Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Produktresumé - L01XC12

Updated on site: 05-Oct-2017

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

ADCETRIS 50 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 50 mg brentuximab vedotin.

Efter rekonstituering (se pkt. 6.6) indeholder hver ml 5 mg brentuximab vedotin.

ADCETRIS er et antistof-lægemiddelkonjugat bestående af et CD30-rettet monoklonalt antistof (rekombinant kimerisk immunglobulin G1 [IgG1], fremstillet ved rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller fra kinesiske hamstere), som er kovalent bundet til antimikrotubulus-midlet monomethylauristatin E (MMAE).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert hætteglas indeholder 13,2 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Hvid til off-white substans eller pulver.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

ADCETRIS er indiceret til behandling af voksne patienter med recidiverende eller refraktært CD30+ Hodgkins lymfom (HL):

1.Efter autolog stamcelletransplantation (ASCT) eller

2.Efter mindst to tidligere behandlinger, når ASCT eller flerstofs-kemoterapibehandling ikke er en behandlingsmulighed.

ADCETRIS er indiceret til behandling af voksne patienter med CD30+ HL med øget risiko for recidiv eller progression efter ASCT (se pkt. 5.1).

ADCETRIS er indiceret til behandling af voksne patienter med recidiverende eller refraktært systemisk anaplastisk storcellet lymfom (sALCL):

4.2Dosering og administration

Brentuximab vedotin bør kun administreres under kontrol af en læge, med erfaring i anvendelse af lægemidler mod cancer.

Dosering

Den anbefalede dosis er 1,8 mg/kg administreret som en intravenøs infusion over 30 minutter hver 3. uge.

Den anbefalede startdosis ved genbehandling af patienter med recidiverende eller refraktært HL eller sALCL, som tidligere har responderet på behandling med ADCETRIS, er 1,8 mg/kg som intravenøs infusion over 30 minutter hver 3. uge. Alternativt kan behandlingen startes med den sidst tolererede dosis (se pkt. 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Den anbefalede startdosis for patienter med svært nedsat nyrefunktion er 1,2 mg/kg som intravenøs infusion over 30 minutter hver 3. uge. Patienter med nedsat nyrefunktion skal nøje monitoreres for bivirkninger (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Den anbefalede startdosis for patienter med nedsat leverfunktion er 1,2 mg/kg som intravenøs infusion over 30 minutter hver 3. uge. Patienter med nedsat leverfunktion skal nøje monitoreres for bivirkninger (se pkt. 5.2).

Hvis patienten vejer mere end 100 kg, skal dosiskalkulationen beregnes ud fra 100 kg (se pkt. 6.6).

Fuldblodstal skal monitoreres før administration af hver enkelt dosis af denne behandling (se pkt. 4.4).

Patienterne skal monitoreres under og efter infusion (se pkt. 4.4).

Behandlingen bør fortsættes, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet (se pkt. 4.4).

Patienter med recidiverende eller refraktært HL eller sALCL, der opnår stabil sygdom eller bedre, bør have mindst 8 behandlingsserier og op til højst 16 behandlingsserier (cirka 1 år) (se pkt. 5.1).

Hos patienter med HL med øget risiko for recidiv eller progression efter ASCT bør behandling med ADCETRIS påbegyndes efter restitution efter ASCT baseret på en klinisk vurdering. Disse patienter bør have op til 16 behandlingsserier (se pkt. 5.1).

Dosisjustering

Neutropeni

Hvis der udvikles neutropeni under behandlingen, skal den behandles med dosis udsættelse. Se nedenstående Tabel 1 for passende doseringsanbefalinger (se også pkt. 4.4).

Modificering af dosis og plan
Fortsæt med samme dosis og plan
Seponer dosis, indtil toksiciteten vender tilbage til ≤ Grad 1 eller baseline, genoptag derefter behandlingen med en reduceret dosis på
1,2 mg/kg hver 3. uge
Seponer behandlingen

Tabel 1: Dosisanbefalinger ved neutropeni

Sværhedsgrad ved neutropeni

Modificering af dosisplan

(tegn og symptomer [forkortet beskrivelse af CTCAEa])

 

Grad 1 (<nederste grænse af normalområdet (LLN)-1500/mm3

Fortsæt med samme dos

<nederste grænse af normalområdet (LLN)-1,5 x 109/l) eller

og plan

Grad 2 (<1500-1000/mm3

 

<1,5-1,0 x 109/l)

 

Grade 3 (<1,000-500/mm3

Tilbagehold dosis, indtil

<1,0-0,5 x 109/l) or

toksiciteten vender tilbage

Grad 4 (<500/mm3

til ≤ Grad 2 eller baseline,

<0,5 x 109/l)

genoptag derefter

 

behandlingen med samme

 

dosis og planb. Overvej

 

vækstfaktor støtte (G-CSF

 

eller GM-CSF) i

 

efterfølgende

 

behandlingsserier for

 

patienter, der udvikler

 

neutropeni i Grad 3 eller

 

Grad 4.

a.Graduering baseret på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; se Neutrofiler/granulocytter; Lower Limit of normal (LLN) = nederste grænse af normalområdet

b.Patienter, der udvikler lymfopeni i Grad 3 eller Grad 4, kan fortsætte behandlingen uden afbrydelse.

Perifer neuropati

Hvis en perifer sensorisk eller motorisk neuropati opstår eller forværres under behandlingen, se da Tabel 2 nedenfor for korrekte doseringsanbefalinger (se pkt. 4.4).

Tabel 2: Doseringsanbefalinger for ny eller forværret perifer sensorisk eller motorisk neuropati

Sværhedsgrad af perifer sensorisk eller motorisk neuropati

(tegn og symptomer [forkortet beskrivelse af CTCAEa])

Grad 1 (paræstesi og/eller tab af reflekser, uden tab af funktion)

Grad 2 (påvirker funktionen, men ikke almindelige dagligdags aktiviteter) eller

Grad 3 (påvirker almindelige dagligdags aktiviteter)

Grad 4 (sensorisk neuropati som er invaliderende eller motorisk neuropati som er livstruende eller medfører paralyse)

a. Graduering baseret på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; se neuropati: motorisk; neuropati: sensorisk; og neuropatiske smerter.

Ældre

Sikkerheden og virkningen hos patienter på 65 år og derover er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Pædiatrisk population

ADCETRIS sikkerhed og virkning hos børn under 18 år, er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

I ikke-kliniske studier er der observeret thymus-depletion (se pkt. 5.3).

Administration

Den anbefalede dosis af ADCETRIS gives som infusion over 30 minutter.

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

Brentuximab vedotin må ikke administreres som en intravenøs bolus- eller hurtig injektion.

Brentuximab vedotin skal administreres gennem et dedikeret intravenøst kateter og må ikke blandes med andre lægemidler (se pkt. 6.2).

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Kombineret anvendelse af bleomycin og brentuximab vedotin medfører pulmonal toksicitet.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Progressiv multifokal leukoencefalopati

John Cunningham virus (JCV) reaktivering, som medfører progredierende multifokal leukoencefalopati (PML) og død, kan forekomme hos patienter behandlet med brentuximab vedotin. Der er rapporteret PML hos patienter, der modtog behandling efter at have fået flere forudgående kemoterapiregimer. PML er en sjælden demyelineringssygdom i centralnervesystemet, der stammer fra reaktivering af latent JCV, ofte med dødelig udgang.

Patienterne bør nøje monitoreres for nye eller forværrede neurologiske, kognitive eller adfærdsmæssige tegn eller symptomer, der kan tyde på PML. Doseringen af brentuximab vedotin bør tilbageholdes ved eventuelle mistænkte tilfælde af PML. Forslag til evaluering af PML omfatter neurologikonsultation, gadolinium-forstærket MR-scanning af hjernen og cerebrospinalvæskeanalyse for JCV DNA via polymerasekædereaktion eller en hjernebiopsi med JCV-evidens. En negativ JCV PCR udelukker ikke PML. Yderligere opfølgning og evaluering kan være relevant, hvis der ikke kan stilles nogen alternativ diagnose. Doseringen af brentuximab vedotin skal seponeres permanent, hvis diagnosen PML bekræftes.

Lægen skal være specielt opmærksom på symptomer, der tyder på PML, som patienten måske ikke selv opdager (fx kognitive, neurologiske eller psykiatriske symptomer).

Pancreatitis

Akut pancreatitis er blevet observeret hos patienter i behandling med brentuximab vedotin. Der er rapporteret dødelige tilfælde.

Patienterne bør overvåges nøje for nye eller forværrede abdominalsmerter, hvilket kan være tegn på akut pancreatitis. Patientevaluering kan inkludere fysisk undersøgelse, laboratorieundersøgelser af serum-amylase og serum-lipase samt abdominal billeddiagnostik, såsom ultralyd og andre passende diagnostiske tiltag. Behandlingen med brentuximab vedotin skal stilles i bero ved enhver mistanke om akut pancreatitis. Brentuximab vedotin skal seponeres, hvis diagnosen akut pancreatitis bekræftes.

Lungetoksicitet

Tilfælde af lungetoksictet, herunder pneumoni, interstitiel lungesygdom og Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS; akut lungesvigt), nogle med dødelig udgang, er rapporteret hos patienter i behandling med brentuximab vedotin. Selvom der ikke er etableret en kausal sammenhæng med brentuximab vedotin, kan risikoen for lungetoksicitet ikke udelukkes. I tilfælde af nye eller forværrede lungesymptomer (f.eks. hoste, dyspnø) skal en diagnostisk evaluering straks udføres og patienterne behandles på passende vis. Overvej at tilbageholde brentuximab vedotin dosis under evalueringen og indtil symptomatisk forbedring.

Alvorlige infektioner og opportunistiske infektioner

Alvorlige infektioner som pneumoni, stafylokok-bakteriæmi, sepsis/septisk shock (inklusive dødelige tilfælde) og herpes zoster, cytomegalovirus (CMV) (reaktivering) samt opportunistiske infektioner som fx Pneumocystis jiroveci pneumoni og oral candidiasis er rapporteret hos patienter behandlet med brentuximab vedotin. Patienter skal nøje monitoreres under behandlingen for mulige opstående alvorlige og opportunistiske infektioner.

Infusionsrelaterede reaktioner

Umiddelbare og forsinkede infusionsrelaterede reaktioner (IRR) samt anafylaktiske reaktioner er blevet rapporteret.

Patienterne skal nøje monitoreres under og efter en infusion. Hvis der forekommer en anafylaktisk reaktion, skal administrationen af brentuximab vedotin omgående og permanent seponeres, og der skal administreres passende medicinsk behandling.

Hvis der forekommer en IRR, skal infusionen afbrydes, og der skal iværksættes passende medicinsk behandling. Infusionen kan genstartes ved lavere hastighed efter, at symptomerne er ophørt. Patienter, der tidligere har oplevet en IRR, bør præmedicineres ved efterfølgende infusioner. Præmedicineringen kan omfatte paracetamol, antihistamin og corticosteroid.

IRR ses hyppigere og er sværere hos patienter med antistoffer mod brentuximab vedotin (se pkt. 4.8).

Tumorlyse-syndrom

Tumorlyse-syndrom (TLS) er rapporteret ved brentuximab vedotin. Patienter med hurtigtvoksende tumor og høj tumorbelastning er i risiko for tumorlyse-syndrom. Disse patienter skal nøje monitoreres og behandles i henhold til bedste medicinske praksis. Behandling af TLS kan omfatte aggressiv hydrering, monitorering af nyrefunktion, korrektion af elektrolytanomalier, anti-hyperurikæmi- behandling og støttebehandling.

Perifer neuropati

Behandling med brentuximab vedotin kan medføre både sensorisk og motorisk perifer neuropati. Brentuximab vedotin-induceret perifer neuropati er typisk et resultat af kumulativ eksponering for dette lægemiddel, og det er i de fleste tilfælde reversibelt.

I den pivotale fase 2-population (SG035-0003 og SG035-0004) var forekomsten af præ-eksisterende perifer neuropati 24%. Neuropati, som opstod under behandlingen, forekom hos 56% af populationen. Ved tidspunktet for den sidste evaluering havde størstedelen af patienterne (83%) forbedring af eller ingen symptomer på perifer neuropati. For patienter, som rapporterede perifer neuropati, blev behandlingen med brentuximab vedotin seponeret hos 17%, dosisreduktion blev rapporteret hos 13%, og dosering blev udsat hos 21% af patienterne.

Forekomsten af præ-eksisterende perifer neuropati hos patienter med recidiverende eller refraktært HL eller sALCL, som blev genbehandlet med brentuximab vedotin, var 48%. Neuropati, som opstod under behandlingen, forekom hos 69% af populationen. På tidspunktet for sidste evaluering havde størstedelen (80%) af de genbehandlede patienter, som fik perifer neuropati under behandlingen, forbedring eller ingen symptomer på perifer neuropati. Perifer neuropati medførte seponering hos 21% og dosisændring hos 34% af de patienter, som blev genbehandlet.

På tidspunktet for sidste evaluering sås en forbedring af eller ingen symptomer på perifer neuropati hos størstedelen af patienterne i brentuximab vedotin-armen (85%) i fase 3-populationen. Hos 23% af patienterne, der rapporterede perifer neuropati, blev brentuximab vedotin seponeret, dosisreduktion blev rapporteret hos 29%, og dosering blev udsat hos 22% af patienterne.

Patienterne bør monitoreres for symptomer på neuropati, så som hypoæstesi, hyperæstesi, paraæstesi, ubehag, en brændende fornemmelse, neuropatiske smerter eller svaghed. Patienter, der oplever ny eller forværret perifer neuropati, kan behøve en udsættelse og en dosisreduktion af brentuximab vedotin eller seponering af behandlingen (se pkt. 4.2).

Hæmatologiske toksiciteter

Grad 3 eller Grad 4 anæmi, trombocytopeni og forlænget (≥1 uge) Grad 3 eller Grad 4 neutropeni kan forekomme ved brentuximab vedotin. Fuldblodstal skal monitoreres før administration af hver enkelt dosis. Hvis der udvikles Grad 3 eller Grad 4 neutropeni, se pkt. 4.2.

Febril neutropeni

Febril neutropeni (feber af ukendt oprindelse uden klinisk eller mikrobiologisk dokumenteret infektion med et absolut neutrofiltal på <1,0 x 109/l, feber ≥38,5°C; ref. CTCAE v3) er rapporteret ved behandling med brentuximab vedotin. Fuldblodstal skal monitoreres før administration af hver enkelt dosis af denne behandling. Patienterne skal nøje monitoreres for feber og behandles efter bedste medicinske praksis, dersom der opstår febril neutropeni.

Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse

Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er rapporteret for brentuximab vedotin, herunder dødelige tilfælde. Hvis SJS eller TEN forekommer, skal brentuximab vedotin seponeres og passende behandling iværksættes.

Gastrointestinale komplikationer

Gastrointestinale (GI) komplikationer omfattende intestinal obstruktion, ileus, enterocolitis, netropenisk colitis, erosion, mavesår, perforation og blødning, nogle med dødelig udgang, er rapporteret hos patienter behandlet med brentuximab vedotin. I tilfælde af nye eller forværrede GI-symptomer skal der udføres en omgående diagnostisk vurdering og gennemføres relevant behandling.

Levertoksicitet

Levertoksicitet i form af forhøjet alaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (ASAT) er rapporteret med brentuximab vedotin. Alvorlige tilfælde af levertoksicitet, inkluderende dødelige udgange, er også forekommet. Allerede eksisterende leversygdom, comorbiditet og samtidig medicinering kan også forøge risikoen. Leverfunktionen bør testes, før behandling igangsættes og monitoreres rutinemæssigt hos patienter, der behandles med brentuximab vedotin. Patienter, der oplever levertoksicitet, kan få behov for forsinkelse i dosis, dosisændring eller ophør af behandling med brentuximab vedotin.

Hyperglykæmi

Hyperglykæmi er rapporteret i kliniske forsøg hos patienter med forhøjet Body Mass Index (BMI) med eller uden diabetes mellitus i anamnesen. Enhver patient, der oplever en hyperglykæmisk hændelse, skal have serum-glucose nøje monitoreret. Antidiabetisk behandling skal administreres efter behov.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Der er begrænset erfaring med patienter med nedsat nyre- og leverfunktion. Tilgængelige data tyder på, at MMAE-clearance kan påvirkes af svært nedsat nyrefunktion, nedsat leverfunktion og ved lav serumalbumin-koncentration (se pkt. 5.2).

Natriumindhold i tilsætningsstoffer

Dette lægemiddel indeholder højst 2,1 mmol (eller 47 mg) natrium per dosis. Dette bør tages i betragtning for patienter på en saltkontrolleret diæt.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktion med lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4 (CYP3A4-hæmmere/induktorer)

Administration af brentuximab vedotin samtidigt med ketoconazol, en stærk CYP3A4 og P-gp- hæmmer, øgede eksponeringen for antimikrotubulus-midlet MMAE med cirka 73% og ændrede ikke plasmaeksponeringen for brentuximab vedotin. Derfor kan samtidig administration af brentuximab vedotin og stærke CYP3A4 og P-gp-hæmmere øge forekomsten af neutropeni. Hvis der forekommer neutropeni, se Tabel 1: Doseringsanbefalinger ved neutropeni (se pkt. 4.2).

Samtidig administration af brentuximab vedotin og rifampicin, en stærk CYP3A4-induktor, ændrede ikke plasma-eksponeringen for brentuximab vedotin; Skønt der er begrænsede PK-data, syntes samtidig administration af rifampicin at reducere plasmakoncentrationer af de MMAE-metabolitter, der kunne bestemmes.

Samtidig administration af midazolam, et CYP3A4-substrat, og brentuximab vedotin ændrede ikke metabolismen af midazolam; derfor forventes brentuximab vedotin ikke at ændre eksponeringen for lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4-enzymer.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder bør benytte to effektive præventionsmetoder under og i 6 måneder efter behandling med brentuximab vedotin.

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse af brentuximab vedotin til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Brentuximab vedotin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre fordelen for moderen vejer tungere end den potentielle risiko for fosteret. Hvis en gravid kvinde behøver behandles, bør hun tydeligt vejledes om den potentielle risiko for fosteret.

Se nedenstående afsnit om fertilitet i forbindelse med rådgivning af kvinder, hvis mandlige partnere behandles med brentuximab vedotin.

Amning

Der foreligger ingen data for, hvorvidt brentuximab vedotin eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Det skal besluttes, om amning eller behandling med brentuximab vedotin skal ophøre, idet der tages højde for den potentielle risiko ved amning af barnet i forhold til de terapeutiske fordele for kvinden.

Fertilitet

I ikke-kliniske studier har brentuximab vedotin-behandling resulteret i testikulær toksicitet og kan påvirke mænds fertilitet. MMAE har vist sig at have aneugene egenskaber (se pkt. 5.3). Derfor tilrådes mænd, der behandles med dette lægemiddel, at få nedfrosset og opbevaret spermprøver før behandlingen. Mænd, der behandles med dette lægemiddel, tilrådes ikke at avle børn under behandlingen og 6 måneder efter den sidste dosis.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Brentuximab vedotin påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

ADCETRIS sikkerhedsprofil er baseret på de tilgængelige data fra kliniske forsøg, udleveringstilladelser (Named Patient Program (NPP)) og postmarketing-erfaringen til dato. De bivirkningsfrekvenser, der er beskrevet nedenfor og i tabel 3, er blevet fastsat på baggrund af data fra kliniske studier.

ADCETRIS blev administreret som monoterapi til 160 patienter i to fase 2-studier med patienter med recidiverende eller refraktært HL eller sALCL. Det mediane antal serier var 9 hos patienter med recidiverende eller refraktært HL og 7 hos patienter med recidiverende eller refraktær sALCL. ADCETRIS blev ligeledes administreret som monoterapi til 167 af 329 patienter i et randomiseret, placebokontrolleret fase 3-studie hos patienter med HL med øget risiko for recidiv eller progression efter ASCT. Det mediane antal administrerede serier var 15 i begge arme.

Alvorlige infektioner og opportunistiske infektioner var meget almindelige hos patienter behandlet med dette lægemiddel (se pkt. 4.4). I fase 2- og fase 3-populationen var de hyppigst rapporterede opportunistiske infektioner herpes zoster og herpes simplex.

Alvorlige bivirkninger i den pivotale fase 2- og fase 3-population var pneumoni, akut respiratorisk distress-syndrom, hovedpine, neutropeni, trombocytopeni, obstipation, diarré, opkastning, kvalme, pyreksi, perifer motorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati, hyperglykæmi, demyeliniserende polyneuropati, tumorlysesyndrom og Stevens-Johnsons syndrom.

De hyppigst observerede bivirkninger (≥ 20%) i den pivotale fase 2- og fase 3-population var perifer sensorisk neuropati, træthed, kvalme, diarré, infektioner i de øvre luftveje, neutropeni og hoste. Andre bivirkninger, der også blev observeret hos ≥20%, var opkastning og pyreksi i fase 2-studierne, og perifer motorisk neuropati i fase 3-populationen.

Bivirkninger medførte seponering af behandlingen hos henholdsvis 23% og 32% af de patienter i fase 2- og fase 3-populationen, der fik brentuximab vedotin. Alvorlige bivirkninger, der medførte seponering hos to eller flere patienter i enten fase 2- eller fase 3-populationen, var perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk neuropati, demyeliniserende polyneuropati, recidiverende Hodgkins

sygdom, opkastning og akut respiratorisk distress-syndrom. Paræstesi medførte også seponering hos to

eller flere patienter i enten fase 2- eller fase 3-populationen.

Sikkerhedsdata fra patienter med recidiverende eller refraktær HL, som ikke havde fået en autolog stamcelletransplantation, og som blev behandlet med den anbefalede dosis på 1,8 mg/kg hver tredje uge i enten et enkelt-armet fase 4-studie (n = 60), i fase 1 dosisoptrapnings- og klinisk farmakologiske studier (n = 15 patienter) eller i et NPP (n = 26 patienter) (se pkt. 5.1), var konsistente med sikkerhedsprofilen fra de pivotale kliniske studier.

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger for ADCETRIS er opstillet efter MedDRA Systemorganklasse og foretrukken term (se Tabel 3). Inden for hver Systemeorganklasse er bivirkninger angivet under frekvenskategorierne: Meget almindelig (≥1/10), Almindelig (≥1/100 til <1/10), Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); Meget sjælden (<1/10.000); Ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 3: Bivirkninger ved ADCETRIS

Systemorganklasse

 

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig:

 

Infektiona, infektion i de øvre luftveje

Almindelig:

 

Sepsis/septisk shock, herpes zoster, pneumoni, herpes

 

 

simplex

Ikke almindelig:

 

Oral candidiasis, pneumocystis jiroveci pneumoni,

 

 

stafylokok-bakteriæmi, cytomegalovirusinfektion eller

 

 

reaktivering

Ikke kendt:

 

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Blod og lymfesystem

 

 

Meget almindelig:

 

Neutropeni

Almindelig:

 

Anæmi, trombocytopeni

Ikke kendt:

 

Febril neutropeni

Immunsystemet

 

 

Ikke kendt:

 

Anafylaktisk reaktion

Metabolisme og ernæring

 

Almindelig

 

Hyperglykæmi

Ikke almindelig:

 

Tumorlysesyndrom

Nervesystemet

 

 

Meget almindelig:

 

Perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk neuropati

Almindelig:

 

Svimmelhed, demyeliniserende polyneuropati

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

Meget almindelig:

 

Hoste, dyspnø

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

 

Diarré, kvalme, opkastning, obstipation,

 

 

abdominalsmerter

Ikke almindelig:

 

Akut pancreatitis

Lever og galdeveje

 

 

Almindelig:

 

Forhøjet alaninaminotransferase/

 

 

aspartataminotransferase (ALAT/ASAT)

Hud og subkutane væv

 

Meget almindelig:

 

Alopeci, pruritus

Almindelig:

 

Udslæt

Sjælden:

 

Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

Meget almindelig:

 

Myalgi, artralgi

Almindelig:

 

Rygsmerter

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed, kulderystelser, pyreksi, infusionsrelaterede

 

 

reaktionerb

Undersøgelser

 

Meget almindelig

Vægttab

a.Foretrukne termer, der blev rapporteret under infektioner og parasitære sygdomme omfatter sepsis/septisk shock, infektion i de øvre luftveje, herpes zoster og pneumoni.

b.Foretrukne termer i forbindelse med IRR var hovedpine, udslæt, rygsmerter, opkastning, kulderystelser, kvalme, dyspnø, pruritus samt hoste

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Neutropeni medførte doseringsudsættelse hos henholdsvis 14% og 22% af patienterne i fase 2- og fase 3-populationen.

Svær og længerevarende (≥1 uge) neutropeni kan forekomme ved denne behandling og kan øge risikoen for, at patienterne får alvorlige infektioner. I fase 2-populationen var den mediane varighed af Grad 3 eller Grad 4 neutropeni begrænset (1 uge); 2% af patienterne havde Grad 4 neutropeni, der varede ≥7 dage. Mindre end halvdelen af patienterne i den pivotale fase 2-population med Grad 3 eller Grad 4 neutropeni havde midlertidigt associerede infektioner, og størstedelen af de midlertidigt associerede infektioner var Grad 1 eller Grad 2.

I fase 3-populationen blev Grad 3 neutropeni rapporteret hos 22% af patienterne i brentuximab vedotin-armen, og Grad 4 neutropeni blev rapporteret hos 7% af patienterne i brentuximab vedotin- armen. Det var ikke nødvendigt at reducere dosis eller seponere behandlingen på grund af neutropeni for nogen af patienterne.

I fase 3-populationen blev alvorlige bivirkninger rapporteret hos 9% af patienterne i brentuximab vedotin-armen. Der blev ikke rapporteret nogen tilfælde af bakteriæmi, sepsis eller septisk shock i brentuximab vedotin-armen.

Perifer sensorisk neuropati medførte doseringsudsættelse hos henholdsvis 13% og 16% af patienterne i fase 2- og fase 3-populationen. Perifer motorisk neuropati og infektion i de øvre luftveje medførte begge doseringsudsættelse hos 6% af patienterne i fase 3-populationen.

Perifer sensorisk neuropati medførte dosisreduktion hos henholdsvis 9% og 22% af patienterne i fase 2- og fase 3-populationen. Perifer motorisk neuropati medførte dosisreduktion hos 6% af patienterne i fase 3-populationen. Henholdsvis 90% og 68% af patienterne i fase 2- og fase 3- populationen forblev på den anbefalede dosis på 1,8 mg/kg under behandlingen.

Blandt de patienter i fase 2-populationen, der oplevede perifer neuropati, var den mediane opfølgningstid fra afslutning af behandlingen til sidste evaluering cirka 48,9 uger. På tidspunktet for den sidste evaluering havde 83% af de 89 patienter, der oplevede perifer neuropati, ophør eller bedring af deres symptomer på perifer neuropati. Den mediane tid fra begyndelsen til ophøret eller bedringen for alle hændelser var 16 uger (interval mellem 0,3 uger til 106,6 uger).

Blandt de patienter i fase 3-populationen, der oplevede perifer neuropati, var den mediane opfølgningstid fra afslutning af behandlingen til sidste evaluering cirka 98 uger. På tidspunktet for den sidste evaluering havde 85% af de patienter, der oplevede perifer neuropati i brentuximab vedotin- armen, ophør eller bedring af deres symptomer på perifer neuropati. Samlet set var den mediane tid til ophør eller bedring af perifer neuropati i brentuximab vedotin-armen 23,4 uger (interval 0,1 uge til 138,3 uger).

Der blev rapporteret IRR hos henholdsvis 11% og 15% af patienterne i fase 2- og fase 3-populationen. I både fase 2-populationen og fase 3-populationen var de bivirkninger, der hyppigst var forbundet med IRR, lette til moderate (Grad 1 eller Grad 2) og omfattede hovedpine, udslæt, rygsmerter, opkastning, kulderystelser, kvalme, dyspnø, pruritus og hoste.

Anafylaktiske reaktioner er rapporteret (se pkt. 4.4). Symptomer på en anafylaktisk reaktion kan omfatte, men er ikke begrænset til urticaria, angioødem, hypotension og bronkospasme.

Febril neutropeni er rapporteret (se pkt. 4.2). En patient, der deltog i et fase 1 dosiseskaleringsforsøg, oplevede Grad 5 febril neutropeni efter at have fået en enkelt dosis på 3,6 mg/kg brentuximab vedotin.

Immunogenicitet

Patienter med recidiverende eller refraktær HL eller sALCL i to pivotale fase 2-studier blev testet for antistoffer over for brentuximab vedotin hver 3. uge ved hjælp af en følsom elektrokemiluminescens- immunanalyse. Patienter i fase 3-studiet med HL med øget risiko for recidiv eller progression efter ASCT blev også testet. Cirka 7% af patienterne i fase 2-studierne og 6% af patienterne i brentuximab vedotin-armen i fase 3-studiet udviklede vedvarende positive antistoffer mod lægemidlet (ADA).To patienter i fase 2-studierne og to patienter i fase 3-studiet oplevede bivirkninger forenelige med IRR’er, som medførte seponering af behandlingen.

Tilstedeværelsen af antistoffer over for brentuximab vedotin korrelerede ikke med en klinisk meningsfyldt reduktion af brentuximab vedotin-niveauer i serum og medførte ikke et fald i virkningen af brentuximab vedotin. Selv om tilstedeværelsen af antistoffer over for brentuximab vedotin ikke nødvendigvis betyder udvikling af en IRR, blev der observeret en højere forekomst af IRR hos patienter med vedvarende positiv ADA i forhold til patienter med forbigående positiv ADA og aldrig positiv ADA.

Genbehandling

21 patienter med recidiverende eller refraktært HL og 8 patienter med recidiverende sALCL blev genbehandlet med ADCETRIS. Det mediane antal serier var 7 (interval 2 til 37 serier) (se pkt. 5.1). Typer og hyppighed af bivirkninger, som blev indberettet for patienter, der blev genbehandlet med ADCETRIS, svarede til dem, der blev observeret i de kombinerede pivotale fase 2-studier, med undtagelse af perifer motorisk neuropati, som havde en højere forekomst (28% kontra 9% i de pivotale fase 2-studier) og primært var grad 1 eller 2. Patienterne havde også en højere forekomst af artralgi, grad 3 anæmi samt rygsmerter i forhold til patienter observeret i de kombinerede pivotale fase 2- studier.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der findes ingen kendt antidot mod overdosering af brentuximab vedotin. I tilfælde af overdosering bør patienten nøje monitoreres for bivirkninger, specielt neutropeni, og støttebehandling bør administreres (se pkt. 4.4).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler; andre antineoplastiske midler; monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01XC12

Virkningsmekanisme

Brentuximab vedotin er et antistof-lægemiddel-konjugat (ADC), som frigiver et antineoplastisk middel, der medfører apoptotisk celledød selektivt i tumorceller, der udtrykker CD30. Ikke-kliniske data tyder på, at brentuximab vedotins biologiske aktivitet er følgen af en flertrins proces. Binding af ADC til CD30 på celleoverfladen initierer internalisering af ADC-CD30-komplekset, som derefter bevæger sig til det lysosomale rum. Inde i cellen frisættes en enkelt defineret aktiv art, MMAE via proteolytisk spaltning. Binding af MMAE til tubulin splitter mikrotubulus-netværket i cellen,

inducerer cellecyklusstop og resulterer i den CD30-udtrykkende tumorcelles apoptotiske død.

Klassisk HL og sALCL præsenterer CD30 som et antigen på overfladen af deres maligne celler. Denne præsentation er uafhængig af sygdommens fase, behandlingstypen eller transplantation status. Disse egenskaber gør CD30 til et mål for terapeutisk intervention. Den CD30 målrettede virkningsmekanisme gør brentuximab vedotin i stand til at overvinde kemo-resistens, da CD30 konstant udtrykkes hos patienter, som er refraktær over for flerstofs kemoterapi, uanset forudgående transplantationsstatus. Brentuximab vedotin CD30 målrettede virkningsmekanisme kombineret med den konsekvente udtrykning af CD30 gennem hele den klassiske HL og sALCL sygdom og terapeutiske spektre og klinisk bevis i to CD30-positive maligne tilstande efter flere behandlingsforløb giver et biologisk rationale for dets anvendelse i patienter med recidiverende og refraktær klassisk HL og sALCL med eller uden forudgående ASCT.

Andre antistof-associerede funktioners bidrag til virkningsmekanismen er ikke udelukket.

Farmakodynamisk virkning

Kardiel elektrofysiologi

Seksogfyrre (46) patienter med hæmatologiske maligne sygdomme, der udtrykker CD30, kunne vurderes ud af de 52 patienter, der fik 1,8 mg/kg brentuximab vedotin hver 3. uge som en del af et fase 1, enkelt-armet, open-label, multicenter-studie af kardiel sikkerhed. Det primære mål var at evaluere effekten af brentuximab vedotin på hjerteventrikel-repolarisering, og den forud definerede primære analyse var ændringen i QTc fra baseline til flere tidspunkter i behandlingsserie 1.

Det øverste 90% konfidensinterval (CI) omkring den gennemsnitlige effekt på QTc var <10 msek ved hvert af tidspunkterne i behandlingsserie 1 og behandlingsserie 3 efter baseline. Disse data indikerer fravær af klinisk relevant QT-forlængelse som følge af brentuximab vedotin administreret ved en dosis på 1,8 mg/kg hver 3. uge hos patienter med maligniteter, der udtrykker CD30.

Klinisk virkning

Hodgkins lymfom

Studie SG035-0003

Virkningen og sikkerheden for brentuximab vedotin som enkeltstofsbehandling blev evalueret i et pivotalt open-label, enkelt-armet multicenter-studie på 102 patienter med recidiverende eller refraktær HL. Se Tabel 4 nedenfor for en oversigt over patient- og sygdomskarakteristika ved baseline.

N = 102
31 år (15-77)
48 M (47%)/54 F (53%)
42 (41%)
60 (59%)
102 (100%)
3,5 (1-13)
6,7 mdr. (0-131)
102 (100%)
72 (71%)
43 (42%)
35 (33%)
27 (26%)
20 (20%)

Tabel 4: Oversigt over patient- og sygdomskarakteristika ved baseline i fase 2-studiet af recidiverende eller refraktær HL

Patient-katakteristika

Mediane alder, år (interval) Køn

ECOG status 0 1

Tidligere ASCT

Tidligere kemoterapi-regimer

Tid fra ASCT til første recidiv efter transplantation Histologisk bekræftet CD30-udtrykkende sygdom

Sygdomskarakteristika

Primær refraktær på førsteliniebehandlinga

Refraktært på den seneste behandling

Baseline B-symptomer

Stadium III ved initiel diagnose

Stadium IV ved initiel diagnose

a.Primært refraktær HL defineres som manglende opnåelse af komplet remission efter primær behandling eller progression inden for 3 måneder efter afslutning af denne.

Atten (18) patienter (18%) modtog 16 behandlingsserier brentuximab vedotin; og det mediane antal modtagne behandlingsserier var 9 (interval fra 1 til 16).

Respons på behandling med brentuximab vedotin blev evalueret af Independent Review Facility (IRF) ved brug af de reviderede responskriterier for malignt lymfom (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) (Cheson, 2007). Behandlingsresponset blev vurderet via spiral CT-scanning af thorax, hals, abdomen og pelvis; PET-scanninger og kliniske data. Der blev gennemført respons- vurderinger efter behandlingsserie 2, 4, 7, 10, 13 og 16 med PET-scanning i behandlingsserie 4 og 7.

Den objektive responsrate (ORR) iht. IRF-vurdering var 75% (76 af 102 patienter i intent-to-treat [ITT]-gruppen), og tumorreduktion blev opnået hos 94% af patienterne. Komplet remission (CR) blev opnået hos 33% (34 af 102 patienter i ITT-gruppen). Den mediane samlede overlevelse (OS) er

40,5 måneder (den mediane observationstid (tid indtil død eller sidste kontakt) fra første dosis var 35,1 måneder (interval 1,8 til 72,9+ måneder). Den estimerede samlede overlevelsesrate efter 5 år var 41% (95% CI [31%, 51%]). Investigatorvurderingerne var generelt overensstemmende med den uafhængige gennemgang af scanningerne. Ud af de behandlede patienter fortsatte 8 responderende patienter med at få allogen ASCT. For yderligere virkningsresultater henvises til Tabel 5.

Tabel 5: Virkningsresultater hos patienter med recidiverende eller refraktært Hodgkins lymfom behandlet med 1,8 mg/kg brentuximab vedotin hver 3. uge

Bedste kliniske respons (N = 102 )

 

IRF N (%)

 

95 % KI:

Objektiv responsrate (CR + PR)

 

76 (75)

 

64,9; 82,6

Komplet remission (CR)

34 (33)

24,3; 43,4

Partiel remission (PR)

42 (41)

 

IR

Sygdomskontrolrate (CR + PR + SD)

98 (96)

90,3; 98,9

Responsvarighed

 

Median iht. IRF

 

95 % KI

Objektiv responsrate (CR + PR) a

 

6,7 måneder

 

3,6; 14,8

Komplet remission (CR)

 

27,9 måneder

 

10,8; NEb

Samlet overlevelse

 

 

 

95 % KI

Median

 

40,5 måneder

 

28,7; 61,9

Estimeret 5-års OS-rate

 

41%

 

31%, 51%

a.Området for DOR var 1,2+ måneder til 43+ måneder, og den mediane opfølgningstid fra første dosis for patienter, der opnåede objektiv respons (OR) iht. IRF var 9,0 måneder.

b.Kunne ikke vurderes.

En eksplorativ intra-patient-analyse viste, at omkring 64% af HL-patienterne behandlet med brentuximab vedotin som en del af det kliniske studie SG035-003 oplevede en forbedring i klinisk gavn målt ved længere progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med deres seneste tidligere behandling.

Ud af de 35 patienter (33%), der havde B-symptomer ved baseline, oplevede 27 patienter (77%) ophør af alle B-symptomer med mediantid på 0,7 måneder fra initiering af brentuximab vedotin.

Data for patienter med HL, som ikke er kandidater til stamcelletransplantation (ASCT).

Studie C25007

Der blev gennemført et enkelt-armet fase 4-studie med patienter med recidiverende eller refraktært HL (n = 60), som havde fået mindst et tidligere kemoterapi-regime, og som på tidspunktet for indledning af behandling med brentuximab vedotin ikke blev anset for at være kandidater til ASCT eller flerstofs- kemoterapi. Det mediane antal serier var 7 (interval 1 til 16 serier). Patienterne blev behandlet med 1,8 mg/kg brentuximab vedotin hver 3. uge. Iht. IRF-vurdering var den objektive responsrate (ORR) i ITT-gruppen 50 % (95 % CI [37 %, 63 %]). CR blev rapporteret som bedste samlede respons for

7 patienter (12 %), og PR blev rapporteret for 23 patienter (38 %). Blandt disse 30 patienter var den mediane tid til respons, defineret som tiden fra første dosis til den tidligste respons i form af PR eller CR 6 uger (interval 5 til 39 uger). Den mediane tid til bedste samlede respons, defineret som tiden fra første dosis til det klinisk bedste respons i form af CR eller PR, var 11 uger (interval 5 til 60 uger).

Otteogtyve patienter (47 %) fik efterfølgende ASCT efter et mediant antal serier på 7 (interval 4 til 16 serier) med behandling med brentuximab vedotin. De 32 patienter (53 %), som ikke efterfølgende fik ASCT, fik også brentuximab vedotin i et mediant antal serier på 7 (interval 1 til 16 serier).

Af studiets 60 patienter havde 49 patienter (82 %) tidligere modtaget > 1 cancerrelateret behandling, og 11 patienter (18 %) havde tidligere fået 1 cancerrelateret behandling. Iht. IRF-vurdering var ORR 51 % (95 % CI [36 %, 66 %]) for de patienter, som tidligere havde fået > 1 cancerrelateret behandling, og 45 % (95 % CI [17 %, 77 %]) for de patienter, som tidligere havde fået 1 cancerrelateret behandling. For de patienter, som tidligere havde fået > 1 cancerrelateret behandling, blev CR som bedste samlede respons rapporteret for 6 patienter (12 %), og PR blev rapporteret for 19 patienter

(39 %). For de patienter, som tidligere havde fået 1 cancerrelateret behandling, blev CR rapporteret for 1 patient (9 %), og PR blev rapporteret for 4 patienter (36 %). Af de 49 patienter, som tidligere havde modtaget > 1 behandlingslinje, fik 22 patienter (45 %) efterfølgende ASCT, og af de 11 patienter, som tidligere havde modtaget 1 behandling, fik 6 patienter (55 %) efterfølgende ASCT.

Data blev også indsamlet fra patienter (n = 15) i fase 1 dosisoptrapning og klinisk farmakologiske studier, og fra patienter (n = 26) i et NPP, med recidiverende eller refraktær HL, som ikke havde

modtaget en ASCT, og som blev behandlet med 1,8 mg/kg brentuximab vedotin hver 3. uge.

Patient karakteristika før den første administration af brentuximab vedotin viste behandlingssvigt på flere tidligere kemoterapi regimer (median på 3 med et interval på 1 til 7). Ni og halvtreds procent (59%) af patienterne havde fremskreden sygdoms stadie (stadie III eller IV) ved initial diagnose.

Resultater fra disse fase 1-studier og erfaringerne fra NPP viste, at hos patienter med recidiverende eller refraktær HL uden forudgående ASCT, kan der opnås klinisk meningsfuldt respons med en objektiv responsrate på 54% og en komplet remission rate på 22%, vurderet ved investigator, efter en median på 5 behandlingsserier af brentuximab vedotin.

Studie SGN35-005

Sikkerheden og effekten af brentuximab vedotin blev evalueret hos 329 patienter med HL med risiko for recidiv eller progression efter ASCT i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret multicenterforsøg med 2 arme. Patienter med kendt cerebral/meningeal sygdom, herunder PML i anamnesen, blev udelukket fra studiet. Tabel 6 viser patientkarakteristika. Af de 329 patienter blev 165 patienter randomiseret til behandlingsarmen, og 164 patienter blev randomiseret til placeboarmen. Patienterne i studiet fik deres første dosis efter restitution efter ASCT (mellem dag 30 og 45 efter ASCT). Patienterne blev behandlet med 1,8 mg/kg ADCETRIS eller en tilsvarende placebodosis givet intravenøst i løbet af 30 minutter hver 3. uge i op til 16 behandlingsserier.

Egnede patienter skulle have mindst én af følgende risikofaktorer:

HL, der var refraktært over for primær behandling

Recidiverende eller progredierende HL, som forekom <12 måneder efter afslutningen af primærbehandlingen

Ekstranodal involvering på tidspunktet for recidiv før ASCT, herunder ekstranodal ekstension af nodale masser i vitale organer

Tabel 6: Oversigt over patient- og sygdomskarakteristika ved baseline i HL post-ASCT fase 3-studiet

Patientkarakteristika

 

Brentuximab vedotin

 

Placebo

 

 

N = 165

 

N = 164

Medianalder, år (interval)

 

33 år (18-71)

 

32 år (18-76)

Køn

 

76M (46%)/89K (54%)

 

97M (59%)/67K (41%)

ECOG-status

 

 

 

 

 

 

(53%)

(59%)

(47%)

(41%)

(1%)

 

 

Sygdomskarakteristika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediant antal tidligere kemoterapiregimer

(2-8)

(2-7)

(interval)

 

 

 

 

 

 

Mediantid fra HL-diagnose til første dosis

 

18,7 mdr. (6,1-204,0)

 

18,8 mdr. (7,4-180,8)

(interval)

 

 

 

 

 

 

Sygdomsstadie ved første diagnosticering

 

 

 

 

 

 

af HL

 

 

 

 

 

 

Stadie I

(1%)

(3%)

Stadie II

(44%)

(37%)

Stadie III

(29%)

(27%)

Stadie IV

(26%)

(31%)

Ukendt

 

 

(1%)

PET-scanning-status før ASCT

 

 

 

 

 

 

FDG-UDTALT

(39%)

(31%)

FDG-NEGATIV

(34%)

(35%)

IKKE FORETAGET

(27%)

(34%)

Ekstranodal involvering på tidspunktet for

54 (33%)

53 (32%)

recidiv før ASCT

 

 

B-symptomera

47 (28%)

40 (24%)

Bedste respons på salvage-behandling før

 

 

ASCTb

 

 

Komplet respons

61 (37%)

62 (38%)

Partielt respons

57 (35%)

56 (34%)

Stabilt respons

47 (28%)

46 (28%)

HL-status efter afslutning af primær

 

 

standardkemoterapib

 

 

Refraktært

99 (60%)

97 (59%)

Refraktært opstået <12 måneder

53 (32%)

54 (33%)

Recidiv opstået ≥12 måneder

13 (8%)

13 (8%)

a.For refraktær sygdom eller efter progression eller recidiv efter primær behandling.

b.Stratifikationsfaktorer ved randomisering.

Virkningsresultaterne er vist i tabel 7. Det primære endepunkt PFS blev nået og viste en forskel i median-PFS på 18,8 måneder til fordel for behandlingsarmen.

Tabel 7: Resultater for effekt hos HL-patienter med øget risiko for recidiv eller progression efter ASCT behandlet med 1,8 mg/kg brentuximab vedotin hver 3. uge

 

Brentuximab vedotin

Placebo

Stratificeret hazard

 

 

 

 

N = 165

N = 164

ratio

 

 

 

 

 

 

 

Median iht. IRF

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Progressionsfri

42,9 måneder

24,1 måneder

(95% CI [0,40; 0,81])

 

 

overlevelsea

(95% CI [30,4; 42,9])

(95% CI [11,5; -])

Stratificeret log-rank-

 

 

 

 

 

 

test p=0,001

 

 

 

 

 

Median iht. investigator

 

 

 

 

 

 

Ikke nået

15,8 måneder

0,5

 

(95% CI [26,4; -])

(95% CI [8,5; -])

(95% CI [0,36; 0,70])b

 

 

 

 

 

Antal dødsfald (%)

 

Samlet

 

 

 

 

 

1,15

overlevelse

28 (17)

25 (15)

 

 

(95% CI [0,67; 1,97]

 

 

 

a.På tidspunktet for den primære analyse var den mediane opfølgningstid 30 måneder [interval 0 til 50] for begge arme.

b.Stratificeret log-rank-test blev ikke udført for PFS iht. investigator.

Præspecificerede subgruppeanalyser af PFS iht. IRF blev udført efter patienternes bedste respons på salvage-behandling før ASCT, HL-status efter primær behandling, alder, køn, vægt ved baseline, ECOG-performancestatus ved baseline, antal behandlinger før ASCT, geografisk område, PET-status før ASCT, B-symptomstatus efter svigt af primær behandling samt status for ekstranodal sygdom før ASCT. Analyserne viste konsekvent en tendens til fordel for de patienter, der fik brentuximab vedotin, sammenlignet med de patienter, der fik placebo, med undtagelse af patienter ≥65 år (n=8).

Der blev ikke observeret nogen forskel i livskvalitet mellem behandlings- og placeboarmen. Analyse af anvendte medicinske ressourcer (MRU) viste, at hospitalsindlæggelser og ambulante besøg samt arbejdsdage/andre aktiviteter, som patienter og omsorgspersoner ikke kunne deltage i, var lavere med brentuximab vedotin sammenlignet med placebo for patienter med HL med øget risiko for recidiv.

En opdateret analyse udført efter 3 års opfølgning viste en vedvarende forbedring i PFS iht. IRF (HR = 0,58 [95% CI (0,41, 0,81)]).

Post-hoc risikofaktoranalyse

Der blev udført post-hoc-analyser for at evaluere indvirkningen af øget risiko (antal risikofaktorer) på den kliniske fordel (tabel 8). Repræsentative risikofaktorer for disse analyser var:

HL, som forekom <12 måneder efter primær behandling, eller HL, som var refraktær på primær behandling

PR eller SD (stabil sygdom) som bedste respons på den seneste salvage-behandling fastlagt med CT- og/eller PET-scanning

Ekstranodal sygdom ved recidiv før ASCT

B-symptomer ved recidiv før ASCT

To eller flere tidligere salvage-behandlinger.

Resultaterne af disse post-hoc-analyser tyder på en øget klinisk fordel for patienter med to eller flere risikofaktorer, men ingen forskel baseret på nogen af de individuelle risikofaktorer. Der er ikke observeret nogen fordel hvad angår PFS eller OS hos patienter med én risikofaktor for recidiv eller progression.

Tabel 8: Oversigt over PFS iht. IRF og OS efter antal risikofaktorer i HL post-ASCT fase 3-studiet

Progressionsfri overlevelse iht. IRF

 

Antal risikofaktorer = 1

Antal risikofaktorer ≥ 2

Antal risikofaktorer ≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

vedotin

N = 28

vedotin

N = 136

vedotin

N = 84

 

 

 

 

 

N = 21

 

N = 144

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal

9 (43)

7 (25)

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

patienter

 

 

 

 

 

 

med

 

 

 

 

 

 

sygdoms-

 

 

 

 

 

 

progression

 

 

 

 

 

 

eller døda

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

Stratificeret

1,65

 

0,49

 

0,43

 

hazard ratio

(95% CI [0,60; 4,55])b

(95% CI [0,34; 0,71])

(95% CI [0,27; 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samlet overlevelse

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal risikofaktorer = 1

Antal risikofaktorer ≥ 2

Antal risikofaktorer ≥ 3

 

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

vedotin

N = 28

vedotin

N = 136

vedotin

N = 84

 

N = 21

N = 144

 

 

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal dødec

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

(%)

 

 

 

 

 

 

Stratificeret

7,94

 

0,94

 

0,92

 

hazard ratio

(95% CI [0,93; 68,06])b

(95% CI [0,53; 1,67])

(95% CI [0,45; 1,88])

 

a.Død enten uden forudgående progression eller udeblivelse fra mere end ét vurderingsbesøg.

b.Angiver resultater fra ikke-stratificeret analyse.

c.Hændelserne er død uanset årsag.

På tidspunktet for den opdaterede analyse (3 års opfølgning) for patienter med 2 eller flere risikofaktorer var hazard ratio for PFS iht. IRF 0,49 (95% CI [0,34, 0,71]), og hazard ratio for PFS iht. investigator var 0,41 (95% CI [0,29, 0,58]) (se fig. 1 og 2).

Figur 1: Kaplan-Meier-kurver over PFS iht. IRF for patienter med ≥ 2 risikofaktorer

Figur 2: Kaplan-Meier-kurver over PFS iht. investigator for patienter med ≥ 2 risikofaktorer

Studie SGN35-006 (genbehandlingsstudie)

Virkningen af genbehandling hos patienter, som tidligere havde responderet (CR eller PR) på behandling med brentuximab vedotin, blev evalueret i et åbent fase 2-multicenterforsøg. 20 patienter med recidiverende eller refraktært HL fik en startdosis på 1,8 mg/kg, og én patient fik en startdosis på 1,2 mg/kg ADCETRIS administreret intravenøst over 30 minutter hver 3. uge. Det mediane antal serier var 7 (interval 2 til 37 serier). Af de 20 evaluerbare patienter med HL opnåede 6 patienter (30%) CR, og 6 patienter (30%) opnåede PR med genbehandling med brentuximab vedotin, dvs. en ORR på 60%. Den mediane responsvarighed var hhv. 9,2 og 9,4 måneder hos patienter, som opnåede OR (CR+PR) og CR.

Systemisk anaplastisk storcellet lymfom

Studie SG035-0004

Virkningen og sikkerheden for brentuximab vedotin som enkeltstofbehandling blev evalueret i et open-label, enkelt-armet multicenter-studie på 58 patienter med recidiverende eller refraktær sALCL. Se Tabel 9 nedenfor for en oversigt over patient- og sygdomskarakteristika ved baseline.

Tabel 9: Oversigt over patient- og sygdomskarakteristika ved baseline i fase 2-studiet af recidiverende eller refraktær sALCL

Patient-katakteristika

 

N = 58

Mediane alder, år (interval)

 

52 år (14-76)

Køn

 

33M (57 %)/25F (43%)

ECOG statusa

 

 

 

(33%)

(66%)

Tidligere ASCT

(26%)

Tidligere kemoterapi-regimer (område)

(1-6)

Histologisk bekræftet CD30-udtrykkende sygdom

(98%)

Anaplastisk lymfom kinase (ALK)-negativ sygdom

(72%)

Sygdomskarakteristika

 

 

 

 

 

 

 

Primær refraktær på førsteliniebehandlingb

(62%)

Refraktært på den seneste behandling

(50%)

Recidiveretpå den seneste behandling

(50%)

Baseline B-symptomer

(29%)

Stadium III ved initiel diagnose

8 (14%)

Stadium IV ved initiel diagnose

(36%)

a.En patient havde en baseline ECOG-status på 2, hvilket ikke var tilladt iht. protokollen og er opfanget som Inklusionskriterier ikke opfyldt.

b.Primært refraktær sALCLdefineres som manglende opnåelse af komplet remission efter primær behandling eller progression inden for 3 måneder efter afslutning af denne.

Den mediane tid fra initiel sALCL-diagnose til første dosis med brentuximab vedotin var 16,8 måneder.

Ti (10) patienter (17 %) modtog 16 behandlingsserier brentuximab vedotin; og det mediane antal modtagne behandlingsserier var 7 (interval fra 1 til 16).

Respons på behandling med brentuximab vedotin blev opnået efter Independent Review Facility (IRF) ved brug af de reviderede responskriterier for malignt lymfom (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) (Cheson, 2007). Behandlingsrespons blev vurderet ved spiral CT-scanning af thorax, hals, abdomen og pelvis; PET-scanninger og kliniske data. Der blev gennemført respons- vurderinger efter behandlingsserie 2, 4, 7, 10, 13 og 16 med PET-scanning i behandlingsserie 4 og 7.

ORR iht. IRF-vurdering var på 86% (50 af 58 patienter i ITT-gruppen). CR var 59% (34 af

58 patienter i ITT-gruppen) og tumorreduktion (af alle grader) blev opnået hos 97% af patienterne. Den estimerede samlede overlevelse på 5 år var 60% (95 KI [47%, 73%]). Den mediane observationsstid (tid indtil død eller sidste kontakt) fra første dosis var 71,4 måneder. Investigatorvurderingerne var generelt overensstemmende med den uafhængige gennemgang af scanningerne. Af de behandlede patienter fortsatte 9 responderende patienter med at modtage en allogen stamcelletransplantation (ASCT), og 9 responderende patienter fortsatte med autolog ASCT. For yderligere virkningsresultater henvises til Tabel 10 og figur 3.

Tabel 10: Virkningsresultater hos patienter med recidiverende eller refraktær sALCL behandlet med 1,8 mg/kg brentuximab vedotin hver 3. uge

Bedste kliniske respons (N = 58 )

 

IRF N (%)

 

95 % KI

Objektiv responsrate (CR + PR)

 

50 (86)

 

74,6; 93,9

Komplet remission (CR)

34 (59)

44,9; 71,4

Partiel remission (PR)

16 (28)

 

IR

Sygdomskontrolrate (CR + PR + SD)

52 (90)

78,8; 96,1

Responsvarighed

 

Median iht. IRF

 

95 % KI

Objektiv responsrate (CR + PR)a

 

13,2

 

5,7; 26,3

Komplet remission (CR)

26,3

 

13,2; NEb

Progressionsfri overlevelse

 

Median pr. IRF

 

95% KI

Median

14,6

6,9; 20,6

Samlet overlevelse

 

Median

 

95 % KI

Median

 

Ikke nået

 

21,3; NEb

a.Området for DOR var 0,1 måneder til 39,1+ måneder, og den mediane opfølgningstid fra første dosis for patienter, der opnåede objektiv respons (OR) iht. IRF var 15,5 måneder.

b.Kunne ikke vurderes.

Figur 3: Kaplan-Meier-plot af OS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

live

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forsøgspersoner

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentdel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hæn-

Median

95% KI

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT-patienter

N

delser

(Mdr.)

 

(Mdr.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

--

(21,3, --)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N I risikogruppen (hændelser)

 

 

 

 

 

Tid (måneder)

 

 

 

 

 

 

 

58 (0)

48 (10)

41 (17)

37 (20)

36 (21)

36 (21)

36 (21)

35 (21)

35 (21)

35 (21)

33 (23)

32 (24)

25 (25)

4 (25)

0 (25)

En eksplorativ intra-patient-analyse viste, at omkring 69% af sALCL-patienterne behandlet med brentuximab vedotin som en del af det kliniske studie SG035-0004 oplevede en klinisk forbedring målt ved længere progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med deres seneste tidligere behandling.

Ud af de 17 patienter (29%), der havde B-symptomer ved baseline, oplevede 14 patienter (82%) ophør af alle B-symptomer med en median tid på 0,7 måneder fra initiering af brentuximab vedotin.

Studie SGN35-006 (genbehandlingsstudie)

Virkningen af genbehandling hos patienter, som tidligere havde responderet (CR eller PR) på behandling med brentuximab vedotin, blev evalueret i et åbent fase 2-multicenterforsøg. Syv patienter med recidiverende sALCL fik en startdosis på 1,8 mg/kg, og én patient fik en startdosis på 1,2 mg/kg ADCETRIS administreret intravenøst over 30 minutter hver 3. uge. Det mediane antal serier var 8,5

(interval 2 til 30 serier). Af de 8 sALCL-patienter blev 3 genbehandlet to gange, hvilket giver

11 genbehandlinger i alt. Genbehandling med brentuximab vedotin medførte 6 CR (55%) og 4 PR (36%), dvs. en ORR på 91%. Den mediane responsvarighed var hhv. 8,8 og 12,3 måneder hos patienter, som opnåede OR (CR+PR) og CR.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Adcetris i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population i behandlingen af Hodgkins lymphom og behandling af anaplastisk storcellet lymphom (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Dette lægemiddel er godkendt under ”betingede omstændigheder”. Det betyder, at der forventes yderligere dokumentation for lægemidlet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil mindst en gang om året vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken for brentuximab vedotin blev evalueret i fase 1-studier og i en populationsfarmakokinetisk analyse af data fra 314 patienter. I alle kliniske forsøg blev brentuximab vedotin administreret som en intravenøs infusion.

Maksimumkoncentrationer af brentuximab vedotin ADC blev typisk observeret ved slutningen af en infusion eller på det prøveudtagningstidspunkt, der lå nærmest slutningen af infusionen. Et multieksponentielt fald i ADC-serumkoncentrationer blev observeret ved en terminal halveringstid på cirka 4 til 6 dage. Eksponeringerne var cirka proportionale med dosis. Der observeredes minimal til ingen akkumulation af ADC ved multiple doser ved hver 3-ugers plan, overensstemmende med det terminale halveringstidsestimat. Typisk Cmax og AUC for ADC efter en enkelt 1,8 mg/kg dosis i et fase 1-studie var henholdsvis cirka 31,98 μg/ml og 79,41 μg/ml x dag.

MMAE er den vigtigste metabolit af brentuximab vedotin. Median Cmax, AUC og Tmax of MMAE efter en enkelt 1,8 mg/kg dosis ADC i et fase 1-studie var henholdsvis cirka 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x dag og 2,09 dag. MMAE-eksponeringerne mindskes efter multiple doser brentuximab vedotin med cirka 50% til 80% af eksponeringen for den første dosis, der observeres ved efterfølgende doser. MMAE metaboliseres yderligere, hovedsagelig til en lige så potent metabolit; dens eksponering er dog en størrelsesorden lavere end MMAE's. Det er derfor ikke sandsynligt, at den yder noget væsentligt bidrag til de systemiske virkninger af MMAE.

Ved den første behandlingsserie, var højere MMAE eksponering associeret med et absolut fald i neutrophile værdier.

Fordeling

In vitro lå bindingen af MMAE til humane serumplasmaproteiner mellem 68-82 %. Det er usandsynligt, at MMAE erstatter eller erstattes af stærkt protein-bundne lægemidler. In vitro var MMAE et substrat af P-gp og var ikke en P-gp-hæmmer ved kliniske koncentrationer.

Hos mennesker var steady state-distributionsvolumenet cirka 6-10 l for ADC. Baseret på et populationfarmakokinetisk skøn var MMAE’s typiske tilsyneladende distributionsvolumen (VM og VMP) henholdsvis 7,37 l og 36,4 l.

Biotransformation

ADC forventes at blive kataboliseret som protein med aminosyrer komponenter genbrugt eller udskilt.

In vivo-data hos dyr og mennesker tyder på, at kun en lille fraktion af MMAE frigjort fra brentuximab vedotin metaboliseres. Niveauerne af MMAE-metabolitter er ikke blevet målt i humant plasma. Mindst en metabolit af MMAE har vist sig aktiv in vivo.

MMAE er et substrat af CYP3A4 og muligvis CYP2D6. In vitro-data indikerer, at MMAE- metabolisme, der forekommer primært via oxidation af CYP3A4/5. In vitro-studier med humane lever- mikrosomer indikerer, at MMAE kun hæmmer CYP3A4/5 ved koncentrationer, der er meget højere end dem der var opnået under klinisk applikation. MMAE hæmmer ikke andre isoformer.

MMAE inducerede ikke nogen vigtigere CYP-enzymer i primære kulturer af humane hepatocytter.

Elimination

ADC udskilles ved katabolisme med en typisk estimeret CL og halveringstid på henholdsvis 1,457 l/dag og 4-6 dage.

Udskillelsen af MMAE var begrænset af dets frisættelseshastighed fra ADC, typisk var tydelig CL og halveringstid for MMAE henholdsvis 19,99 l/dag og 3-4 dage.

Der blev gennemført et udskillelsesstudie på patienter, der fik en dosis på 1,8 mg/kg brentuximab vedotin. Cirka 24% af det totale MMAE administreret som en del af ADC under en brentuximab vedotin-infusion blev genfundet i både urin og fæces over en 1-uges periode. Af det genfundne MMAE blev cirka 72% genfundet i fæces. En mindre mængde MMAE (28%) blev udskilt i urinen.

Farmakokinetik hos specielle populationer

Farmakokinetiske populationsanalyser viste, at serum-albuminkoncentrationen ved baseline var en vigtig kovariat for MMAE-clearance. Analysen tydede på, at MMAE-clearance var 2 gange lavere hos patienter med lav serum-albumin <3,0 g/dl sammenlignet med patienter med serum-albumin inden for normalområdet.

Nedsat leverfunktion

Et studie evaluerede farmakokinetikken for brentuximab vedotin og MMAE efter administration af ADCETRIS 1,2 mg/kg til patienter med let (Child-Pugh A; n=1), moderat (Child-Pugh B; n=5) eller svært (Child-Pugh C; n=1) nedsat leverfunktion. Sammenlignet med patienter med normal leverfunktion er MMAE-eksponeringen øget cirka 2,3 gange (90% CI 1,27-4,12 gange) hos patienter med nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Et studie evaluerede farmakokinetikken for brentuximab vedotin og MMAE efter administration af ADCETRIS 1,2 mg/kg til patienter med let (n=4), moderat (n=3) og svært (n=3) nedsat nyrefunktion. Sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion er MMAE-eksponeringen øget cirka 1,9 gange (90% CI 0,85-4,21 gange) hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 30 ml/min). Der blev ikke observeret nogen effekt hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion.

Ældre

Kliniske studier af brentuximab vedotin omfattede ikke et tilstrækkeligt antal patienter på 65 år og derover til at bestemme, om de responderer anderledes end yngre patienter.

Pædiatrisk population

Kliniske studier af brentuximab vedotin omfattede ikke et tilstrækkeligt antal patienter under 18 år til at bestemme, om den farmakokinetiske profil adskiller sig fra profilen hos voksne patienter.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

MMAE har vist sig at have aneugene egenskaber i et in vivo-mikronukleus-studie på knoglemarv. Disse resultater var overensstemmende med den farmakologiske virkning af MMAE på det mitotiske apparat (nedbrydning af mikrotubulus-netværket) i celler.

Virkningerne af brentuximab vedotin på human mandlig og kvindelig fertilitet er ikke undersøgt. Men resultaterne af toksicitetsstudier ved gentagen dosis hos rotter indicerer muligheden for, at brentuximab vedotin kan hæmme mandens reproduktivitetsfunktion og fertilitet. Testikelatrofi og degeneration var delvist reversible efter en 16-ugers behandlingsfri periode.

Brentuximab vedotin medførte embryo-føtal letalitet hos drægtige hunrotter.

I ikke-kliniske studier observeredes lymfoid depletion og nedsat thymusvægt i overensstemmelse med den farmakologiske nedbrydning af mikrotubuli forårsaget af MMAE deriveret fra brentuximab vedotin.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Citronsyremonohydrat Natriumcitrat-dihydrat α,α-trehalosedihydrat Polysorbat 80

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler undtagen dem nævnt i pkt. 6.6.

6.3Opbevaringstid

4 år.

Efter rekonstitution/fortyding bør produktet fra et mikrobiologisk synspunkt anvendes umiddelbart. Dog er kemisk og fysisk anvendelsesstabilitet påvist i 24 timer ved 2°C-8°C

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C-8°C).

Må ikke nedfryses.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Type I glas-hætteglas med en prop af butylgummi og en aluminium/plast- forsegling, der kan vippes af, indeholdende 50 mg pulver.

Pakning med 1 hætteglas.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Generelle forholdsregler

Procedurer for korrekt håndtering og bortskaffelse af lægemidler mod cancer skal følges.

Korrekt aseptisk teknik gennem hele håndteringen af dette lægemiddel skal følges.

Vejledning i rekonstitution

Hvert hætteglas til engangsbrug skal rekonstitueres med 10,5 ml vand til injektion til en endelig koncentration på 5 mg/ml. Hvert hætteglas indeholder et overskud på 10 %, hvilket giver 55 mg ADCETRIS per hætteglas og en samlet rekonstitueret mængde på 11 ml.

1.Ret strømmen mod hætteglassets væg og ikke direkte mod substancen eller pulveret.

2.Slyng forsigtigt hætteglasset for at hjælpe med opløsningen. MÅ IKKE RYSTES.

3.Den rekonstituerede opløsning i hætteglasset er en klar til let uklar, farveløs opløsning med en endelig pH på 6,6.

4.Den rekonstituerede opløsning skal kontrolleres visuelt for eventuelle fremmed partikler og/eller misfarvning. I tilfælde af at nogle af delene observeres, skal lægemidlet kasseres.

Klargøring af infusionsopløsningen

Den passende mængde rekonstitueret ADCETRIS skal trækkes op af hætteglasset/ne og tilsættes til infusionsposen med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske for at opnå en endelig koncentration på 0,4-1,2 mg/ml ADCETRIS. Det anbefalede diluentvolumen er 150 ml. Det allerede rekonstituerede ADCETRIS kan også fortyndes i 5 % dextrose til injektion eller Ringerlaktat til injektion.

Vend forsigtigt posen for at blande den opløsning, der indeholder ADCETRIS. MÅ IKKE RYSTES.

Tilbageværende rester i hætteglasset, efter optrækket af volumet til fortyndingen, skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Tilsæt ikke andre lægemidler til den klargjorte ADCETRIS infusionsopløsning eller det intravenøse infusionssæt. Infusionsslangen skal gennemskylles efter administrationen med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske, 5% glucose-injektionsvæske eller Ringerlactat-injektionsvæske.

Efter fortynding infunderes ADCETRIS-infusionsvæsken umiddelbart ved den anbefalede infusionshastighed.

Den samlede opbevaringstid fra rekonstitution til infusion bør ikke overskride 24 timer.

Bestemmelse af doseringsmængde:

Beregning til bestemmelse af den totale ADCETRIS-dosis (ml) for videre fortynding (se pkt. 4.2):

Bemærk: Hvis patienten vejer mere end 100 kg, skal dosiskalkulationen gå ud fra 100 kg. Den maksimalt anbefalede dosis er 180 mg.

Beregning til bestemmelse af det totale antal ADCETRIS-hætteglas, der skal til:

Tabel 11: Prøveberegninger for patienter, der får den anbefalede dosis på 1,8 mg/kg ADCETRIS for et vægtinterval mellem 60 kg og 120 kg

Patientvægt

Total dosis =

Totalt volumen der skal

Antal nødvendige

(kg):

patientvægt

fortyndesb = total dosis

hætteglas =

 

multipliceret med den

divideret med den

totalt volumen der skal

 

anbefalede dosis

rekonstituerede hætteglas-

fortyndes divideret med

 

[1,8 mg/kga]

koncentration [5 mg/ml]

totalt volumen per hætte-

 

 

 

glas [10 ml/hætteglas]

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 hætteglas

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 hætteglas

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 hætteglas

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 hætteglas

a.For en reduceret dosis benyttes 1,2 mg/kg til beregningen.

b.Skal fortyndes i 150 ml diluent og administreres ved intravenøs infusion over 30 minutter hver 3. uge.

c.Hvis patienten vejer mere end 100 kg, skal dosiskalkulationen gå ud fra 100 kg.

d.Den maksimale anbefalede dosis er 180 mg.

Bortskaffelse

ADCETRIS er kun til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/794/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. oktober 2012

Dato for seneste fornyelse: 21. oktober 2016

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om ADCETRIS findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu og på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside http://www.laegemiddelstyrelsen.dk.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet