Adcirca (Tadalafil Lilly) (tadalafil) – Produktresumé - G04BE08

1.LÆGEMIDLETS NAVN

ADCIRCA 20 mg filmovertrukne tabletter.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 20 mg tadalafil.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 233 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Orange og mandelformede filmovertrukne tabletter, mærket ”4467” på den ene side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

ADCIRCA er indiceret til behandling af voksne med pulmonal arteriel hypertension (PAH) klassificeret som WHO’s funktionsklasse II og III, til forbedring af det fysiske funktionsniveau (se pkt. 5.1). Virkningen er set ved idiopatisk PAH (IPAH) og ved PAH i forbindelse med vaskulær bindevævssygdom.

4.2Dosering og administration

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af PAH.

Dosering

Den anbefalede dosis er 40 mg (2x20 mg) en gang daglig taget enten med eller uden mad.

Ældre patienter

Dosisjustering hos ældre patienter er ikke nødvendigt.

Nedsat nyrefunktion

Den anbefalede initiale dosis er 20 mg en gang daglig hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dosis kan øges med 40 mg en gang daglig, baseret på den individuelle effekt og tolerance. Tadalafil bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

På grund af begrænset klinisk erfaring hos patienter med mild til moderat levercirrose (Child-Pugh klasse A og B) kan en startdosis på 20 mg en gang daglig overvejes efter enkelt-doser på 10 mg. Hvis tadalafil ordineres, bør den ordinerende læge foretage en omhyggelig individuel benefit/risk- vurdering. Brug af tadalafil anbefales ikke hos patienter med svær levercirrose (Child-Pugh klasse C), da der ikke foreligger studier hos denne gruppe (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

ADCIRCAs sikkerhed og virkning hos den pædiatriske population er endnu ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1.

Administration

ADCIRCA er til oral brug.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1. Akut myokardieinfarkt inden for de seneste 90 dage.

Svær hypotension (<90/50 mmHg).

-Det er vist i kliniske studier, at tadalafil forstærker den hypotensive effekt af nitrater. Dette menes at være et resultat af den kombinerede effekt af nitrater og tadalafil på nitrogenoxid/cGMP-syntesevejen. Derfor er administration af tadalafil kontraindiceret til patienter, som bruger enhver form for organisk nitrat (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af PDE5-hæmmere, inklusive tadalafil, med guanylatcyklase-stimulatorer, som f.eks. riociguat, er kontraindikeret, da det kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).

Patienter, som på grund af non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati (NAION), har nedsættelse af synet på det ene øje. Kontraindikationen gælder uanset om synsnedsættelsen opstod i forbindelse med brug af PDE5-hæmmere eller ej (se pkt. 4.4.).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kardiovaskulær

Følgende patientgrupper med hjerte-karsygdomme blev ikke inkluderet i PAH kliniske studier:

-Patienter med klinisk signifikant aorta- og mitralklapsygdom

-Patienter med perikardial konstriktion

-Patienter med restriktiv eller dilateret kardiomyopati

-Patienter med betydelig venstre ventrikel dysfunktion

-Patienter med livstruende arytmier

-Patienter med symptomatisk koronararteriesygdom

-Patienter med ukontrolleret hypertension

Brug af tadalafil anbefales ikke til disse patienter, da der ikke er kliniske data vedrørende sikkerheden.

Pulmonære vasodilatatorer kan forværre den kardiovaskulære status signifikant hos patienter med pulmonal veneokklusiv sygdom (PVOD). Behandling med tadalafil anbefales ikke til disse patienter, da der ikke foreligger kliniske data, hvor tadalafil har været givet til patienter med

veneokklusiv sygdom. PVOD bør overvejes, hvis der ses tegn på pulmonalt ødem ved behandling med tadalafil.

Tadalafil har systemiske vasodilatatoriske egenskaber, der kan resultere i forbigående blodtryksfald. Lægerne bør nøje overveje, om de af deres patienter, der lider af

visse underliggende sygdomme, såsom svær obstruktion i udløbet fra venstre ventrikel, væskemangel, hypotension, herunder autonom hypotension, kan påvirkes ugunstigt af en sådan vasodilatatorisk effekt.

For patienter, som er i behandling med alfa1-blokkere, kan samtidig administration af tadalafil give symptomatisk hypotension hos nogle patienter (se pkt. 4.5). Kombinationen af tadalafil og doxazosin tilrådes derfor ikke.

Syn

Der er rapporteret synsdefekter og tilfælde af NAION i forbindelse med indtagelse af tadalafil og andre PDE5-hæmmere. Data fra observationsstudier tyder på en øget risiko for akut NAION hos mænd med erektil dysfunktion, som følge af episodisk brug af tadalafil og PDE5-hæmmere. Da dette kan være relevant for alle patienter som anvender tadalafil, skal patienten informeres om, at han skal stoppe med at tage ADCIRCA og omgående skal konsultere en læge, hvis der pludseligt opstår en synsdefekt (se pkt 4.3). Anvendelse til patienter med kendte medfødte degenerative retinasygdomme, inklusive retinitis pigmentosa, anbefales ikke, da disse patienter ikke var inkluderet i de kliniske studier.

Nedsat hørelse eller pludseligt høretab

Der er rapporteret tilfælde af pludseligt høretab efter brug af tadalafil. Selvom andre risikofaktorer i nogle tilfælde er tilstede (såsom alder, diabetes, hypertension, høretab i anamnesen og tilhørende bindevævssygdomme) skal patienten, i tilfælde af pludseligt opstået høretab, informeres om straks at søge lægehjælp.

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Tadalafil anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion på grund af øget tadalafileksponering (AUC), begrænset klinisk erfaring og manglende mulighed for at påvirke clearance ved dialyse.

Indtagelse af tadalafil anbefales ikke hos patienter med svær levercirrose (Child-Pugh klasse C), da disse ikke har været inkluderet i studierne.

Priapisme og anatomisk deformation af penis

Priapisme er rapporteret hos mænd, der blev behandlet med PDE5-hæmmere. Patienterne skal instrueres i at søge læge straks, hvis de oplever erektioner, der varer i 4 timer eller mere. Hvis priapisme ikke behandles straks, kan det resultere i skader på det penile væv samt permanent impotens.

Tadalafil bør anvendes med forsigtighed hos patienter med anatomisk deformation af penis (såsom vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sygdom) og hos patienter, som kan være disponerede for priapisme (såsom patienter med seglcelleanæmi, myelomatose eller leukæmi).

Samtidig brug af CYP3A4 induktorer eller hæmmere

Brug af tadalafil anbefales ikke til patienter, der kronisk tager potente CYP3A4-inducerende lægemidler, såsom rifampicin (se pkt. 4.5).

Tadalafil anbefales ikke til patienter, der samtidig tager potente CYP3A4-hæmmere, såsom ketoconazol eller ritonavir (se pkt. 4.5).

Behandling for erektil dysfuntion

Sikkerheden og virkningen af kombinationer af tadalafil og andre PDE5-hæmmere eller andre behandlinger for erektil dysfunktion er ikke undersøgt. Patienterne skal informeres om ikke at tage ADCIRCA sammen med disse præparater.

Prostacyclin og dets analoger

Virkning og sikkerhed af tadalafil givet sammen med prostacyclin eller dets analoger er ikke undersøgt i kontrollerede kliniske studier. Derfor bør der udvises forsigtighed ved kombination af disse.

Bosentan

Virkningen af tadalafil hos patinter, der allerede får bosentanbehandling, er ikke vist endegyldigt (se pkt. 4.5 og 5.1).

Lactose

ADCIRCA indeholder lactosemonohydrat. ADCIRCA bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers virkning på tadalafil

Cytochrom P450-hæmmere

Azolantimykotika (f.eks. ketoconazol)

Ketoconazol (200 mg daglig) øger tadalafils (10 mg) enkeltdosiseksponering (AUC) 2 gange og Cmax med 15 %, relativt til AUC og Cmax-værdier for tadalafil alene. Ketoconazol (400 mg daglig) øger tadalafil (20 mg) enkeltdosiseksponering (AUC) 4 gange og Cmax med 22 %.

Proteasehæmmere (f.eks. ritonavir)

Ritonavir (200 mg to gange daglig), som er en hæmmer af CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, øger tadalafil (20 mg) enkeltdosiseksponering (AUC) 2 gange uden ændringer i Cmax. Ritonavir (500 mg eller 600 mg to gange daglig) øger tadalafil (20 mg) enkelt–dosis-eksponering (AUC) med 32 % og nedsætter Cmax med 30 %.

Cytochrom P450-induktorer

Endotelin 1- receptorantagonister (f.eks. bosentan)

Flere gange samtidig indgift af bosentan (125 mg to gange daglig), substrat for CYP2C9 og CYP3A4 og en moderat induktor af CYP3A4, CYP2C9 og sandsynligvis CYP2C19, og tadalafil (40 mg en gang daglig) reducerede den systemiske eksponering af tadalafil med 42 % og Cmax med 27 %. Virkningen af tadalafil hos patienter, der allerede er i behandling med bosentan, er ikke påvist endegyldigt (se pkt. 4.4 og 5.1). Tadalafil påvirker ikke bosentans eller dets metabolitters eksponering (AUC og Cmax). Sikkerhed og virkning af kombination af tadalafil og andre endotelin 1- receptorantagonister er ikke undersøgt.

Antibiotika-præparater (f.eks. rifampicin)

Rifampicin (600 mg daglig), en CYP3A4-induktor, reducerer tadalafil AUC med 88 % og Cmax med 46 %, relativt til AUC og Cmax for tadalafil alene (10 mg).

Tadalafils virkning på andre lægemidler

Nitrater

Det er vist i kliniske studier, at tadalafil (5, 10 og 20 mg) øger den hypotensive virkning af nitrater. Denne interaktion varer i mere end 24 timer og kan ikke spores 48 timer efter den sidste tadalafildosis. Derfor er behandling med tadalafil kontraindiceret hos patienter, der bruger nogen form for organisk nitrat (se pkt 4.3).

Antihypertensiva (inklusive calciumblokkere)

Samtidig indgift af doxazosin (4 og 8 mg dagligt) og tadalafil (5 mg daglig dosis og 20 mg som en enkeltdosis) øger signifikant den blodtrykssænkende virkning af denne alfa-blokker. Effekten varer mindst 12 timer og kan give symptomer, herunder synkope. Denne kombination kan derfor ikke anbefales (se pkt. 4.4).

I interaktionsstudier udført med et begrænset antal raske forsøgspersoner blev denne virkning ikke set med alfuzosin eller tamsulosin.

Det er undersøgt i kliniske farmakologiske studier, om tadalafil (10 og 20 mg) forstærker den hypotensive effekt af antihypertensiva. De vigtigste typer antihypertensiva blev undersøgt enten som monoterapi eller som del af kombinationsterapi. Der sås et større blodtryksfald hos patienter, som tog flere antihypertensiva, uden at hypertensionen var velkontrolleret, sammenlignet med personer, hvis

blodtryk var velkontrolleret, hvor blodtryksfaldet var minimalt og svarende til det, der sås hos raske personer. adalafil 20 mg givet til patienter i samtidig behandling med antihypertensiva inducerer et blodtryksfald, der (med undtagelse af doxazosin, se ovenfor) generelt er lille og sandsynligvis ikke er klinisk relevant.

Riociguat

Prækliniske studier viste en additiv systemisk blodtrykssænkende virkning, når PDE5-hæmmere blev kombineret med riociguat. I kliniske studier har riociguat vist sig at forstærke den hypotensive virkning af PDE5-hæmmere. Der var ingen evidens for en gunstig klinisk effekt af kombinationen i den undersøgte population. Samtidig brug af riociguat med PDE5-hæmmere, inklusive tadalafil, er kontraindikeret (se pkt. 4.3).

Alkohol

Alkoholkoncentrationer blev ikke påvirket ved samtidig administration af tadalafil (10 mg eller 20 mg). Ydermere blev der ikke set ændringer i tadalafilkoncentrationen efter administration sammen med alkohol. Tadalafil (20 mg) forstærkede ikke det gennemsnitlige blodtryksfald forårsaget af alkohol (0,7 g/kg eller ca. 180 ml 40 % alkohol [vodka] til en mand på 80 kg), men hos nogle forsøgspersoner blev der observeret ortostatisk svimmelhed og ortostatisk hypotension. Effekten af alkohol på den kognitive funktion blev ikke forstærket af tadalafil (10 mg).

CYP1A2-substancer (f.eks. theophyllin)

Når taladafil 10 mg blev administreret med theophyllin (en non-selektiv phosphodiesterasehæmmer), var der ingen farmakokinetisk interaktion. Den eneste farmakodynamiske effekt var en lille stigning (3,5 slag pr. minut) i hjertefrekvensen.

CYP2C9- substancer (f.eks.R-warfarin)

Tadalafil (10 mg og 20 mg) havde ingen klinisk signifikant effekt på eksponeringen (AUC) for S- warfarin eller R-warfarin (CYP2C9 substrat), og tadalafil påvirkede heller ikke ændringer i protrombintiden induceret af warfarin.

Acetylsalicylsyre

Tadalafil (10 mg og 20 mg) forstærkede ikke forlængelsen af blødningstiden forårsaget af acetylsalicylsyre.

P-glykoprotein substancer (f.eks. digoxin)

Tadalafil (40 mg en gang daglig) havde ingen klinisk signifikat virkning på digoxins farmakokinetik.

Oral kontraception

Ved stady-state øger tadalafil (40 mg en gang daglig) ethinylestradioleksponeringen (AUC) med 26 % og Cmax med 70 % relativt til oral kontraception givet sammen med placebo. Der sås ingen statistisk signifikant virkning af tadalafil på levonorgestrel, hvilket antyder, at virkningen af ethinylestradiol skyldes hæmning af sulfoneringen af tadalafil i tarmen. Den kliniske relevans af denne observation er uvis.

Terbutalin

En tilsvarende øgning af AUC og Cmax, som sås med ethinylestradiol, må forventes ved oral behandling med terbutalin, sandsynligvis på grund af hæmning af tarmsulfoneringen af tadalafil. Den kliniske relevans af denne observation er uvis.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Data for anvendelse af tadalafil til gravide er begrænsede. Dyreforsøg indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på drægtighed, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Som en sikkerhedsforanstaltning bør brug af tadalafil under graviditet undgås.

Amning

Tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data hos dyr har vist, at tadalafil udskilles i mælk. Det kan ikke udelukkes, at der kan være en risiko for det ammede barn. ADCIRCA bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Hos hunde er der set virkninger, som kan tyde på nedsat fertilitet. To efterfølgende kliniske studier tyder på, at denne virkning ikke er sandsynlig hos mennesker, selvom en nedsat koncentration af spermatocytter blev set hos nogle mænd (se pkt. 5.1 og 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

ADCIRCA påvirker kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Selvom hyppigheden af rapporter omhandlende svimmelhed var ens i placebo- og tadalafilarmene i de kliniske studier, bør patienterne være opmærksomme på, hvordan de reagerer på ADCIRCA, før de fører bil eller betjener maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger, som blev set hos ≥ 10 % af patienterne i behandlingsarmen med 40 mg tadalafil, var hovedpine, kvalme, rygsmerter, dyspepsi, rødmen, myalgi, nasopharyngitis og smerter i ekstremiteterne. De rapporterede bivirkninger var forbigående og generelt milde eller moderate. Bivirkningsdata er begrænsede hos patienter over 75 år.

I det pivotale placebo-kontrollerede studie med ADCIRCA til behandling af PAH blev i alt 323 patienter behandlet med ADCIRCA i daglige doser fra 2,5 mg til 40 mg, og 82 patienter blev behandlet med placebo. Behandlingsvarigheden var 16 uger. Den samlede hyppighed for ophør med behandling på grund af bivirkninger var lav (ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). 357 personer, som fuldførte det pivotale studie, indgik i et langtids-forlængelses-studie. Doserne, der indgik, var mellem 20 mg og 40 mg en gang daglig.

Resumé af bivirkninger i tabelform

I tabellen nedenfor er angivet de bivirkninger, der er rapporteret i det placebo-kontrollerede kliniske studie med PAH-patienter, der blev behandlet med ADCIRCA. I tabellen er også inkluderet nogle bivirkninger, som er set i kliniske studier og/eller post marketing med tadalafil til behandling af mænd med erektil dysfunktion. Disse bivirkninger er enten angivet med frekvensen ”ikke kendt”, da frekvensen hos PAH-patienter ikke kan estimeres ud fra de forhåndenværende data, eller angivet med en frekvens baseret på data fra det pivotale kliniske placebo-kontrollerede studie med ADCIRCA.

Hyppighedsestimat: Meget almindelig (≥1/10); Almindelig (≥1/100 til < 1/10); Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); Sjælden (≥1/10.000 til < 1/1.000); Meget sjælden (<1/10.000) og Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende data).

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ansigtsødem, brystsmerter2

(1)Hændelser, der ikke blev rapporteret i de kliniske registreringsstudier, og som ikke kan estimeres ud fra forhåndenværende data. Bivirkningerne i tabellen er data fra postmarketing eller kliniske studier, hvor tadalafil blev brugt til behandling af erektil dysfunktion.

(2)De fleste patienter, som disse hændelser blev rapporteret hos, havde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer.

(3)Aktuelle MedDRA-termer inkluderer abdominalt ubehag, abdominale smerter, nedre abdominale smerter, øvre abdominale smerter og maveubehag.

(4)Kliniske ikke-MedDRA-termer inkluderer unormale/voldsomme tilstande relateret til menstruationsblødninger, såsom menoragi, metroragi, menometroragi eller vaginal hæmoragi.

(5)Bivirkningerne i tabellen er data fra postmarketing eller kliniske studier, hvor tadalafil blev brugt til behandling af erektil dysfunktion, og i tillæg hertil er frekvensestimatet baseret på kun 1 eller 2 patienters oplevelse af disse bivirkninger i det pivotale placebo-kontrollerede studie med ADCIRCA.

(6)Hovedpine var den mest almindelige rapporterede bivirkning. Hovedpine kan forekomme i begyndelsen af behandlingen og aftager med tiden, selvom behandlingen fortsættes.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Enkeltdoser på op til 500 mg er givet til raske forsøgspersoner, og flere daglige doser af op til 100 mg er givet til patienter med erektil dysfunktion. Bivirkningerne var de samme som dem, der ses ved lavere doser. I tilfælde af overdosering iværksættes normal støttende behandling efter behov. Hæmodialyse bidrager ubetydeligt til elimination af tadalafil.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Urologika, lægemidler anvendt ved erektil dysfunktion, ATC-kode: G04BE08.

Virkningsmekanisme

Tadalafil er en potent og selektiv hæmmer af phosphodiesterase type 5 (PDE5), som er det enzym, der er ansvarlig for nedbrydningen af cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP). Pulmonal arteriel hypertension er forbundet med nedsat frigørelse af nitrogenoxid fra det vaskulære endotel, og en deraf følgende reduktion af cGMP- koncentrationen i den glatte muskulatur i pulmonale blodkar. PDE5 er den dominerende phosphodiesterase i pulmonale blodkar. Tadalafils hæmning af PDE5 øger koncentrationen af cGMP og resulterer i afslapning af de glatte muskelceller i blodkarrene i lungerne og dilatation af den pulmonale karseng.

Farmakodynamisk virkning

In vitro undersøgelser har vist, at tadalafil er en selektiv hæmmer af PDE5. PDE5 er et enzym, som findes i den glatte muskulatur i corpus cavernosum, i vaskulær og visceral glat muskulatur, skeletmuskulatur, blodplader, nyrer, lunger samt cerebellum. Tadalafils effekt er mere potent på PDE5 end på andre phosphodiesteraser. Tadalafil er > 10.000 gange mere potent overfor PDE5 end for PDE1, PDE2 og PDE4, som er enzymer, der findes i hjerte, hjerne, blodårer, lever og andre organer. Tadalafil er > 10.000 gange mere potent overfor PDE5 end for PDE3, som er et enzym, der findes i hjerte og blodkar. Denne selektivitet for PDE5 i forhold til PDE3 er vigtig, fordi PDE3 er et enzym, der er involveret i hjertets kontraktivitet. Tadalafil er tilmed ca. 700 gange mere potent overfor PDE5 end for PDE6, som er et enzym, der findes i retina, og som er ansvarlig for fototransduktionen. Tadalafil er også > 10.000 gange mere potent overfor PDE5 end for PDE7-PDE10.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkning hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH)

Et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret studie blev udført på 405 patienter med pulmonal arteriel hypertension. Tilladt tillægsbehandling inkluderede bosentan (stabil vedligeholdelsesdosis på op til 125 mg to gange daglig) og kontinuerlig antikoagulansbehandling, digoxin, diuretika og oxygen. I studiet fik mere end halvdelen (53,3 %) af patienterne samtidig bosentanbehandling.

Patienterne blev randomiseret til en af fem behandlingsgrupper (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg eller placebo). Patienterne, der indgik, var mindst 12 år og havde en PAH-diagnose, som var enten idiopatisk, relateret til kollagensygdom, relateret til brug af anoreksika, relateret til human immundefekt virus (HIV) infektion, associeret med atrieseptumdefekt eller associeret med kirurgisk behandling af medfødt systemisk til pulmonal shunt af mindst et års varighed (for eksempel ventrikulær septumdefekt, ductus arteriosus persistens). Gennemsnitsalderen af alle patienterne var 54 år (interval 14 til 90 år) og hovedparten var af kaukasisk oprindelse (80,5 %) og kvinder (78,3 %). Ætiologien af pulmonal arteriel hypertension var overvejende idiopatisk PAH (61,0 %) og relateret til vaskulær bindevævssygdom (23,5 %). De fleste af patienterne var klassificeret til World Health Organization (WHO) funktionsklasse III (65,2 %) eller II (32,1 %). Den gennemsnitlige 6 minutters gangdistance (6MWD) var ved baseline 343,6 meter.

Det primære endepunkt var ændring i 6 minutters gangdistancen (6MWD) fra baseline ved uge 16. Kun tadalafil 40 mg opnåede det signifikansniveau, der var defineret i protokollen, med en placebokorrigeret gennemsnitlig stigning i 6MWD på 26 meter (p=0,0004; 95 % CI: 9,5-44,0; Præspecificeret Hodges-Lehman metode) (gennemsnit 33 meter, 95 % CI: 15,2-50,3). Gangdistanceforbedringen var tydelig efter 8 ugers behandling. Der sås signifikant bedring (p<0,01) i 6MWD i 12. uge hvor patienterne blev bedt om at udsætte indtagelsen af studiemedicinen for at afspejle det aktive indholdsstofs dalkoncentration (trough koncentration). Resultaterne var generelt ens i subgrupper efter alder, køn, PAH- ætiologi og baseline WHO funktionsklasse og 6MWD. Den placebokorrigerede gennemsnitlige stigning i 6MWD var 17 meter (p=0,09; 95 % CI: -7,1-43,0; præspeciferet Hodges-Lehman metode) (gennemsnitlig 23 meter, 95 % CI; -2,4-47,8) hos de patienter, der fik tadalafil 40 mg i tillæg til deres samtidige medicin bosentan (n=39), og var 39 meter (p<0,01, 95 % CI: 13,0-66,0; præspeficiceret Hodges-Lehman metode) (gennemsnit 44 meter, 95 % CI: 19,7- 69,0) hos de patienter, som kun fik tadalafil 40 mg (n=37).

Antallet af patienter med forbedring i WHO-funktionsklasse efter uge 16 var ens i gruppen, der fik tadalafil 40 mg, og placebogruppen (23 % versus 21 %). Hyppigheden af klinisk forværring i uge 16 var lavere hos patienter, der blev behandlet med tadalafil 40 mg (5 %; 4 af 79 patienter), end for placebogruppen (16 %; 13 ud af 82 patienter). Ændringer i Borg dyspnø-score var lille og ikke- signifikant for både placebo og tadalafil 40 mg.

Ydermere blev der i forhold til placebo fundet forbedringer med tadalafil 40 mg i SF-36-domænerne vedrørende fysisk funktion, fysisk rolle, legemssmerter, generel sundhed, vitalitet og social funktion. Der blev ikke set forbedringer i SF-36-domænerne emotionel rolle og mental velbefindende.

Forbedringer i forhold til placebo blev set med tadalafil 40 mg i EuroQol (EQ-5D) US og UK indeks

score omfattende mobilitet, self-care, almindelige aktiviteter, smerte/ubehag, angst/depressionstegn og på den visuelle analogskala (VAS).

Kardiopulmonal hæmodynamik blev udført hos 93 patienter. Tadalafil 40 mg forøgede det kardielle output (0,6 l/min) og reducerede det pulmonale arterietryk (-4,3 mmHg) og den pulmonale vaskulære modstand (-209dyn.s/cm5) sammenlignet med baseline (p<0,05). Derimod viste post hoc analyser, at ændringerne fra baseline for de kardiopulmonale hæmodynamiske parametre for 40 mg tadalafil behandlingsgruppen ikke var signifikant forskellig sammenlignet med placebogruppen.

Langtidsbehandling

357 personer fra det placebokontrollerede studie indgik i et langtids-forlængelsesstudie. Af disse havde 311 patienter været behandlet med tadalafil i mindst 6 måneder og 293 i et år (gennemsnitlig behandlingstid 365 dage; interval 2 dage til 415 dage). Overlevelsesraten efter 1 år var 96,4 % for de patienter, der var data for. Desuden syntes 6 minutter gangdistancen og WHO funktionsklassen at være stabil hos de patienter, der blev behandlet med tadalafil i et år.

Administreret til raske forsøgspersoner, viste tadalafil 20 mg ingen signifikant forskel i forhold til placebo på det liggende systoliske og diastoliske blodtryk (gennemsnitligt maksimalt fald på henholdsvis 1,6 og 0,8 mm Hg), på det stående systoliske og diastoliske blodtryk (gennemsnitligt maksimalt fald på henholdsvis 0,2 og 4,6 mm Hg) og ingen signifikant ændring i hjertefrekvens.

I en undersøgelse med henblik på at vurdere tadalafils virkning på synet, blev der ikke fundet nogen forringelse af evnen til at skelne farver (blå/grøn) ved brug af Farnsworth-Munsell 100-nuancer testen. Dette resultat er i overensstemmelse med tadalafils lave affinitet for PDE6 sammenlignet med PDE5. Rapporter vedrørende ændringer i farvesynet var sjældne (< 0,1 %) på tværs af alle studier.

Der er blevet udført tre studier hos mænd for at vurdere den mulige effekt på spermatogenesen af tadalafil 10 mg (ét 6 måneders studie) og 20 mg (ét 6 måneders og ét 9 måneders studie), daglig administration. To af disse tre studier viste et fald i spermatocyttal og spermatocytkoncentration, der var relateret til tadalafil behandling. Det anses dog ikke for sandsynligt, at disse fald havde nogen klinisk relevans. Disse følger var ikke associeret med ændringer i andre parametre så som motilitet, morfologi og FSH.

Pædiatrisk population

I et studie med tadalafil udført hos børn med Duchennes muskeldystrofi (DMD) blev der ikke påvist nogen effekt. Det randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede studie med 3 parallelle arme blev gennemført hos 331 drenge med DMD i alderen 7-14 år, som samtidig fik kortikosteroid. Studiet havde en 48-ugers dobbeltblind periode, hvor patienterne blev randomiseret til at få en daglig dosis tadalafil på 0,3 mg/kg eller 0,6 mg/kg eller placebo. Tadalafil viste ingen effekt på at forsinke nedgangen i mobilitet, målt ved 6 minutters gangtest (6MWD), som var det primære endepunkt: Den gennemsnitlige ændring i 6MWD efter 48 uger, bestemt ved mindste kvadraters metode (LS), var 51,0 meter i placebogruppen, sammenlignet med 64,7 meter i tadalafilgruppen med 0,3 mg/kg (p = 0,307) og 59,1 meter i tadalafilgruppen med 0,6 mg/kg (p = 0,538). Ydermere blev der ikke påvist nogen effekt for de sekundære endepunkter i dette studie. De samlede resultater vedrørende sikkerhed var generelt i overenstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for tadalafil og med bivirkninger, som kan forventes i en pædiatrisk DMD-population, som får kortikosteroider.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med ADCIRCA i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Tadalafil absorberes hurtigt efter oral administration, og den gennemsnitlige maksimale plasma- koncentration (Cmax) opnås efter en median tid på 4 timer efter administration. Den absolutte biotilgængelighed af tadalafil efter oral administration er ikke bestemt.

Hverken hastigheden eller omfanget af absorptionen af tadalafil påvirkes af fødeindtagelse, så ADCIRCA kan tages med eller uden mad. Doseringstidspunktet (morgen versus aften efter administration af en enkelt dosis på 10 mg) havde ingen klinisk relevante indvirkninger på hastigheden eller omfanget af absorptionen.

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen er ca. 77 l ved steady state, hvilket indikerer, at tadalafil fordeles i vævet. Ved terapeutiske koncentrationer er 94 % af tadalafil i plasma bundet til proteiner. Proteinbindingen påvirkes ikke ved nedsat nyrefunktion.

Hos raske forsøgspersoner genfandt man mindre end 0,0005 % af den administrerede dosis i sperma.

Biotransformation

Tadalafil metaboliseres overvejende af cytokrom P450 (CYP) 3A4 isoformen. Den væsentligste cirkulerende metabolit er methylcatecholglucoronid. Denne metabolit er mindst 13.000 gange mindre potent overfor PDE5 end tadalafil. På den baggrund anses den ikke for at være klinisk aktiv ved de observerede metabolitkoncentrationer.

Elimination

Den gennemsnitlige clearance for tadalafil efter oral indgift er 3,4 l/time ved steady state, og den gennemsnitlige terminale halveringstid er 16 timer hos raske forsøgspersoner. Tadalafil udskilles overvejende som inaktive metabolitter, for størsteparten i fæces (ca. 61 % af dosis) og i mindre grad i urinen (ca. 36 % af dosis).

Linearitet/ikke-linearitet

I dosisområdet 2,5-20 mg tadalafil øges eksponeringen (AUC) proportionalt med dosis hos raske forsøgspersoner. Mellem 20 mg og 40 mg sås en mindre end proportional stigning i eksponeringen. Ved indtagelse af tadalafil 20 mg og 40 mg en gang daglig opnås steady-state plasmakoncentration i løbet af 5 dage, og eksponeringen er ca. 1,5 gange så stor som efter en enkelt dosis.

Populationsfarmakokinetik

Hos patienter med PAH, der ikke samtidig fik bosentan, var den gennemsnitlige tadalafileksponering ved steady-state efter indtagelse af 40 mg 26 % højere sammenlignet med raske frivillige. Der var ingen klinisk signifikant forskel på Cmax sammenlignet med raske frivillige. Resultaterne indikerer en lavere tadalafilclearance hos patienter med pulmonal hypertension sammenlignet med raske frivillige.

Særlige populationer

Ældre

Raske ældre forsøgspersoner (65 år eller derover) udviste en lavere clearance af tadalafil efter oral indgift af en dosis på 10 mg, hvilket resulterede i en 25 % højere eksponering (AUC) end hos raske forsøgspersoner mellem 19 og 45 år. Denne alderseffekt er ikke klinisk signifikant og berettiger ikke en justering af dosis.

Nyreinsufficiens

I kliniske farmakologiske undersøgelser med enkelt-indgift af tadalafil (5 mg til 20 mg) var eksponeringen for tadalafil (AUC) ca. fordoblet hos forsøgspersoner med mild (kreatinin-clearance 51 til 80 ml/min) eller moderat (kreatinin-clearance 31 til 50 ml/min) nyrefunktionsnedsættelse samt hos dialysepatienter med nyresvigt i slutstadie. Hos hæmodialysepatienter var Cmax 41 % højere end hos raske forsøgspersoner. Hæmodialyse bidrager ubetydeligt til eliminationen af tadalafil.

På grund af en øget tadalafileksponering (AUC), begrænset klinisk erfaring og manglende mulighed for at påvirke clearance ved dialyse anbefales tadalafil ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Leverinsufficiens

Eksponeringen for tadalafil (AUC) hos forsøgspersoner med mild og moderat leverfunktions- nedsættelse (Child-Pugh klasse A og B) er sammenlignelig med eksponeringen hos raske forsøgs- personer ved administration af en dosis på 10 mg. Hvis der ordineres tadalafil, bør der foretages en omhyggelig benefit/risk vurdering af den ordinerende læge. Der er ingen tilgængelige data for indtagelse af doser højere end 10 mg tadalafil hos patienter med nedsat leverfunktion.

Der er ikke udført studier med patienter, der lider af svær levercirrose (Child-Pugh klasse C), og derfor anbefales tadalafil ikke til disse patienter.

Patienter med diabetes

Eksponeringen for tadalafil (AUC) efter en dosis på 10 mg hos patienter med diabetes var ca. 19 % lavere end AUC hos raske forsøgspersoner. Denne forskel berettiger ikke en justering af dosis.

Race

Pharmakokinetiske studier har inkluderet personer og patienter fra forskellige etniske grupper, og der er ikke set nogen forskel i den typiske tadalafil-eksponering. Der kræves ingen dosisjustering.

Køn

Der er ikke set klinisk relevant forskel på eksponeringen af raske kvinder og mænd ved indtagelse af enkelte og flere tadalafil-doser. Der kræves således ingen dosisjustering.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagen dosering, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Der var ingen tegn på teratogenicitet, embryotoksicitet eller føtotoksicitet hos rotter eller mus, der fik op til 1000 mg tadalafil/kg/dag. I et prænatalt og postnatalt udviklingsforsøg hos rotter var den dosis, hvor der ikke sås effekt, 30 mg/kg/dag. Hos den drægtige rotte var AUC for beregnet frit aktivt stof ved denne dosis ca. 18 gange større end den humane AUC ved en 20 mg dosis.

Der sås ingen forringelse af fertiliteten hos han- og hunrotter. Hos hunde, som fik tadalafil dagligt i 6 til 12 måneder i doser på 25 mg/kg/dag (hvilket resulterer i en mindst 3 gange større eksponering (fra 3,7 til 18,6) end den, som ses hos mennesker ved en enkelt dosis på 20 mg) og højere, sås regression af det seminiferøse tubulære epithel, som medførte nedsat spermatogenese hos nogle hunde. Se også pkt. 5.1.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Filmovertrukken tabletkerne: lactosemonohydrat, croscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, natriumlaurilsulfat, magnesiumstearat.

Filmovertræk:

lactosemonohydrat,

hypromellose,

triacetin, titandioxid (E171), gul jernoxid (E172), rød jernoxid (E172), talcum.

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Må ikke opbevares ved temperaturer over 30° C.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/PVC/PE/PCTFE blisterkort i pakninger á 28 og 56 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Holland.

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/476/005-006

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 1. oktober 2008

Dato for seneste fornyelse: 1. oktober 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddelA findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.