Indhold af artikel
- 1. LÆGEMIDLETS NAVN
- 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
- 3. LÆGEMIDDELFORM
- 4. KLINISKE OPLYSNINGER
- 4.1 Terapeutiske indikationer
- 4.2 Dosering og administration
- 4.3 Kontraindikationer
- 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
- 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
- 4.6 Fertilitet, graviditet og amning
- 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
- 4.8 Bivirkninger
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
- 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
- 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
- 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
- 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN
- 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.
1.LÆGEMIDLETS NAVN
Adempas 0,5 mg filmovertrukket tablet
Adempas 1 mg filmovertrukket tablet
Adempas 1,5 mg filmovertrukket tablet
Adempas 2 mg filmovertrukket tablet
Adempas 2,5 mg filmovertrukket tablet
2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Adempas 0,5 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 0,5 mg riociguat.
Adempas 1 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 1 mg riociguat.
Adempas 1,5 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 1,5 mg riociguat.
Adempas 2 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 2 mg riociguat.
Adempas 2,5 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,5 mg riociguat.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
Hver 0,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 37,8 mg lactose (som monohydrat). Hver 1 mg filmovertrukket tablet indeholder 37,2 mg lactose (som monohydrat). Hver 1,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 36,8 mg lactose (som monohydrat). Hver 2 mg filmovertrukket tablet indeholder 36,3 mg lactose (som monohydrat). Hver 2,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 35,8 mg lactose (som monohydrat). Se pkt. 4.4
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.LÆGEMIDDELFORM
Adempas er en filmovertrukket tablet.
0,5 mg tablet: hvide, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med
1 mg tablet: lysegule, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med
1,5 mg tablet: orangegul, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med
2 mg tablet: lys orange, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med
2,5 mg tablet: orangerøde, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med
4.KLINISKE OPLYSNINGER
4.1Terapeutiske indikationer
Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH)
Adempas er indiceret til behandling af voksne patienter med
inoperabel CTEPH,
persisterende eller tilbagevendende CTEPH efter kirurgisk behandling, for at forbedre deres fysiske arbejdsevne (se pkt. 5.1).
Pulmonal arteriel hypertension (PAH)
Adempas er, som monoterapi eller i kombination med
Virkning er påvist i en
4.2Dosering og administration
Behandlingen bør kun påbegyndes og overvåges af en læge med erfaring i behandling af CTEPH eller PAH.
Dosering
Dosistitrering
Den anbefalede startdosis er 1 mg tre gange dagligt i 2 uger. Tabletterne skal tages tre gange dagligt med ca. 6 til 8 timers mellemrum (se pkt. 5.2).
Dosis bør øges med 0,5 mg tre gange dagligt hver anden uge til maksimalt 2,5 mg tre gange dagligt, hvis det systoliske blodtryk er ≥ 95 mmHg og patienten ikke viser tegn eller symptomer på hypotension. Hos nogle patienter med PAH kan der opnås et tilstrækkeligt respons på
Vedligeholdelsesdosis
Den opnåede individuelle dosis skal opretholdes, medmindre der opstår tegn og symptomer på hypotension. Den maksimale totale daglige dosis er 7,5 mg, dvs. 2,5 mg 3 gange dagligt. Hvis patienten glemmer en dosis, skal behandlingen fortsætte med den næste dosis som planlagt.
Hvis dosis ikke tåles, skal det på ethvert tidspunkt overvejes at reducere dosis.
Fødeindtagelse
Tabletterne kan generelt tages sammen med eller uden mad. Som en sikkerhedsforanstaltning for patienter med tendens til hypotension anbefales det at undlade at skifte mellem at indtage Adempas sammen med og uden mad på grund af øgede maksimale plasmakoncentrationer af riociguat i fastende tilstand sammenlignet med samtidig indtagelse af mad (se pkt. 5.2).
Behandlingsseponering
Hvis behandlingen skal afbrydes i 3 dage eller mere, skal behandlingen genstartes med 1 mg tre gange dagligt i 2 uger, og behandlingen skal fortsætte med det dosistitreringsprogram, der er beskrevet ovenfor.
Specielle populationer
Individuel dosistitrering ved behandlingens start gør der muligt at justere dosis efter patientens behov.
Pædiatrisk population
Riociguats sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen kliniske data. Prækliniske data viser en utilsigtet virkning på voksende knogler (se pkt. 5.3). Indtil der kendes mere til implikationerne af disse fund, bør brugen af riociguat undgås hos børn og hos unge, der vokser (se pkt. 4.4).
Ældre population
Hos ældre patienter (65 år eller derover) er der en højere risiko for hypotension, og derfor bør der udvises særligt hensyn ved individuel dosistitrering (se pkt. 5.2).
Nedsat leverfunktion
Patienter med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C) er ikke blevet undersøgt, og derfor er anvendelsen af Adempas kontraindiceret hos disse patienter (se pkt. 4.3). Patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh B) viste en højere eksponering for dette lægemiddel (se pkt. 5.2). Der bør udvises særligt hensyn ved individuel dosistitrering.
Nedsat nyrefunktion
Data for patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) er begrænsede, og der er ingen data for dialysepatienter. Derfor bør Adempas ikke anvendes til disse patienter (se
pkt. 4.4).
Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <
Rygere
Nuværende rygere skal rådes til at holde op med at ryge på grund af risikoen for et lavere respons. Plasmakoncentrationerne af riociguat er reducerede hos rygere sammenlignet med
Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter, som holder op med at ryge.
Administration
Til oral anvendelse.
Knusning af tabletter
Patienter, der ikke kan sluge
4.3Kontraindikationer
-Samtidig administration af PDE
-Svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C).
-Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
-Graviditet (se pkt. 4.4, 4.5 og 4.6).
-Samtidig administration af nitrater eller nitrogenoxiddonorer (såsom amylnitrit) i enhver form, inklusive de såkaldte poppers (se pkt. 4.5).
-Patienter med systolisk blodtryk < 95 mmHg ved behandlingens påbegyndelse.
-Patienter med pulmonal hypertension associeret med idiopatisk interstitiel pneumonitis
4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Ved pulmonal arteriel hypertension er studier med riociguat primært blevet udført ved former i forbindelse med idiopatisk eller arvelig PAH og PAH forbundet med bindevævssygdom. Anvendelsen af riociguat til andre former for PAH, som ikke er undersøgt, anbefales ikke (se pkt. 5.1).
Ved kronisk tromboemolisk pulmonal hypertension, er pulmonal endarterektomi første behandlingsvalg, da det er et potentielt kurativt alternativ. I henhold til gældende medicinsk praksis skal der forud for behandling med riociguat foretages en ekspertvurdering af operabilitet.
Pulmonal veneokklusiv sygdom
Pulmonale vasodilatatorer kan føre til en signifikant forværring af den kardiovaskulære status hos patienter med pulmonal veneokklusiv sygdom. Derfor bør riociguat ikke anvendes til sådanne patienter. Hvis der opstår tegn på lungeødem, skal muligheden for associeret PVOD overvejes, og behandlingen med riociguat bør seponeres.
Blødning i luftvejene
Hos patienter med pulmonal hypertension er der en øget sandsynlighed for blødning i luftvejene, især hos patienter, der får antikoagulantia. En nøje overvågning anbefales for de patienter, der tager antikoagulantia i henhold til almindelig medicinsk praksis.
Risikoen for alvorlig og dødelig blødning i luftvejene kan yderligere øges under behandlingen med riociguat, især hvis der er risikofaktorer til stede, såsom nylige episoder af alvorlig hæmoptyse, herunder tilfælde, der behandles med bronkial arterieembolisering. Riociguat bør undgås hos patienter med tidligere alvorlig hæmoptyse, eller som tidligere har gennemgået bronkial arterieembolisering. Hvis der opstår blødning i luftvejene, skal den ordinerende læge regelmæssigt vurdere benefit/risk- forholdet for den videre behandling.
Der opstod alvorlig blødning hos 2,4 % (12/490) af de patienter, der tog riociguat, sammenlignet med 0/214 af placebopatienterne. Alvorlig hæmoptyse opstod hos 1 % (5/490) af de patienter, der tog riociguat, sammenlignet med 0/214 af de patienter, der tog placebo, herunder en hændelse med dødelig udgang. Alvorlig blødning omfattede også to patienter med vaginalblødning, to med blødning ved kateterstedet og hver én med subduralt hæmatom, hæmatemese og intraabdominal blødning.
Hypotension
Riociguat har vasodilatoriske egenskaber, der kan forårsage en reduktion af blodtrykket. Før ordinationen af riociguat skal lægen nøje overveje, om patienter med visse underliggende sygdomme kan blive påvirket negativt af de vasodilatoriske virkninger (f.eks. patienter i antihypertensiv behandling eller med hypotension i hvile, hypovolæmi, svær obstruktion af udløbet fra venstre ventrikel eller autonom dysfunktion).
Riociguat må ikke anvendes til patienter med et systolisk blodtryk under 95 mmHg (se pkt. 4.3). Patienter over 65 år har en øget risiko for hypotension. Derfor bør der udvises forsigtighed, når riociguat administreres til disse patienter.
Nedsat nyrefunktion
Data for patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) er begrænsede, og der er ingen data for patienter, som er i dialyse. Derfor anbefales riociguat ikke til disse patienter. Patienter med let og moderat nedsat nyrefunktion blev inkluderet i de pivotale studier. Der er en øget eksponering for riociguat hos disse patienter (se pkt. 5.2). Der er en større risiko for hypotension hos disse patienter. Særlig forsigtighed bør udvises under individuel dosistitrering.
Nedsat leverfunktion
Der er ingen erfaring med patienter med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C). Riociguat er kontraindiceret til disse patienter (se pkt. 4.3). Farmakokinetiske data viser, at en højere eksponering for riociguat blev observeret hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh B) (se pkt. 5.2). Der bør udvises særlig forsigtighed under individuel dosistitrering.
Der er ingen klinisk erfaring med riociguat hos patienter med forhøjede
Graviditet/ kontraception
Adempas er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Derfor skal kvindelige patienter, der har en potentiel risiko for at blive gravide, anvende sikker kontraception. Det anbefales at tage en graviditetstest hver måned.
Rygere
Plasmakoncentrationen af riociguat hos rygere er reduceret i forhold til hos
Samtidig anvendelse af andre lægemidler
Samtidig anvendelse af riociguat og stærke multipathway cytokrom P450 (CYP)- og
Den samtidige anvendelse af riociguat og kraftige
Pædiatrisk population
Riociguats sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen kliniske data. Prækliniske data viser en utilsigtet virkning på voksende knogler (se pkt. 5.3). Indtil der kendes mere til implikationerne af disse fund, bør brugen af riociguat undgås hos børn og hos unge, der vokser.
Information om hjælpestoffer
En 0,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 37,8 mg lactose (som monohydrat). En 1 mg filmovertrukket tablet indeholder 37,2 mg lactose (som monohydrat). En 1,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 36,8 mg lactose (som monohydrat). En 2 mg filmovertrukket tablet indeholder 36,3 mg lactose (som monohydrat). En 2,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 35,8 mg lactose (som monohydrat).
Adempas bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig for for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.
4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Farmakodynamiske interaktioner
Nitrater
I et klinisk studie potenserede den højeste dosis af Adempas (2,5 mg tabletter tre gange dagligt) den blodtrykssænkende virkning af sublingual nitroglycerin (0,4 mg), der tages 4 og 8 timer efter indtagelsen af Adempas. Derfor er samtidig administration af Adempas og nitrater eller nitrogenoxiddonorer (såsom amylnitrit) i enhver form, inklusive de såkaldte poppers) kontraindiceret (se pkt. 4.3).
PDE
Prækliniske studier af dyremodeller viste en additiv systemisk blodtrykssænkende virkning, når riociguat blev kombineret med enten sildenafil eller vardenafil. Med forhøjede doser blev der i nogle tilfælde observeret overadditive virkninger på det systemiske blodtryk.
I et eksplorativt interaktionsstudie med 7 patienter med PAH i stabil behandling med sildenafil (20 mg tre gange dagligt) viste enkeltdoser af riociguat (0,5 mg og 1 mg i rækkefølge) additive hæmodynamiske virkninger. Doser over 1 mg riociguat blev ikke undersøgt i dette studie.
Der blev udført et
Samtidig anvendelse af riociguat og PDE
Warfarin/phenprocoumon
Samtidig behandling med riociguat og warfarin ændrede ikke protrombintiden, som blev induceret af det antikoagulerende lægemiddel. Den samtidige anvendelse af riociguat og andre
Der blev ikke påvist farmakokinetiske interaktioner mellem riociguat og
Acetylsalicylsyre
Riociguat potenserede ikke den blødningstid, der blev forårsaget af acetylsalicylsyre, og trombocytaggregationen hos mennesker blev heller ikke påvirket.
Virkninger af andre stoffer på riociguat
Riociguat udskilles primært via
Det er vist, at ketoconazol, klassificeret som en potent CYP3A4- og
Derfor anbefales det ikke samtidigt at anvende potente multipathway CYP- og
Lægemidler, der er potente hæmmere af
Hæmmere af
Fra de rekombinante
Riociguat udviser en nedsat opløselighed ved en neutral
Samtidig administration af syreneutraliserende aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid reducerede gennemsnitlig AUC for riociguat med 34 %, og gennemsnitlig Cmax med 56 % (se pkt. 4.2). Antacida skal tages mindst to timer før eller én time efter riociguat.
Bosentan, som er rapporteret til at være en moderat induktor for CYP3A4, førte til nedsatte steady- state plasmakoncentrationer af riociguat hos
Den samtidige anvendelse af riociguat og kraftige
Rygning
Hos cigaretrygere er eksponeringen for riociguat reduceret med
Virkning af riociguat på andre stoffer
Riociguat og den primære metabolit er ikke hæmmere eller induktorer af primære
Riociguat og den primære metabolit er kraftige hæmmere af CYP1A1 in vitro. Derfor kan klinisk relevante lægemiddelinteraktioner med samtidig medicin, der i signifikant grad udskilles via CYP1A1- medieret biotransformation, såsom erlotinib eller granisetron, ikke udelukkes.
Patienterne må ikke blive gravide under behandling med Adempas (se pkt. 4.3). Riociguat (2,5 mg tre gange dagligt) havde ikke nogen klinisk relevant indvirkning på plasmaniveauerne af levonorgestrel og ethinylestradiol i
4.6Fertilitet, graviditet og amning
Graviditet
Der er ingen data fra anvendelse af riociguat til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet samt placental overførsel (se pkt. 5.3). Adempas er derfor kontraindiceret under graviditeten (se pkt. 4.3). Det anbefales at foretage månedlige graviditetstests.
Kvinder i den fertile alder
Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Adempas.
Amning
Der foreligger ingen data om anvendelsen af riociguat til ammende kvinder. Data fra dyreforsøg indikerer, at riociguat udskilles i mælken. Da der er risiko for alvorlige bivirkninger hos diende spædbørn, må Adempas ikke anvendes under amning. En risiko for et diende barn kan ikke udelukkes. Amning skal ophøre under behandling med dette lægemiddel.
Fertilitet
Der er ikke udført specifikke studier med riociguat hos mennesker for at evaluere virkningerne på fertilitet. I et toksicitetsstudie af reproduktion hos rotter, blev der observeret nedsat testikelvægt, men der sås ingen virkning på fertiliteten (se pkt. 5.3). Betydningen af dette fund for mennesker er ukendt.
4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Adempas påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Svimmelhed er blevet rapporteret, og det kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8). Patienterne skal være opmærksomme på, hvordan de reagerer over for Adempas, før de fører motorkøretøj eller betjener maskiner.
4.8Bivirkninger
Oversigt over sikkerhedsprofil
Sikkerheden af Adempas er blevet evalueret i fase
De fleste bivirkninger forårsages af afslapning af de glatte muskelceller i vaskulaturen eller mave-
De mest almindeligt rapporterede bivirkninger, der forekommer hos ≥ 10 % af patienter i behandling med Adempas (op til 2,5 mg tre gange dagligt), var hovedpine, svimmelhed, dyspepsi, perifert ødem, kvalme, diaré og opkastning.
Alvorlig hæmoptyse og lungeblødning, herunder tilfælde med dødelig udgang, er blevet observeret hos patienter med CTEPH eller PAH, som blev behandlet med Adempas (se pkt. 4.4).
Sikkerhedsprofilen for Adempas hos patienter med CTEPH og PAH forekom at være sammenlignelig. Derfor opstilles bivirkninger identificeret fra placebokontrollerede 12- og
- Levitra - Bayer AG
- Iblias - Bayer AG
- Helixate nexgen - Bayer AG
- Xofigo - Bayer AG
- Betaferon - Bayer AG
Receptpligtig medicin oplistet. Producent: "Bayer AG"
Liste over bivirkninger i tabelform
Bivirkningerne rapporteret med Adempas er opstillet i den nedenstående tabel i henhold til MedDRA systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheden defineres som: meget almindelig (≥ 1/10), almindelige (≥ 1/100 til < 1/10) og ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100).

Tabel 1: Bivirkninger rapporteret med Adempas i fase
MedDRA | Meget almindelig | Almindelig | Ikke almindelig |
Systemorganklasse |
|
|
|
Infektioner og |
| Gastroenteritis |
|
parasitære |
|
|
|
sygdomme |
|
|
|
Blod og lymfesystem |
| Anæmi (herunder |
|
|
| tilhørende |
|
|
| laboratorieparametre) |
|
Nervesystemet | Svimmelhed |
|
|
| Hovedpine |
|
|
Hjerte |
| Palpitationer |
|
Vaskulære |
| Hypotension |
|
sygdomme |
|
|
|
Luftveje, thorax og |
| Hæmoptyse | Lungeblødning* |
mediastinum |
| Epistakse |
|
|
| Tilstoppet næse |
|
Dyspepsi | Gastritis |
| |
| Diaré | Gastroøsofageal |
|
| Kvalme | reflukssygdom |
|
| Opkastning | Dysfagi |
|
|
|
| |
|
| abdominalsmerter |
|
|
| Forstoppelse |
|
|
| Udspilet abdomen |
|
Almene symptomer | Perifert ødem |
|
|
og reaktioner på |
|
|
|
administrationsstedet |
|
|
|
* fatal lungeblødning blev rapporteret i ikke kontrollerede langvarige forlængelsesstudier
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af
4.9Overdosering
Der er blevet rapporteret utilsigtede overdoseringer med samlede daglige doser på 9 til 25 mg riociguat mellem dag 2 og dag 32. Bivirkningerne var sammenlignelige med dem, der blev observeret ved lavere doser (se pkt. 4.8).
I tilfælde af overdosering skal der opstartes standard støttebehandling efter behov.
I tilfælde af udpræget hypotension kan det være nødvendigt med aktiv kardiovaskulær støtte. Baseret på den høje plasmaproteinbinding forventes det ikke, at riociguat kan dialyseres.
5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: antihypertensiva til pulmonal arteriel hypertension,
Virkningsmekanisme
Riociguat stimulerer den opløselige guanylatcyklase (sGC), der er et enzym i
Pulmonal hypertension er forbundet med
Riociguat har en dobbelt virkningsmåde. Det sensibiliserer sGC til endogen NO ved at stabilisere
Riociguat genetablerer
Farmakodynamisk virkning
Riociguat genetablerer
Der er en direkte sammenhæng mellem
Klinisk virkning og sikkerhed
Virkning hos patienter med CTEPH
Et randomiseret, dobbeltblindet, multinationalt placebokontrolleret, fase
Ved det sidste besøg var forhøjelsen i den

Tabel 2: Virkninger af riociguat på den
Hele patientpopulationen | Riociguat |
| Placebo |
| (n=173) |
| (n=88) |
Baseline (m) |
| ||
[SD] | [82] |
| [75] |
Gennemsnitlig ændring fra baseline |
| ||
(m) | [79] |
| [84] |
[SD] |
|
|
|
Placebojusteret forskel (m) |
| ||
95 % CI, |
| 25 til 67 [< 0,0001] |
Funktionsklasse III | Riociguat |
| Placebo |
patientpopulation | (n=107) |
| (n=60) |
Baseline (m) |
| ||
[SD] | [81] |
| [73] |
Gennemsnitlig ændring fra baseline |
| ||
(m) | [75] |
| [95] |
[SD] |
|
|
|
Placebojusteret forskel (m) |
| ||
95 % CI |
| 29 til 83 |
Funktionsklasse II | Riociguat |
| Placebo |
patientpopulation | (n=55) |
| (n=25) |
Baseline (m) |
| ||
[SD] | [59] |
| [64] |
Gennemsnitlig ændring fra baseline |
| ||
(m) | [82] |
| [51] |
[SD] |
|
|
|
Placebojusteret forskel (m) |
| ||
95 % CI |
|
Inoperabel patientpopulation | Riociguat |
| Placebo |
| (n=121) |
| (n=68) |
Baseline (m) |
| ||
[SD] | [83] |
| [75] |
Gennemsnitlig ændring fra baseline |
| ||
(m) | [84] |
| [88] |
[SD] |
|
|
|
Placebojusteret forskel (m) |
| ||
95 % CI |
| 29 til 79 |
Patientpopulation med CTEPH | Riociguat |
| Placebo |
(n=52) |
| (n=20) | |
Baseline (m) |
| ||
[SD] | [78] |
| [72] |
Gennemsnitlig ændring fra baseline |
| 1,8 | |
(m) [SD] | [68] |
| [73] |
Placebojusteret forskel (m) |
| ||
95 % CI |
|
Forbedring af fysisk arbejdsevne var ledsaget af en forbedring af flere klinisk relevante sekundære endepunkter. Disse fund var i overensstemmelse med forbedringer af yderligere hæmodynamiske parametre.

Tabel 3: Virkninger af riociguat ved
| Riociguat |
| Placebo |
PVR | (n=151) |
| (n=82) |
Baseline | 790,7 |
| 779,3 |
[SD] | [431,6] |
| [400,9] |
Gennemsnitlig ændring fra baseline |
| 23,1 | |
[247,5] |
| [273,5] | |
[SD] |
| ||
Placebojusteret forskel |
| ||
|
|
| |
95 % CI, |
Riociguat |
| Placebo | |
| (n=150) |
| (n=73) |
Baseline (ng/l) | 1508,3 |
| 1705,8 |
[SD] | [2337,8] |
| [2567,2] |
Gennemsnitlig ændring fra baseline |
| 76,4 | |
(ng/l) [SD] | [1716,9] |
| [1446,6] |
Placebojusteret forskel (ng/l) |
| ||
95 % CI, |
Ændring i | Riociguat |
| Placebo | |
| (n=173) |
| (n=87) | |
Forbedret | 57 (32,9 %) |
| (14,9 %) | |
Stabil | 107 (61,8 %) |
| (78,2 %) | |
Forværret | 9 (5,2 %) |
| (6,9 %) | |
| 0,0026 |
| ||
PVR = pulmonal vaskulær modstand |
|
|
|
|
Bivirkninger, der førte til seponering, forekom med en sammenlignelig hyppighed i de 2 behandlingsgrupper (individuel dosistitrering (IDT) af riociguat
Langvarig behandling
Et åbent forlængelsesstudie
Den gennemsnitlige ændring fra baseline til uge 12 (sidste observation indtil uge 12) i
Sandsynligheden for overlevelse efter 1 år var 97 %, efter 2 år 94 % og efter 3 år 88 %. Overlevelse hos patienter med
Virkning hos patienter med PAH
Et randomiseret, dobbeltblindet, multinationalt, placebokontrolleret fase
I løbet af de første 8 uger blev riociguat titreret hver 2. uge baseret på patientens systoliske blodtryk samt tegn eller symptomer på hypotension til den optimale individuelle dosis (interval 0,5 mg til
2,5 mg tre gange dagligt), som dernæst blev vedligeholdt i yderligere 4 uger. Det primære endepunkt i studiet var en placebojusteret ændring fra baseline i den
Ved det sidste besøg var forhøjelsen i den
riociguat 36 m (95 % CI: 20 m til 52 m, p 0,0001) sammenlignet med placebo. Behandlingsnaive patienter (n=189) blev forbedret med 38 m, og forbehandlede patienter (n=191) med 36 m

Tabel 4: Virkninger af riociguat på den
Hele patientpopulationen | Riociguat IDT |
| Placebo | Riociguat CT |
| (n=254) |
| (n=126) | (n=63) |
Baseline (m) |
| |||
[SD] | [68] |
| [75] | [67] |
Gennemsnitlig ændring fra |
| |||
baseline (m) |
|
|
|
|
[SD] | [66] |
| [86] | [79] |
Placebojusteret forskel (m) |
|
| ||
95 % CI, | 20 m til 52 m [< 0,0001] |
|
Patienter i | Riociguat IDT |
| Placebo | Riociguat CT |
funktionsklasse III | (n=140) |
| (n=58) | (n=39) |
Baseline (m) |
| |||
[SD] | [70] |
| [78] | [68] |
Gennemsnitlig ændring fra |
| |||
baseline (m) | [64] |
| [98] | [94] |
[SD] |
| |||
Placebojusteret forskel (m) |
|
| ||
95 % CI | 35 til 81 |
|
| |
Patienter i | Riociguat IDT |
| Placebo | Riociguat CT |
funktionsklasse II | (n=108) |
| (n=60) | (n=19) |
Baseline (m) |
| |||
[SD] | [51] |
| [61] | [64] |
|
|
|
|
|
Gennemsnitlig ændring fra |
| |||
baseline (m) |
|
|
|
|
[SD] | [69] |
| [63] | [50] |
Placebojusteret forskel (m) |
|
| ||
95 % CI |
|
| ||
Behandlingsnaiv | Riociguat IDT |
| Placebo | Riociguat CT |
patientpopulation | (n=123) |
| (n=66) | (n=32) |
Baseline (m) |
| |||
[SD] | [66] |
| [80] | [72] |
Gennemsnitlig ændring fra |
| |||
baseline (m) |
|
|
|
|
[SD] | [74] |
| [88] | [47] |
Placebojusteret forskel (m) |
|
| ||
95 % CI | 14 til 62 |
|
| |
Forbehandlet | Riociguat IDT |
| Placebo | Riociguat CT |
patientpopulation | (n=131) |
| (n=60) | (n=31) |
Baseline (m) |
| |||
[SD] | [69] |
| [68] | [57] |
Gennemsnitlig ændring fra |
| |||
baseline (m) |
|
|
|
|
[SD] | [58] |
| [83] | [100] |
Placebojusteret forskel (m) |
|
| ||
95 % CI | 15 til 56 |
|
|
Forbedring af fysisk arbejdsevne var ledsaget af en konsistent forbedring af flere klinisk relevante sekundære endepunkter. Disse fund var i overensstemmelse med forbedringer af yderligere hæmodynamiske parametre (se tabel 5).

Tabel 5: Virkninger af riociguat for
| Riociguat IDT |
| Placebo | Riociguat CT |
PVR | (n=232) |
| (n=107) | (n=58) |
Baseline |
| 834,1 | 847,8 | |
[SD] | [452,6] |
| [476,7] | [548,2] |
Gennemsnitlig ændring fra PVR- |
| |||
baseline |
|
|
|
|
[SD] | [260,1] |
| [316,6] | [320,2] |
Placebojusteret forskel |
|
| ||
|
|
|
| |
95 % CI, |
|
Riociguat IDT |
| Placebo | Riociguat CT | |
| (n=228) |
| (n=106) | (n=54) |
Baseline (ng/l) | 1026,7 |
| 1228,1 | 1189,7 |
[SD] | [1799,2] |
| [1774,9] | [1404,7] |
Gennemsnitlig ændring fra |
| 232,4 | ||
baseline (ng/l) [SD] | [1721,3] |
| [1011,1] | [913,0] |
Placebojusteret forskel (ng/l) |
|
| ||
95 % CI, |
|
Ændring i | Riociguat IDT |
| Placebo | Riociguat CT | |
| (n=254) |
| (n=125) | (n=63) | |
Forbedret | 53 (20,9 %) |
| 18 (14,4 %) | (23,8 %) | |
Stabil | 192 (75,6 %) |
| 89 (71,2 %) | (68,3 %) | |
Forværret | 9 (3,6 %) |
| 18 (14,4 %) | (7,9 %) | |
| 0,0033 |
|
|
Tabel 6: Virkninger af riociguat for
Klinisk forværrende hændelser | Riociguat IDT | Placebo | Riociguat CT |
| (n=254) | (n=126) | (n=63) |
Patienter med alle kliniske | 3 (1,2 %) | 8 (6,3 %) | 2 (3,2%)* |
forværringer |
|
|
|
Død | 2 (0,8 %) | 3 (2,4 %) | 1 (1,6%) |
Indlæggelser på grund af PH | 1 (0,4 %) | 4 (3,2 %) | |
Reduktion af den | 1 (0,4 %) | 2 (1,6 %) | 1 (1,6%) |
gangtest på grund af PH |
|
|
|
Vedvarende forværring af | 1 (0,8 %) | ||
funktionsklasse på grund af PH |
|
|
|
Start af ny | 1 (0,4 %) | 5 (4,0 %) | 1 (1,6%) |
Patienterne i behandling med riociguat viste en signifikant forbedring i Borg CR 10 dyspnøscore (gennemsnitlig ændring fra baseline (SD): riociguat
Bivirkninger, der førte til seponering, forekom mindre hyppigt i de 2 grupper med riociguat- behandling end i placebogruppen (riociguat IDT
Langvarig behandling
Et åbent forlængelsesstudie
indtil uge 12) i
Sandsynligheden for overlevelse efter 1 år var 97 %, efter 2 år 93 % og efter 3 år 91 %. Overlevelse hos patienter med
96 % og 96 %, og for patienter med
Patienter med pulmonal hypertension associeret med idiopatisk interstitiel pneumonitis
Et randomiseret, dobbeltblindt
Riociguat er derfor kontraindikeret til patienter med pulmonal hypertension associeret med idiopatisk interstitiel pneumonitis (se pkt. 4.3).
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Adempas i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af pulmonal hypertension.
Se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse.
5.2Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Riociguats absolutte biotilgængelighed er høj (94 %). Riociguat absorberes hurtigt, og maksimale koncentrationer (Cmax) opnås
Biotilgængeligheden (AUC og Cmax) er af samme størrelsesorden, når Adempas administreres oralt som en knust tablet blandet i æblemos eller vand, som når Adempas administreres oralt som en hel tablet (se pkt. 4.2).
Fordeling
Plasmaproteinbindingen er høj hos mennesker, ca. 95 %, hvor
Metabolisme
CYP1A1 katalyserer dannelsen af riociguats primære metabolit i lever og lunger og vides at kunne induceres af polycykliske aromatiske kulbrinter, som der f.eks. findes i cigaretrøg.
Elimination
Totalt riociguat (udgangsstof og metabolitter) udskilles via både nyrer
Baseret på in
Linearitet
Farmakokinetikken for riociguat er lineær fra 0,5 til 2,5 mg. Interindividuel variabilitet (CV) af
Specielle populationer
Køn
Farmakokinetiske data afdækker ingen relevante kønsforskelle ved eksponering for riociguat.
Pædiatrisk population
Der er ikke udført studier for at undersøge farmakokinetikken af riociguat hos pædiatriske patienter.
Ældre population
Ældre patienter (65 år eller derover) udviste højere plasmakoncentrationer end yngre patienter, med gennemsnitlige
Interetniske forskelle
Farmakokinetiske data afdækker ingen relevante interetniske forskelle.
Forskellige vægtkategorier
Farmakokinetiske data afdækker ingen relevante forskelle hvad angår vægten ved eksponering for riociguat.
Nedsat leverfunktion
Hos patienter med cirrose
Patienter med ALAT > 3 x ULN og bilirubin > 2 x ULN blev ikke undersøgt (se pkt. 4.4).
Nedsat nyrefunktion
Samlet set var de gennemsnitlige dosis- og
Data for patienter med kreatininclearance < 30 ml/min er begrænsede, og der er ingen data for dialysepatienter.
På grund af den høje plasmaproteinbinding forventes det ikke, at riociguat kan dialyseres.
5.3Prækliniske sikkerhedsdata
De prækliniske data viste ingen specifik risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter enkeltdoser, fototoksicitet, genotoksicitet og karcinogenicitet.
Virkninger observeret i toksicitetsstudier med gentagne doser skyldtes primært en overdreven farmakodynamisk aktivitet af riociguat (hæmodynamiske virkninger og afslappende virkninger på den glatte muskulatur).
Hos voksende, juvenile og unge rotter blev der observeret virkninger på knogledannelsen. Hos juvenile rotter bestod ændringerne i fortykket spongiøs knogle og hyperostose og remodellering af metafyseal og diafyseal knogle, hvorimod der hos unge rotter blev observeret en samlet øget knoglemasse. Sådanne virkninger blev ikke observeret hos voksne rotter.
I et fertilitetsstudie hos rotter forekom der reduceret testikelvægt ved systemisk eksponering af ca. 7 gange den humane eksponering, hvorimod der ikke blev set nogen virkninger på fertiliteten hos
mænd og kvinder. Der blev observeret en moderat passage over placentabarrieren. Toksicitetsstudier af udviklingen hos rotter og kaniner har vist reproduktionstoksicitet af riociguat. Hos rotter blev der observeret en øget hyppighed af hjertemisdannelser, samt en reduceret gestationshyppighed på grund af tidlig resorption ved maternel systemisk eksponering på ca. 7 gange den humane eksponering (2,5 mg tre gange dagligt). Hos kaniner blev der observeret abort og føtal toksicitet startende ved systemisk eksponering af ca. 3 gange den humane eksponering (2,5 mg tre gange dagligt).
6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1Hjælpestoffer
Tabletkerne:
cellulose, mikrokrystallinsk crospovidon
hypromellose magnesiumstearat lactosemonohydrat natriumlaurilsulfat
Filmovertræk*:
hydroxypropylcellulose hypromellose propylenglycol titandioxid (E 171)
*jernoxid gul (E 172) (kun i 1 mg, 1,5 mg, 2 mg og 2,5 mg tabletter)
*jernoxid rød (E 172) (kun i 2 mg og 2,5 mg tabletter)
6.2Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3Opbevaringstid
3 år
6.4Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5Emballagetype og pakningsstørrelser
PP/aluminiumsfolieblister.
Pakningsstørrelser: 42, 84, 90 eller 294 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6Regler for bortskaffelse
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Tyskland
8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
Adempas 0,5 filmovertrukket tablet
EU/1/13/907/001
EU/1/13/907/002
EU/1/13/907/003
EU/1/13/907/016
Adempas 1 mg filmovertrukket tablet
EU/1/13/907/004
EU/1/13/907/005
EU/1/13/907/006
EU/1/13/907/017
Adempas 1,5 mg filmovertrukket tablet
EU/1/13/907/007
EU/1/13/907/008
EU/1/13/907/009
EU/1/13/907/018
Adempas 2 mg filmovertrukket tablet
EU/1/13/907/010
EU/1/13/907/011
EU/1/13/907/012
EU/1/13/907/019
Adempas 2,5 filmovertrukket tablet
EU/1/13/907/013
EU/1/13/907/014
EU/1/13/907/015
EU/1/13/907/020
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 27. marts 2014
- Zoledronic acid actavis
- Duavive
- Ribavirin teva pharma b.v.
- Paglitaz
- Riximyo
- Pegintron
Receptpligtig medicin oplistet:
10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.
Kommentarer