Adempas (riociguat) – Produktresumé - C02KX05

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH)

Adempas er indiceret til behandling af voksne patienter med WHO-funktionsklasse (FC) II til III med

inoperabel CTEPH,

persisterende eller tilbagevendende CTEPH efter kirurgisk behandling, for at forbedre deres fysiske arbejdsevne (se pkt. 5.1).

Pulmonal arteriel hypertension (PAH)

Adempas er, som monoterapi eller i kombination med endothelin-receptorantagonister, indiceret til behandling af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH) med WHO-funktionsklasse (FC) II til III for at forbedre deres fysiske arbejdsevne.

Virkning er påvist i en PAH-population, herunder ætiologier med idiopatisk eller arvelig PAH, eller PAH forbundet med en bindevævssygdom (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administration

Behandlingen bør kun påbegyndes og overvåges af en læge med erfaring i behandling af CTEPH eller PAH.

Dosering

Dosistitrering

Den anbefalede startdosis er 1 mg tre gange dagligt i 2 uger. Tabletterne skal tages tre gange dagligt med ca. 6 til 8 timers mellemrum (se pkt. 5.2).

Dosis bør øges med 0,5 mg tre gange dagligt hver anden uge til maksimalt 2,5 mg tre gange dagligt, hvis det systoliske blodtryk er ≥ 95 mmHg og patienten ikke viser tegn eller symptomer på hypotension. Hos nogle patienter med PAH kan der opnås et tilstrækkeligt respons på 6-minutters gangtest ved en dosis på 1,5 mg tre gange dagligt (se pkt. 5.1). Hvis det systoliske blodtryk falder til under 95 mmHg, bør dosis opretholdes under forudsætning af, at patienten ikke viser tegn eller symptomer på hypotension. Hvis det systoliske blodtryk på noget tidspunkt under optitreringsfasen falder til under 95 mmHg, og patienten viser tegn eller symptomer på hypotension, skal den aktuelle dosis reduceres med 0,5 mg tre gange dagligt.

Vedligeholdelsesdosis

Den opnåede individuelle dosis skal opretholdes, medmindre der opstår tegn og symptomer på hypotension. Den maksimale totale daglige dosis er 7,5 mg, dvs. 2,5 mg 3 gange dagligt. Hvis patienten glemmer en dosis, skal behandlingen fortsætte med den næste dosis som planlagt.

Hvis dosis ikke tåles, skal det på ethvert tidspunkt overvejes at reducere dosis.

Fødeindtagelse

Tabletterne kan generelt tages sammen med eller uden mad. Som en sikkerhedsforanstaltning for patienter med tendens til hypotension anbefales det at undlade at skifte mellem at indtage Adempas sammen med og uden mad på grund af øgede maksimale plasmakoncentrationer af riociguat i fastende tilstand sammenlignet med samtidig indtagelse af mad (se pkt. 5.2).

Behandlingsseponering

Hvis behandlingen skal afbrydes i 3 dage eller mere, skal behandlingen genstartes med 1 mg tre gange dagligt i 2 uger, og behandlingen skal fortsætte med det dosistitreringsprogram, der er beskrevet ovenfor.

Specielle populationer

Individuel dosistitrering ved behandlingens start gør der muligt at justere dosis efter patientens behov.

Pædiatrisk population

Riociguats sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen kliniske data. Prækliniske data viser en utilsigtet virkning på voksende knogler (se pkt. 5.3). Indtil der kendes mere til implikationerne af disse fund, bør brugen af riociguat undgås hos børn og hos unge, der vokser (se pkt. 4.4).

Ældre population

Hos ældre patienter (65 år eller derover) er der en højere risiko for hypotension, og derfor bør der udvises særligt hensyn ved individuel dosistitrering (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Patienter med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C) er ikke blevet undersøgt, og derfor er anvendelsen af Adempas kontraindiceret hos disse patienter (se pkt. 4.3). Patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh B) viste en højere eksponering for dette lægemiddel (se pkt. 5.2). Der bør udvises særligt hensyn ved individuel dosistitrering.

Nedsat nyrefunktion

Data for patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) er begrænsede, og der er ingen data for dialysepatienter. Derfor bør Adempas ikke anvendes til disse patienter (se

pkt. 4.4).

Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50-30 ml/min) viste en højere eksponering over for dette lægemiddel (se pkt. 5.2). Der er en større risiko for hypotension hos patienter med nedsat nyrefunktion. Derfor bør der udvises særligt hensyn under individuel dosistitrering.

Rygere

Nuværende rygere skal rådes til at holde op med at ryge på grund af risikoen for et lavere respons. Plasmakoncentrationerne af riociguat er reducerede hos rygere sammenlignet med ikke-rygere. En dosisforhøjelse til den maksimale daglige dosis på 2.5 mg tre gange dagligt kan være nødvendigt hos patienter, som ryger eller som begynder at ryge under behandlingen (se pkt. 4.5 og 5.2).

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter, som holder op med at ryge.

Administration

Til oral anvendelse.

Knusning af tabletter

Patienter, der ikke kan sluge Adempas-tabletterne hele, kan knuse dem og blande dem med vand eller bløde madvarer som f.eks. æblemos umiddelbart før indtagelse (se pkt. 5.2).

4.3Kontraindikationer

-Samtidig administration af PDE 5-hæmmere (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) (se pkt. 4.5).

-Svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C).

-Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

-Graviditet (se pkt. 4.4, 4.5 og 4.6).

-Samtidig administration af nitrater eller nitrogenoxiddonorer (såsom amylnitrit) i enhver form, inklusive de såkaldte poppers (se pkt. 4.5).

-Patienter med systolisk blodtryk < 95 mmHg ved behandlingens påbegyndelse.

-Patienter med pulmonal hypertension associeret med idiopatisk interstitiel pneumonitis (PH-IIP) (se pkt. 5.1).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ved pulmonal arteriel hypertension er studier med riociguat primært blevet udført ved former i forbindelse med idiopatisk eller arvelig PAH og PAH forbundet med bindevævssygdom. Anvendelsen af riociguat til andre former for PAH, som ikke er undersøgt, anbefales ikke (se pkt. 5.1).

Ved kronisk tromboemolisk pulmonal hypertension, er pulmonal endarterektomi første behandlingsvalg, da det er et potentielt kurativt alternativ. I henhold til gældende medicinsk praksis skal der forud for behandling med riociguat foretages en ekspertvurdering af operabilitet.

Pulmonal veneokklusiv sygdom

Pulmonale vasodilatatorer kan føre til en signifikant forværring af den kardiovaskulære status hos patienter med pulmonal veneokklusiv sygdom. Derfor bør riociguat ikke anvendes til sådanne patienter. Hvis der opstår tegn på lungeødem, skal muligheden for associeret PVOD overvejes, og behandlingen med riociguat bør seponeres.

Blødning i luftvejene

Hos patienter med pulmonal hypertension er der en øget sandsynlighed for blødning i luftvejene, især hos patienter, der får antikoagulantia. En nøje overvågning anbefales for de patienter, der tager antikoagulantia i henhold til almindelig medicinsk praksis.

Risikoen for alvorlig og dødelig blødning i luftvejene kan yderligere øges under behandlingen med riociguat, især hvis der er risikofaktorer til stede, såsom nylige episoder af alvorlig hæmoptyse, herunder tilfælde, der behandles med bronkial arterieembolisering. Riociguat bør undgås hos patienter med tidligere alvorlig hæmoptyse, eller som tidligere har gennemgået bronkial arterieembolisering. Hvis der opstår blødning i luftvejene, skal den ordinerende læge regelmæssigt vurdere benefit/risk- forholdet for den videre behandling.

Der opstod alvorlig blødning hos 2,4 % (12/490) af de patienter, der tog riociguat, sammenlignet med 0/214 af placebopatienterne. Alvorlig hæmoptyse opstod hos 1 % (5/490) af de patienter, der tog riociguat, sammenlignet med 0/214 af de patienter, der tog placebo, herunder en hændelse med dødelig udgang. Alvorlig blødning omfattede også to patienter med vaginalblødning, to med blødning ved kateterstedet og hver én med subduralt hæmatom, hæmatemese og intraabdominal blødning.

Hypotension

Riociguat har vasodilatoriske egenskaber, der kan forårsage en reduktion af blodtrykket. Før ordinationen af riociguat skal lægen nøje overveje, om patienter med visse underliggende sygdomme kan blive påvirket negativt af de vasodilatoriske virkninger (f.eks. patienter i antihypertensiv behandling eller med hypotension i hvile, hypovolæmi, svær obstruktion af udløbet fra venstre ventrikel eller autonom dysfunktion).

Riociguat må ikke anvendes til patienter med et systolisk blodtryk under 95 mmHg (se pkt. 4.3). Patienter over 65 år har en øget risiko for hypotension. Derfor bør der udvises forsigtighed, når riociguat administreres til disse patienter.

Nedsat nyrefunktion

Data for patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) er begrænsede, og der er ingen data for patienter, som er i dialyse. Derfor anbefales riociguat ikke til disse patienter. Patienter med let og moderat nedsat nyrefunktion blev inkluderet i de pivotale studier. Der er en øget eksponering for riociguat hos disse patienter (se pkt. 5.2). Der er en større risiko for hypotension hos disse patienter. Særlig forsigtighed bør udvises under individuel dosistitrering.

Nedsat leverfunktion

Der er ingen erfaring med patienter med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C). Riociguat er kontraindiceret til disse patienter (se pkt. 4.3). Farmakokinetiske data viser, at en højere eksponering for riociguat blev observeret hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh B) (se pkt. 5.2). Der bør udvises særlig forsigtighed under individuel dosistitrering.

Der er ingen klinisk erfaring med riociguat hos patienter med forhøjede lever-aminotransferaser (> 3 x øvre normalgrænse (Upper Limit of Normal, ULN)) eller med forhøjet direkte bilirubin (> 2 x ULN) før behandlingen påbegyndes. Riociguat anbefales ikke til disse patienter.

Graviditet/ kontraception

Adempas er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Derfor skal kvindelige patienter, der har en potentiel risiko for at blive gravide, anvende sikker kontraception. Det anbefales at tage en graviditetstest hver måned.

Rygere

Plasmakoncentrationen af riociguat hos rygere er reduceret i forhold til hos ikke-rygere. Dosisjustering kan være nødvendig hos patienter, der starter eller stopper med at ryge under behandlingen med riociguat (se pkt. 4.2 og 5.2).

Samtidig anvendelse af andre lægemidler

Samtidig anvendelse af riociguat og stærke multipathway cytokrom P450 (CYP)- og P-glykoprotein (P-gp)/brystcancer-resistensprotein (BCRP)-hæmmere, såsom azol-antimykotika (f.eks. ketoconazol, itraconazol) eller hiv-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir) anbefales ikke, på grund af den udtalte forhøjelse i riociguat-eksponeringen (se pkt. 4.5 og 5.2).

Den samtidige anvendelse af riociguat og kraftige CYP1A1-hæmmere, såsom tyrosinkinasehæmmeren erlotinib, og kraftige P-glykoprotein (P-gp)/brystcancer- resistensprotein (BCRP)-hæmmere, såsom det immunosupprimerende stof ciklosporin A, kan forhøje eksponeringen for riociguat (se pkt. 4.5 og 5.2). Disse lægemidler bør anvendes med forsigtighed. Blodtrykket bør overvåges, og en dosisreduktion af riociguat bør overvejes.

Pædiatrisk population

Riociguats sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen kliniske data. Prækliniske data viser en utilsigtet virkning på voksende knogler (se pkt. 5.3). Indtil der kendes mere til implikationerne af disse fund, bør brugen af riociguat undgås hos børn og hos unge, der vokser.

Information om hjælpestoffer

En 0,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 37,8 mg lactose (som monohydrat). En 1 mg filmovertrukket tablet indeholder 37,2 mg lactose (som monohydrat). En 1,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 36,8 mg lactose (som monohydrat). En 2 mg filmovertrukket tablet indeholder 36,3 mg lactose (som monohydrat). En 2,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 35,8 mg lactose (som monohydrat).

Adempas bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig for for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Nitrater

I et klinisk studie potenserede den højeste dosis af Adempas (2,5 mg tabletter tre gange dagligt) den blodtrykssænkende virkning af sublingual nitroglycerin (0,4 mg), der tages 4 og 8 timer efter indtagelsen af Adempas. Derfor er samtidig administration af Adempas og nitrater eller nitrogenoxiddonorer (såsom amylnitrit) i enhver form, inklusive de såkaldte poppers) kontraindiceret (se pkt. 4.3).

PDE 5-hæmmere

Prækliniske studier af dyremodeller viste en additiv systemisk blodtrykssænkende virkning, når riociguat blev kombineret med enten sildenafil eller vardenafil. Med forhøjede doser blev der i nogle tilfælde observeret overadditive virkninger på det systemiske blodtryk.

I et eksplorativt interaktionsstudie med 7 patienter med PAH i stabil behandling med sildenafil (20 mg tre gange dagligt) viste enkeltdoser af riociguat (0,5 mg og 1 mg i rækkefølge) additive hæmodynamiske virkninger. Doser over 1 mg riociguat blev ikke undersøgt i dette studie.

Der blev udført et 12-ugers kombinationsstudie med 18 patienter med PAH i stabil behandling med sildenafil (20 mg tre gange dagligt) og riociguat (1,0 mg til 2,5 mg tre gange dagligt), sammenlignet med sildenafil alene. I den langvarige forlængelse af dette studie (ikke kontrolleret) førte den samtidige anvendelse af sildenafil og riociguat til en stor seponeringshyppighed, hovedsageligt på grund af hypotension. Der var intet bevis for en favorabel klinisk virkning af kombinationen i den undersøgte population.

Samtidig anvendelse af riociguat og PDE 5-hæmmere (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) er kontraindiceret (se pkt. 4.3)

Warfarin/phenprocoumon

Samtidig behandling med riociguat og warfarin ændrede ikke protrombintiden, som blev induceret af det antikoagulerende lægemiddel. Den samtidige anvendelse af riociguat og andre coumarin-derivater (f.eks. phenprocoumon) forventes heller ikke at ændre protrombintiden.

Der blev ikke påvist farmakokinetiske interaktioner mellem riociguat og CYP2C9-substratet warfarin in vivo.

Acetylsalicylsyre

Riociguat potenserede ikke den blødningstid, der blev forårsaget af acetylsalicylsyre, og trombocytaggregationen hos mennesker blev heller ikke påvirket.

Virkninger af andre stoffer på riociguat

Riociguat udskilles primært via CYP-medieret (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) oxidativ metabolisme, direkte biliær/fækal udskillelse af uomdannet riociguat og renal udskillelse af uomdannet riociguat via glomerulær filtration.

Det er vist, at ketoconazol, klassificeret som en potent CYP3A4- og P-glykoprotein (P-gp)-hæmmer, in vitro er en multipathway CYP- og P-gp/brystcancer-resistensprotein (BCRP)-hæmmer af riociguat- metabolisme og -udskillelse (se pkt. 5.2). Samtidig administration af 400 mg ketoconazol én gang dagligt medførte 150 % (interval op til 370 %) stigning i gennemsnitligt riociguat-AUC og 46 % stigning i gennemsnitlig Cmax. Den terminale halveringstid blev øget fra 7,3 til 9,2 timer, og den totale kropsclearance blev reduceret fra 6,1 til 2,4 l/time.

Derfor anbefales det ikke samtidigt at anvende potente multipathway CYP- og P-gp/BCRP-hæmmere såsom azolantimykotika (f.eks. ketoconazol, itraconazol) eller hiv-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir) (se pkt. 4.4).

Lægemidler, der er potente hæmmere af P-gp/BCRP, såsom det immunsupprimerende ciclosporin, bør anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.4 og 5.2).

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Adempas.

Amning

Der foreligger ingen data om anvendelsen af riociguat til ammende kvinder. Data fra dyreforsøg indikerer, at riociguat udskilles i mælken. Da der er risiko for alvorlige bivirkninger hos diende spædbørn, må Adempas ikke anvendes under amning. En risiko for et diende barn kan ikke udelukkes. Amning skal ophøre under behandling med dette lægemiddel.

Fertilitet

Der er ikke udført specifikke studier med riociguat hos mennesker for at evaluere virkningerne på fertilitet. I et toksicitetsstudie af reproduktion hos rotter, blev der observeret nedsat testikelvægt, men der sås ingen virkning på fertiliteten (se pkt. 5.3). Betydningen af dette fund for mennesker er ukendt.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Adempas påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Svimmelhed er blevet rapporteret, og det kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8). Patienterne skal være opmærksomme på, hvordan de reagerer over for Adempas, før de fører motorkøretøj eller betjener maskiner.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

Sikkerheden af Adempas er blevet evalueret i fase III-studier med 681 patienter med CTEPH og PAH, der fik mindst én dosis riociguat (se pkt. 5.1).

De fleste bivirkninger forårsages af afslapning af de glatte muskelceller i vaskulaturen eller mave- tarm-kanalen.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger, der forekommer hos ≥ 10 % af patienter i behandling med Adempas (op til 2,5 mg tre gange dagligt), var hovedpine, svimmelhed, dyspepsi, perifert ødem, kvalme, diaré og opkastning.

Alvorlig hæmoptyse og lungeblødning, herunder tilfælde med dødelig udgang, er blevet observeret hos patienter med CTEPH eller PAH, som blev behandlet med Adempas (se pkt. 4.4).

Sikkerhedsprofilen for Adempas hos patienter med CTEPH og PAH forekom at være sammenlignelig. Derfor opstilles bivirkninger identificeret fra placebokontrollerede 12- og 16-ugers kliniske studier med den samlede hyppighed i den nedenstående tabel (se tabel 1).

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne rapporteret med Adempas er opstillet i den nedenstående tabel i henhold til MedDRA systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheden defineres som: meget almindelig (≥ 1/10), almindelige (≥ 1/100 til < 1/10) og ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100).

Tabel 1: Bivirkninger rapporteret med Adempas i fase III-studier

* fatal lungeblødning blev rapporteret i ikke kontrollerede langvarige forlængelsesstudier

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er blevet rapporteret utilsigtede overdoseringer med samlede daglige doser på 9 til 25 mg riociguat mellem dag 2 og dag 32. Bivirkningerne var sammenlignelige med dem, der blev observeret ved lavere doser (se pkt. 4.8).

I tilfælde af overdosering skal der opstartes standard støttebehandling efter behov.

I tilfælde af udpræget hypotension kan det være nødvendigt med aktiv kardiovaskulær støtte. Baseret på den høje plasmaproteinbinding forventes det ikke, at riociguat kan dialyseres.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antihypertensiva til pulmonal arteriel hypertension, ATC-kode: C02KX05

Virkningsmekanisme

Riociguat stimulerer den opløselige guanylatcyklase (sGC), der er et enzym i hjerte-kar-systemet inklusive lunger, og er receptor for nitrogenoxid (NO). Når NO bindes til sGC katalyserer enzymet syntesen af signalmolekylet cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP). Intracellulær cGMP spiller en vigtig rolle i regulerende processer, der påvirker vaskulær tonus, proliferation, fibrose og inflammation.

Pulmonal hypertension er forbundet med endotel-dysfunktion, hæmmet syntese af NO og utilstrækkelig stimulering af NO-sGC-cGMP-pathway.

Riociguat har en dobbelt virkningsmåde. Det sensibiliserer sGC til endogen NO ved at stabilisere NO-sGC-bindingen. Riociguat stimulerer også sGC direkte, uafhængigt af NO.

Riociguat genetablerer NO-sGC-cGMP-pathway og fører til en øget dannelse af cGMP.

Farmakodynamisk virkning

Riociguat genetablerer NO-sGC-cGMP-pathway, og fører til en signifikant forbedring i pulmonal vaskulær hæmodynamik, og en øget fysiske arbejdsevne.

Der er en direkte sammenhæng mellem riociguat-plasmakoncentration og hæmodynamiske parametre, såsom systemisk og pulmonal vaskulær modstand, systolisk blodtryk og hjerteminutvolumen.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkning hos patienter med CTEPH

Et randomiseret, dobbeltblindet, multinationalt placebokontrolleret, fase III-studie (CHEST-1) blev udført hos 261 voksne patienter med inoperabel kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) (72 %) eller persisterende eller tilbagevendende CTEPH efter pulmonal endarterektomi (PEA, 28 %). I løbet af de første 8 uger blev riociguat titreret hver 2. uge baseret på patientens systoliske blodtryk samt tegn eller symptomer på hypotension til den optimale individuelle dosis (interval 0,5 mg til 2,5 mg tre gange dagligt). Dosis blev derefter opretholdt i yderligere 8 uger. Det primære endepunkt for studiet var den placebojusterede ændring fra baseline i 6-minutter gangtest ved det sidste besøg (uge 16).

Ved det sidste besøg var forhøjelsen i den 6-minutters gangtest hos patienter i behandling med riociguat 46 m (95 % konfidensinterval (CI): 25 m til 67 m; p< 0,0001), sammenlignet med placebo. Resultaterne var konsistente i de primære undergrupper, der blev evalueret (ITT-analyse, se tabel 2).

Tabel 2: Virkninger af riociguat på den 6-minutters gangtest for CHEST-1 ved sidste besøg

Forbedring af fysisk arbejdsevne var ledsaget af en forbedring af flere klinisk relevante sekundære endepunkter. Disse fund var i overensstemmelse med forbedringer af yderligere hæmodynamiske parametre.

Tabel 3: Virkninger af riociguat ved CHEST-1 på PVR, NT-proBNP og WHO-funktionsklasse ved sidste besøg

NT-proBNP = N-terminal pro B-type natriuretisk peptid

Bivirkninger, der førte til seponering, forekom med en sammenlignelig hyppighed i de 2 behandlingsgrupper (individuel dosistitrering (IDT) af riociguat 1,0-2,5 mg, 2,9 %; placebo, 2,3 %).

Langvarig behandling

Et åbent forlængelsesstudie (CHEST-2) inkluderede 237 patienter, som havde gennemført CHEST-1. I CHEST-2 fik alle patienter en individualiseret dosis af riociguat op til 2,5 mg tre gange dagligt.

Den gennemsnitlige ændring fra baseline til uge 12 (sidste observation indtil uge 12) i CHEST-2 (28 uger i studiet for CHEST-1 + CHEST-2) var 63 m i gruppen, der tidligere fik 1,0-2,5 mg riociguat, og 35 m i gruppen, der tidligere fik placebo.

Sandsynligheden for overlevelse efter 1 år var 97 %, efter 2 år 94 % og efter 3 år 88 %. Overlevelse hos patienter med WHO-funktionsklasse II ved baseline og ved 1, 2 og 3 år var henholdsvis 97 %, 94 % og 88 %, og for patienter med WHO-funktionsklasse III ved baseline, henholdsvis 97 %, 94 % og 87 %.

Virkning hos patienter med PAH

Et randomiseret, dobbeltblindet, multinationalt, placebokontrolleret fase III-studie (PATENT-1) blev udført hos 443 voksne patienter med PAH (riociguat individuel dosistitrering op til 2,5 mg tre gange dagligt: n=254, placebo: n=126, riociguat dosistitrering ”med loft” (CT) op til 1,5 mg (eksplorativ dosisarm, ingen statistisk test blev udført, n=63)). Patienterne var enten behandlingsnaive (50 %) eller forbehandlede med en endothelin-receptorantagonist (ERA, 43 %) eller en prostacyklinanalog (inhaleret (iloprost), oral (beraprost) eller subkutan (treprostinil) 7 %), og er blevet diagnosticeret med idiopatisk eller arvelig PAH (63,4 %), PAH forbundet med bindevævssygdom (25,1 %) og medfødt hjertesygdom (7,9 %).

I løbet af de første 8 uger blev riociguat titreret hver 2. uge baseret på patientens systoliske blodtryk samt tegn eller symptomer på hypotension til den optimale individuelle dosis (interval 0,5 mg til

2,5 mg tre gange dagligt), som dernæst blev vedligeholdt i yderligere 4 uger. Det primære endepunkt i studiet var en placebojusteret ændring fra baseline i den 6-minutters gangtest ved det sidste besøg (uge 12).

Ved det sidste besøg var forhøjelsen i den 6-minutters gangtest med individuel dosistitrering (IDT) af

riociguat 36 m (95 % CI: 20 m til 52 m, p 0,0001) sammenlignet med placebo. Behandlingsnaive patienter (n=189) blev forbedret med 38 m, og forbehandlede patienter (n=191) med 36 m (ITT-analyse, se tabel 4). En yderligere eksplorativ undergruppeanalyse afdækkede en behandlingsvirkning på 26 m, (95 % CI: 5 m til 46 m) hos patienter, som blev forbehandlet med ERA'er (n=167) og en behandlingsvirkning på 101 m (95 % CI: 27 m til 176 m) hos patienter, som blev forbehandlet med prostacyklinanaloger (n=27).

Tabel 4: Virkninger af riociguat på den 6-minutters gangtest for PATENT-1 ved sidste besøg

Forbedring af fysisk arbejdsevne var ledsaget af en konsistent forbedring af flere klinisk relevante sekundære endepunkter. Disse fund var i overensstemmelse med forbedringer af yderligere hæmodynamiske parametre (se tabel 5).

Tabel 5: Virkninger af riociguat for PATENT-1 på PVR og NT-proBNP ved sidste besøg

Riociguat-behandlede patienter oplevede en signifikant udskydelse i tiden til klinisk forværring versus placebo-behandlede patienter (p = 0,0046; stratificeret log-rank-test) (se tabel 6).

Tabel 6: Virkninger af riociguat for PATENT-1 på hændelser med klinisk forværring

Patienterne i behandling med riociguat viste en signifikant forbedring i Borg CR 10 dyspnøscore (gennemsnitlig ændring fra baseline (SD): riociguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2), p = 0,0022).

Bivirkninger, der førte til seponering, forekom mindre hyppigt i de 2 grupper med riociguat- behandling end i placebogruppen (riociguat IDT 1,0-2,5 mg, 3,1 %, riociguat CT 1,6 %; placebo, 7,1 %).

Langvarig behandling

Et åbent forlængelsesstudie (PATENT-2) inkluderede 363 patienter, som havde gennemført PATENT-1 ved afskæringsdatoen. I PATENT-2 fik alle patienter en individualiseret dosis af riociguat op til 2,5 mg tre gange dagligt. Den gennemsnitlige ændring fra baseline til uge 12 (sidste observation

indtil uge 12) i PATENT-2 (24 uger i studiet for PATENT-1 + PATENT-2) var 53 m i gruppen, der tidligere fik 1,0-2,5 mg riociguat, 42 m i gruppen, der tidligere fik placebo, og 54 m i gruppen, der tidligere fik 1,0-1,5 mg riociguat.

Sandsynligheden for overlevelse efter 1 år var 97 %, efter 2 år 93 % og efter 3 år 91 %. Overlevelse hos patienter med WHO-funktionsklasse II ved baseline og ved 1, 2 og 3 år var henholdsvis 98 %,

96 % og 96 %, og for patienter med WHO-funktionsklasse III ved baseline henholdsvis 96 %, 91 % og 87 %.

Patienter med pulmonal hypertension associeret med idiopatisk interstitiel pneumonitis (PH-IIP)

Et randomiseret, dobbeltblindt placebo-kontrolleret fase II-studie (RISE-IPP) til evaluering af riociguats virkning og sikkerhed hos patienter med symptomatisk pulmonal hypertension associeret med idiopatisk interstitiel pneumonitis (PH-IIP) blev afsluttet tidligt. De foreløbige resultater viste en øget risiko for død og alvorlige hændelser hos patienter, der fik riociguat, sammenlignet med patienter, der fik placebo. Tilgængelige data viser ikke en klinisk signifikant fordel ved riociguatsbehandling hos disse patienter.

Riociguat er derfor kontraindikeret til patienter med pulmonal hypertension associeret med idiopatisk interstitiel pneumonitis (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Adempas i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af pulmonal hypertension.

Se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Riociguats absolutte biotilgængelighed er høj (94 %). Riociguat absorberes hurtigt, og maksimale koncentrationer (Cmax) opnås 1-1,5 timer efter tabletindtagelsen. Indtagelse sammen med mad reducerede riociguat-AUC i mindre grad. Cmax blev reduceret med 35 %.

Biotilgængeligheden (AUC og Cmax) er af samme størrelsesorden, når Adempas administreres oralt som en knust tablet blandet i æblemos eller vand, som når Adempas administreres oralt som en hel tablet (se pkt. 4.2).

Fordeling

Plasmaproteinbindingen er høj hos mennesker, ca. 95 %, hvor serum-albumin og alfa 1-syre glykoprotein er de primære bindingskomponenter. Fordelingsvoluminet er moderat med fordelingsvoluminet ved steady state på ca. 30 l.

Metabolisme

N-demethylering, katalyseret af CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 og CYP2J2, er den primære biotransformationsvej for riociguat, og fører til den primære cirkulerende aktive metabolit M-1 (farmakologisk aktivitet: 1/10 til 1/3 af riociguat), som metaboliseres videre til det farmakologisk inaktive N-glukuronid.

CYP1A1 katalyserer dannelsen af riociguats primære metabolit i lever og lunger og vides at kunne induceres af polycykliske aromatiske kulbrinter, som der f.eks. findes i cigaretrøg.

Elimination

Totalt riociguat (udgangsstof og metabolitter) udskilles via både nyrer (33-45 %) og galde/fæces (48-59 %). Ca. 4-19 % af den administrerede dosis blev udskilt som uændret riociguat via nyrerne. Ca. 9-44 % af den administrerede dosis blev fundet som uændret riociguat i fæces.

Baseret på in vitro-data er riociguat og den primære metabolit substrater for transportproteinerne P-gp (P-glykoprotein) og BCRP (brystcancer-resistensprotein). Med en systemisk clearance på ca. 3-6 l/t kan riociguat klassificeres som et lægemiddel med lav clearance. Halveringstiden for elimination er ca. 7 timer hos raske personer, og ca. 12 timer hos patienter.

Linearitet

Farmakokinetikken for riociguat er lineær fra 0,5 til 2,5 mg. Interindividuel variabilitet (CV) af riociguat-eksponering (AUC) for alle doser er ca. 60 %.

Specielle populationer

Køn

Farmakokinetiske data afdækker ingen relevante kønsforskelle ved eksponering for riociguat.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført studier for at undersøge farmakokinetikken af riociguat hos pædiatriske patienter.

Ældre population

Ældre patienter (65 år eller derover) udviste højere plasmakoncentrationer end yngre patienter, med gennemsnitlige AUC-værdier, der var ca. 40 % højere hos ældre, primært på grund af en reduceret (tilsyneladende) total og renal clearance.

Interetniske forskelle

Farmakokinetiske data afdækker ingen relevante interetniske forskelle.

Forskellige vægtkategorier

Farmakokinetiske data afdækker ingen relevante forskelle hvad angår vægten ved eksponering for riociguat.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med cirrose (ikke-rygere) og let nedsat leverfunktion (klassificeret som Child Pugh A) var gennemsnitlig AUC for riociguat forhøjet med 35 %, sammenlignet med den raske kontrolgruppe, som ligger inden for den normale intra-individuelle variation. Hos patienter med cirrose (ikke-rygere) med moderat nedsat leverfunktion (klassificeret som Child Pugh B) var gennemsnitlig AUC for riociguat forhøjet med 51 %, sammenlignet med den raske kontrolgruppe. Der foreligger ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion (klassificeret som Child Pugh C).

Patienter med ALAT > 3 x ULN og bilirubin > 2 x ULN blev ikke undersøgt (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Samlet set var de gennemsnitlige dosis- og vægt-normaliserede eksponeringsværdier for riociguat højere hos personer med nedsat nyrefunktion, sammenlignet med personer med normal nyrefunktion. Tilhørende værdier for den primære metabolit var højere hos personer med nedsat nyrefunktion, sammenlignet med raske personer. Hos ikke-rygere med let (kreatininclearance 80-50 ml/min), moderat (kreatininclearance < 50-30 ml/min) eller svært (kreatininclearance < 30 ml/min) nedsat nyrefunktion, var plasmakoncentrationerne af riociguat (AUC) forhøjet med hhv. 53 %, 139 % eller 54 %.

Data for patienter med kreatininclearance < 30 ml/min er begrænsede, og der er ingen data for dialysepatienter.

På grund af den høje plasmaproteinbinding forventes det ikke, at riociguat kan dialyseres.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

PP/aluminiumsfolieblister.

Pakningsstørrelser: 42, 84, 90 eller 294 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Adempas 0,5 filmovertrukket tablet

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg filmovertrukket tablet

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg filmovertrukket tablet

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg filmovertrukket tablet

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 filmovertrukket tablet

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 27. marts 2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.