Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – Produktresumé - L01XE10

Updated on site: 05-Oct-2017

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Afinitor 2,5 mg tabletter

Afinitor 5 mg tabletter

Afinitor 10 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Afinitor 2,5 mg tabletter

Hver tablet indeholder 2,5 mg everolimus.

Hjælpestoffer som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 74 mg lactose.

Afinitor 5 mg tabletter

Hver tablet indeholder 5 mg everolimus.

Hjælpestoffer som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 149 mg lactose.

Afinitor 10 mg tabletter

Hver tablet indeholder 10 mg everolimus.

Hjælpestoffer som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 297 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Afinitor 2,5 mg tabletter

Hvide til svagt gullige aflange tabletter med facetslebet kant og uden delekærv, præget med “LCL” på den ene side og “NVR” på den anden side.

Afinitor 5 mg tabletter

Hvide til svagt gullige aflange tabletter med facetslebet kant og uden delekærv, præget med “5” på den ene side og “NVR” på den anden side.

Afinitor 10 mg tabletter

Hvide til svagt gullige aflange tabletter med facetslebet kant og uden delekærv, præget med “UHE” på den ene side og “NVR” på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Fremskreden hormonreceptorpositiv brystcancer

Afinitor er indiceret til behandling af fremskreden hormonreceptorpositiv, HER2/neu-negativ brystcancer i kombination med exemestan hos postmenopausale kvinder uden symptomatisk, visceral sygdom efter recidiv eller progression efter en non-steroid aromatasehæmmer.

Neuroendokrine tumorer udgået fra pancreas

Afinitor er indiceret til behandling af inoperable eller metastaserende højt eller moderat differentierede neuroendokrine tumorer udgået fra pancreas hos voksne med progressiv sygdom.

Neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne

Afinitor er indiceret til behandling af inoperable eller metastaserende, veldifferentierede (grad 1 eller 2), ikke-funktionelle neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne hos voksne med progressiv sygdom (se pkt. 4.4 og 5.1).

Renalcellekarcinom

Afinitor er indiceret til behandling af patienter med progressiv renalcellekarcinom, hvis sygdom er progredieret under eller efter behandling med vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) målrettet terapi.

4.2Dosering og administration

Behandling med Afinitor bør initieres og superviseres af læger med erfaring inden for cancerterapi.

Dosering

Afinitor er tilgængelig i 2,5 mg, 5 mg og 10 mg tabletter til forskellige doseringsmuligheder.

Den anbefalede dosis er 10 mg everolimus en gang dagligt. Behandlingen skal fortsættes, så længe der observeres en klinisk gavnlig effekt, eller indtil der opstår uacceptabel toksicitet.

Hvis en dosis glemmes, må patienten ikke tage en ekstra dosis, men skal tage den næste ordinerede dosis som sædvanligt.

Dosisjustering som følge af bivirkninger

Ved svære og/eller uacceptable bivirkninger kan dosisreduktion og/eller midlertidig afbrydelse af behandlingen være påkrævet. Dosisjustering er normalt ikke påkrævet ved bivirkninger af Grad 1. Hvis dosisreduktion er nødvendig, er den anbefalede dosis 5 mg daglig, og den må ikke være lavere end 5 mg daglig.

Tabel 1 opsummerer anbefalingerne for dosisjustering ved specifikke bivirkninger (se også pkt. 4.4)

Tabel 1 Anbefalinger for dosisjustering af Afinitor

Bivirkning

Sværhedsgrad1

Dosisjustering af Afinitor

Non-infektiøs

Grad 2

Overvej pause i behandlingen, indtil symptomerne forbedres

pneumonitis

 

til Grad 1.

 

 

Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

 

 

Seponer behandlingen, hvis der ikke registreres en bedring

 

 

inden for 4 uger.

 

Grad 3

Afbryd behandlingen, indtil symptomerne forbedres til

 

 

Grad 1.

 

 

Overvej at genoptage behandlingen med 5 mg daglig. Hvis

 

 

der igen opstår toksisitet af Grad 3, skal seponering

 

 

overvejes.

 

Grad 4

Seponer behandlingen.

Stomatitis

Grad 2

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad 1.

 

 

Genoptag behandlingen ved samme dosis.

 

 

Hvis stomatitis recidiverer ved Grad 2, afbrydes

 

 

behandlingen indtil bedring til Grad 1. Genoptag

 

 

behandlingen med 5 mg daglig.

 

Grad 3

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad 1.

 

 

Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

 

Grad 4

Seponer behandlingen.

Anden

Grad 2

Hvis toksiciteten tolereres, er dosisjustering ikke nødvendig.

non-hæmatologisk

 

Hvis toksiciteten ikke tolereres, pauseres behandlingen indtil

toksicitet

 

bedring til Grad 1. Genoptag behandlingen ved samme

(eksklusive

 

dosis.

metaboliske

 

Hvis toksicitet recidiverer ved Grad 2, afbrydes

bivirkninger)

 

behandlingen indtil bedring til Grad 1. Genoptag

 

 

behandlingen med 5 mg daglig.

 

Grad 3

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad 1.

 

 

Overvej at genoptage behandlingen med 5 mg daglig. Hvis

 

 

toksisitet recidiverer ved Grad 3, kan seponering overvejes.

 

Grad 4

Seponer behandlingen.

Metaboliske

Grad 2

Dosisjustering ikke nødvendig.

bivirkninger (f.eks.

 

 

hyperglykæmi,

 

 

dyslipidæmi)

 

 

 

Grad 3

Midlertidig behandlingspause.

 

 

Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

 

Grad 4

Seponer behandlingen.

Trombocytopeni

Grad 2

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad 1

 

(<75, ≥50x109/l)

(≥75x109/l). Genoptag behandlingen ved samme dosis.

 

Grad 3 & 4

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad 1

 

(<50x109/l)

(≥75x109/l). Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Neutropeni

Grad 2

Dosisjustering ikke nødvendig.

 

 

(≥1x109/l)

 

 

 

Grad 3

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad 2

 

 

(<1, ≥0,5x109/l)

(≥1x109/l). Genoptag behandlingen ved samme dosis.

 

 

Grad 4

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad 2

 

 

(<0,5x109/l)

(≥1x109/l). Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Febril neutropeni

Grad 3

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad 2

 

 

 

(≥1,25x109/l) og ingen feber.

 

 

 

Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

 

 

Grad 4

Seponer behandlingen.

Grad-inddelingen er baseret på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria

 

for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Specielle patientgrupper Ældre patienter (≥65 år)

Der er ikke behov for dosisjustering (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A): Den anbefalede startdosis er 7,5 mg daglig.

Moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B): Den anbefalede startdosis er 5 mg daglig.

Stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh C): Afinitor er kun anbefalet hvis de ønskede fordele

opvejer risiciene. I denne situation må den daglige dose på 2,5 mg ikke overskrides. Dosisjustering bør foretages, hvis patientens leverfunktion (Child-Pugh) ændres under behandlingen (se også pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Afinitors sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0 til 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Afinitor skal administreres oralt en gang daglig på samme tidspunkt hver dag, konsekvent enten med eller uden mad (se pkt. 5.2). Afinitor tabletter skal synkes hele med et glas vand. Tabletterne må ikke tygges eller knuses.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, andre rapamycin-derivater eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Non-infektiøs pneumonitis

Non-infektiøs pneumonitis er en klasseeffekt af rapamycinderivater inklusive everolimus. Non-infektiøs pneumonitis (herunder interstitiel lungesygdom) har været rapporteret hyppigt hos patienter, der tog Afinitor (se pkt. 4.8). Nogle tilfælde var alvorlige, og der har i sjældne tilfælde været letal udgang. Diagnosen non-infektiøs pneumonitis skal overvejes hos patienter med uspecifikke respiratoriske tegn og symptomer såsom hypoksi, pleuraekssudat, hoste eller dyspnø, og hos hvem infektiøse, neoplastiske eller andre ikke-medicinske årsager er blevet udelukket ved hjælp af passende undersøgelser. Opportunistiske infektioner som pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP) bør udelukkes i differentialdiagnosticeringen af non-infektiøs pneumonitis (se ”Infektioner” nedenfor). Patienter skal rådes til straks at indberette nye eller forværrede respiratoriske symptomer.

Patienter, der udvikler radiologiske forandringer, der tyder på non-infektiøs pneumonitis, og som har få eller ingen symptomer, kan fortsætte behandlingen med Afinitor uden dosisjustering. Hvis symptomerne er moderate (Grad 2) eller alvorlige (Grad 3), kan kortikosteroid være indiceret, indtil de kliniske symptomer forsvinder.

Hos patienter, hvor behandling med kortikosteroider af non-infektiøs lungebetændelse er nødvendig, kan profylaktisk behandling mod Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP) overvejes.

Infektioner

Everolimus har immunsuppressive egenskaber og kan prædisponere patienter for infektioner forårsaget af bakterier, svampe, vira eller protozoer, inklusive infektioner med opportunistiske patogener (se pkt. 4.8). Lokaliserede og systemiske infektioner, herunder pneumoni, andre bakterielle infektioner, invasive svampeinfektioner, såsom aspergillose, candidiasis eller pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP) og virale infektioner inklusive reaktivering af hepatitis B virus, er beskrevet hos patienter, der tager Afinitor. Nogle af disse infektioner har været alvorlige (har fx ført til sepsis, respirations- eller leversvigt), og i nogle tilfælde letale.

Læger og patienter skal være opmærksomme på den øgede infektionsrisiko med Afinitor. Præ-eksisterende infektioner skal behandles hensigtsmæssigt og være fuldstændigt elimineret, inden behandling med Afinitor påbegyndes. Mens Afinitor tages, skal man være på vagt over for symptomer og tegn på infektion: hvis der stilles en infektionsdiagnose, skal der omgående iværksættes hensigtsmæssig behandling, og afbrydelse eller ophør med Afinitor-behandlingen skal overvejes.

Hvis diagnosen invasiv systemisk svampeinfektion stilles, skal Afinitor-behandlingen omgående og permanent seponeres, og patienten skal behandles med et passende antimykotisk lægemiddel.

Der er rapporteret tilfælde af pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP) med fatal udgang hos patienter, der fik behandling med everolimus. PJP/PCP kan være associeret til samtidig behandling med kortikosteroider eller andre immunosupressive lægemidler. Profylaktisk behandling af PJP/PCP bør overvejes, når det er nødvendigt med samtidig behandling med kortikosteroider eller andre immunosupressive lægemidler.

Overfølsomhedsreaktioner

Der er observeret overfølsomhedsreaktioner ved everolimus, der bl.a. viser sig ved anafylaktisk dyspnø, rødmen, brystsmerter eller angioødem (fx hævede luftveje eller tunge, med eller uden nedsat respiratorisk funktion) (se pkt. 4.3).

Samtidig brug af angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere

Hos patienter, der samtidig behandles med en ACE-hæmmer (fx ramipril), kan der være forhøjet risiko for angioødem (fx hævelse af luftvejene eller tungen med eller uden respiratorisk svækkelse) (se pkt. 4.5).

Oral ulceration

Mundsår, stomatitis og oral mucositis er observeret hos patienter, der blev behandlet med Afinitor (se pkt. 4.8). I sådanne tilfælde anbefales lokal behandling, men mundskyllevæsker indeholdende alkohol, peroxid, iod eller timianekstrakt skal undgås, da de kan forværre tilstanden. Antimykotiske lægemidler må ikke anvendes, medmindre der er konstateret en svampeinfektion (se pkt. 4.5).

Nyresvigt

Der er observeret tilfælde af nyresvigt (inklusive akut nyresvigt), nogle med letalt udfald, hos patienter behandlet med Afinitor (se pkt. 4.8). Nyrefunktion skal monitoreres, specielt hos patienter med risikofaktorer, der kan svække nyrefunktionen yderligere.

Laboratorietest og monitorering

Nyrefunktion

Forhøjet serumkreatinin, som regel let forhøjet, og proteinuri er rapporteret (se pkt. 4.8). Det anbefales at monitorere nyrefunktionen, herunder måling af blodureanitrogen (BUN), urinprotein eller serumkreatinin, inden opstart af behandling med Afinitor og med jævne mellemrum herefter.

Blodglucose

Hyperglykæmi er rapporteret (se pkt. 4.8). Det anbefales at monitorere faste-serum-glucose før opstart af behandling med Afinitor og periodisk derefter. Hyppigere monitorering anbefales, når Afinitor anvendes sammen med andre lægemidler, som kan inducere hyperglykæmi. Når det er muligt, skal optimal glykæmisk kontrol være opnået, før en patient sættes i behandling med Afinitor.

Blodlipider

Dyslipidæmi (inklusive hyperkolesterolæmi og hypertriglyceridæmi) er rapporteret. Monitorering af kolesterol og triglycerider i blodet før opstart af behandling med Afinitor og periodisk herefter samt passende medicinsk behandling anbefales.

Hæmatologiske parametre

Fald i hæmoglobin, lymfocytter, neutrofiler og trombocytter er rapporteret (se pkt. 4.8). Det anbefales at foretage en komplet blodtælling før opstart af behandling med Afinitor og med jævne mellemrum herefter.

Funktionelle karcinoide tumorer

I et randomiseret, dobbeltblindet multicenterstudie med patienter med funktionelle karcinoide tumorer blev Afinitor plus depotformulering af octreotid sammenlignet med placebo plus depotformulering af octreotid. Studiet nåede ikke sit primære effektendepunkt (progressionsfri overlevelse [PFS]), og interimanalysen af den totale overlevelse (overall survival OS) favoriserede numerisk armen med placebo plus depot-octreotid. Som følge heraf er sikkerheden og virkningen af Afinitor hos patienter med funktionelle karcinoide tumorer ikke klarlagt.

Prognostiske faktorer ved neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne Hos patienter med ikke-funktionelle neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne og med gode prognostiske baseline-faktorer, fx primærtumor udgået fra ileum og normale kromogranin A-værdier eller uden knoglepåvirkning, bør der foretages en individuel benefit/risk-

vurdering før opstart af behandling med Afinitor. Der blev rapporteret begrænset evidens for en PFS- fordel hos en undergruppe af patienter med primærtumor udgået fra ileum (se pkt. 5.1).

Interaktioner

Samtidig administration med hæmmere og induktorer af CYP3A4 og/eller Multidrug efflux pump P-glykoprotein (PgP) skal undgås. Hvis samtidig administration af en moderat CYP3A4- og/eller PgP-hæmmer eller induktor ikke kan undgås, kan det overvejes at foretage dosisjusteringer af Afinitor baseret på forventet AUC (se pkt. 4.5).

Samtidig behandling med potente CYP3A4-hæmmere resulterer i dramatisk øgede plasmakoncentrationer af everolimus (se pkt. 4.5). Der er på nuværende tidspunkt ikke tilstrækkelige data til at tillade dosisanbefalinger i denne situation. Derfor frarådes samtidig behandling med Afinitor og potente hæmmere.

Der skal udvises forsigtighed, når Afinitor tages i kombination med oralt administrerede CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk vindue på grund af risiko for lægemiddelinteraktioner. Hvis Afinitor tages med orale CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk vindue (fx pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, quinidin eller sekalealkaloider), skal patienten monitoreres for de bivirkninger, der er beskrevet i produktinformationen for det orale CYP3A4-substrat (se pkt. 4.5).

Nedsat leverfunktion

Eksponering af everolimus var øget i patienter med let (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og stærkt (Child-Pugh C) nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Afinitor er kun anbefalet til behandling af patienter med stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh C), hvis de potentielle fordele opvejer risiciene (se pkt. 4.2 og 5.2).

På det nuværende tidspunkt er der ingen tilgængelige data vedrørende klinisk sikkerhed og effekt, som understøtter anbefaling af dosisjustering ved bivirkninger hos patienter med nedsat leverfunktion.

Vaccinationer

Anvendelse af levende vacciner bør undgås under behandling med Afinitor (se pkt. 4.5).

Lactose

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Sårhelingskomplikationer

Nedsat sårheling er en klasseeffekt af rapamycinderivater, inklusiv everolimus. Der skal derfor udvises forsigtighed med brugen af Afinitor i den perioperative periode.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Everolimus er et substrat for CYP3A4 og er desuden substrat for og moderat hæmmer af PgP. Derfor kan absorption og efterfølgende udskillelse af everolimus påvirkes af lægemidler, der påvirker CYP3A4 og/eller PgP. In vitro er everolimus en kompetitiv hæmmer af CYP3A4 og både en kompetitiv og non-kompetitiv hæmmer af CYP2D6.

Kendte og teoretiske interaktioner med udvalgte hæmmere og induktorer af CYP3A4 og PgP er anført i tabel 2 nedenfor.

CYP3A4- og PgP-hæmmeres øgning af everolimus-koncentrationer

Stoffer, der hæmmer CYP3A4 eller PgP, kan øge blodkoncentrationer af everolimus ved at nedsætte metabolismen eller effluksen af everolimus fra tarmcellerne.

CYP3A4- og PgP-induktorers nedsættelse af everolimus-koncentrationer

Stoffer, der inducerer CYP3A4 eller PgP, kan nedsætte blodkoncentrationer af everolimus ved at øge metabolismen eller effluks af everolimus ud af tarmcellerne.

Tabel 2

Andre aktive stoffers effekt på everolimus

 

 

 

 

Aktivt stof per

Interaktion – Ændring i

Anbefalinger vedrørende

interaktion

 

Everolimus AUC/Cmax

administration samtidig med

 

 

Geometrisk gennemsnitsratio

andre lægemidler

 

 

(observeret interval)

 

 

 

Potente CYP3A4/PgP-hæmmere

 

Ketoconazol

AUC ↑15,3 gange

Samtidig behandling med Afinitor

 

 

(interval 11,2-22,5)

og potente hæmmere frarådes.

 

 

Cmax ↑4,1 gange

 

 

 

(interval 2,6-7,0)

 

Itraconazol, posaconazol,

Ikke undersøgt. Der forventes en

 

voriconazol

 

stor stigning i koncentrationen af

 

Telithromycin,

everolimus.

 

clarithromycin

 

 

Nefazodon

 

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

saquinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

Moderate CYP3A4/PgP-hæmmere

 

Erythromycin

AUC ↑4,4 gange

Der bør udvises forsigtighed, når

 

 

(interval 2,0-12,6)

samtidig administration af moderate

 

 

Cmax ↑2,0 gange

CYP3A4-hæmmere eller

 

 

(interval 0,9-3,5)

PgP-hæmmere ikke kan undgås.

Imatinib

 

AUC 3,7 gange

Hvis patienter har brug for samtidig

 

 

Cmax 2,2 gange

administration af en moderat

Verapamil

 

AUC ↑3,5 gange

hæmmer af CYP3A4 eller PgP, kan

 

 

(interval 2,2-6,3)

det overvejes at reducere dosis til

 

 

Cmax ↑2,3 gange

5 mg eller 2,5 mg daglig. Der

 

 

(interval 1,3-3,8)

foreligger dog ingen kliniske data,

Ciclosporin oral

AUC ↑2,7 gange

der understøtter denne

 

 

(interval 1,5-4,7)

dosisjustering. Pga. variabiliteten

 

 

Cmax ↑1,8 gange

mellem personer er den anbefalede

 

 

(interval 1,3-2,6)

dosis ikke optimal for alle individer,

Fluconazol

 

Ikke undersøgt. Eksponeringen

og det anbefales derfor, at

Diltiazem

 

forventes forhøjet.

bivirkninger monitoreres

Dronedaron

Ikke undersøgt. Eksponeringen

omhyggeligt. Hvis den moderate

hæmmer seponeres, bør en

 

 

forventes forhøjet.

 

 

 

Amprenavir,

Ikke undersøgt. Eksponeringen

udvaskningsperiode på mindst

2-3 dage (gennemsnitlig

fosamprenavir

forventes forhøjet.

eliminationstid for de hyppigst

 

 

 

 

 

 

anvendte moderate hæmmere)

 

 

 

overvejes, før behandlingen

 

 

 

fortsætter med den Afinitor-dosis,

 

 

 

der blev anvendt før initiering af

 

 

 

kombinationsbehandlingen.

Grapefrugtjuice eller

Ikke undersøgt. Eksponeringen

Kombination bør undgås.

andre fødevarer, der

forventes forhøjet (effekten

 

påvirker CYP3A4/PgP

varierer meget).

 

 

 

 

 

Potente og moderate CYP3A4-induktorer

Rifampicin

AUC ↓63%

Samtidig administration med

 

(interval 0-80%)

potente CYP3A4-induktorer eller

 

Cmax ↓58%

PgP-induktorer skal undgås. Hvis en

 

(interval 10-70%)

patient har brug for samtidig

Dexamethason

Ikke undersøgt. Fald i

administration af potente

 

eksponering forventes.

CYP3A4-hæmmere, bør det

Carbamazepin,

Ikke undersøgt. Fald i

overvejes at øge Afinitor-dosis fra

phenobarbital, phenytoin

eksponering forventes.

10 mg/dag til 20 mg/dag med

Efavirenz, nevirapin

Ikke undersøgt. Fald i

stigninger på 5 mg eller mindre på

 

eksponering forventes.

dag 4 og 8 og derefter opstart af

 

 

behandling med induktor. Dosis af

 

 

Afinitor er tilpasset AUC til det

 

 

interval, der er observeret uden

 

 

induktorer. Der foreligger dog ikke

 

 

kliniske data med denne

 

 

dosisjustering. Hvis behandlingen

 

 

med induktor seponeres, bør en

 

 

udvaskningsperiode på mindst

 

 

3-5 dage (passende tid til ophør af

 

 

signifikant udtalt enzyminduktion)

 

 

overvejes, før behandlingen

 

 

fortsætter med den Afinitor-dosis,

 

 

der blev anvendt før initiering af

 

 

kombinationsbehandlingen.

Perikon (Hypericum

Ikke undersøgt. Stort fald i

Naturlægemidler indeholdende

Perforatum)

eksponering forventes.

perikon må ikke anvendes under

 

 

behandling med everolimus.

Lægemidler, hvis plasmakoncentration kan blive påvirket af everolimus

Baseret på in vitro resultater, er det usandsynligt, at PgP, CYP3A4 og CYP2D6 hæmmes ved de systemiske koncentrationer, der opnås efter daglig oral dosis af 10 mg. Hæmning af CYP3A4 og PgP i tarmen kan dog ikke udelukkes. Et interaktionsstudie med raske forsøgspersoner viste, at samtidig administration af en oral dosis midazolam, et sensitivt CYP3A-testsubstrat, og everolimus resulterede

i en stigning på 25% i Cmax og på 30% i AUC(0-inf) for midazolam. Effekten skyldes formentlig, at everolimus hæmmer intestinal CYP3A4. Everolimus kan derfor påvirke biotilgængeligheden af

samtidigt administrerede orale CYP3A4-substrater. Der forventes dog ikke en klinisk relevant effekt på eksponeringen af systemisk administrerede CYP3A4-substrater (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af everolimus og depot-octreotid øgede Cmin for octreotid med en geometrisk middelratio (everolimus/placebo) på 1,47. Det kunne ikke påvises, om dette havde en klinisk signifikant effekt på virkningsresponset for everolimus hos patienter med progressive neuroendokrine tumorer.

Samtidig administration af everolimus og exemestan øgede Cmin og C2h for exemestan med henholdsvis 45% og 64%. De tilsvarende estradiolniveauer ved steady-state (4 uger) adskilte sig dog ikke i de to behandlingsarme. Hos patienter med fremskreden hormonreceptorpositiv brystcancer, der fik denne kombination, sås der ingen stigning i bivirkninger relateret til exemestan. Det er usandsynligt, at stigningen i exemestan-niveau påvirker virkning eller sikkerhed.

Samtidig brug af angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere

Hos patienter, der samtidig behandles med en ACE-hæmmer (fx ramipril), kan der være forhøjet risiko for angioødem (se pkt. 4.4).

Vaccinationer

Immunresponset på vaccination kan påvirkes, og derfor kan vaccination være mindre effektiv under behandling med Afinitor. Anvendelse af levende vacciner bør undgås under behandling med Afinitor (se pkt. 4.4). Eksempler på levende vaccine er: intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), gul feber, varicella og TY21a-tyfusvacciner.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/Kontraception til mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende yderst sikker kontraception (fx orale, injicerede eller implanterede ikke-østrogenholdige hormonale præventionsmetoder, progesteron-baserede kontraceptiva, hysterektomi, aflukning af æggeledere, fuldstændig afholdenhed, barriereprævention, intrauterin prævention [IUD] og/eller kvindelig/mandlig sterilisation) under behandlingen med everolimus og i op til 8 uger efter endt behandling. Mandlige patienter bør ikke forhindres i at prøve at få børn.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af everolimus til gravide kvinder. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet, herunder embryotoksicitet og føtotoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Everolimus bør ikke anvendes under graviditet eller til kvinder i den fertile alder, der ikke anvender kontraception.

Amning

Det vides ikke, om everolimus udskilles i human mælk. Hos rotter passerer everolimus og/eller dets metabolitter imidlertid let over i mælken (se pkt. 5.3). Derfor må kvinder, der tager everolimus, ikke amme.

Fertilitet

Everolimus' potentiale for at forårsage infertilitet hos mænd og kvinder er ukendt. Der er dog observeret amenoré (sekundær amenoré og andre uregelmæssigheder i menstruationen) og associeret ubalance i luteiniserende hormon (LH)/follikelstimulerende hormon hos kvinder. Baseret på prækliniske fund kan fertiliteten hos hanner og hunner kompromitteres af behandling med everolimus (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Afinitor kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner i mindre eller moderat grad. Patienter bør rådes til at være forsigtige ved kørsel eller betjening af maskiner, hvis de oplever træthed under behandlingen med Afinitor.

4.8Bivirkninger

Oversigt over bivirkningsprofilen

Sikkerhedsprofilen er baseret på de samlede data fra 2.672 patienter, der blev behandlet med Afinitor i ti kliniske studier bestående af fem randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede fase III-studier og fem open-label (ublindet) fase I og fase II-studier, som var relaterede til de godkendte indikationer.

De hyppigste bivirkninger (incidens ≥1/10) fra de samlede sikkerhedsdata var (efter faldende incidens): stomatitis, udslæt, træthed, diarré, infektioner, kvalme, nedsat appetit, anæmi, smagsforstyrrelser, pneumonitis, perifert ødem, hyperglykæmi, asteni, pruritus, vægttab, hyperkolesterolæmi, næseblod, hoste og hovedpine.

De hyppigste bivirkninger af Grad 3-4 (hyppighed ≥1/100 til <1/10) var stomatitis, anæmi, hyperglykæmi, infektioner, træthed, diarré, pneumonitis, asteni, trombocytopeni, neutropeni, dyspnø, proteinuri, lymfopeni, hæmoragi, hypofosfatæmi, udslæt, hypertension, pneumoni, forhøjet alanin- aminotransferase (ALAT), forhøjet aspartat-aminotransferase (ASAT) og diabetes mellitus. Graderne følger CTCAE Version 3.0 og 4.03.

Skematisk liste over bivirkninger

Tabel 3 viser frekvens-kategorien for bivirkninger, der blev rapporteret i den poolede analyse af de samlede sikkerhedsdata. Bivirkningerne står anført efter systemorganklasse og hyppighedskategori i henhold til MedDRA. Hyppighedskategorierne defineres ved brug af følgende konvention: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 3

Bivirkninger rapporteret i kliniske studier

 

 

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget

 

Infektioner a *

almindelig

 

 

Blod og lymfesystem

Meget

 

Anæmi

almindelig

 

 

Almindelig

 

Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, lymfopeni

Ikke

 

Pancytopeni

almindelig

 

 

Sjælden

 

Pure red cell aplasia

Immunsystemet

Ikke

 

Overfølsomhed

almindelig

 

 

Metabolisme og ernæring

Meget

 

Nedsat appetit, hyperglykæmi, hyperkolesterolæmi

almindelig

 

 

Almindelig

 

Hypertriglyceridæmi, hypofosfatæmi, diabetes mellitus, hyperlipidæmi,

 

 

hypokaliæmi, dehydrering, hypokalcæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

 

Søvnløshed

Nervesystemet

Meget

 

Smagsforstyrrelser, hovedpine

almindelig

 

 

Ikke

 

Ageusi

almindelig

 

 

Øjne

 

 

Almindelig

 

Øjenlågsødem

Ikke

 

Konjunktivitis

almindelig

 

 

Hjerte

 

 

Ikke

 

Kongestivt hjertesvigt

almindelig

 

 

Vaskulære sygdomme

Almindelig

 

Hæmoragib, hypertension

Ikke

 

Flushing, dyb venøs trombose

almindelig

 

 

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget

 

Pneumonitis c, næseblod, hoste

almindelig

 

Almindelig

Dyspnø

Ikke

 

Hæmoptyse, lungeemboli

almindelig

 

Sjælden

Acute respiratory distress syndrome (ARDS)

Mave-tarm-kanalen

Meget

 

Stomatitis d, diarré, kvalme

almindelig

 

Almindelig

Opkastning, mundtørhed, abdominalsmerter, slimhindeinflammation, smerter i

 

 

munden, dyspepsi, dysfagi

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet alaninaminotransferase

Hud og subkutane væv

Meget

 

Udslæt, kløe

almindelig

 

Almindelig

Tør hud, neglelidelse, let hårtab, akne, erytem, onychoclasis, palmoplantar

 

 

erytrodysæstesi-syndrom, eksfoliation, hudlæsioner

Sjælden

Angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Artralgi

Nyrer og urinveje

Almindelig

Proteinuri*, blod-kreatinin forhøjet, nyresvigt*

Ikke

 

Øget vandladning i dagtimerne, akut nyresvigt*

almindelig

 

Det reproduktive system og mammae

Almindelig

Uregelmæssig menstruatione

Ikke

 

Amenorée

almindelig

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget

 

Træthed, asteni, perifert ødem

almindelig

 

Almindelig

Pyreksi

Ikke

 

Non-kardielle brystsmerter, dårlig sårheling

almindelig

 

Undersøgelser

 

Meget

 

Vægttab

almindelig

 

*

Se også undersektion ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger”

a

Inklusive alle tilfælde inden for systemorganklassen “infektioner og parasitære sygdomme”

 

 

inklusive (almindelig) pneumoni, urinvejsinfektion; (ikke almindelig) bronkitis, herpes zoster,

 

sepsis, abscesser og isolerede tilfælde af opportunistiske infektioner [fx aspergillose,

 

candidiasis, pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP) og hepatitis B (se også

 

pkt. 4.4)] og (sjælden) viral myokarditis

b

Inkluderer forskellige tilfælde af blødninger fra forskellige steder, som ikke er anført individuelt

 

c

Inklusive (almindelig) pneumonitis, interstitiel lungesygdom, lungeinfiltration og (sjælden)

 

 

pulmonal alveolær blødning, pulmonal toksicitet og alveolitis

d

Inklusive (meget almindelig) stomatitis, (almindelig) aftøs stomatitis, mund- og tungeulceration

 

 

og (ikke almindelig) glossodyni, glossitis

e

Hyppighed baseret på antal kvinder fra 10 til 55 år i de puljede data

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I kliniske studier og post-marketing spontane rapporter er everolimus blevet forbundet med alvorlige tilfælde af hepatitis B reaktivering, inklusive letale tilfælde. Reaktivering af infektion er en forventet hændelse i perioder med immunsuppression.

I kliniske studier og post-marketing spontane rapporter er everolimus blevet forbundet med tilfælde af nyresvigt (inklusive letale tilfælde) og proteinuria. Det anbefales at monitorere nyrefunktionen (se pkt. 4.4).

Everolimus er blevet forbundet med tilfælde af amenoré (sekundær amenoré og andre uregelmæssigheder i menstruationen) i kliniske forsøg og spontane rapporter post-marketing.

I kliniske studier og spontane rapporter modtaget efter markedsføring er everolimus blevet associeret med tilfælde af pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP), hvoraf nogle var med fatal udgang (se punkt 4.4).

I kliniske studier og spontane rapporter modtaget efter markedsføring er angioødem blevet rapporteret med og uden samtidig behandling med ACE inhibitorer (se punkt 4.4).

Ældre

I de samlede sikkerhedsdata var 37 % af patienterne, som blev behandlet med Afinitor, ≥65 år. Antallet af patienter med en bivirkning, som førte til seponering af lægemidlet, var højere for patienter ≥65 år (20 % vs. 13 %). De bivirkninger, som hyppigst medførte seponering, var pneumonitis (inklusiv interstitiel lungesygdom), stomatitis, træthed og dyspnø.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Rapporteret erfaring med overdosering hos mennesker er meget begrænset. Enkeltdoser på op til 70 mg er blevet givet med acceptabel akut tolerabilitet. Generel understøttende behandling skal iværksættes i alle tilfælde af overdosering.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, andre antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmere, ATC-kode: L01XE10

Virkningsmekanisme

Everolimus er en selektiv hæmmer af mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR er en vigtig serin-threonin-kinase, hvis aktivitet er kendt for at være opreguleret i et antal humane cancersygdomme. Everolimus binder til det intracellulære protein FKBP-12 og danner et kompleks, der hæmmer aktiviteten af mTOR kompleks-1 (mTORC1). Hæmning af mTORC1-signaleringen griber ind i translation og syntese af proteiner ved at reducere aktiviteten af S6 ribosomal proteinkinase (S6K1) og eukaryotic elongation factor 4E-binding protein (4EBP-1), der regulerer proteiner involveret i cellecyklus, angiogenese og glykolyse. S6K1 menes at fosforylere aktiveringsfunktion domæne 1 på østrogenreceptoren, som er ansvarlig for den liganduafhængige receptoraktivering. Everolimus nedsætter niveauer af VEGF (vascular endothelial growth factor), som potentierer tumorangiogene processer. Everolimus er en potent hæmmer af vækst og proliferation af tumorceller, endotelceller, fibroblaster og vaskulære glatte muskelceller og har vist at reducere glykolysen i solide tumorer in vitro og in vivo.

Klinisk virkning og sikkerhed

Fremskreden hormonreceptorpositiv brystcancer

BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301), et randomiseret, dobbeltblindet, multicenter fase III-studie af Afinitor + exemestan versus placebo + exemestan, blev udført hos postmenopausale kvinder med fremskreden østrogenreceptorpositiv, HER2/neu-negativ brystcancer efter recidiv eller progression efter tidligere behandling med letrozol eller anastrozol. Randomiseringen var stratificeret efter dokumenteret sensitivitet for tidligere hormonbehandling og efter tilstedeværelse af viscerale metastaser. Sensitivitet for tidligere hormonbehandling var defineret som enten (1) dokumenteret klinisk fordel (fuldstændig respons [CR], delvis respons [PR], stabil sygdom ≥24 uger) fra mindst en tidligere hormonbehandling i fremskredet stadie eller (2) mindst 24 måneders adjuverende hormonbehandling inden recidiv.

Det primære endepunkt for studiet var progressionsfri overlevelse (PFS) evalueret ved RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) baseret på investigators vurdering (lokal radiologi). Understøttende PFS-analyser var baseret på en uafhængig, central radiologisk vurdering.

De sekundære endepunkter omfattede total overlevelse (OS), objektiv responsrate, rate for klinisk fordel, sikkerhed, ændring i livskvalitet (QoL) og tid til forværring af ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

I alt 724 patienter blev randomiseret i forholdet 2:1 til kombinationen everolimus (10 mg dagligt) + exemestan (25 mg dagligt) (n=485) eller til placebo + exemestan (25 mg dagligt) (n=239). På tidspunktet for den endelige OS-analyse var den mediane behandlingsvarighed med everolimus 24,0 uger (interval 1,0-199,1 uger). Den mediane behandlingsvarighed med exemestan var længere i everolimus + exemestan-gruppen: 29,5 uger (1,0-199,1) sammenlignet med 14,1 uger (1,0-156,0) i placebo + exemestan-gruppen.

Effektresultaterne for det primære endepunkt blev indhentet fra den endelige PFS-analyse (se tabel 4 og figur 1). Patienter i placebo + exemestan-armen overgik ikke til everolimus på progressiontidspunktet.

Tabel 4 BOLERO-2 – Resultater af virkning

Analyse

Afinitora

Placeboa

Risiko-ratio

p-værdi

 

n=485

n=239

 

 

 

 

Median progressionsfri overlevelse (måneder) (95% CI)

 

 

 

 

Investigators radiologiske

7,8

3,2

0,45

<0,0001

vurdering

(6,9-8,5)

(2,8-4,1)

(0,38-0,54)

 

 

Uafhængig radiologisk

11,0

4,1

0,38

<0,0001

vurdering

(9,7-15,0)

(2,9-5,6)

(0,31-0,48)

 

 

Median total overlevelse (måneder) (95% CI)

 

 

 

 

 

Median total overlevelse

31,0

26,6

0,89

0,1426

 

 

(28,0-34,6)

(22,6-33,1)

(0,73-1,10)

 

 

Bedste totale respons (%) (95% CI)

 

 

 

 

 

Objektiv responsrateb

12,6%

1,7%

n/a

d

<0,0001

e

 

(9,8-15,9)

(0,5-4,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rate for klinisk fordelc

51,3%

26,4%

n/ad

<0,0001e

 

(46,8-55,9)

(20,9-32,4)

 

 

 

 

a

Plus exemestan

 

b

Objektiv responsrate = andel af patienter med fuldstændig eller delvis respons

 

c

Rate for klinisk fordel = andel af patienter med fuldstændig eller delvis respons eller stabil

 

 

sygdom ≥24 uger

d

Ikke relevant

 

e

P-værdien er indhentet fra den præcise Cochran-Mantel-Haenszel-test ved hjælp af en

 

 

stratificeret version af Cochran-Armitage-permutationstesten.

Figur 1 BOLERO-2 Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (radiologisk vurdering af investigator)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio = 0,45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,38, 0,54]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p værdi: <0,0001

 

 

 

 

hændelse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier medianer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus 10 mg + exemestan: 7,82 måneder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + exemestan: 3,19 måneder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

for

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus 10 mg + exemestan (n/N = 310/485)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + exemestan (n/N = 200/239)

 

 

Sandsynlighed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal patienter stadig i risiko

 

 

 

 

 

 

Tid (uger)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid(uger)

Everolimus

Placebo

Den estimerede behandlingsvirkning på PFS blev understøttet af en planlagt undergruppeanalyse af PFS efter investigators vurdering. For alle analyserede undergrupper (alder, sensitivitet for tidligere hormonbehandling, antallet af involverede organer, status for læsioner i knogler alene ved baseline og tilstedeværelse af visceral metastase samt på tværs af store demografiske og prognostiske undergrupper) sås en positiv behandlingsvirkning med everolimus + exemestan med en estimeret risiko-ratio versus placebo + exemestan på mellem 0,25 og 0,60.

Der blev ikke observeret en forskel i tiden til ≥5% forværring i de globale og funktionelle domæneresultater af QLQ-C30 i de to behandlingsarme.

Progressive neuroendokrine tumorer udgået fra pancreas (pNET)

RADIANT-3 (studier CRAD001C2324), et fase-III, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet studie af Afinitor plus bedste understøttende behandling (BSC) versus placebo samt BSC hos patienter med fremskreden pNET, viste en statistisk signifikant klinisk fordel ved behandling med Afinitor i forhold til placebo, med en 2,4 gange forlængelse af den mediane progressionsfri overlevelse (PFS)

(11,04 måneder versus 4,6 måneder) (HR 0,35; 95% CI: [0,27; 0,45]; p<0,0001) (se tabel 5 og figur 2).

RADIANT-3 involverede patienter med højt og moderat differentieret progressiv pNET, hvis sygdom havde progredieret inden for de seneste 12 måneder. Behandling med somatostatin-analoger var tilladt som en del af BSC.

Det primære endepunkt for studiet var PFS evauleret ved RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Efter dokumenteret radiologisk progression kunne patienterne blive ublindede af investigator. De patienter, som var randomiseret til at få placebo, kunne derefter få open-label Afinitor.

Sekundære endepunkter inkluderede sikkerhed, objektiv responsrate, responsvarighed og total overlevelse (OS).

I alt blev 410 patienter randomiseret 1:1 til at få enten Afinitor 10 mg/dag (n=207) eller placebo (n=203). Der blev taget højde for demografien (median alder 58 år, 55% mænd, 78,5% kaukasier). I begge arme fik 58% af patienterne systemisk behandling op til studiet. Den mediane varighed af blindet forsøgsbehandling var 37,8 uger (interval 1,1-129,9 uger) for patienter, der fik everolimus, og 16,1 uger (interval 0,4-147,0 uger) for dem, der fik placebo.

Efter sygdomsprogression eller efter afblinding af studiet krydsede 172 af de 203 patienter (84,7%), der initialt var randomiseret til placebo, over til open-label Afinitor. Den mediane varighed af åben behandling var 47,7 uger blandt alle patienter; 67,1 uger for de 53 patienter, der blev randomiseret til everolimus, og som skiftede til open-label everolimus, og 44,1 uger hos de 172 patienter, der blev randomiseret til placebo, og som skiftede til open-label everolimus.

Tabel 5

RADIANT-3 – Effektresultater

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Population

 

Afinitor

 

Placebo

Risiko-ratio

p-værdi

 

 

n=207

 

n=203

(95% CI)

 

Median progressionsfri overlevelse (måneder) (95% CI)

 

 

Investigators radiologiske

11,04

 

4,60

0,35

<0,0001

vurdering

 

(8,41; 13,86)

 

(3,06;

5,39)

(0,27; 0,45)

 

 

 

 

 

 

Uafhængig radiologisk

13,67

 

5,68

0,38

<0,0001

vurdering

 

(11,17; 18,79)

 

(5,39;

8,31)

(0,28; 0,51)

 

Median total overlevelse (måneder) (95% CI)

 

 

 

Median total overlevelse

44,02

 

37,68

0,94

0,300

 

 

(35,61; 51,75)

 

(29,14;

45,77)

(0,73; 1,20)

 

Figur 2 RADIANT-3Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (radiologisk vurdering af investigator)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hazard Ratio = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,27, 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p værdi = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier medianer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor : 11,04 måneder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo :

4,60 måneder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Censureringstid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n=207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n=203)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sandsynlighed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid (måneder)

Antal patienter i fortsat risiko

Afinitor

Placebo

Progressive neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne

RADIANT-4 (studie CRAD001T2302), et randomiseret, dobbeltblindt, fase III-multicenterstudie af Afinitor plus bedste understøttende behandling (BSC) versus placebo plus BSC blev udført hos patienter med fremskredne, veldifferentierede (grad 1 eller 2) ikke-funktionelle neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne uden tidligere eller nuværende aktive symptomer relateret til karcinoidt syndrom.

Studiets primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS), evauleret ved Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), baseret på en uafhængig radiologisk vurdering. Understøttende PFS-analyser var baseret på den lokale investigators vurdering. De sekundære endepunkter omfattede total overlevelse (OS), total responsrate, sygdomskontrolrate, sikkerhed, ændring i livskvalitet (FACT-G) og tid til forværring af World Health Organisation performance-status (WHO PS).

I alt blev 302 patienter randomiseret 2:1 til enten everolimus (10 mg dagligt) (n=205) eller placebo (n=97). Demografiske karakteristika og sygdomskarakteristika var generelt velbalancerede (medianalder 63 år [interval 22 til 86], 76 % kaukasier, behandling med somatostatinanaloger (SSA) i anamnesen). Den mediane varighed af blindet forsøgsbehandling var 40,4 uger for patienter, der fik Afinitor, og 19,6 uger for dem, der fik placebo. Patienter i placebo-armen overgik ikke til everolimus på tidspunktet for progression.

Effektresultaterne for det primære endepunkt var baseret på den endelige PFS-analyse (se tabel 6 og figur 3).

Table 6 RADIANT-4 – Resultater for progressionsfri overlevelse

Population

Afinitor

 

Placebo

Risikorate

p-værdia

 

n=205

 

n=97

(95% CI)

 

Median progressionsfri overlevelse (måneder) (95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Uafhængig radiologisk

11,01

 

3,91

0,48

<0,0001

vurdering

(9,2; 13,3)

 

(3,6; 7,4)

(0,35; 0,67)

 

 

 

 

 

Investigators radiologiske

13,96

 

5,45

0,39

<0,0001

vurdering

(11,2; 17,7)

 

(3,7; 7,4)

(0,28; 0,54)

 

a En-sidet p-værdi fra en stratificeret log-rank-test.

 

 

 

Figure 3 RADIANT-4Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (uafhængig radiologisk vurdering)

Sandsynlighed (%) for hændelse

 

 

 

 

 

 

 

 

Censoreringstidspunkter

 

Everolimus + BSC (n/N = 113/205)

Placebo + BSC (n/N = 65/97)

 

 

Risikorate = 0,48

95 % CI [0,35; 0,67]

Kaplan-Meier medianer

Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] mdr. Placebo + BSC: 3.91 [3.58;7.43] mdr.

Log-rank p-værdi = <0,001

Tid (måneder)

Antal patienter i fortsat risiko

Tid (mdr.)

Everolimus

Placebo

I understøttende analyser er der observeret positiv behandlingseffekt i alle undergrupper med undtagelse af undergruppen af patienter med primærtumor udgået fra ileum (ileum: HR=1,22 [95 % CI: 0,56-2,65]; ikke-ileum: HR=0,34 [95 % CI: 0,22-0,54]; lunge: HR=0,43 [95 % CI: 0,24-0,79]) (se figur 4).

Figure 4 RADIANT-4 – Resultater for progressionsfri overlevelse i præ-specificerede undergrupper (uafhængig radiologisk vurdering)

 

Alle (N=302)

Alder

<65 år (N=159)

≥65 år (N=143)

 

WHO PS

0 (N=216)

(N=86)

 

Tidligere SSA

Ja (N=157)

Nej (N=145)

 

Tidligere

Ja (N=77)

 

kemoterapi

Nej (N=225)

 

Oprindelsessted

Lunge (N=90)

Ileum (N=71)

for primærtumor

Ikke-ileum* (N=141)

 

Tumorgrad

Grad 1 (N=194)

Grad 2 (N=107)

 

Lever-

≤10 % (N=228)

tumorbyrde

>10 % (N=72)

Baseline-CgA

>2xULN (N=139)

≤2xULN (N=138)

 

Baseline-NSE

>ULN (N=87)

≤ULN (N=188)

 

Everolimus + BSC

Til fordel for

Placebo + BSC

 

 

*Ikke-ileum: mave, kolon, rektum, appendix, coecum, duodenum, jejunum, karcinom af ukendt oprindelsessted og anden gastrointestinal oprindelse

ULN: Øvre normalværdi CgA: Kromogranin A

NSE: Neuronspecifik enolase

Risikorate (95 % CI) fra stratificeret Cox-model

Den planlagte OS-interimanalyse efter 101 dødsfald (ud af 191 nødvendige til den endelige analyse) og 33 måneders opfølgning viste en fordel til everolimus-armen. Der blev dog ikke set en statistisk signifikant forskel i OS (HR= 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p=0,071]).

Der blev ikke observeret en forskel i tiden til endelig forværring af WHO PS (≥1) og tiden til endelig forværring af livskvalitet (FACT-G totalværdi (≥7)) mellem de to arme.

Progressiv renalcellekarcinom

RECORD-1 (studie CRAD001C2240), et fase III-, internationalt, randomiseret, dobbeltblindet multicenter-studie med sammenligning af everolimus 10 mg/dag og placebo, begge sammen med bedste understøttende behandling, blev udført med patienter med metastatisk renalcellekarcinom, hvis sygdom var progredieret under eller efter behandling (sunitinib, sorafenib eller både sunitinib og sorafenib) med VEGFR-TKI (vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor). Tidligere behandling med bevacizumab og interferon-α var også tilladt. Patienterne blev stratificeret ifølge Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)-prognosescorings-systemet (grupperne favorabel vs. middel vs. dårlig risiko) og tidligere cancerterapi (1 vs. 2 tidligere VEGFR-TKI’er).

Progressionsfri overlevelse (PFS), dokumenteret ved brug af RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) og vurderet via en blindet, uafhængig central gennemgang, var det primære endepunkt. De sekundære endepunkter omfattede sikkerhed, objektiv tumorresponsrate, overlevelse, sygdomsrelaterede symptomer og livskvalitet. Efter dokumenteret radiologisk progression kunne patienterne afblindes af investigator: de, der var randomiseret til placebo, kunne derefter modtage open-label everolimus 10 mg/dag. Den uafhængige datamonitoreringskomite (The Independent Data Monitoring Committee) anbefalede afbrydelse af dette studie på tidspunktet for den anden interimanalyse, da det primære endepunkt var opfyldt.

I alt blev 416 patienter randomiseret 2:1 til at modtage Afinitor (n=277) eller placebo (n=139). Demografien var velafbalanceret (poolet median-alder [61 år; fra 27 til 85], 78% mænd, 88% kaukasiere, antal tidligere VEGFR-TKI-behandlinger [1-74%, 2-26%]). Den mediane varighed af blindet forsøgsbehandling var 141 dage (interval 19-451 dage) for patienter, der fik everolimus, og 60 dage (interval 21-295 dage) for dem, der fik placebo.

Afinitor var bedre end placebo, for så vidt angik det primære endepunkt for progressionsfri overlevelse, med en statistisk signifikant reduktion på 67% af risikoen for progression eller dødsfald (se tabel 7 og figur 5).

Tabel 7 RECORD-1 – Resultater for progressionsfri overlevelse

Population

n

Afinitor

Placebo

Hazard ratio

p-værdi

 

 

n=277

n=139

(95% CI)

 

 

 

Median progressionsfri

 

 

 

 

overlevelse (måneder) (95% CI)

 

 

Primær analyse

 

 

 

 

 

Alle (blindet uafhængig

4,9

1,9

0,33

<0,0001a

central gennemgang)

 

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

 

Understøttende/sensitivitetsanalyser

 

 

 

Alle (lokal gennemgang

5,5

1,9

0,32

<0,0001a

ved investigator)

 

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

(0,25-0,41)

 

MSKCC-prognosescoring (blindet uafhængig central undersøgelse)

 

 

Favorabel risiko

5,8

1,9

0,31

<0,0001

 

 

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Middel risiko

4,5

1,8

0,32

<0,0001

 

 

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Dårlig risiko

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

a Stratificeret log-rank-test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figur 5 RECORD-1Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (uafhængig central vurdering)

Sandsynlighed (%)

Antal patienter med fortsat risiko Tid (måneder)

Afinitor

Placebo

Censureringstid

Everolimus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Hazard Ratio = 0,33

95% CI [0,25; 0,43]

Kaplan-Meier medianer

Everolimus: 4,90 måneder

Placebo: 1,87 måneder

Log-rank p-værdi = <0,0001

Tid (måneder)

PFS-raten ved seks måneder var 36% for Afinitor-behandling sammenlignet med 9% for placebo.

Bekræftet objektiv tumorrespons blev observeret hos 5 af de patienter (2%), der fik Afinitor, mens der ikke sås nogen respons hos de patienter, der fik placebo. Derfor afspejler fordelen med hensyn til progressionsfri overlevelse primært populationen med sygdomsstabilisering (svarende til 67% af Afinitor-behandlingsgruppen).

Der sås ingen statistisk signifikant behandlingsrelateret forskel i overlevelse (hazard ratio 0,87; konfidensinterval: 0,65-1,17; p=0,177). Overgang til open-label Afinitor-behandling efter sygdomsprogression for patienter, der var allokeret til placebo, slørede muligheden for at detektere behandlingsrelateret forskel i total overlevelse.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Afinitor i alle undergrupper af den pædiatriske population med neuroendokrine tumorer udgået fra pancreas, neuroendokrine tumorer i thorax og ved renalcellekarcinom (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Hos patienter med progressive massive tumorer blev maksimum-koncentrationer (Cmax) af everolimus nået ved en mediantid på 1 time efter daglig administration af 5 og 10 mg everolimus fastende eller sammen med et let fedtfrit mellemmåltid. Cmax er dosisproportional mellem 5 og 10 mg. Everolimus er et substrat for og en moderat hæmmer af PgP.

Effekt af fødeindtag

Hos raske forsøgspersoner nedsatte måltider med højt fedtindhold eksponeringen for everolimus 10 mg (målt ved AUC) med 22% og peak-plasmakoncentrationen Cmax med 54%. Måltider med let fedtindhold nedsatte AUC med 32% og Cmax med 42%. Mad havde imidlertid ingen synlig effekt på koncentrations-/tidsprofilen efter absorptionsfasen.

Fordeling

Blod-plasma-ratio af everolimus, som er koncentrationsafhængig i området 5 til 5.000 ng/ml, er 17% til 73%. Ca. 20% af everolimus-koncentrationen i fuldblod er begrænset til plasma hos cancerpatienter, der får everolimus 10 mg/dag. Plasmaproteinbindingen er ca. 74% hos både raske forsøgspersoner og patienter med moderat nedsat leverfunktion. Hos patienter med progressive massive tumorer var Vd 191 l for det synlige centrale kompartment og 157 l for det synlige perifere kompartment.

Biotransformation

Everolimus er et substrat for CYP3A4 og PgP. Efter oral administration er everolimus den væsentligste cirkulerende bestanddel i humant blod. Der er fundet seks hovedmetabolitter af everolimus i humant blod, herunder tre monohydroxylerede metabolitter, to hydrolytiske produkter med åbnet ring og et fosfatidylcholin-konjugat af everolimus. Disse metabolitter blev også identificeret hos dyrearter, der blev anvendt i toksicitetsstudie, og udviste en ca. 100 gange lavere aktivitet end everolimus selv. Følgelig menes everolimus at udgøre hovedparten af den overordnede farmakologiske aktivitet.

Elimination

Middelværdien af oral clearance (CL/F) for everolimus efter en daglig dosis på 10 mg var 24,5 l/t hos patienter med progressive solide tumorer. Middelværdien af everolimus’ eliminations-halveringstid er ca. 30 timer.

Der er ikke udført nogen specifikke ekskretionsstudier for cancerpatienter, men der findes tilgængelige data fra studierne af transplantationspatienter. Efter administration af en enkelt dosis radioaktivt mærket everolimus sammen med ciclosporin genfandtes 80% af radioaktiviteten i fæces, mens 5% blev udskilt i urinen. Moderstoffet sporedes ikke i urin eller fæces.

Steady-state-farmakokinetik

Efter administration af everolimus til patienter med progressive massive tumorer var steady-state-AUC0-τ dosisproportional i området 5 til 10 mg daglig dosis. Steady-state blev opnået inden for to uger. Cmax er dosisproportional mellem 5 og 10 mg. tmax indtræffer 1 til 2 timer efter dosering. Der var en signifikant korrelation mellem AUC0-τ og prædosis-dalkoncentrationen ved steady-state.

Specielle patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Everolimus’ sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik blev vurderet i to enkeltdosisstudier med Afinitor-tabletter hos 8 og 34 personer med nedsat leverfunktion i forhold til personer med normal leverfunktion.

I det ene studie var gennemsnitlig AUC for everolimus hos 8 personer med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) to gange større end AUC hos 8 personer med normal leverfunktion.

I det andet studie med 34 personer med forskellige grader af nedsat leverfunktion, der blev sammenlignet med personer med normal leverfunktion, var der 1,6 gange, 3,3 gange og 3,6 gange øget

eksponering (dvs. AUC0-uendelig) hos personer med henholdsvis let (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C).

Simuleringer af multiple-dosisfarmakokinetik støtter anbefalingerne af dosering til personer med nedsat leverfunktion baseret på deres Child-Pugh status.

Baseret på resultaterne fra de to studier anbefales det at justere dosis hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

I en farmakokinetisk populationsanalyse af 170 patienter med progressive massive tumorer sås der ingen signifikant effekt af kreatininclearance (25-178 ml/min) på everolimus’ CL/F. Nedsat nyrefunktion efter transplantation (kreatininclearance 11-107 ml/min) påvirkede ikke everolimus’ farmakokinetik hos transplantationspatienter.

Ældre patienter

I en farmakokinetisk populationsevaluering af cancerpatienter sås ingen signifikant alderspåvirkning (27-85 år) på oral clearance af everolimus.

Etnisk tilhørsforhold

Oral clearance (CL/F) er omtrent den samme hos japanske og kaukasiske patienter med omtrent samme leverfunktion. Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse er CL/F i gennemsnit 20% højere hos transplantationspatienter af negroid afstamning.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Everolimus’ prækliniske sikkerhedsprofil er vurderet hos mus, rotter, minigrise, aber og kaniner. De store målorganer var reproduktionsorganer hos begge køn (tubulær testikeldegeneration, reduceret mængde sædvæske i bitestikel og uterin atrofi) hos flere arter; og lunger (stigning i alveolære makrofager) hos rotter og mus; pancreas (degranulering og vakuolation af eksokrine celler i henholdsvis aber og minigrise samt degenerering af øceller i aber), og øjne (uklarheder ved lentikulare anteriore suturlinier) hos rotter alene. Der sås mindre nyreforandringer hos rotter (forværring af aldersrelateret lipofuscin i det tubulære epitel) og mus (forværring af baggrundslæsioner). Der var ingen tegn på nyretoksicitet hos aber eller minigrise.

Everolimus syntes spontant at forværre baggrundssygdomme (kronisk myokarditis hos rotter, Coxsackie virusinfektion i plasma og hjerte hos aber, coccidial infestation i mave-tarmkanalen hos minigrise, hudlæsioner hos mus og aber). Disse resultater blev generelt observeret ved systemiske eksponeringsniveauer inden for det terapeutiske eksponeringsområde eller derover, bortset fra resultaterne hos rotter, som forekom under den terapeutiske eksponering på grund af høj vævsdistribution.

I et fertilitetsstudie med hanrotter påvirkedes testikelmorfologien ved 0,5 mg/kg og derover, og sædcellemotilitet, antal sædceller og plasmatestosteronniveau faldt ved 5 mg/kg, hvilket medførte et fald i fertilitet hos hanrotterne. Der var tegn på reversibilitet.

I et reproduktionsdyrestudie påvirkedes fertiliteten hos hunnerne ikke. Orale doser af everolimus på

≥0,1 mg/kg (ca. 4 % af AUC0-24h hos patienter, der fik en dosis på 10 mg daglig) til hunrotter, resulterede dog i en stigning i præ-implantationstab.

Everolimus passerede placenta og var toksisk for fostret. Hos rotter forårsagede everolimus embryo/føtotoksicitet ved systemisk eksponering under det terapeutiske område. Dette manifesterede sig som mortalitet og reduceret føtalvægt. Forekomsten af skeletale variationer og deformationer (fx ribbensspaltning) var forøget ved 0,3 og 0,9 mg/kg. Hos kaniner viste embryotoksiciteten sig ved øgning i sene resorptioner.

Genotoksicitetsstudier dækkende relevante genotoksicitets-endepunkter viste ingen tegn på klastogen eller mutagen aktivitet. Administration af everolimus i op til 2 år viste intet onkogent potentiale hos mus og rotter op til højeste dosis, svarende til henholdsvis 3,9 og 0,2 gange den estimerede kliniske eksponering.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Butylhydroxytoluen (E321)

Magnesiumstearat

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Crospovidon type A

Lactose, vandfri

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/polyamid/aluminium/PVC-blister indeholdende 10 tabletter.

Afinitor 2,5 mg tabletter

Pakninger indeholdende 30 eller 90 tabletter.

Afinitor 5 mg tabletter

Pakninger indeholdende 10, 30 eller 90 tabletter.

Afinitor 10 mg tabletter

Pakninger indeholdende 10, 30 eller 90 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Afinitor 2,5 mg tabletter

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tabletter

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tabletter

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 3. august 2009

Dato for seneste fornyelse: 16. maj 2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet