Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advagraf (tacrolimus) – Produktresumé - L04AD02

Updated on site: 11-Jul-2017

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Advagraf 0,5 mg depotkapsler, hårde

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver depotkapsel, hård, indeholder 0,5 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Hver kapsel indeholder 51,09 mg lactose.

Printblækket, som bruges til at stemple kapslen med, indeholder små mængder sojalecithin (0,48 % af den totale printblæksammensætning).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Depotkapsel, hård

Gelatinekapsler indeholdende hvidt pulver, præget med ”0.5 mg” i rødt på den lysegule kapseltop og med ”647” på den orange kapselbund.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Profylakse af transplantatafstødning hos voksne nyre- eller levertransplanterede patienter.

Behandling af transplantatafstødning, der er resistent for behandling med andre immunsuppressive lægemidler hos voksne.

4.2Dosering og administration

Advagraf er en oral formulering af tacrolimus, som skal tages en gang daglig. Behandling med Advagraf kræver omhyggelig monitorering af velkvalificeret og specielt uddannet personale. Kun læger med erfaring i immunsuppressiv behandling og behandling af organtransplanterede patienter bør ordinere dette lægemiddel og initiere ændringer i den immunsuppressive behandling.

Utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste- eller depotformuleringer af tacrolimus er farligt. Dette kan føre til transplantatafstødning eller øget forekomst af bivirkninger, herunder under- og overimmunsuppression på grund af klinisk relevante forskelle i systemisk eksponering for tacrolimus. Patienter bør fastholdes på én lægemiddelform af tacrolimus med det tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i lægemiddelform eller regime bør kun ske under nøje supervision fra en transplantationsspecialist (se pkt. 4.4. og 4.8). Ved skift til andre lægemiddelformer uanset type bør terapeutisk monitorering og dosisjusteringer finde sted for at sikre, at systemisk eksponering for tacrolimus opretholdes.

Dosering

De anbefalede begyndelsesdoser angivet nedenfor er kun vejledende. Advagraf administreres rutinemæssigt sammen med andre immunsuppressive stoffer i den initiale, postoperative periode. Dosis kan variere afhængig af det valgte immunsuppressive regime. Doseringen af Advagraf bør primært baseres på en klinisk bedømmelse af afstødning og tolerans for hver enkelt patient vejledt af overvågninger af blodkoncentrationer (se nedenfor under ”Terapeutisk lægemiddelovervågning”). I

tilfælde af tydelige kliniske tegn på afstødning, bør man overveje at ændre det immunsuppressive regime.

Hos de novo nyre- og levertransplanterede patienter var AUC0-24 af tacrolimus for Advagraf på dag 1 henholdsvis 30 % og 50 % lavere, når den blev sammenlignet med en tilsvarende dosis af den umiddelbart udløste kapsel (Prograf). På dag 4 var den systemiske eksponering for begge formuleringer, målt som dalværdi, sammenlignelig for både nyre- og levertransplanterede patienter. For at sikre en fyldestgørende eksponering i begyndelsen af den posttransplanterede periode anbefales det at overvåge tacrolimus’ dalværdier omhyggeligt og hyppigt de første to uger med Advagraf efter transplantationen. Da tacrolimus er et stof med lav clearance, kan det tage flere dage, inden steady state opnås efter justering af dosis.

For at undertrykke transplantatafstødning skal immunsuppression vedligeholdes. Man kan derfor ikke angive nogen tidsbegrænsning for den orale behandling.

Profylakse mod nyretransplantatafstødning

Behandling med Advagraf bør påbegyndes med en dosis på 0,20 – 0,30 mg/kg/dag administreret én gang daglig om morgenen. Administrationen bør indledes inden for 24 timer efter afslutningen af indgrebet.

Doseringen af Advagraf reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Det er i visse tilfælde muligt at seponere anden samtidig immunsuppressiv behandling, som resulterer i Advagraf- monoterapi. Ændringer i patientens tilstand efter transplantation kan medføre ændret farmakokinetik for tacrolimus, hvilket kan nødvendiggøre yderligere dosisjusteringer.

Profylakse mod levertransplantatafstødning

Behandling med Advagraf bør påbegyndes med en dosis på 0,10 – 0, 20 mg/kg/dag administreret én gang daglig om morgenen. Administrationen bør indledes cirka 12 – 18 timer efter afslutningen af indgrebet.

Doseringen af Advagraf reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Det er i visse tilfælde muligt at seponere anden samtidig immunsuppressiv behandling, som resulterer i Advagraf- monoterapi. Forbedring i patientens tilstand efter transplantation kan medføre ændret farmakokinetik for tacrolimus, hvilket kan nødvendiggøre yderligere dosisjustering.

Overførsel af patienter behandlet med Prograf til Advagraf

Transplanterede patienter på vedligeholdelsesdosis med Prografkapsler 2 gange daglig, som skal overføres til Advagraf én gang daglig, bør overføres på en 1:1 (mg:mg) total daglig basisdosis. Advagraf bør gives om morgenen.

Hos stabile patienter, som overførtes fra Prografkapsler (to gange daglig) til Advagraf (en gang daglig) i forholdet 1:1 (mg:mg) total daglig dosis, var den systemiske eksponering for tacrolimus (AUC0-24) for Advagraf cirka 10 % lavere end for Prograf. Forholdet mellem dalværdierne (C24) og systemisk eksponering (AUC0-24) af Advagraf er sammenligneligt med det for Prograf. Ved omstilling fra Prografkapsler til Advagraf bør tacrolimus-dalværdierne måles før omstillingen og inden for to uger efter omstillingen. Efter omstillingen bør tacolimus’ dalværdier overvåges, og om nødvendigt justeres dosis for at opretholde den systemiske eksponering. Dosis bør justeres for at sikre, at den systemiske eksponering opretholdes.

Skift fra behandling med ciclosporin til tacrolimus

Man bør udvise forsigtighed, når patienter skifter fra behandling med ciclosporin til tacrolimusbaseret behandling (se pkt. 4.4 og 4.5). Samtidig administration af ciclosporin og tacrolimus kan ikke anbefales. Blodkoncentrationerne af ciclosporin og patientens tilstand skal tages i betragtning, før man indleder behandling med Advagraf. I tilfælde af forhøjede ciclosporin-blodkoncentrationer bør doseringen udsættes. I praksis kan behandling med tacrolimus starte 12-24 timer efter seponering af ciclosporinbehandlingen. Man bør fortsætte med at måle ciclosporins blodkoncentrationer efter skiftet, da ciclosporinets clearance kan være påvirket.

Afstødningsbehandling

Øgede doser af tacrolimus, supplerende kortikosteroidbehandling og indsættelse af korte behandlingsperioder med mono-/polyklonale antistoffer er blevet benyttet til at behandle afstødningsepisoder. Ved tegn på toksicitet såsom alvorlige hændelser (se pkt. 4.8) kan det være nødvendigt at reducere dosis af Advagraf.

Afstødningsbehandling efter nyre- eller levertransplantation

Ved overførelse til Advagraf én gang daglig fra andre immunsuppressive midler bør behandlingen påbegyndes med henholdsvis den anbefalede orale startdosis for nyre- og levertransplantater og dosisprofylakse for transplantatafstødning.

Afstødningsbehandling efter hjertetransplantation

Den initiale orale dosis på 0,15 mg/kg/dag bør gives én gang daglig om morgenen til patienter, som er blevet overført til Advagraf.

Afstødningsbehandling efter andre allotransplantater

Selvom der ikke er nogen klinisk erfaring med Advagraf hos lunge-, pancreas- eller intestinaltransplanterede patienter, er Prograf blevet anvendt hos lungetransplanterede patienter med en initial oral dosis på 0,10 – 0,15 mg/kg/dag, i pancreastransplanterede patienter med en initial oral dosis på 0,2 mg/kg/dag og ved intestinaltransplantation med en initial dosis på 0,3 mg/kg/dag.

Terapeutisk lægemiddelovervågning

Dosering skal baseres primært på kliniske vurderinger af afstødning og tolerans hos den enkelte patient og ved overvågning af tacrolimusniveauet i blod.

Som en hjælp til at optimere doseringen findes der adskillige immunoassays til bestemmelse af koncentrationer af tacrolimus i fuldblod. Man skal være varsom med at sammenligne koncentrationer nævnt i publicerede undersøgelser med individuelle værdier i klinikken, uden at vide hvilket assay og hvilken metode, der blev benyttet. I nuværende klinisk praksis måles koncentrationer i fuldblod med immunoassay-metoder. Forholdet mellem tacrolimusniveauerne (C24) og systematisk eksponering (AUC0-24) er sammenligneligt for de to formuleringer Advagraf og Prograf.

Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationer i blod bør måles under den postoperative fase. Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationer i blod bør tages ca. 24 timer efter Advagrafdosering, umiddelbart før næste dosering. Det anbefales at overvåge koncentrationsniveauerne hyppigt de to første uger efter transplantation og at følge op med periodisk overvågning under vedligeholdelsesbehandlingen. Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationerne i blodet bør også monitoreres nøje i følgende tilfælde: ved overgang fra Prograf til Advagraf, ved dosisjusteringer, ved ændring i den immunsuppressive behandling samt ved administration sammen med stoffer, som kan ændre koncentrationen af tacrolimus i fuldblod (se pkt. 4.5). Målingernes hyppighed bør afhænge af det kliniske behov. Da tacrolimus er et lægemiddelstof med lav clearance, kan det tage adskillige dage efter en dosisjustering af Advagraf, før den ønskede steady state er opnået.

Data fra kliniske undersøgelser viser, at behandlingen forløber godt hos de fleste patienter, hvis tacrolimus’ blodkoncentrationer holdes under 20 ng/ml. Det er imidlertid også nødvendigt at tage den kliniske tilstand i betragtning ved vurdering af blodkoncentrationerne. I klinisk praksis har dalværdierne for koncentrationer i fuldblod generelt ligget fra 5 - 20 ng/ml for levertransplanterede og fra 10 - 20 ng/ml for nyre- og hjertetransplanterede i den tidlige postoperative periode. Efterfølgende har koncentrationerne i fuldblod generelt ligget på 5-15 ng/ml for lever-, nyre- og hjertetransplanterede patienter ved vedligeholdelsesbehandling.

Specielle patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kraftig nedsat leverfunktion for at holde blodkoncentrationerne af tacrolimus inden for de anbefalede grænser.

Nedsat nyrefunktion

Da farmakokinetikken for tacrolimus er uafhængig af nyrefunktionen (se pkt. 5.2), er dosisjustering ikke nødvendig. Imidlertid anbefales det at overvåge nyrefunktionen omhyggeligt på grund af den potentielle nefrotoksicitet (inkl. målinger af serum-kreatininkoncentrationer, beregning af kreatinin- clearance og kontrol af diurese).

Race

Sammenlignet med kaukasider, kræver sorte patienter en højere dosis af tacrolimus for at opretholde samme niveau.

Køn

Der er ikke evidens for at mandlige og kvindelige patienter kræver forskellig dosis for at opretholde samme niveau.

Ældre personer

På nuværende tidspunkt er der intet, der tyder på, at doseringen skal justeres hos ældre personer.

Pædiatrisk population

Advagrafs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Begrænsede data er tilgængelig, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Advagraf er en oral formulering af tacrolimus, som skal tages en gang daglig. Det anbefales, at den daglige orale dosis af Advagraf administreres én gang daglig om morgenen. Advagrafdepotkapsler, hårde, bør tages umiddelbart efter, at de er fjernet fra blisterkortet. Patienter bør informeres om ikke at indtage tørremidlet. Kapslerne skal synkes hele med væske (helst vand). Advagraf bør som regel indtages på tom mave eller mindst 1 time før eller 2-3 timer efter et måltid for at opnå maksimal absorption (se pkt.5.2). En glemt dosis om morgenen bør indtages så hurtigt som muligt den samme dag. Der må ikke tages dobbelt dosis den næste morgen.

Til patienter, som ikke kan tage oral medicin i den umiddelbare posttransplanterede periode, kan tacrolimus gives intravenøst (se produktresumeet for Prograf 5 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning) med en dosis på cirka 1/5 af den anbefalede orale dosis til den tilsvarende indikation.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for tacrolimus eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1 Overfølsomhed over for andre makrolider.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste- eller depotformuleringer af tacrolimus, er set. Dette har ført til alvorlige bivirkninger herunder transplantatafstødning eller andre bivirkninger, som mulig konsekvens af enten over- eller undereksponering for tacrolimus. Patienter bør fastholdes på én lægemiddelform af tacrolimus med det tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i lægemiddelform eller regime bør kun ske under nøje supervision fra en transplantationsspecialist (se pkt. 4.2. og 4.8).

Advagraf anbefales ikke til børn under 18 år på grund af begrænsede sikkerheds- og effektdata.

Til behandling af afstødning af allograf hos voksne patienter, som er resistente over for andre immunsuppressive medicinske produkter, er de kliniske data endnu ikke tilgængelige for Advagraf-depotformuleringen.

Der er endnu ingen kliniske data tilgængelige for Advagraf ved profylaktisk behandling mod transplantatafstødning hos hjertetransplanterede voksne.

I den første postoperative periode kontrolleres regelmæssigt med måling af blodtryk, EKG, neurologisk status og synsstatus, fastende blodsukker, elektrolytter (specielt kalium), lever- og nyrefunktion, hæmatologiske parametre, koagulationsstatus og plasmaprotein. Man skal overveje at justere den immunsuppressive behandling, hvis der forekommer klinisk relevante ændringer.

Når lægemidler med interaktionspotentiale (se pkt. 4.5) – især stærke CYP3A4-hæmmere (såsom telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) eller CYP3A4-inducere (såsom rifampicin, rifabutin) – kombineres med tacrolimus, bør tacrolimus’ blodkoncentration overvåges, og om nødvendigt justeres dosis for at vedligeholde den systemiske eksponering for tacrolimus.

Naturlægemidler, der indeholder perikon (Hypericum perforatum), eller anden naturmedicin bør undgås ved behandling med Advagraf pga. risikoen for interaktioner, som kan medføre enten et fald i blodkoncentrationen af tacrolimus og reduceret terapeutisk effekt af tacrolimus eller en stigning i blodkoncentrationen af tacrolimus og risiko for tacrolimustoksicitet (se pkt. 4.5).

Kombinationsbehandling med ciclosporin og tacrolimus bør undgås, og der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med tacrolimus, som tidligere har fået ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.5).

Undgå høj kaliumindtagelse og kaliumbesparende diuretika (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler med nefrotoksisk eller neurotoksisk effekt kan øge risikoen for disse bivirkninger (se pkt. 4.5).

Immunsuppressiva kan påvirke responset på vaccinationer, der under behandling med tacrolimus kan være mindre effektive. Brug af levende, afsvækkede vacciner skal undgås.

Gastrointestinale tilstande

Gastrointestinal perforation er rapporteret hos patienter behandlet med tacrolimus. Da gastrointestinal perforation er en væsentlig klinisk hændelse, der kan føre til en alvorlig eller livstruende tilstand, bør passende behandling overvejes umiddelbart efter, mistænkte symptomer eller tegn opstår.

Da blodkoncentrationen af tacrolimus kan ændres signifikant efter diarré, anbefales det at overvåge tacrolimuskoncentrationerne ekstra nøje i forbindelse med diarré.

Hjertesygdomme

Ventrikulær hypertrofi eller hypertrofi af septum, rapporteret som kardiomyopati, er blevet observeret hos patienter, som er blevet behandlet med Prograf i enkelte tilfælde, og kan også forekomme i forbindelse med Advagraf. De fleste tilfælde har været reversible og er forekommet ved tacrolimusblodkoncentrationer, der har været langt højere end den anbefalede maksimale koncentration. Andre faktorer, der kan øge risikoen for disse kliniske tilstande, er tidligere hjertelidelse, behandling med kortikosteroider, hypertension, nedsat nyre- eller leverfunktion, infektion, væskeretention og ødem. Derfor skal patienter i risikogruppen, og patienter i intensiv immunsuppression kontrolleres med f.eks. ekkokardiografi eller EKG før og efter transplantation (f.eks. efter 3 måneder i begyndelsen af behandlingen og igen efter 9-12 måneder). Ved tegn på anomalier bør man overveje at reducere doseringen af Advagraf eller skifte til en anden immunsuppressiv behandling. Tacrolimus kan forlænge QT–intervallet og forårsage torsades de pointes. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med risikofaktorer for QT-forlængelse, herunder patienter med en personlig eller familiær disposition for QT-forlængelse, kongestiv hjerteinsufficiens, bradyarytmi eller elektrolytforstyrrelser. Forsigtighed bør også udvises hos patienter, som er diagnosticeret med eller mistænkes for at have medfødt lang QT-syndrom eller erhvervet QT- forlængelse, eller patienter, som samtidig får behandling med lægemidler, som er kendt for at forlænge QT-intervallet, inducere elektrolytforstyrrelser eller øge tacrolimuseksponeringen (se pkt. 4.5).

Lymfoproliferative tilstande og maligniteter

Hos patienter, der er blevet behandlet med tacrolimus, er der observeret udvikling af Epstein-Barr- Virus (EBV)-associerede lymfoproliferative tilstande (se pkt. 4.8). En kombination af

immunsuppressiva – såsom antilymfocytiske antistoffer (f.eks. basiliximab, daclizumab) administreret samtidig – øger risikoen for EBV-associerede, lympfoproliferative sygdomme. Der er rapporteret om øget risiko for udvikling af lymfoproliferative lidelser hos EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative patienter. Derfor bør EBV-VCA-serologien for denne patientgruppe være klarlagt inden behandling med Advagraf. Under behandlingen bør man overvåge EBV-PCR nøje. Positiv EBV-PCR kan strække sig over måneder og indikerer per se ikke lymfoproliferativ sygdom eller lymfom.

Som ved andre potente immunsuppressive midler er risikoen for sekundær cancer ukendt (se pkt. 4.8).

Da behandling med immunsuppressive midler øger risikoen for maligne hudlidelser, bør eksponering for sollys eller UV-lys begrænses ved at benytte passende beskyttende beklædning og ved brug af solbeskyttende cremer med høj faktorværdi.

De patienter, der får behandling med immunsuppressiva herunder Advagraf, har en øget risiko for opportunistiske infektioner (bakteriel, fungal, viral og protozoal). Blandt disse tilstande er BK-virus associeret nefropati og JC-virus associeret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Disse infektioner er ofte forbundet med en høj total immunosuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller fatale tilstande, som lægerne bør overveje i differentialdiagnosticeringen af immunsupprimerede patienter med forringet nyrefunktion eller neurologiske symptomer.

Det er rapporteret at patienter, der får behandling med tacrolimus, udvikler posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES). Hvis patienter, der tager tacrolimus, får symptomer der indikerer PRES, som for eksempel hovedpine, forandret mentaltilstand, krampeanfald og synsforstyrrelser, bør der udføres en radiologisk undersøgelse (f.eks. MRI). Hvis PRES diagnosticeres tilrådes det, at der udføres passende blodtryks- og anfaldskontrol, samt at systemisk tacrolimus omgående afbrydes. De fleste patienter kommer sig fuldstændigt, efter at der er truffet passende foranstaltninger.

Pure Red Cell Aplasia

Tilfælde af Pure Red Cell Aplasia (PRCA) er blevet indberettet for patienter i behandling med tacrolimus. Alle patienter havde risikofaktorer for PRCA såsom parvovirus B19-infektion, underliggende sygdom eller samtidig behandling med lægemidler associeret med PRCA.

Særlige befolkningsgrupper

Der er begrænset erfaring med ikke-kaukasiske patienter og patienter med forhøjet immunologisk risiko (f.eks. retransplantation, påvisning af panelreaktive antistoffer (PRA)).

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kraftigt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Advagrafkapsler indeholder lactose. Patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption bør derfor ikke anvende dette lægemiddel.

Printblækket, som bruges til at stemple Advagrafkapslen med, indeholder sojalecithin. Hos patienter, som er overfølsomme over for jordnødder eller soja, skal risikoen og overfølsomhedens sværhedsgrad opvejes i forhold til fordelen ved at anvende Advagraf.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres via CYP3A4. Der er også vist gastrointestinal metabolisme via CYP3A4 i den intestinale væg. Samtidig brug af stoffer, der vides at hæmme eller inducere CYP3A4, kan påvirke tacrolimus’ metabolisme og derved nedsætte eller øge tacrolimusblodkoncentrationerne.

Det anbefales kraftigt at monitorere tacrolimus’ blodkoncentration såvel som QT-forlængelse (med EKG), nyrefunktionen og andre bivirkninger ved samtidig brug af lægemidler, som kan ændre CYP3A4-metaboliseringen eller på anden vis påvirke tacrolimus’ blodkoncentration, og at afbryde

eller justere tacrolimusdosis tilsvarende for at vedligeholde en konstant eksponering (se pkt. 4.2 og 4.4).

CYP3A4-hæmmere som potentielt kan øge tacrolimus’ blodkoncentrationer

Det er påvist, at de følgende midler øger tacrolimus’ blodkoncentration: Der er set kraftige interaktioner med svampemidler som ketoconazol, fluconazol, itraconazol og voriconazol, det macrolide antibiotikum erythromycin, HIV-protease-hæmmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) eller HCV-protease-hæmmere (f.eks. telaprevir, boceprevir). Samtidig brug af disse lægemidler kan nødvendiggøre nedsættelse af doseringen af tacrolimus hos næsten alle patienter. Farmakokinetiske undersøgelser har indikeret, at en stigning i blodniveauet primært skyldes den øgede, orale biotilgængelighed af tacrolimus grundet hæmning af gastrointestinal metabolisme. Effekten på clearance for leveren er mindre tydelig.

Svagere interaktioner er set med clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin, nicardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, ethinylestradiol, omeprazol, nefazodon og (kinesisk) naturmedicin indeholdende ekstrakt af Schisandra sphenanthera.

Det er påvist in vitro, at de følgende midler er potentielle hæmmere af tacrolimus’ metabolisme: Bromocriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidocain, mephenytoin, miconazol, midazolam, nilvadipin, norethindron, quinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.

Det er rapporteret, at grape-juice øger koncentrationen af tacrolimus, hvorfor det bør undgås. Lansoprazol og ciclosporin kan potentielt hæmme tacrolimus’ CYP3A4-medierede metabolisme og hermed øge blodkoncentrationen af tacrolimus i fuldblod.

Andre interaktioner som potentielt kan øge tacrolimus’ blodkoncentrationer

Tacrolimus bindes kraftigt til plasmaproteiner. Man bør derfor tage højde for risikoen for interaktioner med andre aktive stoffer, der har høj affinitet for plasmaproteiner (f.eks. NSAID, orale antikoagulantia og orale antidiabetika).

Andre potentielle interaktioner, som kan medføre en øget systemisk eksponering for tacrolimus, er prokinetiske midler (såsom metoclopramid og cisaprid), cimetidin og magnesium-aluminium- hydroxid.

CYP3A4-inducere som potentielt kan nedsætte tacrolimus’ blodkoncentrationer

Det er påvist klinisk, at de følgende midler nedsætter tacrolimus’ blodkoncentrationer:

Der er set kraftige interaktioner med rifampicin, fenytoin og perikon (Hypericum perforatum), som kan kræve øget dosering af tacrolimus hos næsten alle patienter. Der er også rapporteret klinisk relevante interaktioner med fenobarbital. Vedligeholdelsesdoser af kortikosteroider reducerer tacrolimus’ blodkoncentration.

Høj dosis af prednisolon eller metylprednisolon administreret til behandling af akut afstødning kan nedsætte eller øge tacrolimusblodkoncentrationerne.

Carbamazepin, metamizol og isoniazid kan potentielt nedsætte koncentrationen af tacrolimus.

Effekt af tacrolimus på andre lægemidlers metabolisme

Da tacrolimus er en kendt CYP3A4-hæmmer vil samtidig brug af tacrolimus påvirke metabolismen af lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4.

Ciclosporinets halveringstid er forlænget ved samtidig administration af tacrolimus. Yderligere kan der forekomme synergistisk/additiv nefrotoksicitet. Af disse grunde kan det ikke anbefales at administrere ciclosporin sammen med tacrolimus, og man bør udvise forsigtighed ved administration af tacrolimus til patienter, der tidligere er blevet behandlet med ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.4). Tacrolimus øger blodkoncentrationen af fenytoin.

Da tacrolimus kan reducere clearance af steroidbaserede kontraceptive piller med øget hormoneksponering til følge, skal valg af prævention ske med omtanke.

Der er begrænset erfaring med interaktioner mellem tacrolimus og statiner. Kliniske data tyder, på at statinernes farmakokinetik stort set er uændret ved samtidig administration af tacrolimus.

Data fra dyreundersøgelser har vist, at tacrolimus kunne nedsætte clearance og forøge halveringstiden af pentobarbital og antipyrin.

Andre interaktioner som har klinisk skadelig effekt

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler med kendt nefrotoksisk eller neurotoksisk effekt kan øge toksiciteten (f.eks. aminoglycosider, gyrase-hæmmere, vancomysin, cotrimoxazol, NSAID, gangliclovir og aciclovir).

Øget nefrotoksicitet er set ved administrering af amfotericin B eller ibuprofen sammen med tacrolimus.

Da tacrolimus kan give hyperkaliæmi eller forstærke en allerede eksisterende hyperkaliæmi, bør høj kaliumindtagelse eller kaliumbesparende diuretika (f.eks. amilorid, triameteren eller spironolacton) undgås (se pkt. 4.4).

Immunsuppressiva kan påvirke respons på vaccinationer, der under behandling med tacrolimus kan vise sig mindre effektive. Brug af levende, afsvækkede vacciner skal undgås (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Humane data viser, at tacrolimus passerer placenta. Begrænsede data fra organtransplanterede recipienter, der sammenligner tacrolimus med andre immunsuppressive midler, viser ingen tegn på øget risiko for ugunstig indflydelse på graviditetsforløbet eller resultatet heraf ved behandling med tacrolimus. Imidlertid er tilfælde af spontane aborter blevet rapporteret. Der foreligger ikke på nuværende tidspunkt andre relevante epidemiologiske data. Behandling med tacrolimus kan overvejes til gravide kvinder, når der ikke findes andre sikre alternativer, og de opnåede fordele opvejer den potentielle risiko for fosteret. I tilfælde af eksponering in utero anbefales det at overvåge den nyfødte for tacrolimusbivirkninger (især effekt på nyrerne). Der er risiko for præmatur fødsel (<37 uger) (forekom ved 66 ud af 123 fødsler, dvs. 53,7 %; dog viste data, at størstedelen af de nyfødte havde normal fødselsvægt for deres gestationsalder) såvel som hyperkaliæmi hos den nyfødte (forekomst hos 8 ud af 111 nyfødte, dvs. 7,2 %), hvilket dog normaliseres spontant.

Tacrolimus udviser embryo/føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved doser, som var toksiske for moderen (se pkt. 5.3).

Amning

Data viser, at tacrolimus udskilles i human mælk. Da man ikke kan udelukke skadelige virkninger på fosteret, bør kvinder i behandling med Advagraf ikke amme.

Fertilitet

En negativ effekt af tacrolimus på den mandlige fertilitet i form af reduceret spermantal og motilitet blev observeret hos rotter (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Tacrolimus kan give visuelle og neurologiske forstyrrelser. Denne effekt kan forøges, hvis tacrolimus administreres sammen med alkohol.

Der er ikke foretaget undersøgelser af tacrolimus’ (Advagraf) virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Det er vanskeligt at fastslå bivirkningsprofilen ved immunsuppressiv behandling som følge af den tilgrundliggende lidelse og samtidig indtagelse af flere andre lægemidler.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (forekommer hos > 10 % af patienterne) er tremor, nyreinsufficiens, hyperglykæmi, diabetes mellitus, hyperkaliæmi, infektioner, hypertension og insomnia.

Bivirkningernes frekvens er defineret som følger: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Som det er tilfældet ved behandling med andre potente immunsuppressive midler, øger behandlingen med tacrolimus patienternes modtagelighed for infektioner (virus, bakterier, svampe, protozoer). Forløbet af eksisterende infektionssygdomme kan forværres.

Systemiske såvel som lokale infektioner kan forekomme.

Tilfælde af BK-virus associeret nefropati og JC-virus associeret progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) er rapporteret hos patienter, der har fået behandling med immunsuppressorer, herunder Advagraf.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Patienter i immunsuppressiv behandling har en øget risiko for at få maligne lidelser. Benigne og maligne neoplasmatiske lidelser herunder EBV-associerede lymfoproliferative lidelser og maligne tilstande i huden er blevet rapporteret i forbindelse med behandling med tacrolimus.

Blod- og lymfesystem

 

Almindelig:

anæmi, trombocytopeni, leukopeni, unormale analyser af røde blodlegemer,

 

leukocytose

Ikke almindelig:

koagulationsforstyrrelser, pancytopeni, neutropeni, unormale koagulations- og

 

blødningsanalyser

Sjælden:

trombotisk trombocytopenisk purpura, hypoprotrombinæmi

Ikke kendt:

pure red cell aplasia, agranulocytose, hæmolytisk anæmi

Immunsystemet

Allergiske og anafylaktoide reaktioner er observeret hos patienter, der fik tacrolimus (se pkt. 4.4)

Det endokrine system

 

Sjælden:

hirsutisme

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

diabetes mellitus, hyperglykæmi, hyperkaliæmi

Almindelig:

metabolisk acidose, andre elektrolytforstyrrelser, hyponatriæmi, hypervolæmi,

 

hyperurikæmi, hypomagnesæmi, hypokaliæmi, hypokalcæmi, nedsat appetit,

 

hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi, hypertriglyceridæmi, hypofosfatæmi

Ikke almindelig:

dehydrering, hypoglykæmi, hypoproteinæmi, hyperfosfatæmi

Psykiske forstyrrelser

 

Meget almindelig:

insomnia

Almindelig:

konfusion og desorientering, depression, angstsymptomer, hallucinationer,

 

mentale lidelser, nedtrykthed, følelsesmæssig labilitet, mareridt

Ikke almindelig:

psykotiske forstyrrelser

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

hovedpine, tremor

Almindelig:

forstyrrelser i nervesystemet, krampeanfald, bevidsthedsforstyrrelser, perifer

 

neuropati, svimmelhed, paræstesier og dysæstesier, nedsat skriveevne

Ikke almindelig:

encefalopati, blødning i centralnervesystemet og hjerneblødning, koma, tale-

 

og sprogforstyrrelser, paralyse og pareser, amnesi

Sjælden:

hypertoni

Meget sjælden:

myasteni

Øjne

 

Almindelig:

øjenlidelser, sløret syn, fotofobi

Ikke almindelig:

katarakt

Sjælden:

blindhed

Øre og labyrint

 

Almindelig:

tinnitus

Ikke almindelig:

hypoacusis

Sjælden:

neurosensorisk døvhed

Meget sjælden:

nedsat hørelse

Hjerte

 

Almindelig:

iskæmiske tilstande, takykardi

Ikke almindelig:

hjertesvigt, ventrikulære arytmier og hjertestop, supraventrikulære arytmier,

 

kardiomyopati, ventrikulær hypertrofi, palpitationer

Sjælden:

perikardial ekssudation

Meget sjælden:

torsades de pointes

Vaskulære sygdomme

 

Meget almindelig:

hypertension

Almindelig:

tromboemboliske og iskæmiske tilstande, vaskulært betinget nedsat blodtryk,

 

blødning, perifere kredsløbsforstyrrelser

Ikke almindelig:

dyb venetrombose, shock, infarkt

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

lidelse i lungeparenkymet, dyspnø, pleura-effusion, hoste, pharyngitis,

 

tilstopning og inflammation i næsen

Ikke almindelig:

nedsat åndedrætsfunktion, lidelse i luftvejene, astma

Sjælden:

akut respiratory distress syndrome

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

diarré, kvalme

Almindelig:

symptomer fra mave-tarmkanalen, opkastning, abdominalsmerter,

 

inflammatoriske lidelser i mave-tarmkanalen, blødning i mave-tarmkanalen,

 

ulceration og perforation i mave-tarmkanalen, ascites, ulcerøs stomatitis,

 

obstipation, dyspepsi, flatulens, oppustethed, tynd afføring

Ikke almindelig:

akut og kronisk pancreatitis, paralytisk ileus, gastroøsofagal refluks, nedsat

 

tømning af mavesækken

Sjælden:

pseudocyster i pancreas, subileus

Lever og galdeveje

 

Almindelig:

galdegangssygdomme, skade på leverceller og hepatitis, cholestase og gulsot

Sjælden:

veneokklusiv leversygdom, trombose i leverarterie

Meget sjælden:

leversvigt

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

udslæt, pruritus, alopeci, akne, svedudbrud

Ikke almindelig:

dermatitis, fotosensibilisering

Sjælden:

toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom)

Meget sjælden:

Stevens-Johnsons syndrom

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

artralgi, rygsmerter, muskelspasmer, ekstremitetssmerter i lemmer

Ikke almindelig:

ledproblemer

Sjælden:

nedsat mobilitet

Nyre og urinveje

 

Meget almindelig:

nyreinsufficiens

Almindelig:

nyresvigt, akut nyresvigt, toksisk nefropati, renal tubulær nekrose,

 

vandladningsproblemer, oliguri, symptomer fra blære og urinveje

Ikke almindelig:

hæmolytisk uræmisk syndrom, anuri

Meget sjælden:

nefropati, hæmaturi

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

dysmenoré og uterin blødning

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

feber, smerter og ubehag, asteni, ødem, ændret opfattelse af kropstemperatur

Ikke almindelig:

influenzalignende symptomer, nervøsitet, fremmedfølelse, multiorgansvigt,

 

trykken for brystet, temperaturintolerans

Sjælden:

fald (kortvarig tab af balance), ulcus, trykken for brystet, tørst

Meget sjælden:

øget fedtvæv

Undersøgelser

 

Meget almindelig:

unormale leverfunktionstests

Almindelig:

stigning i basisk fosfatase, vægtøgning

Ikke almindelig:

forhøjet amylase, EKG-forandringer, forandringer i hjerterytme og puls,

 

vægttab, forhøjet blodlactatdehydrogenase

Meget sjælden:

unormalt ekkokardiogram, EKG med QT-forlængelse

Traumer, forgiftning og behandlingskomplikationer Almindelig: nedsat funktion af transplantat

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste- eller depotformuleringer af tacrolimus, er set. Et antal relaterede sager med transplantatafstødning er rapporteret (frekvensen kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Erfaring med overdosering er begrænset. Der er blevet rapporteret adskillige tilfælde af utilsigtet overdosering med tacrolimus som: Tremor, hovedpine, kvalme og opkastninger, infektioner, urticaria, letargi og forhøjet blodurinstof, serumkreatinin og alanin-aminotransferase.

Der findes ingen specifik modgift til behandling med tacrolimus. I tilfælde af overdosering må man benytte almene understøttende midler og symptomatisk behandling.

Som følge af den høje molekylvægt, den ringe vandopløselighed og stærke binding til erytrocytter og plasmaprotein vil tacrolimus ikke være dialysabelt. I nogle få tilfælde med meget høje plasmakoncentrationer har man effektivt kunnet reducere de toksiske koncentrationer med hæmofiltration eller hæmodiafiltration. Ved oral overdosering kan maveskylning og/eller indgift af absorberende stoffer (såsom medicinsk kul) forsøges kort tid efter indtagelse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, calcineurinhæmmere, ATC-kode: L04AD02

Virkningsmekanisme

På molekylært niveau synes virkningen af tacrolimus at være medieret af binding til cytosolprotein (FKBP12), som også er ansvarlig for den intracellulære akkumulering af præparatet. FKBP12-tacrolimus- komplekset bindes specifikt, kompetitivt hæmmende til calcineurin, hvilket medfører en calciumafhængig hæmning af T-cellernes signaltransduktion, således at transskriptionen af visse cytokingener forhindres.

Tacrolimus er et meget potent immunsuppressivt middel, der har vist aktivitet i både in vitro- og in vivo- undersøgelser.

Tacrolimus hæmmer specielt dannelsen af cytotoksiske lymfocytter, som er hovedansvarlige for transplantatafstødning. Tacrolimus hæmmer T-celleaktivering og T-hjælpercelleafhængig B- celleproliferation, samt dannelsen af lymfokiner (såsom interleukin-2 og -3 og γ-interferon) og nedreguleringen af interleukin 2-receptorer.

Resultater fra kliniske studier udført med Advagraf, tacrolimus en gang daglig Levertransplantation

Virkningen og sikkerheden af Advagraf og Prograf, begge i kombination med kortikosteroider, blev sammenlignet i 471 de novo levertransplanterede patienter. Hyppigheden af biopsibekræftet akut afstødning inden for de første 24 timer efter transplantation var 32,6 % i Advagrafgruppen (N=237) og 29,3 % i Prografgruppen (N=234). Behandlingsforskellen (Advagraf - Prograf) var 3,3 % (95 % konfidensinterval [-5,7 %, 12,3 %]). Overlevelsesraten efter 12 måneder var 89,2 % for Advagraf og 90,8 % for Prograf; i Advagrafgruppen døde 25 patienter (14 kvinder, 11 mænd), og i Prografgruppen døde 24 patienter (5 kvinder, 19 mænd). Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder var 85,3 % for Advagraf og 85,6 % for Prograf.

Nyretransplantation

Virkningen og sikkerheden af Advagraf og Prograf, begge i kombination med mycophenolatmofetil (MMF) og kortikosteroider, blev sammenlignet i 667 de novo nyretransplanterede patienter. Hyppigheden for biopsibekræftet akut afstødning inden for de første 24 timer efter transplantationen var 18,6 % i Advagrafgruppen (N=331) og 14,9 % i Prografgruppen (N=336). Behandlingsforskellen (Advagraf - Prograf) var 3,8 % (95 % konfidensinterval [-2,1 %, 9,6 %]). Overlevelsesraten efter

12 måneder var 96,9 % for Advagraf og 97,5 % for Prograf; i Advagrafgruppen døde 10 patienter (3 kvinder, 7 mænd), og i Prografgruppen døde 8 patienter (3 kvinder, 5 mænd). Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder var 91,5 % for Advagraf og 92,8 % for Prograf.

Virkningen og sikkerheden af Prograf, ciclosporin og Advagraf, alle i kombination med basiliximab antistofinduktion, MMF og kortikosteroider, blev sammenlignet i 638 de novo nyretransplanterede patienter. Hyppigheden af manglende effekt på kliniske endepunkter ved 12 måneder (defineret ved død, tab af transplantat, biopsibekræftet akut afstødning eller ingen opfølgning) var 14,0 % i Advagrafgruppen (N=214), 15,1 % i Prografgruppen (N=212) og 17,0 % i ciclosporingruppen (N=212). Behandlingsforskellen var -3,0 % (Advagraf - ciclosporin) (95,2 % konfidensinterval [-9,9 %, 4,0 %]) for Advagraf vs. ciclosporin og -1,9 % (Prograf - ciclosporin (95,2 % konfidensinterval [- 8,9 %, 5,2 %]) for Prograf vs. ciclosporin. Overlevelsesraten efter 12 måneder var 98,6 % for Advagraf, 95,7 % for Prograf og 97,6 % for ciclosporin; i Advagrafgruppen døde 3 patienter (alle mænd), i Prografgruppen døde 10 patienter (3 kvinder, 7 mænd), og i ciclosporingruppen døde 6 patienter (3 kvinder, 3 mænd). Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder var 96,7 % for Advagraf, 92,9 % for Prograf og 95,7 % for ciclosporin.

Klinisk virkning og sikkerhed for Prografkapsler administreret to gange daglig primær organ- transplantation

I publicerede, prospektive undersøgelser var oral Prograf primært immunsuppressivum hos omkring 175 lungetransplanterede patienter, 475 pancreastransplanterede patienter og 630 intestinaltransplanterede patienter. Oral Prograf-tolerans i disse publicerede undersøgelser svarer til, hvad der blev rapporteret fra store undersøgelser, hvor Prograf blev benyttet til primær behandling efter lever-, nyre- og hjertetransplantationer. Effektresultaterne af de største undersøgelser af hver indikation er opsummeret nedenfor.

Lungetransplantation

Interimanalysen af en nyligt afsluttet multicenterundersøgelse med oral Prograf omfatter 110 patienter, der blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten tacrolimus eller ciclosporin. Tacrolimus blev startet som kontinuerlig intravenøs infusion i doser på 0,01 mg – 0,03 mg/kg/dag. Derpå blev oral tacrolimus administreret i doser på 0,05 – 0,3 mg/kg/dag. Det første år efter transplantationen blev der rapporteret en lavere incidens af akutte afstødningsepisoder for tacrolimus- versus ciclosporinbehandlede patienter (11,5 % versus 22,6 %) og en lavere incidens af kronisk afstødning, bronchiolitis obliterans syndromet

(2,86 % versus 8,57 %). 1-års patientoverlevelsesraten var 80,8 % i tacrolimusgruppen og 83 % i ciclosporingruppen.

En anden randomiseret undersøgelse omfattede 66 patienter på tacrolimus og 67 patienter på ciclosporin. Tacrolimus blev startet som kontinuerlig intravenøs infusion med doser på 0,025 mg/kg/dag, oral tacrolimus blev administreret i doser på 0,15 mg/kg/dag med følgende dosisjustering for at nå dalkoncentrationer på 10-20 ng/ml. 1-års patientoverlevelsesraten var 83 % i tacrolimusgruppen og 71 % i ciclosporingruppen, 2-års patientoverlevelsen var henholdsvis 76 % og 66 %. Akutte afstødningsepisoder per 100 patientdage var numerisk færre i tacrolimusgruppen (0,85 episoder) mod (1,09 episoder) i ciclosporingruppen. Man så obliterativ bronchiolitis hos 21,7 % af patienterne i tacrolimusgruppen sammenlignet med 38,0 % af patienterne i ciclosporingruppen (p=0,025). Der var signifikant flere patienter i ciclosporingruppen (n=13), som måtte overføres til tacrolimus end tacrolimusbehandlede patienter, der måtte overføres til ciclosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al.; Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

I yderligere en undersøgelse i to centre blev 26 patienter randomiseret til tacrolimus versus 24 patienter til ciclosporin. Tacrolimus startede som kontinuerlig intravenøs infusion med doser på 0,05 mg/kg/dag, hvorefter oral tacrolimus blev administreret i doser på 0,1 – 0,3 mg/kg/dag med følgende dosisjustering for at nå dalkoncentrationer på 12 – 15 ng/ml. 1-års overlevelsesraterne lå på 73,1 % i tacrolimusgruppen versus 79,2 % i ciclosporingruppen. Fraværet af akut afstødning var højere i tacrolimusgruppen ved 6 måneder (57,7 % versus 45,8 %) og 1 år efter lungetransplantationen (50 % versus 33,3 %).

De 3 undersøgelser viser de samme overlevelsesrater. Incidensen af akut afstødning var numerisk lavere med tacrolimus i alle 3 undersøgelser, og en af undersøgelserne rapporterede signifikant lavere incidens af oblitererende bronchiolitis-syndrom med tacrolimus.

Pancreastransplantation

En multicenterundersøgelse med oral Prograf, hvori der indgik 205 patienter, der gennemgik simultan pancreas-nyretransplantation blev randomiseret til tacrolimus- (n=103) eller til ciclosporinbehandling (n=102). Den initiale orale per protokol dosis af tacrolimus var 0,2 mg/kg/dag med følgende dosisjustering for at opnå dalkoncentrationer på 8 – 15 ng/ml på 5. dagen og 5 – 10 ng/ml efter 6. måned. Pancreasoverlevelse var efter 1 år signifikant bedre med tacrolimus end med ciclosporin: 91,3 % versus 74,5 % (p< 0,0005), mens overlevelsen af nyretransplantater var den samme i de 2 grupper. I alt skiftede 34 patienter behandling fra ciclosporin til tacrolimus, mens kun 6 tacrolimuspatienter havde behov for alternativ behandling.

Intestinal transplantation

Publicerede kliniske resultater fra et enkelt center om brug af oral Prograf som primær behandling efter intestinale transplantationer viste, at overlevelsesraten hos 155 patienter (65 intestinal alene, 75 lever og tarm og 25 multivicerale), der fik tacrolimus og prednison, var på 75 % efter 1 år, på 54 % efter 5 år og på 42 % efter 10 år. I de første år var den initiale orale dosis af tacrolimus 0,3 mg/kg/dag. Resultaterne blev kontinuerligt forbedret med øget erfaring over en periode på 11 år. Forskellige innovationer har bidraget til at forbedre resultaterne ved denne indikation: teknik til tidlig diagnose af Epstein-Bar (EBV) og CMV-infektioner, knoglemarvsforøgelse, samtidig brug af interleukin 2- antagonisten daclizumab, lavere initiale doser af tacrolimus med dalkoncentrationer på 10-15 ng/ml og senest bestråling af allotransplantat.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Hos mennesker er det vist, at tacrolimus kan absorberes i hele mave-tarmkanalen. Tilgængeligt tacrolimus absorberes almindeligvis hurtigt. Advagraf er en formulering med forlænget frigivelse af tacrolimus, hvilket medfører en forlænget oral absorptionsprofil med en gennemsnitstid til maksimal blodkoncentration (Cmax) på ca. 2 timer.

Absorptionen er variabel og den orale gennemsnitlige biotilgængelighed af tacrolimus (undersøgt vha. Prografformuleringen) ligger mellem 20 % - 25 % (individuelt hos voksne 6 % - 43 %). Den orale biotilgængelighed af Advagraf var reduceret, hvis det blev indgivet efter et måltid. Både hastighed og absorptionsmængden af Advagraf blev reduceret ved indgift sammen med mad.

Galdeflow påvirker ikke absorptionen af tacrolimus, og derfor kan behandling med Advagraf påbegyndes oralt.

Der er god korrelation mellem AUC og fuldblodskoncentrationerne ved steady state for Advagraf. Måling af koncentrationer i fuldblod giver derfor et godt skøn over den systemiske eksponering.

Fordeling

Hos mennesker kan tacrolimus farmakokinetik efter intravenøs infusion bedst beskrives med en to- compartment model.

Tacrolimus er kraftigt bundet til erytrocytterne, således at fuldblod/plasmakvotienten er ca. 20:1. I plasma er tacrolimus stærkt bundet (>98,8 %) til plasmaproteiner, hovedsagelig til serumalbumin og surt alfa-1-glykoprotein.

Tacrolimus er ekstensivt fordelt i kroppen. På basis af måling af plasmakoncentrationer hos raske forsøgspersoner, fandt man et gennemsnitligt distributionsvolumen ved steady state[BVH1] på ca. 1300 l. Det tilsvarende tal baseret på fuldblod var 47,6 l.

Biotransformation

Tacrolimus metaboliseres i udstrakt grad i leveren, primært af CYP3A4. Tacrolimus metaboliseres også betydeligt i tarmvæggen. Der er identificeret adskillige metabolitter. Kun en af disse er vist in vitro at have immunsuppressiv aktivitet som tacrolimus. De andre metabolitter har kun svag eller ingen immunsuppressiv effekt. I den systemiske cirkulation findes kun en af de inaktive metabolitter i lave koncentrationer. Derfor bidrager metabolitter ikke til tacrolimus farmakologiske effekt.

Elimination

Tacrolimus har en lav clearance. Hos raske forsøgspersoner var den gennemsnitlige totale body clearance beregnet ud fra koncentrationer i fuldblod 2,25 l/time. Hos voksne lever-, nyre- og hjertetransplanterede har man set værdier på henholdsvis 4,1 l/time, 6,7 l/time og 3,9 l/time. Faktorer såsom lav hæmatokrit og lavt serumprotein, der giver en øget ubunden fraktion af tacrolimus, samt kortikoidinduceret øget metabolisme, betragtes som hovedårsagerne til den højere clearance, man finder hos transplanterede.

Halveringstiden for tacrolimus er lang og varierer. Hos raske forsøgspersoner er middelværdien for halveringstiden i fuldblod ca. 43 timer.

Efter oral og efter intravenøs administration af 14C-mærket tacrolimus blev størstedelen af radioaktiviteten elimineret i fæces. Omkring 2 % af radioaktiviteten blev elimineret i urinen. Mindre end 1 % af intakt tacrolimus blev fundet i urin og fæces, hvilket indikerer at næsten al tacrolimus metaboliseres før eliminering, idet størstedelen bliver elimineret med galden.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Nyrer og pancreas var de primære organer, der blev påvirket i toksicitetsundersøgelser på rotter og bavianer. Hos rotter forårsagede tacrolimus toksiske virkninger på nervesystemet og øjne. Der sås reversible kardiotoksiske effekter hos kaniner efter intravenøs tacrolimus.

Når tacrolimus administreres intravenøst som hurtig infusion/bolusinjektion ved en dosis på 0,1 til 1,0 mg/kg er der hos nogle dyrearter observeret QTc -forlængelse. Peak-blodkoncentrationer opnået med disse doser var over 150 ng/ml, hvilket er mere end 6 gange højere end gennemsnitlige peak- koncentrationer observeret med Advagraf i forbindelse med transplantation.

Embryoføtal toksicitet sås hos rotter og kaniner og var begrænset til doser, som forårsagede signifikant toksicitet hos moderdyrene. Hos hunrotter blev den reproduktive funktion, herunder fødsel, påvirket negativt ved toksiske doser, og der sås lavere fødselsvægt, levedygtighed og vækst hos afkommet.

I rotter havde tacrolimus en negativ effekt på hannernes fertilitet i form af spermtal og motilitet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Hypromellose

Ethylcellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat.

Kapselskal:

Titandioxid (E 171)

Gul jernoxid (E 172)

Rød jernoxid (E 172)

Natriumlaurilsulfat

Gelatine.

Printblæk (Opakode S-1-15083):

Shellac

Lecithin (soja)

Simeticon

Rød jernoxid (E 172)

Hydroxypropylcellulose.

6.2Uforligeligheder

Tacrolimus er ikke forligelig med PVC (polyvinylchlorid). Slanger, sprøjter og andet udstyr, som anvendes til at fremstille en suspension af Advagraf kapsler, må ikke indeholde PVC.

6.3Opbevaringstid

3 år

Efter åbning af aluminiumfolie: 1 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Gennemsigtig PVC/PVDC aluminiumblister eller perforeret enkeltdosisblister, indpakket i en aluminiumpose med et tørremiddel, indeholdende 10 kapsler pr. blister.

Pakningsstørrelser: 30, 50 og 100 depotkapsler, hårde, i blister eller 30x1, 50x1 og 100x1 depotkapsler, hårde, i perforeret enkeltdosisblister.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/387/001

EU/1/07/387/002

EU/1/07/387/009

EU/1/07/387/014

EU/1/07/387/015

EU/1/07/387/016

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 23 april 2007

Dato for seneste fornyelse: 13 april 2012

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Advagraf findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Advagraf 1 mg depotkapsler, hårde

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver depotkapsel, hård, indeholder 1 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Hver kapsel indeholder 102,17 mg lactose.

Printblækket, som bruges til at stemple kapslen med, indeholder små mængder sojalecithin (0,48 % af den totale printblæksammensætning).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Depotkapsel, hård

Gelatinekapsler, indeholdende hvidt pulver, præget med ”1 mg” i rødt på den hvide kapseltop og med ”677” på den orange kapselbund.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Profylakse af transplantatafstødning hos voksne nyre- eller levertransplanterede patienter.

Behandling af transplantatafstødning, der er resistent for behandling med andre immunsuppressive lægemidler hos voksne.

4.2 Dosering og administration

Advagraf er en oral formulering af tacrolimus, som skal tages en gang daglig. Behandling med Advagraf kræver omhyggelig monitorering af velkvalificeret og specielt uddannet personale. Kun læger med erfaring i immunsuppressiv behandling og behandling af organtransplanterede patienter bør ordinere dette lægemiddel og initiere ændringer i den immunsuppressive behandling.

Utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste- eller depotformuleringer af tacrolimus er farligt. Dette kan føre til transplantatafstødning eller øget forekomst af bivirkninger, herunder under- og overimmunsuppression på grund af klinisk relevante forskelle i systemisk eksponering for tacrolimus. Patienter bør fastholdes på én lægemiddelform af tacrolimus med det tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i lægemiddelform eller regime bør kun ske under nøje supervision fra en transplantationsspecialist (se pkt. 4.4. og 4.8). Ved skift til andre lægemiddelformer uanset type bør terapeutisk monitorering og dosisjusteringer finde sted for at sikre, at systemisk eksponering for tacrolimus opretholdes.

Dosering

De anbefalede begyndelsesdoser angivet nedenfor er kun vejledende. Advagraf administreres rutinemæssigt sammen med andre immunsuppressive stoffer i den initiale, postoperative periode. Dosis kan variere afhængig af det valgte immunsuppressive regime. Doseringen af Advagraf bør primært baseres på en klinisk bedømmelse af afstødning og tolerans for hver enkelt patient vejledt af overvågninger af blodkoncentrationer (se nedenfor under ”Terapeutisk lægemiddelovervågning”). I

tilfælde af tydelige kliniske tegn på afstødning, bør man overveje at ændre det immunsuppressive regime.

Hos de novo nyre- og levertransplanterede patienter var AUC0-24 af tacrolimus for Advagraf på dag 1 henholdsvis 30 % og 50 % lavere, når den blev sammenlignet med en tilsvarende dosis af den umiddelbart udløste kapsel (Prograf). På dag 4 var den systemiske eksponering for begge formuleringer, målt som dalværdi, sammenlignelig for både nyre- og levertransplanterede patienter. For at sikre en fyldestgørende eksponering i begyndelsen af den posttransplanterede periode anbefales det at overvåge tacrolimus’ dalværdier omhyggeligt og hyppigt de første to uger med Advagraf efter transplantationen. Da tacrolimus er et stof med lav clearance, kan det tage flere dage, inden steady state opnås efter justering af dosis.

For at undertrykke transplantatafstødning skal immunsuppression vedligeholdes. Man kan derfor ikke angive nogen tidsbegrænsning for den orale behandling.

Profylakse mod nyretransplantatafstødning

Behandling med Advagraf bør påbegyndes med en dosis på 0,20 – 0,30 mg/kg/dag administreret én gang daglig om morgenen. Administrationen bør indledes inden for 24 timer efter afslutningen af indgrebet.

Doseringen af Advagraf reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Det er i visse tilfælde muligt at seponere anden samtidig immunsuppressiv behandling, som resulterer i Advagraf- monoterapi. Ændringer i patientens tilstand efter transplantation kan medføre ændret farmakokinetik for tacrolimus, hvilket kan nødvendiggøre yderligere dosisjusteringer.

Profylakse mod levertransplantatafstødning

Behandling med Advagraf bør påbegyndes med en dosis på 0,10 – 0, 20 mg/kg/dag administreret én gang daglig om morgenen. Administrationen bør indledes cirka 12 – 18 timer efter afslutningen af indgrebet.

Doseringen af Advagraf reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Det er i visse tilfælde muligt at seponere anden samtidig immunsuppressiv behandling, som resulterer i Advagraf- monoterapi. Forbedring i patientens tilstand efter transplantation kan medføre ændret farmakokinetik for tacrolimus, hvilket kan nødvendiggøre yderligere dosisjustering.

Overførsel af patienter behandlet med Prograf til Advagraf

Transplanterede patienter på vedligeholdelsesdosis med Prografkapsler 2 gange daglig, som skal overføres til Advagraf én gang daglig, bør overføres på en 1:1 (mg:mg) total daglig basisdosis. Advagraf bør gives om morgenen.

Hos stabile patienter, som overførtes fra Prografkapsler (to gange daglig) til Advagraf (en gang daglig) i forholdet 1:1 (mg:mg) total daglig dosis, var den systemiske eksponering for tacrolimus (AUC0-24) for Advagraf cirka 10 % lavere end for Prograf. Forholdet mellem dalværdierne (C24) og systemisk eksponering (AUC0-24) af Advagraf er sammenligneligt med det for Prograf. Ved omstilling fra Prografkapsler til Advagraf bør tacrolimus-dalværdierne måles før omstillingen og inden for to uger efter omstillingen. Efter omstillingen bør tacolimus’ dalværdier overvåges, og om nødvendigt justeres dosis for at opretholde den systemiske eksponering. Dosis bør justeres for at sikre, at den systemiske eksponering opretholdes.

Skift fra behandling med ciclosporin til tacrolimus

Man bør udvise forsigtighed, når patienter skifter fra behandling med ciclosporin til tacrolimusbaseret behandling (se pkt. 4.4 og 4.5). Samtidig administration af ciclosporin og tacrolimus kan ikke anbefales. Blodkoncentrationerne af ciclosporin og patientens tilstand skal tages i betragtning, før man indleder behandling med Advagraf. I tilfælde af forhøjede ciclosporin-blodkoncentrationer bør doseringen udsættes. I praksis kan behandling med tacrolimus starte 12-24 timer efter seponering af ciclosporinbehandlingen. Man bør fortsætte med at måle ciclosporins blodkoncentrationer efter skiftet, da ciclosporinets clearance kan være påvirket.

Afstødningsbehandling

Øgede doser af tacrolimus, supplerende kortikosteroidbehandling og indsættelse af korte behandlingsperioder med mono-/polyklonale antistoffer er blevet benyttet til at behandle afstødningsepisoder. Ved tegn på toksicitet såsom alvorlige hændelser (se pkt. 4.8) kan det være nødvendigt at reducere dosis af Advagraf.

Afstødningsbehandling efter nyre- eller levertransplantation

Ved overførelse til Advagraf én gang daglig fra andre immunsuppressive midler bør behandlingen påbegyndes med henholdsvis den anbefalede orale startdosis for nyre- og levertransplantater og dosisprofylakse for transplantatafstødning.

Afstødningsbehandling efter hjertetransplantation

Den initiale orale dosis på 0,15 mg/kg/dag bør gives én gang daglig om morgenen til patienter, som er blevet overført til Advagraf.

Afstødningsbehandling efter andre allotransplantater

Selvom der ikke er nogen klinisk erfaring med Advagraf hos lunge-, pancreas- eller intestinaltransplanterede patienter, er Prograf blevet anvendt hos lungetransplanterede patienter med en initial oral dosis på 0,10 – 0,15 mg/kg/dag, i pancreastransplanterede patienter med en initial oral dosis på 0,2 mg/kg/dag og ved intestinaltransplantation med en initial dosis på 0,3 mg/kg/dag.

Terapeutisk lægemiddelovervågning

Dosering skal baseres primært på kliniske vurderinger af afstødning og tolerans hos den enkelte patient og ved overvågning af tacrolimusniveauet i blod.

Som en hjælp til at optimere doseringen findes der adskillige immunoassays til bestemmelse af koncentrationer af tacrolimus i fuldblod. Man skal være varsom med at sammenligne koncentrationer nævnt i publicerede undersøgelser med individuelle værdier i klinikken, uden at vide hvilket assay og hvilken metode, der blev benyttet. I nuværende klinisk praksis måles koncentrationer i fuldblod med immunoassay-metoder. Forholdet mellem tacrolimusniveauerne (C24) og systematisk eksponering (AUC0-24) er sammenligneligt for de to formuleringer Advagraf og Prograf.

Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationer i blod bør måles under den postoperative fase. Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationer i blod bør tages ca. 24 timer efter Advagrafdosering, umiddelbart før næste dosering. Det anbefales at overvåge koncentrationsniveauerne hyppigt de to første uger efter transplantation og at følge op med periodisk overvågning under vedligeholdelsesbehandlingen. Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationerne i blodet bør også monitoreres nøje i følgende tilfælde: ved overgang fra Prograf til Advagraf, ved dosisjusteringer, ved ændring i den immunsuppressive behandling samt ved administration sammen med stoffer, som kan ændre koncentrationen af tacrolimus i fuldblod (se pkt. 4.5). Målingernes hyppighed bør afhænge af det kliniske behov. Da tacrolimus er et lægemiddelstof med lav clearance, kan det tage adskillige dage efter en dosisjustering af Advagraf, før den ønskede steady state er opnået.

Data fra kliniske undersøgelser viser, at behandlingen forløber godt hos de fleste patienter, hvis tacrolimus’ blodkoncentrationer holdes under 20 ng/ml. Det er imidlertid også nødvendigt at tage den kliniske tilstand i betragtning ved vurdering af blodkoncentrationerne. I klinisk praksis har dalværdierne for koncentrationer i fuldblod generelt ligget fra 5 - 20 ng/ml for levertransplanterede og fra 10 - 20 ng/ml for nyre- og hjertetransplanterede i den tidlige postoperative periode. Efterfølgende har koncentrationerne i fuldblod generelt ligget på 5-15 ng/ml for lever-, nyre- og hjertetransplanterede patienter ved vedligeholdelsesbehandling.

Specielle patientgrupper

Nedsat leverfunktion: Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kraftig nedsat leverfunktion for at holde blodkoncentrationerne af tacrolimus inden for de anbefalede grænser.

Nedsat nyrefunktion

Da farmakokinetikken for tacrolimus er uafhængig af nyrefunktionen (se pkt. 5.2), er dosisjustering ikke nødvendig. Imidlertid anbefales det at overvåge nyrefunktionen omhyggeligt på grund af den

potentielle nefrotoksicitet (inkl. målinger af serum-kreatininkoncentrationer, beregning af kreatinin- clearance og kontrol af diurese).

Race

Sammenlignet med kaukasider kræver sorte patienter en højere dosis af tacrolimus for at opretholde samme niveau.

Køn

Der er ikke evidens for at mandlige og kvindelige patienter kræver forskellig dosis for at opretholde samme niveau.

Ældre personer

På nuværende tidspunkt er der intet, der tyder på, at doseringen skal justeres hos ældre personer.

Pædiatrisk population

Advagrafs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Begrænsede data er tilgængelig, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Advagraf er en oral formulering af tacrolimus, som skal tages en gang daglig. Det anbefales, at den daglige orale dosis af Advagraf administreres én gang daglig om morgenen. Advagrafdepotkapsler, hårde, bør tages umiddelbart efter, at de er fjernet fra blisterkortet. Patienter bør informeres om ikke at indtage tørremidlet. Kapslerne skal synkes hele med væske (helst vand). Advagraf bør som regel indtages på tom mave eller mindst 1 time før eller 2-3 timer efter et måltid for at opnå maksimal absorption (se pkt.5.2). En glemt dosis om morgenen bør indtages så hurtigt som muligt den samme dag. Der må ikke tages dobbelt dosis den næste morgen.

Til patienter, som ikke kan tage oral medicin i den umiddelbare posttransplanterede periode, kan tacrolimus gives intravenøst (se produktresumeet for Prograf 5 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning) med en dosis på cirka 1/5 af den anbefalede orale dosis til den tilsvarende indikation.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for tacrolimus eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1 Overfølsomhed over for andre makrolider.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste- eller depotformuleringer af tacrolimus, er set. Dette har ført til alvorlige bivirkninger herunder transplantatafstødning eller andre bivirkninger, som mulig konsekvens af enten over- eller undereksponering for tacrolimus. Patienter bør fastholdes på én lægemiddelform af tacrolimus med det tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i lægemiddelform eller regime bør kun ske under nøje supervision fra en transplantationsspecialist (se pkt. 4.2. og 4.8).

Advagraf anbefales ikke til børn under 18 år på grund af begrænsede sikkerheds- og effektdata.

Til behandling af afstødning af allograf hos voksne patienter, som er resistente over for andre immunsuppressive medicinske produkter, er de kliniske data endnu ikke tilgængelige for Advagraf-depotformuleringen.

Der er endnu ingen kliniske data tilgængelige for Advagraf ved profylaktisk behandling mod transplantatafstødning hos hjertetransplanterede voksne.

I den første postoperative periode kontrolleres regelmæssigt med måling af blodtryk, EKG, neurologisk status og synsstatus, fastende blodsukker, elektrolytter (specielt kalium), lever- og

nyrefunktion, hæmatologiske parametre, koagulationsstatus og plasmaprotein. Man skal overveje at justere den immunsuppressive behandling, hvis der forekommer klinisk relevante ændringer.

Når lægemidler med interaktionspotentiale (se pkt. 4.5) – især stærke CYP3A4-hæmmere (såsom telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) eller CYP3A4-inducere (såsom rifampicin, rifabutin) – kombineres med tacrolimus, bør tacrolimus’ blodkoncentration overvåges, og om nødvendigt justeres dosis for at vedligeholde den systemiske eksponering for tacrolimus.

Natur lægemidler, der indeholder perikon (Hypericum perforatum), eller anden naturmedicin bør undgås ved behandling med Advagraf pga. risikoen for interaktioner, som kan medføre enten et fald i blodkoncentrationen af tacrolimus og reduceret terapeutisk effekt af tacrolimus eller en stigning i blodkoncentrationen af tacrolimus og risiko for tacrolimustoksicitet (se pkt. 4.5).

Kombinationsbehandling med ciclosporin og tacrolimus bør undgås, og der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med tacrolimus, som tidligere har fået ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.5).

Undgå høj kaliumindtagelse og kaliumbesparende diuretika (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler med nefrotoksisk eller neurotoksisk effekt kan øge risikoen for disse bivirkninger (se pkt. 4.5).

Immunsuppressiva kan påvirke responset på vaccinationer, der under behandling med tacrolimus kan være mindre effektive. Brug af levende, afsvækkede vacciner skal undgås.

Gastrointestinale tilstande

Gastrointestinal perforation er rapporteret hos patienter behandlet med tacrolimus. Da gastrointestinal perforation er en væsentlig klinisk hændelse, der kan føre til en alvorlig eller livstruende tilstand, bør passende behandling overvejes umiddelbart efter, mistænkte symptomer eller tegn opstår.

Da blodkoncentrationen af tacrolimus kan ændres signifikant efter diarré, anbefales det at overvåge tacrolimuskoncentrationerne ekstra nøje i forbindelse med diarré.

Hjertesygdomme

Ventrikulær hypertrofi eller hypertrofi af septum, rapporteret som kardiomyopati, er blevet observeret hos patienter, som er blevet behandlet med Prograf i enkelte tilfælde, og kan også forekomme i forbindelse med Advagraf. De fleste tilfælde har været reversible og er forekommet ved tacrolimusblodkoncentrationer, der har været langt højere end den anbefalede maksimale koncentration. Andre faktorer, der kan øge risikoen for disse kliniske tilstande, er tidligere hjertelidelse, behandling med kortikosteroider, hypertension, nedsat nyre- eller leverfunktion, infektion, væskeretention og ødem. Derfor skal patienter i risikogruppen, og patienter i intensiv immunsuppression kontrolleres med f.eks. ekkokardiografi eller EKG før og efter transplantation (f.eks. efter 3 måneder i begyndelsen af behandlingen og igen efter 9-12 måneder). Ved tegn på anomalier bør man overveje at reducere doseringen af Advagraf eller skifte til en anden immunsuppressiv behandling. Tacrolimus kan forlænge QT–intervallet og forårsage torsades de pointes. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med risikofaktorer for QT-forlængelse, herunder patienter med en personlig eller familiær disposition for QT-forlængelse, kongestiv hjerteinsufficiens, bradyarytmi eller elektrolytforstyrrelser. Forsigtighed bør også udvises hos patienter, som er diagnosticeret med eller mistænkes for at have medfødt lang QT-syndrom eller erhvervet QT- forlængelse, eller patienter, som samtidig får behandling med lægemidler, som er kendt for at forlænge QT-intervallet, inducere elektrolytforstyrrelser eller øge tacrolimuseksponeringen (se pkt. 4.5).

Lymfoproliferative tilstande og maligniteter

Hos patienter, der er blevet behandlet med tacrolimus, er der observeret udvikling af Epstein-Barr- Virus (EBV)-associerede lymfoproliferative tilstande (se pkt. 4.8). En kombination af immunsuppressiva – såsom antilymfocytiske antistoffer (f.eks. basiliximab, daclizumab) administreret samtidig – øger risikoen for EBV-associerede, lympfoproliferative sygdomme. Der er rapporteret om

øget risiko for udvikling af lymfoproliferative lidelser hos EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative patienter. Derfor bør EBV-VCA-serologien for denne patientgruppe være klarlagt inden behandling med Advagraf. Under behandlingen bør man overvåge EBV-PCR nøje. Positiv EBV-PCR kan strække sig over måneder og indikerer per se ikke lymfoproliferativ sygdom eller lymfom.

Som ved andre potente immunsuppressive midler er risikoen for sekundær cancer ukendt (se pkt. 4.8).

Da behandling med immunsuppressive midler øger risikoen for maligne hudlidelser, bør eksponering for sollys eller UV-lys begrænses ved at benytte passende beskyttende beklædning og ved brug af solbeskyttende cremer med høj faktorværdi.

De patienter, der får behandling med immunsuppressiva herunder Advagraf, har en øget risiko for opportunistiske infektioner (bakteriel, fungal, viral og protozoal). Blandt disse tilstande er BK-virus associeret nefropati og JC-virus associeret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Disse infektioner er ofte forbundet med en høj total immunosuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller fatale tilstande, som lægerne bør overveje i differentialdiagnosticeringen af immunsupprimerede patienter med forringet nyrefunktion eller neurologiske symptomer.

Det er rapporteret at patienter, der får behandling med tacrolimus, udvikler posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES). Hvis patienter, der tager tacrolimus, får symptomer der indikerer PRES, som for eksempel hovedpine, forandret mentaltilstand, krampeanfald og synsforstyrrelser, bør der udføres en radiologisk undersøgelse (f.eks. MRI). Hvis PRES diagnosticeres tilrådes det, at der udføres passende blodtryks- og anfaldskontrol, samt at systemisk tacrolimus omgående afbrydes. De fleste patienter kommer sig fuldstændigt, efter at der er truffet passende foranstaltninger.

Pure Red Cell Aplasia

Tilfælde af Pure Red Cell Aplasia (PRCA) er blevet indberettet for patienter i behandling med tacrolimus. Alle patienter havde risikofaktorer for PRCA såsom parvovirus B19 infektion, underliggende sygdom eller samtidig behandling med lægemidler associeret med PRCA.

Særlige befolkningsgrupper

Der er begrænset erfaring med ikke-kaukasiske patienter og patienter med forhøjet immunologisk risiko (f.eks. retransplantation, påvisning af panelreaktive antistoffer (PRA)).

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kraftigt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Advagrafkapsler indeholder lactose. Patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption bør derfor ikke anvende dette lægemiddel.

Printblækket, som bruges til at stemple Advagrafkapslen med, indeholder sojalecithin. Hos patienter, som er overfølsomme over for jordnødder eller soja, skal risikoen og overfølsomhedens sværhedsgrad opvejes i forhold til fordelen ved at anvende Advagraf.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres via CYP3A4. Der er også vist gastrointestinal metabolisme via CYP3A4 i den intestinale væg. Samtidig brug af stoffer, der vides at hæmme eller inducere CYP3A4, kan påvirke tacrolimus’ metabolisme og derved nedsætte eller øge tacrolimusblodkoncentrationerne.

Det anbefales kraftigt at monitorere tacrolimus’ blodkoncentration såvel som QT-forlængelse (med EKG), nyrefunktionen og andre bivirkninger ved samtidig brug af lægemidler, som kan ændre CYP3A4-metaboliseringen eller på anden vis påvirke tacrolimus’ blodkoncentration, og at afbryde eller justere tacrolimusdosis tilsvarende for at vedligeholde en konstant eksponering (se pkt. 4.2 og 4.4).

CYP3A4-hæmmere som potentielt kan øge tacrolimus’ blodkoncentrationer

Det er påvist, at de følgende midler øger tacrolimus’ blodkoncentration: Der er set kraftige interaktioner med svampemidler som ketoconazol, fluconazol, itraconazol og voriconazol, det macrolide antibiotikum erythromycin, HIV-protease-hæmmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) eller HCV-protease-hæmmere (f.eks. telaprevir, boceprevir). Samtidig brug af disse lægemidler kan nødvendiggøre nedsættelse af doseringen af tacrolimus hos næsten alle patienter. Farmakokinetiske undersøgelser har indikeret, at en stigning i blodniveauet primært skyldes den øgede, orale biotilgængelighed af tacrolimus grundet hæmning af gastrointestinal metabolisme. Effekten på clearance for leveren er mindre tydelig.

Svagere interaktioner er set med clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin, nicardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, ethinylestradiol, omeprazol, nefazodon og (kinesisk) naturmedicin indeholdende ekstrakt af Schisandra sphenanthera.

Det er påvist in vitro, at de følgende midler er potentielle hæmmere af tacrolimus’ metabolisme: Bromocriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidocain, mephenytoin, miconazol, midazolam, nilvadipin, norethindron, quinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.

Det er rapporteret, at grape-juice øger koncentrationen af tacrolimus, hvorfor det bør undgås. Lansoprazol og ciclosporin kan potentielt hæmme tacrolimus’ CYP3A4-medierede metabolisme og hermed øge blodkoncentrationen af tacrolimus i fuldblod.

Andre interaktioner som potentielt kan øge tacrolimus’ blodkoncentrationer

Tacrolimus bindes kraftigt til plasmaproteiner. Man bør derfor tage højde for risikoen for interaktioner med andre aktive stoffer, der har høj affinitet for plasmaproteiner (f.eks. NSAID, orale antikoagulantia og orale antidiabetika).

Andre potentielle interaktioner, som kan medføre en øget systemisk eksponering for tacrolimus, er prokinetiske midler (såsom metoclopramid og cisaprid), cimetidin og magnesium-aluminium- hydroxid.

CYP3A4-inducere som potentielt kan nedsætte tacrolimus’ blodkoncentrationer

Det er påvist klinisk, at de følgende midler nedsætter tacrolimus’ blodkoncentrationer:

Der er set kraftige interaktioner med rifampicin, fenytoin og perikon (Hypericum perforatum), som kan kræve øget dosering af tacrolimus hos næsten alle patienter. Der er også rapporteret klinisk relevante interaktioner med fenobarbital. Vedligeholdelsesdoser af kortikosteroider reducerer tacrolimus’ blodkoncentration.

Høj dosis af prednisolon eller metylprednisolon administreret til behandling af akut afstødning kan nedsætte eller øge tacrolimusblodkoncentrationerne.

Carbamazepin, metamizol og isoniazid kan potentielt nedsætte koncentrationen af tacrolimus.

Effekt af tacrolimus på andre lægemidlers metabolisme

Da tacrolimus er en kendt CYP3A4-hæmmer vil samtidig brug af tacrolimus påvirke metabolismen af lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4.

Ciclosporinets halveringstid er forlænget ved samtidig administration af tacrolimus. Yderligere kan der forekomme synergistisk/additiv nefrotoksicitet. Af disse grunde kan det ikke anbefales at administrere ciclosporin sammen med tacrolimus, og man bør udvise forsigtighed ved administration af tacrolimus til patienter, der tidligere er blevet behandlet med ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.4). Tacrolimus øger blodkoncentrationen af fenytoin.

Da tacrolimus kan reducere clearance af steroidbaserede kontraceptive piller med øget hormoneksponering til følge, skal valg af prævention ske med omtanke.

Der er begrænset erfaring med interaktioner mellem tacrolimus og statiner. Kliniske data tyder, på at statinernes farmakokinetik stort set er uændret ved samtidig administration af tacrolimus.

Data fra dyreundersøgelser har vist, at tacrolimus kunne nedsætte clearance og forøge halveringstiden af pentobarbital og antipyrin.

Andre interaktioner som har klinisk skadelig effekt

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler med kendt nefrotoksisk eller neurotoksisk effekt kan øge toksiciteten (f.eks. aminoglycosider, gyrase-hæmmere, vancomysin, cotrimoxazol, NSAID, gangliclovir og aciclovir).

Øget nefrotoksicitet er set ved administrering af amfotericin B eller ibuprofen sammen med tacrolimus.

Da tacrolimus kan give hyperkaliæmi eller forstærke en allerede eksisterende hyperkaliæmi, bør høj kaliumindtagelse eller kaliumbesparende diuretika (f.eks. amilorid, triameteren eller spironolacton) undgås (se pkt. 4.4).

Immunsuppressiva kan påvirke respons på vaccinationer, der under behandling med tacrolimus kan vise sig mindre effektive. Brug af levende, afsvækkede vacciner skal undgås (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Humane data viser, at tacrolimus passerer placenta. Begrænsede data fra organtransplanterede recipienter, der sammenligner tacrolimus med andre immunsuppressive midler, viser ingen tegn på øget risiko for ugunstig indflydelse på graviditetsforløbet eller resultatet heraf ved behandling med tacrolimus. Imidlertid er tilfælde af spontane aborter blevet rapporteret. Der foreligger ikke på nuværende tidspunkt andre relevante epidemiologiske data. Behandling med tacrolimus kan overvejes til gravide kvinder, når der ikke findes andre sikre alternativer, og de opnåede fordele opvejer den potentielle risiko for fosteret. I tilfælde af eksponering in utero anbefales det at overvåge den nyfødte for tacrolimusbivirkninger (især effekt på nyrerne). Der er risiko for præmatur fødsel (<37 uger) (forekom ved 66 ud af 123 fødsler, dvs. 53,7 %; dog viste data, at størstedelen af de nyfødte havde normal fødselsvægt for deres gestationsalder) såvel som hyperkaliæmi hos den nyfødte (forekomst hos 8 ud af 111 nyfødte, dvs. 7,2 %), hvilket dog normaliseres spontant.

Tacrolimus udviser embryo/føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved doser, som var toksiske for moderen (se pkt. 5.3).

Amning

Data viser, at tacrolimus udskilles i human mælk. Da man ikke kan udelukke skadelige virkninger på fosteret, bør kvinder i behandling med Advagraf ikke amme.

Fertilitet

En negativ effekt af tacrolimus på den mandlige fertilitet i form af reduceret spermantal og motilitet blev observeret hos rotter (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Tacrolimus kan give visuelle og neurologiske forstyrrelser. Denne effekt kan forøges, hvis tacrolimus administreres sammen med alkohol.

Der er ikke foretaget undersøgelser af tacrolimus’ (Advagraf) virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Det er vanskeligt at fastslå bivirkningsprofilen ved immunsuppressiv behandling som følge af den tilgrundliggende lidelse og samtidig indtagelse af flere andre lægemidler.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (forekommer hos > 10 % af patienterne) er tremor, nyreinsufficiens, hyperglykæmi, diabetes mellitus, hyperkaliæmi, infektioner, hypertension og insomnia.

Bivirkningernes frekvens er defineret som følger: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Som det er tilfældet ved behandling med andre potente immunsuppressive midler, øger behandlingen med tacrolimus patienternes modtagelighed for infektioner (virus, bakterier, svampe, protozoer). Forløbet af eksisterende infektionssygdomme kan forværres.

Systemiske såvel som lokale infektioner kan forekomme.

Tilfælde af BK-virus associeret nefropati og JC-virus associeret progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) er rapporteret hos patienter, der har fået behandling med immunsuppressorer, herunder Advagraf.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Patienter i immunsuppressiv behandling har en øget risiko for at få maligne lidelser. Benigne og maligne neoplasmatiske lidelser herunder EBV-associerede lymfoproliferative lidelser og maligne tilstande i huden er blevet rapporteret i forbindelse med behandling med tacrolimus.

Blod- og lymfesystem

 

Almindelig:

anæmi, trombocytopeni, leukopeni, unormale analyser af røde blodlegemer,

 

leukocytose

Ikke almindelig:

koagulationsforstyrrelser, pancytopeni, neutropeni, unormale koagulations- og

 

blødningsanalyser

Sjælden:

trombotisk trombocytopenisk purpura, hypoprotrombinæmi

Ikke kendt:

pure red cell aplasia, agranulocytose, hæmolytisk anæmi

Immunsystemet

Allergiske og anafylaktoide reaktioner er observeret hos patienter, der fik tacrolimus (se pkt. 4.4)

Det endokrine system

 

Sjælden:

hirsutisme

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

diabetes mellitus, hyperglykæmi, hyperkaliæmi

Almindelig:

metabolisk acidose, andre elektrolytforstyrrelser, hyponatriæmi, hypervolæmi,

 

hyperurikæmi, hypomagnesæmi, hypokaliæmi, hypokalcæmi, nedsat appetit,

 

hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi, hypertriglyceridæmi, hypofosfatæmi

Ikke almindelig:

dehydrering, hypoglykæmi, hypoproteinæmi, hyperfosfatæmi

Psykiske forstyrrelser

 

Meget almindelig:

insomnia

Almindelig:

konfusion og desorientering, depression, angstsymptomer, hallucinationer,

 

mentale lidelser, nedtrykthed, følelsesmæssig labilitet, mareridt

Ikke almindelig:

psykotiske forstyrrelser

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

hovedpine, tremor

Almindelig:

forstyrrelser i nervesystemet, krampeanfald, bevidsthedsforstyrrelser, perifer

 

neuropati, svimmelhed, paræstesier og dysæstesier, nedsat skriveevne

Ikke almindelig:

encefalopati, blødning i centralnervesystemet og hjerneblødning, koma, tale-

 

og sprogforstyrrelser, paralyse og pareser, amnesi

Sjælden:

hypertoni

Meget sjælden:

myasteni

Øjne

 

Almindelig:

øjenlidelser, sløret syn, fotofobi

Ikke almindelig:

katarakt

Sjælden:

blindhed

Øre og labyrint

Almindelig:

tinnitus

Ikke almindelig:

hypoacusis

Sjælden:

neurosensorisk døvhed

Meget sjælden:

nedsat hørelse

Hjerte

 

Almindelig:

iskæmiske tilstande, takykardi

Ikke almindelig:

hjertesvigt, ventrikulære arytmier og hjertestop, supraventrikulære arytmier,

 

kardiomyopati, ventrikulær hypertrofi, palpitationer

Sjælden:

perikardial ekssudation

Meget sjælden:

torsades de pointes

Vaskulære sygdomme

 

Meget almindelig:

hypertension

Almindelig:

tromboemboliske og iskæmiske tilstande, vaskulært betinget nedsat blodtryk,

 

blødning, perifere kredsløbsforstyrrelser

Ikke almindelig:

dyb venetrombose, shock, infarkt

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

lidelse i lungeparenkymet, dyspnø, pleura-effusion, hoste, pharyngitis,

 

tilstopning og inflammation i næsen

Ikke almindelig:

nedsat åndedrætsfunktion, lidelse i luftvejene, astma

Sjælden:

akut respiratory distress syndrome

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

diarré, kvalme

Almindelig:

symptomer fra mave-tarmkanalen, opkastning, abdominalsmerter,

 

inflammatoriske lidelser i mave-tarmkanalen, blødning i mave-tarmkanalen,

 

ulceration og perforation i mave-tarmkanalen, ascites, ulcerøs stomatitis,

 

obstipation, dyspepsi, flatulens, oppustethed, tynd afføring

Ikke almindelig:

akut og kronisk pancreatitis, paralytisk ileus, gastroøsofagal refluks, nedsat

 

tømning af mavesækken

Sjælden:

pseudocyster i pancreas, subileus

Lever og galdeveje

 

Almindelig:

galdegangssygdomme, skade på leverceller og hepatitis, cholestase og gulsot

Sjælden:

veneokklusiv leversygdom, trombose i leverarterie

Meget sjælden:

leversvigt

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

udslæt, pruritus, alopeci, akne, svedudbrud

Ikke almindelig:

dermatitis, fotosensibilisering

Sjælden:

toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom)

Meget sjælden:

Stevens-Johnsons syndrom

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

artralgi, rygsmerter, muskelspasmer, smerter i lemmer

Ikke almindelig:

ledproblemer

Sjælden:

nedsat mobilitet

Nyre og urinveje

 

Meget almindelig:

nyreinsufficiens

Almindelig:

nyresvigt, akut nyresvigt, toksisk nefropati, renal tubulær nekrose,

 

vandladningsproblemer, oliguri, symptomer fra blære og urinveje

Ikke almindelig:

hæmolytisk uræmisk syndrom, anuri

Meget sjælden:

nefropati, hæmaturi

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

dysmenoré og uterin blødning

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

feber, smerter og ubehag, asteni, ødem, ændret opfattelse af kropstemperatur

Ikke almindelig:

influenzalignende symptomer, nervøsitet, fremmedfølelse, multiorgansvigt,

 

trykken for brystet, temperaturintolerans

Sjælden:

fald (kortvarig tab af balance), ulcus, trykken for brystet, tørst

Meget sjælden:

øget fedtvæv

Undersøgelser

 

Meget almindelig:

unormale leverfunktionstests

Almindelig:

stigning i basisk fosfatase, vægtøgning

Ikke almindelig:

forhøjet amylase, EKG-forandringer, forandringer i hjerterytme og puls,

 

vægttab, forhøjet blodlactatdehydrogenase

Meget sjælden:

unormalt ekkokardiogram, EKG med QT-forlængelse

Traumer, forgiftning og behandlingskomplikationer Almindelig: nedsat funktion af transplantat

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste- eller depotformuleringer af tacrolimus, er set. Et antal relaterede sager med transplantatafstødning er rapporteret (frekvensen kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Erfaring med overdosering er begrænset. Der er blevet rapporteret adskillige tilfælde af utilsigtet overdosering med tacrolimus som: Tremor, hovedpine, kvalme og opkastninger, infektioner, urticaria, letargi og forhøjet blodurinstof, serumkreatinin og alanin-aminotransferase.

Der findes ingen specifik modgift til behandling med tacrolimus. I tilfælde af overdosering må man benytte almene understøttende midler og symptomatisk behandling.

Som følge af den høje molekylvægt, den ringe vandopløselighed og stærke binding til erytrocytter og plasmaprotein vil tacrolimus ikke være dialysabelt. I nogle få tilfælde med meget høje plasmakoncentrationer har man effektivt kunnet reducere de toksiske koncentrationer med hæmofiltration eller hæmodiafiltration. Ved oral overdosering kan maveskylning og/eller indgift af absorberende stoffer (såsom medicinsk kul) forsøges kort tid efter indtagelse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, alcineurinhæmmere, ATC-kode: L04AD02

Virkningsmekanisme

På molekylært niveau synes virkningen af tacrolimus at være medieret af binding til cytosolprotein (FKBP12), som også er ansvarlig for den intracellulære akkumulering af præparatet. FKBP12-tacrolimus- komplekset bindes specifikt, kompetitivt hæmmende til calcineurin, hvilket medfører en calciumafhængig hæmning af T-cellernes signaltransduktion, således at transskriptionen af visse cytokingener forhindres. Tacrolimus er et meget potent immunsuppressivt middel, der har vist aktivitet i både in vitro- og in vivo- undersøgelser.

Tacrolimus hæmmer specielt dannelsen af cytotoksiske lymfocytter, som er hovedansvarlige for transplantatafstødning. Tacrolimus hæmmer T-celleaktivering og T-hjælpercelleafhængig B-

celleproliferation, samt dannelsen af lymfokiner (såsom interleukin-2 og -3 og γ-interferon) og nedreguleringen af interleukin 2-receptorer.

Resultater fra kliniske studier udført med Advagraf, tacrolimus en gang daglig Levertransplantation

Virkningen og sikkerheden af Advagraf og Prograf, begge i kombination med kortikosteroider, blev sammenlignet i 471 de novo levertransplanterede patienter. Hyppigheden af biopsibekræftet akut afstødning inden for de første 24 timer efter transplantation var 32,6 % i Advagrafgruppen (N=237) og 29,3 % i Prografgruppen (N=234). Behandlingsforskellen (Advagraf - Prograf) var 3,3 % (95 % konfidensinterval [-5,7 %, 12,3 %]). Overlevelsesraten efter 12 måneder var 89,2 % for Advagraf og 90,8 % for Prograf; i Advagrafgruppen døde 25 patienter (14 kvinder, 11 mænd), og i Prografgruppen døde 24 patienter (5 kvinder, 19 mænd). Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder var 85,3 % for Advagraf og 85,6 % for Prograf.

Nyretransplantation

Virkningen og sikkerheden af Advagraf og Prograf, begge i kombination med mycophenolatmofetil (MMF) og kortikosteroider, blev sammenlignet i 667 de novo nyretransplanterede patienter. Hyppigheden for biopsibekræftet akut afstødning inden for de første 24 timer efter transplantationen var 18,6 % i Advagrafgruppen (N=331) og 14,9 % i Prografgruppen (N=336). Behandlingsforskellen (Advagraf - Prograf) var 3,8 % (95 % konfidensinterval [-2,1 %, 9,6 %]). Overlevelsesraten efter

12 måneder var 96,9 % for Advagraf og 97,5 % for Prograf; i Advagrafgruppen døde 10 patienter (3 kvinder, 7 mænd), og i Prografgruppen døde 8 patienter (3 kvinder, 5 mænd). Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder var 91,5 % for Advagraf og 92,8 % for Prograf.

Virkningen og sikkerheden af Prograf, ciclosporin og Advagraf, alle i kombination med basiliximab antistofinduktion, MMF og kortikosteroider, blev sammenlignet i 638 de novo nyretransplanterede patienter. Hyppigheden af manglende effekt på kliniske endepunkter ved 12 måneder (defineret ved død, tab af transplantat, biopsibekræftet akut afstødning eller ingen opfølgning) var 14,0 % i Advagrafgruppen (N=214), 15,1 % i Prografgruppen (N=212) og 17,0 % i ciclosporingruppen (N=212). Behandlingsforskellen var -3,0 % (Advagraf - ciclosporin) (95,2 % konfidensinterval [-9,9 %, 4,0 %]) for Advagraf vs. ciclosporin og -1,9 % (Prograf - ciclosporin (95,2 % konfidensinterval [- 8,9 %, 5,2 %]) for Prograf vs. ciclosporin. Overlevelsesraten efter 12 måneder var 98,6 % for Advagraf, 95,7 % for Prograf og 97,6 % for ciclosporin; i Advagrafgruppen døde 3 patienter (alle mænd), i Prografgruppen døde 10 patienter (3 kvinder, 7 mænd), og i ciclosporingruppen døde 6 patienter (3 kvinder, 3 mænd). Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder var 96,7 % for Advagraf, 92,9 % for Prograf og 95,7 % for ciclosporin.

Klinisk virkning og sikkerhed for Prografkapsler administreret to gange daglig primær organ- transplantation

I publicerede, prospektive undersøgelser var oral Prograf primært immunsuppressivum hos omkring 175 lungetransplanterede patienter, 475 pancreastransplanterede patienter og 630 intestinaltransplanterede patienter. Oral Prograf-tolerans i disse publicerede undersøgelser svarer til, hvad der blev rapporteret fra store undersøgelser, hvor Prograf blev benyttet til primær behandling efter lever-, nyre- og hjertetransplantationer. Effektresultaterne af de største undersøgelser af hver indikation er opsummeret nedenfor.

Lungetransplantation

Interimanalysen af en nyligt afsluttet multicenterundersøgelse med oral Prograf omfatter 110 patienter, der blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten tacrolimus eller ciclosporin. Tacrolimus blev startet som kontinuerlig intravenøs infusion i doser på 0,01 mg – 0,03 mg/kg/dag. Derpå blev oral tacrolimus administreret i doser på 0,05 – 0,3 mg/kg/dag. Det første år efter transplantationen blev der rapporteret en lavere incidens af akutte afstødningsepisoder for tacrolimus- versus ciclosporinbehandlede patienter (11,5 % versus 22,6 %) og en lavere incidens af kronisk afstødning, bronchiolitis obliterans syndromet (2,86 % versus 8,57 %). 1-års patientoverlevelsesraten var 80,8 % i tacrolimusgruppen og 83 % i ciclosporingruppen.

En anden randomiseret undersøgelse omfattede 66 patienter på tacrolimus og 67 patienter på ciclosporin. Tacrolimus blev startet som kontinuerlig intravenøs infusion med doser på 0,025

mg/kg/dag, oral tacrolimus blev administreret i doser på 0,15 mg/kg/dag med følgende dosisjustering for at nå dalkoncentrationer på 10-20 ng/ml. 1-års patientoverlevelsesraten var 83 % i tacrolimusgruppen og 71 % i ciclosporingruppen, 2-års patientoverlevelsen var henholdsvis 76 % og 66 %. Akutte afstødningsepisoder per 100 patientdage var numerisk færre i tacrolimusgruppen (0,85 episoder) mod (1,09 episoder) i ciclosporingruppen. Man så obliterativ bronchiolitis hos 21,7 % af patienterne i tacrolimusgruppen sammenlignet med 38,0 % af patienterne i ciclosporingruppen (p=0,025). Der var signifikant flere patienter i ciclosporingruppen (n=13), som måtte overføres til tacrolimus end tacrolimusbehandlede patienter, der måtte overføres til ciclosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al.; Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

I yderligere en undersøgelse i to centre blev 26 patienter randomiseret til tacrolimus versus 24 patienter til ciclosporin. Tacrolimus startede som kontinuerlig intravenøs infusion med doser på 0,05 mg/kg/dag, hvorefter oral tacrolimus blev administreret i doser på 0,1 – 0,3 mg/kg/dag med følgende dosisjustering for at nå dalkoncentrationer på 12 – 15 ng/ml. 1-års overlevelsesraterne lå på 73,1 % i tacrolimusgruppen versus 79,2 % i ciclosporingruppen. Fraværet af akut afstødning var højere i tacrolimusgruppen ved 6 måneder (57,7 % versus 45,8 %) og 1 år efter lungetransplantationen (50 % versus 33,3 %).

De 3 undersøgelser viser de samme overlevelsesrater. Incidensen af akut afstødning var numerisk lavere med tacrolimus i alle 3 undersøgelser, og en af undersøgelserne rapporterede signifikant lavere incidens af oblitererende bronchiolitis-syndrom med tacrolimus.

Pancreastransplantation

En multicenterundersøgelse med oral Prograf, hvori der indgik 205 patienter, der gennemgik simultan pancreas-nyretransplantation blev randomiseret til tacrolimus- (n=103) eller til ciclosporinbehandling (n=102). Den initiale orale per protokol dosis af tacrolimus var 0,2 mg/kg/dag med følgende dosisjustering for at opnå dalkoncentrationer på 8 – 15 ng/ml på 5. dagen og 5 – 10 ng/ml efter 6. måned. Pancreasoverlevelse var efter 1 år signifikant bedre med tacrolimus end med ciclosporin: 91,3 % versus 74,5 % (p< 0,0005), mens overlevelsen af nyretransplantater var den samme i de 2 grupper. I alt skiftede 34 patienter behandling fra ciclosporin til tacrolimus, mens kun 6 tacrolimuspatienter havde behov for alternativ behandling.

Intestinal transplantation

Publicerede kliniske resultater fra et enkelt center om brug af oral Prograf som primær behandling efter intestinale transplantationer viste, at overlevelsesraten hos 155 patienter (65 intestinal alene, 75 lever og tarm og 25 multivicerale), der fik tacrolimus og prednison, var på 75 % efter 1 år, på 54 % efter 5 år og på 42 % efter 10 år. I de første år var den initiale orale dosis af tacrolimus 0,3 mg/kg/dag. Resultaterne blev kontinuerligt forbedret med øget erfaring over en periode på 11 år. Forskellige innovationer har bidraget til at forbedre resultaterne ved denne indikation: teknik til tidlig diagnose af Epstein-Bar (EBV) og CMV-infektioner, knoglemarvsforøgelse, samtidig brug af interleukin 2- antagonisten daclizumab, lavere initiale doser af tacrolimus med dalkoncentrationer på 10-15 ng/ml og senest bestråling af allotransplantat.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Hos mennesker er det vist, at tacrolimus kan absorberes i hele mave-tarmkanalen. Tilgængeligt tacrolimus absorberes almindeligvis hurtigt. Advagraf er en formulering med forlænget frigivelse af tacrolimus, hvilket medfører en forlænget oral absorptionsprofil med en gennemsnitstid til maksimal blodkoncentration (Cmax) på ca. 2 timer.

Absorptionen er variabel og den orale gennemsnitlige biotilgængelighed af tacrolimus (undersøgt vha. Prografformuleringen) ligger mellem 20 % - 25 % (individuelt hos voksne 6 % - 43 %). Den orale biotilgængelighed af Advagraf var reduceret, hvis det blev indgivet efter et måltid. Både hastighed og absorptionsmængden af Advagraf blev reduceret ved indgift sammen med mad.

Galdeflow påvirker ikke absorptionen af tacrolimus, og derfor kan behandling med Advagraf påbegyndes oralt.

Der er god korrelation mellem AUC og fuldblodskoncentrationerne ved steady state for Advagraf. Måling af koncentrationer i fuldblod giver derfor et godt skøn over den systemiske eksponering.

Fordeling

Hos mennesker kan tacrolimus farmakokinetik efter intravenøs infusion bedst beskrives med en to- compartment model.

Tacrolimus er kraftigt bundet til erytrocytterne, således at fuldblod/plasmakvotienten er ca. 20:1. I plasma er tacrolimus stærkt bundet (>98,8 %) til plasmaproteiner, hovedsagelig til serumalbumin og surt alfa-1-glykoprotein.

Tacrolimus er ekstensivt fordelt i kroppen. På basis af måling af plasmakoncentrationer hos raske forsøgspersoner, fandt man et gennemsnitligt -distributionsvolumen ved steady state på ca. 1300 l. Det tilsvarende tal baseret på fuldblod var 47,6 l.

Biotransformation

Tacrolimus metaboliseres i udstrakt grad i leveren, primært af CYP3A4. Tacrolimus metaboliseres også betydeligt i tarmvæggen. Der er identificeret adskillige metabolitter. Kun en af disse er vist in vitro at have immunsuppressiv aktivitet som tacrolimus. De andre metabolitter har kun svag eller ingen immunsuppressiv effekt. I den systemiske cirkulation findes kun en af de inaktive metabolitter i lave koncentrationer. Derfor bidrager metabolitter ikke til tacrolimus farmakologiske effekt.

Elimination

Tacrolimus har en lav clearance. Hos raske forsøgspersoner var den gennemsnitlige totale body clearance beregnet ud fra koncentrationer i fuldblod 2,25 l/time. Hos voksne lever-, nyre- og hjertetransplanterede har man set værdier på henholdsvis 4,1 l/time, 6,7 l/time og 3,9 l/time. Faktorer såsom lav hæmatokrit og lavt serumprotein, der giver en øget ubunden fraktion af tacrolimus, samt kortikoidinduceret øget metabolisme, betragtes som hovedårsagerne til den højere clearance, man finder hos transplanterede.

Halveringstiden for tacrolimus er lang og varierer. Hos raske forsøgspersoner er middelværdien for halveringstiden i fuldblod ca. 43 timer.

Efter oral og efter intravenøs administration af 14C-mærket tacrolimus blev størstedelen af radioaktiviteten elimineret i fæces. Omkring 2 % af radioaktiviteten blev elimineret i urinen. Mindre end 1 % af intakt tacrolimus blev fundet i urin og fæces, hvilket indikerer at næsten al tacrolimus metaboliseres før eliminering, idet størstedelen bliver elimineret med galden.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Nyrer og pancreas var de primære organer, der blev påvirket i toksicitetsundersøgelser på rotter og bavianer. Hos rotter forårsagede tacrolimus toksiske virkninger på nervesystemet og øjne. Der sås reversible kardiotoksiske effekter hos kaniner efter intravenøs tacrolimus.

Når tacrolimus administreres intravenøst som hurtig infusion/bolusinjektion ved en dosis på 0,1 til 1,0 mg/kg er der hos nogle dyrearter observeret QTc -forlængelse. Peak-blodkoncentrationer opnået med disse doser var over 150 ng/ml, hvilket er mere end 6 gange højere end gennemsnitlige peak- koncentrationer observeret med Advagraf i forbindelse med transplantation.

Embryoføtal toksicitet sås hos rotter og kaniner og var begrænset til doser, som forårsagede signifikant toksicitet hos moderdyrene. Hos hunrotter blev den reproduktive funktion herunder fødsel, påviket negativt ved toksiske doser, og der sås lavere fødselsvægt, levedygtighed og vækst hos afkommet.

I rotter havde tacrolimus en negativ effekt på hannernes fertilitet i form af spermtal og motilitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Hypromellose

Ethylcellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat.

Kapselskal:

Titandioxid (E 171)

Gul jernoxid (E 172)

Rød jernoxid (E 172)

Natriumlaurilsulfat

Gelatine.

Printblæk (Opakode S-1-15083):

Shellac

Lecithin (soja)

Simeticon

Rød jernoxid (E 172)

Hydroxypropylcellulose.

6.2 Uforligeligheder

Tacrolimus er ikke forligelig med PVC (polyvinylchlorid). Slanger, sprøjter og andet udstyr, som anvendes til at fremstille en suspension af Advagraf kapsler, må ikke indeholde PVC.

6.3 Opbevaringstid

3 år

Efter åbning af aluminiumfolie: 1 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Gennemsigtig PVC/PVDC aluminiumblister eller perforeret enkeltdosisblister, indpakket i en aluminiumpose med et tørremiddel, indeholdende 10 kapsler pr. blister.

Pakningsstørrelser: 30, 50, 60 og 100 depotkapsler, hårde, i blister eller 30x1, 50x1, 60x1 og 100x1 depotkapsler, hårde, i perforeret enkeltdosisblister.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/387/003

EU/1/07/387/004

EU/1/07/387/005

EU/1/07/387/006

EU/1/07/387/017

EU/1/07/387/018

EU/1/07/387/019

EU/1/07/387/020

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 23 april 2007

Dato for seneste fornyelse: 13 april 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Advagraf findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Advagraf 3 mg depotkapsler, hårde

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver depotkapsel, hård, indeholder 3 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Hver kapsel indeholder 306,52 mg lactose.

Printblækket, som bruges til at stemple kapslen med, indeholder små mængder sojalecithin (0,48 % af den totale printblæksammensætning).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Depotkapsel, hård

Gelatinekapsler, indeholdende hvidt pulver, præget med ”3 mg” i rødt på den orange kapseltop og med ”637” på den orange kapselbund.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Profylakse af transplantatafstødning hos voksne nyre- eller levertransplanterede patienter.

Behandling af transplantatafstødning, der er resistent for behandling med andre immunsuppressive lægemidler hos voksne.

4.2 Dosering og administration

Advagraf er en oral formulering af tacrolimus, som skal tages en gang daglig. Behandling med Advagraf kræver omhyggelig monitorering af velkvalificeret og specielt uddannet personale. Kun læger med erfaring i immunsuppressiv behandling og behandling af organtransplanterede patienter bør ordinere dette lægemiddel og initiere ændringer i den immunsuppressive behandling.

Utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste- eller depotformuleringer af tacrolimus er farligt. Dette kan føre til transplantatafstødning eller øget forekomst af bivirkninger, herunder under- og overimmunsuppression på grund af klinisk relevante forskelle i systemisk eksponering for tacrolimus. Patienter bør fastholdes på én lægemiddelform af tacrolimus med det tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i lægemiddelform eller regime bør kun ske under nøje supervision fra en transplantationsspecialist (se pkt. 4.4. og 4.8). Ved skift til andre lægemiddelformer uanset type bør terapeutisk monitorering og dosisjusteringer finde sted for at sikre, at systemisk eksponering for tacrolimus opretholdes.

Dosering

De anbefalede begyndelsesdoser angivet nedenfor er kun vejledende. Advagraf administreres rutinemæssigt sammen med andre immunsuppressive stoffer i den initiale, postoperative periode. Dosis kan variere afhængig af det valgte immunsuppressive regime. Doseringen af Advagraf bør primært baseres på en klinisk bedømmelse af afstødning og tolerans for hver enkelt patient vejledt af overvågninger af blodkoncentrationer (se nedenfor under ”Terapeutisk lægemiddelovervågning”). I

tilfælde af tydelige kliniske tegn på afstødning, bør man overveje at ændre det immunsuppressive regime.

Hos de novo nyre- og levertransplanterede patienter var AUC0-24 af tacrolimus for Advagraf på dag 1 henholdsvis 30 % og 50 % lavere, når den blev sammenlignet med en tilsvarende dosis af den umiddelbart udløste kapsel (Prograf). På dag 4 var den systemiske eksponering for begge formuleringer, målt som dalværdi, sammenlignelig for både nyre- og levertransplanterede patienter. For at sikre en fyldestgørende eksponering i begyndelsen af den posttransplanterede periode anbefales det at overvåge tacrolimus’ dalværdier omhyggeligt og hyppigt de første to uger med Advagraf efter transplantationen. Da tacrolimus er et stof med lav clearance, kan det tage flere dage, inden steady state opnås efter justering af dosis.

For at undertrykke transplantatafstødning skal immunsuppression vedligeholdes. Man kan derfor ikke angive nogen tidsbegrænsning for den orale behandling.

Profylakse mod nyretransplantatafstødning

Behandling med Advagraf bør påbegyndes med en dosis på 0,20 – 0,30 mg/kg/dag administreret én gang daglig om morgenen. Administrationen bør indledes inden for 24 timer efter afslutningen af indgrebet.

Doseringen af Advagraf reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Det er i visse tilfælde muligt at seponere anden samtidig immunsuppressiv behandling, som resulterer i Advagraf- monoterapi. Ændringer i patientens tilstand efter transplantation kan medføre ændret farmakokinetik for tacrolimus, hvilket kan nødvendiggøre yderligere dosisjusteringer.

Profylakse mod levertransplantatafstødning

Behandling med Advagraf bør påbegyndes med en dosis på 0,10 – 0, 20 mg/kg/dag administreret én gang daglig om morgenen. Administrationen bør indledes cirka 12 – 18 timer efter afslutningen af indgrebet.

Doseringen af Advagraf reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Det er i visse tilfælde muligt at seponere anden samtidig immunsuppressiv behandling, som resulterer i Advagraf- monoterapi. Forbedring i patientens tilstand efter transplantation kan medføre ændret farmakokinetik for tacrolimus, hvilket kan nødvendiggøre yderligere dosisjustering.

Overførsel af patienter behandlet med Prograf til Advagraf

Transplanterede patienter på vedligeholdelsesdosis med Prografkapsler 2 gange daglig, som skal overføres til Advagraf én gang daglig, bør overføres på en 1:1 (mg:mg) total daglig basisdosis. Advagraf bør gives om morgenen.

Hos stabile patienter, som overførtes fra Prografkapsler (to gange daglig) til Advagraf (en gang daglig) i forholdet 1:1 (mg:mg) total daglig dosis, var den systemiske eksponering for tacrolimus (AUC0-24) for Advagraf cirka 10 % lavere end for Prograf. Forholdet mellem dalværdierne (C24) og systemisk eksponering (AUC0-24) af Advagraf er sammenligneligt med det for Prograf. Ved omstilling fra Prografkapsler til Advagraf bør tacrolimus-dalværdierne måles før omstillingen og inden for to uger efter omstillingen. Efter omstillingen bør tacolimus’ dalværdier overvåges, og om nødvendigt justeres dosis for at opretholde den systemiske eksponering. Dosis bør justeres for at sikre, at den systemiske eksponering opretholdes.

Skift fra behandling med ciclosporin til tacrolimus

Man bør udvise forsigtighed, når patienter skifter fra behandling med ciclosporin til tacrolimusbaseret behandling (se pkt. 4.4 og 4.5). Samtidig administration af ciclosporin og tacrolimus kan ikke anbefales. Blodkoncentrationerne af ciclosporin og patientens tilstand skal tages i betragtning, før man indleder behandling med Advagraf. I tilfælde af forhøjede ciclosporin-blodkoncentrationer bør doseringen udsættes. I praksis kan behandling med tacrolimus starte 12-24 timer efter seponering af ciclosporinbehandlingen. Man bør fortsætte med at måle ciclosporins blodkoncentrationer efter skiftet, da ciclosporinets clearance kan være påvirket.

Afstødningsbehandling

Øgede doser af tacrolimus, supplerende kortikosteroidbehandling og indsættelse af korte behandlingsperioder med mono-/polyklonale antistoffer er blevet benyttet til at behandle afstødningsepisoder. Ved tegn på toksicitet såsom alvorlige hændelser (se pkt. 4.8) kan det være nødvendigt at reducere dosis af Advagraf.

Afstødningsbehandling efter nyre- eller levertransplantation

Ved overførelse til Advagraf én gang daglig fra andre immunsuppressive midler bør behandlingen påbegyndes med henholdsvis den anbefalede orale startdosis for nyre- og levertransplantater og dosisprofylakse for transplantatafstødning.

Afstødningsbehandling efter hjertetransplantation

Den initiale orale dosis på 0,15 mg/kg/dag bør gives én gang daglig om morgenen til patienter, som er blevet overført til Advagraf.

Afstødningsbehandling efter andre allotransplantater

Selvom der ikke er nogen klinisk erfaring med Advagraf hos lunge-, pancreas- eller intestinaltransplanterede patienter, er Prograf blevet anvendt hos lungetransplanterede patienter med en initial oral dosis på 0,10 – 0,15 mg/kg/dag, i pancreastransplanterede patienter med en initial oral dosis på 0,2 mg/kg/dag og ved intestinaltransplantation med en initial dosis på 0,3 mg/kg/dag.

Terapeutisk lægemiddelovervågning

Dosering skal baseres primært på kliniske vurderinger af afstødning og tolerans hos den enkelte patient og ved overvågning af tacrolimusniveauet i blod.

Som en hjælp til at optimere doseringen findes der adskillige immunoassays til bestemmelse af koncentrationer af tacrolimus i fuldblod. Man skal være varsom med at sammenligne koncentrationer nævnt i publicerede undersøgelser med individuelle værdier i klinikken, uden at vide hvilket assay og hvilken metode, der blev benyttet. I nuværende klinisk praksis måles koncentrationer i fuldblod med immunoassay-metoder. Forholdet mellem tacrolimusniveauerne (C24) og systematisk eksponering (AUC0-24) er sammenligneligt for de to formuleringer Advagraf og Prograf.

Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationer i blod bør måles under den postoperative fase. Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationer i blod bør tages ca. 24 timer efter Advagrafdosering, umiddelbart før næste dosering. Det anbefales at overvåge koncentrationsniveauerne hyppigt de to første uger efter transplantation og at følge op med periodisk overvågning under vedligeholdelsesbehandlingen. Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationerne i blodet bør også monitoreres nøje i følgende tilfælde: ved overgang fra Prograf til Advagraf, ved dosisjusteringer, ved ændring i den immunsuppressive behandling samt ved administration sammen med stoffer, som kan ændre koncentrationen af tacrolimus i fuldblod (se pkt. 4.5). Målingernes hyppighed bør afhænge af det kliniske behov. Da tacrolimus er et lægemiddelstof med lav clearance, kan det tage adskillige dage efter en dosisjustering af Advagraf, før den ønskede steady state er opnået.

Data fra kliniske undersøgelser viser, at behandlingen forløber godt hos de fleste patienter, hvis tacrolimus’ blodkoncentrationer holdes under 20 ng/ml. Det er imidlertid også nødvendigt at tage den kliniske tilstand i betragtning ved vurdering af blodkoncentrationerne. I klinisk praksis har dalværdierne for koncentrationer i fuldblod generelt ligget fra 5 - 20 ng/ml for levertransplanterede og fra 10 - 20 ng/ml for nyre- og hjertetransplanterede i den tidlige postoperative periode. Efterfølgende har koncentrationerne i fuldblod generelt ligget på 5-15 ng/ml for lever-, nyre- og hjertetransplanterede patienter ved vedligeholdelsesbehandling.

Specielle patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kraftig nedsat leverfunktion for at holde blodkoncentrationerne af tacrolimus inden for de anbefalede grænser.

Nedsat nyrefunktion

Da farmakokinetikken for tacrolimus er uafhængig af nyrefunktionen (se pkt. 5.2), er dosisjustering ikke nødvendig. Imidlertid anbefales det at overvåge nyrefunktionen omhyggeligt på grund af den potentielle nefrotoksicitet (inkl. målinger af serum-kreatininkoncentrationer, beregning af kreatinin- clearance og kontrol af diurese).

Race

Sammenlignet med kaukasider, kræver sorte patienter en højere dosis af tacrolimus for at opretholde samme niveau.

Køn

Der er ikke evidens for at mandlige og kvindelige patienter kræver forskellig dosis for at opretholde samme niveau.

Ældre personer

På nuværende tidspunkt er der intet, der tyder på, at doseringen skal justeres hos ældre personer.

Pædiatrisk population

Advagrafs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Begrænsede data er tilgængelig, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Advagraf er en oral formulering af tacrolimus, som skal tages en gang daglig. Det anbefales, at den daglige orale dosis af Advagraf administreres én gang daglig om morgenen. Advagrafdepotkapsler, hårde, bør tages umiddelbart efter, at de er fjernet fra blisterkortet. Patienter bør informeres om ikke at indtage tørremidlet. Kapslerne skal synkes hele med væske (helst vand). Advagraf bør som regel indtages på tom mave eller mindst 1 time før eller 2-3 timer efter et måltid for at opnå maksimal absorption (se pkt.5.2). En glemt dosis om morgenen bør indtages så hurtigt som muligt den samme dag. Der må ikke tages dobbelt dosis den næste morgen.

Til patienter, som ikke kan tage oral medicin i den umiddelbare posttransplanterede periode, kan tacrolimus gives intravenøst (se produktresumeet for Prograf 5 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning) med en dosis på cirka 1/5 af den anbefalede orale dosis til den tilsvarende indikation.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for tacrolimus eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1 Overfølsomhed over for andre makrolider.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste- eller depotformuleringer af tacrolimus, er set. Dette har ført til alvorlige bivirkninger herunder transplantatafstødning eller andre bivirkninger, som mulig konsekvens af enten over- eller undereksponering for tacrolimus. Patienter bør fastholdes på én lægemiddelform af tacrolimus med det tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i lægemiddelform eller regime bør kun ske under nøje supervision fra en transplantationsspecialist (se pkt. 4.2. og 4.8).

Advagraf anbefales ikke til børn under 18 år på grund af begrænsede sikkerheds- og effektdata.

Til behandling af afstødning af allograf hos voksne patienter, som er resistente over for andre immunsuppressive medicinske produkter, er de kliniske data endnu ikke tilgængelige for Advagraf-depotformuleringen.

Der er endnu ingen kliniske data tilgængelige for Advagraf ved profylaktisk behandling mod transplantatafstødning hos hjertetransplanterede voksne.

I den første postoperative periode kontrolleres regelmæssigt med måling af blodtryk, EKG, neurologisk status og synsstatus, fastende blodsukker, elektrolytter (specielt kalium), lever- og nyrefunktion, hæmatologiske parametre, koagulationsstatus og plasmaprotein. Man skal overveje at justere den immunsuppressive behandling, hvis der forekommer klinisk relevante ændringer.

Når lægemidler med interaktionspotentiale (se pkt. 4.5) – især stærke CYP3A4-hæmmere (såsom telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) eller CYP3A4-inducere (såsom rifampicin, rifabutin) – kombineres med tacrolimus, bør tacrolimus’ blodkoncentration overvåges, og om nødvendigt justeres dosis for at vedligeholde den systemiske eksponering for tacrolimus.

Naturlægemidler , der indeholder perikon (Hypericum perforatum), eller anden naturmedicin bør undgås ved behandling med Advagraf pga. risikoen for interaktioner, som kan medføre enten et fald i blodkoncentrationen af tacrolimus og reduceret terapeutisk effekt af tacrolimus eller en stigning i blodkoncentrationen af tacrolimus og risiko for tacrolimustoksicitet (se pkt. 4.5).

Kombinationsbehandling med ciclosporin og tacrolimus bør undgås, og der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med tacrolimus, som tidligere har fået ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.5).

Undgå høj kaliumindtagelse og kaliumbesparende diuretika (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler med nefrotoksisk eller neurotoksisk effekt kan øge risikoen for disse bivirkninger (se pkt. 4.5).

Immunsuppressiva kan påvirke responset på vaccinationer, der under behandling med tacrolimus kan være mindre effektive. Brug af levende, afsvækkede vacciner skal undgås.

Gastrointestinale tilstande

Gastrointestinal perforation er rapporteret hos patienter behandlet med tacrolimus. Da gastrointestinal perforation er en væsentlig klinisk hændelse, der kan føre til en alvorlig eller livstruende tilstand, bør passende behandling overvejes umiddelbart efter mistænkte symptomer eller tegn opstår.

Da blodkoncentrationen af tacrolimus kan ændres signifikant efter diarré, anbefales det at overvåge tacrolimuskoncentrationerne ekstra nøje i forbindelse med diarré.

Hjertesygdomme

Ventrikulær hypertrofi eller hypertrofi af septum, rapporteret som kardiomyopati, er blevet observeret hos patienter, som er blevet behandlet med Prograf i enkelte tilfælde, og kan også forekomme i forbindelse med Advagraf. De fleste tilfælde har været reversible og er forekommet ved tacrolimusblodkoncentrationer, der har været langt højere end den anbefalede maksimale koncentration. Andre faktorer, der kan øge risikoen for disse kliniske tilstande, er tidligere hjertelidelse, behandling med kortikosteroider, hypertension, nedsat nyre- eller leverfunktion, infektion, væskeretention og ødem. Derfor skal patienter i risikogruppen, og patienter i intensiv immunsuppression kontrolleres med f.eks. ekkokardiografi eller EKG før og efter transplantation (f.eks. efter 3 måneder i begyndelsen af behandlingen og igen efter 9-12 måneder). Ved tegn på anomalier bør man overveje at reducere doseringen af Advagraf eller skifte til en anden immunsuppressiv behandling. Tacrolimus kan forlænge QT–intervallet og forårsage torsades de pointes. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med risikofaktorer for QT-forlængelse, herunder patienter med en personlig eller familiær disposition for QT-forlængelse, kongestiv hjerteinsufficiens, bradyarytmi eller elektrolytforstyrrelser. Forsigtighed bør også udvises hos patienter, som er diagnosticeret med eller mistænkes for at have medfødt lang QT-syndrom eller erhvervet QT- forlængelse, eller patienter, som samtidig får behandling med lægemidler, som er kendt for at forlænge QT-intervallet, inducere elektrolytforstyrrelser eller øge tacrolimuseksponeringen (se pkt. 4.5).

Lymfoproliferative tilstande og maligniteter

Hos patienter, der er blevet behandlet med tacrolimus, er der observeret udvikling af Epstein-Barr- Virus (EBV)-associerede lymfoproliferative tilstande (se pkt. 4.8). En kombination af

immunsuppressiva – såsom antilymfocytiske antistoffer (f.eks. basiliximab, daclizumab) administreret samtidig – øger risikoen for EBV-associerede, lympfoproliferative sygdomme. Der er rapporteret om øget risiko for udvikling af lymfoproliferative lidelser hos EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative patienter. Derfor bør EBV-VCA-serologien for denne patientgruppe være klarlagt inden behandling med Advagraf. Under behandlingen bør man overvåge EBV-PCR nøje. Positiv EBV-PCR kan strække sig over måneder og indikerer per se ikke lymfoproliferativ sygdom eller lymfom.

Som ved andre potente immunsuppressive midler er risikoen for sekundær cancer ukendt (se pkt. 4.8).

Da behandling med immunsuppressive midler øger risikoen for maligne hudlidelser, bør eksponering for sollys eller UV-lys begrænses ved at benytte passende beskyttende beklædning og ved brug af solbeskyttende cremer med høj faktorværdi.

De patienter, der får behandling med immunsuppressiva herunder Advagraf, har en øget risiko for opportunistiske infektioner (bakteriel, fungal, viral og protozoal). Blandt disse tilstande er BK-virus associeret nefropati og JC-virus associeret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Disse infektioner er ofte forbundet med en høj total immunosuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller fatale tilstande, som lægerne bør overveje i differentialdiagnosticeringen af immunsupprimerede patienter med forringet nyrefunktion eller neurologiske symptomer.

Det er rapporteret at patienter, der får behandling med tacrolimus, udvikler posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES). Hvis patienter, der tager tacrolimus, får symptomer der indikerer PRES, som for eksempel hovedpine, forandret mentaltilstand, krampeanfald og synsforstyrrelser, bør der udføres en radiologisk undersøgelse (f.eks. MRI). Hvis PRES diagnosticeres tilrådes det, at der udføres passende blodtryks- og anfaldskontrol, samt at systemisk tacrolimus omgående afbrydes. De fleste patienter kommer sig fuldstændigt, efter at der er truffet passende foranstaltninger.

Pure Red Cell Aplasia

Tilfælde af Pure Red Cell Aplasia (PRCA) er blevet indberettet for patienter i behandling med tacrolimus. Alle patienter havde risikofaktorer for PRCA såsom parvovirus B19 infektion, underliggende sygdom eller samtidig behandling med lægemidler associeret med PRCA.

Særlige befolkningsgrupper

Der er begrænset erfaring med ikke-kaukasiske patienter og patienter med forhøjet immunologisk risiko (f.eks. retransplantation, påvisning af panelreaktive antistoffer (PRA)).

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kraftigt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Advagrafkapsler indeholder lactose. Patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption bør derfor ikke anvende dette lægemiddel.

Printblækket, som bruges til at stemple Advagrafkapslen med, indeholder sojalecithin. Hos patienter, som er overfølsomme over for jordnødder eller soja, skal risikoen og overfølsomhedens sværhedsgrad opvejes i forhold til fordelen ved at anvende Advagraf.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres via CYP3A4. Der er også vist gastrointestinal metabolisme via CYP3A4 i den intestinale væg. Samtidig brug af stoffer, der vides at hæmme eller inducere CYP3A4, kan påvirke tacrolimus’ metabolisme og derved nedsætte eller øge tacrolimusblodkoncentrationerne.

Det anbefales kraftigt at monitorere tacrolimus’ blodkoncentration såvel som QT-forlængelse (med EKG), nyrefunktionen og andre bivirkninger ved samtidig brug af lægemidler, som kan ændre CYP3A4-metaboliseringen eller på anden vis påvirke tacrolimus’ blodkoncentration, og at afbryde

eller justere tacrolimusdosis tilsvarende for at vedligeholde en konstant eksponering (se pkt. 4.2 og 4.4).

CYP3A4-hæmmere som potentielt kan øge tacrolimus’ blodkoncentrationer

Det er påvist, at de følgende midler øger tacrolimus’ blodkoncentration: Der er set kraftige interaktioner med svampemidler som ketoconazol, fluconazol, itraconazol og voriconazol, det macrolide antibiotikum erythromycin, HIV-protease-hæmmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) eller HCV-protease-hæmmere (f.eks. telaprevir, boceprevir). Samtidig brug af disse lægemidler kan nødvendiggøre nedsættelse af doseringen af tacrolimus hos næsten alle patienter. Farmakokinetiske undersøgelser har indikeret, at en stigning i blodniveauet primært skyldes den øgede, orale biotilgængelighed af tacrolimus grundet hæmning af gastrointestinal metabolisme. Effekten på clearance for leveren er mindre tydelig.

Svagere interaktioner er set med clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin, nicardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, ethinylestradiol, omeprazol, nefazodon og (kinesisk) naturmedicin indeholdende ekstrakt af Schisandra sphenanthera.

Det er påvist in vitro, at de følgende midler er potentielle hæmmere af tacrolimus’ metabolisme: Bromocriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidocain, mephenytoin, miconazol, midazolam, nilvadipin, norethindron, quinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.

Det er rapporteret, at grape-juice øger koncentrationen af tacrolimus, hvorfor det bør undgås. Lansoprazol og ciclosporin kan potentielt hæmme tacrolimus’ CYP3A4-medierede metabolisme og hermed øge blodkoncentrationen af tacrolimus i fuldblod.

Andre interaktioner som potentielt kan øge tacrolimus’ blodkoncentrationer

Tacrolimus bindes kraftigt til plasmaproteiner. Man bør derfor tage højde for risikoen for interaktioner med andre aktive stoffer, der har høj affinitet for plasmaproteiner (f.eks. NSAID, orale antikoagulantia og orale antidiabetika).

Andre potentielle interaktioner, som kan medføre en øget systemisk eksponering for tacrolimus, er prokinetiske midler (såsom metoclopramid og cisaprid), cimetidin og magnesium-aluminium- hydroxid.

CYP3A4-inducere som potentielt kan nedsætte tacrolimus’ blodkoncentrationer

Det er påvist klinisk, at de følgende midler nedsætter tacrolimus’ blodkoncentrationer:

Der er set kraftige interaktioner med rifampicin, fenytoin og perikon (Hypericum perforatum), som kan kræve øget dosering af tacrolimus hos næsten alle patienter. Der er også rapporteret klinisk relevante interaktioner med fenobarbital. Vedligeholdelsesdoser af kortikosteroider reducerer tacrolimus’ blodkoncentration.

Høj dosis af prednisolon eller metylprednisolon administreret til behandling af akut afstødning kan nedsætte eller øge tacrolimusblodkoncentrationerne.

Carbamazepin, metamizol og isoniazid kan potentielt nedsætte koncentrationen af tacrolimus.

Effekt af tacrolimus på andre lægemidlers metabolisme

Da tacrolimus er en kendt CYP3A4-hæmmer vil samtidig brug af tacrolimus påvirke metabolismen af lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4.

Ciclosporinets halveringstid er forlænget ved samtidig administration af tacrolimus. Yderligere kan der forekomme synergistisk/additiv nefrotoksicitet. Af disse grunde kan det ikke anbefales at administrere ciclosporin sammen med tacrolimus, og man bør udvise forsigtighed ved administration af tacrolimus til patienter, der tidligere er blevet behandlet med ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.4). Tacrolimus øger blodkoncentrationen af fenytoin.

Da tacrolimus kan reducere clearance af steroidbaserede kontraceptive piller med øget hormoneksponering til følge, skal valg af prævention ske med omtanke.

Der er begrænset erfaring med interaktioner mellem tacrolimus og statiner. Kliniske data tyder, på at statinernes farmakokinetik stort set er uændret ved samtidig administration af tacrolimus.

Data fra dyreundersøgelser har vist, at tacrolimus kunne nedsætte clearance og forøge halveringstiden af pentobarbital og antipyrin.

Andre interaktioner som har klinisk skadelig effekt

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler med kendt nefrotoksisk eller neurotoksisk effekt kan øge toksiciteten (f.eks. aminoglycosider, gyrase-hæmmere, vancomysin, cotrimoxazol, NSAID, gangliclovir og aciclovir).

Øget nefrotoksicitet er set ved administrering af amfotericin B eller ibuprofen sammen med tacrolimus.

Da tacrolimus kan give hyperkaliæmi eller forstærke en allerede eksisterende hyperkaliæmi, bør høj kaliumindtagelse eller kaliumbesparende diuretika (f.eks. amilorid, triameteren eller spironolacton) undgås (se pkt. 4.4).

Immunsuppressiva kan påvirke respons på vaccinationer, der under behandling med tacrolimus kan vise sig mindre effektive. Brug af levende, afsvækkede vacciner skal undgås (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Humane data viser, at tacrolimus passerer placenta. Begrænsede data fra organtransplanterede recipienter, der sammenligner tacrolimus med andre immunsuppressive midler, viser ingen tegn på øget risiko for ugunstig indflydelse på graviditetsforløbet eller resultatet heraf ved behandling med tacrolimus. Imidlertid er tilfælde af spontane aborter blevet rapporteret. Der foreligger ikke på nuværende tidspunkt andre relevante epidemiologiske data. Behandling med tacrolimus kan overvejes til gravide kvinder, når der ikke findes andre sikre alternativer, og de opnåede fordele opvejer den potentielle risiko for fosteret. I tilfælde af eksponering in utero anbefales det at overvåge den nyfødte for tacrolimusbivirkninger (især effekt på nyrerne). Der er risiko for præmatur fødsel (<37 uger) (forekom ved 66 ud af 123 fødsler, dvs. 53,7 %; dog viste data, at størstedelen af de nyfødte havde normal fødselsvægt for deres gestationsalder) såvel som hyperkaliæmi hos den nyfødte (forekomst hos 8 ud af 111 nyfødte, dvs. 7,2 %), hvilket dog normaliseres spontant.

Tacrolimus udviser embryo/føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved doser, som var toksiske for moderen (se pkt. 5.3).

Amning

Data viser, at tacrolimus udskilles i human mælk. Da man ikke kan udelukke skadelige virkninger på fosteret, bør kvinder i behandling med Advagraf ikke amme.

Fertilitet

En negativ effekt af tacrolimus på den mandlige fertilitet i form af reduceret spermantal og motilitet blev observeret hos rotter (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Tacrolimus kan give visuelle og neurologiske forstyrrelser. Denne effekt kan forøges, hvis tacrolimus administreres sammen med alkohol.

Der er ikke foretaget undersøgelser af tacrolimus’ (Advagraf) virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Det er vanskeligt at fastslå bivirkningsprofilen ved immunsuppressiv behandling som følge af den tilgrundliggende lidelse og samtidig indtagelse af flere andre lægemidler.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (forekommer hos > 10 % af patienterne) er tremor, nyreinsufficiens, hyperglykæmi, diabetes mellitus, hyperkaliæmi, infektioner, hypertension og insomnia.

Bivirkningernes frekvens er defineret som følger: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Som det er tilfældet ved behandling med andre potente immunsuppressive midler, øger behandlingen med tacrolimus patienternes modtagelighed for infektioner (virus, bakterier, svampe, protozoer). Forløbet af eksisterende infektionssygdomme kan forværres.

Systemiske såvel som lokale infektioner kan forekomme.

Tilfælde af BK-virus associeret nefropati og JC-virus associeret progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) er rapporteret hos patienter, der har fået behandling med immunsuppressorer, herunder Advagraf.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Patienter i immunsuppressiv behandling har en øget risiko for at få maligne lidelser. Benigne og maligne neoplasmatiske lidelser herunder EBV-associerede lymfoproliferative lidelser og maligne tilstande i huden er blevet rapporteret i forbindelse med behandling med tacrolimus.

Blod- og lymfesystem

 

Almindelig:

anæmi, trombocytopeni, leukopeni, unormale analyser af røde blodlegemer,

 

leukocytose

Ikke almindelig:

koagulationsforstyrrelser, pancytopeni, neutropeni, unormale koagulations- og

 

blødningsanalyser

Sjælden:

trombotisk trombocytopenisk purpura, hypoprotrombinæmi

Ikke kendt:

pure red cell aplasia, agranulocytose, hæmolytisk anæmi

Immunsystemet

Allergiske og anafylaktoide reaktioner er observeret hos patienter, der fik tacrolimus (se pkt. 4.4)

Det endokrine system

 

Sjælden:

hirsutisme

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

diabetes mellitus, hyperglykæmi, hyperkaliæmi

Almindelig:

metabolisk acidose, andre elektrolytforstyrrelser, hyponatriæmi, hypervolæmi,

 

hyperurikæmi, hypomagnesæmi, hypokaliæmi, hypokalcæmi, nedsat appetit,

 

hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi, hypertriglyceridæmi, hypofosfatæmi

Ikke almindelig:

dehydrering, hypoglykæmi, hypoproteinæmi, hyperfosfatæmi

Psykiske forstyrrelser

 

Meget almindelig:

insomnia

Almindelig:

konfusion og desorientering, depression, angstsymptomer, hallucinationer,

 

mentale lidelser, nedtrykthed, følelsesmæssig labilitet, mareridt

Ikke almindelig:

psykotiske forstyrrelser

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

hovedpine, tremor

Almindelig:

forstyrrelser i nervesystemet, krampeanfald, bevidsthedsforstyrrelser, perifer

 

neuropati, svimmelhed, paræstesier og dysæstesier, nedsat skriveevne

Ikke almindelig:

encefalopati, blødning i centralnervesystemet og hjerneblødning, koma, tale-

 

og sprogforstyrrelser, paralyse og pareser, amnesi

Sjælden:

hypertoni

Meget sjælden:

myasteni

Øjne

 

Almindelig:

øjenlidelser, sløret syn, fotofobi

Ikke almindelig:

katarakt

Sjælden:

blindhed

Øre og labyrint

 

Almindelig:

tinnitus

Ikke almindelig:

hypoacusis

Sjælden:

neurosensorisk døvhed

Meget sjælden:

nedsat hørelse

Hjerte

 

Almindelig:

iskæmiske tilstande, takykardi

Ikke almindelig:

hjertesvigt, ventrikulære arytmier og hjertestop, supraventrikulære arytmier,

 

kardiomyopati, ventrikulær hypertrofi, palpitationer

Sjælden:

perikardial ekssudation

Meget sjælden:

torsades de pointes

Vaskulære sygdomme

 

Meget almindelig:

hypertension

Almindelig:

tromboemboliske og iskæmiske tilstande, vaskulært betinget nedsat blodtryk,

 

blødning, perifere kredsløbsforstyrrelser

Ikke almindelig:

dyb venetrombose, shock, infarkt

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

lidelse i lungeparenkymet, dyspnø, pleura-effusion, hoste, pharyngitis,

 

tilstopning og inflammation i næsen

Ikke almindelig:

nedsat åndedrætsfunktion, lidelse i luftvejene, astma

Sjælden:

akut respiratory distress syndrome

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

diarré, kvalme

Almindelig:

symptomer fra mave-tarmkanalen, opkastning, abdominalsmerter,

 

inflammatoriske lidelser i mave-tarmkanalen, blødning i mave-tarmkanalen,

 

ulceration og perforation i mave-tarmkanalen, ascites, ulcerøs stomatitis,

 

obstipation, dyspepsi, flatulens, oppustethed, tynd afføring

Ikke almindelig:

akut og kronisk pancreatitis, paralytisk ileus, gastroøsofagal refluks, nedsat

 

tømning af mavesækken

Sjælden:

cyster i pancreas, subileus

Lever og galdeveje

 

Almindelig:

galdegangssygdomme, skade på leverceller og hepatitis, cholestase og gulsot

Sjælden:

veneokklusiv leversygdom, trombose i leverarterie

Meget sjælden:

leversvigt

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

udslæt, pruritus, alopeci, akne, svedudbrud

Ikke almindelig:

dermatitis, fotosensibilisering

Sjælden:

toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom)

Meget sjælden:

Stevens-Johnsons syndrom

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

artralgi, rygsmerter, muskelspasmer, smerter i lemmer

Ikke almindelig:

ledproblemer

Sjælden:

nedsat mobilitet

Nyre og urinveje

 

Meget almindelig:

nyreinsufficiens

Almindelig:

nyresvigt, akut nyresvigt, toksisk nefropati, renal tubulær nekrose,

 

vandladningsproblemer, oliguri, symptomer fra blære og urinveje

Ikke almindelig:

hæmolytisk uræmisk syndrom, anuri

Meget sjælden:

nefropati, hæmaturi

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

dysmenoré og uterin blødning

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

feber, smerter og ubehag, asteni, ødem, ændret opfattelse af kropstemperatur

Ikke almindelig:

influenzalignende symptomer, nervøsitet, fremmedfølelse, multiorgansvigt,

 

trykken for brystet, temperaturintolerans

Sjælden:

fald (kortvarig tab af balance), ulcus, trykken for brystet, tørst

Meget sjælden:

øget fedtvæv

Undersøgelser

 

Meget almindelig:

unormale leverfunktionstests

Almindelig:

stigning i basisk fosfatase, vægtøgning

Ikke almindelig:

forhøjet amylase, EKG-forandringer, forandringer i hjerterytme og puls,

 

vægttab, forhøjet blodlactatdehydrogenase

Meget sjælden:

unormalt ekkokardiogram, EKG med QT-forlængelse

Traumer, forgiftning og behandlingskomplikationer Almindelig: nedsat funktion af transplantat

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste- eller depotformuleringer af tacrolimus, er set. Et antal relaterede sager med transplantatafstødning er rapporteret (frekvensen kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Erfaring med overdosering er begrænset. Der er blevet rapporteret adskillige tilfælde af utilsigtet overdosering med tacrolimus som: Tremor, hovedpine, kvalme og opkastninger, infektioner, urticaria, letargi og forhøjet blodurinstof, serumkreatinin og alanin-aminotransferase.

Der findes ingen specifik modgift til behandling med tacrolimus. I tilfælde af overdosering må man benytte almene understøttende midler og symptomatisk behandling.

Som følge af den høje molekylvægt, den ringe vandopløselighed og stærke binding til erytrocytter og plasmaprotein vil tacrolimus ikke være dialysabelt. I nogle få tilfælde med meget høje plasmakoncentrationer har man effektivt kunnet reducere de toksiske koncentrationer med hæmofiltration eller hæmodiafiltration. Ved oral overdosering kan maveskylning og/eller indgift af absorberende stoffer (såsom medicinsk kul) forsøges kort tid efter indtagelse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, calcineurinhæmmere, ATC-kode: L04AD02

Virkningsmekanisme

På molekylært niveau synes virkningen af tacrolimus at være medieret af binding til cytosolprotein (FKBP12), som også er ansvarlig for den intracellulære akkumulering af præparatet. FKBP12-tacrolimus- komplekset bindes specifikt, kompetitivt hæmmende til calcineurin, hvilket medfører en calciumafhængig hæmning af T-cellernes signaltransduktion, således at transskriptionen af visse cytokingener forhindres.

Tacrolimus er et meget potent immunsuppressivt middel, der har vist aktivitet i både in vitro- og in vivo- undersøgelser.

Tacrolimus hæmmer specielt dannelsen af cytotoksiske lymfocytter, som er hovedansvarlige for transplantatafstødning. Tacrolimus hæmmer T-celleaktivering og T-hjælpercelleafhængig B- celleproliferation, samt dannelsen af lymfokiner (såsom interleukin-2 og -3 og γ-interferon) og nedreguleringen af interleukin 2-receptorer.

Resultater fra kliniske studier udført med Advagraf, tacrolimus en gang daglig Levertransplantation

Virkningen og sikkerheden af Advagraf og Prograf, begge i kombination med kortikosteroider, blev sammenlignet i 471 de novo levertransplanterede patienter. Hyppigheden af biopsibekræftet akut afstødning inden for de første 24 timer efter transplantation var 32,6 % i Advagrafgruppen (N=237) og 29,3 % i Prografgruppen (N=234). Behandlingsforskellen (Advagraf - Prograf) var 3,3 % (95 % konfidensinterval [-5,7 %, 12,3 %]). Overlevelsesraten efter 12 måneder var 89,2 % for Advagraf og 90,8 % for Prograf; i Advagrafgruppen døde 25 patienter (14 kvinder, 11 mænd), og i Prografgruppen døde 24 patienter (5 kvinder, 19 mænd). Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder var 85,3 % for Advagraf og 85,6 % for Prograf.

Nyretransplantation

Virkningen og sikkerheden af Advagraf og Prograf, begge i kombination med mycophenolatmofetil (MMF) og kortikosteroider, blev sammenlignet i 667 de novo nyretransplanterede patienter. Hyppigheden for biopsibekræftet akut afstødning inden for de første 24 timer efter transplantationen var 18,6 % i Advagrafgruppen (N=331) og 14,9 % i Prografgruppen (N=336). Behandlingsforskellen (Advagraf - Prograf) var 3,8 % (95 % konfidensinterval [-2,1 %, 9,6 %]). Overlevelsesraten efter

12 måneder var 96,9 % for Advagraf og 97,5 % for Prograf; i Advagrafgruppen døde 10 patienter (3 kvinder, 7 mænd), og i Prografgruppen døde 8 patienter (3 kvinder, 5 mænd). Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder var 91,5 % for Advagraf og 92,8 % for Prograf.

Virkningen og sikkerheden af Prograf, ciclosporin og Advagraf, alle i kombination med basiliximab antistofinduktion, MMF og kortikosteroider, blev sammenlignet i 638 de novo nyretransplanterede patienter. Hyppigheden af manglende effekt på kliniske endepunkter ved 12 måneder (defineret ved død, tab af transplantat, biopsibekræftet akut afstødning eller ingen opfølgning) var 14,0 % i Advagrafgruppen (N=214), 15,1 % i Prografgruppen (N=212) og 17,0 % i ciclosporingruppen (N=212). Behandlingsforskellen var -3,0 % (Advagraf - ciclosporin) (95,2 % konfidensinterval [-9,9 %, 4,0 %]) for Advagraf vs. ciclosporin og -1,9 % (Prograf - ciclosporin (95,2 % konfidensinterval [- 8,9 %, 5,2 %]) for Prograf vs. ciclosporin. Overlevelsesraten efter 12 måneder var 98,6 % for Advagraf, 95,7 % for Prograf og 97,6 % for ciclosporin; i Advagrafgruppen døde 3 patienter (alle mænd), i Prografgruppen døde 10 patienter (3 kvinder, 7 mænd), og i ciclosporingruppen døde 6 patienter (3 kvinder, 3 mænd). Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder var 96,7 % for Advagraf, 92,9 % for Prograf og 95,7 % for ciclosporin.

Klinisk virkning og sikkerhed for Prografkapsler administreret to gange daglig primær organ- transplantation

I publicerede, prospektive undersøgelser var oral Prograf primært immunsuppressivum hos omkring 175 lungetransplanterede patienter, 475 pancreastransplanterede patienter og 630 intestinaltransplanterede patienter. Oral Prograf-tolerans i disse publicerede undersøgelser svarer til, hvad der blev rapporteret fra store undersøgelser, hvor Prograf blev benyttet til primær behandling efter lever-, nyre- og hjertetransplantationer. Effektresultaterne af de største undersøgelser af hver indikation er opsummeret nedenfor.

Lungetransplantation

Interimanalysen af en nyligt afsluttet multicenterundersøgelse med oral Prograf omfatter 110 patienter, der blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten tacrolimus eller ciclosporin. Tacrolimus blev startet som kontinuerlig intravenøs infusion i doser på 0,01 mg – 0,03 mg/kg/dag. Derpå blev oral tacrolimus administreret i doser på 0,05 – 0,3 mg/kg/dag. Det første år efter transplantationen blev der rapporteret en lavere incidens af akutte afstødningsepisoder for tacrolimus- versus ciclosporinbehandlede patienter (11,5 % versus 22,6 %) og en lavere incidens af kronisk afstødning, bronchiolitis obliterans syndromet

(2,86 % versus 8,57 %). 1-års patientoverlevelsesraten var 80,8 % i tacrolimusgruppen og 83 % i ciclosporingruppen.

En anden randomiseret undersøgelse omfattede 66 patienter på tacrolimus og 67 patienter på ciclosporin. Tacrolimus blev startet som kontinuerlig intravenøs infusion med doser på 0,025 mg/kg/dag, oral tacrolimus blev administreret i doser på 0,15 mg/kg/dag med følgende dosisjustering for at nå dalkoncentrationer på 10-20 ng/ml. 1-års patientoverlevelsesraten var 83 % i tacrolimusgruppen og 71 % i ciclosporingruppen, 2-års patientoverlevelsen var henholdsvis 76 % og 66 %. Akutte afstødningsepisoder per 100 patientdage var numerisk færre i tacrolimusgruppen (0,85 episoder) mod (1,09 episoder) i ciclosporingruppen. Man så obliterativ bronchiolitis hos 21,7 % af patienterne i tacrolimusgruppen sammenlignet med 38,0 % af patienterne i ciclosporingruppen (p=0,025). Der var signifikant flere patienter i ciclosporingruppen (n=13), som måtte overføres til tacrolimus end tacrolimusbehandlede patienter, der måtte overføres til ciclosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al.; Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

I yderligere en undersøgelse i to centre blev 26 patienter randomiseret til tacrolimus versus 24 patienter til ciclosporin. Tacrolimus startede som kontinuerlig intravenøs infusion med doser på 0,05 mg/kg/dag, hvorefter oral tacrolimus blev administreret i doser på 0,1 – 0,3 mg/kg/dag med følgende dosisjustering for at nå dalkoncentrationer på 12 – 15 ng/ml. 1-års overlevelsesraterne lå på 73,1 % i tacrolimusgruppen versus 79,2 % i ciclosporingruppen. Fraværet af akut afstødning var højere i tacrolimusgruppen ved 6 måneder (57,7 % versus 45,8 %) og 1 år efter lungetransplantationen (50 % versus 33,3 %).

De 3 undersøgelser viser de samme overlevelsesrater. Incidensen af akut afstødning var numerisk lavere med tacrolimus i alle 3 undersøgelser, og en af undersøgelserne rapporterede signifikant lavere incidens af oblitererende bronchiolitis-syndrom med tacrolimus.

Pancreastransplantation

En multicenterundersøgelse med oral Prograf, hvori der indgik 205 patienter, der gennemgik simultan pancreas-nyretransplantation blev randomiseret til tacrolimus- (n=103) eller til ciclosporinbehandling (n=102). Den initiale orale per protokol dosis af tacrolimus var 0,2 mg/kg/dag med følgende dosisjustering for at opnå dalkoncentrationer på 8 – 15 ng/ml på 5. dagen og 5 – 10 ng/ml efter 6. måned. Pancreasoverlevelse var efter 1 år signifikant bedre med tacrolimus end med ciclosporin: 91,3 % versus 74,5 % (p< 0,0005), mens overlevelsen af nyretransplantater var den samme i de 2 grupper. I alt skiftede 34 patienter behandling fra ciclosporin til tacrolimus, mens kun 6 tacrolimuspatienter havde behov for alternativ behandling.

Intestinal transplantation

Publicerede kliniske resultater fra et enkelt center om brug af oral Prograf som primær behandling efter intestinale transplantationer viste, at overlevelsesraten hos 155 patienter (65 intestinal alene, 75 lever og tarm og 25 multivicerale), der fik tacrolimus og prednison, var på 75 % efter 1 år, på 54 % efter 5 år og på 42 % efter 10 år. I de første år var den initiale orale dosis af tacrolimus 0,3 mg/kg/dag. Resultaterne blev kontinuerligt forbedret med øget erfaring over en periode på 11 år. Forskellige innovationer har bidraget til at forbedre resultaterne ved denne indikation: teknik til tidlig diagnose af Epstein-Bar (EBV) og CMV-infektioner, knoglemarvsforøgelse, samtidig brug af interleukin 2- antagonisten daclizumab, lavere initiale doser af tacrolimus med dalkoncentrationer på 10-15 ng/ml og senest bestråling af allotransplantat.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Hos mennesker er det vist, at tacrolimus kan absorberes i hele mave-tarmkanalen. Tilgængeligt tacrolimus absorberes almindeligvis hurtigt. Advagraf er en formulering med forlænget frigivelse af tacrolimus, hvilket medfører en forlænget oral absorptionsprofil med en gennemsnitstid til maksimal blodkoncentration (Cmax) på ca. 2 timer.

Absorptionen er variabel og den orale gennemsnitlige biotilgængelighed af tacrolimus (undersøgt vha. Prografformuleringen) ligger mellem 20 % - 25 % (individuelt hos voksne 6 % - 43 %). Den orale biotilgængelighed af Advagraf var reduceret, hvis det blev indgivet efter et måltid. Både hastighed og absorptionsmængden af Advagraf blev reduceret ved indgift sammen med mad.

Galdeflow påvirker ikke absorptionen af tacrolimus, og derfor kan behandling med Advagraf påbegyndes oralt.

Der er god korrelation mellem AUC og fuldblodskoncentrationerne ved steady state for Advagraf. Måling af koncentrationer i fuldblod giver derfor et godt skøn over den systemiske eksponering.

Fordeling

Hos mennesker kan tacrolimus farmakokinetik efter intravenøs infusion bedst beskrives med en to- compartment model.

Tacrolimus er kraftigt bundet til erytrocytterne, således at fuldblod/plasmakvotienten er ca. 20:1. I plasma er tacrolimus stærkt bundet (>98,8 %) til plasmaproteiner, hovedsagelig til serumalbumin og surt alfa-1-glykoprotein.

Tacrolimus er ekstensivt fordelt i kroppen. På basis af måling af plasmakoncentrationer hos raske forsøgspersoner, fandt man et gennemsnitligt distributionsvolumen ved steady state på ca. 1300 l. Det tilsvarende tal baseret på fuldblod var 47,6 l.

Biotransformation

Tacrolimus metaboliseres i udstrakt grad i leveren, primært af CYP3A4. Tacrolimus metaboliseres også betydeligt i tarmvæggen. Der er identificeret adskillige metabolitter. Kun en af disse er vist in vitro at have immunsuppressiv aktivitet som tacrolimus. De andre metabolitter har kun svag eller ingen immunsuppressiv effekt. I den systemiske cirkulation findes kun en af de inaktive metabolitter i lave koncentrationer. Derfor bidrager metabolitter ikke til tacrolimus farmakologiske effekt.

Elimination

Tacrolimus har en lav clearance. Hos raske forsøgspersoner var den gennemsnitlige totale body clearance beregnet ud fra koncentrationer i fuldblod 2,25 l/time. Hos voksne lever-, nyre- og hjertetransplanterede har man set værdier på henholdsvis 4,1 l/time, 6,7 l/time og 3,9 l/time. Faktorer såsom lav hæmatokrit og lavt serumprotein, der giver en øget ubunden fraktion af tacrolimus, samt kortikoidinduceret øget metabolisme, betragtes som hovedårsagerne til den højere clearance, man finder hos transplanterede.

Halveringstiden for tacrolimus er lang og varierer. Hos raske forsøgspersoner er middelværdien for halveringstiden i fuldblod ca. 43 timer.

Efter oral og efter intravenøs administration af 14C-mærket tacrolimus blev størstedelen af radioaktiviteten elimineret i fæces. Omkring 2 % af radioaktiviteten blev elimineret i urinen. Mindre end 1 % af intakt tacrolimus blev fundet i urin og fæces, hvilket indikerer at næsten al tacrolimus metaboliseres før eliminering, idet størstedelen bliver elimineret med galden.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Nyrer og pancreas var de primære organer, der blev påvirket i toksicitetsundersøgelser på rotter og bavianer. Hos rotter forårsagede tacrolimus toksiske virkninger på nervesystemet og øjne. Der sås reversible kardiotoksiske effekter hos kaniner efter intravenøs tacrolimus.

Når tacrolimus administreres intravenøst som hurtig infusion/bolusinjektion ved en dosis på 0,1 til 1,0 mg/kg er der hos nogle dyrearter observeret QTc -forlængelse. Peak-blodkoncentrationer opnået med disse doser var over 150 ng/ml, hvilket er mere end 6 gange højere end gennemsnitlige peak- koncentrationer observeret med Advagraf i forbindelse med transplantation.

Embryoføtal toksicitet sås hos rotter og kaniner og var begrænset til doser, som forårsagede signifikant toksicitet hos moderdyrene. Hos hunrotter blev den reproduktive funktion herunder fødsel, påvirket negativt ved toksiske doser, og der sås lavere fødselsvægt, levedygtighed og vækst hos afkommet.

I rotter havde tacrolimus en negativ effekt på hannernes fertilitet i form af spermtal og motilitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Hypromellose

Ethylcellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat.

Kapselskal:

Titandioxid (E 171)

Gul jernoxid (E 172)

Rød jernoxid (E 172)

Natriumlaurilsulfat

Gelatine.

Printblæk (Opakode S-1-15083):

Shellac

Lecithin (soja)

Simeticon

Rød jernoxid (E 172)

Hydroxypropylcellulose.

6.2 Uforligeligheder

Tacrolimus er ikke forligelig med PVC (polyvinylchlorid). Slanger, sprøjter og andet udstyr, som anvendes til at fremstille en suspension af Advagraf kapsler, må ikke indeholde PVC.

6.3 Opbevaringstid

3 år

Efter åbning af aluminiumfolie: 1 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Gennemsigtig PVC/PVDC aluminiumblister eller perforeret enkeltdosisblister, indpakket i en aluminiumpose med et tørremiddel, indeholdende 10 kapsler pr. blister.

Pakningsstørrelser: 30, 50 og 100 depotkapsler, hårde, i blister eller 30x1, 50x1 og 100x1 depotkapsler, hårde, i perforeret enkeltdosisblister.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/387/011

EU/1/07/387/012

EU/1/07/387/013

EU/1/07/387/021

EU/1/07/387/022

EU/1/07/387/023

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 23 april 2007

Dato for seneste fornyelse: 13 april 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Advagraf findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http//:www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Advagraf 5 mg depotkapsler, hårde

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver depotkapsel, hård, indeholder 5 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Hver kapsel indeholder 510,9 mg lactose.

Printblækket, som bruges til at stemple kapslen med, indeholder små mængder sojalecithin (0,48 % af den totale printblæksammensætning).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Depotkapsel, hård

Gelatinekapsler, indeholdende hvidt pulver, præget med ”5 mg” i rødt på den grå-røde kapseltop og med ”687” på den orange kapselbund.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Profylakse af transplantatafstødning hos voksne nyre- eller levertransplanterede patienter.

Behandling af transplantatafstødning, der er resistent for behandling med andre immunsuppressive lægemidler hos voksne.

4.2 Dosering og administration

Advagraf er en oral formulering af tacrolimus, som skal tages en gang daglig. Behandling med Advagraf kræver omhyggelig monitorering af velkvalificeret og specielt uddannet personale. Kun læger med erfaring i immunsuppressiv behandling og behandling af organtransplanterede patienter bør ordinere dette lægemiddel og initiere ændringer i den immunsuppressive behandling.

Utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste- eller depotformuleringer af tacrolimus er farligt. Dette kan føre til transplantatafstødning eller øget forekomst af bivirkninger, herunder under- og overimmunsuppression på grund af klinisk relevante forskelle i systemisk eksponering for tacrolimus. Patienter bør fastholdes på én lægemiddelform af tacrolimus med det tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i lægemiddelform eller regime bør kun ske under nøje supervision fra en transplantationsspecialist (se pkt. 4.4. og 4.8). Ved skift til andre lægemiddelformer uanset type bør terapeutisk monitorering og dosisjusteringer finde sted for at sikre, at systemisk eksponering for tacrolimus opretholdes.

Dosering

De anbefalede begyndelsesdoser angivet nedenfor er kun vejledende. Advagraf administreres rutinemæssigt sammen med andre immunsuppressive stoffer i den initiale, postoperative periode. Dosis kan variere afhængig af det valgte immunsuppressive regime. Doseringen af Advagraf bør primært baseres på en klinisk bedømmelse af afstødning og tolerans for hver enkelt patient vejledt af overvågninger af blodkoncentrationer (se nedenfor under ”Terapeutisk lægemiddelovervågning”). I

tilfælde af tydelige kliniske tegn på afstødning, bør man overveje at ændre det immunsuppressive regime.

Hos de novo nyre- og levertransplanterede patienter var AUC0-24 af tacrolimus for Advagraf på dag 1 henholdsvis 30 % og 50 % lavere, når den blev sammenlignet med en tilsvarende dosis af den umiddelbart udløste kapsel (Prograf). På dag 4 var den systemiske eksponering for begge formuleringer, målt som dalværdi, sammenlignelig for både nyre- og levertransplanterede patienter. For at sikre en fyldestgørende eksponering i begyndelsen af den posttransplanterede periode anbefales det at overvåge tacrolimus’ dalværdier omhyggeligt og hyppigt de første to uger med Advagraf efter transplantationen. Da tacrolimus er et stof med lav clearance, kan det tage flere dage, inden steady state opnås efter justering af dosis.

For at undertrykke transplantatafstødning skal immunsuppression vedligeholdes. Man kan derfor ikke angive nogen tidsbegrænsning for den orale behandling.

Profylakse mod nyretransplantatafstødning

Behandling med Advagraf bør påbegyndes med en dosis på 0,20 – 0,30 mg/kg/dag administreret én gang daglig om morgenen. Administrationen bør indledes inden for 24 timer efter afslutningen af indgrebet.

Doseringen af Advagraf reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Det er i visse tilfælde muligt at seponere anden samtidig immunsuppressiv behandling, som resulterer i Advagraf- monoterapi. Ændringer i patientens tilstand efter transplantation kan medføre ændret farmakokinetik for tacrolimus, hvilket kan nødvendiggøre yderligere dosisjusteringer.

Profylakse mod levertransplantatafstødning

Behandling med Advagraf bør påbegyndes med en dosis på 0,10 – 0, 20 mg/kg/dag administreret én gang daglig om morgenen. Administrationen bør indledes cirka 12 – 18 timer efter afslutningen af indgrebet.

Doseringen af Advagraf reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Det er i visse tilfælde muligt at seponere anden samtidig immunsuppressiv behandling, som resulterer i Advagraf- monoterapi. Forbedring i patientens tilstand efter transplantation kan medføre ændret farmakokinetik for tacrolimus, hvilket kan nødvendiggøre yderligere dosisjustering.

Overførsel af patienter behandlet med Prograf til Advagraf

Transplanterede patienter på vedligeholdelsesdosis med Prografkapsler 2 gange daglig, som skal overføres til Advagraf én gang daglig, bør overføres på en 1:1 (mg:mg) total daglig basisdosis. Advagraf bør gives om morgenen.

Hos stabile patienter, som overførtes fra Prografkapsler (to gange daglig) til Advagraf (en gang daglig) i forholdet 1:1 (mg:mg) total daglig dosis, var den systemiske eksponering for tacrolimus (AUC0-24) for Advagraf cirka 10 % lavere end for Prograf. Forholdet mellem dalværdierne (C24) og systemisk eksponering (AUC0-24) af Advagraf er sammenligneligt med det for Prograf. Ved omstilling fra Prografkapsler til Advagraf bør tacrolimus-dalværdierne måles før omstillingen og inden for to uger efter omstillingen. Efter omstillingen bør tacolimus’ dalværdier overvåges, og om nødvendigt justeres dosis for at opretholde den systemiske eksponering. Dosis bør justeres for at sikre, at den systemiske eksponering opretholdes.

Skift fra behandling med ciclosporin til tacrolimus

Man bør udvise forsigtighed, når patienter skifter fra behandling med ciclosporin til tacrolimusbaseret behandling (se pkt. 4.4 og 4.5). Samtidig administration af ciclosporin og tacrolimus kan ikke anbefales. Blodkoncentrationerne af ciclosporin og patientens tilstand skal tages i betragtning, før man indleder behandling med Advagraf. I tilfælde af forhøjede ciclosporin-blodkoncentrationer bør doseringen udsættes. I praksis kan behandling med tacrolimus starte 12-24 timer efter seponering af ciclosporinbehandlingen. Man bør fortsætte med at måle ciclosporins blodkoncentrationer efter skiftet, da ciclosporinets clearance kan være påvirket.

Afstødningsbehandling

Øgede doser af tacrolimus, supplerende kortikosteroidbehandling og indsættelse af korte behandlingsperioder med mono-/polyklonale antistoffer er blevet benyttet til at behandle afstødningsepisoder. Ved tegn på toksicitet såsom alvorlige hændelser (se pkt. 4.8) kan det være nødvendigt at reducere dosis af Advagraf.

Afstødningsbehandling efter nyre- eller levertransplantation

Ved overførelse til Advagraf én gang daglig fra andre immunsuppressive midler bør behandlingen påbegyndes med henholdsvis den anbefalede orale startdosis for nyre- og levertransplantater og dosisprofylakse for transplantatafstødning.

Afstødningsbehandling efter hjertetransplantation

Den initiale orale dosis på 0,15 mg/kg/dag bør gives én gang daglig om morgenen til patienter, som er blevet overført til Advagraf.

Afstødningsbehandling efter andre allotransplantater

Selvom der ikke er nogen klinisk erfaring med Advagraf hos lunge-, pancreas- eller intestinaltransplanterede patienter, er Prograf blevet anvendt hos lungetransplanterede patienter med en initial oral dosis på 0,10 – 0,15 mg/kg/dag, i pancreastransplanterede patienter med en initial oral dosis på 0,2 mg/kg/dag og ved intestinaltransplantation med en initial dosis på 0,3 mg/kg/dag.

Terapeutisk lægemiddelovervågning

Dosering skal baseres primært på kliniske vurderinger af afstødning og tolerans hos den enkelte patient og ved overvågning af tacrolimusniveauet i blod.

Som en hjælp til at optimere doseringen findes der adskillige immunoassays til bestemmelse af koncentrationer af tacrolimus i fuldblod. Man skal være varsom med at sammenligne koncentrationer nævnt i publicerede undersøgelser med individuelle værdier i klinikken, uden at vide hvilket assay og hvilken metode, der blev benyttet. I nuværende klinisk praksis måles koncentrationer i fuldblod med immunoassay-metoder. Forholdet mellem tacrolimusniveauerne (C24) og systematisk eksponering (AUC0-24) er sammenligneligt for de to formuleringer Advagraf og Prograf.

Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationer i blod bør måles under den postoperative fase. Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationer i blod bør tages ca. 24 timer efter Advagrafdosering, umiddelbart før næste dosering. Det anbefales at overvåge koncentrationsniveauerne hyppigt de to første uger efter transplantation og at følge op med periodisk overvågning under vedligeholdelses- behandlingen. Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationerne i blodet bør også monitoreres nøje i følgende tilfælde: ved overgang fra Prograf til Advagraf, ved dosisjusteringer, ved ændring i den immunsuppressive behandling samt ved administration sammen med stoffer, som kan ændre koncentrationen af tacrolimus i fuldblod (se pkt. 4.5). Målingernes hyppighed bør afhænge af det kliniske behov. Da tacrolimus er et lægemiddelstof med lav clearance, kan det tage adskillige dage efter en dosisjustering af Advagraf, før den ønskede steady state er opnået.

Data fra kliniske undersøgelser viser, at behandlingen forløber godt hos de fleste patienter, hvis tacrolimus’ blodkoncentrationer holdes under 20 ng/ml. Det er imidlertid også nødvendigt at tage den kliniske tilstand i betragtning ved vurdering af blodkoncentrationerne. I klinisk praksis har dalværdierne for koncentrationer i fuldblod generelt ligget fra 5 - 20 ng/ml for levertransplanterede og fra 10 - 20 ng/ml for nyre- og hjertetransplanterede i den tidlige postoperative periode. Efterfølgende har koncentrationerne i fuldblod generelt ligget på 5-15 ng/ml for lever-, nyre- og hjertetransplanterede patienter ved vedligeholdelsesbehandling.

Specielle patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kraftig nedsat leverfunktion for at holde blodkoncentrationerne af tacrolimus inden for de anbefalede grænser.

Nedsat nyrefunktion

Da farmakokinetikken for tacrolimus er uafhængig af nyrefunktionen (se pkt. 5.2), er dosisjustering ikke nødvendig. Imidlertid anbefales det at overvåge nyrefunktionen omhyggeligt på grund af den potentielle nefrotoksicitet (inkl. målinger af serum-kreatininkoncentrationer, beregning af kreatinin- clearance og kontrol af diurese).

Race

Sammenlignet med kaukasider, kræver sorte patienter en højere dosis af tacrolimus for at opretholde samme niveau.

Køn

Der er ikke evidens for at mandlige og kvindelige patienter kræver forskellig dosis for at opretholde samme niveau.

Ældre personer

På nuværende tidspunkt er der intet, der tyder på, at doseringen skal justeres hos ældre personer.

Pædiatrisk population

Advagrafs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Begrænsede data er tilgængelig, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Advagraf er en oral formulering af tacrolimus, som skal tages en gang daglig. Det anbefales, at den daglige orale dosis af Advagraf administreres én gang daglig om morgenen. Advagrafdepotkapsler, hårde, bør tages umiddelbart efter, at de er fjernet fra blisterkortet. Patienter bør informeres om ikke at indtage tørremidlet. Kapslerne skal synkes hele med væske (helst vand). Advagraf bør som regel indtages på tom mave eller mindst 1 time før eller 2-3 timer efter et måltid for at opnå maksimal absorption (se pkt.5.2). En glemt dosis om morgenen bør indtages så hurtigt som muligt den samme dag. Der må ikke tages dobbelt dosis den næste morgen.

Til patienter, som ikke kan tage oral medicin i den umiddelbare posttransplanterede periode, kan tacrolimus gives intravenøst (se produktresumeet for Prograf 5 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning) med en dosis på cirka 1/5 af den anbefalede orale dosis til den tilsvarende indikation.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for tacrolimus eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1 Overfølsomhed over for andre makrolider.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste- eller depotformuleringer af tacrolimus, er set. Dette har ført til alvorlige bivirkninger herunder transplantatafstødning eller andre bivirkninger, som mulig konsekvens af enten over- eller undereksponering for tacrolimus. Patienter bør fastholdes på én lægemiddelform af tacrolimus med det tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i lægemiddelform eller regime bør kun ske under nøje supervision fra en transplantationsspecialist (se pkt. 4.2. og 4.8).

Advagraf anbefales ikke til børn under 18 år på grund af begrænsede sikkerheds- og effektdata.

Til behandling af afstødning af allograf hos voksne patienter, som er resistente over for andre immunsuppressive medicinske produkter, er de kliniske data endnu ikke tilgængelige for Advagraf-depotformuleringen.

Der er endnu ingen kliniske data tilgængelige for Advagraf ved profylaktisk behandling mod transplantatafstødning hos hjertetransplanterede voksne.

I den første postoperative periode kontrolleres regelmæssigt med måling af blodtryk, EKG, neurologisk status og synsstatus, fastende blodsukker, elektrolytter (specielt kalium), lever- og nyrefunktion, hæmatologiske parametre, koagulationsstatus og plasmaprotein. Man skal overveje at justere den immunsuppressive behandling, hvis der forekommer klinisk relevante ændringer.

Når lægemidler med interaktionspotentiale (se pkt. 4.5) – især stærke CYP3A4-hæmmere (såsom telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) eller CYP3A4-inducere (såsom rifampicin, rifabutin) – kombineres med tacrolimus, bør tacrolimus’ blodkoncentration overvåges, og om nødvendigt justeres dosis for at vedligeholde den systemiske eksponering for tacrolimus.

Naturlægemidler, der indeholder perikon (Hypericum perforatum), eller anden naturmedicin bør undgås ved behandling med Advagraf pga. risikoen for interaktioner, som kan medføre enten et fald i blodkoncentrationen af tacrolimus og reduceretterapeutisk effekt af tacrolimus eller en stigning i blodkoncentrationen af tacrolimus og risiko for tacrolimustoksicitet (se pkt. 4.5).

Kombinationsbehandling med ciclosporin og tacrolimus bør undgås, og der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med tacrolimus, som tidligere har fået ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.5).

Undgå høj kaliumindtagelse og kaliumbesparende diuretika (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler med nefrotoksisk eller neurotoksisk effekt kan øge risikoen for disse bivirkninger (se pkt. 4.5).

Immunsuppressiva kan påvirke responset på vaccinationer, der under behandling med tacrolimus kan være mindre effektive. Brug af levende, afsvækkede vacciner skal undgås.

Gastrointestinale tilstande

Gastrointestinal perforation er rapporteret hos patienter behandlet med tacrolimus. Da gastrointestinal perforation er en væsentlig klinisk hændelse, der kan føre til en alvorlig eller livstruende tilstand, bør passende behandling overvejes umiddelbart efter, mistænkte symptomer eller tegn opstår.

Da blodkoncentrationen af tacrolimus kan ændres signifikant efter diarré, anbefales det at overvåge tacrolimuskoncentrationerne ekstra nøje i forbindelse med diarré.

Hjertesygdomme

Ventrikulær hypertrofi eller hypertrofi af septum, rapporteret som kardiomyopati, er blevet observeret hos patienter, som er blevet behandlet med Prograf i enkelte tilfælde, og kan også forekomme i forbindelse med Advagraf. De fleste tilfælde har været reversible og er forekommet ved tacrolimusblodkoncentrationer, der har været langt højere end den anbefalede maksimale koncentration. Andre faktorer, der kan øge risikoen for disse kliniske tilstande, er tidligere hjertelidelse, behandling med kortikosteroider, hypertension, nedsat nyre- eller leverfunktion, infektion, væskeretention og ødem. Derfor skal patienter i risikogruppen, og patienter i intensiv immunsuppression kontrolleres med f.eks. ekkokardiografi eller EKG før og efter transplantation (f.eks. efter 3 måneder i begyndelsen af behandlingen og igen efter 9-12 måneder). Ved tegn på anomalier bør man overveje at reducere doseringen af Advagraf eller skifte til en anden immunsuppressiv behandling. Tacrolimus kan forlænge QT–intervallet og forårsage torsades de pointes. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med risikofaktorer for QT-forlængelse, herunder patienter med en personlig eller familiær disposition for QT-forlængelse, kongestiv hjerteinsufficiens, bradyarytmi eller elektrolytforstyrrelser. Forsigtighed bør også udvises hos patienter, som er diagnosticeret med eller mistænkes for at have medfødt lang QT-syndrom eller erhvervet QT- forlængelse, eller patienter, som samtidig får behandling med lægemidler, som er kendt for at forlænge QT-intervallet, inducere elektrolytforstyrrelser eller øge tacrolimuseksponeringen (se pkt. 4.5).

Lymfoproliferative tilstande og maligniteter

Hos patienter, der er blevet behandlet med tacrolimus, er der observeret udvikling af Epstein-Barr- Virus (EBV)-associerede lymfoproliferative tilstande (se pkt. 4.8). En kombination af

immunsuppressiva – såsom antilymfocytiske antistoffer (f.eks. basiliximab, daclizumab) administreret samtidig – øger risikoen for EBV-associerede, lympfoproliferative sygdomme. Der er rapporteret om øget risiko for udvikling af lymfoproliferative lidelser hos EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative patienter. Derfor bør EBV-VCA-serologien for denne patientgruppe være klarlagt inden behandling med Advagraf. Under behandlingen bør man overvåge EBV-PCR nøje. Positiv EBV-PCR kan strække sig over måneder og indikerer per se ikke lymfoproliferativ sygdom eller lymfom.

Som ved andre potente immunsuppressive midler er risikoen for sekundær cancer ukendt (se pkt. 4.8).

Da behandling med immunsuppressive midler øger risikoen for maligne hudlidelser, bør eksponering for sollys eller UV-lys begrænses ved at benytte passende beskyttende beklædning og ved brug af solbeskyttende cremer med høj faktorværdi.

De patienter, der får behandling med immunsuppressiva herunder Advagraf, har en øget risiko for opportunistiske infektioner (bakteriel, fungal, viral og protozoal). Blandt disse tilstande er BK-virus associeret nefropati og JC-virus associeret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Disse infektioner er ofte forbundet med en høj total immunosuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller fatale tilstande, som lægerne bør overveje i differentialdiagnosticeringen af immunsupprimerede patienter med forringet nyrefunktion eller neurologiske symptomer.

Det er rapporteret at patienter, der får behandling med tacrolimus, udvikler posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES). Hvis patienter, der tager tacrolimus, får symptomer der indikerer PRES, som for eksempel hovedpine, forandret mentaltilstand, krampeanfald og synsforstyrrelser, bør der udføres en radiologisk undersøgelse (f.eks. MRI). Hvis PRES diagnosticeres tilrådes det, at der udføres passende blodtryks- og anfaldskontrol, samt at systemisk tacrolimus omgående afbrydes. De fleste patienter kommer sig fuldstændigt, efter at der er truffet passende foranstaltninger.

Pure Red Cell Aplasia

Tilfælde af Pure Red Cell Aplasia (PRCA) er blevet indberettet for patienter i behandling med tacrolimus. Alle patienter havde risikofaktorer for PRCA såsom parvovirus B19 infektion, underliggende sygdom eller samtidig behandling med lægemidler associeret med PRCA.

Særlige befolkningsgrupper

Der er begrænset erfaring med ikke-kaukasiske patienter og patienter med forhøjet immunologisk risiko (f.eks. retransplantation, påvisning af panelreaktive antistoffer (PRA)).

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kraftigt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Advagrafkapsler indeholder lactose. Patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption bør derfor ikke anvende dette lægemiddel.

Printblækket, som bruges til at stemple Advagrafkapslen med, indeholder sojalecithin. Hos patienter, som er overfølsomme over for jordnødder eller soja, skal risikoen og overfølsomhedens sværhedsgrad opvejes i forhold til fordelen ved at anvende Advagraf.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres via CYP3A4. Der er også vist gastrointestinal metabolisme via CYP3A4 i den intestinale væg. Samtidig brug af stoffer, der vides at hæmme eller inducere CYP3A4, kan påvirke tacrolimus’ metabolisme og derved nedsætte eller øge tacrolimusblodkoncentrationerne.

Det anbefales kraftigt at monitorere tacrolimus’ blodkoncentration såvel som QT-forlængelse (med EKG), nyrefunktionen og andre bivirkninger ved samtidig brug af lægemidler, som kan ændre CYP3A4-metaboliseringen eller på anden vis påvirke tacrolimus’ blodkoncentration, og at afbryde

eller justere tacrolimusdosis tilsvarende for at vedligeholde en konstant eksponering (se pkt. 4.2 og 4.4).

CYP3A4-hæmmere som potentielt kan øge tacrolimus’ blodkoncentrationer

Det er påvist, at de følgende midler øger tacrolimus’ blodkoncentration: Der er set kraftige interaktioner med svampemidler som ketoconazol, fluconazol, itraconazol og voriconazol, det macrolide antibiotikum erythromycin, HIV-protease-hæmmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) eller HCV-protease-hæmmere (f.eks. telaprevir, boceprevir). Samtidig brug af disse lægemidler kan nødvendiggøre nedsættelse af doseringen af tacrolimus hos næsten alle patienter. Farmakokinetiske undersøgelser har indikeret, at en stigning i blodniveauet primært skyldes den øgede, orale biotilgængelighed af tacrolimus grundet hæmning af gastrointestinal metabolisme. Effekten på clearance for leveren er mindre tydelig.

Svagere interaktioner er set med clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin, nicardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, ethinylestradiol, omeprazol, nefazodon og (kinesisk) naturmedicin indeholdende ekstrakt af Schisandra sphenanthera.

Det er påvist in vitro, at de følgende midler er potentielle hæmmere af tacrolimus’ metabolisme: Bromocriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidocain, mephenytoin, miconazol, midazolam, nilvadipin, norethindron, quinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.

Det er rapporteret, at grape-juice øger koncentrationen af tacrolimus, hvorfor det bør undgås. Lansoprazol og ciclosporin kan potentielt hæmme tacrolimus’ CYP3A4-medierede metabolisme og hermed øge blodkoncentrationen af tacrolimus i fuldblod.

Andre interaktioner som potentielt kan øge tacrolimus’ blodkoncentrationer

Tacrolimus bindes kraftigt til plasmaproteiner. Man bør derfor tage højde for risikoen for interaktioner med andre aktive stoffer, der har høj affinitet for plasmaproteiner (f.eks. NSAID, orale antikoagulantia og orale antidiabetika).

Andre potentielle interaktioner, som kan medføre en øget systemisk eksponering for tacrolimus, er prokinetiske midler (såsom metoclopramid og cisaprid), cimetidin og magnesium-aluminium- hydroxid.

CYP3A4-inducere som potentielt kan nedsætte tacrolimus’ blodkoncentrationer

Det er påvist klinisk, at de følgende midler nedsætter tacrolimus’ blodkoncentrationer:

Der er set kraftige interaktioner med rifampicin, fenytoin og perikon (Hypericum perforatum), som kan kræve øget dosering af tacrolimus hos næsten alle patienter. Der er også rapporteret klinisk relevante interaktioner med fenobarbital. Vedligeholdelsesdoser af kortikosteroider reducerer tacrolimus’ blodkoncentration.

Høj dosis af prednisolon eller metylprednisolon administreret til behandling af akut afstødning kan nedsætte eller øge tacrolimusblodkoncentrationerne.

Carbamazepin, metamizol og isoniazid kan potentielt nedsætte koncentrationen af tacrolimus.

Effekt af tacrolimus på andre lægemidlers metabolisme

Da tacrolimus er en kendt CYP3A4-hæmmer vil samtidig brug af tacrolimus påvirke metabolismen af lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4.

Ciclosporinets halveringstid er forlænget ved samtidig administration af tacrolimus. Yderligere kan der forekomme synergistisk/additiv nefrotoksicitet. Af disse grunde kan det ikke anbefales at administrere ciclosporin sammen med tacrolimus, og man bør udvise forsigtighed ved administration af tacrolimus til patienter, der tidligere er blevet behandlet med ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.4). Tacrolimus øger blodkoncentrationen af fenytoin.

Da tacrolimus kan reducere clearance af steroidbaserede kontraceptive piller med øget hormoneksponering til følge, skal valg af prævention ske med omtanke.

Der er begrænset erfaring med interaktioner mellem tacrolimus og statiner. Kliniske data tyder, på at statinernes farmakokinetik stort set er uændret ved samtidig administration af tacrolimus.

Data fra dyreundersøgelser har vist, at tacrolimus kunne nedsætte clearance og forøge halveringstiden af pentobarbital og antipyrin.

Andre interaktioner som har klinisk skadelig effekt

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler med kendt nefrotoksisk eller neurotoksisk effekt kan øge toksiciteten (f.eks. aminoglycosider, gyrase-hæmmere, vancomysin, cotrimoxazol, NSAID, gangliclovir og aciclovir).

Øget nefrotoksicitet er set ved administrering af amfotericin B eller ibuprofen sammen med tacrolimus.

Da tacrolimus kan give hyperkaliæmi eller forstærke en allerede eksisterende hyperkaliæmi, bør høj kaliumindtagelse eller kaliumbesparende diuretika (f.eks. amilorid, triameteren eller spironolacton) undgås (se pkt. 4.4).

Immunsuppressiva kan påvirke respons på vaccinationer, der under behandling med tacrolimus kan vise sig mindre effektive. Brug af levende, afsvækkede vacciner skal undgås (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Humane data viser, at tacrolimus passerer placenta. Begrænsede data fra organtransplanterede recipienter, der sammenligner tacrolimus med andre immunsuppressive midler, viser ingen tegn på øget risiko for ugunstig indflydelse på graviditetsforløbet eller resultatet heraf ved behandling med tacrolimus. Imidlertid er tilfælde af spontane aborter blevet rapporteret. Der foreligger ikke på nuværende tidspunkt andre relevante epidemiologiske data. Behandling med tacrolimus kan overvejes til gravide kvinder, når der ikke findes andre sikre alternativer, og de opnåede fordele opvejer den potentielle risiko for fosteret. I tilfælde af eksponering in utero anbefales det at overvåge den nyfødte for tacrolimusbivirkninger (især effekt på nyrerne). Der er risiko for præmatur fødsel (<37 uger) (forekom ved 66 ud af 123 fødsler, dvs. 53,7 %; dog viste data, at størstedelen af de nyfødte havde normal fødselsvægt for deres gestationsalder) såvel som hyperkaliæmi hos den nyfødte (forekomst hos 8 ud af 111 nyfødte, dvs. 7,2 %), hvilket dog normaliseres spontant.

Tacrolimus udviser embryo/føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved doser, som var toksiske for moderen (se pkt. 5.3).

Amning

Data viser, at tacrolimus udskilles i human mælk. Da man ikke kan udelukke skadelige virkninger på fosteret, bør kvinder i behandling med Advagraf ikke amme.

Fertilitet

En negativ effekt af tacrolimus på den mandlige fertilitet i form af reduceret spermantal og motilitet blev observeret hos rotter (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Tacrolimus kan give visuelle og neurologiske forstyrrelser. Denne effekt kan forøges, hvis tacrolimus administreres sammen med alkohol.

Der er ikke foretaget undersøgelser af tacrolimus’ (Advagraf) virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Det er vanskeligt at fastslå bivirkningsprofilen ved immunsuppressiv behandling som følge af den tilgrundliggende lidelse og samtidig indtagelse af flere andre lægemidler.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (forekommer hos > 10 % af patienterne) er tremor, nyreinsufficiens, hyperglykæmi, diabetes mellitus, hyperkaliæmi, infektioner, hypertension og insomnia.

Bivirkningernes frekvens er defineret som følger: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Som det er tilfældet ved behandling med andre potente immunsuppressive midler, øger behandlingen med tacrolimus patienternes modtagelighed for infektioner (virus, bakterier, svampe, protozoer). Forløbet af eksisterende infektionssygdomme kan forværres.

Systemiske såvel som lokale infektioner kan forekomme.

Tilfælde af BK-virus associeret nefropati og JC-virus associeret progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) er rapporteret hos patienter, der har fået behandling med immunsuppressorer, herunder Advagraf.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Patienter i immunsuppressiv behandling har en øget risiko for at få maligne lidelser. Benigne og maligne neoplasmatiske lidelser herunder EBV-associerede lymfoproliferative lidelser og maligne tilstande i huden er blevet rapporteret i forbindelse med behandling med tacrolimus.

Blod- og lymfesystem

 

Almindelig:

anæmi, trombocytopeni, leukopeni, unormale analyser af røde blodlegemer,

 

leukocytose

Ikke almindelig:

koagulationsforstyrrelser, pancytopeni, neutropeni, unormale koagulations- og

 

blødningsanalyser

Sjælden:

trombotisk trombocytopenisk purpura, hypoprotrombinæmi

Ikke kendt:

pure red cell aplasia, agranulocytose, hæmolytisk anæmi

Immunsystemet

Allergiske og anafylaktoide reaktioner er observeret hos patienter, der fik tacrolimus (se pkt. 4.4)

Det endokrine system

 

Sjælden:

hirsutisme

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

diabetes mellitus, hyperglykæmi, hyperkaliæmi

Almindelig:

metabolisk acidose, andre elektrolytforstyrrelser, hyponatriæmi, hypervolæmi,

 

hyperurikæmi, hypomagnesæmi, hypokaliæmi, hypokalcæmi, nedsat appetit,

 

hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi, hypertriglyceridæmi, hypofosfatæmi

Ikke almindelig:

dehydrering, hypoglykæmi, hypoproteinæmi, hyperfosfatæmi

Psykiske forstyrrelser

 

Meget almindelig:

insomnia

Almindelig:

konfusion og desorientering, depression, angstsymptomer, hallucinationer,

 

mentale lidelser, nedtrykthed, følelsesmæssig labilitet, mareridt

Ikke almindelig:

psykotiske forstyrrelser

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

hovedpine, tremor

Almindelig:

forstyrrelser i nervesystemet, krampeanfald, bevidsthedsforstyrrelser, perifer

 

neuropati, svimmelhed, paræstesier og dysæstesier, nedsat skriveevne

Ikke almindelig:

encefalopati, blødning i centralnervesystemet og hjerneblødning, koma, tale-

 

og sprogforstyrrelser, paralyse og pareser, amnesi

Sjælden:

hypertoni

Meget sjælden:

myasteni

Øjne

Almindelig:

øjenlidelser, sløret syn, fotofobi

Ikke almindelig:

katarakt

Sjælden:

blindhed

Øre og labyrint

 

Almindelig:

tinnitus

Ikke almindelig:

hypoacusis

Sjælden:

neurosensorisk døvhed

Meget sjælden:

nedsat hørelse

Hjerte

 

Almindelig:

iskæmiske tilstande, takykardi

Ikke almindelig:

hjertesvigt, ventrikulære arytmier og hjertestop, supraventrikulære arytmier,

 

kardiomyopati, ventrikulær hypertrofi, palpitationer

Sjælden:

perikardial ekssudation

Meget sjælden:

torsades de pointes

Vaskulære sygdomme

 

Meget almindelig:

hypertension

Almindelig:

tromboemboliske og iskæmiske tilstande, vaskulært betinget nedsat blodtryk,

 

blødning, perifere kredsløbsforstyrrelser

Ikke almindelig:

dyb venetrombose, shock, infarkt

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

lidelse i lungeparenkymet, dyspnø, pleura-effusion, hoste, pharyngitis,

 

tilstopning og inflammation i næsen

Ikke almindelig:

nedsat åndedrætsfunktion, lidelse i luftvejene, astma

Sjælden:

akut respiratory distress syndrome

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

diarré, kvalme

Almindelig:

symptomer fra mave-tarmkanalen, opkastning, abdominalsmerter,

 

inflammatoriske lidelser i mave-tarmkanalen, blødning i mave-tarmkanalen,

 

ulceration og perforation i mave-tarmkanalen, ascites, ulcerøs stomatitis,

 

obstipation, dyspepsi, flatulens, oppustethed, tynd afføring

Ikke almindelig:

akut og kronisk pancreatitis, paralytisk ileus, gastroøsofagal refluks, nedsat

 

tømning af mavesækken

Sjælden:

cyster i pancreas, subileus

Lever og galdeveje

 

Almindelig:

galdegangssygdomme, skade på leverceller og hepatitis, cholestase og gulsot

Sjælden:

veneokklusiv leversygdom, trombose i leverarterie

Meget sjælden:

leversvigt

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

udslæt, pruritus, alopeci, akne, svedudbrud

Ikke almindelig:

dermatitis, fotosensibilisering

Sjælden:

toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom)

Meget sjælden:

Stevens-Johnsons syndrom

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

artralgi, rygsmerter, muskelspasmer, smerter i lemmer

Ikke almindelig:

ledproblemer

Sjælden:

nedsat mobilitet

Nyre og urinveje

 

Meget almindelig:

nyreinsufficiens

Almindelig:

nyresvigt, akut nyresvigt, toksisk nefropati, renal tubulær nekrose,

 

vandladningsproblemer, oliguri, symptomer fra blære og urinveje

Ikke almindelig:

hæmolytisk uræmisk syndrom, anuri

Meget sjælden:

nefropati, hæmaturi

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

dysmenoré og uterin blødning

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

feber, smerter og ubehag, asteni, ødem, ændret opfattelse af kropstemperatur

Ikke almindelig:

influenzalignende symptomer, nervøsitet, fremmedfølelse, multiorgansvigt,

 

trykken for brystet, temperaturintolerans

Sjælden:

fald (kortvarig tab af balance), ulcus, trykken for brystet, tørst

Meget sjælden:

øget fedtvæv

Undersøgelser

 

Meget almindelig:

unormale leverfunktionstests

Almindelig:

stigning i basisk fosfatase, vægtøgning

Ikke almindelig:

forhøjet amylase, EKG-forandringer, forandringer i hjerterytme og puls,

 

vægttab, forhøjet blodlactatdehydrogenase

Meget sjælden:

unormalt ekkokardiogram, EKG med QT-forlængelse

Traumer, forgiftning og behandlingskomplikationer Almindelig: nedsat funktion af transplantat

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste- eller depotformuleringer af tacrolimus, er set. Et antal relaterede sager med transplantatafstødning er rapporteret (frekvensen kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Erfaring med overdosering er begrænset. Der er blevet rapporteret adskillige tilfælde af utilsigtet overdosering med tacrolimus som: Tremor, hovedpine, kvalme og opkastninger, infektioner, urticaria, letargi og forhøjet blodurinstof, serumkreatinin og alanin-aminotransferase.

Der findes ingen specifik modgift til behandling med tacrolimus. I tilfælde af overdosering må man benytte almene understøttende midler og symptomatisk behandling.

Som følge af den høje molekylvægt, den ringe vandopløselighed og stærke binding til erytrocytter og plasmaprotein vil tacrolimus ikke være dialysabelt. I nogle få tilfælde med meget høje plasmakoncentrationer har man effektivt kunnet reducere de toksiske koncentrationer med hæmofiltration eller hæmodiafiltration. Ved oral overdosering kan maveskylning og/eller indgift af absorberende stoffer (såsom medicinsk kul) forsøges kort tid efter indtagelse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, calcineurinhæmmere, ATC-kode: L04AD02

Virkningsmekanisme

På molekylært niveau synes virkningen af tacrolimus at være medieret af binding til cytosolprotein (FKBP12), som også er ansvarlig for den intracellulære akkumulering af præparatet. FKBP12-tacrolimus-

komplekset bindes specifikt, kompetitivt hæmmende til calcineurin, hvilket medfører en calciumafhængig hæmning af T-cellernes signaltransduktion, således at transskriptionen af visse cytokingener forhindres. Tacrolimus er et meget potent immunsuppressivt middel, der har vist aktivitet i både in vitro- og in vivo- undersøgelser.

Tacrolimus hæmmer specielt dannelsen af cytotoksiske lymfocytter, som er hovedansvarlige for transplantatafstødning. Tacrolimus hæmmer T-celleaktivering og T-hjælpercelleafhængig B- celleproliferation, samt dannelsen af lymfokiner (såsom interleukin-2 og -3 og γ-interferon) og nedreguleringen af interleukin 2-receptorer.

Resultater fra kliniske studier udført med Advagraf, tacrolimus en gang daglig Levertransplantation

Virkningen og sikkerheden af Advagraf og Prograf, begge i kombination med kortikosteroider, blev sammenlignet i 471 de novo levertransplanterede patienter. Hyppigheden af biopsibekræftet akut afstødning inden for de første 24 timer efter transplantation var 32,6 % i Advagrafgruppen (N=237) og 29,3 % i Prografgruppen (N=234). Behandlingsforskellen (Advagraf - Prograf) var 3,3 % (95 % konfidensinterval [-5,7 %, 12,3 %]). Overlevelsesraten efter 12 måneder var 89,2 % for Advagraf og 90,8 % for Prograf; i Advagrafgruppen døde 25 patienter (14 kvinder, 11 mænd), og i Prografgruppen døde 24 patienter (5 kvinder, 19 mænd). Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder var 85,3 % for Advagraf og 85,6 % for Prograf.

Nyretransplantation

Virkningen og sikkerheden af Advagraf og Prograf, begge i kombination med mycophenolatmofetil (MMF) og kortikosteroider, blev sammenlignet i 667 de novo nyretransplanterede patienter. Hyppigheden for biopsibekræftet akut afstødning inden for de første 24 timer efter transplantationen var 18,6 % i Advagrafgruppen (N=331) og 14,9 % i Prografgruppen (N=336). Behandlingsforskellen (Advagraf - Prograf) var 3,8 % (95 % konfidensinterval [-2,1 %, 9,6 %]). Overlevelsesraten efter

12 måneder var 96,9 % for Advagraf og 97,5 % for Prograf; i Advagrafgruppen døde 10 patienter (3 kvinder, 7 mænd), og i Prografgruppen døde 8 patienter (3 kvinder, 5 mænd). Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder var 91,5 % for Advagraf og 92,8 % for Prograf.

Virkningen og sikkerheden af Prograf, ciclosporin og Advagraf, alle i kombination med basiliximab antistofinduktion, MMF og kortikosteroider, blev sammenlignet i 638 de novo nyretransplanterede patienter. Hyppigheden af manglende effekt på kliniske endepunkter ved 12 måneder (defineret ved død, tab af transplantat, biopsibekræftet akut afstødning eller ingen opfølgning) var 14,0 % i Advagrafgruppen (N=214), 15,1 % i Prografgruppen (N=212) og 17,0 % i ciclosporingruppen (N=212). Behandlingsforskellen var -3,0 % (Advagraf - ciclosporin) (95,2 % konfidensinterval [-9,9 %, 4,0 %]) for Advagraf vs. ciclosporin og -1,9 % (Prograf - ciclosporin (95,2 % konfidensinterval [- 8,9 %, 5,2 %]) for Prograf vs. ciclosporin. Overlevelsesraten efter 12 måneder var 98,6 % for Advagraf, 95,7 % for Prograf og 97,6 % for ciclosporin; i Advagrafgruppen døde 3 patienter (alle mænd), i Prografgruppen døde 10 patienter (3 kvinder, 7 mænd), og i ciclosporingruppen døde 6 patienter (3 kvinder, 3 mænd). Transplantatoverlevelsen efter 12 måneder var 96,7 % for Advagraf, 92,9 % for Prograf og 95,7 % for ciclosporin.

Klinisk virkning og sikkerhed for Prografkapsler administreret to gange daglig primær organ- transplantation

I publicerede, prospektive undersøgelser var oral Prograf primært immunsuppressivum hos omkring 175 lungetransplanterede patienter, 475 pancreastransplanterede patienter og 630 intestinaltransplanterede patienter. Oral Prograf-tolerans i disse publicerede undersøgelser svarer til, hvad der blev rapporteret fra store undersøgelser, hvor Prograf blev benyttet til primær behandling efter lever-, nyre- og hjertetransplantationer. Effektresultaterne af de største undersøgelser af hver indikation er opsummeret nedenfor.

Lungetransplantation

Interimanalysen af en nyligt afsluttet multicenterundersøgelse med oral Prograf omfatter 110 patienter, der blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten tacrolimus eller ciclosporin. Tacrolimus blev startet som kontinuerlig intravenøs infusion i doser på 0,01 mg – 0,03 mg/kg/dag. Derpå blev oral tacrolimus administreret i doser på 0,05 – 0,3 mg/kg/dag. Det første år efter transplantationen blev der rapporteret

en lavere incidens af akutte afstødningsepisoder for tacrolimus- versus ciclosporinbehandlede patienter (11,5 % versus 22,6 %) og en lavere incidens af kronisk afstødning, bronchiolitis obliterans syndromet (2,86 % versus 8,57 %). 1-års patientoverlevelsesraten var 80,8 % i tacrolimusgruppen og 83 % i ciclosporingruppen.

En anden randomiseret undersøgelse omfattede 66 patienter på tacrolimus og 67 patienter på ciclosporin. Tacrolimus blev startet som kontinuerlig intravenøs infusion med doser på 0,025 mg/kg/dag, oral tacrolimus blev administreret i doser på 0,15 mg/kg/dag med følgende

dosisjustering for at nå dalkoncentrationer på 10-20 ng/ml. 1-års patientoverlevelsesraten var 83 % i tacrolimusgruppen og 71 % i ciclosporingruppen, 2-års patientoverlevelsen var henholdsvis 76 % og 66 %. Akutte afstødningsepisoder per 100 patientdage var numerisk færre i tacrolimusgruppen (0,85 episoder) mod (1,09 episoder) i ciclosporingruppen. Man så obliterativ bronchiolitis hos 21,7 % af patienterne i tacrolimusgruppen sammenlignet med 38,0 % af patienterne i ciclosporingruppen (p=0,025). Der var signifikant flere patienter i ciclosporingruppen (n=13), som måtte overføres til tacrolimus end tacrolimusbehandlede patienter, der måtte overføres til ciclosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al.; Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

I yderligere en undersøgelse i to centre blev 26 patienter randomiseret til tacrolimus versus 24 patienter til ciclosporin. Tacrolimus startede som kontinuerlig intravenøs infusion med doser på 0,05 mg/kg/dag, hvorefter oral tacrolimus blev administreret i doser på 0,1 – 0,3 mg/kg/dag med følgende dosisjustering for at nå dalkoncentrationer på 12 – 15 ng/ml. 1-års overlevelsesraterne lå på 73,1 % i tacrolimusgruppen versus 79,2 % i ciclosporingruppen. Fraværet af akut afstødning var højere i tacrolimusgruppen ved 6 måneder (57,7 % versus 45,8 %) og 1 år efter lungetransplantationen (50 % versus 33,3 %).

De 3 undersøgelser viser de samme overlevelsesrater. Incidensen af akut afstødning var numerisk lavere med tacrolimus i alle 3 undersøgelser, og en af undersøgelserne rapporterede signifikant lavere incidens af oblitererende bronchiolitis-syndrom med tacrolimus.

Pancreastransplantation

En multicenterundersøgelse med oral Prograf, hvori der indgik 205 patienter, der gennemgik simultan pancreas-nyretransplantation blev randomiseret til tacrolimus- (n=103) eller til ciclosporinbehandling (n=102). Den initiale orale per protokol dosis af tacrolimus var 0,2 mg/kg/dag med følgende dosisjustering for at opnå dalkoncentrationer på 8 – 15 ng/ml på 5. dagen og 5 – 10 ng/ml efter 6. måned. Pancreasoverlevelse var efter 1 år signifikant bedre med tacrolimus end med ciclosporin: 91,3 % versus 74,5 % (p< 0,0005), mens overlevelsen af nyretransplantater var den samme i de 2 grupper. I alt skiftede 34 patienter behandling fra ciclosporin til tacrolimus, mens kun 6 tacrolimuspatienter havde behov for alternativ behandling.

Intestinal transplantation

Publicerede kliniske resultater fra et enkelt center om brug af oral Prograf som primær behandling efter intestinale transplantationer viste, at overlevelsesraten hos 155 patienter (65 intestinal alene, 75 lever og tarm og 25 multivicerale), der fik tacrolimus og prednison, var på 75 % efter 1 år, på 54 % efter 5 år og på 42 % efter 10 år. I de første år var den initiale orale dosis af tacrolimus 0,3 mg/kg/dag. Resultaterne blev kontinuerligt forbedret med øget erfaring over en periode på 11 år. Forskellige innovationer har bidraget til at forbedre resultaterne ved denne indikation: teknik til tidlig diagnose af Epstein-Bar (EBV) og CMV-infektioner, knoglemarvsforøgelse, samtidig brug af interleukin 2- antagonisten daclizumab, lavere initiale doser af tacrolimus med dalkoncentrationer på 10-15 ng/ml og senest bestråling af allotransplantat.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Hos mennesker er det vist, at tacrolimus kan absorberes i hele mave-tarmkanalen. Tilgængeligt tacrolimus absorberes almindeligvis hurtigt. Advagraf er en formulering med forlænget frigivelse af tacrolimus, hvilket medfører en forlænget oral absorptionsprofil med en gennemsnitstid til maksimal blodkoncentration (Cmax) på ca. 2 timer.

Absorptionen er variabel og den orale gennemsnitlige biotilgængelighed af tacrolimus (undersøgt vha. Prografformuleringen) ligger mellem 20 % - 25 % (individuelt hos voksne 6 % - 43 %). Den orale

biotilgængelighed af Advagraf var reduceret, hvis det blev indgivet efter et måltid. Både hastighed og absorptionsmængden af Advagraf blev reduceret ved indgift sammen med mad.

Galdeflow påvirker ikke absorptionen af tacrolimus, og derfor kan behandling med Advagraf påbegyndes oralt.

Der er god korrelation mellem AUC og fuldblodskoncentrationerne ved steady state for Advagraf. Måling af koncentrationer i fuldblod giver derfor et godt skøn over den systemiske eksponering.

Fordeling

Hos mennesker kan tacrolimus farmakokinetik efter intravenøs infusion bedst beskrives med en to- compartment model.

Tacrolimus er kraftigt bundet til erytrocytterne, således at fuldblod/plasmakvotienten er ca. 20:1. I plasma er tacrolimus stærkt bundet (>98,8 %) til plasmaproteiner, hovedsagelig til serumalbumin og surt alfa-1-glykoprotein.

Tacrolimus er ekstensivt fordelt i kroppen. På basis af måling af plasmakoncentrationer hos raske forsøgspersoner, fandt man et gennemsnitligt distributionsvolumen ved steady state på ca. 1300 l. Det tilsvarende tal baseret på fuldblod var 47,6 l.

Biotransformation

Tacrolimus metaboliseres i udstrakt grad i leveren, primært af CYP3A4. Tacrolimus metaboliseres også betydeligt i tarmvæggen. Der er identificeret adskillige metabolitter. Kun en af disse er vist in vitro at have immunsuppressiv aktivitet som tacrolimus. De andre metabolitter har kun svag eller ingen immunsuppressiv effekt. I den systemiske cirkulation findes kun en af de inaktive metabolitter i lave koncentrationer. Derfor bidrager metabolitter ikke til tacrolimus farmakologiske effekt.

Elimination

Tacrolimus har en lav clearance. Hos raske forsøgspersoner var den gennemsnitlige totale body clearance beregnet ud fra koncentrationer i fuldblod 2,25 l/time. Hos voksne lever-, nyre- og hjertetransplanterede har man set værdier på henholdsvis 4,1 l/time, 6,7 l/time og 3,9 l/time. Faktorer såsom lav hæmatokrit og lavt serumprotein, der giver en øget ubunden fraktion af tacrolimus, samt kortikoidinduceret øget metabolisme, betragtes som hovedårsagerne til den højere clearance, man finder hos transplanterede.

Halveringstiden for tacrolimus er lang og varierer. Hos raske forsøgspersoner er middelværdien for halveringstiden i fuldblod ca. 43 timer.

Efter oral og efter intravenøs administration af 14C-mærket tacrolimus blev størstedelen af radioaktiviteten elimineret i fæces. Omkring 2 % af radioaktiviteten blev elimineret i urinen. Mindre end 1 % af intakt tacrolimus blev fundet i urin og fæces, hvilket indikerer at næsten al tacrolimus metaboliseres før eliminering, idet størstedelen bliver elimineret med galden.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Nyrer og pancreas var de primære organer, der blev påvirket i toksicitetsundersøgelser på rotter og bavianer. Hos rotter forårsagede tacrolimus toksiske virkninger på nervesystemet og øjne. Der sås reversible kardiotoksiske effekter hos kaniner efter intravenøs tacrolimus.

Når tacrolimus administreres intravenøst som hurtig infusion/bolusinjektion ved en dosis på 0,1 til 1,0 mg/kg er der hos nogle dyrearter observeret QTc -forlængelse. Peak-blodkoncentrationer opnået med disse doser var over 150 ng/ml, hvilket er mere end 6 gange højere end gennemsnitlige peak- koncentrationer observeret med Advagraf i forbindelse med transplantation.

Embryoføtal toksicitet sås hos rotter og kaniner og var begrænset til doser, som forårsagede signifikant toksicitet hos moderdyrene. Hos hunrotter blev den reproduktive funktion herunder fødsel, påvirket negativt ved toksiske doser, og der sås lavere fødselsvægt, levedygtighed og vækst hos afkommet.

I rotter havde tacrolimus en negativ effekt på hannernes fertilitet i form af spermtal og motilitet.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Hypromellose

Ethylcellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat.

Kapselskal:

Titandioxid (E 171)

Gul jernoxid (E 172)

Rød jernoxid (E 172)

Natriumlaurilsulfat

Gelatine.

Printblæk (Opakode S-1-15083):

Shellac

Lecithin (soja)

Simeticon

Rød jernoxid (E 172)

Hydroxypropylcellulose.

6.2 Uforligeligheder

Tacrolimus er ikke forligelig med PVC (polyvinylchlorid). Slanger, sprøjter og andet udstyr, som anvendes til at fremstille en suspension af Advagraf kapsler, må ikke indeholde PVC.

6.3 Opbevaringstid

3 år

Efter åbning af aluminiumfolie: 1 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Gennemsigtig PVC/PVDC aluminiumblister eller perforeret enkeltdosisblister, indpakket i en aluminiumpose med et tørremiddel, indeholdende 10 kapsler pr. blister.

Pakningsstørrelser: 30, 50 og 100 depotkapsler, hårde, i blister eller 30x1, 50x1 og 100x1 depotkapsler, hårde, i perforeret enkeltdosisblister.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/387/007

EU/1/07/387/008

EU/1/07/387/010

EU/1/07/387/024

EU/1/07/387/025

EU/1/07/387/026

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 23 april 2007

Dato for seneste fornyelse: 13 april 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Advagraf findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    receptpligtig medicin oplistet