Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brinavess (vernakalant hydrochloride) – Produktresumé - C01BG11

Updated on site: 05-Oct-2017

Medicinens navnBrinavess
ATC-kodeC01BG11
Indholdsstofvernakalant hydrochloride
ProducentCardiome UK Limited

1.LÆGEMIDLETS NAVN

BRINAVESS 20 mg/ml, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ml koncentrat indeholder 20 mg vernakalanthydrochlorid svarende til 18,1 mg vernakalant.

Et 10 ml hætteglas indeholder 200 mg vernakalanthydrochlorid svarende til 181 mg vernakalant. Et 25 ml hætteglas indeholder 500 mg vernakalanthydrochlorid svarende til 452,5 mg vernakalant.

Efter fortynding er koncentrationen af opløsningen på 4 mg/ml vernakalanthydrochlorid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Et hætteglas med 200 mg indeholder ca. 1,4 mmol (32 mg) natrium.

Et hætteglas med 500 mg indeholder ca. 3,5 mmol (80 mg) natrium.

Hver ml fortyndet infusionsvæske indeholder ca. 3,5 mg natrium (natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) infusionsvæske), 0,64 mg natrium (5% glucose infusionsvæske, opløsning) eller 3,2 mg natrium (Ringer-lactat infusionsvæske, opløsning).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).

Klar og farveløs til svagt gul opløsning med pH på ca. 5,5.

Lægemidlets osmolalitet er kontrolleret inden for følgende område: 270-320 mOsmol/kg

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Hurtig konvertering af nyligt opstået atrieflimren til sinusrytme hos voksne.

Til ikke-opererede patienter: atrieflimren ≤7 dages varighed.

Efter hjerteoperation: atrieflimren ≤3 dages varighed.

4.2Dosering og administration

BRINAVESS skal indgives som intravenøs infusion under monitorering i et klinisk miljø, der er egnet til konvertering. Kun en velkvalificeret sundhedsfaglig person må administrere BRINAVESS, og patienten skal monitoreres hyppigt under hele infusionsforløbet og i mindst 15 minutter efter afsluttet infusion for tegn og symptomer på pludseligt fald i blodtryk eller hjertefrekvens (se pkt. 4.4). En tjekliste til anvendelse før infusion følger med lægemidlet. Før administration skal lægen tage stilling til patientens egnethed ved anvendelse af den medfølgende tjekliste. Tjeklisten skal anbringes på infusionsbeholderen, så den kan læses af den sundhedsfaglig person, der administrerer BRINAVESS.

Dosering

BRINAVESS doseres i henhold til patientens kropsvægt med en maksimal dosis baseret på 113 kg. Den anbefalede initiale infusion er 3 mg/kg, som indgives over en 10 minutters periode. Til patienter, der vejer ≥113 kg, må den maksimale initiale dosis på 339 mg (84,7 ml af 4 mg/ml opløsningen) ikke overskrides. Hvis konvertering til sinusrytme ikke indtræffer senest 15 minutter efter afslutning af den initiale infusion, kan endnu en 10 minutters infusion på 2 mg/kg gives. Til patienter, der vejer ≥113

kg, må den maksimale 2. infusion på 226 mg (56,5 ml af 4 mg/ml opløsningen) ikke overskrides. Akkumulerede doser på mere end 5 mg/kg bør ikke gives inden for 24 timer. Akkumulerede doser over 565 mg er ikke vurderet.

Der er ingen kliniske data for gentagen dosering efter 1. og 2. infusion. Efter 24 timer er kun set en ubetydelig koncentration af vernakalant.

Den initiale infusion af BRINAVESS indgives som en dosis på 3 mg/kg over 10 minutter. I denne periode skal patienten monitoreres omhyggeligt for tegn og symptomer på pludseligt fald i blodtryk eller hjertefrekvens. Hvis sådanne tegn opstår, med eller uden symptomatisk hypotension eller bradykardi, skal infusionen stoppes omgående.

Hvis konvertering til sinusrytme ikke indtræffer, skal patientens vitale tegn og hjerterytme observeres i yderligere 15 minutter.

Hvis konvertering til sinusrytme ikke indtræffer med den initiale infusion eller inden for en efterfølgende 15 minutters observationsperiode, indgives endnu en infusion på 2 mg/kg over 10 minutter.

Hvis konvertering til sinusrytme indtræder under 1. eller 2. infusion, bør denne infusion fortsætte til, den er afsluttet. Hvis der ses hæmodynamisk stabil atrieflagren efter den initiale infusion, kan 2. infusion af BRINAVESS gives, da patienterne måske konverterer til sinusrytme (se pkt. 4.4 og 4.8).

Patienter efter hjerteoperation:

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Patienter med nyreinsufficiens:

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Patienter med leverinsufficiens:

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4 og 5.2).

Ældre (≥65 år):

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population:

Der er ingen relevante indikationer for brug af BRINAVESS til børn og unge <18 år, og BRINAVESS bør derfor ikke anvendes til denne population.

Administration Intravenøs anvendelse.

Det anbefales at anvende en infusionspumpe til indgivelse. Dog er en sprøjtepumpe acceptabel, forudsat at den beregnede volumen kan gives præcist inden for den specificerede infusionstid.

BRINAVESS bør ikke indgives som intravenøs push eller bolusdosis.

Hætteglas med BRINAVESS er kun til engangsbrug og skal fortyndes før administration.

Natriumchlorid 0,9% til injektion, Ringer-lactat infusionsvæske eller 5% glucose infusionsvæske anvendes til fortynding.

Se pkt. 6.6 for anvisninger i fortynding af lægemidlet før administration.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med svær aortastenose, patienter med systolisk blodtryk <100 mm Hg og patienter med hjerteinsufficiens NYHA III og NYHA IV.

Patienter med forlænget QT-interval ved baseline (ukorrigeret >440 ms), eller svær bradykardi, sinusknudedysfunktion eller 2. grads og 3. grads AV-blok uden pacemaker.

Brug af intravenøse antiarytmika til rytmekontrol (klasse I og III) op til 4 timer før samt i de første 4 timer efter administration af BRINAVESS.

Akut koronarsyndrom (herunder myokardieinfarkt) inden for de seneste 30 dage.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der er set alvorlige tilfælde af hypotension under og umiddelbart efter infusion af BRINAVESS. Patienterne skal observeres omhyggeligt under hele infusionen og i mindst 15 minutter efter afsluttet infusion med vurdering af vitale tegn og løbende monitorering af hjerterytmen.

Hvis et eller flere af følgende tegn eller symptomer opstår, skal administration af BRINAVESS afbrydes, og patienterne skal have hensigtsmæssig behandling:

Pludseligt fald i blodtryk eller hjertefrekvens, med eller uden symptomatisk hypotension eller bradykardi

Hypotension

Ekg-forandringer (så som klinisk betydningsfuld sinusarrest, komplet hjerteblok, nyt grenblok, signifikant forlængelse af QRS- eller QT-intervallet, forandringer i overensstemmelse med iskæmi eller infarkt og ventrikulær arytmi). Hvis disse hændelser indtræffer under 1. infusion af BRINAVESS, bør patienterne ikke få 2. dosis.

Patienten skal yderligere monitoreres i 2 timer efter infusionsstart og til de kliniske parametre og ekg er stabile.

Defibrillering kan overvejes til patienter, som ikke responderer på behandling. Der er ingen klinisk erfaring med defibrillering inden for to timer efter start af BRINAVESS infusion.

Før farmakologisk konvertering forsøges, skal patienterne være tilstrækkeligt hydreret og hæmodynamisk optimeret, og om nødvendigt bør patienterne antikoaguleres i henhold til behandlingsvejledningen. Hos patienter med ukorrigeret hypokalæmi (serumkalium <3,5 mmol/l), bør S-kalium korrigeres før administration af BRINAVESS.

Hypotension

Hypotension kan forekomme hos et lille antal patienter (vernakalant 7,6%, placebo 5,1%). Hypotension forekommer typisk tidligt, enten under infusionen eller tidligt efter afslutning af infusionen, og kan normalt korrigeres ved hjælp af understøttende standardbehandling. Der er set sjældne tilfælde af svær hypotension. Patienter med venstresidig hjerteinsufficiens er blevet identificeret som en population, der har højere risiko for hypotension (se pkt. 4.8).

Patienten skal monitoreres for tegn og symptomer på pludseligt fald i blodtryk eller hjertefrekvens under hele infusionen og i mindst 15 minutter efter afsluttet infusion.

Venstresidig hjerteinsufficiens

Patienter med venstresidig hjerteinsufficiens udviste overordnet en højere incidens af hypotensive hændelser i løbet af de første 2 timer efter dosering hos patienter, der var blevet behandlet med vernakalant sammenlignet med patienter, der fik placebo (henholdsvis 16,1% og 4,7%). Hos patienter uden venstresidig hjerteinsufficiens var incidensen af hypotension ikke signifikant forskellig i de første 2 timer efter dosering hos patienter, der var blevet behandlet med vernakalant sammenlignet med de patienter, der fik placebo (hensholdsvis 5,7% og 5,2%). Hypotension rapporteret som alvorlig bivirkning eller førende til seponering af lægemidlet forekom hos patienter med venstresidig hjerteinsufficiens, efter de havde fået BRINAVESS, hos 2,9% af patienterne sammenlignet med 0% for placebo.

Patienter med venstresidig hjerteinsufficiens i anamnesen udviste en højere incidens af ventrikulær arytmi i de første to timer efter dosering (7,3% for BRINAVESS sammenlignet med 1,6% for placebo). Disse arytmier udgjordes typisk af asymptomatiske, monomorfiske, ikke-vedvarende (gennemsnitligt 3-4 slag) ventrikulære takykardier. I modsætning hertil har der været rapporteret om ventrikulære arytmier med samme frekvens hos patienter uden venstresidig hjerteinsufficiens i anamnesen, som blev behandlet med enten BRINAVESS eller placebo (3,2% for BRINAVESS versus 3,6% for placebo).

På grund af den højere incidens af bivirkningerne hypotension og ventrikulær arytmi hos patienter med venstresidig hjerteinsufficiens bør vernakalant anvendes med forsigtighed hos hæmodynamisk stabile patienter med venstresidig hjerteinsufficiens i henhold til den funktionelle NYHA- klassifikation I til II. Der er begrænset erfaring med anvendelse af vernakalant til patienter med tidligere dokumenteret venstre ventrikel ejektionsfraktion ≤35%. Vernakalant bør ikke anvendes til disse patienter. Anvendelse til patienter med venstresidig hjerteinsufficiens svarende til NYHA III eller NYHA IV er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Atrieflagren

BRINAVESS blev ikke fundet effektivt til konvertering af typisk primær atrieflagren til sinusrytme. Patienter, der fik BRINAVESS, havde en højere incidens af konvertering til atrieflagren inden for de første 2 timer efter dosering. Denne risiko er større hos patienter, som får klasse I antiarytmika (se pkt. 4.8). Hvis atrieflagren ses sekundært til behandlingen, bør fortsættelse af infusion overvejes (se pkt. 4.2). I post-marketing erfaring meget sjældne tilfælde af atrieflagren med 1: 1 atrioventrikulær overledning overholdes.

Anvendelse af antiarytmika før eller efter BRINAVESS

BRINAVESS bør ikke gives til patienter, der tidligere har fået antiarytmika (klasse I og III) 4-24 timer før vernakalant pga. mangel på data. BRINAVESS må ikke gives til patienter, som har fået intravenøse antiarytmika (klasse I og III) op til 4 timer før vernakalant (se pkt. 4.3).

BRINAVESS bør anvendes med forsigtighed hos patienter i oral behandling med antiarytmika (klasse I og III) pga. begrænset erfaring. Risikoen for atrieflagren kan være forøget hos patienter, der får klasse I antiarytmika (se ovenfor).

Der er begrænset erfaring med anvendelse af intravenøse antiarytmika til rytmekontrol (klasse I og III) de første 4 timer efter administration af BRINAVESS, og derfor må disse lægemidler ikke anvendes i denne periode (se pkt. 4.3).

Genoptagelse eller initiering af orale antiarytmika til vedligeholdelsesbehandling kan overvejes med start 2 timer efter administration af vernakalant.

Valvulær hjertesygdom

Hos patienter med valvulær hjertesygdom var der en højere incidens af ventrikulær arytmi hos patienter, der fik vernakalant. Disse patienter bør monitoreres tæt.

Andre sygdomme og tilstande, der ikke er undersøgt

BRINAVESS er blevet givet til patienter med ukorrigeret QT <440 ms uden øget risiko for torsades de pointes.

Desuden er BRINAVESS ikke blevet vurderet hos patienter med klinisk betydningsfuld valvulær stenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati eller konstriktiv perikardit og bør ikke anvendes i disse tilfælde. Erfaring med BRINAVESS til patienter med pacemaker er begrænset.

Da erfaring i kliniske undersøgelser med patienter med fremskreden leverinsufficiens er begrænset, bør vernakalant ikke anvendes til disse patienter.

Natriumindhold

Dette lægemiddel indeholder ca. 1,4 mmol (32 mg) natrium pr. 200 mg hætteglas. Et hætteglas med 500 mg indeholder ca. 3,5 mmol (80 mg) natrium. Patienter på kontrolleret natriumdiæt bør tage hensyn til dette.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle interaktionsundersøgelser med injektion af vernakalant.

BRINAVESS må ikke gives til patienter, som har fået intravenøse antiarytmika (klasse I og III) mindre end 4 timer før vernakalant (se pkt. 4.3).

I det kliniske udviklingsprogram blev den orale vedligeholdelsesbehandling med antiarytmika pauseret i mindst 2 timer efter administration af BRINAVESS. Genoptagelse eller initiering af oral vedligeholdelsesbehandling med antiarytmika efter dette tidsrum kan overvejes (se pkt. 4.3 og 4.4).

Sammenlignet med patienter, som ikke var i samtidig behandling med CYP2D6-hæmmere, viste farmakokinetiske populationsanalyser ingen væsentlige forskelle i den akutte eksponering af vernakalant (Cmax og AUC0-90 min), når svage eller potente CYP2D6-hæmmere blev administreret op til 1 dag før infusion af vernakalant, og selvom vernakalant er et substrat af CYP2D6. Desuden er akut eksponering af vernakalant i poor metabolizers af CYP2D6 kun minimalt forskellig i sammenligning med extensive metabolizers. Dosisjustering af vernakalant er ikke nødvendig på basis af CYP2D6 metaboliseringsstatus, eller når vernakalant administreres samtidigt med 2D6-hæmmere.

Vernakalant er en moderat, kompetitiv hæmmer af CYP2D6. Akut intravenøs administration af vernakalant forventes dog ikke at have markant indvirkning på farmakokinetikken af kronisk administreret 2D6-substrater som følge af vernakalants korte halveringstid og 2D6-hæmningens deraf følgende flygtige natur. Vernakalant givet ved infusion forventes ikke at medføre lægemiddelinteraktion af betydning på grund af den hurtige fordeling og flygtige eksponering samt lave proteinbinding, og på grund af at andre testede CYP P450-enzymer (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 eller 2E1) ikke hæmmes, samt at p-glycoprotein ikke hæmmes i digoxintransport.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af vernakalanthydrochlorid til gravide kvinder. Dyreforsøg har vist fostermisdannelser efter gentagen oral eksponering (se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør vernakalant undgås under graviditet.

Amning

Det er uvist, om vernakalant/metabolitter udskilles i human mælk.

Der er ingen oplysninger om udskillelse af vernakalant/metabolitter i mælk hos dyr. En risiko for det ammede barn kan ikke udelukkes.

Forsigtighed bør udvises ved anvendelse til ammende kvinder.

Fertilitet

Det er ikke vist, at Vernakalant ændrer fertiliteten i dyreforsøg.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

BRIVANESS har en lille til moderat indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er blevet rapporteret om svimmelhed inden for de første to timer efter indgift af BRINAVESS (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af BRINAVESS er blevet vurderet i kliniske studier med 1148 forsøgspersoner (patienter og raske frivillige), som er blevet behandlet med BRINAVESS. Baseret på data fra 1018 patienter i otte fase 2- og fase 3-undersøgelser var de mest almindeligt rapporterede bivirkninger (>5%) set inden for de første 24 timer, efter at BRINAVESS er givet: dysgeusi (smagsforstyrrelse) (16,0%), nysen (12,5%) og paræstesi (6,9%). Disse reaktioner forekom omkring infusionstidspunktet, var forbigående og var sjældent begrænsende for behandlingen.

Skema over bivirkninger

Hyppighederne defineres som: Meget almindelig (≥1/10); Almindelig (≥1/100 til <1/10); Ikke almindelig (≥1/1.000 til ≤1/100); Sjælden (≥1/10.000 til ≤1/1.000); Meget sjælden (≤1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

 

Tabel 1:

 

Bivirkninger ved BRINAVESS*

 

 

Nervesystemet

Meget almindelig: Smagsforstyrrelser

 

Almindelig: Paræstesi; svimmelhed; hovedpine, hypæstesi

 

Ikke almindelig: Brændende fornemmelse; parosmi; døsighed;

 

vasovagal synkope

Øjne

Ikke almindelig: Øjenirritation; øget tåresekretion; nedsat syn

Hjerte

Almindelig: Bradykardi**; atrieflagren**

 

Ikke almindelig: Sinusarrest; komplet AV-blok; 1. grads AV-blok;

 

venstresidigt grenblok; højresidigt grenblok; ventrikulære

 

ekstrasystoler; palpitationer; sinusbradykardi; ventrikulær takykardi;

 

forlænget QRS-kompleks i ekget; forlænget QT-interval i ekget,

 

kardiogent shock.

Vaskulære sygdomme

Almindelig: Hypotension

 

Ikke almindelig: Rødmen; hedeture; bleghed

Luftveje, thorax og

Meget almindelig: Nysen

mediastinum

Almindelig: Hoste; nasalt ubehag

 

Ikke almindelig: Dyspnø; kvælningsfornemmelse; rinorré;

 

halsirritation; kvælningsfornemmelse, tilstoppet næse

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Kvalme; opkastning; oral paræstesi

 

Ikke almindelig: Diarré; akut afføringstrang; mundtørhed; oral

 

hypæstesi

Hud og subkutane væv

Almindelig: Pruritus; hyperhidrose

 

Ikke almindelig: Generaliseret pruritus; koldsved

Knogler, led, muskler og

Ikke almindelig: Ekstremitetssmerter

bindevæv

 

Almene symptomer og

Almindelig: Smerter på infusionsstedet; varmefornemmelse

reaktioner på

Ikke almindelig: Irritation på infusionsstedet; overfølsomhed på

administrationsstedet

infusionsstedet; paræstesi på infusionsstedet; utilpashed; ubehag i

 

brystet; træthed

*De bivirkninger, der er inkluderet i tabellen indtrådte inden for 24 timer efter administration af BRINAVESS (se pkt. 4.2 og 5.2)

**se afsnittet nedenfor

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Klinisk signifikante bivirkninger, der er set i kliniske undersøgelser, inkluderede hypotension og ventrikulær arytmi (se pkt. 4.4 Hypotension, Venstresidig hjerteinsufficiens).

Bradykardi sås overvejende på tidspunktet for konvertering til sinusrytme. Med en signifikant højere konverteringshastighed hos patienter, der blev behandlet med BRINAVESS, var incidensen for bradykardi højere i de første 2 timer hos patienter, der var behandlet med vernakalant, end hos

patienter, der havde fået placebo (henholdsvis 5,4% og 3,8%). Hos de patienter, der ikke konverterede til sinusrytme, var incidensen af bradykardi i de første 2 timer efter dosering den samme i de grupper, der fik placebo og vernakalant (henholdsvis 4,0% og 3,8%). Generelt reagerede bradykardi godt på seponering af BRINAVESS og/eller administration af atropin.

Atrieflagren

Patienter med atrieflimren, som fik BRINAVESS, havde en højere incidens af konvertering til atrieflagren inden for de første 2 timer efter dosering (10% versus 2,5% for placebo). Ved fortsættelse af medicininfusion som anbefalet ovenfor fortsætter flertallet af patienter med at konvertere til sinusrytme. Hos de resterende patienter kan elektrisk konvertering anbefales. I kliniske undersøgelser til dato har ingen patienter, som fik atrieflagren efter behandling med BRINAVESS, udviklet 1:1 atrioventrikulær overledning. Men i post-marketing erfaring meget sjældne tilfælde af atrieflagren med 1: 1 atrioventrikulær overledning overholdes.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

En patient, som fik 3 mg/kg BRINAVESS over 5 minutter (i stedet for de anbefalede 10 minutter), udviklede hæmodynamisk stabil takykardi med brede komplekser, som svandt uden følgetilstande.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Hjerteterapi, andre antiarytmika klasse I og III. ATC-kode: C01BG11.

Virkningsmekanisme

Vernakalant er et antiarytmisk lægemiddel, som fortrinsvis virker i atrierne til at øge den refraktære periode i atrierne og til frekvensafhængigt at nedsætte impulsoverledningen. Disse antiarytmiske virkninger på den refraktære periode og overledning menes at hæmme re-entry, og de potenseres i atrierne under atrieflimren. Vernakalants relative selektivitet med hensyn til atrie- versus ventrikulær refraktærperiode hævdes at resultere fra blokering af strømme, der udtrykkes i atrierne men ikke i ventriklerne, og de flimrende atriers unikke elektrofysiologiske tilstand. Der er dog dokumentation for blokering af kationisk strømning, herunder hERG-kanaler og spændingsafhængige natriumkanaler i hjertet, som er til stede i ventriklerne.

Farmakodynamisk virkning

I prækliniske undersøgelser blokerer vernakalant for strømme i alle faser af aktionspotentialet i atrierne inklusive kaliumkanaler, som udtrykkes specifikt i atrierne (fx den ultrahurtige forsinkede ensretter og de acetylcholinafhængige kaliumkanaler). Under atrieflimren fokuserer den frekvens- og spændingsafhængige blokering af natriumkanalerne yderligere virkningen af medicinen mod hurtigt aktiverende og delvist depolariseret atrievæv snarere end mod det normalt polariserede ventrikulære slag ved lavere hjertefrekvens. Desuden begrænser vernakalants evne til at blokere natriumstrømmens sene komponent effekten på den ventrikulære repolarisering, der er induceret ved blokering af kaliumkanaler i ventriklen. Den tilsigtede virkning på atrievævet koblet med blokering af den forsinkede natriumstrøm indikerer, at vernakalant har et lavt proarytmisk potentiale. Overordnet resulterer kombinationen af vernakalants effekt på de kardielle kalium- og natriumkanaler i en væsentlig antiarytmisk effekt, som hovedsageligt er koncentreret i atrierne.

I en elektrofysiologisk undersøgelse hos patienter forlængede vernakalant signifikant den atriale effektive refraktærperiode på en dosisafhængig måde, som ikke var forbundet med en betydelig

stigning i den ventrikulære effektive refraktærperiode. På tværs af fase 3-populationen havde de patienter, der var behandlet med vernakalant, en stigning i hjertefrekvenskorrigeret QT (ved anvendelse af Fridericias korrektion, QTcF) sammenlignet med placebo (henholdsvis 22,1 ms og 18,8 ms placebo-subtraherede peaks efter 1. og 2. infusion). 90 minutter efter infusionsstart var denne difference reduceret til 8,1 ms.

Klinisk virkning og sikkerhed

Klinisk studiedesign: Den kliniske effekt af BRINAVESS i behandlingen af patienter med atrieflimren er blevet vurderet i tre randomiserede, dobbeltblindede, placekontrollerede undersøgelser (ACT I, ACT II og ACT III) og i et aktivt komparatorstudie versus intravenøs amiodaron (AVRO). Nogle patienter med typisk atrieflagren var inkluderet i ACT II og ACT III, og BRINAVESS blev ikke fundet effektivt til konvertering af atrieflagren. I kliniske undersøgelser blev behovet for antikoagulering før administration af vernakalant vurderet i henhold til den behandlende læges kliniske praksis. Til atrieflimren med varighed under 48 timer var øjeblikkelig konvertering tilladt. Til atrieflimren med varighed over 48 timer var antikoagulering påkrævet i henhold til behandlingsvejledningerne.

ACT I og ACT III undersøgte virkningen af BRINAVESS i behandlingen af patienter med vedvarende atrieflimren >3 timer men ikke af mere end 45 dages varighed. ACT II undersøgte virkningen af BRINAVESS hos patienter, som udviklede atrieflimren med varighed <3 dage efter nylig koronar bypasskirurgi (CABG) og/eller valvulær kirurgi (atrieflimren forekom >1 dag men <7 dage efter kirurgi). AVRO undersøgte effekten af vernakalant versus intravenøs amiodaron hos patienter med nylig opstået atrieflimren (3-48 timer). I alle undersøgelser fik patienterne 10 minutters infusion af 3,0 mg/kg BRINAVESS (eller tilsvarende placebo) efterfulgt af en 15 minutters observationsperiode. Hvis patienten havde atrieflimren eller atrieflagren efter den 15 minutters observationsperiode, blev yderligere en 10 minutters infusion af 2,0 mg/kg BRINAVESS (eller tilsvarende placebo) indgivet. Behandlingssucces (response) blev defineret som konvertering af atrieflimren til sinusrytme inden for 90 minutter. Patienter, som ikke responderede på behandlingen, blev håndteret af lægen ved anvendelse af standardbehandling.

Effekt hos patienter med vedvarende atrieflimren (ACT I og ACT III)

Det primære effekt-endepunkt var andelen af patienter med atrieflimren af kort varighed (3 timer til 7 dage), som fik behandlingsinduceret konvertering af atrieflimren til sinusrytme i minimum 1 minut inden for 90 minutter efter første eksponering til lægemidlet. Effekten blev undersøgt hos i alt 390 hæmodynamisk stabile voksne patienter, som havde haft atrieflimren i kort tid, herunder patienter med hypertension (40,5%), iskæmisk hjertesygdom (12,8%), valvulær hjertesygdom (9,2%) og venstresidig hjerteinsufficiens (10,8%). I disse undersøgelser konverterede behandling med BRINAVESS effektivt atrieflimren til sinusrytme i sammenligning med placebo (se tabel 2). Konvertering af atrieflimren til sinusrytme opstod hurtigt (hos respondenter var mediantiden til konvertering 10 minutter fra start af første infusion), og sinusrytmen blev opretholdt i 24 timer (97%). Dosisanbefaling for vernakalant er en titreret behandling med to mulige doseringstrin. Den eventuelle additive effekt af en 2. dosis har ikke kunnet bedømmes selvstændigt i de udførte kliniske undersøgelser.

Tabel 2: Konvertering af atrieflimren til sinusrytme i ACT I og ACT III

Varighed af

ACT I

 

 

 

ACT III

 

 

atrieflimren

BRINAVESS

Placebo

P-

BRINAVESS

Placebo

P-værdi†

 

 

 

værdi†

 

 

 

 

> 3 timer til

74/145

3/75

< 0,0001

44/86

3/84

< 0,0001

≤ 7 dage

(51,0%)

(4,0%)

 

(51,2%)

(3,6%)

 

†Cochran-Mantel

-Haenszel (CMH) test

 

 

 

 

 

BRINAVESS afhjalp symptomerne fra atrieflimren i overensstemmelse med konvertering til sinusrytme.

Der var ingen signifikante forskelle i sikkerhed og effekt på basis af alder, køn, anvendelse af medicin til frekvenskontrol, anvendelse af antiarytmika, anvendelse af warfarin, iskæmisk hjertesygdom i anamnesen, nyreinsufficiens eller ekspression af cytokrom P450 2D6-enzymet.

Behandling med BRINAVESS påvirkede ikke responset på elektrisk konvertering (inklusive det gennemsnitlige antal shock eller joules, der kræves for vellykket konvertering) i de tilfælde, hvor det blev forsøgt inden for 2-24 timer efter administration af studiemedicinen.

Konvertering af atrieflimren hos patienter med længerevarende atrieflimren (>7 dage og ≤45 dage) og vurderet som sekundært effekt-endepunkt hos i alt 185 patienter viste ikke statistisk signifikante forskelle mellem BRINAVESS og placebo.

Effekt hos patienter som udviklede atrieflimren efter kardiel kirurgi (ACT II)

Effekten blev undersøgt hos patienter med atrieflimren efter kardiel kirurgi i ACT II, en fase 3, dobbeltblindet, placebokontrolleret, parallel gruppeundersøgelse (ACT II) hos 150 patienter med vedvarende atrieflimren (3-72 timers varighed), som indtrådte mellem 24 timer og 7 dage efter koronar bypasskirurgi og/eller valvulær kirurgi. Behandling med BRINAVESS konverterede effektivt atrieflimren til sinusrytme (47,0% BRINAVESS, 14,0% placebo; P-værdi = 0,0001). Konvertering af atrieflimren til sinusrytme indtrådte hurtigt (mediantid til konvertering var 12 minutter fra infusionsstart).

Effekt versus amiodaron (AVRO)

Vernakalant blev undersøgt hos 116 patienter med atrieflimren (3-48 timer) herunder patienter med hypertension (74,1%), iskæmisk hjertesygdom (19%), valvulær hjertesygdom (3,4%) og venstresidig hjerteinsufficiens (17,2%). Der blev ikke inkluderet patienter med NYHA III/IV i undersøgelsen. I AVRO blev amiodaron-infusionen givet over 2 timer (dvs. 1 times initialdosis på 5 mg/kg efterfulgt af 1 times vedligeholdelsesinfusion på 50 mg). Det primære endepunkt var antallet af patienter, der opnåede sinusrytme 90 minutter efter initiering af behandlingen, og som begrænsede konklusionerne til de virkninger, der sås i dette tidsvindue. Efter behandling med vernakalant konverterede 51,7% af patienterne til sinusrytme efter 90 minutter versus 5,2% med amiodaron, hvilket resulterede i signifikant højere konverteringshastighed i konvertering fra atrieflimren til sinusrytme inden for 90 minutter sammenlignet med amiodaron (log-rank P-værdi <0,0001).

Pædiatrisk population

Det europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med BRINAVESS hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved atrieflimren (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Hos patienterne var den gennemsnitlige peak-plasma koncentration 3,9 µg/ml efter en enkelt 10 minutters infusion på 3 mg/kg vernakalanthydrochlorid og 4,3 µg/ml efter 2. infusion på 2 mg/kg med 15 minutters interval mellem doserne.

Distribution

Vernakalant fordeles ekstensivt og hurtigt i kroppen med en fordelingsvolumen på ca. 2 l/kg. Cmax og AUC var dosisproportionale i området 0,5 mg/kg-5 mg/kg. Hos patienterne blev den typiske totale clearance for vernakalant vurderet til at være 0,41 l/t/kg. Vernakalants frie fraktion i human serum er 53-63% i koncentrationsområdet 1-5 µg/ml.

Elimination/ekskretion

Vernakalant elimineres hovedsageligt via CYP2D6-medieret O-demetylering hos ekstensive CYP2D6-metabolizers. Glucuronidering og renal ekskretion er de væsentligste eliminationsmekanismer hos poor CYP2D6-metabolizers. Vernakalants gennemsnitlige halveringstid hos patienter var ca. 3 timer hos ekstensive CYP2D6-metabolizers og ca. 5,5 timer hos poor metabolizers.

Særlige patientgrupper

Akut eksponering påvirkes ikke signifikant af køn, venstresidig hjerteinsuficiens i anamnesen, nyreinsufficiens eller samtidig administration af betablokkere og anden medicin herunder warfarin, metoprolol, furosemid og digoxin. Hos patienter med leverinsufficiens øgedes eksponeringen med 9 til 25%. Dosisjustering af BRINAVESS er ikke påkrævet ved disse tilstande, heller ikke på basis af alder, serumkreatinin eller CYP2D6 metaboliseringsstatus.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter enkelte og gentagne doser samt genotoksicitet.

Med hensyn til reproduktion sås ingen effekt på graviditet, fosterudvikling, fødsel eller postnatal udvikling efter intravenøs administration af vernakalant ved eksponeringsniveauer (AUC), der var de samme eller under de humane eksponeringsniveauer (AUC) efter en enkelt intravenøs dosis vernakalant. I undersøgelser vedrørende fosterudvikling med oral administration af vernakalant to gange dagligt ved eksponeringsniveauer (AUC), der generelt var højere end hos mennesker efter en enkelt intravenøs dosis vernakalant, opstod der misdannelser hos rotter (misdannede/manglende/sammenvoksede kranieknogler herunder ganespalte, bøjet spoleben, bøjet/misdannet skulderblad, forsnævret luftrør, manglende skjoldbruskkirtel, non-descensus testis) og øget fosterdødelighed, øget antal fostre med sammenvoksede og/eller ekstra brystben sås hos kaniner ved de højeste doser, som blev testet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Citronsyre (E330)

Natriumchlorid

Vand til injektion

Natriumhydroxid (E524) (til justering af pH)

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 4.2.

6.3Opbevaringstid

4 år.

Det fortyndede sterile koncentrat er kemisk og fysisk stabilt i 12 timer ved eller under 25°C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør lægemidlet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, er brugeren ansvarlig for opbevaringstiden under anvendelsen og forholdene før anvendelse, som normalt ikke bør være længere end 24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsforhold for det fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Engangshætteglas af glas (Type 1) med prop af chlorbutylgummi og aluminiumforsegling. Pakning à 1 hætteglas med enten 10 ml eller 25 ml koncentrat.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Læs alle punkter før administration.

Tilberedning af BRINAVESS til infusion

Trin 1: Kontroller hætteglassene med BRINAVESS visuelt for partikelindhold og misfarvning før indgivelse. Brug ikke hætteglas med partikelindhold eller misfarvning. Bemærk: BRINAVESS koncentrat til infusionsvæske, opløsning, kan variere fra farveløs til svagt gul. Farvevariationer inden for dette område påvirker ikke virkningsgraden.

Trin 2: Fortynding af koncentrat

For at sikre korrekt administration bør der tilberedes en tilstrækkelig mængde BRINAVESS 20 mg/ml ved starten af behandlingen til både 1. og 2. infusion, i tilfælde af at denne er indiceret.

Tilbered en opløsning med en koncentration på 4 mg/ml i henhold til følgende fortyndingsvejledning: Patienter ≤100 kg: 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml tilsættes til 100 ml infusionsvæske.

Patienter >100 kg: 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml tilsættes til 120 ml infusionsvæske.

Trin 3: Kontroller opløsningen

Den fortyndede sterile opløsning skal være klar, farveløs til svagt gul. Kontroller igen opløsningen visuelt for partikelindhold og misfarvning før indgivelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Cardiome UK Limited

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park

Uxbridge

Middlesex

UB11 1BD

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/10/645/001

EU/1/10/645/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 01. september 2010

Dato for seneste fornyelse: 01. september 2015

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet