Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bemfola (follitropin alfa) – Produktresumé - G03GA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Medicinens navnBemfola
ATC-kodeG03GA05
Indholdsstoffollitropin alfa
ProducentGedeon Richter Plc.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Bemfola, injektionsvæske, opløsning, 75 IE/0,125 ml, i fyldt pen

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml opløsning indeholder 600 IE (svarende til 44 µg) follitropin alfa*. Hver fyldt pen giver 75 IE (svarende til 5,5 µg) i 0,125 ml.

* rekombinant humant follikelstimulerende hormon (r-hFSH) produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) via rekombinant DNA-teknologi.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i fyldt pen (injektion).

Klar, farveløs opløsning.

Opløsningens pH er 6,7-7,3.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Voksne kvinder

Anovulation (inkl. polycystisk ovariesygdom, PCOD) hos kvinder, som ikke har reageret på behandling med clomifencitrat.

Stimulation af multipel follikeludvikling hos kvinder, som gennemgår assisteret reproduktionsteknologi (ART) såsom in vitro-befrugtning (IVF), ”gamete intra-fallopian transfer” (GIFT) og ”zygote intra-fallopian transfer” (ZIFT).

Follitropin alfa sammen med et præparat med luteiniserende hormon (LH) anbefales til stimulation af follikeludvikling hos kvinder med svær mangel på LH og FSH. Disse patienter er i kliniske studier blevet identificeret med et endogent LH-serum-niveau på < 1,2 IE/l.

Voksne mænd

Follitropin alfa er indiceret i kombination med behandling med humant choriongonadotropin (hCG) til stimulation of spermatogenesen hos mænd, som har medfødt eller erhvervet hypogonadotrop hypogonadisme.

4.2Dosering og administration

Behandling med Bemfola skal iværksættes under opsyn af en læge, som har erfaring inden for behandling af fertilitetsforstyrrelser.

Patienterne skal forsynes med det korrekte antal penne til deres behandlingsforløb og uddannes i at anvende korrekt injektionsteknik.

Dosering

Dosisanbefalingerne for follitropin alfa er de samme som for urinderiveret FSH (u-FSH). Kliniske vurderinger af follitropin alfa tyder på, at de daglige doser, administrationsregimer og monitoreringsprocedurer bør være de samme som dem, der bruges i aktuel behandling med lægemidler, der indeholder urinderiveret FSH. Det anbefales, at man overholder den anbefalede startdosis, som er angivet nedenfor.

Sammenlignende kliniske studier har vist, at patienter gennemsnitligt har brug for en lavere kumulativ dosis og kortere behandlingsvarighed med follitropin alfa end med u-FSH. Derfor anses det for hensigtsmæssigt at give en lavere total dosis af follitropin alfa end normalt anvendt ved u-FSH, ikke kun med henblik på at optimere follikeludviklingen, men også for at minimere risikoen for uønsket ovariehyperstimulation (se punkt 5.1).

Kvinder med anovulation (inkl. polycystisk ovariesyndrom)

Bemfola kan gives som et forløb med daglige injektioner. Hos kvinder med menstruation bør behandlingen påbegyndes inden for de første 7 dage af menstruationscyklus.

En almindeligt anvendt dosis starter med 75-150 IE FSH dagligt. Dette kan øges fortrinsvis med

37,5 IE eller med 75 IE med 7 dages mellemrum eller fortrinsvis med 14 dages mellemrum, hvis det er nødvendigt for at opnå et tilstrækkeligt, men ikke for kraftigt respons. Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet ud fra måling af follikelstørrelse ved hjælp af ultralyd og/eller østrogensekretion. Den maksimale daglige dosis er normalt ikke større end 225 IE FSH. Hvis der ikke fremkommer et adækvat respons efter 4 ugers behandling, skal den cyklus opgives, og patienten skal gennemgå yderligere evaluering, hvorefter hun evt. kan påbegynde en behandling med en større startdosis end i den afbrudte cyklus.

Når et optimalt respons er opnået, gives en enkelt injektion på 250 mikrogram rekombinant humant choriongonadotropin alfa (r-hCG) eller 5.000 IE hCG og op til 10.000 IE hCG 24-48 timer efter den sidste injektion af follitropin alfa. Patienten bør have coitus på selve dagen og på dagen efter hCG- indgivelsen. Alternativt kan intrauterin insemination (IUI) foretages.

Hvis et for kraftigt respons opnås, bør behandlingen stoppes og hCG seponeres (se pkt. 4.4). Behandling bør genoptages i den næste cyklus på en lavere dosis end den forrige cyklus.

Kvinder som gennemgår ovariestimulation med henblik på multipel follikeludvikling inden in vitro- fertilisation eller anden assisteret reproduktionsteknologi

En almindeligt anvendt dosering for superovulation omfatter administration af 150-225 IE follitropin alfa pr. dag med start på dag 2 eller 3 af cyklus. Behandlingen fortsætter med en dosis tilpasset patientens respons, sædvanligvis ikke højere end 450 IE/dag, til tilstrækkelig follikeludvikling er opnået (vurderet ved kontrol af serumøstrogen og/eller ultralydsundersøgelse). Sædvanligvis opnås tilstrækkelig follikeludvikling i gennemsnit på den tiende behandlingsdag (interval 5-20 dage).

En enkelt injektion på 250 mikrogram r-hCG eller 5.000 IE og op til 10.000 IE hCG administreres 24-28 timer efter sidste injektion af follitropin alfa for at inducere afsluttende follikulær modning.

Nedregulering med en GnRH-agonist eller -antagonist er nu almindeligt anvendt for at supprimere den endogene LH-stigning og for at kontrollere LH-niveauerne. Der påbegyndes normalt med follitropin alfa ca. 2 uger efter starten af agonistbehandlingen, og der fortsættes med begge lægemidler, til adækvat follikeludvikling er opnået. Man kan f.eks. efter to ugers behandling med en agonist administrere 150-225 IE follitropin alfa de 7 første dage. Derefter justeres dosis efter det ovarielle respons.

Erfaringen med IVF viser, at frekvensen for vellykket behandling sædvanligvis er stabil under de fire første forsøg, hvorefter den gradvist aftager.

Anovulatoriske kvinder grundet svær mangel på LH og FSH

Hos kvinder med mangel på LH og FSH (hypogonadotropisk hypogonadisme) er formålet med Bemfola-behandling i forbindelse med lutropin alfa at udvikle en enkelt Graafsk follikel, fra hvilken en oocyt kan frigives efter administration af humant choriongonadotropin (hCG). Follitropin alfa skal gives som et forløb med daglige injektioner sammen med lutropin alfa. Da disse patienter er amenorréiske og har lav endogen østrogensekretion, kan behandling påbegyndes når som helst.

Anbefalet dosering begynder med 75 IE lutropin alfa dagligt sammen med 75-150 IE FSH. Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet ud fra måling af follikelstørrelse ved hjælp af ultralyd og østrogenrespons.

Hvis en øgning af FSH bliver nødvendig, bør dosisændring helst ske efter 7-14 dages interval og helst med 37,5-75 IE ad gangen. Det kan accepteres at forlænge stimulationstiden i en vilkårlig cyklus op til 5 uger.

Når optimal respons er opnået, gives en enkelt injektion af 250 mikrogram r-hCG eller 5.000 IE og op til 10.000 IE hCG 24-48 timer efter de sidste injektioner af follitropin alfa og lutropin alfa. Patienten bør have coitus på selve dagen og på dagen efter hCG-indgivelsen.

Alternativt kan IUI foretages.

Lutealfasestøtte bør overvejes, idet mangel på substanser med luteotropisk aktivitet (LH/hCG) efter ovulation kan føre til for tidligt svigt af corpus luteum.

Hvis et for kraftigt ovarielt respons opnås, bør behandlingen stoppes, og hCG seponeres. Behandling bør genoptages i den næste cyklus med en lavere dosis FSH end i den forrige cyklus.

Mænd med hypogonadotrop hypogonadisme

Bemfola skal gives i doser på 150 IE tre gange ugentligt samtidig med hCG i minimum 4 måneder. Hvis patienten efter denne periode ikke har responderet, kan kombinationsbehandlingen fortsættes; nuværende klinisk erfaring indikerer, at behandling i mindst 18 måneder kan være nødvendig for at opnå spermatogenese.

Særlige populationer

Geriatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for brug af follitropin alfa hos ældre. Sikkerhed og virkning af follitropin alfa hos ældre patienter er ikke klarlagt.

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Sikkerhed, virkning og farmakokinetik ved brug af follitropin alfa hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke klarlagt.

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for brug af follitropin alfa hos den pædiatriske population.

Administration

Bemfola er beregnet til subkutan anvendelse. Den første Bemfola-injektion skal udføres under direkte medicinsk overvågning. Selvadministration af Bemfola bør kun udføres af patienter, som er motiverede, har modtaget tilstrækkelig instruktion, og som har mulighed for at konsultere kvalificeret fagpersonale.

Da Bemfola fyldt pen med en enkeltdosis-cylinderampul er beregnet til kun én injektion, bør patienten

modtage klar instruktion for at undgå forkert brug af enkeltdosisformuleringen.

For instruktioner om brug af den fyldte pen, se pkt. 6.6 og indlægssedlen.

4.3Kontraindikationer

overfølsomhed over for det aktive stof follitropin alfa, FSH eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

tumor i hypotalamus eller hypofyse

ovarieforstørrelse eller ovariecyste, som ikke er forårsaget af polycystisk ovariesyndrom

gynækologiske blødninger af ukendt ætiologi

ovarie-, uterus- eller mammacarcinom.

Follitropin alfa må ikke anvendes, når effektivt respons ikke kan opnås, som for eksempel:

primært ovariesvigt

malformation af kønsorganer, der er uforenelig med graviditet

fibroide tumorer i uterus, der er uforenelige med graviditet

primær testikelinsufficiens.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Follitropin alfa er et potent gonadotropin, som kan fremkalde milde til alvorlige bivirkninger, og bør derfor kun bruges af læger, som er specialiseret i infertilitetsproblemer og -behandling.

Behandling med gonadotropiner er tidskrævende for lægen og øvrigt sundhedspersonale og kræver desuden adgang til særligt monitoreringsudstyr. Sikker og effektiv brug af follitropin alfa hos kvinder kræver overvågning af ovarierespons via ultralyd alene eller helst i kombination med regelmæssig måling af serumøstradiol. Der kan forekomme en vis grad af variation i respons på FSH- administration patienter imellem. Hos visse patienter ses dårligt respons på FSH og hos andre overdrevet respons. Den laveste effektive dosis i relation til behandlingsårsagen skal bruges til både mænd og kvinder.

Porfyri

Patienter med porfyri eller med porfyri i familieanamnesen skal monitoreres nøje under behandlingen med follitropin alfa. Forværring eller første tegn på denne tilstand kan kræve ophør af behandlingen.

Behandling af kvinder

Før behandlingen begynder, bør det vurderes, om parrets infertilitet er egnet til behandling, og mulige kontraindikationer for graviditet vurderes. Specielt skal patienten undersøges for hypotyroidisme, adrenokortikalt svigt, hyperprolaktinæmi, og adækvat behandling gives.

Patienter, som gennemgår stimulation af follikeludvikling, enten i forbindelse med ART eller behandling for anovulatorisk infertilitet, kan opleve ovarieforstørrelse eller udvikle hyperstimulation. Overholdelse af anbefalet follitropin alfa-dosis og administrationsregime samt nøje overvågning af behandlingen vil reducere forekomsten af sådanne hændelser. Nøje bedømmelse af follikeludvikling og modning skal foretages af en læge med erfaring i dette.

I kliniske studier så man en øget ovariefølsomhed over for follitropin alfa, når det blev indgivet sammen med lutropin alfa. Hvis en øgning af FSH-dosis bliver nødvendig, bør dosisøgningen ske i 7-14 dages intervaller og helst med 37,5-75 IE ad gangen.

Der er ikke fortaget nogen direkte sammenligning mellem follitropin alfa/LH og humant menopausalt gonadotropin (hMG). Sammenligning med historiske data tyder på, at ovulationsraten med follitropin alfa/LH ligner den, der opnås med hMG.

Ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS)

En vis grad af ovarieforstørrelse er en forventet effekt af kontrolleret ovariestimulation. Det ses hyppigere hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom og aftager sædvanligvis uden behandling.

Til forskel fra ukompliceret ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand, som manifesteres i stigende grader af alvorlighed. Ved OHSS ses markant ovarieforstørrelse, forhøjet serumniveau af kønssteroider og en øget vaskulær permeabilitet, hvilket kan resultere i en ophobning af væske i bughulen, lungerne og, meget sjældent, i cavitas pericardialis.

Følgende symptomer kan ses ved alvorlige tilfælde af OHSS: smerter og udspiling af maven, alvorlig ovarieforstørrelse, vægtøgning, dyspnø, oliguri og gastrointestinale symptomer såsom kvalme, opkastning og diarré. En klinisk undersøgelse kan påvise hypovolæmi, hæmokoncentration, elektrolytubalance, ascites, hæmoperitoneum, pleuraekssudat, hydrothorax eller akut pulmonal distress. Meget sjældent kan alvorlig OHSS blive kompliceret af ovarietorsion eller tromboemboliske hændelser, som f.eks. lungeemboli, iskæmisk slagtilfælde og myokardieinfarkt.

Uafhængige risikofaktorer for udvikling af OHSS inkluderer polycystisk ovariesyndrom, høje absolutte eller hurtigt stigende serumøstradiolniveauer (f.eks. > 900 pg/ml eller > 3.300 pmol/l ved anovulation; > 3.000 pg/ml eller > 11.000 pmol/l ved ART) og et stort antal ovariefollikler under udvikling (f.eks. > 3 follikler på ≥ 14 mm i diameter ved anovulation; ≥ 20 follikler på ≥ 12 mm i diameter ved ART).

Overholdelse af anbefalet follitropin alfa-dosis og -administrationsregime kan minimere risikoen for hyperstimulation af ovariet (se pkt. 4.2 og 4.8). Monitorering af stimulationscyklusser med ultralydsscanning såvel som målinger af østradiol anbefales for tidlig identifikation af risikofaktorer.

Der er evidens, som antyder, at hCG spiller en vigtig rolle i udløsning af OHSS, og at syndromet kan være mere alvorligt og længerevarende, hvis graviditet opstår. Hvis der opstår tegn på hyperstimulation af ovariet, f.eks. et serumøstradiolniveau på > 5.500 pg/ml eller > 20.200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler i alt, bør hCG seponeres, og patienten tilrådes at afstå fra coitus eller bruge sikker barriereprævention i mindst 4 dage. OHSS kan tiltage hurtigt (inden for 24 timer) eller over flere dage og udvikle sig til en alvorlig medicinsk tilstand. Det sker oftest, efter hormonbehandlingen er seponeret, og når sit maksimum ca. syv til ti dage efter behandling. Derfor skal patienten følges i mindst 2 uger efter hCG-administration.

Ved ART kan aspiration af alle follikler før ovulation reducere forekomsten af hyperstimulation.

Mild eller moderat OHSS forsvinder sædvanligvis spontant. Hvis alvorlig OHSS opstår, anbefales det at evt. igangværende gonadotropinbehandling stoppes, og patienten indlægges på hospital, og passende behandling for OHSS påbegyndes.

Flerfoldsgraviditet

Hos patienter, der gennemgår ovalutionsinduktion, er forekomsten af flerfoldsgraviditet forøget sammenlignet med normal befrugtning. Størstedelen af flerfoldsgraviditeter er tvillinger. Flerfoldsgraviditet, især i mangefold, medfører en øget risiko for skadeligt udfald for moder og foster.

For at mindske risikoen for flerfoldsgraviditet anbefales nøje overvågning af ovariestimulationen.

Hos patienter, der gennemgår ART, er risikoen for flerfoldsgraviditet primært relateret til antallet af embryoer, der bliver tilbagelagt, deres kvalitet og patientens alder.

Patienten bør informeres om risikoen for flerfoldsgraviditet, før behandling påbegyndes.

Abort

Hyppigheden af abort i form af spontan abort eller provokeret abort er øget hos patienter, der er i stimulationsbehandling for ovulationsinduktion eller ART sammenlignet med naturlig befrugtning.

Ekstrauterin graviditet

Kvinder med sygdom i æggelederne i deres anamnese løber øget risiko for ekstrauterin graviditet, uanset om graviditeten er opnået ved normal befrugtning eller fertilitetsbehandling. Hyppigheden af ekstrauterin graviditet efter ART blev rapporteret til at være højere end hos den generelle befolkning.

Reproduktionssystemtumorer

Der er rapporteret tilfælde af ovarie- og andre reproduktionssystemtumorer, både benigne og maligne, hos kvinder, der har gennemgået adskillige behandlinger for infertilitet. Det er endnu ikke fastslået, om behandling med gonadotropiner øger risikoen for disse typer af tumorer hos infertile kvinder.

Medfødte misdannelser

Frekvensen af medfødte misdannelser efter ART kan være en anelse højere end efter spontan undfangelse. Årsagen til dette antages at være forskellen i forældrenes kendetegn (dvs. moderens alder, spermkvalitet) og flerfoldsgraviditet.

Tromboemboliske hændelser

Hos kvinder med nylig eller aktuel tromboembolisk sygdom eller med kendt risiko for tromboemboliske hændelser, f.eks. i den personlige eller familiære anamnese, kan behandling med gonadotropiner øge risikoen for forværring eller forekomst af sådanne hændelser yderligere. Hos disse kvinder bør fordele ved gonadotropinbehandling opvejes over for risikoen. Det skal dog noteres, at graviditet i sig selv såvel som OHSS også øger risikoen for en tromboembolisk hændelse.

Behandling af mænd

Forhøjede endogene FSH-niveauer er tegn på primært testikelsvigt. Hos sådanne patienter er der ingen respons på behandling med follitropin alfa/hCG. Follitropin alfa må ikke anvendes, når der ikke kan opnås et effektivt respons.

Sædanalyse anbefales 4-6 måneder efter behandlingens start som en del af vurderingen af behandlingsrespons.

Natriumindhold

Bemfola indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige natriumfri.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Brug af follitropin alfa samtidig med andre ovulationsstimulerende lægemidler (f.eks. hCG, clomifencitrat) kan forstærke follikelresponset, mens samtidig brug af en GnRH-agonist eller -antagonist for at inducere hypofysedesensibilisering kan medføre behov for en højere dosis af follitropin alfa for at opnå et adækvat ovarierespons. Ingen klinisk signifikante interaktioner med andre lægemidler er rapporteret for follitropin alfa.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen indikation for Bemfola under graviditet. Data fra anvendelse af follitropin alfa hos et begrænset antal gravide (under 300 graviditetsudfald) indikerer ikke misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet af follitropin alfa.

Der er ikke observeret teratogen effekt i dyrestudier (se pkt. 5.3). Der foreligger ikke tilstrækkelige kliniske data til at udelukke teratogen effekt af follitropin alfa i tilfælde af eksponering under graviditet.

Amning

Bemfola er ikke indiceret til ammende kvinder.

Fertilitet

Bemfola er indiceret til brug ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Bemfola forventes ikke eller kun i ubetydelig grad at påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine, ovariecyster og lokale reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse og/eller irritation på injektionsstedet).

Mild eller moderat ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS) er blevet rapporteret i almindelig grad og bør anses som en intrinsisk risiko ved stimulationsproceduren. Alvorlig OHSS er ikke almindelig (se pkt. 4.4).

Tromboemboli kan forekomme meget sjældent, sædvanligvis i forbindelse med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Følgende definitioner gælder for den herefter anvendte terminologi for hyppighed:

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Behandling af kvinder

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Nervesystemet

 

Meget almindelige:

Hovedpine

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden:

Tromboemboli, normalt forbundet med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4)

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Eksacerbationer eller forværring af astma

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Mavesmerter, oppustet mave, maveubehag, kvalme, opkastning, diarré

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig: Ovariecyster

Almindelig:

Mild eller moderat OHSS (inklusive associeret symptomatologi)

Ikke almindelig:

Alvorlig OHSS (inklusive associeret symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjælden:

Komplikationer ved svær OHSS

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse

 

og/eller irritation på injektionsstedet)

Behandling af mænd

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Eksacerbationer eller forværring af astma

Hud og subkutane væv

Almindelig: Akne

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Gynækomasti, varikocele

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse

 

og/eller irritation på injektionsstedet)

Undersøgelser

 

Almindelig:

Vægtøgning

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Virkningen af en overdosering af follitropin alfa er ukendt, men det er muligt, at ovarielt hyperstimulationssyndrom kan forekomme (se pkt. 4.4.)

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Kønshormoner og modulatorer af det genitale system, gonadotropiner, ATC-kode: G03GA05.

Bemfola er et biosimilært lægemiddel, dvs. et lægemiddel, der er påvist at have samme kvalitet, sikkerhed og virkning som referencelægemidlet, GONAL-f. Du kan finde yderligere oplysninger på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamiske virkninger

Hos kvinder er den vigtigste virkning af parenteralt administreret FSH udviklingen af modne Graafske follikler. Hos kvinder med anovulation er formålet med behandling med follitropin alfa at udvikle en enkelt moden Graafsk follikel, hvorfra oocytten frigøres efter administration af hCG.

Klinisk effekt og sikkerhed hos kvinder

I kliniske forsøg blev patienter med alvorlig mangel på FSH og LH defineret ved et endogent serumniveau af LH < 1,2 IE/l målt i et centralt laboratorium. Imidlertid skal man tage hensyn til mulige variationer af LH-niveaumålinger foretaget i forskellige laboratorier.

I kliniske studier, der sammenlignede r-hFSH (follitropin alfa) og u-FSH ved ART (se tabel 1 nedenfor) og ved ovulationsinduktion, var follitropin alfa mere potent end u-FSH i form af en lavere total dosis og en kortere behandlingsperiode til at udløse follikulær modning.

Ved ART resulterede det i, at follitropin alfa ved en lavere total dosis og en kortere behandlingsperiode opnåede et højere antal af udtagne oocytter sammenlignet med u-FSH.

Tabel 1: Resultaterne af studie GF 8407 (randomiseret parallelgruppestudie, der sammenligner effekt og sikkerhed af follitropin alfa med urinderiveret FSH ved assisterede reproduktionsteknologier).

 

follitropin alfa

urinderiveret

 

FSH

 

 

(n = 130)

 

 

(n = 116)

 

 

 

Antal udtagne oocytter

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Dage med påkrævet FSH-stimulering

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Total dosis af påkrævet FSH (antal FSH 75 IE ampuller)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behovet for at øge dosis ( %)

56,2

 

85,3

 

Forskellen mellem de 2 grupper var statistisk signifikant (p< 0,05) for alle anførte kriterier.

Klinisk effekt og sikkerhed hos mænd

Hos mænd med mangelfuld FSH vil samtidig administration af follitropin alfa og hCG i mindst 4 måneder inducere spermatogenese.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Efter intravenøs administration fordeles follitropin alfa til ekstracellulærvæsken med en initial halveringstid på ca. 2 timer og elimineres med en terminal halveringstid på ca. 1 døgn. Steady state- fordelingsvoluminet og den totale clearance er henholdsvis 10 liter og 0,6 liter/time. En ottendedel af en follitropin alfa-dosis udskilles i urinen.

Efter subkutan anvendelse er den absolutte biotilgængelighed ca. 70 %. Efter gentagen administration akkumuleres follitropin alfa 3 gange og steady state opnås inden for 3-4 dage. Hos kvinder, hvis endogene gonadotropin-sekretion er undertrykt, har det ikke desto mindre vist sig, at follitropin alfa effektivt stimulerer follikeludviklingen og steroidgenesen, på trods af umålelige LH-værdier.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af toksicitet efter enkelte og gentagne doser og genotoksicitet, ud over det, der allerede er beskrevet i andre afsnit i dette produktresumé.

Der er rapporteret nedsat fertilitet hos rotter, som blev eksponeret for farmakologiske doser af follitropin alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gennem længere perioder.

I høje doser (≥ 5 IE/kg/dag) forårsager follitropin alfa en mindskelse af antallet af levedygtige fostre uden at være teratogent, og dystoci svarende til det, der er observeret ved urinderiveret menopausalt gonadotropin (hMG). Eftersom Bemfola ikke er indiceret under graviditet, er disse data dog af begrænset klinisk relevans.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Poloxamer 188

Saccharose

Methionin

Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Phosphorsyre

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C-8 °C). Må ikke nedfryses.

Før åbning og inden for holdbarhedstiden kan lægemidlet fjernes fra køleskabet, uden at blive nedkølet igen, i op til 3 måneder ved eller under temperaturer på 25 °C. Produktet skal kasseres, hvis det ikke er anvendt inden 3 måneder.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

0,125 ml injektionsvæske, opløsning, i 1,5 ml cylinderampul (type I glas), med en stempelprop (halobutylgummi) og en aluminium-beskyttelseshætte med gummiindlæg.

Pakningsstørrelser med 1, 5 eller 10 fyldte penne. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 1 kanyle og 1 spritserviet til anvendelse med pennen ved administration.

6.6Regler for destruktion og anden håndtering

Læs indlægssedlen.

Opløsningen må ikke indgives, hvis den indeholder partikler eller ikke er klar.

Bemfola 75 IE/0,125 ml (5,5 mikrogram/0,125 ml) pen er ikke konstrueret til, at cylinderampullen kan fjernes.

Den brugte pen og kanyle skal straks kasseres efter injektion.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungarn

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/13/909/001

EU/1/13/909/006

EU/1/13/909/007

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 27/03/2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Bemfola, injektionsvæske, opløsning, 150 IE/0,25 ml, i fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml opløsning indeholder 600 IE (svarende til 44 µg) follitropin alfa*. Hver fyldt pen giver 150 IE (svarende til 11 µg) i 0,25 ml.

* rekombinant humant follikelstimulerende hormon (r-hFSH) produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) via rekombinant DNA-teknologi.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i fyldt pen (injektion).

Klar, farveløs opløsning.

Opløsningens pH er 6,7-7,3.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Voksne kvinder

Anovulation (inkl. polycystisk ovariesygdom, PCOD) hos kvinder, som ikke har reageret på behandling med clomifencitrat.

Stimulation af multipel follikeludvikling hos kvinder, som gennemgår assisteret reproduktionsteknologi (ART) såsom in vitro-befrugtning (IVF), ”gamete intra-fallopian transfer” (GIFT) og ”zygote intra-fallopian transfer” (ZIFT).

Follitropin alfa sammen med et præparat med luteiniserende hormon (LH) anbefales til stimulation af follikeludvikling hos kvinder med svær mangel på LH og FSH. Disse patienter er i kliniske studier blevet identificeret med et endogent LH-serum-niveau på < 1,2 IE/l.

Voksne mænd

Follitropin alfa er indiceret i kombination med behandling med humant choriongonadotropin (hCG) til stimulation of spermatogenesen hos mænd, som har medfødt eller erhvervet hypogonadotrop hypogonadisme.

4.2 Dosering og administration

Behandling med Bemfola skal iværksættes under opsyn af en læge, som har erfaring inden for behandling af fertilitetsforstyrrelser.

Patienterne skal forsynes med det korrekte antal penne til deres behandlingsforløb og uddannes i at anvende korrekt injektionsteknik.

Dosering

Dosisanbefalingerne for follitropin alfa er de samme som for urinderiveret FSH (u-FSH). Kliniske vurderinger af follitropin alfa tyder på, at de daglige doser, administrationsregimer og monitoreringsprocedurer bør være de samme som dem, der bruges i aktuel behandling med lægemidler, der indeholder urinderiveret FSH. Det anbefales, at man overholder den anbefalede startdosis, som er angivet nedenfor.

Sammenlignende kliniske studier har vist, at patienter gennemsnitligt har brug for en lavere kumulativ dosis og kortere behandlingsvarighed med follitropin alfa end med u-FSH. Derfor anses det for hensigtsmæssigt at give en lavere total dosis af follitropin alfa end normalt anvendt ved u-FSH, ikke kun med henblik på at optimere follikeludviklingen, men også for at minimere risikoen for uønsket ovariehyperstimulation (se punkt 5.1).

Kvinder med anovulation (inkl. polycystisk ovariesyndrom)

Bemfola kan gives som et forløb med daglige injektioner. Hos kvinder med menstruation bør behandlingen påbegyndes inden for de første 7 dage af menstruationscyklus.

En almindeligt anvendt dosis starter med 75-150 IE FSH dagligt. Dette kan øges fortrinsvis med

37,5 IE eller med 75 IE med 7 dages mellemrum eller fortrinsvis med 14 dages mellemrum, hvis det er nødvendigt for at opnå et tilstrækkeligt, men ikke for kraftigt respons. Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet ud fra måling af follikelstørrelse ved hjælp af ultralyd og/eller østrogensekretion. Den maksimale daglige dosis er normalt ikke større end 225 IE FSH. Hvis der ikke fremkommer et adækvat respons efter 4 ugers behandling, skal den cyklus opgives, og patienten skal gennemgå yderligere evaluering, hvorefter hun evt. kan påbegynde en behandling med en større startdosis end i den afbrudte cyklus.

Når et optimalt respons er opnået, gives en enkelt injektion på 250 mikrogram rekombinant humant choriongonadotropin alfa (r-hCG) eller 5.000 IE hCG og op til 10.000 IE hCG 24-48 timer efter den sidste injektion af follitropin alfa. Patienten bør have coitus på selve dagen og på dagen efter hCG- indgivelsen. Alternativt kan intrauterin insemination (IUI) foretages.

Hvis et for kraftigt respons opnås, bør behandlingen stoppes og hCG seponeres (se pkt. 4.4). Behandling bør genoptages i den næste cyklus på en lavere dosis end den forrige cyklus.

Kvinder som gennemgår ovariestimulation med henblik på multipel follikeludvikling inden in vitro- fertilisation eller anden assisteret reproduktionsteknologi

En almindeligt anvendt dosering for superovulation omfatter administration af 150-225 IE follitropin alfa pr. dag med start på dag 2 eller 3 af cyklus. Behandlingen fortsætter med en dosis tilpasset patientens respons, sædvanligvis ikke højere end 450 IE/dag, til tilstrækkelig follikeludvikling er opnået (vurderet ved kontrol af serumøstrogen og/eller ultralydsundersøgelse). Sædvanligvis opnås tilstrækkelig follikeludvikling i gennemsnit på den tiende behandlingsdag (interval 5-20 dage).

En enkelt injektion på 250 mikrogram r-hCG eller 5.000 IE og op til 10.000 IE hCG administreres 24-28 timer efter sidste injektion af follitropin alfa for at inducere afsluttende follikulær modning.

Nedregulering med en GnRH-agonist eller -antagonist er nu almindeligt anvendt for at supprimere den endogene LH-stigning og for at kontrollere LH-niveauerne. Der påbegyndes normalt med follitropin alfa ca. 2 uger efter starten af agonistbehandlingen, og der fortsættes med begge lægemidler, til adækvat follikeludvikling er opnået. Man kan f.eks. efter to ugers behandling med en agonist administrere 150-225 IE follitropin alfa de 7 første dage. Derefter justeres dosis efter det ovarielle respons.

Erfaringen med IVF viser, at frekvensen for vellykket behandling sædvanligvis er stabil under de fire første forsøg, hvorefter den gradvist aftager.

Anovulatoriske kvinder grundet svær mangel på LH og FSH

Hos kvinder med mangel på LH og FSH (hypogonadotropisk hypogonadisme) er formålet med Bemfola-behandling i forbindelse med lutropin alfa at udvikle en enkelt Graafsk follikel, fra hvilken en oocyt kan frigives efter administration af humant choriongonadotropin (hCG). Follitropin alfa skal gives som et forløb med daglige injektioner sammen med lutropin alfa. Da disse patienter er amenorréiske og har lav endogen østrogensekretion, kan behandling påbegyndes når som helst.

Anbefalet dosering begynder med 75 IE lutropin alfa dagligt sammen med 75-150 IE FSH. Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet ud fra måling af follikelstørrelse ved hjælp af ultralyd og østrogenrespons.

Hvis en øgning af FSH bliver nødvendig, bør dosisændring helst ske efter 7-14 dages interval og helst med 37,5-75 IE ad gangen. Det kan accepteres at forlænge stimulationstiden i en vilkårlig cyklus op til 5 uger.

Når optimal respons er opnået, gives en enkelt injektion af 250 mikrogram r-hCG eller 5.000 IE og op til 10.000 IE hCG 24-48 timer efter de sidste injektioner af follitropin alfa og lutropin alfa. Patienten bør have coitus på selve dagen og på dagen efter hCG-indgivelsen.

Alternativt kan IUI foretages.

Lutealfasestøtte bør overvejes, idet mangel på substanser med luteotropisk aktivitet (LH/hCG) efter ovulation kan føre til for tidligt svigt af corpus luteum.

Hvis et for kraftigt ovarielt respons opnås, bør behandlingen stoppes, og hCG seponeres. Behandling bør genoptages i den næste cyklus med en lavere dosis FSH end i den forrige cyklus.

Mænd med hypogonadotrop hypogonadisme

Bemfola skal gives i doser på 150 IE tre gange ugentligt samtidig med hCG i minimum 4 måneder. Hvis patienten efter denne periode ikke har responderet, kan kombinationsbehandlingen fortsættes; nuværende klinisk erfaring indikerer, at behandling i mindst 18 måneder kan være nødvendig for at opnå spermatogenese.

Særlige populationer

Geriatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for brug af follitropin alfa hos ældre. Sikkerhed og virkning af follitropin alfa hos ældre patienter er ikke klarlagt.

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Sikkerhed, virkning og farmakokinetik ved brug af follitropin alfa hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke klarlagt.

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for brug af follitropin alfa hos den pædiatriske population.

Administration

Bemfola er beregnet til subkutan anvendelse. Den første Bemfola-injektion skal udføres under direkte medicinsk overvågning. Selvadministration af Bemfola bør kun udføres af patienter, som er motiverede, har modtaget tilstrækkelig instruktion, og som har mulighed for at konsultere kvalificeret fagpersonale.

Da Bemfola fyldt pen med en enkeltdosis-cylinderampul er beregnet til kun én injektion, bør patienten

modtage klar instruktion for at undgå forkert brug af enkeltdosisformuleringen.

For instruktioner om brug af den fyldte pen, se pkt. 6.6 og indlægssedlen.

4.3 Kontraindikationer

overfølsomhed over for det aktive stof follitropin alfa, FSH eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

tumor i hypotalamus eller hypofyse

ovarieforstørrelse eller ovariecyste, som ikke er forårsaget af polycystisk ovariesyndrom

gynækologiske blødninger af ukendt ætiologi

ovarie-, uterus- eller mammacarcinom.

Follitropin alfa må ikke anvendes, når effektivt respons ikke kan opnås, som for eksempel:

primært ovariesvigt

malformation af kønsorganer, der er uforenelig med graviditet

fibroide tumorer i uterus, der er uforenelige med graviditet

primær testikelinsufficiens.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Follitropin alfa er et potent gonadotropin, som kan fremkalde milde til alvorlige bivirkninger, og bør derfor kun bruges af læger, som er specialiseret i infertilitetsproblemer og -behandling.

Behandling med gonadotropiner er tidskrævende for lægen og øvrigt sundhedspersonale og kræver desuden adgang til særligt monitoreringsudstyr. Sikker og effektiv brug af follitropin alfa hos kvinder kræver overvågning af ovarierespons via ultralyd alene eller helst i kombination med regelmæssig måling af serumøstradiol. Der kan forekomme en vis grad af variation i respons på FSH- administration patienter imellem. Hos visse patienter ses dårligt respons på FSH og hos andre overdrevet respons. Den laveste effektive dosis i relation til behandlingsårsagen skal bruges til både mænd og kvinder.

Porfyri

Patienter med porfyri eller med porfyri i familieanamnesen skal monitoreres nøje under behandlingen med follitropin alfa. Forværring eller første tegn på denne tilstand kan kræve ophør af behandlingen.

Behandling af kvinder

Før behandlingen begynder, bør det vurderes, om parrets infertilitet er egnet til behandling, og mulige kontraindikationer for graviditet vurderes. Specielt skal patienten undersøges for hypotyroidisme, adrenokortikalt svigt, hyperprolaktinæmi, og adækvat behandling gives.

Patienter, som gennemgår stimulation af follikeludvikling, enten i forbindelse med ART eller behandling for anovulatorisk infertilitet, kan opleve ovarieforstørrelse eller udvikle hyperstimulation. Overholdelse af anbefalet follitropin alfa-dosis og administrationsregime samt nøje overvågning af behandlingen vil reducere forekomsten af sådanne hændelser. Nøje bedømmelse af follikeludvikling og modning skal foretages af en læge med erfaring i dette.

I kliniske studier så man en øget ovariefølsomhed over for follitropin alfa, når det blev indgivet sammen med lutropin alfa. Hvis en øgning af FSH-dosis bliver nødvendig, bør dosisøgningen ske i 7-14 dages intervaller og helst med 37,5-75 IE ad gangen.

Der er ikke fortaget nogen direkte sammenligning mellem follitropin alfa/LH og humant menopausalt gonadotropin (hMG). Sammenligning med historiske data tyder på, at ovulationsraten med follitropin alfa/LH ligner den, der opnås med hMG.

Ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS)

En vis grad af ovarieforstørrelse er en forventet effekt af kontrolleret ovariestimulation. Det ses hyppigere hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom og aftager sædvanligvis uden behandling.

Til forskel fra ukompliceret ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand, som manifesteres i stigende grader af alvorlighed. Ved OHSS ses markant ovarieforstørrelse, forhøjet serumniveau af kønssteroider og en øget vaskulær permeabilitet, hvilket kan resultere i en ophobning af væske i bughulen, lungerne og, meget sjældent, i cavitas pericardialis.

Følgende symptomer kan ses ved alvorlige tilfælde af OHSS: smerter og udspiling af maven, alvorlig ovarieforstørrelse, vægtøgning, dyspnø, oliguri og gastrointestinale symptomer såsom kvalme, opkastning og diarré. En klinisk undersøgelse kan påvise hypovolæmi, hæmokoncentration, elektrolytubalance, ascites, hæmoperitoneum, pleuraekssudat, hydrothorax eller akut pulmonal distress. Meget sjældent kan alvorlig OHSS blive kompliceret af ovarietorsion eller tromboemboliske hændelser, som f.eks. lungeemboli, iskæmisk slagtilfælde og myokardieinfarkt.

Uafhængige risikofaktorer for udvikling af OHSS inkluderer polycystisk ovariesyndrom, høje absolutte eller hurtigt stigende serumøstradiolniveauer (f.eks. > 900 pg/ml eller > 3.300 pmol/l ved anovulation; > 3.000 pg/ml eller > 11.000 pmol/l ved ART) og et stort antal ovariefollikler under udvikling (f.eks. > 3 follikler på ≥ 14 mm i diameter ved anovulation; ≥ 20 follikler på ≥ 12 mm i diameter ved ART).

Overholdelse af anbefalet follitropin alfa-dosis og -administrationsregime kan minimere risikoen for hyperstimulation af ovariet (se pkt. 4.2 og 4.8). Monitorering af stimulationscyklusser med ultralydsscanning såvel som målinger af østradiol anbefales for tidlig identifikation af risikofaktorer.

Der er evidens, som antyder, at hCG spiller en vigtig rolle i udløsning af OHSS, og at syndromet kan være mere alvorligt og længerevarende, hvis graviditet opstår. Hvis der opstår tegn på hyperstimulation af ovariet, f.eks. et serumøstradiolniveau på > 5.500 pg/ml eller > 20.200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler i alt, bør hCG seponeres, og patienten tilrådes at afstå fra coitus eller bruge sikker barriereprævention i mindst 4 dage. OHSS kan tiltage hurtigt (inden for 24 timer) eller over flere dage og udvikle sig til en alvorlig medicinsk tilstand. Det sker oftest, efter hormonbehandlingen er seponeret, og når sit maksimum ca. syv til ti dage efter behandling. Derfor skal patienten følges i mindst 2 uger efter hCG-administration.

Ved ART kan aspiration af alle follikler før ovulation reducere forekomsten af hyperstimulation.

Mild eller moderat OHSS forsvinder sædvanligvis spontant. Hvis alvorlig OHSS opstår, anbefales det at evt. igangværende gonadotropinbehandling stoppes, og patienten indlægges på hospital, og passende behandling for OHSS påbegyndes.

Flerfoldsgraviditet

Hos patienter, der gennemgår ovalutionsinduktion, er forekomsten af flerfoldsgraviditet forøget sammenlignet med normal befrugtning. Størstedelen af flerfoldsgraviditeter er tvillinger. Flerfoldsgraviditet, især i mangefold, medfører en øget risiko for skadeligt udfald for moder og foster.

For at mindske risikoen for flerfoldsgraviditet anbefales nøje overvågning af ovariestimulationen.

Hos patienter, der gennemgår ART, er risikoen for flerfoldsgraviditet primært relateret til antallet af embryoer, der bliver tilbagelagt, deres kvalitet og patientens alder.

Patienten bør informeres om risikoen for flerfoldsgraviditet, før behandling påbegyndes.

Abort

Hyppigheden af abort i form af spontan abort eller provokeret abort er øget hos patienter, der er i stimulationsbehandling for ovulationsinduktion eller ART sammenlignet med naturlig befrugtning.

Ekstrauterin graviditet

Kvinder med sygdom i æggelederne i deres anamnese løber øget risiko for ekstrauterin graviditet, uanset om graviditeten er opnået ved normal befrugtning eller fertilitetsbehandling. Hyppigheden af ekstrauterin graviditet efter ART blev rapporteret til at være højere end hos den generelle befolkning.

Reproduktionssystemtumorer

Der er rapporteret tilfælde af ovarie- og andre reproduktionssystemtumorer, både benigne og maligne, hos kvinder, der har gennemgået adskillige behandlinger for infertilitet. Det er endnu ikke fastslået, om behandling med gonadotropiner øger risikoen for disse typer af tumorer hos infertile kvinder.

Medfødte misdannelser

Frekvensen af medfødte misdannelser efter ART kan være en anelse højere end efter spontan undfangelse. Årsagen til dette antages at være forskellen i forældrenes kendetegn (dvs. moderens alder, spermkvalitet) og flerfoldsgraviditet.

Tromboemboliske hændelser

Hos kvinder med nylig eller aktuel tromboembolisk sygdom eller med kendt risiko for tromboemboliske hændelser, f.eks. i den personlige eller familiære anamnese, kan behandling med gonadotropiner øge risikoen for forværring eller forekomst af sådanne hændelser yderligere. Hos disse kvinder bør fordele ved gonadotropinbehandling opvejes over for risikoen. Det skal dog noteres, at graviditet i sig selv såvel som OHSS også øger risikoen for en tromboembolisk hændelse.

Behandling af mænd

Forhøjede endogene FSH-niveauer er tegn på primært testikelsvigt. Hos sådanne patienter er der ingen respons på behandling med follitropin alfa/hCG. Follitropin alfa må ikke anvendes, når der ikke kan opnås et effektivt respons.

Sædanalyse anbefales 4-6 måneder efter behandlingens start som en del af vurderingen af behandlingsrespons.

Natriumindhold

Bemfola indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige natriumfri.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Brug af follitropin alfa samtidig med andre ovulationsstimulerende lægemidler (f.eks. hCG, clomifencitrat) kan forstærke follikelresponset, mens samtidig brug af en GnRH-agonist eller -antagonist for at inducere hypofysedesensibilisering kan medføre behov for en højere dosis af follitropin alfa for at opnå et adækvat ovarierespons. Ingen klinisk signifikante interaktioner med andre lægemidler er rapporteret for follitropin alfa.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen indikation for Bemfola under graviditet. Data fra anvendelse af follitropin alfa hos et begrænset antal gravide (under 300 graviditetsudfald) indikerer ikke misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet af follitropin alfa.

Der er ikke observeret teratogen effekt i dyrestudier (se pkt. 5.3). Der foreligger ikke tilstrækkelige kliniske data til at udelukke teratogen effekt af follitropin alfa i tilfælde af eksponering under graviditet.

Amning

Bemfola er ikke indiceret til ammende kvinder.

Fertilitet

Bemfola er indiceret til brug ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Bemfola forventes ikke eller kun i ubetydelig grad at påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine, ovariecyster og lokale reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse og/eller irritation på injektionsstedet).

Mild eller moderat ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS) er blevet rapporteret i almindelig grad og bør anses som en intrinsisk risiko ved stimulationsproceduren. Alvorlig OHSS er ikke almindelig (se pkt. 4.4).

Tromboemboli kan forekomme meget sjældent, sædvanligvis i forbindelse med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Følgende definitioner gælder for den herefter anvendte terminologi for hyppighed:

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Behandling af kvinder

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Nervesystemet

 

Meget almindelige:

Hovedpine

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden:

Tromboemboli, normalt forbundet med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4)

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Eksacerbationer eller forværring af astma

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Mavesmerter, oppustet mave, maveubehag, kvalme, opkastning, diarré

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig: Ovariecyster

Almindelig:

Mild eller moderat OHSS (inklusive associeret symptomatologi)

Ikke almindelig:

Alvorlig OHSS (inklusive associeret symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjælden:

Komplikationer ved svær OHSS

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse

 

og/eller irritation på injektionsstedet)

Behandling af mænd

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Eksacerbationer eller forværring af astma

Hud og subkutane væv

Almindelig: Akne

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Gynækomasti, varikocele

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse

 

og/eller irritation på injektionsstedet)

Undersøgelser

 

Almindelig:

Vægtøgning

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Virkningen af en overdosering af follitropin alfa er ukendt, men det er muligt, at ovarielt hyperstimulationssyndrom kan forekomme (se pkt. 4.4.)

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Kønshormoner og modulatorer af det genitale system, gonadotropiner, ATC-kode: G03GA05.

Bemfola er et biosimilært lægemiddel, dvs. et lægemiddel, der er påvist at have samme kvalitet, sikkerhed og virkning som referencelægemidlet, GONAL-f. Du kan finde yderligere oplysninger på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamiske virkninger

Hos kvinder er den vigtigste virkning af parenteralt administreret FSH udviklingen af modne Graafske follikler. Hos kvinder med anovulation er formålet med behandling med follitropin alfa at udvikle en enkelt moden Graafsk follikel, hvorfra oocytten frigøres efter administration af hCG.

Klinisk effekt og sikkerhed hos kvinder

I kliniske forsøg blev patienter med alvorlig mangel på FSH og LH defineret ved et endogent serumniveau af LH < 1,2 IE/l målt i et centralt laboratorium. Imidlertid skal man tage hensyn til mulige variationer af LH-niveaumålinger foretaget i forskellige laboratorier.

I kliniske studier, der sammenlignede r-hFSH (follitropin alfa) og u-FSH ved ART (se tabel 1 nedenfor) og ved ovulationsinduktion, var follitropin alfa mere potent end u-FSH i form af en lavere total dosis og en kortere behandlingsperiode til at udløse follikulær modning.

Ved ART resulterede det i, at follitropin alfa ved en lavere total dosis og en kortere behandlingsperiode opnåede et højere antal af udtagne oocytter sammenlignet med u-FSH.

Tabel 1: Resultaterne af studie GF 8407 (randomiseret parallelgruppestudie, der sammenligner effekt og sikkerhed af follitropin alfa med urinderiveret FSH ved assisterede reproduktionsteknologier).

 

follitropin alfa

urinderiveret

 

FSH

 

 

(n = 130)

 

 

(n = 116)

 

 

 

Antal udtagne oocytter

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Dage med påkrævet FSH-stimulering

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Total dosis af påkrævet FSH (antal FSH 75 IE ampuller)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behovet for at øge dosis ( %)

56,2

 

85,3

 

Forskellen mellem de 2 grupper var statistisk signifikant (p< 0,05) for alle anførte kriterier.

Klinisk effekt og sikkerhed hos mænd

Hos mænd med mangelfuld FSH vil samtidig administration af follitropin alfa og hCG i mindst 4 måneder inducere spermatogenese.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Efter intravenøs administration fordeles follitropin alfa til ekstracellulærvæsken med en initial halveringstid på ca. 2 timer og elimineres med en terminal halveringstid på ca. 1 døgn. Steady state- fordelingsvoluminet og den totale clearance er henholdsvis 10 liter og 0,6 liter/time. En ottendedel af en follitropin alfa-dosis udskilles i urinen.

Efter subkutan anvendelse er den absolutte biotilgængelighed ca. 70 %. Efter gentagen administration akkumuleres follitropin alfa 3 gange og steady state opnås inden for 3-4 dage. Hos kvinder, hvis endogene gonadotropin-sekretion er undertrykt, har det ikke desto mindre vist sig, at follitropin alfa effektivt stimulerer follikeludviklingen og steroidgenesen, på trods af umålelige LH-værdier.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af toksicitet efter enkelte og gentagne doser og genotoksicitet, ud over det, der allerede er beskrevet i andre afsnit i dette produktresumé.

Der er rapporteret nedsat fertilitet hos rotter, som blev eksponeret for farmakologiske doser af follitropin alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gennem længere perioder.

I høje doser (≥ 5 IE/kg/dag) forårsager follitropin alfa en mindskelse af antallet af levedygtige fostre uden at være teratogent, og dystoci svarende til det, der er observeret ved urinderiveret menopausalt gonadotropin (hMG). Eftersom Bemfola ikke er indiceret under graviditet, er disse data dog af begrænset klinisk relevans.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Poloxamer 188

Saccharose

Methionin

Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Phosphorsyre

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C-8 °C). Må ikke nedfryses.

Før åbning og inden for holdbarhedstiden kan lægemidlet fjernes fra køleskabet, uden at blive nedkølet igen, i op til 3 måneder ved eller under temperaturer på 25 °C. Produktet skal kasseres, hvis det ikke er anvendt inden 3 måneder.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

0,25 ml injektionsvæske, opløsning, i 1,5 ml cylinderampul (type I glas), med en stempelprop (halobutylgummi) og en aluminium-beskyttelseshætte med gummiindlæg.

Pakningsstørrelser med 1, 5 eller 10 fyldte penne. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 1 kanyle og 1 spritserviet til anvendelse med pennen ved administration.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Læs indlægssedlen.

Opløsningen må ikke indgives, hvis den indeholder partikler eller ikke er klar.

Bemfola 150 IE/0,25 ml (11 mikrogram/0,25 ml) pen er ikke konstrueret til, at cylinderampullen kan fjernes.

Den brugte pen og kanyle skal straks kasseres efter injektion.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungarn

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/13/909/002

EU/1/13/909/008

EU/1/13/909/009

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 27/03/2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Bemfola, injektionsvæske, opløsning, 225 IE/0,375 ml, i fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml opløsning indeholder 600 IE (svarende til 44 µg) follitropin alfa*. Hver fyldt pen giver 225 IE (svarende til 16,5 µg) i 0,375 ml.

* rekombinant humant follikelstimulerende hormon (r-hFSH) produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) via rekombinant DNA-teknologi.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i fyldt pen (injektion).

Klar, farveløs opløsning.

Opløsningens pH er 6,7-7,3.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Voksne kvinder

Anovulation (inkl. polycystisk ovariesygdom, PCOD) hos kvinder, som ikke har reageret på behandling med clomifencitrat.

Stimulation af multipel follikeludvikling hos kvinder, som gennemgår assisteret reproduktionsteknologi (ART) såsom in vitro-befrugtning (IVF), ”gamete intra-fallopian transfer” (GIFT) og ”zygote intra-fallopian transfer” (ZIFT).

Follitropin alfa sammen med et præparat med luteiniserende hormon (LH) anbefales til stimulation af follikeludvikling hos kvinder med svær mangel på LH og FSH. Disse patienter er i kliniske studier blevet identificeret med et endogent LH-serum-niveau på < 1,2 IE/l.

Voksne mænd

Follitropin alfa er indiceret i kombination med behandling med humant choriongonadotropin (hCG) til stimulation of spermatogenesen hos mænd, som har medfødt eller erhvervet hypogonadotrop hypogonadisme.

4.2 Dosering og administration

Behandling med Bemfola skal iværksættes under opsyn af en læge, som har erfaring inden for behandling af fertilitetsforstyrrelser.

Patienterne skal forsynes med det korrekte antal penne til deres behandlingsforløb og uddannes i at anvende korrekt injektionsteknik.

Dosering

Dosisanbefalingerne for follitropin alfa er de samme som for urinderiveret FSH (u-FSH). Kliniske vurderinger af follitropin alfa tyder på, at de daglige doser, administrationsregimer og monitoreringsprocedurer bør være de samme som dem, der bruges i aktuel behandling med lægemidler, der indeholder urinderiveret FSH. Det anbefales, at man overholder den anbefalede startdosis, som er angivet nedenfor.

Sammenlignende kliniske studier har vist, at patienter gennemsnitligt har brug for en lavere kumulativ dosis og kortere behandlingsvarighed med follitropin alfa end med u-FSH. Derfor anses det for hensigtsmæssigt at give en lavere total dosis af follitropin alfa end normalt anvendt ved u-FSH, ikke kun med henblik på at optimere follikeludviklingen, men også for at minimere risikoen for uønsket ovariehyperstimulation (se punkt 5.1).

Kvinder med anovulation (inkl. polycystisk ovariesyndrom)

Bemfola kan gives som et forløb med daglige injektioner. Hos kvinder med menstruation bør behandlingen påbegyndes inden for de første 7 dage af menstruationscyklus.

En almindeligt anvendt dosis starter med 75-150 IE FSH dagligt. Dette kan øges fortrinsvis med

37,5 IE eller med 75 IE med 7 dages mellemrum eller fortrinsvis med 14 dages mellemrum, hvis det er nødvendigt for at opnå et tilstrækkeligt, men ikke for kraftigt respons. Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet ud fra måling af follikelstørrelse ved hjælp af ultralyd og/eller østrogensekretion. Den maksimale daglige dosis er normalt ikke større end 225 IE FSH. Hvis der ikke fremkommer et adækvat respons efter 4 ugers behandling, skal den cyklus opgives, og patienten skal gennemgå yderligere evaluering, hvorefter hun evt. kan påbegynde en behandling med en større startdosis end i den afbrudte cyklus.

Når et optimalt respons er opnået, gives en enkelt injektion på 250 mikrogram rekombinant humant choriongonadotropin alfa (r-hCG) eller 5.000 IE hCG og op til 10.000 IE hCG 24-48 timer efter den sidste injektion af follitropin alfa. Patienten bør have coitus på selve dagen og på dagen efter hCG- indgivelsen. Alternativt kan intrauterin insemination (IUI) foretages.

Hvis et for kraftigt respons opnås, bør behandlingen stoppes og hCG seponeres (se pkt. 4.4). Behandling bør genoptages i den næste cyklus på en lavere dosis end den forrige cyklus.

Kvinder som gennemgår ovariestimulation med henblik på multipel follikeludvikling inden in vitro- fertilisation eller anden assisteret reproduktionsteknologi

En almindeligt anvendt dosering for superovulation omfatter administration af 150-225 IE follitropin alfa pr. dag med start på dag 2 eller 3 af cyklus. Behandlingen fortsætter med en dosis tilpasset patientens respons, sædvanligvis ikke højere end 450 IE/dag, til tilstrækkelig follikeludvikling er opnået (vurderet ved kontrol af serumøstrogen og/eller ultralydsundersøgelse). Sædvanligvis opnås tilstrækkelig follikeludvikling i gennemsnit på den tiende behandlingsdag (interval 5-20 dage).

En enkelt injektion på 250 mikrogram r-hCG eller 5.000 IE og op til 10.000 IE hCG administreres 24-28 timer efter sidste injektion af follitropin alfa for at inducere afsluttende follikulær modning.

Nedregulering med en GnRH-agonist eller -antagonist er nu almindeligt anvendt for at supprimere den endogene LH-stigning og for at kontrollere LH-niveauerne. Der påbegyndes normalt med follitropin alfa ca. 2 uger efter starten af agonistbehandlingen, og der fortsættes med begge lægemidler, til adækvat follikeludvikling er opnået. Man kan f.eks. efter to ugers behandling med en agonist administrere 150-225 IE follitropin alfa de 7 første dage. Derefter justeres dosis efter det ovarielle respons.

Erfaringen med IVF viser, at frekvensen for vellykket behandling sædvanligvis er stabil under de fire første forsøg, hvorefter den gradvist aftager.

Anovulatoriske kvinder grundet svær mangel på LH og FSH

Hos kvinder med mangel på LH og FSH (hypogonadotropisk hypogonadisme) er formålet med Bemfola-behandling i forbindelse med lutropin alfa at udvikle en enkelt Graafsk follikel, fra hvilken en oocyt kan frigives efter administration af humant choriongonadotropin (hCG). Follitropin alfa skal gives som et forløb med daglige injektioner sammen med lutropin alfa. Da disse patienter er amenorréiske og har lav endogen østrogensekretion, kan behandling påbegyndes når som helst.

Anbefalet dosering begynder med 75 IE lutropin alfa dagligt sammen med 75-150 IE FSH. Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet ud fra måling af follikelstørrelse ved hjælp af ultralyd og østrogenrespons.

Hvis en øgning af FSH bliver nødvendig, bør dosisændring helst ske efter 7-14 dages interval og helst med 37,5-75 IE ad gangen. Det kan accepteres at forlænge stimulationstiden i en vilkårlig cyklus op til 5 uger.

Når optimal respons er opnået, gives en enkelt injektion af 250 mikrogram r-hCG eller 5.000 IE og op til 10.000 IE hCG 24-48 timer efter de sidste injektioner af follitropin alfa og lutropin alfa. Patienten bør have coitus på selve dagen og på dagen efter hCG-indgivelsen.

Alternativt kan IUI foretages.

Lutealfasestøtte bør overvejes, idet mangel på substanser med luteotropisk aktivitet (LH/hCG) efter ovulation kan føre til for tidligt svigt af corpus luteum.

Hvis et for kraftigt ovarielt respons opnås, bør behandlingen stoppes, og hCG seponeres. Behandling bør genoptages i den næste cyklus med en lavere dosis FSH end i den forrige cyklus.

Mænd med hypogonadotrop hypogonadisme

Bemfola skal gives i doser på 150 IE tre gange ugentligt samtidig med hCG i minimum 4 måneder. Hvis patienten efter denne periode ikke har responderet, kan kombinationsbehandlingen fortsættes; nuværende klinisk erfaring indikerer, at behandling i mindst 18 måneder kan være nødvendig for at opnå spermatogenese.

Særlige populationer

Geriatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for brug af follitropin alfa hos ældre. Sikkerhed og virkning af follitropin alfa hos ældre patienter er ikke klarlagt.

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Sikkerhed, virkning og farmakokinetik ved brug af follitropin alfa hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke klarlagt.

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for brug af follitropin alfa hos den pædiatriske population.

Administration

Bemfola er beregnet til subkutan anvendelse. Den første Bemfola-injektion skal udføres under direkte medicinsk overvågning. Selvadministration af Bemfola bør kun udføres af patienter, som er motiverede, har modtaget tilstrækkelig instruktion, og som har mulighed for at konsultere kvalificeret fagpersonale.

Da Bemfola fyldt pen med en enkeltdosis-cylinderampul er beregnet til kun én injektion, bør patienten

modtage klar instruktion for at undgå forkert brug af enkeltdosisformuleringen.

For instruktioner om brug af den fyldte pen, se pkt. 6.6 og indlægssedlen.

4.3 Kontraindikationer

overfølsomhed over for det aktive stof follitropin alfa, FSH eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

tumor i hypotalamus eller hypofyse

ovarieforstørrelse eller ovariecyste, som ikke er forårsaget af polycystisk ovariesyndrom

gynækologiske blødninger af ukendt ætiologi

ovarie-, uterus- eller mammacarcinom.

Follitropin alfa må ikke anvendes, når effektivt respons ikke kan opnås, som for eksempel:

primært ovariesvigt

malformation af kønsorganer, der er uforenelig med graviditet

fibroide tumorer i uterus, der er uforenelige med graviditet

primær testikelinsufficiens.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Follitropin alfa er et potent gonadotropin, som kan fremkalde milde til alvorlige bivirkninger, og bør derfor kun bruges af læger, som er specialiseret i infertilitetsproblemer og -behandling.

Behandling med gonadotropiner er tidskrævende for lægen og øvrigt sundhedspersonale og kræver desuden adgang til særligt monitoreringsudstyr. Sikker og effektiv brug af follitropin alfa hos kvinder kræver overvågning af ovarierespons via ultralyd alene eller helst i kombination med regelmæssig måling af serumøstradiol. Der kan forekomme en vis grad af variation i respons på FSH- administration patienter imellem. Hos visse patienter ses dårligt respons på FSH og hos andre overdrevet respons. Den laveste effektive dosis i relation til behandlingsårsagen skal bruges til både mænd og kvinder.

Porfyri

Patienter med porfyri eller med porfyri i familieanamnesen skal monitoreres nøje under behandlingen med follitropin alfa. Forværring eller første tegn på denne tilstand kan kræve ophør af behandlingen.

Behandling af kvinder

Før behandlingen begynder, bør det vurderes, om parrets infertilitet er egnet til behandling, og mulige kontraindikationer for graviditet vurderes. Specielt skal patienten undersøges for hypotyroidisme, adrenokortikalt svigt, hyperprolaktinæmi, og adækvat behandling gives.

Patienter, som gennemgår stimulation af follikeludvikling, enten i forbindelse med ART eller behandling for anovulatorisk infertilitet, kan opleve ovarieforstørrelse eller udvikle hyperstimulation. Overholdelse af anbefalet follitropin alfa-dosis og administrationsregime samt nøje overvågning af behandlingen vil reducere forekomsten af sådanne hændelser. Nøje bedømmelse af follikeludvikling og modning skal foretages af en læge med erfaring i dette.

I kliniske studier så man en øget ovariefølsomhed over for follitropin alfa, når det blev indgivet sammen med lutropin alfa. Hvis en øgning af FSH-dosis bliver nødvendig, bør dosisøgningen ske i 7-14 dages intervaller og helst med 37,5-75 IE ad gangen.

Der er ikke fortaget nogen direkte sammenligning mellem follitropin alfa/LH og humant menopausalt gonadotropin (hMG). Sammenligning med historiske data tyder på, at ovulationsraten med follitropin alfa/LH ligner den, der opnås med hMG.

Ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS)

En vis grad af ovarieforstørrelse er en forventet effekt af kontrolleret ovariestimulation. Det ses hyppigere hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom og aftager sædvanligvis uden behandling.

Til forskel fra ukompliceret ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand, som manifesteres i stigende grader af alvorlighed. Ved OHSS ses markant ovarieforstørrelse, forhøjet serumniveau af kønssteroider og en øget vaskulær permeabilitet, hvilket kan resultere i en ophobning af væske i bughulen, lungerne og, meget sjældent, i cavitas pericardialis.

Følgende symptomer kan ses ved alvorlige tilfælde af OHSS: smerter og udspiling af maven, alvorlig ovarieforstørrelse, vægtøgning, dyspnø, oliguri og gastrointestinale symptomer såsom kvalme, opkastning og diarré. En klinisk undersøgelse kan påvise hypovolæmi, hæmokoncentration, elektrolytubalance, ascites, hæmoperitoneum, pleuraekssudat, hydrothorax eller akut pulmonal distress. Meget sjældent kan alvorlig OHSS blive kompliceret af ovarietorsion eller tromboemboliske hændelser, som f.eks. lungeemboli, iskæmisk slagtilfælde og myokardieinfarkt.

Uafhængige risikofaktorer for udvikling af OHSS inkluderer polycystisk ovariesyndrom, høje absolutte eller hurtigt stigende serumøstradiolniveauer (f.eks. > 900 pg/ml eller > 3.300 pmol/l ved anovulation; > 3.000 pg/ml eller > 11.000 pmol/l ved ART) og et stort antal ovariefollikler under udvikling (f.eks. > 3 follikler på ≥ 14 mm i diameter ved anovulation; ≥ 20 follikler på ≥ 12 mm i diameter ved ART).

Overholdelse af anbefalet follitropin alfa-dosis og -administrationsregime kan minimere risikoen for hyperstimulation af ovariet (se pkt. 4.2 og 4.8). Monitorering af stimulationscyklusser med ultralydsscanning såvel som målinger af østradiol anbefales for tidlig identifikation af risikofaktorer.

Der er evidens, som antyder, at hCG spiller en vigtig rolle i udløsning af OHSS, og at syndromet kan være mere alvorligt og længerevarende, hvis graviditet opstår. Hvis der opstår tegn på hyperstimulation af ovariet, f.eks. et serumøstradiolniveau på > 5.500 pg/ml eller > 20.200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler i alt, bør hCG seponeres, og patienten tilrådes at afstå fra coitus eller bruge sikker barriereprævention i mindst 4 dage. OHSS kan tiltage hurtigt (inden for 24 timer) eller over flere dage og udvikle sig til en alvorlig medicinsk tilstand. Det sker oftest, efter hormonbehandlingen er seponeret, og når sit maksimum ca. syv til ti dage efter behandling. Derfor skal patienten følges i mindst 2 uger efter hCG-administration.

Ved ART kan aspiration af alle follikler før ovulation reducere forekomsten af hyperstimulation.

Mild eller moderat OHSS forsvinder sædvanligvis spontant. Hvis alvorlig OHSS opstår, anbefales det at evt. igangværende gonadotropinbehandling stoppes, og patienten indlægges på hospital, og passende behandling for OHSS påbegyndes.

Flerfoldsgraviditet

Hos patienter, der gennemgår ovalutionsinduktion, er forekomsten af flerfoldsgraviditet forøget sammenlignet med normal befrugtning. Størstedelen af flerfoldsgraviditeter er tvillinger. Flerfoldsgraviditet, især i mangefold, medfører en øget risiko for skadeligt udfald for moder og foster.

For at mindske risikoen for flerfoldsgraviditet anbefales nøje overvågning af ovariestimulationen.

Hos patienter, der gennemgår ART, er risikoen for flerfoldsgraviditet primært relateret til antallet af embryoer, der bliver tilbagelagt, deres kvalitet og patientens alder.

Patienten bør informeres om risikoen for flerfoldsgraviditet, før behandling påbegyndes.

Abort

Hyppigheden af abort i form af spontan abort eller provokeret abort er øget hos patienter, der er i stimulationsbehandling for ovulationsinduktion eller ART sammenlignet med naturlig befrugtning.

Ekstrauterin graviditet

Kvinder med sygdom i æggelederne i deres anamnese løber øget risiko for ekstrauterin graviditet, uanset om graviditeten er opnået ved normal befrugtning eller fertilitetsbehandling. Hyppigheden af ekstrauterin graviditet efter ART blev rapporteret til at være højere end hos den generelle befolkning.

Reproduktionssystemtumorer

Der er rapporteret tilfælde af ovarie- og andre reproduktionssystemtumorer, både benigne og maligne, hos kvinder, der har gennemgået adskillige behandlinger for infertilitet. Det er endnu ikke fastslået, om behandling med gonadotropiner øger risikoen for disse typer af tumorer hos infertile kvinder.

Medfødte misdannelser

Frekvensen af medfødte misdannelser efter ART kan være en anelse højere end efter spontan undfangelse. Årsagen til dette antages at være forskellen i forældrenes kendetegn (dvs. moderens alder, spermkvalitet) og flerfoldsgraviditet.

Tromboemboliske hændelser

Hos kvinder med nylig eller aktuel tromboembolisk sygdom eller med kendt risiko for tromboemboliske hændelser, f.eks. i den personlige eller familiære anamnese, kan behandling med gonadotropiner øge risikoen for forværring eller forekomst af sådanne hændelser yderligere. Hos disse kvinder bør fordele ved gonadotropinbehandling opvejes over for risikoen. Det skal dog noteres, at graviditet i sig selv såvel som OHSS også øger risikoen for en tromboembolisk hændelse.

Behandling af mænd

Forhøjede endogene FSH-niveauer er tegn på primært testikelsvigt. Hos sådanne patienter er der ingen respons på behandling med follitropin alfa/hCG. Follitropin alfa må ikke anvendes, når der ikke kan opnås et effektivt respons.

Sædanalyse anbefales 4-6 måneder efter behandlingens start som en del af vurderingen af behandlingsrespons.

Natriumindhold

Bemfola indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige natriumfri.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Brug af follitropin alfa samtidig med andre ovulationsstimulerende lægemidler (f.eks. hCG, clomifencitrat) kan forstærke follikelresponset, mens samtidig brug af en GnRH-agonist eller -antagonist for at inducere hypofysedesensibilisering kan medføre behov for en højere dosis af follitropin alfa for at opnå et adækvat ovarierespons. Ingen klinisk signifikante interaktioner med andre lægemidler er rapporteret for follitropin alfa.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen indikation for Bemfola under graviditet. Data fra anvendelse af follitropin alfa hos et begrænset antal gravide (under 300 graviditetsudfald) indikerer ikke misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet af follitropin alfa.

Der er ikke observeret teratogen effekt i dyrestudier (se pkt. 5.3). Der foreligger ikke tilstrækkelige kliniske data til at udelukke teratogen effekt af follitropin alfa i tilfælde af eksponering under graviditet.

Amning

Bemfola er ikke indiceret til ammende kvinder.

Fertilitet

Bemfola er indiceret til brug ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Bemfola forventes ikke eller kun i ubetydelig grad at påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine, ovariecyster og lokale reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse og/eller irritation på injektionsstedet).

Mild eller moderat ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS) er blevet rapporteret i almindelig grad og bør anses som en intrinsisk risiko ved stimulationsproceduren. Alvorlig OHSS er ikke almindelig (se pkt. 4.4).

Tromboemboli kan forekomme meget sjældent, sædvanligvis i forbindelse med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Følgende definitioner gælder for den herefter anvendte terminologi for hyppighed:

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Behandling af kvinder

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Nervesystemet

 

Meget almindelige:

Hovedpine

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden:

Tromboemboli, normalt forbundet med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4)

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Eksacerbationer eller forværring af astma

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Mavesmerter, oppustet mave, maveubehag, kvalme, opkastning, diarré

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig: Ovariecyster

Almindelig:

Mild eller moderat OHSS (inklusive associeret symptomatologi)

Ikke almindelig:

Alvorlig OHSS (inklusive associeret symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjælden:

Komplikationer ved svær OHSS

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse

 

og/eller irritation på injektionsstedet)

Behandling af mænd

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Eksacerbationer eller forværring af astma

Hud og subkutane væv

Almindelig: Akne

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Gynækomasti, varikocele

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse

 

og/eller irritation på injektionsstedet)

Undersøgelser

 

Almindelig:

Vægtøgning

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Virkningen af en overdosering af follitropin alfa er ukendt, men det er muligt, at ovarielt hyperstimulationssyndrom kan forekomme (se pkt. 4.4.)

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Kønshormoner og modulatorer af det genitale system, gonadotropiner, ATC-kode: G03GA05.

Bemfola er et biosimilært lægemiddel, dvs. et lægemiddel, der er påvist at have samme kvalitet, sikkerhed og virkning som referencelægemidlet, GONAL-f. Du kan finde yderligere oplysninger på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamiske virkninger

Hos kvinder er den vigtigste virkning af parenteralt administreret FSH udviklingen af modne Graafske follikler. Hos kvinder med anovulation er formålet med behandling med follitropin alfa at udvikle en enkelt moden Graafsk follikel, hvorfra oocytten frigøres efter administration af hCG.

Klinisk effekt og sikkerhed hos kvinder

I kliniske forsøg blev patienter med alvorlig mangel på FSH og LH defineret ved et endogent serumniveau af LH < 1,2 IE/l målt i et centralt laboratorium. Imidlertid skal man tage hensyn til mulige variationer af LH-niveaumålinger foretaget i forskellige laboratorier.

I kliniske studier, der sammenlignede r-hFSH (follitropin alfa) og u-FSH ved ART (se tabel 1 nedenfor) og ved ovulationsinduktion, var follitropin alfa mere potent end u-FSH i form af en lavere total dosis og en kortere behandlingsperiode til at udløse follikulær modning.

Ved ART resulterede det i, at follitropin alfa ved en lavere total dosis og en kortere behandlingsperiode opnåede et højere antal af udtagne oocytter sammenlignet med u-FSH.

Tabel 1: Resultaterne af studie GF 8407 (randomiseret parallelgruppestudie, der sammenligner effekt og sikkerhed af follitropin alfa med urinderiveret FSH ved assisterede reproduktionsteknologier).

 

follitropin alfa

urinderiveret

 

FSH

 

 

(n = 130)

 

 

(n = 116)

 

 

 

Antal udtagne oocytter

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Dage med påkrævet FSH-stimulering

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Total dosis af påkrævet FSH (antal FSH 75 IE ampuller)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behovet for at øge dosis ( %)

56,2

 

85,3

 

Forskellen mellem de 2 grupper var statistisk signifikant (p< 0,05) for alle anførte kriterier.

Klinisk effekt og sikkerhed hos mænd

Hos mænd med mangelfuld FSH vil samtidig administration af follitropin alfa og hCG i mindst 4 måneder inducere spermatogenese.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Efter intravenøs administration fordeles follitropin alfa til ekstracellulærvæsken med en initial halveringstid på ca. 2 timer og elimineres med en terminal halveringstid på ca. 1 døgn. Steady state- fordelingsvoluminet og den totale clearance er henholdsvis 10 liter og 0,6 liter/time. En ottendedel af en follitropin alfa-dosis udskilles i urinen.

Efter subkutan anvendelse er den absolutte biotilgængelighed ca. 70 %. Efter gentagen administration akkumuleres follitropin alfa 3 gange og steady state opnås inden for 3-4 dage. Hos kvinder, hvis endogene gonadotropin-sekretion er undertrykt, har det ikke desto mindre vist sig, at follitropin alfa effektivt stimulerer follikeludviklingen og steroidgenesen, på trods af umålelige LH-værdier.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af toksicitet efter enkelte og gentagne doser og genotoksicitet, ud over det, der allerede er beskrevet i andre afsnit i dette produktresumé.

Der er rapporteret nedsat fertilitet hos rotter, som blev eksponeret for farmakologiske doser af follitropin alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gennem længere perioder.

I høje doser (≥ 5 IE/kg/dag) forårsager follitropin alfa en mindskelse af antallet af levedygtige fostre uden at være teratogent, og dystoci svarende til det, der er observeret ved urinderiveret menopausalt gonadotropin (hMG). Eftersom Bemfola ikke er indiceret under graviditet, er disse data dog af begrænset klinisk relevans.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Poloxamer 188

Saccharose

Methionin

Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Phosphorsyre

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C-8 °C). Må ikke nedfryses.

Før åbning og inden for holdbarhedstiden kan lægemidlet fjernes fra køleskabet, uden at blive nedkølet igen, i op til 3 måneder ved eller under temperaturer på 25 °C. Produktet skal kasseres, hvis det ikke er anvendt inden 3 måneder.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

0,375 ml injektionsvæske, opløsning, i 1,5 ml cylinderampul (type I glas), med en stempelprop (halobutylgummi) og en aluminium-beskyttelseshætte med gummiindlæg.

Pakningsstørrelser med 1, 5 eller 10 fyldte penne. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 1 kanyle og 1 spritserviet til anvendelse med pennen ved administration.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Læs indlægssedlen.

Opløsningen må ikke indgives, hvis den indeholder partikler eller ikke er klar.

Bemfola 225 IE/0,375 ml (16,5 mikrogram/0,375 ml) pen er ikke konstrueret til, at cylinderampullen kan fjernes.

Den brugte pen og kanyle skal straks kasseres efter injektion.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungarn

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/13/909/003

EU/1/13/909/010

EU/1/13/909/011

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 27/03/2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Bemfola, injektionsvæske, opløsning, 300 IE/0,50 ml, i fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml opløsning indeholder 600 IE (svarende til 44 µg) follitropin alfa*. Hver fyldt pen giver 300 IE (svarende til 22 µg) i 0,5 ml.

* rekombinant humant follikelstimulerende hormon (r-hFSH) produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) via rekombinant DNA-teknologi.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning, i fyldt pen (injektion).

Klar, farveløs opløsning.

Opløsningens pH er 6,7-7,3.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Voksne kvinder

Anovulation (inkl. polycystisk ovariesygdom, PCOD) hos kvinder, som ikke har reageret på behandling med clomifencitrat.

Stimulation af multipel follikeludvikling hos kvinder, som gennemgår assisteret reproduktionsteknologi (ART) såsom in vitro-befrugtning (IVF), ”gamete intra-fallopian transfer” (GIFT) og ”zygote intra-fallopian transfer” (ZIFT).

Follitropin alfa sammen med et præparat med luteiniserende hormon (LH) anbefales til stimulation af follikeludvikling hos kvinder med svær mangel på LH og FSH. Disse patienter er i kliniske studier blevet identificeret med et endogent LH-serum-niveau på < 1,2 IE/l.

Voksne mænd

Follitropin alfa er indiceret i kombination med behandling med humant choriongonadotropin (hCG) til stimulation of spermatogenesen hos mænd, som har medfødt eller erhvervet hypogonadotrop hypogonadisme.

4.2 Dosering og administration

Behandling med Bemfola skal iværksættes under opsyn af en læge, som har erfaring inden for behandling af fertilitetsforstyrrelser.

Patienterne skal forsynes med det korrekte antal penne til deres behandlingsforløb og uddannes i at anvende korrekt injektionsteknik.

Dosering

Dosisanbefalingerne for follitropin alfa er de samme som for urinderiveret FSH (u-FSH). Kliniske vurderinger af follitropin alfa tyder på, at de daglige doser, administrationsregimer og monitoreringsprocedurer bør være de samme som dem, der bruges i aktuel behandling med lægemidler, der indeholder urinderiveret FSH. Det anbefales, at man overholder den anbefalede startdosis, som er angivet nedenfor.

Sammenlignende kliniske studier har vist, at patienter gennemsnitligt har brug for en lavere kumulativ dosis og kortere behandlingsvarighed med follitropin alfa end med u-FSH. Derfor anses det for hensigtsmæssigt at give en lavere total dosis af follitropin alfa end normalt anvendt ved u-FSH, ikke kun med henblik på at optimere follikeludviklingen, men også for at minimere risikoen for uønsket ovariehyperstimulation (se punkt 5.1).

Kvinder med anovulation (inkl. polycystisk ovariesyndrom)

Bemfola kan gives som et forløb med daglige injektioner. Hos kvinder med menstruation bør behandlingen påbegyndes inden for de første 7 dage af menstruationscyklus.

En almindeligt anvendt dosis starter med 75-150 IE FSH dagligt. Dette kan øges fortrinsvis med

37,5 IE eller med 75 IE med 7 dages mellemrum eller fortrinsvis med 14 dages mellemrum, hvis det er nødvendigt for at opnå et tilstrækkeligt, men ikke for kraftigt respons. Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet ud fra måling af follikelstørrelse ved hjælp af ultralyd og/eller østrogensekretion. Den maksimale daglige dosis er normalt ikke større end 225 IE FSH. Hvis der ikke fremkommer et adækvat respons efter 4 ugers behandling, skal den cyklus opgives, og patienten skal gennemgå yderligere evaluering, hvorefter hun evt. kan påbegynde en behandling med en større startdosis end i den afbrudte cyklus.

Når et optimalt respons er opnået, gives en enkelt injektion på 250 mikrogram rekombinant humant choriongonadotropin alfa (r-hCG) eller 5.000 IE hCG og op til 10.000 IE hCG 24-48 timer efter den sidste injektion af follitropin alfa. Patienten bør have coitus på selve dagen og på dagen efter hCG- indgivelsen. Alternativt kan intrauterin insemination (IUI) foretages.

Hvis et for kraftigt respons opnås, bør behandlingen stoppes og hCG seponeres (se pkt. 4.4). Behandling bør genoptages i den næste cyklus på en lavere dosis end den forrige cyklus.

Kvinder som gennemgår ovariestimulation med henblik på multipel follikeludvikling inden in vitro- fertilisation eller anden assisteret reproduktionsteknologi

En almindeligt anvendt dosering for superovulation omfatter administration af 150-225 IE follitropin alfa pr. dag med start på dag 2 eller 3 af cyklus. Behandlingen fortsætter med en dosis tilpasset patientens respons, sædvanligvis ikke højere end 450 IE/dag, til tilstrækkelig follikeludvikling er opnået (vurderet ved kontrol af serumøstrogen og/eller ultralydsundersøgelse). Sædvanligvis opnås tilstrækkelig follikeludvikling i gennemsnit på den tiende behandlingsdag (interval 5-20 dage).

En enkelt injektion på 250 mikrogram r-hCG eller 5.000 IE og op til 10.000 IE hCG administreres 24-28 timer efter sidste injektion af follitropin alfa for at inducere afsluttende follikulær modning.

Nedregulering med en GnRH-agonist eller -antagonist er nu almindeligt anvendt for at supprimere den endogene LH-stigning og for at kontrollere LH-niveauerne. Der påbegyndes normalt med follitropin alfa ca. 2 uger efter starten af agonistbehandlingen, og der fortsættes med begge lægemidler, til adækvat follikeludvikling er opnået. Man kan f.eks. efter to ugers behandling med en agonist administrere 150-225 IE follitropin alfa de 7 første dage. Derefter justeres dosis efter det ovarielle respons.

Erfaringen med IVF viser, at frekvensen for vellykket behandling sædvanligvis er stabil under de fire første forsøg, hvorefter den gradvist aftager.

Anovulatoriske kvinder grundet svær mangel på LH og FSH

Hos kvinder med mangel på LH og FSH (hypogonadotropisk hypogonadisme) er formålet med Bemfola-behandling i forbindelse med lutropin alfa at udvikle en enkelt Graafsk follikel, fra hvilken en oocyt kan frigives efter administration af humant choriongonadotropin (hCG). Follitropin alfa skal gives som et forløb med daglige injektioner sammen med lutropin alfa. Da disse patienter er amenorréiske og har lav endogen østrogensekretion, kan behandling påbegyndes når som helst.

Anbefalet dosering begynder med 75 IE lutropin alfa dagligt sammen med 75-150 IE FSH. Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet ud fra måling af follikelstørrelse ved hjælp af ultralyd og østrogenrespons.

Hvis en øgning af FSH bliver nødvendig, bør dosisændring helst ske efter 7-14 dages interval og helst med 37,5-75 IE ad gangen. Det kan accepteres at forlænge stimulationstiden i en vilkårlig cyklus op til 5 uger.

Når optimal respons er opnået, gives en enkelt injektion af 250 mikrogram r-hCG eller 5.000 IE og op til 10.000 IE hCG 24-48 timer efter de sidste injektioner af follitropin alfa og lutropin alfa. Patienten bør have coitus på selve dagen og på dagen efter hCG-indgivelsen.

Alternativt kan IUI foretages.

Lutealfasestøtte bør overvejes, idet mangel på substanser med luteotropisk aktivitet (LH/hCG) efter ovulation kan føre til for tidligt svigt af corpus luteum.

Hvis et for kraftigt ovarielt respons opnås, bør behandlingen stoppes, og hCG seponeres. Behandling bør genoptages i den næste cyklus med en lavere dosis FSH end i den forrige cyklus.

Mænd med hypogonadotrop hypogonadisme

Bemfola skal gives i doser på 150 IE tre gange ugentligt samtidig med hCG i minimum 4 måneder. Hvis patienten efter denne periode ikke har responderet, kan kombinationsbehandlingen fortsættes; nuværende klinisk erfaring indikerer, at behandling i mindst 18 måneder kan være nødvendig for at opnå spermatogenese.

Særlige populationer

Geriatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for brug af follitropin alfa hos ældre. Sikkerhed og virkning af follitropin alfa hos ældre patienter er ikke klarlagt.

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Sikkerhed, virkning og farmakokinetik ved brug af follitropin alfa hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke klarlagt.

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for brug af follitropin alfa hos den pædiatriske population.

Administration

Bemfola er beregnet til subkutan anvendelse. Den første Bemfola-injektion skal udføres under direkte medicinsk overvågning. Selvadministration af Bemfola bør kun udføres af patienter, som er motiverede, har modtaget tilstrækkelig instruktion, og som har mulighed for at konsultere kvalificeret fagpersonale.

Da Bemfola fyldt pen med en enkeltdosis-cylinderampul er beregnet til kun én injektion, bør patienten

modtage klar instruktion for at undgå forkert brug af enkeltdosisformuleringen.

For instruktioner om brug af den fyldte pen, se pkt. 6.6 og indlægssedlen.

4.3 Kontraindikationer

overfølsomhed over for det aktive stof follitropin alfa, FSH eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

tumor i hypotalamus eller hypofyse

ovarieforstørrelse eller ovariecyste, som ikke er forårsaget af polycystisk ovariesyndrom

gynækologiske blødninger af ukendt ætiologi

ovarie-, uterus- eller mammacarcinom.

Follitropin alfa må ikke anvendes, når effektivt respons ikke kan opnås, som for eksempel:

primært ovariesvigt

malformation af kønsorganer, der er uforenelig med graviditet

fibroide tumorer i uterus, der er uforenelige med graviditet

primær testikelinsufficiens.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Follitropin alfa er et potent gonadotropin, som kan fremkalde milde til alvorlige bivirkninger, og bør derfor kun bruges af læger, som er specialiseret i infertilitetsproblemer og -behandling.

Behandling med gonadotropiner er tidskrævende for lægen og øvrigt sundhedspersonale og kræver desuden adgang til særligt monitoreringsudstyr. Sikker og effektiv brug af follitropin alfa hos kvinder kræver overvågning af ovarierespons via ultralyd alene eller helst i kombination med regelmæssig måling af serumøstradiol. Der kan forekomme en vis grad af variation i respons på FSH- administration patienter imellem. Hos visse patienter ses dårligt respons på FSH og hos andre overdrevet respons. Den laveste effektive dosis i relation til behandlingsårsagen skal bruges til både mænd og kvinder.

Porfyri

Patienter med porfyri eller med porfyri i familieanamnesen skal monitoreres nøje under behandlingen med follitropin alfa. Forværring eller første tegn på denne tilstand kan kræve ophør af behandlingen.

Behandling af kvinder

Før behandlingen begynder, bør det vurderes, om parrets infertilitet er egnet til behandling, og mulige kontraindikationer for graviditet vurderes. Specielt skal patienten undersøges for hypotyroidisme, adrenokortikalt svigt, hyperprolaktinæmi, og adækvat behandling gives.

Patienter, som gennemgår stimulation af follikeludvikling, enten i forbindelse med ART eller behandling for anovulatorisk infertilitet, kan opleve ovarieforstørrelse eller udvikle hyperstimulation. Overholdelse af anbefalet follitropin alfa-dosis og administrationsregime samt nøje overvågning af behandlingen vil reducere forekomsten af sådanne hændelser. Nøje bedømmelse af follikeludvikling og modning skal foretages af en læge med erfaring i dette.

I kliniske studier så man en øget ovariefølsomhed over for follitropin alfa, når det blev indgivet sammen med lutropin alfa. Hvis en øgning af FSH-dosis bliver nødvendig, bør dosisøgningen ske i 7-14 dages intervaller og helst med 37,5-75 IE ad gangen.

Der er ikke fortaget nogen direkte sammenligning mellem follitropin alfa/LH og humant menopausalt gonadotropin (hMG). Sammenligning med historiske data tyder på, at ovulationsraten med follitropin alfa/LH ligner den, der opnås med hMG.

Ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS)

En vis grad af ovarieforstørrelse er en forventet effekt af kontrolleret ovariestimulation. Det ses hyppigere hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom og aftager sædvanligvis uden behandling.

Til forskel fra ukompliceret ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand, som manifesteres i stigende grader af alvorlighed. Ved OHSS ses markant ovarieforstørrelse, forhøjet serumniveau af kønssteroider og en øget vaskulær permeabilitet, hvilket kan resultere i en ophobning af væske i bughulen, lungerne og, meget sjældent, i cavitas pericardialis.

Følgende symptomer kan ses ved alvorlige tilfælde af OHSS: smerter og udspiling af maven, alvorlig ovarieforstørrelse, vægtøgning, dyspnø, oliguri og gastrointestinale symptomer såsom kvalme, opkastning og diarré. En klinisk undersøgelse kan påvise hypovolæmi, hæmokoncentration, elektrolytubalance, ascites, hæmoperitoneum, pleuraekssudat, hydrothorax eller akut pulmonal distress. Meget sjældent kan alvorlig OHSS blive kompliceret af ovarietorsion eller tromboemboliske hændelser, som f.eks. lungeemboli, iskæmisk slagtilfælde og myokardieinfarkt.

Uafhængige risikofaktorer for udvikling af OHSS inkluderer polycystisk ovariesyndrom, høje absolutte eller hurtigt stigende serumøstradiolniveauer (f.eks. > 900 pg/ml eller > 3.300 pmol/l ved anovulation; > 3.000 pg/ml eller > 11.000 pmol/l ved ART) og et stort antal ovariefollikler under udvikling (f.eks. > 3 follikler på ≥ 14 mm i diameter ved anovulation; ≥ 20 follikler på ≥ 12 mm i diameter ved ART).

Overholdelse af anbefalet follitropin alfa-dosis og -administrationsregime kan minimere risikoen for hyperstimulation af ovariet (se pkt. 4.2 og 4.8). Monitorering af stimulationscyklusser med ultralydsscanning såvel som målinger af østradiol anbefales for tidlig identifikation af risikofaktorer.

Der er evidens, som antyder, at hCG spiller en vigtig rolle i udløsning af OHSS, og at syndromet kan være mere alvorligt og længerevarende, hvis graviditet opstår. Hvis der opstår tegn på hyperstimulation af ovariet, f.eks. et serumøstradiolniveau på > 5.500 pg/ml eller > 20.200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler i alt, bør hCG seponeres, og patienten tilrådes at afstå fra coitus eller bruge sikker barriereprævention i mindst 4 dage. OHSS kan tiltage hurtigt (inden for 24 timer) eller over flere dage og udvikle sig til en alvorlig medicinsk tilstand. Det sker oftest, efter hormonbehandlingen er seponeret, og når sit maksimum ca. syv til ti dage efter behandling. Derfor skal patienten følges i mindst 2 uger efter hCG-administration.

Ved ART kan aspiration af alle follikler før ovulation reducere forekomsten af hyperstimulation.

Mild eller moderat OHSS forsvinder sædvanligvis spontant. Hvis alvorlig OHSS opstår, anbefales det at evt. igangværende gonadotropinbehandling stoppes, og patienten indlægges på hospital, og passende behandling for OHSS påbegyndes.

Flerfoldsgraviditet

Hos patienter, der gennemgår ovalutionsinduktion, er forekomsten af flerfoldsgraviditet forøget sammenlignet med normal befrugtning. Størstedelen af flerfoldsgraviditeter er tvillinger. Flerfoldsgraviditet, især i mangefold, medfører en øget risiko for skadeligt udfald for moder og foster.

For at mindske risikoen for flerfoldsgraviditet anbefales nøje overvågning af ovariestimulationen.

Hos patienter, der gennemgår ART, er risikoen for flerfoldsgraviditet primært relateret til antallet af embryoer, der bliver tilbagelagt, deres kvalitet og patientens alder.

Patienten bør informeres om risikoen for flerfoldsgraviditet, før behandling påbegyndes.

Abort

Hyppigheden af abort i form af spontan abort eller provokeret abort er øget hos patienter, der er i stimulationsbehandling for ovulationsinduktion eller ART sammenlignet med naturlig befrugtning.

Ekstrauterin graviditet

Kvinder med sygdom i æggelederne i deres anamnese løber øget risiko for ekstrauterin graviditet, uanset om graviditeten er opnået ved normal befrugtning eller fertilitetsbehandling. Hyppigheden af ekstrauterin graviditet efter ART blev rapporteret til at være højere end hos den generelle befolkning.

Reproduktionssystemtumorer

Der er rapporteret tilfælde af ovarie- og andre reproduktionssystemtumorer, både benigne og maligne, hos kvinder, der har gennemgået adskillige behandlinger for infertilitet. Det er endnu ikke fastslået, om behandling med gonadotropiner øger risikoen for disse typer af tumorer hos infertile kvinder.

Medfødte misdannelser

Frekvensen af medfødte misdannelser efter ART kan være en anelse højere end efter spontan undfangelse. Årsagen til dette antages at være forskellen i forældrenes kendetegn (dvs. moderens alder, spermkvalitet) og flerfoldsgraviditet.

Tromboemboliske hændelser

Hos kvinder med nylig eller aktuel tromboembolisk sygdom eller med kendt risiko for tromboemboliske hændelser, f.eks. i den personlige eller familiære anamnese, kan behandling med gonadotropiner øge risikoen for forværring eller forekomst af sådanne hændelser yderligere. Hos disse kvinder bør fordele ved gonadotropinbehandling opvejes over for risikoen. Det skal dog noteres, at graviditet i sig selv såvel som OHSS også øger risikoen for en tromboembolisk hændelse.

Behandling af mænd

Forhøjede endogene FSH-niveauer er tegn på primært testikelsvigt. Hos sådanne patienter er der ingen respons på behandling med follitropin alfa/hCG. Follitropin alfa må ikke anvendes, når der ikke kan opnås et effektivt respons.

Sædanalyse anbefales 4-6 måneder efter behandlingens start som en del af vurderingen af behandlingsrespons.

Natriumindhold

Bemfola indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige natriumfri.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Brug af follitropin alfa samtidig med andre ovulationsstimulerende lægemidler (f.eks. hCG, clomifencitrat) kan forstærke follikelresponset, mens samtidig brug af en GnRH-agonist eller -antagonist for at inducere hypofysedesensibilisering kan medføre behov for en højere dosis af follitropin alfa for at opnå et adækvat ovarierespons. Ingen klinisk signifikante interaktioner med andre lægemidler er rapporteret for follitropin alfa.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen indikation for Bemfola under graviditet. Data fra anvendelse af follitropin alfa hos et begrænset antal gravide (under 300 graviditetsudfald) indikerer ikke misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet af follitropin alfa.

Der er ikke observeret teratogen effekt i dyrestudier (se pkt. 5.3). Der foreligger ikke tilstrækkelige kliniske data til at udelukke teratogen effekt af follitropin alfa i tilfælde af eksponering under graviditet.

Amning

Bemfola er ikke indiceret til ammende kvinder.

Fertilitet

Bemfola er indiceret til brug ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Bemfola forventes ikke eller kun i ubetydelig grad at påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine, ovariecyster og lokale reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse og/eller irritation på injektionsstedet).

Mild eller moderat ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS) er blevet rapporteret i almindelig grad og bør anses som en intrinsisk risiko ved stimulationsproceduren. Alvorlig OHSS er ikke almindelig (se pkt. 4.4).

Tromboemboli kan forekomme meget sjældent, sædvanligvis i forbindelse med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Følgende definitioner gælder for den herefter anvendte terminologi for hyppighed:

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Behandling af kvinder

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Nervesystemet

 

Meget almindelige:

Hovedpine

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden:

Tromboemboli, normalt forbundet med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4)

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Eksacerbationer eller forværring af astma

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Mavesmerter, oppustet mave, maveubehag, kvalme, opkastning, diarré

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig: Ovariecyster

Almindelig:

Mild eller moderat OHSS (inklusive associeret symptomatologi)

Ikke almindelig:

Alvorlig OHSS (inklusive associeret symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjælden:

Komplikationer ved svær OHSS

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse

 

og/eller irritation på injektionsstedet)

Behandling af mænd

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Eksacerbationer eller forværring af astma

Hud og subkutane væv

Almindelig: Akne

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Gynækomasti, varikocele

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse

 

og/eller irritation på injektionsstedet)

Undersøgelser

 

Almindelig:

Vægtøgning

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Virkningen af en overdosering af follitropin alfa er ukendt, men det er muligt, at ovarielt hyperstimulationssyndrom kan forekomme (se pkt. 4.4.)

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Kønshormoner og modulatorer af det genitale system, gonadotropiner, ATC-kode: G03GA05.

Bemfola er et biosimilært lægemiddel, dvs. et lægemiddel, der er påvist at have samme kvalitet, sikkerhed og virkning som referencelægemidlet, GONAL-f. Du kan finde yderligere oplysninger på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamiske virkninger

Hos kvinder er den vigtigste virkning af parenteralt administreret FSH udviklingen af modne Graafske follikler. Hos kvinder med anovulation er formålet med behandling med follitropin alfa at udvikle en enkelt moden Graafsk follikel, hvorfra oocytten frigøres efter administration af hCG.

Klinisk effekt og sikkerhed hos kvinder

I kliniske forsøg blev patienter med alvorlig mangel på FSH og LH defineret ved et endogent serumniveau af LH < 1,2 IE/l målt i et centralt laboratorium. Imidlertid skal man tage hensyn til mulige variationer af LH-niveaumålinger foretaget i forskellige laboratorier.

I kliniske studier, der sammenlignede r-hFSH (follitropin alfa) og u-FSH ved ART (se tabel 1 nedenfor) og ved ovulationsinduktion, var follitropin alfa mere potent end u-FSH i form af en lavere total dosis og en kortere behandlingsperiode til at udløse follikulær modning.

Ved ART resulterede det i, at follitropin alfa ved en lavere total dosis og en kortere behandlingsperiode opnåede et højere antal af udtagne oocytter sammenlignet med u-FSH.

Tabel 1: Resultaterne af studie GF 8407 (randomiseret parallelgruppestudie, der sammenligner effekt og sikkerhed af follitropin alfa med urinderiveret FSH ved assisterede reproduktionsteknologier).

 

follitropin alfa

urinderiveret

 

FSH

 

 

(n = 130)

 

 

(n = 116)

 

 

 

Antal udtagne oocytter

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Dage med påkrævet FSH-stimulering

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Total dosis af påkrævet FSH (antal FSH 75 IE ampuller)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behovet for at øge dosis ( %)

56,2

 

85,3

 

Forskellen mellem de 2 grupper var statistisk signifikant (p< 0,05) for alle anførte kriterier.

Klinisk effekt og sikkerhed hos mænd

Hos mænd med mangelfuld FSH vil samtidig administration af follitropin alfa og hCG i mindst 4 måneder inducere spermatogenese.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Efter intravenøs administration fordeles follitropin alfa til ekstracellulærvæsken med en initial halveringstid på ca. 2 timer og elimineres med en terminal halveringstid på ca. 1 døgn. Steady state- fordelingsvoluminet og den totale clearance er henholdsvis 10 liter og 0,6 liter/time. En ottendedel af en follitropin alfa-dosis udskilles i urinen.

Efter subkutan anvendelse er den absolutte biotilgængelighed ca. 70 %. Efter gentagen administration akkumuleres follitropin alfa 3 gange og steady state opnås inden for 3-4 dage. Hos kvinder, hvis endogene gonadotropin-sekretion er undertrykt, har det ikke desto mindre vist sig, at follitropin alfa effektivt stimulerer follikeludviklingen og steroidgenesen, på trods af umålelige LH-værdier.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af toksicitet efter enkelte og gentagne doser og genotoksicitet, ud over det, der allerede er beskrevet i andre afsnit i dette produktresumé.

Der er rapporteret nedsat fertilitet hos rotter, som blev eksponeret for farmakologiske doser af follitropin alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gennem længere perioder.

I høje doser (≥ 5 IE/kg/dag) forårsager follitropin alfa en mindskelse af antallet af levedygtige fostre uden at være teratogent, og dystoci svarende til det, der er observeret ved urinderiveret menopausalt gonadotropin (hMG). Eftersom Bemfola ikke er indiceret under graviditet, er disse data dog af begrænset klinisk relevans.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Poloxamer 188

Saccharose

Methionin

Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Phosphorsyre

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C-8 °C). Må ikke nedfryses.

Før åbning og inden for holdbarhedstiden kan lægemidlet fjernes fra køleskabet, uden at blive nedkølet igen, i op til 3 måneder ved eller under temperaturer på 25 °C. Produktet skal kasseres, hvis det ikke er anvendt inden 3 måneder.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i 1,5 ml cylinderampul (type I glas), med en stempelprop (halobutylgummi) og en aluminium-beskyttelseshætte med gummiindlæg.

Pakningsstørrelser med 1, 5 eller 10 fyldte penne. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 1 kanyle og 1 spritserviet til anvendelse med pennen ved administration.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Læs indlægssedlen.

Opløsningen må ikke indgives, hvis den indeholder partikler eller ikke er klar.

Bemfola 300 IE/0,50 ml (22 mikrogram/0,5 ml) pen er ikke konstrueret til, at cylinderampullen kan fjernes.

Den brugte pen og kanyle skal straks kasseres efter injektion.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungarn

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/13/909/004

EU/1/13/909/012

EU/1/13/909/013

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 27/03/2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Bemfola, injektionsvæske, opløsning, 450 IE/0,75 ml, i fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml opløsning indeholder 600 IE (svarende til 44 µg) follitropin alfa*. Hver fyldt pen giver 450 IE (svarende til 33 µg) i 0,75 ml.

* rekombinant humant follikelstimulerende hormon (r-hFSH) produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) via rekombinant DNA-teknologi.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i fyldt pen (injektion).

Klar, farveløs opløsning.

Opløsningens pH er 6,7-7,3.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Voksne kvinder

Anovulation (inkl. polycystisk ovariesygdom, PCOD) hos kvinder, som ikke har reageret på behandling med clomifencitrat.

Stimulation af multipel follikeludvikling hos kvinder, som gennemgår assisteret reproduktionsteknologi (ART) såsom in vitro-befrugtning (IVF), ”gamete intra-fallopian transfer” (GIFT) og ”zygote intra-fallopian transfer” (ZIFT).

Follitropin alfa sammen med et præparat med luteiniserende hormon (LH) anbefales til stimulation af follikeludvikling hos kvinder med svær mangel på LH og FSH. Disse patienter er i kliniske studier blevet identificeret med et endogent LH-serum-niveau på < 1,2 IE/l.

Voksne mænd

Follitropin alfa er indiceret i kombination med behandling med humant choriongonadotropin (hCG) til stimulation of spermatogenesen hos mænd, som har medfødt eller erhvervet hypogonadotrop hypogonadisme.

4.2 Dosering og administration

Behandling med Bemfola skal iværksættes under opsyn af en læge, som har erfaring inden for behandling af fertilitetsforstyrrelser.

Patienterne skal forsynes med det korrekte antal penne til deres behandlingsforløb og uddannes i at anvende korrekt injektionsteknik.

Dosering

Dosisanbefalingerne for follitropin alfa er de samme som for urinderiveret FSH (u-FSH). Kliniske vurderinger af follitropin alfa tyder på, at de daglige doser, administrationsregimer og monitoreringsprocedurer bør være de samme som dem, der bruges i aktuel behandling med lægemidler, der indeholder urinderiveret FSH. Det anbefales, at man overholder den anbefalede startdosis, som er angivet nedenfor.

Sammenlignende kliniske studier har vist, at patienter gennemsnitligt har brug for en lavere kumulativ dosis og kortere behandlingsvarighed med follitropin alfa end med u-FSH. Derfor anses det for hensigtsmæssigt at give en lavere total dosis af follitropin alfa end normalt anvendt ved u-FSH, ikke kun med henblik på at optimere follikeludviklingen, men også for at minimere risikoen for uønsket ovariehyperstimulation (se punkt 5.1).

Kvinder med anovulation (inkl. polycystisk ovariesyndrom)

Bemfola kan gives som et forløb med daglige injektioner. Hos kvinder med menstruation bør behandlingen påbegyndes inden for de første 7 dage af menstruationscyklus.

En almindeligt anvendt dosis starter med 75-150 IE FSH dagligt. Dette kan øges fortrinsvis med

37,5 IE eller med 75 IE med 7 dages mellemrum eller fortrinsvis med 14 dages mellemrum, hvis det er nødvendigt for at opnå et tilstrækkeligt, men ikke for kraftigt respons. Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet ud fra måling af follikelstørrelse ved hjælp af ultralyd og/eller østrogensekretion. Den maksimale daglige dosis er normalt ikke større end 225 IE FSH. Hvis der ikke fremkommer et adækvat respons efter 4 ugers behandling, skal den cyklus opgives, og patienten skal gennemgå yderligere evaluering, hvorefter hun evt. kan påbegynde en behandling med en større startdosis end i den afbrudte cyklus.

Når et optimalt respons er opnået, gives en enkelt injektion på 250 mikrogram rekombinant humant choriongonadotropin alfa (r-hCG) eller 5.000 IE hCG og op til 10.000 IE hCG 24-48 timer efter den sidste injektion af follitropin alfa. Patienten bør have coitus på selve dagen og på dagen efter hCG- indgivelsen. Alternativt kan intrauterin insemination (IUI) foretages.

Hvis et for kraftigt respons opnås, bør behandlingen stoppes og hCG seponeres (se pkt. 4.4). Behandling bør genoptages i den næste cyklus på en lavere dosis end den forrige cyklus.

Kvinder som gennemgår ovariestimulation med henblik på multipel follikeludvikling inden in vitro- fertilisation eller anden assisteret reproduktionsteknologi

En almindeligt anvendt dosering for superovulation omfatter administration af 150-225 IE follitropin alfa pr. dag med start på dag 2 eller 3 af cyklus. Behandlingen fortsætter med en dosis tilpasset patientens respons, sædvanligvis ikke højere end 450 IE/dag, til tilstrækkelig follikeludvikling er opnået (vurderet ved kontrol af serumøstrogen og/eller ultralydsundersøgelse). Sædvanligvis opnås tilstrækkelig follikeludvikling i gennemsnit på den tiende behandlingsdag (interval 5-20 dage).

En enkelt injektion på 250 mikrogram r-hCG eller 5.000 IE og op til 10.000 IE hCG administreres 24-28 timer efter sidste injektion af follitropin alfa for at inducere afsluttende follikulær modning.

Nedregulering med en GnRH-agonist eller -antagonist er nu almindeligt anvendt for at supprimere den endogene LH-stigning og for at kontrollere LH-niveauerne. Der påbegyndes normalt med follitropin alfa ca. 2 uger efter starten af agonistbehandlingen, og der fortsættes med begge lægemidler, til adækvat follikeludvikling er opnået. Man kan f.eks. efter to ugers behandling med en agonist administrere 150-225 IE follitropin alfa de 7 første dage. Derefter justeres dosis efter det ovarielle respons.

Erfaringen med IVF viser, at frekvensen for vellykket behandling sædvanligvis er stabil under de fire første forsøg, hvorefter den gradvist aftager.

Anovulatoriske kvinder grundet svær mangel på LH og FSH

Hos kvinder med mangel på LH og FSH (hypogonadotropisk hypogonadisme) er formålet med Bemfola-behandling i forbindelse med lutropin alfa at udvikle en enkelt Graafsk follikel, fra hvilken en oocyt kan frigives efter administration af humant choriongonadotropin (hCG). Follitropin alfa skal gives som et forløb med daglige injektioner sammen med lutropin alfa. Da disse patienter er amenorréiske og har lav endogen østrogensekretion, kan behandling påbegyndes når som helst.

Anbefalet dosering begynder med 75 IE lutropin alfa dagligt sammen med 75-150 IE FSH. Behandlingen bør tilpasses den enkelte patients respons, vurderet ud fra måling af follikelstørrelse ved hjælp af ultralyd og østrogenrespons.

Hvis en øgning af FSH bliver nødvendig, bør dosisændring helst ske efter 7-14 dages interval og helst med 37,5-75 IE ad gangen. Det kan accepteres at forlænge stimulationstiden i en vilkårlig cyklus op til 5 uger.

Når optimal respons er opnået, gives en enkelt injektion af 250 mikrogram r-hCG eller 5.000 IE og op til 10.000 IE hCG 24-48 timer efter de sidste injektioner af follitropin alfa og lutropin alfa. Patienten bør have coitus på selve dagen og på dagen efter hCG-indgivelsen.

Alternativt kan IUI foretages.

Lutealfasestøtte bør overvejes, idet mangel på substanser med luteotropisk aktivitet (LH/hCG) efter ovulation kan føre til for tidligt svigt af corpus luteum.

Hvis et for kraftigt ovarielt respons opnås, bør behandlingen stoppes, og hCG seponeres. Behandling bør genoptages i den næste cyklus med en lavere dosis FSH end i den forrige cyklus.

Mænd med hypogonadotrop hypogonadisme

Bemfola skal gives i doser på 150 IE tre gange ugentligt samtidig med hCG i minimum 4 måneder. Hvis patienten efter denne periode ikke har responderet, kan kombinationsbehandlingen fortsættes; nuværende klinisk erfaring indikerer, at behandling i mindst 18 måneder kan være nødvendig for at opnå spermatogenese.

Særlige populationer

Geriatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for brug af follitropin alfa hos ældre. Sikkerhed og virkning af follitropin alfa hos ældre patienter er ikke klarlagt.

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Sikkerhed, virkning og farmakokinetik ved brug af follitropin alfa hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke klarlagt.

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for brug af follitropin alfa hos den pædiatriske population.

Administration

Bemfola er beregnet til subkutan anvendelse. Den første Bemfola-injektion skal udføres under direkte medicinsk overvågning. Selvadministration af Bemfola bør kun udføres af patienter, som er motiverede, har modtaget tilstrækkelig instruktion, og som har mulighed for at konsultere kvalificeret fagpersonale.

Da Bemfola fyldt pen med en enkeltdosis-cylinderampul er beregnet til kun én injektion, bør patienten

modtage klar instruktion for at undgå forkert brug af enkeltdosisformuleringen.

For instruktioner om brug af den fyldte pen, se pkt. 6.6 og indlægssedlen.

4.3 Kontraindikationer

overfølsomhed over for det aktive stof follitropin alfa, FSH eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

tumor i hypotalamus eller hypofyse

ovarieforstørrelse eller ovariecyste, som ikke er forårsaget af polycystisk ovariesyndrom

gynækologiske blødninger af ukendt ætiologi

ovarie-, uterus- eller mammacarcinom.

Follitropin alfa må ikke anvendes, når effektivt respons ikke kan opnås, som for eksempel:

primært ovariesvigt

malformation af kønsorganer, der er uforenelig med graviditet

fibroide tumorer i uterus, der er uforenelige med graviditet

primær testikelinsufficiens.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Follitropin alfa er et potent gonadotropin, som kan fremkalde milde til alvorlige bivirkninger, og bør derfor kun bruges af læger, som er specialiseret i infertilitetsproblemer og -behandling.

Behandling med gonadotropiner er tidskrævende for lægen og øvrigt sundhedspersonale og kræver desuden adgang til særligt monitoreringsudstyr. Sikker og effektiv brug af follitropin alfa hos kvinder kræver overvågning af ovarierespons via ultralyd alene eller helst i kombination med regelmæssig måling af serumøstradiol. Der kan forekomme en vis grad af variation i respons på FSH- administration patienter imellem. Hos visse patienter ses dårligt respons på FSH og hos andre overdrevet respons. Den laveste effektive dosis i relation til behandlingsårsagen skal bruges til både mænd og kvinder.

Porfyri

Patienter med porfyri eller med porfyri i familieanamnesen skal monitoreres nøje under behandlingen med follitropin alfa. Forværring eller første tegn på denne tilstand kan kræve ophør af behandlingen.

Behandling af kvinder

Før behandlingen begynder, bør det vurderes, om parrets infertilitet er egnet til behandling, og mulige kontraindikationer for graviditet vurderes. Specielt skal patienten undersøges for hypotyroidisme, adrenokortikalt svigt, hyperprolaktinæmi, og adækvat behandling gives.

Patienter, som gennemgår stimulation af follikeludvikling, enten i forbindelse med ART eller behandling for anovulatorisk infertilitet, kan opleve ovarieforstørrelse eller udvikle hyperstimulation. Overholdelse af anbefalet follitropin alfa-dosis og administrationsregime samt nøje overvågning af behandlingen vil reducere forekomsten af sådanne hændelser. Nøje bedømmelse af follikeludvikling og modning skal foretages af en læge med erfaring i dette.

I kliniske studier så man en øget ovariefølsomhed over for follitropin alfa, når det blev indgivet sammen med lutropin alfa. Hvis en øgning af FSH-dosis bliver nødvendig, bør dosisøgningen ske i 7-14 dages intervaller og helst med 37,5-75 IE ad gangen.

Der er ikke fortaget nogen direkte sammenligning mellem follitropin alfa/LH og humant menopausalt gonadotropin (hMG). Sammenligning med historiske data tyder på, at ovulationsraten med follitropin alfa/LH ligner den, der opnås med hMG.

Ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS)

En vis grad af ovarieforstørrelse er en forventet effekt af kontrolleret ovariestimulation. Det ses hyppigere hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom og aftager sædvanligvis uden behandling.

Til forskel fra ukompliceret ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand, som manifesteres i stigende grader af alvorlighed. Ved OHSS ses markant ovarieforstørrelse, forhøjet serumniveau af kønssteroider og en øget vaskulær permeabilitet, hvilket kan resultere i en ophobning af væske i bughulen, lungerne og, meget sjældent, i cavitas pericardialis.

Følgende symptomer kan ses ved alvorlige tilfælde af OHSS: smerter og udspiling af maven, alvorlig ovarieforstørrelse, vægtøgning, dyspnø, oliguri og gastrointestinale symptomer såsom kvalme, opkastning og diarré. En klinisk undersøgelse kan påvise hypovolæmi, hæmokoncentration, elektrolytubalance, ascites, hæmoperitoneum, pleuraekssudat, hydrothorax eller akut pulmonal distress. Meget sjældent kan alvorlig OHSS blive kompliceret af ovarietorsion eller tromboemboliske hændelser, som f.eks. lungeemboli, iskæmisk slagtilfælde og myokardieinfarkt.

Uafhængige risikofaktorer for udvikling af OHSS inkluderer polycystisk ovariesyndrom, høje absolutte eller hurtigt stigende serumøstradiolniveauer (f.eks. > 900 pg/ml eller > 3.300 pmol/l ved anovulation; > 3.000 pg/ml eller > 11.000 pmol/l ved ART) og et stort antal ovariefollikler under udvikling (f.eks. > 3 follikler på ≥ 14 mm i diameter ved anovulation; ≥ 20 follikler på ≥ 12 mm i diameter ved ART).

Overholdelse af anbefalet follitropin alfa-dosis og -administrationsregime kan minimere risikoen for hyperstimulation af ovariet (se pkt. 4.2 og 4.8). Monitorering af stimulationscyklusser med ultralydsscanning såvel som målinger af østradiol anbefales for tidlig identifikation af risikofaktorer.

Der er evidens, som antyder, at hCG spiller en vigtig rolle i udløsning af OHSS, og at syndromet kan være mere alvorligt og længerevarende, hvis graviditet opstår. Hvis der opstår tegn på hyperstimulation af ovariet, f.eks. et serumøstradiolniveau på > 5.500 pg/ml eller > 20.200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler i alt, bør hCG seponeres, og patienten tilrådes at afstå fra coitus eller bruge sikker barriereprævention i mindst 4 dage. OHSS kan tiltage hurtigt (inden for 24 timer) eller over flere dage og udvikle sig til en alvorlig medicinsk tilstand. Det sker oftest, efter hormonbehandlingen er seponeret, og når sit maksimum ca. syv til ti dage efter behandling. Derfor skal patienten følges i mindst 2 uger efter hCG-administration.

Ved ART kan aspiration af alle follikler før ovulation reducere forekomsten af hyperstimulation.

Mild eller moderat OHSS forsvinder sædvanligvis spontant. Hvis alvorlig OHSS opstår, anbefales det at evt. igangværende gonadotropinbehandling stoppes, og patienten indlægges på hospital, og passende behandling for OHSS påbegyndes.

Flerfoldsgraviditet

Hos patienter, der gennemgår ovalutionsinduktion, er forekomsten af flerfoldsgraviditet forøget sammenlignet med normal befrugtning. Størstedelen af flerfoldsgraviditeter er tvillinger. Flerfoldsgraviditet, især i mangefold, medfører en øget risiko for skadeligt udfald for moder og foster.

For at mindske risikoen for flerfoldsgraviditet anbefales nøje overvågning af ovariestimulationen.

Hos patienter, der gennemgår ART, er risikoen for flerfoldsgraviditet primært relateret til antallet af embryoer, der bliver tilbagelagt, deres kvalitet og patientens alder.

Patienten bør informeres om risikoen for flerfoldsgraviditet, før behandling påbegyndes.

Abort

Hyppigheden af abort i form af spontan abort eller provokeret abort er øget hos patienter, der er i stimulationsbehandling for ovulationsinduktion eller ART sammenlignet med naturlig befrugtning.

Ekstrauterin graviditet

Kvinder med sygdom i æggelederne i deres anamnese løber øget risiko for ekstrauterin graviditet, uanset om graviditeten er opnået ved normal befrugtning eller fertilitetsbehandling. Hyppigheden af ekstrauterin graviditet efter ART blev rapporteret til at være højere end hos den generelle befolkning.

Reproduktionssystemtumorer

Der er rapporteret tilfælde af ovarie- og andre reproduktionssystemtumorer, både benigne og maligne, hos kvinder, der har gennemgået adskillige behandlinger for infertilitet. Det er endnu ikke fastslået, om behandling med gonadotropiner øger risikoen for disse typer af tumorer hos infertile kvinder.

Medfødte misdannelser

Frekvensen af medfødte misdannelser efter ART kan være en anelse højere end efter spontan undfangelse. Årsagen til dette antages at være forskellen i forældrenes kendetegn (dvs. moderens alder, spermkvalitet) og flerfoldsgraviditet.

Tromboemboliske hændelser

Hos kvinder med nylig eller aktuel tromboembolisk sygdom eller med kendt risiko for tromboemboliske hændelser, f.eks. i den personlige eller familiære anamnese, kan behandling med gonadotropiner øge risikoen for forværring eller forekomst af sådanne hændelser yderligere. Hos disse kvinder bør fordele ved gonadotropinbehandling opvejes over for risikoen. Det skal dog noteres, at graviditet i sig selv såvel som OHSS også øger risikoen for en tromboembolisk hændelse.

Behandling af mænd

Forhøjede endogene FSH-niveauer er tegn på primært testikelsvigt. Hos sådanne patienter er der ingen respons på behandling med follitropin alfa/hCG. Follitropin alfa må ikke anvendes, når der ikke kan opnås et effektivt respons.

Sædanalyse anbefales 4-6 måneder efter behandlingens start som en del af vurderingen af behandlingsrespons.

Natriumindhold

Bemfola indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige natriumfri.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Brug af follitropin alfa samtidig med andre ovulationsstimulerende lægemidler (f.eks. hCG, clomifencitrat) kan forstærke follikelresponset, mens samtidig brug af en GnRH-agonist eller -antagonist for at inducere hypofysedesensibilisering kan medføre behov for en højere dosis af follitropin alfa for at opnå et adækvat ovarierespons. Ingen klinisk signifikante interaktioner med andre lægemidler er rapporteret for follitropin alfa.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen indikation for Bemfola under graviditet. Data fra anvendelse af follitropin alfa hos et begrænset antal gravide (under 300 graviditetsudfald) indikerer ikke misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet af follitropin alfa.

Der er ikke observeret teratogen effekt i dyrestudier (se pkt. 5.3). Der foreligger ikke tilstrækkelige kliniske data til at udelukke teratogen effekt af follitropin alfa i tilfælde af eksponering under graviditet.

Amning

Bemfola er ikke indiceret til ammende kvinder.

Fertilitet

Bemfola er indiceret til brug ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Bemfola forventes ikke eller kun i ubetydelig grad at påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine, ovariecyster og lokale reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse og/eller irritation på injektionsstedet).

Mild eller moderat ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS) er blevet rapporteret i almindelig grad og bør anses som en intrinsisk risiko ved stimulationsproceduren. Alvorlig OHSS er ikke almindelig (se pkt. 4.4).

Tromboemboli kan forekomme meget sjældent, sædvanligvis i forbindelse med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Følgende definitioner gælder for den herefter anvendte terminologi for hyppighed:

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Behandling af kvinder

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Nervesystemet

 

Meget almindelige:

Hovedpine

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden:

Tromboemboli, normalt forbundet med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4)

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Eksacerbationer eller forværring af astma

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Mavesmerter, oppustet mave, maveubehag, kvalme, opkastning, diarré

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig: Ovariecyster

Almindelig:

Mild eller moderat OHSS (inklusive associeret symptomatologi)

Ikke almindelig:

Alvorlig OHSS (inklusive associeret symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjælden:

Komplikationer ved svær OHSS

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse

 

og/eller irritation på injektionsstedet)

Behandling af mænd

Immunsystemet

 

Meget sjælden:

Milde til alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner

 

og shock

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Eksacerbationer eller forværring af astma

Hud og subkutane væv

Almindelig: Akne

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Gynækomasti, varikocele

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Reaktioner på injektionsstedet (f.eks. smerte, erytem, hæmatom, hævelse

 

og/eller irritation på injektionsstedet)

Undersøgelser

 

Almindelig:

Vægtøgning

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Virkningen af en overdosering af follitropin alfa er ukendt, men det er muligt, at ovarielt hyperstimulationssyndrom kan forekomme (se pkt. 4.4.)

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Kønshormoner og modulatorer af det genitale system, gonadotropiner, ATC-kode: G03GA05.

Bemfola er et biosimilært lægemiddel, dvs. et lægemiddel, der er påvist at have samme kvalitet, sikkerhed og virkning som referencelægemidlet, GONAL-f. Du kan finde yderligere oplysninger på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamiske virkninger

Hos kvinder er den vigtigste virkning af parenteralt administreret FSH udviklingen af modne Graafske follikler. Hos kvinder med anovulation er formålet med behandling med follitropin alfa at udvikle en enkelt moden Graafsk follikel, hvorfra oocytten frigøres efter administration af hCG.

Klinisk effekt og sikkerhed hos kvinder

I kliniske forsøg blev patienter med alvorlig mangel på FSH og LH defineret ved et endogent serumniveau af LH < 1,2 IE/l målt i et centralt laboratorium. Imidlertid skal man tage hensyn til mulige variationer af LH-niveaumålinger foretaget i forskellige laboratorier.

I kliniske studier, der sammenlignede r-hFSH (follitropin alfa) og u-FSH ved ART (se tabel 1 nedenfor) og ved ovulationsinduktion, var follitropin alfa mere potent end u-FSH i form af en lavere total dosis og en kortere behandlingsperiode til at udløse follikulær modning.

Ved ART resulterede det i, at follitropin alfa ved en lavere total dosis og en kortere behandlingsperiode opnåede et højere antal af udtagne oocytter sammenlignet med u-FSH.

Tabel 1: Resultaterne af studie GF 8407 (randomiseret parallelgruppestudie, der sammenligner effekt og sikkerhed af follitropin alfa med urinderiveret FSH ved assisterede reproduktionsteknologier).

 

follitropin alfa

urinderiveret

 

FSH

 

 

(n = 130)

 

 

(n = 116)

 

 

 

Antal udtagne oocytter

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Dage med påkrævet FSH-stimulering

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Total dosis af påkrævet FSH (antal FSH 75 IE ampuller)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behovet for at øge dosis ( %)

56,2

 

85,3

 

Forskellen mellem de 2 grupper var statistisk signifikant (p< 0,05) for alle anførte kriterier.

Klinisk effekt og sikkerhed hos mænd

Hos mænd med mangelfuld FSH vil samtidig administration af follitropin alfa og hCG i mindst 4 måneder inducere spermatogenese.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Efter intravenøs administration fordeles follitropin alfa til ekstracellulærvæsken med en initial halveringstid på ca. 2 timer og elimineres med en terminal halveringstid på ca. 1 døgn. Steady state- fordelingsvoluminet og den totale clearance er henholdsvis 10 liter og 0,6 liter/time. En ottendedel af en follitropin alfa-dosis udskilles i urinen.

Efter subkutan anvendelse er den absolutte biotilgængelighed ca. 70 %. Efter gentagen administration akkumuleres follitropin alfa 3 gange og steady state opnås inden for 3-4 dage. Hos kvinder, hvis endogene gonadotropin-sekretion er undertrykt, har det ikke desto mindre vist sig, at follitropin alfa effektivt stimulerer follikeludviklingen og steroidgenesen, på trods af umålelige LH-værdier.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af toksicitet efter enkelte og gentagne doser og genotoksicitet, ud over det, der allerede er beskrevet i andre afsnit i dette produktresumé.

Der er rapporteret nedsat fertilitet hos rotter, som blev eksponeret for farmakologiske doser af follitropin alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gennem længere perioder.

I høje doser (≥ 5 IE/kg/dag) forårsager follitropin alfa en mindskelse af antallet af levedygtige fostre uden at være teratogent, og dystoci svarende til det, der er observeret ved urinderiveret menopausalt gonadotropin (hMG). Eftersom Bemfola ikke er indiceret under graviditet, er disse data dog af begrænset klinisk relevans.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Poloxamer 188

Saccharose

Methionin

Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Phosphorsyre

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C-8 °C). Må ikke nedfryses.

Før åbning og inden for holdbarhedstiden kan lægemidlet fjernes fra køleskabet, uden at blive nedkølet igen, i op til 3 måneder ved eller under temperaturer på 25 °C. Produktet skal kasseres, hvis det ikke er anvendt inden 3 måneder.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

0,75 ml injektionsvæske, opløsning, i 1,5 ml cylinderampul (type I glas), med en stempelprop (halobutylgummi) og en aluminium-beskyttelseshætte med gummiindlæg.

Pakningsstørrelser med 1, 5 eller 10 fyldte penne. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.1 kanyle og 1 spritserviet til anvendelse med pennen ved administration.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Læs indlægssedlen.

Opløsningen må ikke indgives, hvis den indeholder partikler eller ikke er klar.

Bemfola 450 IE/0,75 ml (33 mikrogram/0,75 ml) pen er ikke konstrueret til, at cylinderampullen kan fjernes.

Den brugte pen og kanyle skal straks kasseres efter injektion.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungarn

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/13/909/005

EU/1/13/909/014

EU/1/13/909/015

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 27/03/2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet