Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Produktresumé - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Medicinens navnBetaferon
ATC-kodeL03AB08
Indholdsstofinterferon beta-1b
ProducentBayer AG  

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Betaferon 250 mikrogram/ml, pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Rekombinant interferon beta-1b* koncentration ved foreskrevet rekonstitution: 250 mikrogram (8,0 mill. IE) per 1 ml.

Betaferon indeholder 300 mikrogram (9,6 mill. IE) rekombinant interferon beta-1b pr. hætteglas. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning.

Sterilt hvidt til off-white pulver.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Betaferon er indiceret til behandling af

-patienter med en enkelt demyeliniserende hændelse med en aktiv inflammatorisk proces, der er alvorlig nok til at berettige til intravenøs behandling med kortikosteroider, hvis alternative diagnoser er blevet udelukket, og hvis de bedømmes til at være i højrisikogruppe for at udvikle klinisk definitiv dissemineret sklerose (CDMS) (se pkt. 5.1).

-patienter med recidiverende-remitterende dissemineret sklerose (RR-MS), som har haft to eller flere relapser inden for de seneste to år.

-patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose (SP-MS) med aktiv sygdom, vist ved relapser.

4.2Dosering og administration

Betaferon-behandling skal påbegyndes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af sygdommen.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af Betaferon er 250 mikrogram (8,0 millioner IE), indeholdt i 1 ml rekonstitueret injektionsvæske (se pkt. 6.6), injiceret subkutant hver anden dag.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske studier eller farmakokinetiske undersøgelser hos børn eller unge. Begrænsede offentliggjorte data antyder dog, at sikkerhedsprofilen hos unge i 12-16 års alderen, som behandles med 8,0 millioner IE Betaferon subkutant hver anden dag, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne. Der findes ingen oplysninger om brugen af Betaferon hos børn under 12 år. Betaferon bør derfor ikke anvendes hos denne population.

* Produceret ved genteknologi fra Escherichia coli stammen.

Generelt anbefales dosistitrering ved behandlingsstart.

Patienter bør startes på 62,5 mikrogram (0,25 ml) subkutant hver anden dag og øges langsomt til en dosis på 250 mikrogram (1,0 ml) hver anden dag (se Tabel A). Titreringsperioden kan justeres, hvis der forekommer nogen tegn på bivirkninger. For at opnå tilstrækkelig effekt bør der nås en dosis på 250 mikrogram (1,0 ml) hver anden dag.

Tabel A: Skema til dosistitrering*

behandlingsdag

dosis

volumen

1, 3, 5

62,5

mikrogram

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogram

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogram

0,75

ml

19, 21, 23 ff.

mikrogram

1,0

ml

*Titreringsperioden kan justeres, hvis der forekommer signifikante bivirkninger.

Betaferons optimale dosering er ikke endeligt fastlagt.

På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang tid patienten skal behandles. Der foreligger opfølgninger fra kontrollerede kliniske undersøgelser for patienter med recidiverende-remitterende dissemineret sklerose i op til 5 år og for patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose i op til 3 år. For recidiverende-remitterende dissemineret sklerose er der vist effektivitet ved behandling i de første 2 år. De tilgængelige data for de følgende tre år er i overensstemmelse med at Betaferon har en vedvarende behandlingseffekt over hele perioden. Hos patienter, der har haft en enkelt klinisk hændelse, der tyder på dissemineret sklerose, blev progressionen til klinisk definitiv dissemineret sklerose betydeligt forsinket over en periode på fem år.

Behandlingen bør ikke anvendes til patienter med recidiverende-remitterende dissemineret sklerose, som har haft færre end 2 relapser i de forudgående 2 år eller hos patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose, som ikke har haft aktiv sygdom i de forudgående to år.

Hvis patienten ikke reagerer på behandlingen, f.eks. hvis der sker en stadig progression af EDSS (Expanded Disability Status Scale) i 6 måneder, eller der inden for 1 år har været behov for mindst 3 supplerende behandling med ACTH eller kortikosteroider til trods for behandling med Betaferon, bør Betaferon-behandlingen seponeres.

Administration

Til subkutan injektion.

For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Påbegyndelse af behandling under graviditet (se pkt. 4.6).

Patienter med overfølsomhedsreaktioner i anamnesen over for naturligt eller rekombinant

 

interferon beta, human albumin eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med nuværende alvorlig depression og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

Patienter med dekompenseret leversygdom. (se pkt. 4.4, 4.5 og 4.8.).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Immunsystemet

Til patienter med forud eksisterende monoklonal gammopati er administrering af cytokiner blevet forbundet med udvikling af systemisk kapillær lækage-syndrom med shocklignende symptomer og dødelig udgang.

Mave-tarm-kanalen

I sjældne tilfælde sås pankreatitis ved brug af Betaferon, ofte i forbindelse med hypertriglyceridæmi.

Nervesystemet

Betaferon skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere eller nuværende depressive symptomer, især til patienter, som forudgående har haft selvmordstanker (se pkt. 4.3). Det er kendt, at depression og selvmordstanker kan opstå med øget frekvens hos patienter med dissemineret sklerose og i forbindelse med brug af interferon. Patienter i behandling med Betaferon skal rådes til straks at meddele ethvert symptom på depression og/eller selvmordstanker til sin læge. Patienter, der udviser depression, bør monitoreres nøje under behandling med Betaferon og behandles hensigtsmæssigt. Seponering af Betaferon bør overvejes (se også pkt. 4.3 og 4.8).

Betaferon bør administreres med forsigtighed til patienter med krampeanfald i anamnesen samt til patienter, der er i behandling med antiepileptika, især hvis deres epilepsi ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med antiepileptika (se pkt. 4.5 og 4.8).

Dette produkt indeholder humant albumin og har dermed en potentiel risiko for overførsel af virale sygdomme. Risiko for overførsel af Creutzfeld-Jacob sygdom kan ikke udelukkes.

Laboratorietest

Regelmæssige thyroideafunktionsprøver anbefales hos patienter med thyroideaforstyrrelser i anamnesen eller efter klinisk indikation.

Ud over de laboratorietests, som normalt er nødvendige til monitorering af patienter med dissemineret sklerose, anbefales fuldstændig blodtælling og differentialtælling af hvide blodceller og blodpladetal

samt blodkemi, herunder leverfunktionstests (f.eks. ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) og γ-GT) før behandlingen indledes og med regelmæssige intervaller efter starten af Betaferon-behandlingen og med mellemrum derefter, hvis der ikke foreligger nogen kliniske symptomer.

Patienter med anæmi, trombocytopeni, leukopeni (alene eller i kombination) kan kræve mere intensiv monitorering af det totale blodcelletal med differential- og blodpladetal. Patienter, som udvikler neutropeni, skal monitoreres tæt for udvikling af feber eller infektion. Trombocytopeni er rapporteret med store fald i blodpladetal.

Lever og galdeveje

Asymptomatiske stigninger i serumtransaminaser, der i de fleste tilfælde var milde og forbigående, forekom meget almindeligt hos patienter, behandlet med Betaferon under kliniske studier. Som ved andre beta-interferoner er der i sjældne tilfælde indberettet alvorlige leverskader, herunder tilfælde med leversvigt, hos patienter i behandling med Betaferon. De alvorligste tilfælde forekom ofte hos patienter, under behandling med andre lægemidler eller stoffer, der er kendt for at være forbundet med levertoksicitet eller ved andre samtidige medicinske tilstande (f.eks. metastaserende ondartet sygdom, alvorlig infektion og sepsis, alkoholmisbrug).

Patienten bør monitoreres for tegn på leverskade. Stigninger i forekomsten af serumtransaminaser bør føre til nøje monitorering og undersøgelse. Inddragelse af Betaferon bør overvejes, hvis koncentrationerne stiger signifikant, eller hvis der er kliniske symptomer på f.eks. gulsot. Hvis der ikke er klinisk påvist leverbeskadigelse, og når leverenzymerne er normaliseret, kan en genoptagelse af behandlingen overvejes med en passende kontrol af leverfunktionerne.

Nyrer og urinveje

Der bør udvises forsigtighed, og nøje monitorering bør overvejes, når interferon beta gives til patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Nefrotisk syndrom

Der er rapporteret om tilfælde af nefrotisk syndrom med forskellige underliggende nefropatier, herunder collapsing focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) under

behandling med interferon-beta-præparater. Hændelserne blev rapporteret på forskellige tidspunkter i behandlingsforløbet og kan forekomme efter adskillige års behandling med interferon-beta. Regelmæssig overvågning for tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødemer, proteinuri og nedsat nyrefunktion, anbefales, især hos patienter med høj risiko for nyresygdom. Omgående behandling af nefrotisk syndrom er nødvendig, og seponering af Betaferon bør overvejes.

Hjerte

Betaferon skal også anvendes med forsigtighed til patienter, som lider af tidligere eksisterende hjertesygdomme. Patienter med tidligere eksisterende signifikant hjertesygdom, som for eksempel kongestiv hjertesvigt, lidelser i kranspulsåren eller arytmi, bør monitoreres for forværring af den kardiologiske tilstand, især under den indledende behandling med Betaferon.

Mens Betaferon ikke har nogen direkte kardiotoksicitet, kan symptomer på det influenzalignende syndrom, som forbindes med beta-interferoner, vise sig at belaste patienter med tidligere eksisterende signifikant hjertesygdom. I perioden efter markedsføringen er der modtaget meget sjældne rapporter om forværret hjertetilstand hos patienter med tidligere eksisterende signifikant hjertesygdom, som midlertidigt blev forbundet med den indledende Betaferon-behandling.

Der er rapporteret om sjældne tilfælde af kardiomyopati. Hvis dette opstår, og der er mistanke om forbindelse til Betaferon, bør behandlingen seponeres.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati, der har manifesteret sig som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), herunder dødelige tilfælde, er indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater. Bivirkningen er indrapporteret på forskellige tidspunkter under behandlingen og kan forekomme fra flere uger til flere år efter start af interferon-beta-behandling. Blandt tidlige kliniske symptomer er trombocytopeni, nydebuteret hypertension, feber, symptomer fra centralnervesystemet (f.eks. konfusion og parese) og nedsat nyrefunktion. Laboratoriefund, der kan tyde på TMA, inkluderer nedsat trombocyttal, forhøjet serumlaktatdehydrogenase (LDH) på grund af hæmolyse og schistocytter (erytrocytfragmentering) i et blodudstrygningspræparat. Hvis der derfor observeres kliniske symptomer på TMA, anbefales yderligere kontrol af trombocyttal, serum-LDH, blodudstrygningspræparat og nyrefunktion. Hvis TMA diagnosticeres, er øjeblikkelig behandling nødvendig (udskiftning af plasma skal overvejes), og omgående seponering af Betaferon anbefales.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Der kan forekomme alvorlige overfølsomhedsreaktioner (sjældne, men svære akutte reaktioner som bronkospasmer, anafylakse og urticaria). Hvis reaktionerne er svære, bør Betaferon-behandlingen seponeres, og passende medicinsk behandling indledes.

Der er rapporteret om nekrose på injektionsstedet hos patienter, som tager Betaferon (se afsnit 4.8). Det kan være omfattende og kan involvere både muskelfascie og fedt og kan derfor give ardannelse. Af og til kan debridering og mindre hyppigt hudtransplantation være nødvendig, og heling kan tage op til 6 måneder.

Hvis patienten oplever bristning af huden, som kan være forbundet med opsvulmen eller drænage af væske fra injektionsstedet, bør patienten rådgives til at søge læge, før injektionerne med Betaferon fortsættes.

Hvis patienten har flere læsioner, bør behandlingen med Betaferon seponeres, indtil læsionen er helet. Patienter med enkelte læsioner kan fortsætte på Betaferon, hvis nekrosen ikke er alt for omfattende, da nogle patienter har oplevet heling af nekrose på injektionsstedet, mens de anvender Betaferon.

For at minimere risikoen for nekrose på injektionsstedet, bør patienten rådgives om at:

anvende en aseptisk injektionsteknik

skifte injektionssted med hver dosis.

Incidensen af reaktioner på injektionsstedet kan reduceres ved brug af en autoinjektor. I pivotalforsøget med patienter med en enkelt klinisk hændelse, som tyder på dissemineret sklerose, blev der anvendt autoinjektor hos størstedelen af patienterne. Reaktioner på injektionsstedet samt nekrose på injektionsstedet blev observeret mindre hyppigt i dette forsøg end i de andre pivotalforsøg.

Patientens selv-injektionsprocedure bør gennemgås regelmæssigt, især hvis der er opstået reaktioner på injektionsstedet.

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der en mulighed for immunogenicitet. Der blev indsamlet serumprøver i kontrollerede kliniske undersøgelser hver 3. måned for at monitorere udviklingen af antistoffer mod Betaferon.

I de forskellige, kontrollerede kliniske undersøgelser over recidiverende-remitterende dissemineret sklerose og sekundær progressiv dissemineret sklerose udviklede mellem 23 % og 41 % af patienterne neutraliserende aktivitet mod interferon beta-1b i serum, bekræftet ved mindst 2 efterfølgende positive titreringer. Af disse patienter gik mellem 43 % og 55 % over til en stabil, antistof-negativ status (baseret på to negative titreringer i træk) i løbet af det respektive studies efterfølgende observationsperiode.

Udvikling af neutraliserende aktivitet i disse undersøgelser er associeret med en reduktion i den kliniske virkning, men kun hvad angår relapsaktivitet. Nogle analyser antyder, at denne virkning kunne være større hos patienter med højere titreringsniveauer af neutraliserende aktivitet.

I forsøget med patienter med en enkelt klinisk hændelse, som tyder på dissemineret sklerose, sås mindst én gang neutraliserende aktivitet målt hver 6. måned hos 32 % (89) af patienterne behandlet med Betaferon. Heraf vendte 60 % (53) tilbage til negativ status baseret på den senest tilgængelige vurdering i løbet af en 5-års periode. Inden for denne periode blev udviklingen af neutraliserende aktivitet forbundet med en signifikant stigning i for nyligt aktive læsioner og T2-læsionernes volumen ved MR-scanning. Dette synes dog ikke at være associeret med en reduktion i den kliniske effekt (med hensyn til tid til klinisk definitiv dissemineret sklerose (CDMS), tid til bekræftet EDSS-progression og relapse-frekvens).

Nye bivirkninger er ikke blevet relateret til udviklingen af neutraliserende aktivitet.

Det er blevet bevist in vitro, at Betaferon krydsreagerer med naturligt interferon beta. Dette er dog ikke blevet undersøgt in vivo, og den kliniske betydning er usikker. Der er sparsomme og inkonklusive data fra patienter, som har udviklet neutraliserende aktivitet og har afsluttet Betaferon-behandlingen.

Beslutningen om at fortsætte eller seponere behandlingen bør baseres på alle aspekter i patientens sygdomsstatus frem for kun på den neutraliserende aktivitetsstatus.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier.

Virkningen på lægemiddelmetaboliseringen af 250 mikrogram (8,0 mill. IE) Betaferon - givet hver anden dag til patienter med dissemineret sklerose - er ukendt. Kortikosteroid- eller ACTH-behandling af relapser i perioder på op til 28 dage har været vel tolereret hos patienter, der fik Betaferon.

Grundet manglende klinisk erfaring med patienter med dissemineret sklerose bør Betaferon ikke anvendes sammen med andre immunomodulatorer end kortikosteroider eller ACTH.

Det er blevet rapporteret, at interferoner reducerer aktiviteten af hepatisk cytokrom P450-afhængige enzymer hos mennesker og dyr. Der bør udvises forsigtighed, når Betaferon anvendes samtidig med medikamenter, der har et smalt terapeutisk indeks, og som hovedsagelig er afhængig af cytokrom P450-systemet til clearance. f.eks. antiepileptika. Der bør udvises yderligere forsigtighed ved enhver brug af samtidig medicin, som har en virkning på det hæmatopoetiske system.

Der er ikke udført interaktionsstudier med antiepileptika.

4.6Graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Betaferon til gravide kvinder. Tilgængelige data indikerer, at der kan være en øget risiko for spontan abort. Betaferon er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder bør anvende sikker kontraception under behandlingen . Hvis patienten bliver gravid eller planlægger at blive gravid, mens hun tager Betaferon, skal hun informeres om de potentielle risici, og seponering af behandlingen skal overvejes (se pkt. 5.3). Hos patienter med høj relapsfrekvens før indledning af behandlingen bør risikoen for alvorlig relaps efter seponering af Betaferon i tilfælde af graviditet vægtes mod den mulige øgede risiko for spontan abort.

Amning

Det er ukendt, om interferon beta-1b udskilles i human mælk. På grund af muligheden for alvorlige bivirkninger hos det ammede barn, skal det besluttes, om amning eller behandling med Betaferon skal ophøre.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Påvirkning af centralnervesystemet som følge af brugen af Betaferon kan hos modtagelige patienter nedsætte evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Ved starten af behandlingen er bivirkninger almindelige, men generelt aftager de med yderligere behandling. De oftest rapporterede bivirkninger er et kompleks af influenzalignende symptomer (feber, kuldegysninger, ledsmerter, ubehag, perspiration, hovedpine eller myalgi), som hovedsagelig skyldes lægemidlets farmakologiske effekt samt reaktioner ved injektionsstedet. Der opstod ofte reaktioner ved injektionsstedet efter administrering af Betaferon. Rødme, hævelse, misfarvning, inflammation, smerte, overfølsomhed, nekrose og uspecifikke reaktioner var signifikant forbundet med 250 mikrogram (8,0 millioner IE) Betaferon-behandling.

Generelt anbefales dosistitrering ved behandlingsstart for at øge tolerabiliteten over for Betaferon (se pkt. 4.2). Influenzalignende symptomer kan også reduceres ved administrering af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Incidensen af reaktioner på injektionsstedet kan reduceres ved brug af en autoinjektor.

Tabel over bivirkninger

Følgende liste over bivirkninger er baseret på rapporter fra kliniske studier (Tabel 1, bivirkninger og unormale laboratorieprøveresultater) og fra overvågning foretaget efter markedsføringen af Betaferon

(Tabel 2, hvor hyppighederne er kendte, er de baseret på de samlede kliniske studier (meget

almindelig 1/10, almindelig 1/100 til < 1/10 , ikke almindelig 1/1.000 til < 1/100, sjælden 1/10.000 til <1/1.000, meget sjælden < 1/10.000)). Erfaringer med Betaferon hos patienter med MS er begrænset, og derfor er bivirkninger, som opstår meget sjældent, muligvis endnu ikke observeret:

Tabel 1: Bivirkninger og unormale laboratorieprøveresultater med hyppigheder 10% og de tilsvarende procenter ved placebo; signifikant associerede bivirkninger < 10% baseret på indberetninger fra kliniske studier.

Systemorganklasse

Enkelt

Sekundær

Sekundær

Recidiverende-

 

hændelse, som

progressiv

progressiv

remitterende

Bivirkninger og

tyder på

dissemineret

dissemineret

dissemineret

unormale

dissemineret

sklerose

sklerose

sklerose

laboratorieprøveresu

sklerose

(Europæisk

(Nord-

 

ltater

(BENEFIT)#

undersøgelse)

amerikansk

 

 

 

 

undersøgelse)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Infektioner og parasitære

sygdomme

 

 

 

Infektion

6 % (3 %)

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13 %)

Absces

0 % (1 %)

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Blod og lymfesystem

 

 

 

 

Reduceret

79 % (45 %)

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

lymfocyttælling

 

 

 

 

(<1500/mm3°) Λ °

 

 

 

 

Reduceret absolut

11 % (2 %)

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

neutrofiltælling

 

 

 

 

(<1500/mm3) Λ * °

 

 

 

 

Reduceret antal hvide

11 % (2 %)

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

blodceller

 

 

 

 

(<3000/mm3) Λ * °

 

 

 

 

Lymphadenopati

1 % (1 %)

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

 

 

 

 

 

Metabolisme og ernæring

 

 

 

Reduceret blodglukose

3 % (5 %)

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

(< 55 mg/dl) x

 

 

 

 

Psykiske

 

 

 

 

forstyrrelser

 

 

 

 

Depression

10 % (11 %)

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Angst

3 % (5 %)

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Nervesystemet

 

 

 

 

HovedpineΛ

27 % (17 %)

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Svimmelhed

3 % (4 %)

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Søvnløshed

8 % (4 %)

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migræne

2 % (2 %)

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Paræstesi

16 % (17 %)

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Øjne

 

 

 

 

Conjunctivitis

1 % (1 %)

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Unormalt synΛ

3 % (1 %)

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

Systemorganklasse

Enkelt

Sekundær

Sekundær

Recidiverende-

 

hændelse, som

progressiv

progressiv

remitterende

Bivirkninger og

tyder på

dissemineret

dissemineret

dissemineret

unormale

dissemineret

sklerose

sklerose

sklerose

laboratorieprøveresu

sklerose

(Europæisk

(Nord-

 

ltater

(BENEFIT)#

undersøgelse)

amerikansk

 

 

 

 

undersøgelse)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Øre og labyrint

 

 

 

 

Ørepine

0 % (1 %)

<1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Hjerte

 

 

 

 

Palpitation *

1 % (1 %)

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Vaskulære sygdomme

 

 

 

 

Vasodilatation

0 % (0 %)

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

Hypertension °

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

Infektion i de øvre

18 % (19 %)

3 % (2 %)

 

 

luftveje

 

 

 

 

Sinuitis

4 % (6 %)

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Forøget hoste

2 % (2 %)

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

Dyspnø *

0 % (0 %)

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

 

Diaré

4 % (2 %)

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Forstoppelse

1 % (1 %)

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

Kvalme

3 % (4 %)

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

OpkastningΛ

5 % (1 %)

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Mavesmerter

5 % (3 %)

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Lever og galdeveje

 

 

 

 

Øget

18 % (5 %)

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

alaninaminotransferase

 

 

 

 

(ALAT > 5 gange

 

 

 

 

baseline) Λ * °

 

 

 

 

Øget

6 % (1 %)

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

aspartataminotransfera

 

 

 

 

se (ASAT > 5 gange

 

 

 

 

baseline) Λ * °

 

 

 

 

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

Hudlidelse

1 % (0 %)

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Udslæt Λ °

11 % (3 %)

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

Hypertoni°

2 % (1 %)

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

Myalgi * °

8 % (8 %)

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

Myasteni

2 % (2 %)

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Rygsmerter

10 % (7 %)

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

Smerter i ekstremiteter

6 % (3 %)

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

Nyrer og urinveje

 

 

 

 

Urinretention

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13)

-

Positiv urinprotein (>

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

1+)x

 

 

 

 

Urineringsfrekvens

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

Urininkontinens

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

Imperiøs vandladning

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Systemorganklasse

Enkelt

Sekundær

Sekundær

Recidiverende-

 

hændelse, som

progressiv

progressiv

remitterende

Bivirkninger og

tyder på

dissemineret

dissemineret

dissemineret

unormale

dissemineret

sklerose

sklerose

sklerose

laboratorieprøveresu

sklerose

(Europæisk

(Nord-

 

ltater

(BENEFIT)#

undersøgelse)

amerikansk

 

 

 

 

undersøgelse)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

Dysmenoré

2 % (0 %)

<1 % (<1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Menstruationsforstyrre

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

lse *

 

 

 

 

Metrorrhagia

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

Impotens

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

 

 

Reaktion ved

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

injektionssted

 

 

 

 

(forskellige typer) Λ *

 

 

 

 

° §

 

 

 

 

Nekrose ved

1 % (0 %)

5 % (0 %)

6 % (0 %)

5 % (0 %)

injektionssted * °

 

 

 

 

Influenzalign.

44 % (18 %)

61 % (40 %)

43 % (33 %)

52 % (28 %)

symptomer & Λ

 

 

 

 

Feber Λ * °

13 % (5 %)

40 % (13 %)

29 % (24 %)

59 % (41 %)

Smerte

4 % (4 %)

31 % (25 %)

59 % (59 %)

52 % (48 %)

Smerte i brystet

1 % (0 %)

5 % (4 %)

15 % (8 %)

15 % (15 %)

Perifert ødem

0 % (0 %)

7 % (7 %)

21 % (18 %)

7 % (8 %)

Asteni *

22 % (17 %)

63 % (58 %)

64 % (58 %)

49 % (35 %)

Kuldegysninger Λ * °

5 % (1 %)

23 % (7 %)

22 % (12 %)

46 % (19 %)

Perspiration *

2 % (1 %)

6 % (6 %)

10 % (10 %)

23 % (11 %)

Ubehag *

0 % (1 %)

8 % (5 %)

6 % (2 %)

15 % (3 %)

x Laboratorieanormalitet

 

 

 

 

Λ Signifikant associeret med Betaferon-behandling hos patienter med første hændelse, som tyder på dissemineret sklerose, p < 0,05

* Signifikant associeret med Betaferon-behandling for RR-MS, p < 0,05 ° Signifikant associeret med Betaferon-behandling for SP-MS, p < 0,05

§ Reaktioner på injektionsstedet (forskellige typer) omfatter alle uønskede bivirkninger, som forekommer på injektionsstedet, dvs. følgende termer: blødning på injektionsstedet, overfølsomhed på injektionsstedet, inflammation på injektionsstedet, absces på injektionsstedet, nekrose på injektionsstedet, smerte på injektionsstedet, reaktion på injektionsstedet, ødem på injektionsstedet og atrofi på injektionsstedet

& ”Influenzalignende systemkompleks” omfatter influenzasyndrom og/eller en kombination af mindst to bivirkninger af feber, kulderystelser, myalgi, utilpashed, perspiration.

# Der blev ikke observeret nogen ændring i den kendte risikoprofil for Betaferon under BENEFIT- opfølgningsstudiet.

Den mest relevante MedDRA-term er anvendt til at beskrive en vis reaktion og dens synonymer og relaterede tilstande.

Tabel 2: Bivirkninger, der er set under overvågningen efter markedsføringen (hvor hyppighederne er kendte, er de udregnet på basis af de samlede kliniske studiedata. N = 1093)

Systemorganklasse

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Hyppighed ikke

 

almindelig

(1/100 til

(1/1.000 to

(1/10.000 til <

kendt

 

(1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

1/1000) 1

 

Blod og

 

Anæmi

Trombocytopeni

Trombotisk

 

lymfesystem

 

 

 

mikroangiopati,

 

 

 

 

 

herunder trombotisk

 

 

 

 

 

trombocytopenisk

 

 

 

 

 

purpura/hæmolytisk

 

 

 

 

 

uræmisk syndrom3

 

Immunsystemet

 

 

 

Anafylaktiske

Kapillært lækage-

 

 

 

 

reaktioner

syndrom ved forud-

 

 

 

 

 

eksisterende

 

 

 

 

 

monoklonal

 

 

 

 

 

gammopati 2

Det endokrine

 

Hypo-

 

Hypertyroidisme,

 

system

 

tyroidisme

 

thyroideaforstyrrelser

 

Metabolisme og

 

Vægtstigning,

Forhøjede blod-

Anoreksi 2

 

ernæring

 

vægttab

triglycerider

 

 

Psykiske

 

Konfusion

Selvmordsforsøg

 

 

forstyrrelser

 

 

(se også pkt. 4.4),

 

 

 

 

 

følelsesmæssig

 

 

 

 

 

labilitet

 

 

Nervesystemet

 

 

Kramper

 

 

Hjerte

 

Takykardi

 

Kardiomyopati 2

 

Luftveje, thorax

 

 

 

Bronkospasme 2

Pulmonal arteriel

og mediastinum

 

 

 

 

hypertension4

Mave-tarm-

 

 

 

Pancreatitis

 

kanalen

 

 

 

 

 

Lever og galdeveje

 

Forhøjet

Forhøjet gamma-

Leverskade

 

 

 

blod-bilirubin

glutamyl-

(herunder hepatitis),

 

 

 

 

transferase,

leversvigt 2

 

 

 

 

hepatitis

 

 

Hud og subkutane

 

Urticaria,

Misfarvning af

 

 

væv

 

pruritus,

huden

 

 

 

 

alopeci

 

 

 

Knogler, led,

Artralgi

 

 

 

Lægemiddelinduceret

muskler og

 

 

 

 

lupus erythematosus4

bindevæv

 

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

 

 

Nefrotisk

 

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

glomerulosklerose

 

 

 

 

 

(se pkt. 4.4)2, 3

 

 

Det reproduktive

 

Menoragi

 

 

 

system og

 

 

 

 

 

mammae

 

 

 

 

 

1 Hyppighederne er baseret på de samlede kliniske studier (meget almindelig ≥1/10, almindelig ≥1/100 til <1/10, ikke almindelig ≥ 1/1.000 til < 1/100, sjælden ≥1/10.000 til <1/1.000, meget sjælden < 1/10.000).

2 Bivirkninger, der kun er set efter markedsføringen.

3 Klasserelateret bivirkning ved interferon beta-præparater (se pkt. 4.4)

4 Klasserelateret bivirkning for interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor.

Den mest relevante MedDRA-term er anvendt til at beskrive en vis reaktion og dens synonymer og relaterede tilstande.

Pulmonal arteriel hypertension

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) med lægemidler indeholdende interferon beta. Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter, herunder op til flere år efter påbegyndelse af behandlingen med interferon beta.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Interferon beta-1b er blevet givet til voksne cancerpatienter i doser op til 5.500 mikrogram (176 millioner IE) intravenøst 3 gange om ugen, uden at der opstod alvorlige bivirkninger på vitale funktioner.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Cytokiner, interferoner, ATC-kode: L03 AB 08

Virkningsmekanisme

Interferoner hører til gruppen af cytokiner, der er naturligt forekommende proteiner. Interferoner har en molekylvægt, der varierer mellem 15.000 og 21.000 Dalton. Der er identificeret 3 større grupper interferoner: alfa, beta og gamma. Interferon alfa, interferon beta og interferon gamma har over- lappende og alligevel adskilte biologiske virkninger. Virkningerne af interferon beta-1b er artsspe- cifikke, og derfor er den mest relevante farmakologiske information udledt fra undersøgelser på dyrkede humane celler eller fra in-vivo humane undersøgelser.

Interferon beta-1b har vist sig at besidde både antivirale og immunregulerende egenskaber. Det er ikke klart, ved hvilken mekanisme interferon beta-1b virker hos patienter med dissemineret sklerose. Men det vides, at interferons biologiske respons-modificerende egenskaber er formidlet ved dets interaktioner med specifikke cellereceptorer, der findes på overfladen af humane celler. Bindingen af interferon beta-1b til disse receptorer starter en produktion af forskellige genetiske produkter, som man antager, er formidlere af den biologiske virkning af interferon beta-1b. En del af disse genetiske produkter er blevet målt i serum og i cellulære fraktioner fra blod opsamlet fra patienter, der er behandlet med interferon beta-1b. Interferon beta-1b både nedsætter bindingsaffiniteten og øger samtidig internaliseringen og nedbrydningen af inteferon-gamma receptorerne. Interferon beta-1b øger også den suppressive effekt af de mononukleære celler i det perifere blod.

Der er ikke foretaget specielle undersøgelser af Betaferons indvirkning på det kardiovaskulære system, åndedrætssystemet eller endokrine organers funktion.

Klinisk virkning og sikkerhed

RR-MS

Der blev udført én kontrolleret klinisk undersøgelse af Betaferon med patienter med recidiverende- remitterende dissemineret sklerose, som var i stand til at gå uden hjælp (EDSS-basislinieværdier på 0 - 5,5). Patienter, som modtog Betaferon, viste en reduktion i hyppighed (30%) og sværhed af kliniske relapser såvel som en reduktion i antallet af hospitalsindlæggelser på grund af sygdommen. Ydermere blev den relapsfri periode forlænget. Betaferons virkning på varigheden af relapserne eller på symptomerne mellem relapserne er ikke blevet påvist, og der blev ikke observeret nogen signifikant virkning på udviklingen af sygdommen med hensyn til recidiverende-remitterende dissemineret sklerose.

SP-MS

Der blev udført to kontrollerede kliniske undersøgelser af Betaferon, som involverede i alt 1657 patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose (EDSS-basislinieværdier på 3 - 6,5, dvs. patienter, som var i stand til at gå). Patienter med en mild grad af sygdommen og patienter, der ikke var i stand til at gå, blev ikke inkluderet i undersøgelsen. Resultaterne af de to undersøgelser var ikke konsekvente hvad angik det primære endepunkts tid til bekræftet progression, som repræsenterer forsinkelse af progression til invaliditet:

En af de to undersøgelser viste en statistisk signifikant forsinkelse i tid til progression af invaliditet (risikoforhold = 0,69; 95 % konfidensinterval (0,55; 0,86), p = 0,0010, svarende til en 31 % risikoreduktion forårsaget af Betaferon) og i tid til kørestolsafhængighed (risikoforhold = 0,61; 95% konfidensinterval (0,44; 0,85), p = 0,0036, svarende til en 39 % risikoreduktion forårsaget af Betaferon) hos patienter, som modtog Betaferon. Denne virkning fortsatte i løbet af observationsperioden, som var op til 33 måneder. Behandlingens virkning viste sig hos samtlige patienter på alle de invaliditetsniveauer, der blev undersøgt, og var uafhængig af relapsaktivitet.

I den anden undersøgelse af Betaferon hos patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose blev der ikke observeret forsinkelse i tid til progression af invaliditet. Noget tyder på, at sygdommen generelt var mindre aktiv hos de patienter, som blev inkluderet i denne undersøgelse, end hos patienter i den anden undersøgelse af sekundær progressiv dissemineret sklerose.

I retrospektive meta-analyser, som inkluderede data fra begge undersøgelser, blev der fundet en generel virkning af behandlingen, som var statistisk signifikant (p = 0,0076; 8,0 millioner IE Betaferon sammenlignet med alle placebo-patienter).

Retrospektive analyser hos undergrupper viste, at en virkning af behandlingen af progression af invaliditet er mest sandsynlig hos patienter med aktiv sygdom inden behandlingens påbegyndelse (risikoforhold = 0,72; 95 % konfidensinterval (0,59; 0,88), p = 0,0011, svarende til en 28 % risikoreduktion forårsaget af Betaferon hos patienter med relapser eller udtalt EDSS-progression, 8,0 millioner IE Betaferon sammenlignet med alle placebo-patienter). Fra disse retrospektive

undergruppeanalyser tydede noget på, at relapser så vel som udtalt EDSS-progression (EDSS > 1 point eller > 0,5 point for EDSS ≥ 6 i de forudgående to år) kan hjælpe med til at identificere patienter med aktiv sygdom.

I begge undersøgelser viste patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose en reduktion i hyppighed (30%) af kliniske relapser. Det er ikke påvist, at Betaferon har virkning på varigheden af relapserne.

Enkelt klinisk hændelse som tyder på dissemineret sklerose:

Et kontrolleret klinisk forsøg med Betaferon blev udført med patienter med en enkelt klinisk hændelse og MR-scanningskarakteristika, som tydede på dissemineret sklerose (mindst to klinisk ikke symptomgivende læsioner i den T2-vægtede MR-scanning). Patienter med monofokal ellers multifokal debut af sygdommen blev inkluderet (dvs. patienter med klinisk evidens for hhv. en enkelt eller mindst to læsioner i centralnervesystemet). Andre sygdomme end dissemineret sklerose, som bedre kunne forklare patientens tegn og symptomer, skulle udelukkes. Dette studie bestod af to faser, en placebo- kontrolleret fase efterfulgt af en forud fastsat opfølgningsfase. Den placebo-kontrollerede fase varede

2 år eller indtil patienten udviklede klinisk definitiv dissemineret sklerose (CDMS), alt efter hvad der kom først. Efter den placebo-kontrollerede fase indgik patienterne i en forud fastsat opfølgningsfase med Betaferon for at evaluere effekten af øjeblikkelig vs. forsinket start med Betaferon-behandling som en sammenligning med patienter, der oprindeligt blev randomiseret til Betaferon (”øjeblikkelig behandlingsgruppe”) eller med placebo-patienter (”forsinket behandlingsgruppe”). Blindingen blev bevaret for både patienter og investigatorer for første behandlingstildeling.

Tabel 3: Primære resultater omkring virkning ved BENEFIT og BENEFIT-opfølgningsstudie.

 

2-års resultat

3-års resultat

5-års resultat

 

Placeobokontrolleret

 

Åben opfølgning

Åben opfølgning

 

fase

 

Betaferon

Placebo

Tidlig

Forsinket

Tidlig

Forsinket

 

Betaferon

 

250 g

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

250 g

250 g

250 g

250 g

 

 

 

 

 

n=292

n=176

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

Antal patienter, der

 

 

 

 

 

 

gennemførte studiet

271 (93%)

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

 

 

 

 

 

(80%)

(70%)

 

 

 

 

 

 

 

Primære virkningsvariabler

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

28%

45%

37%

51%

46%

57%

estimater

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risikoreduktion

47% versus placebo

41% versus forsinket

37% versus forsinket

 

 

 

Betaferon-behandling

Betaferon-behandling

 

 

 

 

 

Hazard ratio med

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

95%

 

 

 

 

 

 

konfidensinterval

 

 

 

 

 

 

Log-rank-test

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

Betaferon forlængede tiden til CMDS med 363 dage, fra 255 dage i placebogruppen til 618 dage i Betaferon- gruppen (baseret på 25- percentilen)

Tid til McDonald MS

Kaplan-Meier

69 %

 

85 %

Intet primært

Intet primært

bedømmelser

 

 

 

endepunkt

endepunkt

 

 

 

 

 

 

 

Risikoreduktion

43 % versus placebo

 

 

 

 

Risikoforhold med 95

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

% konfidensinterval

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank-test

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til bekræftet EDSS-progression

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

Intet primært

16 %

24 %

25 %

29 %

bedømmelser

endepunkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risikoreduktion

 

 

 

40% versus forsinket

24% versus forsinket

 

 

 

 

Betaferon-behandling

Betaferon-behandling

Risikoforhold med 95

 

 

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

% konfidensinterval

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank-test

 

 

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I den placebo-kontrollerede fase forsinkede Betaferon progressionen fra den første kliniske hændelse til klinisk definitiv dissemineret sklerose (CDMS) statistisk signifikant og klinisk betydningsfuldt. Behandlingens effekt sås også på den forsinkede progression til dissemineret sklerose efter McDonald- kriterierne (Tabel 3).

Analyser af undergrupper ifølge baseline-faktorer påviste effekt ved progression til CDMS i alle vurderede undergrupper. Risikoen over 2 år for progression til CDMS var højere hos monofokale patienter med mindst 9 T2-læsioner eller Gd-forstærkning ved MR-scanning af hjernen ved baseline. Hos multifokale patienter var risikoen for CDMS uafhængig af MR-scanningsfundene ved baseline, hvilket tyder på en høj risiko for CDMS på grund af dissemineringen af sygdommen, baseret på kliniske fund. For øjeblikket er der ikke nogen veletableret definition af en højrisikopatient, selvom en mere konservativ tilgang er at acceptere mindst 9 T2-hyperintense læsioner fra den initiale scanning og mindst én ny T2 eller én ny Gd-forstærket læsion på en opfølgnings-scanning taget mindst én måned efter den initiale scanning. I alle tilfælde bør behandling kun overvejes for patienter, som klassificeres som værende i højrisikogruppen.

Behandlingen med Betaferon blev godt accepteret, hvilket underbygges af et højt antal patienter, som fuldførte forsøget (93% i Betaferon-gruppen). For at øge tolerabiliteten af Betaferon blev der anvendt dosistitrering, og der blev givet ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler i starten af behandlingen. Desuden anvendte størstedelen af patienterne en autoinjektor under forsøget.

I den åbne opfølgningsfase var behandlingseffekten på CDMS stadig evident efter 3 og 5 år (Tabel 3), selv om de fleste af patienterne fra placebo-gruppen blev behandlet med Betaferon i det mindste fra det andet år og fremefter. EDSS-progressionen (bekræftet stigning i EDSS på mindst ét point sammenlignet med baseline) var lavere i den tidligt behandlede gruppe (Tabel 3, signifikant effekt efter 3 år, ikke signifikant effekt efter 5 år). De fleste af patienterne i begge behandlingsgrupper havde ingen øget funktionsnedsættelse i 5 års-perioden. Der var ikke tilstrækkeligt bevis på udbyttet af denne parameter ved tidlig behandling. Der sås ingen fordele i forhold til livskvalitet (målt ved hjælp af FAMS – Functional Assessment of MS: Treatment Outcome Index), der kunne tilskrives tidlig Betaferon-behandling.

RR-MS, SP-MS og enkelt klinisk hændelse, der tyder på MS

I alle undersøgelser af dissemineret sklerose viste Betaferon sig at være effektiv til at reducere sygdomsaktivitet (akut inflammation i centralnervesystemet og permanente vævsændringer) som målt ved brug af magnetisk resonans scanning (MRI). Forholdet mellem sygdomsaktiviteten i forbindelse med dissemineret sklerose, som målt med MRI, og det kliniske udfald er på nuværende tidspunkt ikke fuldstændigt forstået.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Koncentrationer af Betaferon i serum blev fulgt hos patienter og hos raske frivillige ved hjælp af et ikke fuldstændigt specifikt bioassay. Maksimumværdier i serum blev fundet til at være ca. 40 IE/ml 1- 8 timer efter subkutan injektion af 500 mikrogram (16,0 millioner IE) interferon beta-1b. På baggrund af data fra adskillige undersøgelser er den gennemsnitlige clearance estimeret til 30 ml·min-1·kg-1, og den gennemsnitlige halveringstid for fordelingsfasen i serum var 5 timer.

Når Betaferon administreres hver anden dag, medfører det ikke forhøjede serumkoncentrationer, og det synes ikke at påvirke farmakokinetikken.

Den absolutte biotilgængelighed af subkutant anvendt interferon beta-1b var ca. 50%.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Undersøgelser af akut toksicitet er ikke udført. Flerdosisundersøgelser er udført på rhesusaber, idet humant interferon beta ikke har effekt på gnavere. Der blev observeret forbigående hypertermi, signifikant øget lymfocyttal, signifikant fald i trombocyttal og segmenterede neutrofile granulocytter.

Der er ikke udført langtidsundersøgelser. Reproduktionsstudier udført på rhesusaber viste toksicitet hos moder og øget aborthyppighed, hvilket resulterede i prænatal mortalitet. Der blev ikke observeret misdannelser hos de overlevende dyr.

Der er ikke udført fertilitetsundersøgelser. Der er ikke set påvirkning af abernes hormoncyklus. Erfaringer med andre interferoner antyder, at begge køns fertilitet muligvis kan forringes.

I et enkelt genotoksicitetsstudie (Ames test) blev der ikke observeret mutagen effekt. Der er ikke udført carcinogenicitetsundersøgelser. En in-vitro celletransformationstest indikerede ikke potentiale for tumorudvikling.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Hætteglas (med pulver til injektionsvæske, opløsning):

Humant albumin

Mannitol

Opløsningsmiddel (natriumchlorid-injektionsvæske 5,4 mg/ml (0,54% vægt/vol.)): Natriumchlorid

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført i pkt. 6.6.

6.3Opbevaringstid

2 år.

Det anbefales at anvende produktet umiddelbart efter rekonstitution. Imidlertid er brugsstabiliteten blevet påvist i 3 timer ved 2 - 8°C.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C.

Må ikke nedfryses.

Opbevaringsforhold for det rekonstituerede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Hætteglas (med pulver til injektionsvæske, opløsning):

3 ml (type I glas) klart hætteglas med en butylgummiprop (type I) og en aluminiumskapsel.

Solvens (med NaCl-opløsning 5,4 mg/ml (0,54% vægt/vol.)): 1,2-ml fyldt injektionssprøjte (type I glas) med 1,2 ml solvens.

Pakningsstørrelser

-5 hætteglas med pulver og 5 fyldte injektionssprøjter med solvens eller

-15 hætteglas med pulver og 15 fyldte injektionssprøjter med solvens.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Rekonstitution

For at genopløse det frysetørrede interferon beta-1b før injektion anvendes den leverede fyldte injektionssprøjte med solvens og en kanyle til injektion af 1,2 ml af denne solvens (NaCl-opløsning, 5,4 mg/ml (0,54% vægt/vol.)) i Betaferon hætteglasset. Pulveret skal opløses helt uden at blive rystet. Efter rekonstitution trækkes 1,0 ml fra hætteglasset op i injektionssprøjten til indgivelse af 250 mikrogram Betaferon.

Inspektion før brug

Undersøg det genopløste produkt visuelt før brug. Det genopløste produkt er farveløst til lysegult og lettere opaliserende til opaliserende.

Kassér produktet før brug, hvis det indeholder partikler eller er misfarvet.

Bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 30. november 1995

Dato for seneste fornyelse: 31. januar 2006

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Betaferon 250 mikrogram/ml, pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Rekombinant interferon beta-1b* koncentration ved foreskrevet rekonstitution: 250 mikrogram (8,0 mill. IE) per 1 ml.

Betaferon indeholder 300 mikrogram (9,6 mill. IE) rekombinant interferon beta-1b pr. hætteglas. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning.

Sterilt hvidt til off-white pulver.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Betaferon er indiceret til behandling af

patienter med en enkelt demyeliniserende hændelse med en aktiv inflammatorisk proces, der er alvorlig nok til at berettige til intravenøs behandling med kortikosteroider, hvis alternative diagnoser er blevet udelukket og hvis de bedømmes til at være i højrisikogruppen for at udvikle klinisk definitiv dissemineret sklerose (CDMS) (se pkt. 5.1).

patienter med recidiverende-remitterende dissemineret sklerose (RR-MS), som har haft to eller flere relapser inden for de seneste to år.

patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose (SP-MS) med aktiv sygdom, vist ved relapser.

4.2 Dosering og administration

Betaferon-behandling skal påbegyndes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af sygdommen.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af Betaferon er 250 mikrogram (8,0 millioner IE) indeholdt i 1 ml rekonstitueret injektionsvæske (se pkt. 6.6) injiceret subkutant hver anden dag.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske studier eller farmakokinetiske undersøgelser hos børn eller unge. Begrænsede offentliggjorte data antyder dog, at sikkerhedsprofilen hos unge i 12-16 års alderen, som behandles med 8,0 millioner IE Betaferon subkutant hver anden dag, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne. Der findes ingen oplysninger om brugen af Betaferon hos børn under 12 år. Betaferon bør derfor ikke anvendes hos denne population.

* Produceret ved genteknologi fra Escherichia coli stammen.

Generelt anbefales dosistitrering ved behandlingsstart.

Patienter bør startes på 62,5 mikrogram (0,25 ml) subkutant hver anden dag og øges langsomt til en dosis på 250 mikrogram (1,0 ml) hver anden dag (se Tabel A). Titreringsperioden kan justeres, hvis der forekommer nogen tegn på bivirkninger. For at opnå tilstrækkelig effekt bør der nås en dosis på 250 mikrogram (1,0 ml) hver anden dag.

Der findes en titreringspakning, som er sammensat af fire tredobbelte pakninger, som patienten kan anvende i titreringsperioden samt i opstartsfasen med Betaferon. Pakningen dækker patientens behov for de første 12 injektioner. De enkelte tredobbelte pakninger er mærket med forskellige farver (se pkt. 6.5).

Tabel A: Skema til dosistitrering*

behandlingsdag

dosis

volumen

1, 3, 5

62,5

mikrogram

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogram

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogram

0,75

ml

19, 21, 23 ff..

mikrogram

1,0

ml

*Titreringsperioden kan justeres, hvis der forekommer signifikante bivirkninger.

Betaferons optimale dosering er ikke endeligt fastlagt.

På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang tid patienten skal behandles. Der foreligger opfølgninger fra kontrollerede kliniske undersøgelser for patienter med recidiverende-remitterende dissemineret sklerose i op til 5 år og for patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose i op til 3 år. For recidiverende-remitterende dissemineret sklerose er der vist effektivitet ved behandling i de første 2 år. De tilgængelige data for de følgende tre år er i overensstemmelse med at Betaferon har en vedvarende behandlingseffekt over hele perioden. Hos patienter, der har haft en enkelt klinisk hændelse, der tyder på dissemineret sklerose, blev progressionen til klinisk definitiv dissemineret sklerose betydeligt forsinket over en periode på fem år.

Behandlingen bør ikke anvendes til patienter med recidiverende-remitterende dissemineret sklerose, som har haft færre end 2 relapser i de forudgående 2 år eller hos patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose, som ikke har haft aktiv sygdom i de forudgående to år.

Hvis patienten ikke reagerer på behandlingen, f.eks. hvis der sker en stadig progression af EDSS (Expanded Disability Status Scale) i 6 måneder, eller der inden for 1 år har været behov for mindst 3 supplerende behandling med ACTH eller kortikosteroider til trods for behandling med Betaferon, bør Betaferon-behandlingen seponeres.

Administration

Til subkutan injektion.

For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Påbegyndelse af behandling under graviditet (se pkt. 4.6).

Patienter med overfølsomhedsreaktioner i anamnesen over for naturligt eller rekombinant interferon beta, human albumin eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med nuværende alvorlig depression og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

Patienter med dekompenseret leversygdom. (se pkt. 4.4, 4.5 og 4.8.).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Immunsystemet

Til patienter med forud eksisterende monoklonal gammopati er administrering af cytokiner blevet forbundet med udvikling af systemisk kapillær lækage-syndrom med shocklignende symptomer og dødelig udgang.

Mave-tarm-kanalen

I sjældne tilfælde sås pancreatitis ved brug af Betaferon, ofte i forbindelse med hypertriglyceridæmi.

Nervesystemet

Betaferon skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere eller nuværende depressive symptomer især hos de patienter, som forudgående har haft selvmordstanker (se pkt. 4.3). Det er kendt at depression og selvmordstanker kan opstå med øget frekvens hos patienter med dissemineret sklerose og i forbindelse med brug af interferon. Patienter i behandling med Betaferon skal rådes til straks at meddele ethvert symptom på depression og/eller selvmordstanker til sin læge. Patienter der udviser depression bør monitoreres nøje under behandling med Betaferon, og behandles hensigtsmæssigt. Seponering af Betaferon bør overvejes (se også pkt. 4.3 og 4.8).

Betaferon bør administreres med forsigtighed til patienter med krampeanfald i anamnesen samt til patienter, der er i behandling med antiepileptika, især hvis deres epilepsi ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med antiepileptika (se pkt. 4.5 og 4.8).

Dette produkt indeholder humant albumin og har dermed en potentiel risiko for overførsel af virale sygdomme. Risiko for overførsel af Creutzfeld-Jacob sygdom kan ikke udelukkes.

Laboratorietest

Regelmæssige thyroideafunktionsprøver anbefales hos patienter med thyroideaforstyrrelser i anamnesen eller efter klinisk indikation.

Ud over de laboratorietests, som normalt er nødvendige til monitorering af patienter med dissemineret sklerose, anbefales fuldstændig blodtælling og differentialtælling af hvide blodceller og blodpladetal

samt blodkemi, herunder leverfunktionstests (f.eks. AST (SGOT), ALT (SGPT) og γ-GT) før behandlingen indledes og med regelmæssige intervaller efter starten af Betaferon-behandlingen og med mellemrum derefter, hvis der ikke foreligger nogen kliniske symptomer.

Patienter med anæmi, trombocytopeni, leukopeni (alene eller i kombination) kan kræve mere intensiv monitorering af det totale blodcelletal med differential- og blodpladetal. Patienter, som udvikler neutropeni, skal monitoreres tæt for udvikling af feber eller infektion. Trombocytopeni er rapporteret med store fald i blodpladetal.

Lever og galdeveje

Asymptomatiske stigninger i serumtransaminaser, der i de fleste tilfælde var milde og forbigående, forekom meget almindeligt hos patienter, behandlet med Betaferon under kliniske studier. Som ved andre beta-interferoner er der i sjældne tilfælde indberettet alvorlige leverskader, herunder tilfælde med leversvigt, hos patienter i behandling med Betaferon. De alvorligste tilfælde forekom ofte hos patienter, under behandling med andre lægemidler eller stoffer, der er kendt for at være forbundet med levertoksicitet eller ved andre samtidige medicinske tilstande (f.eks. metastaserende ondartet sygdom, alvorlig infektion og sepsis, alkoholmisbrug).

Patienten bør monitoreres for tegn på leverskade. Stigninger i forekomsten af serum-transaminaser bør føre til nøje monitorering og undersøgelse. Inddragelse af Betaferon bør overvejes, hvis koncentrationerne stiger signifikant, eller hvis der er kliniske symptomer på f.eks. gulsot. Hvis der ikke er klinisk påvist leverbeskadigelse, og når leverenzymerne er normaliseret, kan en genoptagelse af behandlingen overvejes med en passende kontrol af leverfunktionerne.

Nyrer og urinveje

Der bør udvises forsigtighed, og nøje monitorering bør overvejes, når interferon beta gives til patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Nefrotisk syndrom

Der er rapporteret om tilfælde af nefrotisk syndrom med forskellige underliggende nefropatier, herunder collapsing focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), minimal change disease (MCD), membranoproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) under behandling med interferon-beta-præparater. Hændelserne blev rapporteret på forskellige tidspunkter i behandlingsforløbet og kan forekomme efter adskillige års behandling med interferon-beta. Regelmæssig overvågning af tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødemer, proteinuri og nedsat nyrefunktion, anbefales, især hos patienter med høj risiko for nyresygdom. Omgående behandling af nefrotisk syndrom er nødvendig, og seponering af Betaferon bør overvejes.

Hjerte

Betaferon skal også anvendes med forsigtighed til patienter som lider af tidligere eksisterende hjertesygdomme, Patienter med tidligere eksisterende signifikant hjertesygdom, som for eksempel kongestiv hjertesvigt, lidelser i kranspulsåren eller arytmi, bør monitoreres for forværring af den kardiologiske tilstand, især under den indledende behandling med Betaferon.

Mens Betaferon ikke har nogen direkte kardiologisk toksicitet, kan symptomer på det influenzalignende syndrom, som forbindes med beta-interferoner, vise sig at belaste patienter med tidligere eksisterende signifikant hjertesygdom. I perioden efter markedsføringen er der modtaget meget sjældne rapporter om forværret hjertetilstand hos patienter med tidligere eksisterende signifikant hjertesygdom, som midlertidigt blev forbundet med den indledende Betaferon-behandling.

Der er rapporteret om sjældne tilfælde af kardiomyopati. Hvis dette opstår, og der er mistanke om forbindelse til Betaferon, bør behandlingen seponeres.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati, der har manifesteret sig som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), herunder dødelige tilfælde, er indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater. Bivirkninger er indrapporteret på forskellige tidspunkter under behandlingen og kan forekomme fra flere uger til flere år efter start af behandling med interferon-beta-behandling. Blandt tidlige kliniske symptomer er trombocytopeni, nydebuteret hypertension, feber, symptomer fra centralnervesystemet (f.eks. konfusion og parese) og nedsat nyrefunktion. Laboratoriefund, der kan tyde på TMA, onkluderer nedsat trombocyttal, forhøjet serumlaktatdehydrogenase (LDH) på grund af hæmolyse og schistocytter (erytrocytfragmentering) i et blodudstrygningspræparat. Hvis der derfor observeres kliniske symptomer på TMA, anbefales yderligere kontrol af trombocyttal, serum-LDH, blodudstrygningspræparater og nyrefunktion. Hvis TMA diagnosticeres, er øjeblikkelig behandling nødvendig (idet udskiftning af plasma skal overvejes), og omgående seponering af Betaferon anbefales.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Der kan forekomme alvorlige overfølsomhedsreaktioner (sjældne, men svære akutte reaktioner som bronkospasmer, anafylakse og urticaria). Hvis reaktionerne er svære, bør Betaferon-behandlingen seponeres, og passende medicinsk behandling indledes.

Der er rapporteret om nekrose på injektionsstedet hos patienter, som tager Betaferon (se afsnit 4.8). Det kan være omfattende og kan involvere både muskelfascie og fedt og kan derfor give ardannelse. Af og til kan debridering og mindre hyppigt hudtransplantation være nødvendig, og heling kan tage op til 6 måneder.

Hvis patienten oplever bristning af huden, som kan være forbundet med opsvulmen eller drænage af væske fra injektionsstedet, bør patienten rådgives til at søge læge, før injektionerne med Betaferon fortsættes.

Hvis patienten har flere læsioner, bør behandlingen med Betaferon seponeres, indtil læsionen er helet. Patienter med enkelte læsioner kan fortsætte på Betaferon, hvis nekrosen ikke er alt for omfattende, da nogle patienter har oplevet heling af nekrose på injektionsstedet, mens de tager Betaferon.

For at minimere risikoen for nekrose på injektionsstedet, bør patienten rådgives om at:

anvende en aseptisk injektionsteknik

skifte injektionssted med hver dosis.

Incidensen af reaktioner på injektionsstedet kan reduceres ved brug af en autoinjektor. I pivotalforsøget med patienter med en enkelt klinisk hændelse, som tyder på dissemineret sklerose, blev der anvendt autoinjektor hos størstedelen af patienterne. Reaktioner på injektionsstedet samt nekrose på injektionsstedet blev observeret mindre hyppigt i dette forsøg end i de andre pivotalforsøg.

Patientens selv-injektionsprocedure bør gennemgås regelmæssigt, især hvis der er opstået reaktioner på injektionsstedet.

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der en mulighed for immunogenicitet. Der blev indsamlet serumprøver i kontrollerede kliniske undersøgelser hver 3. måned for at monitorere udviklingen af antistoffer mod Betaferon.

I de forskellige, kontrollerede kliniske undersøgelser over recidiverende-remitterende dissemineret sklerose og sekundær progressiv dissemineret sklerose udviklede mellem 23 % og 41 % af patienterne neutraliserende aktivitet mod interferon beta-1b i serum, bekræftet ved mindst 2 efterfølgende positive titreringer; Af disse patienter gik mellem 43 % og 55 % over til en stabil, antistof-negativ status (baseret på to negative titreringer i træk) i løbet af det respektive studies efterfølgende observationsperiode.

Udvikling af neutraliserende aktivitet i disse undersøgelser er associeret med en reduktion i den kliniske virkning, men kun hvad angår relapsaktivitet. Nogle analyser antyder, at denne virkning kunne være større hos patienter med højere titreringsniveauer af neutraliserende aktivitet.

I forsøget med patienter med en enkelt klinisk hændelse, som tyder på dissemineret sklerose, sås mindst én gang neutraliserende aktivitet målt hver 6. måned hos 32 % (89) af patienterne behandlet med Betaferon. Heraf vendte 60 % (53) tilbage til negativ status baseret på den senest tilgængelige vurdering i løbet af en 5-års periode. Inden for denne periode blev udviklingen af neutraliserende aktivitet forbundet med en signifikant stigning i for nyligt aktive læsioner og T2-læsionernes volumen ved MR-scanning. Dette synes dog ikke at være associeret med en reduktion i den kliniske effekt (med hensyn til tid til klinisk definitiv dissemineret sklerose (CDMS), tid til bekræftet EDSS-progression og relapse-frekvensen).

Nye bivirkninger er ikke blevet relateret til udviklingen af neutraliserende aktivitet.

Det er blevet bevist in vitro, at Betaferon krydsreagerer med naturlig interferon beta. Dette er dog ikke blevet undersøgt in vivo, og den kliniske betydning er usikker. Der er sparsomme og inkonklusive data fra patienter, som har udviklet neutraliserende aktivitet og har afsluttet Betaferon-behandlingen.

Beslutningen om at fortsætte eller seponere behandlingen bør baseres på alle aspekter i patientens sygestatus frem for kun på den neutraliserende aktivitetsstatus.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier.

Virkningen på lægemiddelmetaboliseringen af 250 mikrogram (8,0 mill. IE) Betaferon - givet hver anden dag til patienter med dissemineret sklerose - er ukendt. Kortikosteroid- eller ACTH-behandling af relapser i perioder på op til 28 dage har været vel tolereret hos patienter, der fik Betaferon.

Grundet manglende klinisk erfaring med patienter med dissemineret sklerose bør Betaferon ikke anvendes sammen med andre immunomodulatorer end kortikosteroider eller ACTH.

Det er blevet rapporteret, at interferoner reducerer aktiviteten af hepatisk cytokrom P450-afhængige enzymer hos mennesker og dyr. Der bør udvises forsigtighed, når Betaferon anvendes samtidig med medikamenter, der har et smalt terapeutisk indeks, og som hovedsagelig er afhængig af cytokrom P450-systemet til clearance. f.eks. antiepileptika. Der bør udvises yderligere forsigtighed ved enhver brug af samtidig medicin, som har en virkning på det hæmatopoetiske system.

Der er ikke udført interaktionsstudier med antiepileptika.

4.6 Graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelig data fra anvendelse af Betaferon til gravide kvinder. Tilgængelige data indikerer at der kan være en øget risiko for spontan abort. Betaferon er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder bør anvende sikker kontraception under behandlingen . Hvis patienten bliver gravid eller planlægger at blive gravid, mens hun tager Betaferon, skal hun informeres om de potentielle risici, og seponering af behandlingen skal overvejes (se pkt. 5.3). Hos patienter med høj relapsfrekvens før indledning af behandlingen, bør risikoen for alvorlig relaps efter seponering af Betaferon i tilfælde af graviditet vægtes mod den mulige øgede risiko for spontan abort.

Amning

Det er ukendt, om interferon beta-1b udskilles i human mælk. På grund af muligheden for alvorlige bivirkninger hos det ammende barn, skal det besluttes, om amning eller behandling med Betaferon skal ophøre.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Påvirkning af centralnervesystemet som følge af brugen af Betaferon kan hos modtagelige patienter nedsætte evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Ved starten af behandlingen er bivirkninger almindelige, men generelt aftager de med yderligere behandling. De oftest rapporterede bivirkninger er et kompleks af influenzalignende symptomer (feber, kuldegysninger, ledsmerter, ubehag, perspiration, hovedpine eller myalgi), som hovedsagelig skyldes lægemidlets farmakologiske effekt samt reaktioner ved injektionsstedet. Der opstod ofte reaktioner ved injektionsstedet efter administrering af Betaferon. Rødme, hævelse, misfarvning, inflammation, smerte, overfølsomhed, nekrose og uspecifikke reaktioner var signifikant forbundet med 250 mikrogram (8,0 millioner IE) Betaferon-behandling.

Generelt anbefales dosistitrering ved behandlingsstart for at øge tolerabiliteten over for Betaferon (se pkt. 4.2). Influenzalignende symptomer kan også reduceres ved administrering af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Incidensen af reaktioner på injektionsstedet kan reduceres ved brug af en autoinjektor.

Tabel over bivirkninger

Følgende liste over bivirkninger er baseret på rapporter fra kliniske studier (Tabel 1, bivirkninger og unormale laboratorieprøveresultater) og fra overvågning foretaget efter markedsføringen af Betaferon

(Tabel 2, hvor hyppighederne er kendte, er de baseret på de samlede kliniske studier (meget

almindelig 1/10, almindelig 1/100 til < 1/10 , ikke almindelig 1/1.000 til < 1/100, sjælden 1/10.000 til <1/1.000, meget sjælden < 1/10.000)). Erfaringer med Betaferon hos patienter med MS er begrænset, og derfor er bivirkninger, som opstår meget sjældent, muligvis endnu ikke observeret:

Tabel 1: Bivirkninger og unormale laboratorieprøveresultater med hyppigheder 10 % og de tilsvarende procenter ved placebo; signifikant associerede bivirkninger < 10 % baseret på indberetninger fra kliniske studier.

Systemorganklasse

Enkelt

Sekundær

Sekundær

Recidiverende-

 

hændelse som

progressiv

progressiv

remitterende

Bivirkninger og

tyder på

dissemineret

dissemineret

dissemineret

unormale

dissemineret

sklerose

sklerose

sklerose

laboratorieprøveresu

sklerose

(Europæisk

(Nord-

 

ltater

(BENEFIT)#

undersøgelse)

amerikansk

 

 

 

 

undersøgelse)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Infektioner og parasitære

sygdomme

 

 

 

Infektion

6 % (3 %)

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13 %)

Absces

0 % (1 %)

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Blod og lymfesystem

 

 

 

 

Reduceret

79 % (45 %)

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

lymfocyttælling

 

 

 

 

(<1500/mm3°) Λ °

 

 

 

 

Reduceret absolut

11 % (2 %)

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

neutrofiltælling

 

 

 

 

(<1500/mm3) Λ * °

 

 

 

 

Reduceret antal hvide

11 % (2 %)

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

blodceller

 

 

 

 

(<3000/mm3) Λ * °

 

 

 

 

Lymphadenopati

1 % (1 %)

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Metabolisme og ernæring

 

 

 

Reduceret blodglukose

3 % (5 %)

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

(< 55 mg/dl) x

 

 

 

 

Psykiske

 

 

 

 

forstyrrelser

 

 

 

 

Depression

10 % (11 %)

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Angst

3 % (5 %)

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Nervesystemet

 

 

 

 

HovedpineΛ

27 % (17 %)

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Svimmelhed

3 % (4 %)

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Søvnløshed

8 % (4 %)

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migræne

2 % (2 %)

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Paræstesi

16 % (17 %)

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Øjne

 

 

 

 

Conjunctivitis

1 % (1 %)

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Unormalt synΛ

3 % (1 %)

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

Øre og labyrint

 

 

 

 

Ørepine

0 % (1 %)

<1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Systemorganklasse

Enkelt

Sekundær

Sekundær

Recidiverende-

 

hændelse som

progressiv

progressiv

remitterende

Bivirkninger og

tyder på

dissemineret

dissemineret

dissemineret

unormale

dissemineret

sklerose

sklerose

sklerose

laboratorieprøveresu

sklerose

(Europæisk

(Nord-

 

ltater

(BENEFIT)#

undersøgelse)

amerikansk

 

 

 

 

undersøgelse)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Hjerte

 

 

 

 

Palpitation *

1 % (1 %)

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Vaskulære sygdomme

 

 

 

 

Vasodilatation

0 % (0 %)

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

Hypertension °

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

Infektion i de øvre

18 % (19 %)

3 % (2 %)

 

 

luftveje

 

 

 

 

Sinuitis

4 % (6 %)

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Forøget hoste

2 % (2 %)

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

Dyspnø *

0 % (0 %)

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

 

Diaré

4 % (2 %)

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Forstoppelse

1 % (1 %)

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

Kvalme

3 % (4 %)

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

OpkastningΛ

5 % (1 %)

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Mavesmerter

5 % (3 %)

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Lever og galdeveje

 

 

 

 

Øget

18 % (5 %)

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

alaninaminotransferase

 

 

 

 

(ALAT > 5 gange

 

 

 

 

baseline) Λ * °

 

 

 

 

Øget

6 % (1 %)

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

aspartataminotransfera

 

 

 

 

se (ASAT > 5 gange

 

 

 

 

baseline) Λ * °

 

 

 

 

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

Hudlidelse

1 % (0 %)

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Udslæt Λ °

11 % (3 %)

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

Hypertoni°

2 % (1 %)

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

Myalgi * °

8 % (8 %)

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

Myasteni

2 % (2 %)

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Rygsmerter

10 % (7 %)

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

Smerter i ekstremiteter

6 % (3 %)

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

Nyrer og urinveje

 

 

 

 

Urinretention

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13)

-

Positiv urinprotein (>

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

1+)x

 

 

 

 

Urineringsfrekvens

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

Urininkontinens

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

Imperiøs vandladning

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Systemorganklasse

Enkelt

Sekundær

Sekundær

Recidiverende-

 

hændelse som

progressiv

progressiv

remitterende

Bivirkninger og

tyder på

dissemineret

dissemineret

dissemineret

unormale

dissemineret

sklerose

sklerose

sklerose

laboratorieprøveresu

sklerose

(Europæisk

(Nord-

 

ltater

(BENEFIT)#

undersøgelse)

amerikansk

 

 

 

 

undersøgelse)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

Dysmenoré

2 % (0 %)

<1 % (<1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Menstruationsforstyrre

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

lse *

 

 

 

 

Metrorrhagia

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

Impotens

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

 

 

Reaktion ved

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

injektionssted

 

 

 

 

(forskellige typer) · * °

 

 

 

 

§

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nekrose ved

1 % (0 %)

5 % (0 %)

6 % (0 %)

5 % (0 %)

injektionssted * °

 

 

 

 

Influenzalign.

44 % (18 %)

61 % (40 %)

43 % (33 %)

52 % (28 %)

symptomer & Λ

 

 

 

 

Feber Λ * °

13 % (5 %)

40 % (13 %)

29 % (24 %)

59 % (41 %)

Smerte

4 % (4 %)

31 % (25 %)

59 % (59 %)

52 % (48 %)

Smerte i brystet

1 % (0 %)

5 % (4 %)

15 % (8 %)

15 % (15 %)

Perifert ødem

0 % (0 %)

7 % (7 %)

21 % (18 %)

7 % (8 %)

Asteni *

22 % (17 %)

63 % (58 %)

64 % (58 %)

49 % (35 %)

Kuldegysninger Λ * °

5 % (1 %)

23 % (7 %)

22 % (12 %)

46 % (19 %)

Perspiration *

2 % (1 %)

6 % (6 %)

10 % (10 %)

23 % (11 %)

Ubehag *

0 % (1 %)

8 % (5 %)

6 % (2 %)

15 % (3 %)

x Laboratorieanormalitet

 

 

 

 

Λ Signifikant associeret med Beraferon-behandling hos patienter med første hændelse, som tyder på dissemineret sklerose, p < 0,05

* Signifikant associeret med Betaferon-behandling for RR-MS, p < 0,05 ° Signifikant associeret med Betaferon-behandling for SP-MS, p < 0,05

§ Reaktioner på injektionsstedet (forskellige typer) omfatter alle uønskede bivirkninger, som forekommer på injektionsstedet, dvs. følgende termer: blødning på injektionsstedet, overfølsomhed på injektionsstedet, inflammation på injektionsstedet, absces på injektionsstedet, nekrose på injektionsstedet, smerte på injektionsstedet, reaktion på injektionsstedet, ødem på injektionsstedet og atrofi på injektionsstedet

& ”Influenzalignende systemkompleks” omfatter influenzasyndrom og/eller en kombination af mindst to bivirkninger af feber, kulderystelser, myalgi, utilpashed, perspiration.

# Der blev ikke observeret nogen ændring i den kendte risikoprofil for Betaferon under BENEFIT- opfølgningsstudiet.

Den mest relevante MedDRA-term er anvendt til at beskrive en vis reaktion og dens synonymer og relaterede tilstande.

Tabel 2: Bivirkninger, der er set under overvågningen efter markedsføringen (hvor hyppighederne er kendte, er de udregnet på basis af de samlede kliniske studiedata N = 1093)

Systemorganklasse

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Hyppighed ikke

 

almindelig

(1/100 til

(1/1.000 to

(1/10.000 til <

kendt

 

(1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

1/1000) 1

 

Blod og

 

Anæmi

Trombocytopeni

Trombotisk

 

lymfesystem

 

 

 

mikroangiopati,

 

 

 

 

 

herunder trombotisk

 

 

 

 

 

trombocytopenisk

 

 

 

 

 

purpura/hæmolytisk

 

 

 

 

 

uræmisk syndrom3

 

Immunsystemet

 

 

 

Anafylaktiske

Kapillært lækage-

 

 

 

 

reaktioner

syndrom ved

 

 

 

 

 

forudeksisterende

 

 

 

 

 

monoklonal

 

 

 

 

 

gammopati 2

Det endokrine

 

Hypo-

 

Hyper-tyroidisme,

 

system

 

tyroidisme

 

thyroideaforstyrrelser

 

Metabolisme og

 

Vægtstigning,

Forhøjede blod-

Anoreksi 2

 

ernæring

 

vægttab

triglycerider

 

 

Psykiske

 

Konfusion

Selvmordsforsøg

 

 

forstyrrelser

 

 

(se også pkt. 4.4),

 

 

 

 

 

følelsesmæssig

 

 

 

 

 

labilitet

 

 

Nervesystemet

 

 

Kramper

 

 

Hjerte

 

Takykardi

 

Kardiomyopati 2

 

Luftveje, thorax

 

 

 

Bronkospasme 2

Pulmonal arteriel

og mediastinum

 

 

 

 

hypertension4

Mave-tarm-

 

 

 

Pancreatitis

 

kanalen

 

 

 

 

 

Lever og galdeveje

 

Forhøjet

Forhøjet gamma-

Leverskade

 

 

 

blod-bilirubin

glutamyl-

(herunder hepatitis),

 

 

 

 

transferase,

leversvigt 2

 

 

 

 

hepatitis

 

 

Hud og subkutane

 

Urticaria,

Misfarvning af

 

 

væv

 

pruritus,

huden

 

 

 

 

alopeci

 

 

 

Knogler, led,

Artralgi

 

 

 

 

muskler og

 

 

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

 

 

Nefrotisk

 

Lægemiddelinduceret

 

 

 

syndrom,

 

lupus erythematosus4

 

 

 

glomerulosklerose

 

 

 

 

 

(se pkt. 4.4)2, 3

 

 

Det reproduktive

 

Menoragi

 

 

 

system og

 

 

 

 

 

mammae

 

 

 

 

 

1 Hyppighederne er baseret på de samlede kliniske studier (meget almindelig ≥1/10, almindelig ≥1/100 til <1/10, ikke almindelig ≥ 1/1.000 til < 1/100, sjælden ≥1/10.000 til <1/1.000, meget sjælden < 1/10.000).

2 Bivirkninger, der kun er set efter markedsføringen.

3 Klasserelateret bivirkning ved interferon-beta-præparater (se pkt. 4.4)

4Vedrørende klassebetegnelse for interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor.

Den mest relevante MedDRA-term er anvendt til at beskrive en vis reaktion og dens synonymer og relaterede tilstande.

Pulmonal arteriel hypertension

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) med lægemidler indeholdende interferon beta. Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter, herunder op til flere år efter påbegyndelse af behandlingen med interferon beta.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Interferon beta-1b er blevet givet til voksne cancerpatienter i doser op til 5.500 mikrogram (176 millioner IE) intravenøst 3 gange om ugen, uden at der opstod alvorlige bivirkninger på vitale funktioner.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Cytokiner, interferoner, ATC-kode: L03 AB 08

Virkningsmekanisme

Interferoner hører til gruppen af cytokiner, der er naturligt forekommende proteiner. Interferoner har en molekylvægt, der varierer mellem 15.000 og 21.000 Dalton. Der er identificeret 3 større grupper interferoner: alfa, beta og gamma. Interferon alfa, interferon beta og interferon gamma har over- lappende og alligevel adskilte biologiske virkninger. Virkningerne af interferon beta-1b er artsspe- cifikke, og derfor er den mest relevante farmakologiske information udledt fra undersøgelser på dyrkede humane celler eller fra in-vivo humane undersøgelser.

Interferon beta-1b har vist sig at besidde både antivirale og immunregulerende egenskaber. Det er ikke klart, ved hvilken mekanisme interferon beta-1b virker hos patienter med dissemineret sklerose. Men det vides, at interferons biologiske respons-modificerende egenskaber er formidlet ved dets interaktioner med specifikke cellereceptorer, der findes på overfladen af humane celler. Bindingen af interferon beta-1b til disse receptorer starter en produktion af forskellige genetiske produkter, som man antager er formidlere af den biologiske virkning af interferon beta-1b. En del af disse genetiske produkter er blevet målt i serum og i cellulære fraktioner fra blod opsamlet fra patienter, der er behandlet med interferon beta-1b. Interferon beta-1b både nedsætter bindingsaffiniteten og øger samtidig internaliseringen og nedbrydningen af inteferon-gamma receptorerne. Interferon beta-1b øger også den suppressive effekt af de mononukleære celler i det perifere blod.

Der er ikke foretaget specielle undersøgelser af Betaferons indvirkning på det kardiovaskulære system, åndedrætssystemet eller endokrine organers funktion.

Klinisk virkning og sikkerhed

RR-MS

Der blev udført én kontrolleret klinisk undersøgelse af Betaferon med patienter med recidiverende- remitterende dissemineret sklerose, som var i stand til at gå uden hjælp (EDSS-basislinieværdier på 0 - 5,5). Patienter, som modtog Betaferon, viste en reduktion i hyppighed (30 %) og sværhed af kliniske relapser såvel som en reduktion i antallet af hospitalsindlæggelser på grund af sygdommen. Ydermere blev den relapsfri periode forlænget. Betaferons virkning på varigheden af relapserne eller på symptomerne mellem relapserne er ikke blevet påvist, og der blev ikke observeret nogen signifikant

virkning på udviklingen af sygdommen med hensyn til recidiverende-remitterende dissemineret sklerose.

SP-MS

Der blev udført to kontrollerede kliniske undersøgelser af Betaferon, som involverede i alt 1657 patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose (EDSS-basislinieværdier på 3 - 6,5, dvs. patienter, som var i stand til at gå). Patienter med en mild grad af sygdommen og patienter, der ikke var i stand til at gå, blev ikke inkluderet i undersøgelsen. Resultaterne af de to undersøgelser var ikke konsekvente hvad angik det primære endepunkts tid til bekræftet progression, som repræsenterer forsinkelse af progression til invaliditet:

En af de to undersøgelser viste en statistisk signifikant forsinkelse i tid til progression af invaliditet (risikoforhold = 0,69; 95 % konfidensinterval (0,55; 0,86), p = 0,0010, svarende til en 31 % risikoreduktion forårsaget af Betaferon) og i tid til kørestolsafhængighed (risikoforhold = 0,61; 95 % konfidensinterval (0,44; 0,85), p = 0,0036, svarende til en 39 % risikoreduktion forårsaget af Betaferon) hos patienter, som modtog Betaferon. Denne virkning fortsatte i løbet af observationsperioden, som var op til 33 måneder. Behandlingens virkning viste sig hos samtlige patienter på alle de invaliditetsniveauer, der blev undersøgt, og var uafhængig af relapsaktivitet.

I den anden undersøgelse af Betaferon hos patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose blev der ikke observeret forsinkelse i tid til progression af invaliditet. Noget tyder på, at sygdommen generelt var mindre aktiv hos de patienter, som blev inkluderet i denne undersøgelse, end hos patienter i den anden undersøgelse af sekundær progressiv dissemineret sklerose.

I retrospektive meta-analyser, som inkluderede data fra begge undersøgelser, blev der fundet en generel virkning af behandlingen, som var statistisk signifikant (p = 0,0076; 8,0 millioner IE Betaferon sammenlignet med alle placebo-patienter).

Retrospektive analyser hos undergrupper viste, at en virkning af behandlingen af progression af invaliditet er mest sandsynlig hos patienter med aktiv sygdom inden behandlingens påbegyndelse (risikoforhold = 0,72; 95 % konfidensinterval (0,59; 0,88), p = 0,0011, svarende til en 28 % risikoreduktion forårsaget af Betaferon hos patienter med relapser eller udtalt EDSS-progression, 8,0 millioner IE Betaferon sammenlignet med alle placebo-patienter). Fra disse retrospektive

undergruppeanalyser tydede noget på, at relapser så vel som udtalt EDSS-progression (EDSS > 1 point eller > 0,5 point for EDSS ≥ 6 i de forudgående to år) kan hjælpe med til at identificere patienter med aktiv sygdom.

I begge undersøgelser viste patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose en reduktion i hyppighed (30 %) af kliniske relapser. Det er ikke påvist, at Betaferon har virkning på varigheden af relapserne.

Enkelt klinisk hændelse som tyder på dissemineret sklerose:

Et kontrolleret klinisk forsøg med Betaferon blev udført med patienter med en enkelt klinisk hændelse og MR-scanningskarakteristika, som tydede på dissemineret sklerose (mindst to klinisk ikke symptomgivende læsioner i den T2-vægtede MR-scanning). Patienter med monofokal ellers multifokal debut af sygdommen blev inkluderet (dvs. patienter med klinisk evidens for hhv. en enkelt eller mindst to læsioner i centralnervesystemet). Andre sygdomme end dissemineret sklerose, som bedre kunne forklare patientens tegn og symptomer, skulle udelukkes. Dette studie bestod af to faser, en placebo- kontrolleret fase efterfulgt af en forud fastsat opfølgningsfase. Den placebo-kontrollerede fase varede 2 år eller indtil patienten udviklede klinisk definitiv dissemineret sklerose (CDMS), alt efter hvad der kom først. Efter den placebo-kontrollerede fase indgik patienterne i en forud fastsat opfølgningsfase med Betaferon for at evaluere effekten af øjeblikkelig vs. forsinket start med Betaferon-behandling som en sammenligning med patienter, der oprindeligt blev randomiseret til Betaferon (”øjeblikkelig behandlingsgruppe”) eller med placebo-patienter (”forsinket behandlingsgruppe”). Blindingen blev bevaret for både patienter og investigatorer for første behandlingstildeling.

Tabel 3: Primære resultater omkring virkning ved BENEFIT og BENEFIT-opfølgningsstudie

 

2-års resultat

3-års resultat

5-års resultat

 

Placeobokontrolleret

 

Åben opfølgning

Åben opfølgning

 

fase

 

Betaferon

 

Placebo

Tidlig

Forsinket

Tidlig

Forsinket

 

 

Betaferon

 

250 g

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

 

250 g

250 g

250 g

250 v

 

n=292

 

n=176

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal patienter, der

 

gennemførte studiet

 

(93 %)

 

(94 %)

(85 %)

(81 %)

(80 %)

(70 %)

 

 

Primære virkningsvariabler

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

28 %

 

45 %

37 %

51 %

46 %

57 %

bedømmelser

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risikoreduktion

47 % versus placebo

41 % versus forsinket

37 % versus forsinket

 

 

 

 

Betaferon-behandling

Betaferon-behandling

 

 

 

 

 

 

Risikoforhold med 95

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

% konfidensinterval

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank-test

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

 

 

 

 

 

Betaferon forlængede

 

 

 

 

 

tiden til CDMS med

 

 

 

 

 

363 dage, fra 255 dage

 

 

 

 

 

i placebogruppen til

 

 

 

 

 

618 dage i Betaferon-

 

 

 

 

 

gruppen (baseret på

 

 

 

 

 

den 25. percentil)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til McDonaldMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

69 %

 

85 %

Intet primært

Intet primært

bedømmelser

 

 

 

endepunkt

endepunkt

 

 

 

 

 

 

 

Risikoreduktion

43 % versus placebo

 

 

 

 

Risikoforhold med 95

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

% konfidensinterval

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank-test

p < 0.00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til bekræftet EDSS-progression

Kaplan-Meier

Intet primært

16 %

24 %

25 %

29 %

bedømmelser

endepunkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risikoreduktion

 

40 % versus forsinket

24 % versus forsinket

 

 

Betaferon-behandling

Betaferon-behandling

Risikoforhold med 95

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

% konfidensinterval

 

 

 

 

Log-rank-test

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I den placebo-kontrollerede fase forsinkede Betaferon progressionen fra den første kliniske hændelse til klinisk definitiv dissemineret sklerose (CDMS) statistisk signifikant og klinisk betydningsfuldt. Behandlingens effekt sås også på den forsinkede progression til dissemineret sklerose efter McDonald- kriterierne (Tabel 3).

Analyser af undergrupper ifølge baseline-faktorer påviste effekt ved progression til CDMS i alle vurderede undergrupper. Risikoen over 2 år for progression til CDMS var højere hos monofokale patienter med mindst 9 T2-læsioner eller Gd-forstærkning ved MR-scanning af hjernen ved baseline. Hos multifokale patienter var risikoen for CDMS uafhængig af MR-scanningsfundene ved baseline, hvilket tyder på en høj risiko for CDMS på grund af dissemineringen af sygdommen, baseret på kliniske fund. For øjeblikket er der ikke nogen veletableret definition af en højrisikopatient, selvom en mere konservativ tilgang er at acceptere mindst 9 T2-hyperintense læsioner fra den initiale scanning og mindst én ny T2 eller én ny Gd-forstærket læsion på en opfølgnings-scanning taget mindst én måned efter den initiale scanning. I alle tilfælde bør behandling kun overvejes for patienter, som klassificeres som værende i højrisikogruppen.

Behandlingen med Betaferon blev godt accepteret, hvilket underbygges af et højt antal patienter, som fuldførte forsøget (93 % i Betaferon-gruppen). For at øge tolerabiliteten af Betaferon blev der anvendt dosistitrering, og der blev givet ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler i starten af behandlingen. Desuden anvendte størstedelen af patienterne en autoinjektor under forsøget.

I den åbne opfølgningsfase var behandlingseffekten på CDMS stadig evident efter 3 og 5 år (Tabel 3), selv om de fleste af patienterne fra placebo-gruppen blev behandlet med Betaferon i det mindste fra det andet år og fremefter. EDSS-progressionen i opfølgningsfasen (bekræftet stigning i EDSS på mindst ét point sammenlignet med baseline) var lavere i den tidligt behandlede gruppe (Tabel 3, signifikant effekt efter 3 år, ikke signifikant effekt efter 5 år). De fleste af patienterne i begge behandlingsgrupper havde ingen øget funktionsnedsættelse i den 5 års periode. Der var ikke tilstrækkeligt bevis på udbyttet af denne parameter ved tidlig behandling. Der sås ingen fordele i forhold til livskvalitet (målt ved hjælp af FAMS – Functional Assessment of MS: Treatment Outcome Index), der kunne tilskrives tidlig Betaferon-behandling.

RR-MS, SP-MS og enkelt klinisk hændelse, der tyder på MS

I alle undersøgelser af dissemineret sklerose viste Betaferon sig at være effektiv til at reducere sygdomsaktivitet (akut inflammation i centralnervesystemet og permanente vævsændringer) som målt ved brug af magnetisk resonans scanning (MRI). Forholdet mellem sygdomsaktiviteten i forbindelse med dissemineret sklerose, som målt med MRI, og det kliniske udfald er på nuværende tidspunkt ikke fuldstændigt forstået.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Koncentrationer af Betaferon i serum blev fulgt hos patienter og hos raske frivillige ved hjælp af et ikke fuldstændigt specifikt bioassay. Maksimumværdier i serum blev fundet til at være ca. 40 IE/ml 1- 8 timer efter subkutan injektion af 500 mikrogram (16,0 millioner IE) interferon beta-1b. På baggrund

af data fra adskillige undersøgelser er den gennemsnitlige clearance estimeret til 30 ml·min-1·kg-1, og den gennemsnitlige halveringstid for fordelingsfasen i serum var 5 timer.

Når Betaferon administreres hver anden dag, medfører det ikke forhøjede serumkoncentrationer, og det synes ikke at påvirke farmakokinetikken.

Den absolutte biotilgængelighed af subkutant anvendt interferon beta-1b var ca. 50 %.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Undersøgelser af akut toksicitet er ikke udført. Flerdosisundersøgelser er udført på rhesusaber, idet humant interferon beta ikke har effekt på gnavere. Der blev observeret forbigående hypertermi, signifikant øget lymfocyttal, signifikant fald i trombocyttal og segmenterede neutrofile granulocytter.

Der er ikke udført langtidsundersøgelser. Reproduktionsstudier udført på rhesusaber viste toksicitet hos moder og øget aborthyppighed, hvilket resulterede i prænatal mortalitet. Der blev ikke observeret misdannelser hos de overlevende dyr.

Der er ikke udført fertilitetsundersøgelser. Der er ikke set påvirkning af abernes hormoncyklus. Erfaringer med andre interferoner antyder, at begge køns fertilitet muligvis kan forringes.

I et enkelt genotoksicitetsstudie (Ames test) blev der ikke observeret mutagen effekt. Der er ikke udført carcinogenicitetsundersøgelser. En in-vitro celletransformationstest indikerede ikke potentiale for tumorudvikling.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Hætteglas (med pulver til injektionsvæske, opløsning):

Humant albumin

Mannitol

Opløsningsmiddel (natriumchlorid-injektionsvæske 5,4 mg/ml (0,54 % vægt/vol.)): Natriumchlorid

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført i pkt. 6.6.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Det anbefales at anvende produktet umiddelbart efter rekonstitution. Imidlertid er brugsstabiliteten blevet påvist i 3 timer ved 2 - 8°C.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C.

Må ikke nedfryses.

Opbevaringsforhold for det rekonstituerede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Hætteglas (med pulver til injektionsvæske, opløsning):

3 ml (type I glas) klart hætteglas med en butylgummiprop (type I) og en aluminiumskapsel.

Solvens (med Natriumchlorid-opløsning 5,4 mg/ml (0,54 % vægt/vol)): 2,25-ml fyldt injektionssprøjte (type I glas) med 1,2 ml solvens.

Pakningsstørrelser:

-Pakning med 5 enkeltpakninger, som hver indeholder 1 hætteglas med pulver, 1 fyldt injektionssprøjte med solvens, 1 tilpasningsstykke til hætteglas med kanyle, 2 spritservietter eller

-Pakning med 15 enkeltpakninger, som hver indeholder 1 hætteglas med pulver, 1 fyldt injektionssprøjte med solvens, 1 tilpasningsstykke til hætteglas med kanyle, 2 spritservietter eller

-Pakning med 14 enkeltpakninger, som hver indeholder 1 hætteglas med pulver, 1 fyldt injektionssprøjte med solvens, 1 tilpasningsstykke til hætteglas med kanyle, 2 spritservietter eller

-Pakning med 12 enkeltpakninger, som hver indeholder 1 hætteglas med pulver, 1 fyldt injektionssprøjte med solvens, 1 tilpasningsstykke til hætteglas med kanyle, 2 spritservietter eller

-2-måneders pakning med 2 x 14 enkeltpakninger, som hver indeholder 1 hætteglas med pulver, 1 fyldt injektionssprøjte med solvens, 1 tilpasningsstykke til hætteglas med kanyle, 2 spritservietter eller

-3-måneders pakning med 3 x 15 enkeltpakninger, som hver indeholder 1 hætteglas med pulver, 1 fyldt injektionssprøjte med solvens, 1 tilpasningsstykke til hætteglas med kanyle, 2 spritservietter eller

-3-måneders pakning med 3 x 14 enkeltpakninger, som hver indeholder 1 hætteglas med pulver, 1 fyldt injektionssprøjte med solvens, 1 tilpasningsstykke til hætteglas med kanyle, 2 spritservietter eller

-Titreringspakning til dosistitrering med 4 tredobbelte pakninger med hver deres farve og nummer:

-gul, med nummer ”1” (behandlingsdagene 1, 3 og 5; injektionssprøjte mærket med 0,25 ml)

-rød, med nummer ”2” (behandlingsdagene 7, 9 og 11; injektionssprøjte mærket med 0,5 ml)

-grøn, med nummer ”3” (behandlingsdagene 13, 15 og 17; injektionssprøjte mærket med 0,75 ml)

-blå, med nummer ”4” (behandlingsdagene 19, 21 og 23; injektionssprøjte mærket med 0,25; 0,5; 0,75 og 1,0 ml)

Hver tredobbelt pakning indeholder 3 hætteglas med pulver, 3 fyldte injektionssprøjter med solvens, 3 tilpasningsstykker til hætteglas med en fastgjort kanyle, og 6 spritservietter til rengøring af hud og hætteglas.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Rekonstitution

For at genopløse det frysetørrede interferon beta-1b før injektion sættes hætteglassets tilpasningsstykke med den tilhørende kanyle på hætteglasset. Sæt den fyldte injektionssprøjte med solvens på hætteglassets tilpasningsstykke og injicer 1,2 ml af denne solvens (NaCl-opløsning 5,4 mg/ml, (0,54 % vægt/vol.)) i Betaferon hætteglasset. Pulveret skal opløses helt uden at blive rystet. Efter rekonstitution trækkes 1,0 ml op fra hætteglasset ind i injektionssprøjten til indgivelse af 250 mikrogram Betaferon. I forbindelse med dosistitreringen i begyndelsen af behandlingen trækkes det forskrevne volumen, som er anført i pkt. 4.2, ind i injektionssprøjten.

Fjern hætteglasset samt tilpasningsstykket fra den fyldte injektionssprøjte før injektion. Betaferon kan også indgives med en egnet autoinjektor.

Inspektion før brug

Undersøg det genopløste produkt visuelt før brug. Det genopløste produkt er farveløst til lysegult og lettere opaliserende til opaliserende.

Kassér produktet før brug, hvis det indeholder partikler eller er misfarvet.

Bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 30. november 1995

Dato for seneste fornyelse: 31. januar 2006

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet