Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Produktresumé - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

CABOMETYX 20 mg filmovertrukne tabletter

CABOMETYX 40 mg filmovertrukne tabletter

CABOMETYX 60 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

CABOMETYX 20 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukne tablet indeholder cabozantinib (S)-malat svarende til 20 mg cabozantinib.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukne tablet indeholder 15,54 mg lactose.

CABOMETYX 40 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukne tablet indeholder cabozantinib (S)-malat svarende til 40 mg cabozantinib.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukne tablet indeholder 31,07 mg lactose.

CABOMETYX 60 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukne tablet indeholder cabozantinib (S)-malat svarende til 60 mg cabozantinib.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukne tablet indeholder 46,61 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

CABOMETYX 20 mg filmovertrukne tabletter

Tabletterne er gule og runde uden delekærv og præget med "XL" på den ene side og "20" på den anden side af tabletten.

CABOMETYX 40 mg filmovertrukne tabletter

Tabletterne er gule og trekantede uden delekærv og præget med "XL" på den ene side og "40" på den anden side af tabletten.

CABOMETYX 60 mg filmovertrukne tabletter

Tabletterne er gule og ovale uden delekærv og præget med "XL" på den ene side og "60" på den anden side af tabletten.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

CABOMETYX er indiceret til behandling af voksne patienter med fremskredent nyrecellekarcinom (RCC) efter tidligere behandling med målrettet vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF).

4.2Dosering og administration

Behandling med CABOMETYX bør indledes af en læge med erfaring i anticancerlægemidler.

Dosering

CABOMETYX (cabozantinib)-tabletter og COMETRIQ (cabozantinib)-kapsler er ikke bioækvivalente og må ikke udskiftes indbyrdes (se pkt. 5.2). Hvis en patient skal skifte fra cabozantinib-kapsler til cabozantinib- tabletter, skal patienten fortsætte med en CABOMETYX-dosis, der ikke overstiger 60 mg eller den aktuelle COMETRIQ-dosis (alt efter, hvad der er lavest).

Den anbefalede dosis CABOMETYX er 60 mg en gang dagligt. Behandlingen bør fortsættes, indtil patienten ikke længere har klinisk fordel af behandlingen, eller indtil der forekommer uacceptabel toksicitet.

Kontrol af formodede lægemiddelbivirkninger kan betyde midlertidig behandlingsafbrydelse og/eller dosisreduktion af CABOMETYX (se Tabel 1). Når dosisreduktion er nødvendig, anbefales det at reducere til 40 mg dagligt og dernæst til 20 mg dagligt. Doseringsafbrydelse anbefales til kontrol af CTCAE grad 3 eller højere toksicitet eller uacceptabel grad 2 toksicitet. Dosisreduktion anbefales ved bivirkninger som, hvis de er vedvarende, kunne blive alvorlige eller uacceptable.

Hvis patienten glemmer at tage en dosis, skal den manglende dosis ikke tages, hvis der er mindre end 12 timer til den næste dosis.

Tabel 1: Anbefalede dosisændringer af CABOMETYX ved bivirkninger

Bivirkning og sværhedsgrad

Behandlingsændring

 

 

Bivirkninger af grad 1 og grad 2, som er

Dosisreduktion er sædvanligvis ikke nødvendig.

tålelige og nemme at håndtere

Overvej understøttende behandling som indiceret.

 

 

 

Bivirkninger af grad 2, som er

Afbryd behandlingen, indtil bivirkningerne er reduceret til grad

uacceptable og ikke kan håndteres med

≤1.

dosisreduktion eller understøttende

Tilføj understøttende behandling som indiceret.

behandling.

 

 

Overvej at genstarte behandlingen ved en reduceret dosis.

 

 

Bivirkninger grad 3 (undtagen klinisk

Afbryd behandlingen, indtil bivirkningerne er reduceret til grad

irrelevante laboratorieanormaliteter).

≤1.

 

Tilføj understøttende behandling som indiceret.

 

Start igen ved en reduceret dosis.

 

 

Bivirkninger grad 4 (undtagen klinisk

Afbryd behandlingen.

irrelevante laboratorieanormaliteter).

Påbegynd relevant behandling.

 

 

Hvis bivirkningerne reduceres til grad ≤1, genstartes

 

behandlingen ved en reduceret dosis.

 

Hvis bivirkningerne ikke forsvinder, seponeres CABOMETYX

 

permanent.

 

 

Bemærk: Toksicitetsgrader er i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)

Samtidigt administrerede lægemidler

Samtidig administration af lægemidler, der er potente CYP3A4-hæmmere, bør ske med forsigtighed, og langvarig administration af lægemidler, der er potente CYP3A4-induktorer, bør undgås (se pkt. 4.4 og 4.5).

Det bør overvejes i stedet at vælge et lægemiddel med intet eller minimalt potentiale til at inducere eller hæmme CYP3A4.

Særlige populationer

Ældre patienter

En specifik justering af cabozantinibdosis er ikke nødvendig til ældre mennesker (≥65 år).

Race

Der er kun lille erfaring med cabozantinib hos ikke-kaukasiske patienter.

Nedsat nyrefunktion

Cabozantinib bør anvendes med forsigtighed hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Cabozantinib anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion, da sikkerheden og virkningen ikke er blevet fastslået hos denne population.

Nedsat leverfunktion

Den anbefalede dosis til patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion er 40 mg én gang daglig. Patienten skal monitoreres for bivirkninger, og dosisjustering eller behandlingsafbrydelse bør overvejes efter behov (se pkt. 4.2). Cabozantinib anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion, da sikkerheden og virkningen ikke er blevet fastslået hos denne population.

NNedsat hjertefunktion

Der er begrænsede data for patienter med nedsat hjertefunktion. Der kan ikke gives specifikke anbefalinger vedrørende dosering.

Pædiatrisk population

Cabozantinibs sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen <18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

CABOMETYX er til oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele og må ikke knuses. Patienterne skal informeres om ikke at spise noget i mindst 2 timer før og 1 time efter at have taget CABOMETYX.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Da de fleste bivirkninger kan forekomme tidligt i behandlingsforløbet, skal lægen evaluere patienten tæt i de første otte behandlingsuger for at vurdere, om dosisændring er nødvendig. Bivirkninger, der generelt ses tidligt, omfatter hypokalcæmi, hypokaliæmi, trombocytopeni, hypertension, palmoplantar erytrodysæstesi- syndrom (PPES), proteinuri og gastrointestinale bivirkninger (abdominalsmerter, slimhindeinflammation, obstipation, diarré, opkastninger).

Dosisreduktion og behandlingsafbrydelse på grund af en bivirkning forekom hos henholdsvis 59,8 % og

70 % af de cabozantinibbehandlede patienter i det pivotale kliniske studie. 2 dosisreduktioner var nødvendigt hos 19,3 % af patienterne. Mediantiden var 55 dage til første dosisreduktion og 38 dage til førstebehandlingsafbrydelse.

Perforation og fistler

Der er blevet observeret alvorlige gastrointestinale perforationer og fistler med cabozantinib, inklusive tilfælde med dødelig udgang. Patienter, som har inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, ulcerativ colitis, peritonitis eller diverticulitis eller appendicitis), tumorinfiltration i gastrointestinalkanalen eller komplikationer fra tidligere gastrointestinalkirurgi (især forbundet med forsinket eller ufuldstændig heling), skal evalueres omhyggeligt inden indledning af behandling med cabozantinib og monitoreres tæt for symptomer på perforation og fisteldannelse, herunder absces. Vedvarende eller tilbagevendende diarré under behandlingen kan være en risikofaktor for udvikling af en analfistel. Cabozantinib skal seponeres hos patienter, der får gastrointestinal perforation eller en fistel, der ikke kan behandles tilfredsstillende.

Tromboemboliske hændelser

Der er blevet observeret venøs tromboemboli, herunder lungeemboli og arteriel tromboemboli med cabozantinib. Cabozantinib skal anvendes med forsigtighed hos patienter med en anamnese med eller risikofaktorer for disse hændelser. Cabozantinib skal seponeres hos patienter, som udvikler akut myokardieinfarkt eller nogen anden klinisk signifikant arteriel tromboembolisk komplikation.

Hæmoragi

Der er blevet observeret alvorlig blødning med cabozantinib. Patienter, der har alvorlig blødning i anamnesen, skal evalueres omhyggeligt, inden behandling med cabozantinib initieres. Cabozantinib bør ikke gives til patienter, der har eller har risikofaktorer for alvorlig blødning.

Sårkomplikationer

Der er blevet observeret sårkomplikationer med cabozantinib. Cabozantinib bør om muligt seponeres mindst 28 dage forud for en planlagt operation, herunder dental kirurgi. Beslutningen om at genoptage behandlingen med cabozantinib efter operation skal baseres på klinisk bedømmelse af tilstrækkelig sårheling. Cabozantinib skal seponeres hos patienter med sårhelingskomplikationer, der kræver intervention.

Hypertension

Der er blevet observeret hypertension med cabozantinib. Blodtrykket skal være velkontrolleret før påbegyndelse af cabozantinib. Alle patienter bør monitoreres for hypertension under behandling med cabozantinib og om nødvendigt have standard antihypertensiv behandling. I tilfælde af vedvarende hypertension på trods af behandling med antihypertensiva skal cabozantinibdosis reduceres. Cabozantinib skal seponeres ved vedvarende svær hypertension på trods af antihypertensiv behandling og reduktion af cabozantinibdosis. Cabozantinib skal seponeres i tilfælde af hypertensiv krise.

Palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom

Der er blevet observeret palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom (PPES) med cabozantinib. Hvis PPES er alvorligt, bør det overvejes at afbryde behandlingen med cabozantinib. Cabozantinib bør genstartes med en lavere dosis, når PPES er reduceret til grad 1.

Proteinuri

Der er blevet observeret proteinuri med cabozantinib. Protein i urinen bør monitoreres regelmæssigt under behandling med cabozantinib. Cabozantinib bør seponeres hos patienter, der udvikler nefrotisk syndrom.

Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom

Der er blevet observeret reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS), også kendt som posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) med cabozantinib. Dette syndrom skal overvejes hos enhver patient, der har multiple symptomer, herunder kramper, hovedpine, synsforstyrrelser, forvirring eller ændret mental funktion. Behandling med cabozantinib bør seponeres hos patienter med RPLS.

Forlængelse af QT-intervallet

Cabozantinib skal anvendes med forsigtighed til patienter med tforlænget QT-interval i anamnesen, patienter, som tager antiarytmika, og patienter med allerede eksisterende hjertesygdom, bradykardi eller elektrolytforstyrrelser. Regelmæssig monitorering af ekg og elektrolytter (serumcalcium, -kalium

og -magnesium) under behandlingen med cabozantinib skal overvejes.

CYP3A4-induktorer og -hæmmere

Cabozantinib er et CYP3A4-substrat. Samtidig administration af cabozantinib og den potente CYP3A4-hæmmer ketoconazol resulterede i en stigning i cabozantinibs plasmaeksponering. Forsigtighed er nødvendig ved administration af cabozantinib sammen med lægemidler, der er potente CYP3A4-hæmmere. Samtidig administration af cabozantinib og den potente CYP3A4-induktor rifampicin resulterede i en nedsættelse af cabozantinibs plasmaeksponering. Derfor bør langvarig administration af cabozantinib og lægemidler, der er potente CYP3A4-induktorer, undgås (se pkt. 4.2 og 4.5).

P-glykoprotein-substrater

Cabozantinib var en hæmmer (IC50 = 7,0 μM) af, men ikke et substrat for P-glykoprotein (P-gp) transportaktivitet i et to-rettet assay-system, der anvendte MDCK-MDR1-celler. Cabozantinib kan derfor have potentialet til at øge plasmakoncentrationen af samtidigt administrerede P-gp-substrater. Patienter skal advares ved indtagelse af et P-gp-substrat (f.eks. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilat, digoxin, colchicin, maraviroc, posaconazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan), mens de får cabozantinib (se pkt. 4.5).

MRP2-hæmmere

Administration af MRP2-hæmmere kan resultere i øgede cabozantinib-plasmakoncentrationer. Derfor skal der udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af MRP2-hæmmere (f.eks. ciclosporin, efavirenz, emtricitabin) (se pkt. 4.5).

Advarsler relateret til hjælpestof

Cabometyx indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkning af andre lægemidler på cabozantinib

CYP3A4-hæmmere og -induktorer

Administration af den potente CYP3A4-hæmmer ketoconazol (400 mg dagligt i 27 dage) til raske frivillige nedsatte cabozantinib-clearance (med 29 %) og øgede cabozantinibs plasmaeksponering (AUC) (efter en enkelt dosis) med 38 %. Derfor skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af cabozantinib og potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ritonavir, itraconazol, erythromycin, clarithromycin, grapefrugtjuice).

Administration af den potente CYP3A4-induktor rifampicin (600 mg dagligt i 31 dage) til raske frivillige øgede cabozantinib-clearance (4,3 gange) og sænkede cabozantinibs plasmaeksponering (AUC) (efter en enkeltdosis) med 77 %. Langvarig samtidig administration af cabozantinib og potente CYP3A4-induktorer (f.eks. phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital eller naturlægemidler, der indeholder perikon [Hypericum perforatum]) bør derfor undgås.

Lægemidler til modificering af gastrisk pH

Administration af protonpumpe-hæmmeren (PPI) esomeprazol (40 mg dagligt i 6 dage) sammen med en enkelt dosis 100 mg cabozantinib til raske frivillige resulterede ikke i nogen klinisk signifikant virkning på cabozantinibs plasmaeksponering (AUC). Dosisjustering er ikke nødvendig, når lægemidler til modificering af gastrisk pH (dvs. PPI’er, H2-receptorantagonister og antacida) administreres sammen med cabozantinib.

MRP2-hæmmere

In vitro data viser, at cabozantinib er substrat for MRP2. Administration af MRP2-hæmmere kan derfor resultere i øgede cabozantinib-plasmakoncentrationer.

Galdesaltbindende midler

Galdesaltbindende midler såsom colestyramin og colesevelam kan interferere med cabozantinib og påvirke absorptionen (eller reabsorptionen), hvilket kan resultere i nedsat eksponering (se pkt. 5.2). Den kliniske relevans af disse potentielle interaktioner er ukendt.

Virkning af cabozantinib på andre lægemidler

Virkningen af cabozantinib på farmakokinetikken for kontraceptive steroider er ikke blevet undersøgt. Da uændret kontraceptiv virkning ikke kan garanteres, anbefales en yderligere antikonceptionsmetode, fx en barrieremetode.

P-glykoprotein-substrater

Cabozantinib var en hæmmer (IC50 = 7,0 μM) af, men ikke et substrat for P-gp-transportaktivitet i et to-rettet assay-system, der anvendte MDCK-MDR1-celler. Cabozantinib kan derfor have potentialet til at øge plasmakoncentrationen af samtidigt administrerede P-gp-substrater. Patienter skal advares ved indtagelse af et P-gp-substrat (f.eks. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilat, digoxin, colchicin, maraviroc, posaconazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan), mens de får cabozantinib.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/antikonception hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal opfordres til at undgå at blive gravide, mens de får cabozantinib. Kvindelige partnere til mandlige patienter, der tager cabozantinib, skal også undgå at blive gravide. Mandlige og kvindelige patienter og deres partnere bør anvende effektive kontraceptionsmetoder under behandlingen og i mindst 4 måneder efter afsluttet behandling. Da orale kontraceptiva muligvis ikke kan betragtes som ”effektive kontraceptionsmetoder”, bør der samtidig anvendes en anden metode, fx en barrieremetode

(se pkt. 4.5).

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af cabozantinib til gravide kvinder. Dyrestudier har vist embryo-føtale og teratogene virkninger (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Cabozantinib bør ikke anvendes under graviditet, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver behandling med cabozantinib.

Amning

Det vides ikke, om cabozantinib og/eller dets metabolitter udskilles i human mælk. På grund af den potentielle skade for spædbarnet, bør mødre stoppe med at amme under behandling med cabozantinib og i mindst 4 måneder efter afsluttet behandling.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om human fertilitet. Baseret på ikke-kliniske sikkerhedsfund kan mandlig og kvindelig fertilitet blive kompromitteret af behandling med cabozantinib (se pkt. 5.3). Både mænd og kvinder bør tilrådes at søge rådgivning og overveje fertilitetsbevarende tiltag inden behandling.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Cabozantinib påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Cabozantinib er blevet forbundet med bivirkninger som træthed og svaghed. Det anbefales derfor at udvise forsigtighed, når der føres motorkøretøj eller betjenes maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

De hyppigste alvorlige bivirkninger forbundet med cabozantinib er abdominalsmerter (3 %), pleuraeffusion (3 %), diarré (2 %) og kvalme (2 %). De hyppigste bivirkninger af en hvilken som helst grad (hos mindst 25 % af patienterne) omfattede diarré (74 %), træthed (56 %), kvalme (50 %), appetitløshed (46 %), palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom (PPES) (42 %), hypertension (37 %), opkastninger (32 %), vægttab (31 %) og obstipation (25 %).

Tabel over erbivirkninger

Bivirkninger er angivet i Tabel 2 i henhold til MedDRA systemorganklasser og hyppighedskategorier. Hyppigheder er baseret på bivirkninger af alle grader og defineret som: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne vist efter faldende alvorlighed.

Tabel 2: Bivirkninger indberettet med cabozantinib

MedDRA

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

systemorganklasser

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner og

 

Absces

 

parasitære sygdomme

 

 

 

 

 

 

 

Blod og lymfesystem

Anæmi

 

 

 

 

 

 

Det endokrine system

Hypotyroidisme

 

 

 

 

 

 

Metabolisme og

Appetitløshed,

Dehydrering

 

ernæring

hypofosfatæmi,

 

 

 

hypoalbuminæmi,

 

 

 

hypomagnesiæmi,

 

 

 

hyponatriæmi,

 

 

 

hypokaliæmi,

 

 

 

hyperkaliæmi,

 

 

 

hypokalcæmi,

 

 

 

hyperbilirubinæmi

 

 

 

 

 

 

Nervesystemet

Dysgeusi, hovedpine,

 

Kramper

 

svimmelhed

 

 

 

 

 

 

Øre og labyrint

 

Tinnitus

 

 

 

 

 

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Lungeemboli

 

 

 

 

 

Luftveje, thorax og

Dysfoni, dyspnø, hoste

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

Mave-tarm-kanalen

Diarré, kvalme,

Øvre abdominalsmerter,

Analfistel, pankreatitis

 

opkastninger, stomatitis,

gastroøsofageal

 

 

obstipation,

reflukssygdom,

 

 

abdominalsmerter,

hæmorider

 

 

dyspepsi

 

 

 

 

 

 

Lever og galdeveje

 

 

Kolestatisk hepatitis

 

 

 

 

Hud og subkutane væv

Palmoplantar

Pruritus, alopeci

 

 

erytrodysæstesi-syndrom,

 

 

 

udslæt, tør hud

 

 

 

 

 

 

Knogler, led, muskler

Ekstremitetssmerter,

 

Osteonekrose i kæben

og bindevæv

muskelspasmer, artralgi

 

 

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

Proteinuri

 

 

 

 

 

 

Almene symptomer og

Træthed,

Perifert ødem

 

reaktioner på

slimhindeinflammation,

 

 

administrationsstedet

asteni

 

 

 

 

 

 

MedDRA

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

systemorganklasser

 

 

 

 

 

 

 

Undersøgelser

Vægttab, forhøjet serum-

 

 

 

ALAT, serum-ASAT og

 

 

 

alkalisk fosfatase, forhøjet

 

 

 

kreatinin, forhøjede

 

 

 

triglycerider,

 

 

 

hyperglykæmi,

 

 

 

hypoglykæmi, lymfopeni,

 

 

 

neutropeni,

 

 

 

trombocytopeni, forhøjet

 

 

 

GGT, forhøjet amylase,

 

 

 

forhøjet kolesterol i

 

 

 

blodet, forhøjet lipase

 

 

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Data for nedenstående bivirkninger er baseret på patienter, der fik Cabometyx 60 mg oralt dagligt i det pivotale RCC-studie (pkt. 5.1).

Gastrointestinal (GI) perforation

Der blev rapporteret GI-perforation hos 0,9 % af de cabozantinib-behandlede RCC-patienter (3/331). Hændelserne var grad 2 eller 3. Mediantiden til opståen var 10,0 uger. Der var dødelige tilfælde i det kliniske cabozantinib-program.

Fistler

Der blev rapporteret fistler hos 1,2 % (4/331) af de cabozantinib-behandlede patienter, herunder analfistler hos 0,6 % (2/331). En hændelse var grad 3, resten var grad 2. Mediantiden til opståen var 30,3 uger.

Hæmoragi

Forekomsten af alvorlige blødningshændelser (grad ≥3) var 2,1 % hos cabozantinib-behandlede RCC- patienter (7/331). Mediantiden til opståen var 20,9 uger. Der var dødelige tilfælde i det kliniske cabozantinib- program.

Reversibelt posteriort leukoencefalopatisk syndrom (RPLS)

Der blev ikke rapporteret tilfælde af RPLS i dette studie, men RPLS er blevet rapporteret i andre kliniske studier.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er ingen specifik behandling af overdosering med cabozantinib, og mulige symptomer på overdosering er ikke blevet fastlagt.

Ved mistanke om overdosering bør behandlingen med cabozantinib afbrydes og understøttende behandling initieres. Metaboliske, kliniske laboratorieparametre bør monitoreres mindst en gang om ugen, eller hvad der anses for klinisk passende, for at vurdere mulige ændringstendenser. Bivirkninger på grund af overdosering skal behandles symptomatisk.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastisk middel, proteinkinase-hæmmer, ATC-kode: L01XE26.

Virkningsmekanisme

Cabozantinib er et lille molekyle, der hæmmer multiple receptor-tyrosinkinaser (RTK’er) impliceret i tumorvækst og angiogenese, patologisk knogleremodellering, lægemiddelresistens og metastatisk progression af cancer. Cabozantinib er blevet evalueret for dets hæmmende aktivitet på en række kinaser og blev identificeret som en hæmmer af MET- (hepatocyt vækstfaktor-receptorprotein) og VEGF- (vaskulær endotelial vækstfaktor) receptorer. Derudover hæmmer cabozantinib andre tyrosinkinaser inklusive GAS6- receptoren (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, stamcellefaktor-receptoren (KIT), TRKB, Fms-lignende tyrosinkinase-3 (FLT3) og TIE-2.

Farmakodynamisk virkning

Cabozantinib udviste dosis-relateret hæmning af tumorvækst og tumorregression og/eller hæmmede metastase i en lang række præ-kliniske tumormodeller.

Hjerteelektrofysiologi

En forlængelse i forhold til baseline i korrigeret QT-interval efter Fridericia (QTcF) på 10-15 ms på dag 29 (men ikke på dag 1) efter indledning af behandling med cabozantinib (ved en dosis på 140 mg dagligt) blev observeret i et kontrolleret klinisk studie med patienter med medullær thyroideacancer. Denne virkning var ikke forbundet med en ændring i elektrokardiogrammets morfologi eller nye rytmer. Ingen cabozantinib- behandlede patienter i dette studie havde en bekræftet QTcF >500 ms og heller ingen af de cabozantinib- behandlede patienter i RCC-studiet (ved en dosis på 60 mg).

Klinisk virkning og sikkerhed

Kliniske data ved nyrecellekarcinom

CABOMETYX’s sikkerhed og virkning blev evalueret i et randomiseret, åbent fase III-multicenterstudie. Patienter (N=658) med fremskreden RCC med en clearcelle-komponent, der tidligere havde fået mindst 1 VEGF-receptor-tyrosinkinasehæmmer (VEGFR TKI), blev randomiseret (1:1) til at få CABOMETYX (N=330) eller everolimus (N=328). Patienterne kunne have fået andre tidligere behandlinger, herunder cytokiner, og antistoffer rettet mod VEGF- eller PD-1- (programmeret celledød-1) receptoren eller dens ligander. Patienter med behandlede hjernemetastaser blev inkluderet. Progressionsfri overlevelse (PFS) blev vurderet radiologisk af en blindet uafhængig komité, og den primære analyse blev udført blandt de første 375 randomiserede patienter. Sekundære virkningsendepunkter var objektiv responsrate (ORR) og samlet overlevelse (OS). Tumorvurdering blev udført hver 8. uge de første 12 måneder og derefter hver 12. uge.

De demografiske data ved baseline og sygdomskarakteristika var sammenlignelige mellem CABOMETYX- og everolimus-gruppen. Størstedelen af patienterne var mænd (75 %) med en medianalder på 62 år. 71 % havde fået kun én tidligere VEGFR TKI; 41 % af patienterne havde fået sunitinib som deres eneste tidligere VEGFR TKI. I henhold til kriterierne fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) for prognostisk risiko-kategori var 46 % i risikogruppen gunstig (0 risikofaktorer), 42 % var i risikogruppen middel (1 risikofaktor), og 13 % var i risikogruppen ringe (2 eller 3 risikofaktorer). 54 % af patienterne havde 3 eller flere organer med metastatisk sygdom, herunder lunger (63 %), lymfekirtler (62 %), lever (29 %) og knogler (22 %). Den mediane behandlingsvarighed var 7,6 måneder (0,3-20,5) for patienter, der fik CABOMETYX, og 4,4 måneder (0,21-18,9) for patienter, der fik everolimus.

Der blev påvist en statistisk signifikant forbedring i PFS for CABOMETYX sammenlignet med everolimus (Figur 1 og Tabel 3). En planlagt interimanalyse af OS, udført på tidspunktet for PFS-analysen, nåede ikke interimgrænsen for statistisk signifikans (HR=0,68 [0,51-0,90], p=0,006). I en efterfølgende, ikke-planlagt interimanalyse af OS blev der påvist en statistisk signifikant forbedring hos patienter, der var randomiseret til CABOMETYX, sammenlignet med everolimus (median på 21,4 måneder vs. 16,5 måneder; HR=0,66 [0,53- 0,83]; p=0,0003; Figur 2).

Eksplorative analyser af PFS og OS i intent to treat (ITT-) populationen har også vist konsistente resultater til fordel for CABOMETYX sammenlignet med everolimus i forskellige undergrupper i henhold til alder (<65 vs. ≥65, køn, MSKCC-risikogruppe (gunstig, middel, ringe), ECOG-status (0 vs. 1), varighed fra diagnose til randomisering (<1 år vs. ≥1 år), tumor MET-status (høj vs. lav vs. ukendt), knoglemetastaser (fravær vs. tilstedeværelse), viscerale metastaser (fravær vs. tilstedeværelse), viscerale og knoglemetastaser (fravær vs. tilstedeværelse), antal tidligere VEGFR-TKIs (1 vs. ≥2), varighed af første VEGFR-TKI (≤6 måneder vs.>6 måneder).

Objektive responsrater er opsummeret i Tabel 4.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse bedømt radiologisk af en uafhængig komité (første 375 randomiserede)

overlevelse

rvuSiv a l

0,8

 

 

1,0

progressionsfri

ssergor io n - fr e e

0,9

0,4

 

 

0,7

 

 

0,6

 

 

0,5

for

of P

0,3

Sandsynlighed

baborPility

0,2

 

 

 

 

0,1

 

 

0,0

Antal i risikogruppe:No. at Risk

CABOMETYX

CABOMETYX

Everolimus

Everolimus

187 188

CABOMETYX

Everolimus

1 2

1 5

1 8

 

 

MånederM o n th s

 

 

 

Tabel 3: Oversigt over PFS, bedømt radiologisk af en uafhængig komité

 

Population ved den primære

ITT-population

 

PFS-analyse

 

 

Endepunkt

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

Middel-PFS (95 %

7,4 (5,6-9,1)

3,8 (3,7-5,4)

7,4 (6,6-9,1)

3,9 (3,7-5,1)

CI), måneder

 

 

 

 

HR (95 % CI),

0,58 (0,45-0,74), p<0,0001

0,51 (0,41-0,62), p<0,0001

p-værdi1

 

 

 

 

1 stratificeret log-ranktest

Figur 2: Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse

overlevelse laivvruS

1,0

0,9

 

 

0,8

samletfor raevOfo ll

0,7

0,6

 

 

0,5

Sandsynlighed baborPility

0,4

0,3

 

 

0,2

 

0,1

 

0,0

Antal i

 

risikogruppe:

 

CABOMETYX

 

Everolimus

 

CABOMETYX

C A B O M E T Y X

Everolimus

E v e ro lim u s

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

Måneder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M o n th s

 

 

 

 

 

Tabel 4: Oversigt over ORR-resultater iht. en uafhængig radiologisk komité (IRC) og investigator

 

Primæranalyse ORR

ORR iht.

 

ITT-population (IRC)

investigator

 

 

 

ITT-population

Endepunkt

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (kun delvise

17 % (13-22 %)

3 % (2-6 %)

24 % (19-29 %)

4 % (2-7 %)

responser) (95 %

 

 

 

 

CI)

 

 

 

 

p-værdi1

p<0,0001

p<0,0001

Delvist respons

17 %

3 %

24 %

4 %

Mediantid til første

1,91 (1,6-11,0)

2,14 (1,9-9,2)

1,91 (1,3-9,8)

3,50 (1,8-5,6)

respons, måneder

 

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

Stabil sygdom som

65 %

62 %

63 %

63 %

bedste respons

 

 

 

 

Progressiv sygdom

12 %

27 %

9 %

27 %

som bedste respons

 

 

 

 

1 chi i anden-test

 

 

 

 

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med CABOMETYX i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandlingen af nyre- og nyrebækkenkarcinom (undtagen nefroblastom, nefroblastomatose, clearcelle-sarkom, mesoblastisk nefrom, medullært karcinom i nyrerne og rabdoid tumor i nyrerne) (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af cabozantinib opnås cabozantinib-peak-plasmakoncentrationer 2 til 3 timer efter dosering. Plasmakoncentration-tid-kurver viser endnu en absorptionstop cirka 24 timer efter administration, hvilket antyder, at cabozantinib kan gennemgå enterohepatisk recirkulation.

Gentagen dosering af cabozantinib på 140 mg daglig i 19 dage resulterede i gennemsnitlig akkumulering af cabozantinib på ca. 4 til 5gange (baseret på AUC) sammenlignet med administration af en enkelt dosis; steady state opnås på ca. 15 dage.

Et måltid med højt fedtindhold øgede Cmax og AUC moderat (henholdsvis 41 % og 57 %) i forhold til fastende tilstand hos raske frivillige, der fik en enkelt oral dosis på 140 mg cabozantinib. Der er ingen oplysninger om den nøjagtige virkning af fødeindtagelse 1 time efter administration af cabozantinib.

Der kunne ikke påvises bioækvivalens mellem cabozantinibkapslen og tabletformuleringerne efter en enkelt dosis på 140 mg hos raske frivillige. Der blev observeret en 19 % stigning i Cmax i tabletformuleringen (CABOMETYX) sammenlignet med kapselformuleringen (COMETRIQ). Der blev observeret en mindre end 10 % forskel i AUC mellem cabozantinibtablet- (CABOMETYX) og kapsel- (COMETRIQ) formuleringerne.

Fordeling

Cabozantinib har høj bindingsgrad til humane plasmaproteiner in vitro (≥ 99,7 %). Baseret på den populationsfarmakokinetiske (PK) model er fordelingsvoluminet (Vz) ca. 319 liter (SE: ± 2,7 %). Proteinbindingen var ikke ændret hos forsøgspersoner med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion.

Biotransformation

Cabozantinib (XL184) blev metaboliseret in vivo. 4 metabolitter var til stede i plasma med eksponeringer (AUC), der var >10 % af cabozantinibs: XL184-N-oxid, XL184-amid spaltningsprodukt, XL184- monohydroxysulfat og XL184-6-desmethylamid spaltningsprodukt sulfat. To ikke-konjugerede metabolitter (XL184-N-oxid og XL184-amid spaltningsprodukt), der har <1 % af cabozantinibs on-target kinasehæmningspotentiale, repræsenterer hver især <10 % af de samlede lægemiddelrelaterede plasmaeksponering.

Cabozantinib er substrat for CYP3A4-metabolisme in vitro, eftersom et neutraliserende antistof mod CYP3A4 hæmmede dannelsen af metabolitten XL184 N-oxid med >80 % i en NADPH-katalyseret inkubation med humane levermikrosomer (HLM). Til gengæld havde neutraliserende antistoffer mod CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 og CYP2E1 ingen indvirkning på dannelsen af cabozantinib-metabolitter. Et neutraliserende antistof mod CYP2C9 viste en minimal indvirkning på dannelsen af cabozantinibmetabolitter (dvs. en <20 % reduktion).

Elimination

I en populationsfarmakokinetisk analyse af cabozantinib med anvendelse af data fra oral administration af doser på 60 mg, 40 mg og 20 mg til 318 patienter med RCC og 63 raske frivillige cabozantinib var cabozantinibs terminale halveringstid i plasma ca. 99 timer. Den gennemsnitlige estimerede clearance (CL/F) ved steady state var 2,2 l/time. Efter en enkelt dosis 14C-cabozantinib hos raske frivillige blev cirka 81 % af den samlede administrerede radioaktivitet genfundet inden for en indsamlingsperiode på 48 dage, med 54 % i fæces og 27 % i urin.

Farmakokinetik i særlige patientpopulationer

Nedsat nyrefunktion

Resultater fra et studie med patienter med nedsat nyrefunktion indikerer, at ratioerne af middelværdierne (beregnet ved mindste kvadraters metode) for plasma-cabozantinib, Cmax og AUC0-inf var 19 % og 30 % højere hos forsøgspersoner med let nedsat nyrefunktion (90 % CI for Cmax 91,60-155,51 %; for AUC0-inf

98,79-171,26 %) og 2 % og 6-7 % højere (90 % CI for Cmax 78,64-133,52 %; for AUC0-inf 79,61-140,11 %) hos forsøgspersoner med moderat nedsat nyrefunktion sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Der er ikke udført studier med patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Resultater fra et studie med patienter med nedsat leverfunktion indikerer, at eksponeringen (AUC0-inf) øges med henholdsvis 81 % og 63 % hos forsøgspersoner med henholdsvis let og moderat nedsat leverfunktion (90 % CI for AUC0-inf: 121,44-270,34 % ved let og 107,37-246,67 % ved moderat nedsat leverfunktion). Der er ikke udført studier med patienter med svært nedsat leverfunktion.

Race

En populationsfarmakokinetisk analyse identificerede ingen klinisk relevante forskelle i cabozantinibs farmakokinetik baseret på race.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Følgende bivirkninger blev ikke iagttaget i kliniske studier, men er set hos dyr ved eksponeringsniveauer svarende til det kliniske eksponeringsniveau og er muligvis af relevans ved klinisk brug:

I toksicitetsstudier med gentagne doser hos rotter og hunde af op til 6 måneders varighed var målorganer for toksicitet mave-tarmkanal, knoglemarv, lymfevæv, nyrer, binyrer og reproduktionsorganer. Niveauet uden observerede bivirkninger (NOAEL) for disse fund var lavere end det humane kliniske eksponeringsniveau ved den tilsigtede terapeutiske dosis.

Cabozantinib har ikke udvist mutagent eller klastogent potentiale i et standardbatteri af genotoksicitetsassays. Cabozantinib var ikke karcinogent i rasH2-musemodellen ved en lidt højere eksponering end den tilsigtede humane terapeutiske eksponering.

Fertilitetsstudier hos rotter har vist reduceret fertilitet hos hanner og hunner. Ydermere blev der observeret hypospermatogenese hos hanhunde ved eksponeringsniveauer under det humane kliniske eksponeringsniveau ved den tilsigtede terapeutiske dosis.

Der blev udført embryo-føtale udviklingsstudier hos rotter og kaniner. Hos rotter medførte cabozantinib postimplantationstab, føtalt ødem, hareskår/ganespalte, dermal aplasi og krøllet eller rudimentær hale. Hos kaniner fremkaldte cabozantinib ændringer i føtale bløddele (reduceret miltstørrelse, lille eller manglende intermediær lunge-lap), og det totale antal misdannelser hos fostrene var øget. NOAEL for embryo-føtal toksicitet og teratogene fund var lavere end det humane kliniske eksponeringsniveau ved den tilsigtede terapeutiske dosis.

Juvenile rotter (sammenlignelige med en >2 årig pædiatrisk population), der fik cabozantinib, udviste forhøjede leukocyt-parametre, nedsat hæmatopoiese, pubertært/umodent hunligt reproduktionssystem (uden forsinket vaginalåbning), abnormiteter i tænderne, reduceret mineralindhold i og densitet af knoglerne, leverpigmentering og lymfoid lymfeknudehyperplasi. Fund i uterus/ovarier og nedsat hæmatopoiese syntes at være forbigående, mens virkninger på knogleparametre og leverpigmentering var vedvarende. Juvenile rotter (sammenlignelige med en < 2 årig pædiatrisk population) udviste lignende behandlingsrelaterede fund, men syntes at være mere sensitive for cabozantinib-relateret toksicitet ved sammenlignelige dosisniveauer.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tablettens indhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Vandfri lactose

Hypromellose

Croscarmellosenatrium

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose 2910

Titandioxid (E171)

Triacetin

Jernoxid, gul (E172)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PCTFE-blister med aluminiumsfoliebagside indeholdende 7 filmovertrukne tabletter. Hver æske indeholder 4 blistere med 28 filmovertrukne tabletter.

HDPE-tabletbeholder med en børnesikret polypropylenlukning og tre små dåser med silicagel som tørremiddel. Hver beholder indeholder 30 filmovertrukne tabletter.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Frankrig

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

CABOMETYX 20 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet