Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adasuve (loxapine) – Produktresumé - N05AH01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.LÆGEMIDLETS NAVN

ADASUVE 4,5 mg, inhalationspulver, afdelt.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver enkeltdosisinhalator indeholder 5 mg loxapin og afgiver 4,5 mg loxapin.

3.LÆGEMIDDELFORM

Inhalationspulver, afdelt (inhalationspulver).

Hvid anordning med mundstykke i den ene ende og afrivningsflig i den modsatte ende.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

ADASUVE er indiceret til hurtig kontrol af let til moderat agitation hos voksne patienter med skizofreni eller bipolar lidelse. Patienterne skal have sædvanlig be handling, så snart de akutte symptomer på agitation er under kontrol.

4.2Dosering og administration

ADASUVE må kun administreres i hospitalsregi under supervision af sundhedspersonale.

En korttidsvirkende bronkodilaterende beta-agonist skal være til rådighed til behandling af eventuelle svære respiratoriske bivirkninger (bronkospasme).

Dosering

Den anbefalede initialdosis af ADASUVE er 9,1 mg. Om nødvendigt kan der gives endnu en dosis efter 2 timer. Der bør ikke gives mere end to doser.

I stedet for 9,1 mg kan der gives en lavere dosis på 4,5 mg, hvis den højere dosis ikke tåles af patie nten, eller hvis lægen anser en lavere dosis for mere hensigtsm æssig.

Patienten bør observeres i den første time efter hv er dosis for tegn og symptomer på bronkospasme.

Ældre

ADASUVEs sikkerhed og virkning hos patienter over 65 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen d ata.

Nedsat nyre- og/eller leverfunktion

ADASUVE er ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. Der foreligger ingen data.

Pædiatrisk population

ADASUVEs sikkerhed og virkning hos børn (under 18 å r) er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til inhalation. Produktet er pakket i en forseglet pose. Vigtigt: Produktet skal forblive i posen, indtil det skal bruges.

Når produktet skal bruges, tages det ud af posen. N år afrivningsfligen fjernes, lyser en grøn lampe so m tegn på, at produktet er klar til brug (Bemærk: Produkte t skal bruges inden for 15 minutter efter, afrivningsfligen er fjernet). Produktet administreres ved, at patienten inhalerer gennem mundstykket med en jævn, dyb indånding. Efter inhalation skal patienten tage mun dstykket ud af munden og holde vejret et øjeblik. Lægemidlet er afgivet, når den grønne kontrollampe slukker. Anordningens yderside kan blive varm under brug. Dette er normalt.

Fuldstændig vejledning i brugen af ADASUVE er givet i anvisningerne til sundhedspersonalet i indlægssedlen.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller amoxap in.

Ved akutte tegn/symptomer fra luftvejene (f.eks. rhonchi) eller aktiv luftvejssygdom (såsom astma elle r kronisk obstruktiv luftvejssygdom [KOL]) (se pkt. 4.4).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrør ende brugen

Det er vigtigt, at ADASUVE-inhalatoren bruges korrekt, så patienten får den fulde dosis af loxapin. Sundhedspersonalet skal kontrollere, at patienten anvender inhalatoren korrekt.

Effekten af ADASUVE kan være begrænset hos patiente r på anden samtidig medicin, navnlig andre antipsykotika.

Bronkospasme

Der blev meget ofte iagttaget bronkospasme i de placebokontrollerede kliniske undersøgelser hos patien ter med astma eller KOL. Når bronkospasme forekom, blev den typisk iagttaget inden for 25 minutter efter dosering. Patienter i behandling med ADASUVE bør derfor obser veres på passende måde efter dosering. ADASUVE er ikke blevet undersøgt hos patienter med andre former for lungesygdom. Ved bronkospasme efter behandlingen med ADASUVE kan der gives en korttidsvirkende bronkodilaterende beta-agonist, f.eks. salbutamol (se pkt. 4.2 og 4.8). ADASUVE må ikke gi ves igen til patienter, der udvikler tegn eller symptomer fra luftvejene (se pkt. 4.3).

Hypoventilation

På grund af loxapins primære virkninger på CNS skal der udvises forsigtighed ved anvendelse af ADASUVE til patienter med kompromitteret respiration, såsom patienter med nedsat opmærksomhed eller med CNS- depression forårsaget af alkohol eller andre centra lt virkende lægemidler, f.eks. anxiolytika, de fles te antipsykotika, hypnotika, opiater m.v. (se pkt. 4.5).

Ældre patienter med demensrelateret psykose

ADASUVE er ikke undersøgt hos ældre patienter, heru nder patienter med demensrelateret psykose. Kliniske undersøgelser har vist, at dødeligheden blandt ældr e patienter med demensrelateret psykose er større m ed både atypiske og konventionelle antipsykotika end m ed placebo. ADASUVE er ikke indiceret til behandling af patienter med demensrelateret psykose.

Ekstrapyramidale symptomer.

Ekstrapyramidale symptomer (herunder akut dystoni) er kendt som klassevirkninger af antipsykotika. Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af ADASUVE til patienter med ekstrapyramidale symptomer i anamnesen.

Tardiv dyskinesi

Ved tegn og symptomer på tardiv dyskinesi hos patie nter i behandling med loxapin bør seponering overvejes. Sådanne symptomer kan midlertidigt forvæ rres eller endog opstå efter seponering af behandlingen.

Malignt neuroleptikasyndrom NMS

De kliniske manifestationer af NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller uregel mæssigt blodtryk, takykardi, diaforese og hjerteary tmi). Andre tegn kan være forhøjet kreatinfosfokinase, my oglobinuri (rabdomyolyse) og akut nyresvigt. Hvis en patient udvikler tegn og symptomer tydende på NMS e ller høj feber af ukendt årsag uden yderligere klin iske manifestationer af NMS, skal ADASUVE seponeres.

Hypotension

Der er beskrevet let hypotension i placebokontrollerede korttidsundersøgelser (24 timer) hos agiterede patienter, der fik ADASUVE. Hvis vasopressorbehandling er nødvendig, bør noradrenalin eller phenylefri n foretrækkes. Adrenalin bør ikke anvendes, da stimul ation af beta-adrenoreceptorer kan forstærke hypotension i situationer med loxapin-induceret partiel alfa-adrenoceptorblokade (se pkt. 4.5).

Kardiovaskulære virkninger

Der foreligger ingen oplysninger om anvendelse af ADASUVE hos patienter med underliggende kardiovaskulær sygdom. Det frarådes at anvende ADAS UVE til patientpopulationer med kendt kardiovaskulær sygdom (anamnese med myokardieinfark t eller iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt eller ledningsforstyrrelser), cerebrovaskulær sygdom elle r tilstande, der disponerer for hypotension (dehydrering, hypovolæmi og behandling med antihypertensiva).

QT-interval

ADASUVE synes ikke at være forbundet med klinisk re levant QT-forlængelse hverken ved en enkelt eller ved gentagne doser. Der bør udvises forsigtighed, n år ADASUVE administreres til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom eller familiær anamnese med Q T-forlængelse og til patienter i samtidig behandlin g

med andre lægemidler, der vides at forlænge QT-inte

rvallet. Der savnes viden om den potentielle risiko for

QTc-forlængelse ved interaktion med lægemidler, der

vides at forlænge QTc-intervallet.

Krampeanfald

Hos patienter med krampeanfald i anamnesen bør anve ndelse af loxapin ske med forsigtighed, da det sænk er krampetærsklen. Ved oral behandling med loxapin i a ntipsykotiske doser er der beskrevet krampeanfald, som kan forekomme hos patienter med epilepsi, selv om de er i løbende behandling med krampestillende medic in (se pkt. 4.5).

Antikolinerg aktivitet

På grund ADASUVEs antikolinerge virkning bør der ud vises forsigtighed ved anvendelse til patienter med glaukom eller disposition for urinretention, navnlig ved samtidig administration af antikolinerge antiparkinsonmidler.

Intoksikation eller somatisk sygdom (delirium)

Virkningen og sikkerheden af ADASUVE er ikke vurderet hos patienter med agitation som følge af intoksikation eller somatisk sygdom (delirium). Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af ADASUVE til berusede eller delirøse patienter (se pkt. 4.5) .

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre forme r for interaktion

Samtidig administration af benzodiazepiner eller andre hypnotika/sedativa eller respirationssup primerende midler kan være forbundet med excessiv sedation og respirationsdepression eller respirationssvigt. Hvis der skønnes at være behov for behandling med et benzodi azepin samtidig med loxapin, skal patienten overvåg es for excessiv sedation og ortostatisk hypotension.

I et studie med inhaleret loxapin og intramuskulær lorazepam 1 mg i kombination fandtes ikke signifikante virkninger på respirationsfrekvens, pulsoximetri, b lodtryk eller hjertefrekvens sammenlignet med de enkelte lægemidler administreret hver for sig. Højere doser af lorazepam er ikke undersøgt. Virkningerne af kombinationen på sedation syntes at være additive.

ADASUVEs potentiale til at påvirke andre lægemidler

Loxapin forventes ikke at medføre klinisk betydning sfulde farmakokinetiske interaktioner med lægemidle r, der enten metaboliseres af CYP-isoenzymer eller glukuronideres af humant UDP-glukuronyltransferase (UGT).

Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af loxa pin sammen med andre lægemidler, der vides at sænke krampetærsklen, f.eks. phenothiaziner eller butyrof enoner, clozapin, tricykliske antidepressiva eller selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI), tramadol og meflo qin (se pkt. 4.4).

In vitro-undersøgelser har vist, at loxapin ikke er et subs trat for P-glykoprotein (P-gp), skønt det hæmmer P- gp. I terapeutiske koncentrationer forventes det dog ikke at hæmme den P-gp-medierede transport af and re lægemidler i klinisk betydningsfuldt omfang.

På baggrund af loxapins primære CNS-virkninger bør der udvises forsigtighed ved anvendelse af ADASUVE i kombination med alkohol eller andre centralt virkende lægemidler, f.eks. anxiolytika, de fle ste antipsykotika, hypnotika, opiater osv. Anvendelse af loxapin hos patienter med alkohol- eller lægemiddelintoksikation (hvad enten der er tale om ordinerede eller ulovlige lægemidler) er ikke under søgt. Loxapin kan medføre svær respirationsdepression, hv is det anvendes sammen med andre CNS-depressiva (se pkt. 4.4).

Andre lægemidlers potentiale til at påvirke ADASUVE

Loxapin er substrat for flavinholdige monooxygenaser (FMO) og adskillige CYP450-isoenzymer (se pkt. 5.2). Der er derfor kun begrænset risiko for metabo liske interaktioner ved påvirkning af blot en enkel t af disse isoformer. Der bør udvises forsigtighed ved s ideløbende behandling med andre lægemidler, som ent en hæmmer eller inducerer disse enzymer, navnlig hvis det pågældende lægemiddel vides at hæmme eller inducere flere af de enzymer, der medvirker ved metaboliseringen af loxapin. Sådanne lægemidler kan påvirke virkningen og sikkerheden af ADASUVE på uen sartet måde. Om muligt bør samtidig brug af CYP1A2-hæmmere undgås (f.eks. fluvoxamin, ciproflox acin, enoxacin, propranolol og refecoxib).

Adrenalin

Koadministration af loxapin og adrenalin kan forvær re eksisterende hypotension (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Nyfødte, der gentagne gange har været eksponeret fo r antipsykotika i tredje trimester af graviditeten, har efter fødslen risiko for bivirkninger, herunder eks trapyramidale virkninger og/eller abstinenssymptomer af varierende grad og varighed. Der er indberettet agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsdepression og spiseforstyrrelser. Overvågning af nyfødte bør derfor overvejes. Under gravi ditet bør ADASUVE kun anvendes, hvis de potentielle forde le opvejer den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Det vides ikke, i hvilket omfang loxapin eller dets metabolitter udskilles i modermælk. Loxapin og det s metabolitter er imidlertid påvist at gå over i mælk en hos lakterende hunde. Patienterne bør tilrådes a t undgå amning i en periode på 48 timer efter at have fået loxapin og at kassere den mælk, der er produceret i mellemtiden.

Fertilitet

Der foreligger ikke specifikke data for loxapin vedrørende fertilitet hos mennesker. Det vides, at langtidsbehandling af mennesker med antipsykotika kan medføre nedsat libido og amenoré. Hos hunrotter er iagttaget påvirkning af reproduktionen (se pkt. 5.3 ).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj elle r betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af loxapins ind flydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller be tjene maskiner. På grund af risiko for sedation/døsighed, træthed og svimmelhed bør patienterne ikke betjene farlige maskiner, herunder motorkøretøjer, før de e r rimeligt sikre på, at loxapin ikke har påvirket d em negativt (se pkt. 4.8). ADASUVE påvirker i væsentli g grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Vurderingen af bivirkningerne i de kliniske undersø gelser bygger på to fase 3-undersøgelser og én fase 2A- korttidsundersøgelse (24 timer), der alle var place bokontrollerede og omfattede 524 voksne patienter med agitation i forbindelse med skizofreni (herunder 27 med skizoaffektiv sygdom) eller bipolar lidelse, der blev behandlet med ADASUVE 4,5 mg (265 patienter) eller ADASUVE 9,1 mg (259 patienter).

I undersøgelserne med agiterede patienter blev bron kospasme beskrevet som en ikke almindelig men alvorlig bivirkning. Bronkospasme blev derimod beskrevet som almindelig hos patienter med aktiv luftvejssygdom, hos hvem den ofte krævede behandling med en korttid svirkende bronkodilaterende beta-agonist. De hyppigst indberettede bivirkninger under behandling med ADASUVE var dysgeusi, sedation/somnolens og svimmelhed (svimmelhed var hyppigere efter behandling med placebo end med loxapin).

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne i nedenstående liste er inddelt på f ølgende måde: Meget almindelige ( 1/10); almindelige (1/100 til <1/10); ikke almindelige (1/1.000 til 1/100); sjældne ( 1/10.000 til 1/1.000); meget sjældne (1/10.000).

Tabel 1: Bivirkninger

MedDRA systemorganklasse

Nervesystemet

Meget almindelig: sedation/døsighed

Almindelig: svimmelhed

Ikke almindelig: dystoni, dyskinesi, okulogyration, tremor, akatisi/rastløshed

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig: hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: halsirritation

Ikke almindelig: bronkospasme (herunder stakåndethe d)

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig: dysgeusi

Almindelig: mundtørhed

Almene symptomer og reaktioner på administrationsst edet

Almindelig: træthed

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Bronkospasme

I de placebokontrollerede kortvarige (24 timer) kliniske undersøgelser hos patienter med agitation ved skizofreni eller bipolar lidelse uden aktiv luftvejssygdom var bronkospasme (herunder rhonchi, stakånd ethed eller hoste) ikke almindelig hos patienter behandlet med ADASUVE. I de placebokontrollerede kliniske undersøgelser hos patienter med persisterende let t il moderat astma eller moderat til svær KOL blev bronkospasme derimod indberettet som en meget almindelig bivirkning. Størstedelen af disse bivirkninge r forekom inden for 25 minutter efter dosering, var af let til moderat sværhed og kunne lindres ved inha lation af en bronkodilator.

Bivirkninger ved kronisk oral brug af loxapin

Ved kronisk oral administration af loxapin er de indberettede bivirkninger sedation og døsighed, ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor, akatisi, rigiditet og dystoni), kardiovaskulære virkninger (f.eks. takykardi, hypotension, hypertension, ortostatisk hypotension, svimmelhed og synkope) samt antikolinerge virkninger (f.eks. øjentørhed, sløret syn og urinre tention).

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mist ænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidle t. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indbere tte alle mistænkte bivirkninger via det nationale rappo rteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering me d ADASUVE i kliniske studier.

Ved accidentel overdosering vil tegnene og symptomerne afhænge af det indtagne antal enheder og den enkelte patients tolerance. Som forventeligt ud fra loxapins farmakologiske virkninger kan det kliniske billede spænde fra let depression af CNS og hjerte- kar-systemet til dyb hypotension, respirationsdepression og bevidstløshed (se pkt. 4.4). Der bør udvises opm ærksomhed over for mulige ekstrapyramidale symptome r og/eller krampeanfald. Derudover er nyresvigt beskrevet ved oral overdosering med loxapin.

Behandlingen af overdosering er hovedsagelig symptomatisk og støttende. Svær hypotension kan tænkes at respondere på noradrenalin eller phenylefrin. Adren alin bør ikke anvendes, da det kan forstærke eksist erende hypotension hos patienter med partiel adrenerg blokade (se pkt. 4.4 og 4.5). Svære ekstrapyramidale reaktioner bør behandles med antikolinerge antipark insonmidler eller diphenhydraminhydrochlorid, og

antikonvulsiv behandling bør indledes efter behov. Herudover kan der suppleres med oxygen og intravenø st væsketilskud.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: psykoleptika, antipsykotika; ATC-kode: N05AH01

Virkningen af loxapin antages at være medieret ved højaffinitetsantagonisme med dopamin D2-receptorer og serotonin 5-HT2A-receptorer. Loxapin bindes til noradrenerge, histaminerge og kolinerge receptorer, og dets interaktion med disse systemer kan muligvis påvirke dets spektrum af farmakologiske virkninger.

Der er iagttaget ændringer i excitabiliteten af sub kortikale inhibitoriske områder i flere dyrearter m ed tilknyttet beroligende virkning og dæmpning af aggr essiv adfærd.

Klinisk virkning

De to fase 3-undersøgelser omfattede patienter med akut agitation af mindst moderat grad (14 eller høj ere på skalaen “Positive and Negative Syndrome Scale (PANS S) Excited Component” (PEC) (dårlig impulskontrol, anspændthed, fjendtlighed, manglende samarbejdsvilj e og uro). En betingelse for inklusion i undersøgel se 004-301 var diagnosen skizofreni. En betingelse for inklusion i undersøgelse 004-302 var diagnosen bip olar lidelse (i manisk eller blandet fase). Patienterne havde betydelig og langvarig psykisk sygdom (“Diagn ostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, 4th ed ition [DSM-IV]), baseret på diagnose stillet flere år i forvejen og tidligere indlæggelser. Patienterne ble v randomiseret til placebo, ADASUVE 4,5 mg, og ADASUVE 9,1 mg.

Gennemsnitsalderen for de randomiserede patienter var 43,1 år i undersøgelse 004-301 og 40,8 år i undersøgelse 004-302: Unge voksne (18-25 år) var sp arsomt (7,3 %) repræsenteret i begge undersøgelser. Kvinder var sparsomt repræsenteret i skizofreniunde rsøgelsen (26,5 %), og ca. halvdelen af patienterne var mænd (49,7 %) i undersøgelse 004-302. Ca. 35 % af p atienterne med skizofreni var på doseringstidspunkt et i sideløbende behandling med antipsykotika, mens dett e gjaldt ca. 13 % af patienterne med bipolar lidelse. I begge fase 3-undersøgelser var størstedelen af pati enterne rygere; således var ca. 82 % aktive rygere blandt patienterne med skizofreni og 74 % blandt patienterne med bipolar lidelse.

Hvis agitationen ikke var aftaget tilstrækkeligt ef ter den første dosis, blev der givet endnu en dosis mindst to timer senere. En tredje dosis blev efter behov givet mindst 4 timer efter dosis 2. Der blev givet redningsmedicin (intramuskulært lorazepam) i det om fang, det var indiceret. Det primære endepunkt var den absolutte ændring i PEC-score fra baseline til 2 ti mer efter dosis 1 for de to styrker af ADASUVE sammenlignet med placebo. Blandt de øvrige endepunk ter var responderende patienter i henhold til PEC og “Clinical Global Impression – Improvement” (CGI-I) på tidspunktet to timer efter dosis 1, og det samle de antal patienter i hver gruppe, der fik 1, 2 eller 3 doser forsøgsmedicin med eller uden redningsmedici n. Som responderende patienter ansås patienter med 40 % mindskelse i total PEC-score fra baseline og patienter med en CGI-I-score på 1 (meget stærkt forbedret) el ler 2 (stærkt forbedret).

Der var klart mindsket agitation 10 minutter efter dosis 1, som var det første vurderingstidspunkt, sa mt ved alle de efterfølgende vurderinger i den 24-timers v urderingsperiode. Dette gjaldt både for 4,5 mg og 9 ,1 mg doserne og både for patienter med skizofreni og bip olar lidelse.

Der var ingen forskelle i respons mellem undergrupper inddelt efter alder, race og køn.

Hovedresultaterne er angivet i nedenstående tabel.

Hovedresultaterne af de vigtigste kliniske undersøg elser af virkning: sammenligning mellem ADASUVE 4,5 mg og 9,1 mg

respondere

Ændring i CGI-I-Ændring i PEC # nødvendige doserPEC

Studie

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

Patienter

 

Skizofreni

 

 

Bipolar lidelse

 

Behandling

PBO

4,5 mg

 

9,1 mg

PBO

 

4,5 mg

 

9,1 mg

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline

17,4

17,8

 

17,6

17,7

 

17,4

 

17,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ændring to timer

-5,5

-8,1+

 

-8,6*

-4,9

 

-8,1*

 

-9,0*

efter dosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

4,9

5,2

 

4,4

4,8

 

4,9

 

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30 min. efter

27,8 %

46,6 %

57,1 %

23,8 %

 

59,6 %

 

61,9 %

dosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 timer efter

38,3 %

62,9 %

69,6 %

27,6 %

 

62,5 %

 

73,3 %

dosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% CGI-I-

35,7 %

57,4 %

67,0 %

27,6 %

 

66,3 %

 

74,3 %

respondere

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Én

46,1 %

54,4 %

 

60,9 %

26,7 %

 

41,3 %

 

61,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

To

29,6 %

30,7 %

 

26,4 %

41,0 %

 

44,2 %

 

26,0 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tre

8,7 %

8,8 %

 

7,3 %

11,4 %

 

5,8 %

 

3,8 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rednings-

15,6 %

6,1 %

 

5,4 %

21,0 %

 

8,6 %

 

8,6 %

medicin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*= p<0,0001

+= p<0,01

PEC-respondere = > 40 % ændring fra PEC ved baselin e

CGI-I-respondere = score på 1 (meget stærkt forbedr et) eller 2 (stærkt forbedret)

PBO = placebo SD=standarddeviation

I en støttende fase 2-enkeltdosisundersøgelse med i alt 129 patienter med skizofreni og skizoaffektiv sygdom var ændringen i PEC efter to timer -5,0 for placebo , -6,7 for ADASUVE 4,5 mg og -8,6 (p<0,001) for ADASUVE 9,1 mg. Der blev givet redningsmedicin til henholdsvis 32,6 %, 11,1 % og 14,6 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fr a kravet om at fremlægge resultaterne af studier me d ADASUVE i undergruppen af den pædiatriske populatio n i alderen 0-12 år til behandling af skizofreni og i undergruppen i alderen 0-10 år til behandling af bi polar lidelse (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædia trisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligt elsen til at fremlægge resultaterne af studier med ADASUVE i undergruppen i alderen 12-18 år af den pæ diatriske population til behandling af skizofreni og i undergruppen i alderen 10-18 år ved bipolar lidelse (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvende lse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Loxapin absorberedes hurtigt efter administration af ADASUVE; den mediane tid (Tmax) til opnåelse af maksimal plasmakoncentration var således under 2 mi nutter. Hos raske forsøgspersoner var eksponeringen for loxapin i de første 2 timer efter administratio n (AUC0-2h, der er et mål for tidlig eksponering med relevans for indsættelse af terapeutisk virkning,) 25,6 ng t/ml for 4,5 mg dosen og 66,7 ngt/ml for 9,1 mg dosen.

De farmakokinetiske parametre af loxapin blev bestemt efter gentagen administration af ADASUVE hver 4. time med i alt tre doser (på enten 4,5 mg eller 9,1 mg) hos patienter i kronisk, stabilt antipsykotisk behandlingsregimen. Den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration var den samme efter første og tredje dosis af ADASUVE, hvilket tyder på, at akkum uleringen er minimal i doseringstidsrummet på 4 tim er.

Fordeling

Loxapin elimineres hurtigt fra plasma og fordeles i vævene. Efter oral administration til dyr fordeles loxapin fortrinsvis i lunger, hjerne, milt, hjerte og nyrer. Loxapin udviser 96,6 % plasmaproteinbinding hos mennesket.

Biotransformation

Loxapin metaboliseres for en stor del i leveren med dannelse af mange metabolitter. De vigtigste metaboliseringsveje er hydroxylering til 8-OH-loxapin og 7-OH-loxapin, N-oxidation til loxapin N-oxid og demethylering til amoxapin. Rangordenen af metabolitterne hos mennesker (baseret på systemisk eksponering) var for ADASUVE 8-OH-loxapin >> loxapin N-oxid > 7-OH-loxapin > amoxapin, med plasmakoncentrationer af 8-OH-loxapin i samme størr elsesorden som moderstoffets. 8-OH-loxapin er ikke farmakologisk aktiv over for D2-receptorer, hvorimod den mindre betydningsfulde metabolit 7-OH-loxapin har høj bindingsaffinitet til D2-receptorer.

Loxapin er substrat for adskillige CYP450-isoenzymer. In vitro-undersøgelser viste, at 7-OH-loxapin hovedsagelig dannes af CYP 3A4, og 2D6, 8-OH-loxapin hovedsagelig dannes af CYP1A2, amoxapin hovedsagelig dannes af CYP-3A4, -2C19 og -2C8, og loxapin N-oxid dannes af FMO.

Potentialet af loxapin og dets metabolitter (amoxapin, 7-OH-loxapin, 8-OH-loxapin og loxapin-N-oxid) til at hæmme CYP-medieret metabolisering af lægemidler er undersøgt in vitro for CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4. Der blev ikke observeret nogen signifikant hæmning. In vitro studier indikerer, at loxapin og 8-OH-loxapin ikke inducerer CYP 1A2, 2B6 eller 3A4 ved klinisk relevante koncentrationer. Herudover indikerer in vitro studier, at loxapin og 8-OH-loxapin ikke hæmmer UGT 1A, 1A3, 1A4, 2B7 og 2B15.

Elimination

Loxapin elimineres hovedsagelig i de første 24 time r. Metabolitterne udskilles i urinen som konjugater og ukonjugeret i fæces. Den terminale eliminationshalv eringstid (T½) var 6-8 timer.

Linearitet/non-linearitet

Efter administration af ADASUVE var den gennemsnitlige plasmakoncentration af loxapin lineær i hele de t kliniske dosisområde. AUC 0-2h, AUCinf og Cmax udviste dosisafhængig stigning.

Farmakokinetik hos særlige patientpopulationer

Rygere

En populationsfarmakokinetisk sammenligning af eksponeringen hos rygere og ikke-rygere viste, at rygning har minimal indvirkning på eksponeringen for ADASUV E, skønt rygning inducerer CYP1A2. Der kræves ingen dosisjustering på grundlag af rygestatus.

Hos kvindelige rygere er eksponeringen (AUCinf) for ADASUVE og dets aktive metabolit 7-OH-loxapin lavere end hos kvindelige ikke-rygere (forholdet 7-OH-loxapin/loxapin er 84 % mod 109 %), antagelig som følge af større clearance af loxapin hos rygere.

Demografi

Efter administration af ADASUVE var der ingen vigtige forskelle i eksponeringen for eller fordelingen af loxapin betinget af alder, køn, race, vægt eller le gemsmasseindeks (BMI).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske sikkerhedsdata viser ingen speciel risi ko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet, bortset fra ændringer i de reproduktive væv som følge af den udstrakte farmako logiske effekt af loxapin. Tilsvarende ændringer, f .eks. gynækomasti, kendes hos mennesker, men kun efter la ngtidsadministration af lægemidler, der forårsager hyperprolaktinæmi.

Hunrotter ville efter oral behandling med loxapin ikke parre sig som følge af vedvarende diestrus. Stu dier af den embryo/føtale udvikling og perinatale studier h ar vist tegn på forsinket udvikling (reduceret vægt , forsinket ossifikation, hydronefrose, hydroureter og eller/udvidet nyrebækken med formindskede eller manglende papiller) samt øget perinatal og neonatal dødelighed hos afkommet af rotter, der fra midten af drægtighedsperioden blev behandlet med orale doser, der var mindre end den maksimale anbefalede humane dosis af ADASUVE, angivet som mg/m2 (se pkt. 4.6).

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Ingen

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3Opbevaringstid

3 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale pose indtil anvendelsen for at beskytte mod lys og fugt.

Der er ingen særlige krav til opbevaringstemperatur for dette lægemiddel.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

ADASUVE leveres i en forseglet pose af flerlaget aluminiumfolie. ADASUVE 4,5 mg, leveres i en karton á 1 eller 5 stk.

Den hvide inhalator er støbt i medicinsk polycarbo nat.

6.6Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bort skaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Spanje

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/823/001 (5 enkeltdosisinhalatorer)

EU/1/13/823/003 (1 enkeltdosisinhalator)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYEL SE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. febru ar 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes p å Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

ADASUVE 9,1 mg, inhalationspulver, afdelt

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver enkeltdosisinhalator indeholder 10 mg loxapin og afgiver 9,1 mg loxapin.

3. LÆGEMIDDELFORM

Inhalationspulver, afdelt (inhalationspulver).

Hvid anordning med mundstykke i den ene ende og afrivningsflig i den modsatte ende.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

ADASUVE er indiceret til hurtig kontrol af let til moderat agitation hos voksne patienter med skizofreni eller bipolar lidelse. Patienterne skal have sædvanlig be handling, så snart de akutte symptomer på agitation er under kontrol.

4.2 Dosering og administration

ADASUVE må kun administreres i hospitalsregi under supervision af sundhedspersonale.

En korttidsvirkende bronkodilaterende beta-agonist skal være til rådighed til behandling af eventuelle svære respiratoriske bivirkninger (bronkospasme).

Dosering

Den anbefalede initialdosis af ADASUVE er 9,1 mg. Om nødvendigt kan der gives endnu en dosis efter 2 timer. Der bør ikke gives mere end to doser.

I stedet for 9,1 mg kan der gives en lavere dosis på 4,5 mg, hvis den højere dosis ikke tåles af patie nten, eller hvis lægen anser en lavere dosis for mere hensigtsm æssig.

Patienten bør observeres i den første time efter hv er dosis for tegn og symptomer på bronkospasme.

Ældre

ADASUVEs sikkerhed og virkning hos patienter over 65 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen d ata.

Nedsat nyre- og/eller leverfunktion

ADASUVE er ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. Der foreligger ingen data.

Pædiatrisk population

ADASUVEs sikkerhed og virkning hos børn (under 18 å r) er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til inhalation. Produktet er pakket i en forseglet pose. Vigtigt: Produktet skal forblive i posen, indtil det skal bruges.

Når produktet skal bruges, tages det ud af posen. N år afrivningsfligen fjernes, lyser en grøn lampe so m tegn på, at produktet er klar til brug (Bemærk: Produkte t skal bruges inden for 15 minutter, efter, afrivningsfligen er fjernet). Produktet administreres ved, at patienten inhalerer gennem mundstykket med en jævn, dyb indånding. Efter inhalation skal patienten tage mun dstykket ud af munden og holde vejret et øjeblik. Lægemidlet er afgivet, når den grønne kontrollampe slukker. Anordningens yderside kan blive varm under brug. Dette er normalt.

Fuldstændig vejledning i brugen af ADASUVE er givet i anvisningerne til sundhedspersonalet i indlægssedlen.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller amoxap in.

Ved akutte tegn/symptomer fra luftvejene (f.eks. rhonchi) eller aktiv luftvejssygdom (såsom astma elle r kronisk obstruktiv luftvejssygdom [KOL]) (se pkt. 4.4).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrør ende brugen

Det er vigtigt, at ADASUVE-inhalatoren bruges korrekt, så patienten får den fulde dosis af loxapin. Sundhedspersonalet skal kontrollere, at patienten anvender inhalatoren korrekt.

Effekten af ADASUVE kan være begrænset hos patiente r på anden samtidig medicin, navnlig andre antipsykotika.

Bronkospasme

Der blev meget ofte iagttaget bronkospasme i de placebokontrollerede kliniske undersøgelser hos patien ter med astma eller KOL. Når bronkospasme forekom, blev den typisk iagttaget inden for 25 minutter efter dosering. Patienter i behandling med ADASUVE bør de rfor observeres på passende måde efter dosering. ADASUVE er ikke blevet undersøgt hos patienter med andre former for lungesygdom. Ved bronkospasme efter behandlingen med ADASUVE kan der gives en korttidsvirkende bronkodilaterende beta-agonist, f.eks. salbutamol (se pkt. 4.2 og 4.8). ADASUVE må ikke gi ves igen til patienter, der udvikler tegn eller symptomer fra luftvejene (se pkt. 4.3).

Hypoventilation

På grund af loxapins primære virkninger på CNS skal der udvises forsigtighed ved anvendelse af ADASUVE til patienter med kompromitteret respiration, såsom patienter med nedsat opmærksomhed eller med CNS- depression forårsaget af alkohol eller andre centra lt virkende lægemidler, f.eks. anxiolytika, de fles te antipsykotika, hypnotika, opiater m.v. (se pkt. 4.5).

Ældre patienter med demensrelateret psykose

ADASUVE er ikke undersøgt hos ældre patienter, heru nder patienter med demensrelateret psykose. Kliniske undersøgelser har vist, at dødeligheden blandt ældr e patienter med demensrelateret psykose er større m ed både atypiske og konventionelle antipsykotika end m ed placebo. ADASUVE er ikke indiceret til behandling af patienter med demensrelateret psykose.

Ekstrapyramidale symptomer.

Ekstrapyramidale symptomer (herunder akut dystoni) er kendt som klassevirkninger af antipsykotika. Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af ADASUVE til patienter med ekstrapyramidale symptomer i anamnesen.

Tardiv dyskinesi

Ved tegn og symptomer på tardiv dyskinesi hos patie nter i behandling med loxapin bør seponering overvejes. Sådanne symptomer kan midlertidigt forvæ rres eller endog opstå efter seponering af behandlingen.

Malignt neuroleptikasyndrom NMS

De kliniske manifestationer af NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller uregel mæssigt blodtryk, takykardi, diaforese og hjerteary tmi). Andre tegn kan være forhøjet kreatinfosfokinase, my oglobinuri (rabdomyolyse) og akut nyresvigt. Hvis en patient udvikler tegn og symptomer tydende på NMS e ller høj feber af ukendt årsag uden yderligere klin iske manifestationer af NMS, skal ADASUVE seponeres.

Hypotension

Der er beskrevet let hypotension i placebokontrollerede korttidsundersøgelser (24 timer) hos agiterede patienter, der fik ADASUVE. Hvis vasopressorbehandling er nødvendig, bør noradrenalin eller phenylefri n foretrækkes. Adrenalin bør ikke anvendes, da stimul ation af beta-adrenoreceptorer kan forstærke hypotension i situationer med loxapin-induceret partiel alfa-adrenoceptorblokade (se pkt. 4.5).

Kardiovaskulære virkninger

Der foreligger ingen oplysninger om anvendelse af ADASUVE hos patienter med underliggende kardiovaskulær sygdom. Det frarådes at anvende ADAS UVE til patientpopulationer med kendt kardiovaskulær sygdom (anamnese med myokardieinfark t eller iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt eller ledningsforstyrrelser), cerebrovaskulær sygdom elle r tilstande, der disponerer for hypotension (dehydrering, hypovolæmi og behandling med antihypertensiva).

QT-intervallet

ADASUVE synes ikke at være forbundet med klinisk re levant QT-forlængelse hverken ved en enkelt eller ved gentagne doser. Der bør udvises forsigtighed, n år ADASUVE administreres til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom eller familiær anamnese med Q T-forlængelse og til patienter i samtidig behandlin g

med andre lægemidler, der vides at forlænge QT-inte

rvallet. Der savnes viden om den potentielle risiko for

QTc-forlængelse ved interaktion med lægemidler, der

vides at forlænge QTc-intervallet.

Krampeanfald

 

Hos patienter med krampeanfald i anamnesen bør anve ndelse af loxapin ske med forsigtighed, da det sænk er krampetærsklen. Ved oral behandling med loxapin i a ntipsykotiske doser er der beskrevet krampeanfald, som kan forekomme hos patienter med epilepsi, selv om de er i løbende behandling med krampestillende medic in (se pkt. 4.5).

Antikolinerg aktivitet

På grund ADASUVEs antikolinerge virkning bør der ud vises forsigtighed ved anvendelse til patienter med glaukom eller disposition for urinretention, navnlig ved samtidig administration af antikolinerge antiparkinsonmidler.

Intoksikation eller somatisk sygdom (delirium)

Virkningen og sikkerheden af ADASUVE er ikke vurderet hos patienter med agitation som følge af intoksikation eller somatisk sygdom (delirium). Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af ADASUVE til berusede eller delirøse patienter (se pkt. 4.5) .

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre forme r for interaktion

Samtidig administration af benzodiazepiner eller andre hypnotika/sedativa eller respirationssup primerende midler kan være forbundet med excessiv sedation og respirationsdepression eller respirationssvigt. Hvis der skønnes at være behov for behandling med et benzodi azepin samtidig med loxapin, skal patienten overvåg es for excessiv sedation og ortostatisk hypotension.

I et studie med inhaleret loxapin og intramuskulær lorazepam 1mg i kombination fandtes ikke signifikante virkninger på respirationsfrekvens, pulsoximetri, b lodtryk eller hjertefrekvens sammenlignet med de enkelte lægemidler administreret hver for sig. Højere doser af lorazepam er ikke undersøgt. Virkningerne af kombinationen på sedation syntes at være additive.

ADASUVEs potentiale til at påvirke andre lægemidler

Loxapin forventes ikke at medføre klinisk betydning sfulde farmakokinetiske interaktioner med lægemidle r, der enten metaboliseres af CYP-isoenzymer eller glukuronideres af humant UDP-glukuronyltransferase (UGT).

Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af loxa pin sammen med andre lægemidler, der vides at sænke krampetærsklen, f.eks. phenothiaziner eller butyrof enoner, clozapin, tricykliske antidepressiva eller selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI), tramadol og meflo qin (se pkt. 4.4).

In vitro-undersøgelser har vist, at loxapin ikke er et subs trat for P-glykoprotein (P-gp), skønt det hæmmer P- gp. I terapeutiske koncentrationer forventes det dog ikke at hæmme den P-gp-medierede transport af and re lægemidler i klinisk betydningsfuldt omfang.

På baggrund af loxapins primære CNS-virkninger bør der udvises forsigtighed ved anvendelse af ADASUVE i kombination med alkohol eller andre centralt virkende lægemidler, f.eks. anxiolytika, de fle ste antipsykotika, hypnotika, opiater osv. Anvendelse af loxapin hos patienter med alkohol- eller lægemiddelintoksikation (hvad enten der er tale om ordinerede eller ulovlige lægemidler) er ikke under søgt. Loxapin kan medføre svær respirationsdepression, hv is det anvendes sammen med andre CNS-depressiva (se pkt. 4.4).

Andre lægemidlers potentiale til at påvirke ADASUVE

Loxapin er substrat for flavinholdige monooxygenaser (FMO) og adskillige CYP450-isoenzymer (se pkt. 5.2). Der er derfor kun begrænset risiko for metabo liske interaktioner ved påvirkning af blot en enkel t af disse isoformer. Der bør udvises forsigtighed ved s ideløbende behandling med andre lægemidler, som ent en hæmmer eller inducerer disse enzymer, navnlig hvis det pågældende lægemiddel vides at hæmme eller inducere flere af de enzymer, der medvirker ved metaboliseringen af loxapin. Sådanne lægemidler kan påvirke virkningen og sikkerheden af ADASUVE på uen sartet måde. Om muligt bør samtidig brug af CYP1A2-hæmmere undgås (f.eks. fluvoxamin, ciproflox acin, enoxacin, propranolol og refecoxib).

Adrenalin

Koadministration af loxapin og adrenalin kan forvær re eksisterende hypotension (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Nyfødte, der gentagne gange har været eksponeret fo r antipsykotika i tredje trimester af graviditeten, har efter fødslen risiko for bivirkninger, herunder eks trapyramidale virkninger og/eller abstinenssymptomer af varierende grad og varighed. Der er indberettet agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsdepression og spiseforstyrrelser. Overvågning af nyfødte bør derfor overvejes. Under gravi ditet bør ADASUVE kun anvendes, hvis de potentielle forde le opvejer den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Det vides ikke, i hvilket omfang loxapin eller dets metabolitter udskilles i modermælk. Loxapin og det s metabolitter er imidlertid påvist at gå over i mælk en hos lakterende hunde. Patienterne bør tilrådes a t undgå amning i en periode på 48 timer efter at have fået loxapin og at kassere den mælk, der er produceret i mellemtiden.

Fertilitet

Der foreligger ikke specifikke data for loxapin vedrørende fertilitet hos mennesker. Det vides, at langtidsbehandling af mennesker med antipsykotika kan medføre nedsat libido og amenoré. Hos hunrotter er iagttaget påvirkning af reproduktionen (se pkt. 5.3 ).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj elle r betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af loxapins ind flydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller be tjene maskiner. På grund af risiko for sedation/døsighed, træthed og svimmelhed bør patienterne ikke betjene farlige maskiner, herunder motorkøretøjer, før de e r rimeligt sikre på, at loxapin ikke har påvirket d em negativt (se pkt. 4.8). ADASUVE påvirker i væsentli g grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Vurderingen af bivirkningerne i de kliniske undersø gelser bygger på to fase 3-undersøgelser og én fase 2A- korttidsundersøgelse (24 timer), der alle var place bokontrollerede og omfattede 524 voksne patienter med agitation i forbindelse med skizofreni (herunder 27 med skizoaffektiv sygdom) eller bipolar lidelse, der blev behandlet med ADASUVE 4,5 mg (265 patienter) eller ADASUVE 9,1 mg (259 patienter).

I undersøgelserne med agiterede patienter blev bron kospasme beskrevet som en ikke almindelig, men alvorlig bivirkning. Bronkospasme blev derimod beskrevet som almindelig hos patienter med aktiv luftvejssygdom, hos hvem den ofte krævede behandlin g med en korttidsvirkende bronkodilaterende beta- agonist. De hyppigst indberettede bivirkninger under behandling med ADASUVE var dysgeusi, sedation/somnolens og svimmelhed (svimmelhed var hyppigere efter behandling med placebo end med loxapin).

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne i nedenstående liste er inddelt på f ølgende måde: Meget almindelige ( 1/10); almindelige (1/100 til <1/10); ikke almindelige (1/1.000 til 1/100); sjældne ( 1/10.000 til 1/1.000); meget sjældne (1/10.000).

Tabel 1: Bivirkninger

MedDRA systemorganklasse

Nervesystemet

Meget almindelig: sedation/døsighed

Almindelig: svimmelhed

Ikke almindelig: dystoni, dyskinesi, okulogyration, tremor, akatisi/rastløshed

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig: hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: halsirritation

Ikke almindelig: bronkospasme (herunder stakåndethe d)

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig: dysgeusi

Almindelig: mundtørhed

Almene symptomer og reaktioner på administrationsst edet

Almindelig: træthed

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Bronkospasme

I de placebokontrollerede kortvarige (24 timer) kliniske undersøgelser hos patienter med agitation ved skizofreni eller bipolar lidelse uden aktiv luftvejssygdom var bronkospasme (herunder rhonchi, stakånd ethed eller hoste) ikke almindelig hos patienter behandlet med ADASUVE. I de placebokontrollerede kliniske undersøgelser hos patienter med persisterende let t il moderat astma eller moderat til svær KOL blev bronkospasme derimod indberettet som en meget almindelig bivirkning. Størstedelen af disse bivirkninge r forekom inden for 25 minutter efter dosering, var af let til moderat sværhed og kunne lindres ved inha lation af en bronkodilator.

Bivirkninger ved kronisk oral brug af loxapin

Ved kronisk oral administration af loxapin er de indberettede bivirkninger sedation og døsighed, ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor, akatisi, rigiditet og dystoni), kardiovaskulære virkninger (f.eks. takykardi, hypotension, hypertension, ortostatisk hypotension, svimmelhed og synkope) samt antikolinerge virkninger (f.eks. øjentørhed, sløret syn og urinre tention).

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mist ænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidle t. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indbere tte alle mistænkte bivirkninger via det nationale rappo rteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering me d ADASUVE i kliniske studier.

Ved accidentel overdosering vil tegnene og symptomerne afhænge af det indtagne antal enheder og den enkelte patients tolerance. Som forventeligt ud fra loxapins farmakologiske virkninger kan det kliniske billede spænde fra let depression af CNS og hjerte- kar-systemet til dyb hypotension, respirationsdepression og bevidstløshed (se pkt. 4.4). Der bør udvises opm ærksomhed over for mulige ekstrapyramidale symptome r og/eller krampeanfald. Derudover er nyresvigt beskrevet ved oral overdosering med loxapin.

Behandlingen af overdosering er hovedsagelig symptomatisk og støttende. Svær hypotension kan tænkes at respondere på noradrenalin eller phenylefrin. Adren alin bør ikke anvendes, da det kan forstærke eksist erende hypotension hos patienter med partiel adrenerg blokade (se pkt. 4.4 og 4.5). Svære ekstrapyramidale reaktioner bør behandles med antikolinerge antipark insonmidler eller diphenhydraminhydrochlorid, og

antikonvulsiv behandling bør indledes efter behov. Herudover kan der suppleres med oxygen og intravenø st væsketilskud.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: psykoleptika, antipsykotika; ATC-kode: N05AH01

Virkningen af loxapin antages at være medieret ved højaffinitetsantagonisme med dopamin D2-receptorer og serotonin 5-HT2A-receptorer. Loxapin bindes til noradrenerge, histaminerge og kolinerge receptorer, og dets interaktion med disse systemer kan muligvis påvirke dets spektrum af farmakologiske virkninger.

Der er iagttaget ændringer i excitabiliteten af sub kortikale inhibitoriske områder i flere dyrearter m ed tilknyttet beroligende virkning og dæmpning af aggr essiv adfærd.

Klinisk virkning

De to fase 3-undersøgelser omfattede patienter med akut agitation af mindst moderat grad (14 eller høj ere på skalaen “Positive and Negative Syndrome Scale (PANS S) Excited Component” (PEC) (dårlig impulskontrol, anspændthed, fjendtlighed, manglende samarbejdsvilj e og uro). En betingelse for inklusion i undersøgel se 004-301 var diagnosen skizofreni. En betingelse for inklusion i undersøgelse 004-302 var diagnosen bip olar lidelse (i manisk eller blandet fase). Patienterne havde betydelig og langvarig psykisk sygdom (“Diagn ostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, 4th ed ition [DSM-IV]), baseret på diagnose stillet flere år i forvejen og tidligere indlæggelser. Patienterne ble v randomiseret til placebo, ADASUVE 4,5 mg, og ADASUVE 9,1 mg.

Gennemsnitsalderen for de randomiserede patienter var 43,1 år i undersøgelse 004-301 og 40,8 år i undersøgelse 004-302: Unge voksne (18-25 år) var sp arsomt (7,3 %) repræsenteret i begge undersøgelser. Kvinder var sparsomt repræsenteret i skizofreniunde rsøgelsen (26,5 %), og ca. halvdelen af patienterne var mænd (49,7 %) i undersøgelse 004-302. Ca. 35 % af p atienterne med skizofreni var på doseringstidspunkt et i sideløbende behandling med antipsykotika, mens dett e gjaldt ca. 13 % af patienterne med bipolar lidelse. I begge fase 3-undersøgelser var størstedelen af pati enterne rygere; således var ca. 82 % aktive rygere blandt patienterne med skizofreni og 74 % blandt patienterne med bipolar lidelse.

Hvis agitationen ikke var aftaget tilstrækkeligt ef ter den første dosis, blev der givet endnu en dosis mindst to timer senere. En tredje dosis blev efter behov givet mindst 4 timer efter dosis 2. Der blev givet redningsmedicin (intramuskulært lorazepam) i det om fang, det var indiceret. Det primære endepunkt var den absolutte ændring i PEC-score fra baseline til 2 ti mer efter dosis 1 for de to styrker af ADASUVE sammenlignet med placebo. Blandt de øvrige endepunk ter var responderende patienter i henhold til PEC og “Clinical Global Impression – Improvement” (CGI-I) på tidspunktet to timer efter dosis 1, og det samle de antal patienter i hver gruppe, der fik 1, 2 eller 3 doser forsøgsmedicin med eller uden redningsmedici n. Som responderende patienter ansås patienter med 40 % mindskelse i total PEC-score fra baseline og patienter med en CGI-I-score på 1 (meget stærkt forbedret) el ler 2 (stærkt forbedret).

Der var klart mindsket agitation 10 minutter efter dosis 1, som var det første vurderingstidspunkt, sa mt ved alle de efterfølgende vurderinger i den 24-timers v urderingsperiode. Dette gjaldt både for 4,5 mg og 9 ,1 mg doserne og både for patienter med skizofreni og bip olar lidelse.

Der var ingen forskelle i respons mellem undergrupper inddelt efter alder, race og køn.

Hovedresultaterne er angivet i nedenstående tabel.

Hovedresultaterne af de vigtigste kliniske undersøg elser af virkning: sammenligning mellem ADASUVE 4,5 mg og 9,1 mg

respondere

Ændring i CGI-I-Ændring i PEC # nødvendige doserPEC

Studie Patienter

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

Skizofreni

 

 

Bipolar lidelse

 

 

 

 

 

 

Behandling

PBO

4,5 mg

 

9,1 mg

PBO

 

4,5 mg

 

9,1 mg

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline

17,4

17,8

 

17,6

17,7

 

17,4

 

17,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ændring to timer

-5,5

-8,1+

 

-8,6*

-4,9

 

-8,1*

 

-9,0*

efter dosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

4,9

5,2

 

4,4

4,8

 

4,9

 

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30 min. efter

27,8 %

46,6 %

57,1 %

23,8 %

 

59,6 %

 

61,9 %

dosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 timer efter

38,3 %

62,9 %

69,6 %

27,6 %

 

62,5 %

 

73,3 %

dosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% CGI-I-

35,7 %

57,4 %

67,0 %

27,6 %

 

66,3 %

 

74,3 %

respondere

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Én

46,1 %

54,4 %

 

60,9 %

26,7 %

 

41,3 %

 

61,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

To

29,6 %

30,7 %

 

26,4 %

41,0 %

 

44,2 %

 

26,0 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tre

8,7 %

8,8 %

 

7,3 %

11,4 %

 

5,8 %

 

3,8 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rednings-

15,6 %

6,1 %

 

5,4 %

21,0 %

 

8,6 %

 

8,6 %

medicin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*= p<0,0001

+= p<0,01

PEC-respondere = > 40 % ændring fra PEC ved baselin e

CGI-I-respondere = score på 1 (meget stærkt forbedr et) eller 2 (stærkt forbedret)

PBO = placebo SD=standarddeviation

I en støttende fase 2-enkeltdosisundersøgelse med i alt 129 patienter med skizofreni og skizoaffektiv sygdom var ændringen i PEC efter to timer -5,0 for placebo , -6,7 for ADASUVE 4,5 mg og -8,6 (p<0,001) for ADASUVE 9,1 mg. Der blev givet redningsmedicin til henholdsvis 32,6 %, 11,1 % og 14,6 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fr a kravet om at fremlægge resultaterne af studier me d ADASUVE i undergruppen af den pædiatriske populatio n i alderen 0-12 år til behandling af skizofreni og i undergruppen i alderen 0-10 år til behandling af bi polar lidelse (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædia trisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligt elsen til at fremlægge resultaterne af studier med ADASUVE i undergruppen i alderen 12-18 år af den pæ diatriske population til behandling af skizofreni og i undergruppen i alderen 10-18 år ved bipolar lidelse (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvende lse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Loxapin absorberedes hurtigt efter administration af ADASUVE; den mediane tid (Tmax) til opnåelse af maksimal plasmakoncentration var således under 2 mi nutter. Hos raske forsøgspersoner var eksponeringen for loxapin i de første 2 timer efter administratio n (AUC0-2h, der er et mål for tidlig eksponering med relevans for indsættelse af terapeutisk virkning,) 25,6 ng*t /ml for 4,5 mg dosen og 66,7 ng*t/ml for 9,1 mg dosen.

De farmakokinetiske parametre af loxapin blev bestemt efter gentagen administration af ADASUVE hver 4. time med i alt tre doser (på enten 4,5 mg eller 9,1 mg) hos patienter i kronisk, stabilt antipsykotisk behandlingsregimen. Den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration var den samme efter første og tredje dosis af ADASUVE, hvilket tyder på, at akkum uleringen er minimal i doseringstidsrummet på 4 tim er.

Fordeling

Loxapin elimineres hurtigt fra plasma og fordeles i vævene. Efter oral administration til dyr fordeles loxapin fortrinsvis i lunger, hjerne, milt, hjerte og nyrer. Loxapin udviser 96,6 % plasmaproteinbinding hos mennesket.

Biotransformation

Loxapin metaboliseres for en stor del i leveren med dannelse af mange metabolitter. De vigtigste metaboliseringsveje er hydroxylering til 8-OH-loxapin og 7-OH-loxapin, N-oxidation til loxapin N-oxid og demethylering til amoxapin. Rangordenen af metabolitterne hos mennesker (baseret på systemisk eksponering) var for ADASUVE 8-OH-loxapin >> loxapin N-oxid > 7-OH-loxapin > amoxapin, medplasmakoncentrationer af 8-OH-loxapin i samme størrelsesorden som moderstoffets. 8-OH-loxapin er ikke farmakologisk aktiv over for D2-receptorer, hvorimod den mindre betydningsfulde metabolit 7-OH-loxapin har høj bindingsaffinitet til D2-recep torer.

Loxapin er substrat for adskillige CYP450-isoenzymer. In vitro-undersøgelser viste, at 7-OH-loxapin hovedsagelig dannes af CYP 3A4, og 2D6, 8-OH-loxapin hovedsagelig dannes af CYP1A2, amoxapin hovedsagelig dannes af CYP-3A4, -2C19 og -2C8, og loxapin N-oxid dannes af FMO.

Potentialet af loxapin og dets metabolitter (amoxapin, 7-OH-loxapin, 8-OH-loxapin, og loxapin-N-oxid) til at hæmme CYP-medieret metabolisering af lægemidler er undersøgt in vitro for CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4. Der blev ikke observeret nogen signifikant hæmning. In vitro studier indikerer, at loxapin og 8-OH-loxapin ikke inducerer CYP 1A2, 2B6 eller 3A4 ved klinisk relevante koncentrationer. Herudover indikerer in vitro studier, at loxapin og 8-OH-loxapin ikke hæmmer UGT 1A, 1A3, 1A4, 2B7 og 2B15.

Elimination

Loxapin elimineres hovedsagelig i de første 24 tim er. Metabolitterne udskilles i urinen som konjugater og ukonjugeret i fæces. Den terminale eliminationshalv eringstid (T½) var 6-8 timer.

Linearitet/non-linearitet

Efter administration af ADASUVE var den gennemsnitlige plasmakoncentration af loxapin lineær i hele de t kliniske dosisområde. AUC 0-2h, AUCinf og Cmax udviste dosisafhængig stigning.

Farmakokinetik hos særlige patientpopulationer

Rygere

En populationsfarmakokinetisk sammenligning af eksponeringen hos rygere og ikke-rygere viste, at rygning har minimal indvirkning på eksponeringen for ADASUV E, skønt rygning inducerer CYP1A2. Der kræves ingen dosisjustering på grundlag af rygestatus.

Hos kvindelige rygere er eksponeringen (AUCinf) for ADASUVE og dets aktive metabolit 7-OH-loxapin lavere end hos kvindelige ikke-rygere (forholdet 7-OH-loxapin/loxapin er 84 % mod 109 %), antagelig som følge af større clearance af loxapin hos rygere.

Demografi

Efter administration af ADASUVE var der ingen vigtige forskelle i eksponeringen for eller fordelingen af loxapin betinget af alder, køn, race, vægt eller le gemsmasseindeks (BMI).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske sikkerhedsdata viser ingen speciel risi ko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet, bortset fra ændringer i de reproduktive væv som følge af den udstrakte farmako logiske effekt af loxapin. Tilsvarende ændringer, f .eks. gynækomasti, kendes hos mennesker, men kun efter la ngtidsadministration af lægemidler, der forårsager hyperprolaktinæmi.

Hunrotter ville efter oral behandling med loxapin ikke parre sig som følge af vedvarende diestrus. Stu dier af den embryoføtale udvikling og perinatale studier ha r vist tegn på forsinket udvikling (reduceret vægt, forsinket ossifikation, hydronefrose, hydroureter og eller/udvidet nyrebækken med formindskede eller manglende papiller) samt øget perinatal og neonatal dødelighed hos afkommet af rotter, der fra midten af drægtighedsperioden blev behandlet med orale doser, der var mindre end den maksimale anbefalede humane dosis af ADASUVE, angivet som mg/m2 (se pkt. 4.6).

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Ingen

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3 Opbevaringstid

4 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale pose indtil anvendelsen for at beskytte mod lys og fugt.

Der er ingen særlige krav til opbevaringstemperatur for dette lægemiddel.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

ADASUVE leveres i en forseglet pose af flerlaget aluminiumfolie. ADASUVE 9,1 mg, leveres i en karton á 1 eller 5 stk.

Den hvide inhalator er støbt i medicinsk polycarbo nat.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bort skaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Spanje

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/823/002 (5 enkeltdosisinhalatorer)

EU/1/13/823/003 (1 enkeltdosisinhalator)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYEL SE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. febru ar 2013

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes p å Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet