Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Produktresumé - L01DB

Updated on site: 05-Oct-2017

Medicinens navnCaelyx
ATC-kodeL01DB
Indholdsstofdoxorubicin hydrochloride
ProducentJanssen-Cilag International N.V.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Caelyx 2 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ml Caelyx indeholder 2 mg doxorubicinhydrochlorid i en pegyleret liposomal formulering.

Caelyx, en liposom-formulering, er doxorubicinhydrochlorid indkapslet i liposomer med overfladebundet methoxypolyethylenglycol (MPEG). Denne proces er kendt som pegylering og beskytter liposomer fra opfangelse af det mononukleære fagocytsystem (MPS), hvilket øger cirkulationstiden i blodet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Suspensionen er steril, gennemskinnelig og rød.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Caelyx er indiceret:

-Som monoterapi til patienter med metastaserende brystcancer, hvor der er en øget kardiel risiko.

-Til behandling af fremskreden ovariecancer hos kvinder, hvor førstevalgs platinbaseret kemoterapeutisk behandling er mislykket.

-I kombination med bortezomib til behandlingen af progressiv myelomatose hos patienter, der har modtaget mindst én tidligere behandling, og som allerede har gennemgået eller er uegnede til knoglemarvstransplantation.

-Til behandling af AIDS-relateret Kaposis sarkom (KS) hos patienter med lave CD4-tal (< 200 CD4-lymfocytter/mm3) og udbredt hud-/slimhinde- eller indvoldssygdom.

Caelyx kan anvendes som førstevalgs systemisk kemoterapi eller som andenhånds kemoterapi hos AIDS-KS patienter, hvis sygdom har progredieret med, eller hos patienter, der ikke tåler forudgående systemisk kombinationskemoterapi omfattende mindst to af følgende lægemidler: Et vinka-alkaloid, bleomycin og standard doxorubicin (eller andet antracyklin).

4.2Dosering og administration

Caelyx bør kun indgives under opsyn af en kvalificeret onkolog specialiseret i indgift af cytotoksiske midler.

Caelyx udviser enestående farmakokinetiske egenskaber og må ikke ombyttes med andre formuleringer af doxorubicinhydrochlorid.

Dosering

Brystcancer/ovariecancer

Caelyx indgives intravenøst i en dosis på 50 mg/m2 én gang hver fjerde uge, så længe sygdommen ikke progredierer, og patienten fortsætter med at tolerere behandlingen.

Myelomatose

Caelyx indgives i en dosis på 30 mg/m2 på dag 4 i 3-ugers behandlingen med bortezomib. Caelyx gives som en 1-times infusion straks efter bortezomibinfusionen. Behandlingen med bortezomib består af 1,3 mg/m2 på dag 1, 4, 8 og 11 hver 3. uge. Dosis bør gentages så længe patienten responderer tilfredsstillende og tåler behandlingen. Dosering af begge lægemidler på dag 4 kan udskydes i op til 48 timer, hvis det er medicinsk nødvendigt. Bortezomibdoser bør gives med mindst 72 timers interval.

AIDS-relateret KS

Caelyx indgives intravenøst i en dosis på 20 mg/m2 hver anden til tredje uge. Undgå kortere intervaller end 10 dage, idet lægemiddelakkumulering og øget toksicitet ikke kan udelukkes. Behandling af patienter i to til tre måneder anbefales for at opnå et terapeutisk respons. Fortsæt behandling efter behov for at opretholde et terapeutisk respons.

Alle patienter

Hvis patienten oplever tidlige symptomer eller tegn på infusionsreaktion (se pkt. 4.4 og 4.8), seponer da øjeblikkeligt infusionen, giv hensigtsmæssig præmedicinering (antihistamin og/eller kortvirkende kortikosteroid) og start igen med en langsommere hastighed.

Retningslinjer for dosisjustering af Caelyx

For at modvirke bivirkninger som palmoplantar erytrodysæstesi (PPE) og stomatitis eller hæmatologisk toksicitet kan dosis reduceres eller udskydes. Retningslinjer for Caelyx-dosisjustering sekundært til ovennævnte bivirkninger er angivet i tabellerne nedenfor. Graduering af toksiciteten i disse tabeller er baseret på National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Tabellerne for PPE (tabel 1) og stomatitis (tabel 2) angiver fremgangsmåden, som blev fulgt for dosisjustering i kliniske undersøgelser af bryst- eller ovariecancerbehandling (justering af den anbefalede 4 ugers behandlingscyklus): hvis disse toksiciteter forekommer i patienter med AIDS relateret KS, kan den anbefalede 2 til 3 ugers behandlingscyklus modificeres på tilsvarende vis.

Tabellen for hæmatologisk toksicitet (tabel 3) angiver fremgangsmåden, som blev fulgt for dosisjustering i kliniske undersøgelser af behandling af patienter udelukkende med bryst- eller ovariecancer. Dosisjustering hos patienter med AIDS-KS er beskrevet under pkt. 4.8.

Tabel 1.

Palmoplantar erytrodysæstesi

 

 

 

 

Uge efter forudgående Caelyx-dosis

Grad af toksicitet

Uge 4

Uge 5

Uge 6

ved nuværende

 

 

 

bedømmelse

 

 

 

Grad 1

Gendoser

Gendoser

Reducer dosis

(let erytem, hævelse

medmindre

medmindre

med 25 %; vend

eller deskvamation,

patienten har haft en

patienten har haft en

tilbage til 4 ugers

som ikke forstyrrer

forudgående

forudgående

interval

daglige aktiviteter)

grad 3 eller 4 hud-

grad 3 eller 4 hud-

 

 

 

toksicitet, i hvilket

toksicitet, i hvilket

 

 

 

tilfælde der ventes en

tilfælde der ventes en

 

 

 

yderligere uge

yderligere uge

 

Grad 2

Vent en

Vent en

Reducer dosis

(erytem, deskvamation

yderligere uge

yderligere uge

med 25 %; vend

eller hævelse, som

 

 

tilbage til 4 ugers

forstyrrer, men ikke

 

 

interval

udelukker, normale

 

 

 

fysiske aktiviteter;

 

 

 

små blister eller

 

 

 

sårdannelser mindre

 

 

 

end 2 cm i diameter)

 

 

 

Grad 3

Vent en

Vent en

Træk patienten ud

(blisterdannelse,

yderligere uge

yderligere uge

af behandlingen

sårdannelse eller

 

 

 

hævelse, som

 

 

 

forstyrrer gang eller

 

 

 

normale daglige

 

 

 

aktiviteter; kan ikke

 

 

 

bære almindeligt tøj)

 

 

 

Grad 4

Vent en

Vent en

Træk patienten ud

(diffus eller lokal

yderligere uge

yderligere uge

af behandlingen

proces, som forårsager

 

 

 

infektiøse

 

 

 

komplikationer eller

 

 

 

en sengeliggende

 

 

 

tilstand eller

 

 

 

hospitalsindlæggelse)

 

 

 

Tabel 2.

Stomatitis

 

 

 

 

 

Uge efter forudgående Caelyx-dosis

Grad af toksicitet

Uge 4

Uge 5

Uge 6

ved nuværende

 

 

 

bedømmelse

 

 

 

Grad 1

Gendoser

Gendoser

Reducer dosis

(smertefri

medmindre

medmindre

med 25 %; vend

ulcerationer, erytem

patienten har haft en

patienten har haft en

tilbage til 4 ugers

eller let ømhed)

forudgående

forudgående

interval eller træk

 

 

grad 3 eller 4 stoma-

grad 3 eller 4 stoma-

patienten ud af

 

 

titis, i hvilket tilfælde

titis, i hvilket tilfælde

behandlingen i

 

 

der ventes en

der ventes en

henhold til lægens

 

 

yderligere uge

yderligere uge

vurdering

Grad 2

Vent en

Vent en

Reducer dosis

(smertefuldt erytem,

yderligere uge

yderligere uge

med 25 %; vend

ødem eller sår, men

 

 

tilbage til 4 ugers

kan spise)

 

 

interval eller træk

 

 

 

 

patienten ud af

 

 

 

 

behandlingen i

 

 

 

 

henhold til lægens

 

 

 

 

vurdering

Grad 3

Vent en

Vent en

Træk patienten ud

(smertefuldt erytem,

yderligere uge

yderligere uge

af behandlingen

ødem eller sår, men

 

 

 

kan ikke spise)

 

 

 

Grad 4

Vent en

Vent en

Træk patienten ud

(kræver parenteral

yderligere uge

yderligere uge

af behandlingen

eller enteral ernæring)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3. Hæmatologisk toksicitet (neutrofile granulocytter (ANC) eller blodplader) – behandling af patienter med bryst- eller ovariecancer

GRAD

ANC

BLODPLADER

JUSTERING

Grad 1

1.500 – 1.900

75.000 – 150.000

Genoptag behandling uden

 

 

 

dosisreduktion.

Grad 2

1.000 – < 1.500

50.000 - < 75.000

Vent til ANC 1.500 og blodplader

 

 

 

75.000; gendoser uden

 

 

 

dosisreduktion.

Grad 3

500 – < 1.000

25.000 - < 50.000

Vent til ANC 1.500 og blodplader

 

 

 

75.000; gendoser uden

 

 

 

dosisreduktion.

Grad 4

< 500

< 25.000

Vent til ANC 1.500 og blodplader

 

 

 

75.000; reducer dosis med 25 %

 

 

 

eller fortsæt normaldosis med støtte

 

 

 

af vækstfaktor.

For patienter med myelomatose, der bliver behandlet med Caelyx i kombination med bortezomib, og som oplever PPE eller stomatitis, bør Caelyx-dosis ændres som beskrevet i henholdsvis Tabel 1 og 2 ovenfor. Tabel 4 nedenfor viser det skema, der er fulgt for andre doseringer i den kliniske undersøgelse af kombinationsbehandling med Caelyx og bortezomib af patienter med myelomatose. Der henvises til produktresumeet for bortezomib for mere detaljeret information om bortezomibdosis og dosisjustering.

Tabel 4.

Dosisjustering for caelyx + bortezomib kombinationsbehandling – patienter

 

med myelomatose

 

 

Patientstatus

Caelyx

Bortezomib

Feber ≥ 38C og

Indgiv ikke denne cyklus, hvis

Reducér næste dosis

ANC < 1.000/mm3

det er før dag 4; hvis det er

med 25 %.

 

 

efter dag 4, reducér næste

 

 

 

dosis med 25 %.

 

På en hvilken som helst dag

Indgiv ikke denne cyklus, hvis

Indgives ikke, hvis 2 eller

med indgivelse af medicin

det er før dag 4; hvis det er

flere doser i en cyklus ikke er

efter dag 1 for hver cyklus:

efter dag 4, reducér næste

givet, reducér dosis med 25 %

Blodpladetal < 25.000/mm3

dosis med 25 % i de

i de efterfølgende cykluser.

Hæmoglobin < 8 g/dl

efterfølgende cyklusser, hvis

 

ANC < 500/mm3

bortezomib er reduceret for

 

 

 

hæmatologisk toksicitet.*

 

Grad 3 eller 4 non-

Indgives ikke førend

Indgives ikke førend

hæmatologisk medicinrelateret

genvindelse af grad < 2 og

genvindelse af grad < 2 og

toksicitet

 

reducér dosis med 25 % for

reducér dosis med 25 % for

 

 

alle efterfølgende doser.

alle efterfølgende doser.

Neuropatisk smerte eller

Ingen dosisjustering.

Se produktresumeet for

perifer neuropati

 

bortezomib.

* Der henvises til produktresumeet for bortezomib for mere information om bortezomibdosis og dosisjustering.

Nedsat leverfunktion

Caelyx farmakokinetik bestemt i et lille antal patienter med forhøjede total-bilirubin værdier afviger ikke fra patienter med normal total-bilirubin; indtil flere erfaringer er opnået, bør Caelyx-dosis i patienter med nedsat leverfunktion imidlertid reduceres baseret på erfaringen fra de kliniske ovarieundersøgelsesprogrammer for bryst- og ovariecancer som følger: hvis bilirubin er mellem 1,2 – 3,0 mg/dl ved initiering af behandlingen, reduceres den første dosis med 25 %. Hvis bilirubin er

> 3,0 mg/dl, reduceres den første dosis med 50 %. Hvis patienten tolererer den første dosis uden en stigning i serum-bilirubin eller leverenzymer, kan dosis i cyklus 2 forøges til det næste dosisniveau, det vil sige hvis første dosis er reduceret med 25 %, øg til normaldosis i cyklus 2; hvis første dosis er reduceret med 50 %, øg til 75 % af normaldosis i cyklus 2. Dosis kan forøges til normaldosis i efterfølgende cykluser, hvis det tolereres. Caelyx kan anvendes til patienter med levermetastaser med samtidig forhøjelse af bilirubin og leverenzymer op til 4 gange den øvre grænse af normalområdet. Vurder leverfunktionen ved brug af konventionelle kliniske laboratorieundersøgelser såsom ALAT/ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin før indgift af Caelyx.

Nedsat nyrefunktion

Da doxorubicin metaboliseres i leveren og udskilles i galden, bør dosisjustering ikke være nødvendig. Populations-farmakokinetiske resultater (i det undersøgte område for creatinin clearance 30 -

156 ml/min) viser, at udskillelsen af Caelyx ikke påvirkes af nyrefunktionen. Der findes ingen farmakokinetiske resultater hos patienter med creatinin clearance under 30 ml/minut.

Splenektomerede patienter med AIDS-relateret KS

Da der ikke er erfaring med Caelyx hos patienter, som har fået foretaget splenektomi, anbefales behandling med Caelyx ikke.

Pædiatrisk population

Erfaring med børn er begrænset. Caelyx anbefales ikke til patienter under 18 år.

Ældre

Populations-baseret analyse viser, at alder over det undersøgte område (21 – 75 år) ikke signifikant ændrer farmakokinetikken af Caelyx.

Administration

Caelyx administreres som intravenøs infusion. For instruktioner om tilberedning og særlige forholdsregler for håndtering, se pkt. 6.6.

Caelyx må ikke administreres som bolusinjektion eller ufortyndet koncentrat. Det anbefales, at Caelyx-infusionsslangen forbindes til en sideport til intravenøs infusion med 5 % (50 mg/ml) glucose for at opnå yderligere fortynding og mindske risikoen for trombose og ekstravasation. Infusionen kan gives i en perifer vene. Må ikke administreres med in-line filtre. Caelyx må ikke indgives intramuskulært eller subkutant (se pkt. 6.6).

For doser < 90 mg: fortynd Caelyx i 250 ml 5 % (50 mg/ml) glucoseinfusionsvæske. For doser 90 mg: fortynd Caelyx i 500 ml 5 % (50 mg/ml) glucoseinfusionsvæske.

Brystcancer/ovariecancer/myelomatose

For at minimere risikoen for infusionsreaktioner indgives den første dosis med en hastighed, som ikke overstiger 1 mg/minut. Hvis der ikke ses en infusionsreaktion, kan efterfølgende Caelyx-infusioner indgives over en 60 minutters periode.

Hos patienter, som oplever en infusionsreaktion, bør infusionsmetoden modificeres på følgende måde: 5 % af den totale dosis infunderes langsomt i løbet af de første 15 minutter. Hvis dette tåles uden reaktion, kan infusionshastigheden fordobles de næste 15 minutter. Hvis dette tåles, kan infusionen afsluttes i løbet af den næste time med en total infusionstid på 90 minutter.

AIDS-relateret KS

Caelyx-dosen fortyndes i 250 ml 5 % (50 mg/ml) glucoseinfusionsvæske og indgives som intravenøs infusion over 30 minutter.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Caelyx må ikke anvendes til behandling af AIDS-KS, der kan behandles effektivt med lokal terapi eller systemisk alfa-interferon.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

På grund af forskelle i farmakokinetiske egenskaber og dosering må Caelyx ikke ombyttes med andre formuleringer af doxorubicinhydrochlorid.

Kardiel toksicitet

Det anbefales, at alle patienter, der behandles med Caelyx, rutinemæssigt og hyppigt får taget elektrokardiogram. Forbigående EKG-ændringer såsom T-takudfladning, ST-depression og godartede arytmier anses ikke for at være tvingende årsag til seponering af Caelyx. Imidlertid anses reduktion af QRS-bølgen som tegn på kardial toksicitet. Indtræder denne ændring, skal den mest definitive test for antracyklin myokardiel skade, en endomyokardiel biopsi, overvejes.

Mere specifikke metoder til evaluering og monitorering af hjertefunktion end EKG er måling af venstre ventrikels ejektionsfraktion ved ekkokardiografi eller endnu bedre ved flervejs-angiografi (MUGA). Disse metoder skal anvendes rutinemæssigt før initiering af Caelyx-behandling og bør gentages jævnligt under behandlingen. Vurderingen af venstre ventrikels funktion betragtes som obligatorisk før hver yderligere indgift af Caelyx, der overstiger en kumulativ dosis over livstid for antracyklin på 450 mg/m2.

De ovenfor beskrevne tests og metoder til monitorering af hjertefunktionen under antracyklin- behandling skal anvendes i følgende rækkefølge: EKG-monitorering, måling af venstre ventrikels ejektionsfraktion og endomyokardiel biopsi. Hvis et prøveresultat tyder på mulig kardiel skade i forbindelse med Caelyx-behandling, skal fordelen ved fortsat terapi nøje vurderes over for risikoen for kardiel skade.

Anvend kun Caelyx til patienter med behandlingskrævende kardiovaskulær sygdom, hvis fordelen opvejer risikoen for patienten.

Udvis forsigtighed over for patienter med forringet hjertefunktion, der behandles med Caelyx.

Ved mistanke om kardiomyopati, det vil sige når venstre ventrikels ejektionsfraktion er faldet væsentligt i forhold til værdierne før behandlingen, og/eller venstre ventrikels ejektionsfraktion er lavere end en prognostisk relevant værdi (for eksempel < 45 %), kan endomyokardiel biopsi overvejes og fordelen ved fortsat behandling skal omhyggeligt vurderes over for risikoen for at udvikle irreversibel skade på hjertet.

Hjerteinsufficiens på grund af kardiomyopati kan forekomme pludseligt uden forudgående ændringer i EKG og kan også forekomme flere uger efter behandlingsophør.

Forsigtighed skal iagttages hos patienter, der har modtaget andre antracykliner. I vurderingen af den samlede dosis doxorubicinhydrochlorid skal også indgå enhver forudgående (eller samtidig) behandling med kardiotoksiske præparater såsom andre antracykliner/antraquinoner eller f.eks. 5- fluorouracil. Kardiotoksicitet kan også forekomme ved kumulative antracyklindoser mindre

end 450 mg/m2 hos patienter med forudgående mediastinal strålebehandling eller hos patienter i samtidig cyclophosphamidbehandling.

Den kardielle sikkerhedsprofil ved den anbefalede dosering til både bryst- og ovariecancer (50 mg/m2) svarer til 20 mg/m2 profilen for patienter med AIDS-KS (se pkt. 4.8).

Myelosuppression

Mange patienter, der behandles med Caelyx, har baseline-myelosuppression som følge af faktorer såsom deres præeksisterende HIV-sygdom eller adskillige samtidige eller forudgående medicinske behandlinger eller tumorer involverende knoglemarven. I den centrale undersøgelse hos patienter med ovariecancer behandlet med en dosis på 50 mg/m2, var myelosuppression generelt let til moderat, reversibel og var ikke forbundet med episoder af neutropenisk infektion eller sepsis. Ydermere, i en kontrolleret klinisk undersøgelse af Caelyx sammenlignet med topotecan var hyppigheden af behandlingsrelateret sepsis betydelig mindre i Caelyx-behandlede ovariecancerpatienter i forhold til topotecan behandlingsgruppen. En lignende lav forekomst af myelosuppression sås hos patienter med metastaserende brystcancer, som fik Caelyx i en klinisk undersøgelse med dette som førstevalgspræparat. I modsætning til erfaringen med bryst- eller ovariecancerpatienter synes myelosuppression at være den dosisbegrænsende bivirkning hos patienter med AIDS-KS (se pkt. 4.8). På grund af risikoen for knoglemarvssuppression skal regelmæssige blodtællinger foretages under behandling med Caelyx, og som minimum før hver dosis af Caelyx.

Vedvarende alvorlig myelosuppression kan medføre superinfektion eller blødning.

I kontrollerede kliniske undersøgelser med patienter med AIDS-KS var opportunistiske infektioner tilsyneladende mere hyppige under behandling med Caelyx sammenlignet med bleomycin/vincristin behandling. Patienter og læger skal være klar over denne højere forekomst og handle herefter.

Sekundære hæmatologiske maligniteter

Som for andre DNA-beskadigende antineoplastiske stoffer har sekundære akutte myeloide leukæmier og myelodysplasier været rapporteret hos patienter, der har fået kombinationsbehandling med doxorubicin. Enhver patient, behandlet med doxorubicin, bør derfor holdes under hæmatologisk overvågning.

Sekundære orale neoplasmer

Der er i yderst sjældne tilfælde rapporteret om sekundær oral cancer hos patienter efter langvarig (over et år) eksponering for Caelyx og hos patienter, der fik en kumulativ dosis Caelyx over 720 mg/m2. Der er diagnosticeret tilfælde af sekundær oral cancer såvel under behandling med Caelyx og i op til 6 år efter den sidste dosis. Patienterne bør undersøges regelmæssigt for forekomst af mundsår eller andre orale gener, der kan være tegn på sekundær oral cancer.

Infusionsrelaterede reaktioner

Alvorlige og nogle gange livstruende infusionsreaktioner, som er karakteriseret ved allergilignende eller anafylaktoid-lignende reaktioner med symptomer omfattende astma, rødme, urticaria-udslæt, brystsmerte, feber, hypertension, takykardi, kløe, svedtendens, kortåndethed, ansigtsødem, kulderystelser, rygsmerte, sammensnørende fornemmelse over thorax og hals og/eller hypotension, kan forekomme inden for minutter efter start af infusionen af Caelyx. I meget sjældne tilfælde har kramper også været set i forbindelse med infusionsrelaterede reaktioner (se pkt. 4.8). Midlertidig afbrydelse af infusionen afhjælper sædvanligvis disse symptomer uden yderligere behandling. Medicin til at behandle disse symptomer (såsom antihistaminer, kortikosteroider, adrenalin og krampestillende midler) samt nødudstyr bør imidlertid være til rådighed for akut brug. Hos de fleste patienter kan behandling genoptages, efter at alle symptomer er ophørt, uden recidiv. Infusionsreaktioner kommer sjældent igen efter den første behandlingscyklus. For at minimere risikoen for infusionsreaktioner bør den første dosis indgives med en hastighed, der ikke overstiger 1 mg/minut (se pkt. 4.2).

Diabetespatienter

Bemærk, at hvert hætteglas Caelyx indeholder saccharose og dosis indgives i 5 % (50 mg/ml) glucoseinfusionsvæske.

For almindelige bivirkninger, der krævede ændringer i dosis eller afbrydelse henvises til pkt. 4.8.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført egentlige lægemiddelinteraktionsundersøgelser med Caelyx, dog er der udført fase II kombinationsundersøgelser med konventionelle kemoterapeutiske stoffer hos patienter med ondartede gynækologiske sygdomme. Udvis forsigtighed ved samtidig anvendelse af lægemidler med kendt interaktion over for standard doxorubicinhydrochlorid. Caelyx kan, som andre doxorubicinhydrochlorid-præparater, potensere toksiciteten af anden cancerbehandling. I kliniske undersøgelser hos patienter med massive tumorer (inklusive bryst- og ovariecancer), som samtidig har fået cyclophosphamid eller taxaner, sås ingen yderligere toksiciteter. Hos patienter med AIDS er forværring af cyclophosphamid-induceret hæmoragisk cystitis og forstærkning af 6-merkaptopurins levertoksiske virkning rapporteret for standard doxorubicinhydrochlorid. Forsigtighed skal udvises ved samtidig indgift af ethvert andet cytotoksisk stof og i særdeleshed ved stoffer med toksisk virkning på knoglemarven.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Doxorubicinhydrochlorid er mistænkt for at forårsage fosterskader, hvis det anvendes under graviditet. Caelyx bør derfor ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt.

Fertile kvinder

Fertile kvinder skal rådes til at undgå graviditet, mens de eller deres mandlige partner behandles med Caelyx samt i de første seks måneder efter seponering af Caelyx-behandling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om Caelyx udskilles i modermælk. Da mange lægemidler, inklusive antracykliner, udskilles i modermælk og på grund af muligheden for alvorlige uønskede reaktioner hos diende spædbørn skal mødre derfor ophøre med at amme før påbegyndelse af Caelyx-behandling. Sundhedseksperter anbefaler, at HIV-smittede kvinder ikke ammer deres spædbørn under nogen omstændigheder for at undgå overførsel af HIV.

Fertilitet

Virkningen af doxorubicinhydrochlorid på human fertilitet er ikke undersøgt (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Caelyx påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der er imidlertid i kliniske undersøgelser indtil dato i sjældne tilfælde (< 5 %) set svimmelhed og døsighed ved behandling med Caelyx. Patienter, der oplever sådanne virkninger, skal undlade at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Den hyppigst rapporterede bivirkning i bryst/ovariecancer kliniske undersøgelser (50 mg/m2 hver

4. uge) var palmoplantar erytrodysæstesi (PPE). Den totale forekomst af rapporteret PPE var 44,0 % - 46,1 %. De fleste af disse bivirkninger var lette, med alvorlige tilfælde (grad 3) rapporteret i 17 % - 19,5 %. Incidencen af rapporterede livstruende tilfælde (grad 4) var < 1 %. PPE resulterede sjældent i permanent afbrydelse af behandlingen (3,7 % - 7,0 %). PPE er karakteriseret ved smertefuldt, plettet rødmende hududslæt. Hos patienter, der oplever denne reaktion, ses det generelt efter to eller tre behandlingscykler. Bedring forekommer normalt efter en - to uger, og i nogle tilfælde kan det tage op til 4 uger eller længere før komplet resolution. Pyridoxin i en dosis på 50 - 150 mg om dagen og kortikosteroider er blevet anvendt forebyggende og til behandling af PPE, men denne terapi er ikke blevet evalueret i fase III-forsøg. Andre måder til at forebygge og behandle PPE inkluderer at holde hænder og fødder kolde ved at udsætte dem for køligt vand (iblødlægning, bade eller svømning), at undgå overdreven varme/varmt vand og at holde dem nøgne (ingen strømper, handsker eller stramtsiddende sko). PPE forekommer at være primært relateret til doseringen, og kan reduceres ved at forlænge dosisintervallet 1 - 2 uger (se pkt. 4.2). Denne reaktion kan imidlertid være alvorlig og svækkende hos nogle patienter og kan påkræve afbrydelse af behandlingen. Stomatitis/mucositis og kvalme blev ligeledes hyppigt rapporteret i bryst/ovariecancer patientpopulationer, hvorimod myelosuppression (oftest leukopeni) var den mest almindelige bivirkning i AIDS-KS-programmet

(20 mg/m2 hver 2. uge) (se pkt. AIDS-KS). PPE blev rapporteret hos 16 % af patienterne med myelomatose, der blev behandlet med Caelyx og bortezomib kombinationsbehandling. Grad 3 PPE blev rapporteret hos 5 % af patienterne. Ingen Grad 4 PPE blev rapporteret. De hyppigst rapporterede bivirkninger (lægemiddelrelaterede behandlingsudløste) i kombinationsbehandling

(Caelyx + bortezomib) var kvalme (40 %), diarre (35 %), neutropeni (33 %), trombocytopeni (29 %), opkastning (28 %), træthed (27 %) og forstoppelse (22 %).

Brystcancer-program

509 patienter med fremskreden brystcancer, som ikke tidligere havde modtaget kemoterapi for metastaserende sygdom, blev behandlet med Caelyx (n=254) i en dosis på 50 mg/m2 hver 4. uge, eller doxorubicin (n=255) i en dosis på 60 mg/m2 hver 3. uge, i en fase III klinisk undersøgelse (I97-328). De følgende almindelige bivirkninger blev rapporteret oftere med doxorubicin end med Caelyx: kvalme (53 % mod 37 %; grad 3/4 5 % mod 3 %), opkastning (31 % mod 19 %; grad 3/4 4 % mod mindre end 1 %), enhver alopeci (66 % mod 20 %), udtalt alopeci (54 % mod 7 %) og neutropeni

(10 % mod 4 %; grad 3/4 8 % mod 2 %).

Mucositis (23 % mod 13 %; grad 3/4 4 % mod 2 %), og stomatitis (22 % mod 15 %; grad 3/4 5 % mod 2 %) blev rapporteret oftere med Caelyx end med doxorubicin. Gennemsnitsvarigheden af de mest alvorlige tilfælde (grad 3/4) for begge grupper var 30 dage eller mindre. Se tabel 5 for en komplet liste over uønskede reaktioner rapporteret i Caelyx-behandlede patienter.

Incidensen af livstruende (grad 4) hæmatologiske reaktioner var < 1,0 % og sepsis blev rapporteret hos 1 % af patienterne. Støtte af vækstfaktor eller transfusion var nødvendig hos henholdsvis 5,1 % og

5,5 % af patienterne (se pkt. 4.2).

Klinisk signifikante afvigelser i laboratorieværdier (grad 3 og 4) i denne gruppe var lav med øget total bilirubin, ASAT og ALAT rapporteret hos henholdsvis 2,4 %, 1,6 % og < 1 % af patienterne. Ingen klinisk signifikant stigning i serum-kreatinin blev rapporteret.

Tabel 5. Behandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret i brystcancer kliniske undersøg- elser (50 mg/m2 hver 4. uge) (Caelyx-behandlede patienter) efter sværhedsgrad, systemorganklasser i henhold til MedDRA-databasen og standardterminologi

Meget almindelig (≥ 1/10); Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100)

CIOMS III

Bivirkninger efter

Brystcancer

Brystcancer

Brystcancer

organsystem

Alle sværhedsgrader

n=404

 

n=254

n=254

(1-5 %)

 

( 5 %)

( 5 %)

ikke tidligere

 

 

 

rapporteret i kliniske

 

 

 

undersøgelser

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

Pharyngitis

 

Folliculitis,

 

 

 

svampeinfektion,

 

 

 

forkølelsessår (non-

 

 

 

herpetisk), infektion i

 

 

 

øvre luftveje

Ikke almindelig

 

Pharyngitis

 

Blod og lymfesystem

 

 

 

 

 

 

 

Almindelig

Leukopeni, anæmi,

Leukopeni, anæmi

Trombocytæmi

 

neutropeni,

 

 

 

trombocytopeni

 

 

Ikke almindelig

 

Neutropeni

 

 

 

 

 

Metabolisme og ernæring

 

 

Meget almindelig

Anoreksi

 

 

Almindelig

 

Anoreksi

 

 

 

 

 

Nervesystemet

 

 

 

Almindelig

Parestesi

Parestesi

Perifer neuropati

Ikke almindelig

Døsighed

 

 

Øjne

 

 

 

Almindelig

 

 

Tåreflåd, sløret syn

Hjerte

 

 

 

Almindelig

 

 

Ventrikulær arytmi

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

Almindelig

 

 

Næseblod

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme, stomatitis,

 

 

 

opkastning

 

 

Almindelig

Abdominalsmerte,

Abdominalsmerte,

Oral smerte

 

forstoppelse, diarre,

diarre, kvalme,

 

 

dyspepsi, mundsår

stomatitis

 

Ikke almindelig

 

Mundsår,

 

 

 

forstoppelse,

 

 

 

opkastning

 

 

 

 

 

Hud og subkutane væv

 

 

 

Meget almindelig

PPE*, alopeci, udslæt

PPE*

 

Almindelig

Tør hud, misfarvning af

Udslæt

Bulløs eruption,

 

huden, unormal

 

dermatitis,

 

pigmentering, erytem

 

erytematøst udslæt,

 

 

 

neglelidelse,

 

 

 

skællende hud

Ikke almindelig

 

Unormal

 

 

 

pigmentering, erytem

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

Almindelig

 

 

Kramper i benene,

 

 

 

knoglesmerter,

 

 

 

smerter i

 

 

 

bevægeapparatet

Det reproduktive system og mammae

 

 

Almindelig

 

 

Brystsmerter

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

Meget almindelig

Asteni, træthed, ikke

 

 

 

specifik mucositis

 

 

Almindelig

Svaghed, feber, smerte

Asteni, ikke specifik

Ødem, ødem i benene

 

 

mucositis

 

Ikke almindelig

 

Træthed, svaghed,

 

 

 

smerte

 

*palmoplantar erytrodysæstesi (hånd-fod syndrom)

Ovariecancer-program

512 patienter med ovariecancer (en gruppe på 876 solide tumorpatienter) blev behandlet med Caelyx med en dosis på 50 mg/m2 i kliniske undersøgelser. Se tabel 6 for bivirkninger rapporteret hos patienter behandlet med Caelyx.

Tabel 6. Behandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret i ovariecancer kliniske undersøg- elser (50 mg/m2 hver 4. uge) (Caelyx-behandlede patienter) efter sværhedsgrad, systemorganklasser i henhold til MedDRA-databasen og standardterminologi

Meget almindelig (≥ 1/10); Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100)

CIOMS III

Bivirkninger efter

Ovariecancer

Ovariecancer

Ovariecancer

organsystem

Alle sværhedsgrader/

n=512

 

n=512

n=512

(1-5 %)

 

( 5 %)

( 5 %)

 

 

 

 

 

Infektioner og parasitære sygdomme

 

 

Almindelig

Pharyngitis

 

Infektion, oral

 

 

 

moniliasis, herpes

 

 

 

zoster,

 

 

 

urinvejsinfektion

Ikke almindelig

 

Pharyngitis

 

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget almindelig

Leukopeni, anæmi,

Neutropeni

 

 

neutropeni,

 

 

 

trombocytopeni

 

 

Almindelig

 

Leukopeni, anæmi,

Hypokromisk anæmi

 

 

trombocytopeni

 

Immunsystemet

 

 

 

Almindelig

 

 

Allergisk reaktion

Metabolisme og ernæring

 

 

Meget almindelig

Anoreksi

 

 

Almindelig

 

 

Dehydrering, kakeksi

Ikke almindelig

 

Anoreksi

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

 

Almindelig

 

 

Angst, depression,

 

 

 

søvnløshed

Nervesystemet

 

 

 

Almindelig

Paræstesi, døsighed

 

Hovedpine,

 

 

 

svimmelhed,

 

 

 

neuropati, hypertoni

Ikke almindelig

 

Parestesi, døsighed

 

Øjne

 

 

 

Almindelig

 

 

Konjunktivitis

Hjerte

 

 

 

Almindelig

 

 

Kardiovaskulære

 

 

 

sygdomme

Vaskulære sygdomme

 

 

 

Almindelig

 

 

Vasodilation

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

Almindelig

 

 

Dyspnø, øget hoste

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Forstoppelse, diarre,

 

 

 

kvalme, stomatitis,

 

 

 

opkastning

 

 

Almindelig

Abdominalsmerte,

Kvalme, stomatitis,

Mundsår, øsofagitis,

 

dyspepsi, mundsår

opkastning,

kvalme og

 

 

abdominalsmerte,

opkastning, gastritis,

 

 

diarre

dysfagi, mundtørhed,

 

 

 

flatulens,

 

 

 

tandkødsbetændelse,

 

 

 

smagsforandring

Ikke almindelig

 

Forstoppelse,

 

 

 

dyspepsi, mundsår

 

Hud og subkutane væv

 

 

 

Meget almindelig

PPE*, alopeci, udslæt

PPE*

 

Almindelig

Tør hud, misfarvning af

Alopeci, udslæt

Bulløst udslæt med

 

huden

 

småblærer, pruritus,

 

 

 

eksfoliativ dermatitis,

 

 

 

hudlidelser,

 

 

 

makulopapuløst

 

 

 

udslæt, svedtendens,

 

 

 

acne, sår på huden

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

Almindelig

 

 

Rygsmerter, myalgi

Nyrer og urinveje

 

 

 

Almindelig

 

 

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

 

 

 

 

 

 

Almindelig

 

 

Vaginitis

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

Meget almindelig

Asteni, lidelser i mukøse

 

 

 

membraner

 

 

Almindelig

Feber, smerte

Asteni, lidelser i

Kulderystelse,

 

 

mucøse membraner,

brystsmerte,

 

 

smerte

utilpashed, perifer

 

 

 

ødem

Ikke almindelig

 

Feber

 

Undersøgelser

 

 

 

Almindelig

 

 

Vægttab

*palmorplantar erytrodysæstesi (hånd-fod syndrom)

Myelosuppression var for det meste let eller moderat og let at styre. Sepsis relateret til leukopeni blev observeret sjældent (< 1 %). Vækstfaktorstøtte var sjældent nødvendigt (< 5 %), og transfusionsstøtte var nødvendigt hos omkring 15 % af patienterne (se pkt. 4.2).

I en gruppe på 410 patienter med ovariecancer forekom der klinisk signifikante laboratorieabnormiteter i kliniske undersøgelser med Caelyx inklusive stigning i total-bilirubin (sædvanligvis hos patienter med levermetastaser) (5 %) og serum-kreatinin (5 %). Stigning i ASAT blev rapporteret mindre hyppigt (< 1 %).

Solide tumorpatienter: i en større gruppe på 929 patienter med solide tumorer (inklusive brystcancer og ovariecancer) overvejende behandlet med en dosis på 50 mg/m2 hver 4. uge, er sikkerhedsprofilen

og forekomsten af bivirkninger sammenlignelig med hvad der sås for patienter behandlet i de pivotale brystcancer og ovariecancer undersøgelser.

Myelomatose-program

318 patienter ud af 646 patienter med myelomatose, der har modtaget mindst 1 tidligere behandling, blev behandlet med en kombinationsbehandling bestående af Caelyx og bortezomib. Caelyx blev givet i en dosis på 30 mg/m2 som intravenøs infusion over en time på 4. dagen efter indgivelsen af bortezomib. Bortezomib indgives i en dosis på 1,3 mg/m2 på dag 1, 4, 8 og 11 hver tredje uge eller som bortezomib monoterapi i en fase III klinisk undersøgelse. Se tabel 7 for bivirkninger rapporteret hos ≥ 5 % af de patienter, der blev behandlet med Caelyx og bortezomib kombinationsbehandling.

Neutropeni, trombocytopeni og anæmi var de hyppigste rapporterede hæmatologiske tilfælde, der blev rapporteret ved både kombinationsbehandling med Caelyx og bortezomib og bortezomib monoterapi. Forekomsten af grad 3 og grad 4 neutropeni var højere hos gruppen, der var i kombinationsbehandling end i monoterapi-gruppen (28 % vs. 14 %). Forekomsten af grad 3 og grad 4 trombocytopeni var højere hos gruppen, der var i kombinationsbehandling end i monoterapi-gruppen (22 % vs. 14 %). Forekomsten af anæmi var tilsvarende i begge behandlingsgrupper (7 % vs. 5 %).

Stomatitis blev rapporteret hyppigere i gruppen, der fik kombinationsbehandling (16 %) end i monoterapi-gruppen (3 %), og de fleste tilfælde var grad 2 eller mindre i sværhedsgrad. Grad 3 stomatitis blev rapporteret hos 2 % af patienterne i gruppen, der fik kombinationsbehandling. Ingen grad 4 stomatitis blev rapporteret.

Kvalme og opkastning blev rapporteret hyppigere i gruppen, der fik kombinationsbehandling (40 % og 28 %) end i monoterapi-gruppen (32 % og 15 %) og var fortrinsvist af grad 1 og 2 sværhedsgrad.

38 % af patienterne afbrød behandlingen med det ene eller begge stoffer som følge af bivirkninger. Almindelige bivirkninger, der førte til behandlingsafbrydelse af bortezomib og Caelyx, inkluderede PPE, neuralgi, perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati, trombocytopeni, fald i ejektionsfraktion og træthed.

Tabel 7. Behandlingsrelaterede bivirkninger, der er rapporteret ved kliniske undersøgelser af myelomatose (Caelyx 30 mg/m2 i kombination med bortezomib hver 3. uge) efter sværhedsgrad, systemorganklasser i henhold til MedDRA-databasen og standardterminologi

Meget almindelig (≥ 1/10); Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100)

CIOMS III

Bivirkninger efter

Alle sværhedsgrader

Grad 3/4**

Alle sværhedsgrader

organsystem

n=318

n=318

n=318

 

( 5 %)

( 5 % )

(1-5 %)

 

 

 

 

Infektioner og parasitære sygdomme

 

 

Almindelig

Herpes simplex, herpes

Herpes zoster

Pneumoni,

 

zoster

 

nasopharyngitis, infektion

 

 

 

i øvre luftveje, svamp i

 

 

 

munden

Blod og lymfesystem

 

 

 

Meget almindelig

Anæmi, neutropeni,

Neutropeni,

 

 

trombocytopeni

trombocytopeni

 

Almindelig

Leukopeni

Anæmi, leukopeni

Febril neutropeni,

 

 

 

lymfopeni

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

 

 

Almindelig

Appetitløshed

Anoreksi

Dehydrering,

 

 

 

hypokaliæmi,

 

 

 

hyperkaliæmi,

 

 

 

hypomagnesiæmi,

 

 

 

hyponatriæmi,

Ikke almindelig

 

Appetitløshed

hypokalcæmi

 

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

 

Almindelig

Søvnløshed

 

Angst

 

 

 

 

Nervesystemet

 

 

 

Meget almindelig

Perifer sanseneuropati,

 

 

 

neuralgi, hovedpine

 

 

Almindelig

Perifer neuropati,

Neuralgi, perifer

Sløvhed, hypæstesi,

 

neuropati, parestesi,

neuropati, neuropati

synkope, dysæstesi

 

polyneuropati,

 

 

 

svimmelhed, dysgeusi

 

 

Ikke almindelig

 

Hovedpine, perifer

 

 

 

sanseneuropati,

 

 

 

parestesi,

 

 

 

svimmelhed

 

Øjne

 

 

 

Almindelig

 

 

Konjunktivitis

Vaskulære sygdomme

 

 

 

Almindelig

 

 

Hypotension, ortostatisk

 

 

 

hypotension,

 

 

 

ansigtsrødme,

 

 

 

hypertension, flebitis

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

Almindelig

Dyspnø

 

Hoste, næseblod,

 

 

 

aktivitetsfremkaldt dyspnø

Ikke almindelig

 

Dyspnø

 

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

Meget almindelig

Kvalme, diarre,

 

 

 

opkastning,

 

 

 

forstoppelse, stomatitis

 

 

Almindelig

Abdominal smerte,

Kvalme, diarre,

Øvre abdominal smerte,

 

dyspepsi

opkastning,

mundsår, mundtørhed,

 

 

stomatitis

dysfagi, stomatitis med

 

 

 

blegner

Ikke almindelig

 

Obstipation,

 

 

 

abdominalsmerter,

 

 

 

dyspepsi

 

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

PPE*, udslæt

 

 

Almindelig

Tør hud

PPE*

Pruritus, papuløst udslæt,

 

 

 

allergisk dermatitis,

 

 

 

erytem,

 

 

 

hyperpigmentering af hud,

 

 

 

petekkier, alopeci, udslæt

 

 

 

pga. medicinsk behandling

Ikke almindelig

 

Udslæt

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

Almindelig

Smerte i ekstremiteter

 

Artralgi, myalgi,

 

 

 

muskelkrampe, muskulær

 

 

 

svaghed, smerte i

 

 

 

bevægeapparatet, smerte i

 

 

 

bevægeapparatet i

 

 

 

brystregionen

Det reproduktive system og mammae

 

 

Almindelig

 

 

Testikelerytem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

Meget almindelig

Asteni, træthed, pyreksi

 

 

Almindelig

 

Asteni, træthed

Perifert ødem,

 

 

 

kulderystelser, influenza-

 

 

 

lignende sygdom,

 

 

 

utilpashed, hypertermi

Ikke almindelig

 

Pyreksi

 

 

 

 

 

Undersøgelser

 

 

 

Almindelig

Nedsat vægt

 

Forhøjet

 

 

 

aspartataminotransferase,

 

 

 

nedsat ejektionsfraktion,

 

 

 

forhøjet blodkreatinin,

 

 

 

forhøjet

 

 

 

alaninaminotransferase

*Palmoplantar erytrodysæstesi (hånd-fod syndrom).

**Grad 3/4 bivirkning er baseret på bivirkningstermerne af alle sværhedsgrader med et overordnet tilfælde ≥ 5 % (se bivirkningerne listet i første kolonne).

AIDS-relateret KS-program

Kliniske undersøgelser af AIDS-KS-patienter behandlet med 20 mg/m2 Caelyx viser, at myelosuppression var den hyppigste bivirkning, der anses for at være forbundet med Caelyx- behandling, forekommende meget almindeligt (hos omkring halvdelen af patienterne).

Leukopeni er den hyppigst forekommende bivirkning af Caelyx i denne patientgruppe; neutropeni, anæmi og trombocytopeni er blevet observeret. Disse virkninger kan forekomme tidligt i behandlingen. Hæmatologisk toksicitet kan nødvendiggøre dosisreduktion, seponering eller udsættelse af behandlingen. Afbryd midlertidigt Caelyx-behandling hos patienter med ANC tal

< 1000/mm3 og/eller thrombocyttal < 50.000/mm3. G-CSF (eller GM-CSF) kan gives som samtidig behandling for at øge antallet af blodlegemer, når ANC-tallet er < 1000/mm3 i efterfølgende cykluser. Den hæmatologiske toksicitet for ovariecancerpatienter er mindre svær end for AIDS-KS-gruppen (se afsnittet for patienter med ovariecancer ovenfor).

Bivirkninger i åndedrætssystemet forekom almindeligvis i kliniske undersøgelser med Caelyx og kan være relaterede til opportunistiske infektioner i AIDS-populationen. Opportunistiske infektioner (OI'er) er iagttaget hos KS-patienter efter indgivelse af Caelyx og er hyppigt forekommende hos

patienter med HIV-induceret immuninsufficiens. De hyppigst forekommende OI'er i kliniske undersøgelser var candidiasis, cytomegalovirus, herpes simplex, Pneumocystis carinii pneumoni og mycobakterium avium kompleks.

Tabel 8. Bivirkninger observeret hos patienter med AIDS-relateret KS i henhold til CIOMS III-hyppighedskategorier

Meget almindelig (≥ 1/10); Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Infektioner og parasitære sygdomme

almindelig

oral candidiasis

Blod og lymfesystem

 

meget almindelig

neutropeni, anæmi, leukopeni

almindelig

trombocytopeni

Metabolisme og ernæring

 

almindelig

anoreksi

Psykiske forstyrrelser

 

ikke almindelig

konfusion

Nervesystemet

 

almindelig

svimmelhed

ikke almindelig

paræstesi

Øjne

 

almindelig

retinitis

Vaskulære sygdomme

 

almindelig

vasodilatation

Luftveje, thorax og mediastinum

 

almindelige

dyspnø

Mave-tarm-kanalen

 

meget almindelig

kvalme

almindelig

diarre, stomatitis, opkastning, mundsår,

 

abdominalsmerter, glossitis, obstipation, kvalme

 

og opkastning

Hud og subkutane væv

 

almindelige

alopeci, udslæt

ikke almindelige

palmoplantar erytrodysæstesi (PPE)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

almindelig

asteni, feber, infusionsrelaterede akutte

 

reaktioner

Undersøgelser

 

almindelig

vægttab

Andre mindre hyppigt (< 5 %) forekommende bivirkninger omfattede overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner. Efter markedsføring har bulløst udslæt været rapporteret i sjældne tilfælde i denne patientgruppe.

Klinisk signifikante laboratorieabnormiteter forekom hyppigt ( 5 %) omfattende forøgelse af alkalisk fosfatase, ASAT og bilirubin, der mentes at være forbundet med den tilgrundliggende sygdom og ikke med Caelyx. Reduktion af hæmoglobin og trombocytter var mindre hyppigt rapporteret (< 5 %).

Sepsis forbundet med leukopeni forekom sjældent (< 1 %). Nogle af disse abnormaliteter kan have været forbundet med den tilgrundliggende HIV-infektion og ikke med Caelyx.

Alle patienter

Hos 100 af 929 patienter (10,8 %) med massive tumorer blev infusionsrelaterede reaktioner beskrevet under behandling med Caelyx, karakteriseret ved følgende Costart termer: allergisk reaktion, anafylaktoid reaktion, astma, ansigtsødem, hypotension, vasodilatation, urticaria, rygsmerter, brystsmerter, kulderystelser, feber, hypertension, takycardi, dyspepsi, kvalme, svimmelhed, dyspnø, pharyngitis, udslæt, kløe, svedtendens, reaktion på injektionsstedet og lægemiddelinteraktion. Vedvarende behandlingsophør blev sjældent rapporteret med 2 %. En lignende hyppighed af infusionsreaktioner (12,4 %) og behandlingsophør (1,5 %) sås i brystcancer-programmet. Hos patienter med myelomatose, der fik Caelyx og bortezomib, har der været rapporteret infusionsassocierede reaktioner på 3 %. Hos patienter med AIDS-KS var infusionsrelaterede reaktioner karakteriserede ved rødme, kortåndethed, ansigtsødem, hovedpine, kulderysten, rygsmerter, sammensnørende fornemmelse over thorax og hals og/eller hypotension og kan forventes med en hyppighed på 5 % til 10 %. I meget sjældne tilfælde har kramper været set i forbindelse med infusionsrelaterede reaktioner. Hos alle patienter forekom infusionsrelaterede reaktioner primært under den første infusion. Midlertidig seponering af infusionen afhjælper sædvanligvis disse symptomer uden yderligere behandling. I næsten alle patienter kan Caelyx-behandling genoptages, efter alle symptomer er ophørt, uden recidiv. Infusionsreaktioner kommer sjældent igen efter første behandlingscyklus med Caelyx (se pkt. 4.2).

Myelosuppression associeret med anæmi, trombocytopeni, leukopeni og sjældent febril neutropeni, har været rapporteret hos patienter behandlet med Caelyx.

Stomatitis har været rapporteret hos patienter i behandling med kontinuerlige infusioner af konventionel doxorubicinhydrochlorid og var hyppigt rapporteret hos patienter i Caelyx-behandling. Det influerede ikke på fuldførelsen af patienters behandling, og normalt er dosisændringer ikke nødvendige, med mindre stomatiten påvirker patientens evne til at spise. I så fald kan dosisintervallet forlænges med 1 - 2 uger eller dosis nedsættes (se pkt. 4.2).

En øget forekomst af hjerteinsufficiens er forbundet med doxorubicin-behandling ved kumulative livstidsdoser > 450 mg/m2 eller ved lavere doser hos patienter med kardielle risikofaktorer. Endomyokardie-biopsier på ni ud af ti AIDS-KS patienter, som fik kumulative doser af Caelyx på mere end 460 mg/m2, viste ingen tegn på antracyklin-induceret kardiomyopati. Den anbefalede Caelyx-dosis til AIDS-KS patienter er 20 mg/m2 hver anden til tredje uge. Den kumulative dosis, hvor kardiotoksicitet kunne give grund til betænkning hos disse AIDS-KS patienter (> 400 mg/m2) ville kræve mere end 20 serier Caelyx-behandling over en 40 - 60 ugers periode.

Derudover blev der foretaget endomyokardiebiopsier hos 8 patienter med massive tumorer med kumulative antracyklin-doser på 509 mg/m2– 1.680 mg/m2. Omfanget af kardiotoksiciteten efter Billingham-skalaen var grad 0 - 1,5. Disse scoringer er ensbetydende med ingen eller let kardiotoksicitet.

I den pivotale fase III undersøgelse over for doxorubicin opfyldte 58/509 (11,4 %) randomiserede patienter (10 behandlet med Caelyx i en dosis på 50 mg/m2/hver 4. uge mod 48 behandlet med doxorubicin i en dosis på 60 mg/m2/hver 3. uge) de protokoldefinerede kriterier for kardiel toksicitet under behandling og/eller opfølgning. Kardiel toksicitet blev defineret som et fald på 20 points eller mere fra baseline, hvis venstre ventrikels ejektionsfraktion (LVEF) i hvile forblev inden for normalområdet, eller et fald på 10 points eller mere, hvis LVEF blev unormal (lavere end den nedre grænse af normalområdet). Ingen af de 10 Caelyx patienter, som havde kardiel toksicitet ifølge LVEF kriterierne, udviklede tegn og symptomer på hjerteinsufficiens. I modsætning hertil udviklede 10 af 48 doxorubicin patienter, som havde kardiel toksicitet ifølge LVEF kriterierne, også tegn og symptomer på hjerteinsufficiens.

Hos patienter med solide tumorer, omfattende en undergruppe af patienter med bryst- og ovariecancer, behandlet med en dosis på 50 mg/m2/cyklus med livstidskumulative antracyklindoser på op

til 1.532 mg/m2, var hyppigheden af klinisk signifikante kardielle funktionsfejl lav. Af

de 418 patienter behandlet med Caelyx 50 mg/m2/cyklus, hvor baseline-målinger af LVEF og mindst én opfølgende måling blev vurderet med MUGA-scanning, havde 88 patienter en kumulativ

antracyklindosis på > 400 mg/m2, et eksponeringsniveau forbundet med en forøget kardiovaskulær toksicitet med konventionel doxorubicin. Kun 13 af disse 88 patienter (15 %) havde mindst én klinisk signifikant forandring i deres LVEF, defineret som en LVEF-værdi mindre end 45 % eller et fald på mindst 20 points fra baseline. Desuden stoppede kun 1 patient (kumulativ antracyklin dosis

på 944 mg/m2) forsøgsbehandlingen på grund af kliniske symptomer på hjerteinsufficiens.

Som for andre DNA-beskadigende antineoplastiske stoffer har sekundære akutte myeloide leukæmier og myelodysplasier været rapporteret hos patienter, der har fået kombinationsbehandling med doxorubicin. Enhver patient, behandlet med doxorubicin, bør derfor holdes under hæmatologisk overvågning.

Selvom lokal nekrose efter ekstravasation kun meget sjældent har været rapporteret, betragtes Caelyx stadig som et irritant. Dyreforsøg tyder på, at indgift af doxorubicinhydrochlorid i form af liposomer reducerer risikoen for ekstravasationsskader. Hvis der opstår tegn eller symptomer på ekstravasation (f.eks. svien eller erytem) afsluttes infusionen straks og genstartes i en anden vene. Det kan mildne den lokale reaktion, hvis man holder is mod ekstravasationsstedet i omkring 30 minutter. Caelyx må ikke indgives intramuskulært eller subkutant.

Genopblussen af hudreaktion forårsaget af tidligere stråleterapi er i sjældne tilfælde set ved Caelyx- behandling.

Erfaring efter markedsføring

Bivirkninger, som er blevet påvist efter markedsføringen af Caelyx, beskrives i tabel 9. Hyppighed angives i henhold til følgende konvention:

Meget almindelig

1/10

Almindelig

1/100 til < 1/10

Ikke almindelig

1/1.000 til < 1/100

Sjældne

1/10.000 til < 1/1.000

Meget sjældne

< 1/10.000 inklusive enkeltstående rapporter

Tabel 9.

Bivirkninger påvist efter markedføringen af Caelyx

Benigne, maligne og uspecificerede neoplasmer (inklusive cyster og polypper)

meget sjældne

sekundære orale neoplasmer1

Vaskulære sygdomme

 

ikke almindelig

venøs tromboemboli inklusive tromboflebitis,

 

 

venøs trombose og lungeemboli

Hud og subkutane væv

 

meget sjældne

erytem multiform, Stevens-Johnsons syndrom

 

 

og toksisk epidermal nekrolyse

1Der er indberettet tilfælde af sekundær oral cancer hos patienter efter langvarig (over et år) eksponering for Caelyx og hos patienter, der fik en kumulativ dosis Caelyx over 720 mg/m2 (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Akut overdosering med doxorubicinhydrochlorid forværrer de toksiske virkninger af mucositis, leukopeni og trombocytopeni. Behandling af akut overdosering af den udtalt knoglemarvssupprimerede patient omfatter hospitalsindlæggelse, antibiotika, trombocyt- og granulocyttransfusioner samt symptomatisk behandling af mucositis.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Cytotoksiske stoffer (antracykliner og relaterede substanser), ATC- kode: L01DB01.

Virkningsmekanisme

Det aktive indholdsstof i Caelyx er doxorubicinhydrochlorid, et cytotoksisk antracyklin-antibiotikum, der er udvundet af Streptomyces peucetius var. caesius. Den eksakte virkningsmekanisme for doxorubicins tumorhæmmende effekt er ikke kendt. Det er en almen opfattelse, at hæmning af DNA, RNA og proteinsyntesen er ansvarlig for hovedparten af den cytotoksiske effekt. Dette skyldes formentlig indføjelse af antracyklin mellem tilstødende basepar i DNA dobbelt helix, hvorved udfoldelsen af DNA forud for replikationen hæmmes.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et randomiseret fase III-forsøg af Caelyx mod doxorubucin til patienter med metastaserende brystcancer blev gennemført med 509 patienter. Det protokoldefinerede mål, at påvise at Caelyx ikke var ringere end doxorubicin, blev nået, hazard ratio (HR) for progressionsfri overlevelse (PFS) var 1,00 (95 % CI for HR=0,82 - 1,22). Behandlings-HR for PFS, når denne justeres for prognostiske variabler, var i overensstemmelse med PFS for ITT populationen.

Den primære analyse af kardiel toksicitet viste, at risikoen for udvikling af kardielle tilfælde som en funktion af den kumulative antracyklindosis var signifikant lavere med Caelyx end med doxorubicin (HR=3,16, p < 0,001). Ved kumulative doser på over 450 mg/m2 var der ingen kardielle hændelser med Caelyx.

Et fase III-studie, der sammenlignede Caelyx mod topotecan hos patienter med epitelial ovariecancer efter svigt af førstehånds, platinbaseret kemoterapi, blev fuldført hos 474 patienter. Der var en forbedring i total overlevelse (OS) for Caelyx-behandlede patienter i forhold til topotecan-behandlede patienter indikeret ved en hazard ratio (HR) på 1,216 (95 % CI: 1,000; 1,478), p=0,050. Overlevelsen ved 1, 2 og 3 år var henholdsvis 56,3 %, 34,7 % og 20,2 % for Caelyx sammenlignet med henholdsvis 54,0 %, 23,6 % og 13,2 % for topotecan.

For undergruppen af patienter med platinsensitiv sygdom var forskellen større: HR på 1,432 (95 % CI: 1,066; 1,923), p=0,017. Overlevelsen ved 1, 2 og 3 år var henholdsvis 74,1 %, 51,2 % og 28,4 % for Caelyx sammenlignet med henholdsvis 66,2 %, 31,0 % og 17,5 % for topotecan.

Behandlingerne var sammenlignelige i undergruppen af patienter med platinrefraktær sygdom: HR på 1,069 (95 % CI: 0,823; 1,387), p=0,618. Overlevelsen ved 1, 2 og 3 år var henholdsvis 41,5 %, 21,1 % og 13,8 % for Caelyx sammenlignet med henholdsvis 43,2 %, 17,2 % og 9,5 % for topotecan.

I en randomiseret fase III open-label multicenter-undersøgelse med parallelgruppe, der blev udført hos 646 patienter, blev sikkerhed og effekt af kombinationsbehandling med Caelyx og bortezomib sammenlignet med bortezomib monoterapi hos patienter med myelomatose. Patienterne havde fået mindst 1 tidligere behandling, og der sås ingen sygdomsforværring, imens de fik antracyklin-baseret behandling. Der var en signifikant forbedring i det primære endepunkt, tid til progression (TTP), for patienter, der blev behandlet med kombinationsbehandling med Caelyx og bortezomib, sammenlignet med patienter, der blev behandlet med bortezomib-monoterapi, indikeret ved en risikoreduktion (RR) på 35 % (95 % CI: 21-47 %), p <0,0001, baseret på 407 TTP tilfælde. Median-TTP var 6,9 måneder

for patienterne, der fik bortezomib-monoterapi, sammenlignet med 8,9 måneder for patienterne, der fik kombinationsbehandling med Caelyx plus bortezomib. En protokol-defineret interimanalyse (baseret på 249 TTP tilfælde) udløste tidlig studieterminering for effekt. Denne interimanalyse viste en risikoreduktion i TTP på 45 % (95 % CI: 29-57 %), p < 0,0001. Median-TTP var 6,5 måneder for patienterne, der fik bortezomib-monoterapi, sammenlignet med 9,3 måneder for de patienter, der fik Caelyx plus bortezomib-kombinationsbehandling. Disse resultater udgjorde den protokoldefinerede endelige analyse, selvom de ikke er mature. Den endelige analyse af total overlevelse (OS), der blev

udført efter en median opfølgning på 8,6 år, viste ingen signifikant forskel i OS mellem de to behandlingsarme. Median-OS var 30,8 måneder (95 % CI: 25,2-36,5 måneder) for patienter i monoterapi med bortezomib, og 33,0 måneder (95 % CI: 28,9-37,1 måneder) for patienter i kombinationsbehandling med Caelyx plus bortezomib.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Caelyx er en langtidscirkulerende pegyleret liposomal formulering af doxorubicinhydrochlorid. Pegylerede liposomer indeholder overfladeforædlede segmenter af den hydrofile polymer, methoxypolyethylenglykol (MPEG). Disse lineære MPEG-grupper udgår fra overfladen af liposomerne og danner derved en beskyttende kappe, der reducerer interaktioner mellem den tolagede lipidmembran og plasmakomponenterne. Dette giver Caelyx liposomerne mulighed for at cirkulere i blodet gennem længere perioder. Pegylerede liposomer er tilstrækkeligt små (gennemsnitsdiameter cirka 100 nm) til i intakt tilstand at kunne passere (ekstravasere) gennem beskadigede blodkar ind i tumorer. Beviser på penetrering af pegylerede liposomer fra blodkar og deres indgang og ophobning i tumorer er set i mus med C-26 kolon karcinom-tumorer og i transgene mus med KS-lignende læsioner. De pegylerede liposomer har også en lav-permeabel lipidmatrix og et internt vandigt buffersystem, der sammen holder doxorubicinhydrochlorid indkapslet under liposomets tilstedeværelse i blodbanen.

De farmakokinetiske forhold i plasma for Caelyx hos mennesker adskiller sig væsentligt fra de farmakokinetiske forhold, der i litteraturen er rapporteret for standard doxorubicinhydrochlorid- præparationer. Ved lavere doser (10 mg/m2 - 20 mg/m2) udviser Caelyx lineær farmakokinetik. Over dosisintervallet 10 mg/m2 - 60 mg/m2 udviser Caelyx non-lineær farmakokinetik. Standard doxorubicinhydrochlorid udviser udbredt vævsdistribution

(distributionsvolumen 700 til 1.100 liter/m2) og en hurtig eliminationsclearance

(24 til 73 liter/time/m2). I modsætning hertil indicerer den farmakokinetiske profil for Caelyx, at Caelyx fortrinsvis er begrænset til blodbanen, og at eliminationen af doxorubicin fra blodet er afhængig af liposomet som transportør. Doxorubicin bliver tilgængeligt, efter at liposomerne har forladt karbanen og er trængt ind i vævsområderne.

Ved ækvivalente doser er plasmakoncentrationen og AUC-værdierne for Caelyx, der primært repræsenterer pegyleret liposomal doxorubicinhydrochlorid (indeholdende 90 % til 95 % af det målte doxorubicin), betydeligt højere end de tilsvarende værdier for standard doxorubicinhydrochlorid- præparationer.

Caelyx må ikke ombyttes med andre formuleringer af doxorubicinhydrochlorid.

Populationsfarmakokinetik

Farmakokinetikken af Caelyx blev vurderet i 120 patienter fra 10 forskellige kliniske undersøgelser ved brug af fremgangsmåden for populations-farmakokinetik. Farmakokinetikken af Caelyx over dosisintervallet 10 mg/m2 til 60 mg/m2 blev bedst beskrevet ved en to-kompartment non-lineær model med nulte ordens input og Michaelis-Menten elimination. Den gennemsnitlige intrinsic clearance af Caelyx var 0,030 liter/time/m2 (interval fra 0,008 til 0,152 liter/time/m2) og det gennemsnitlige centrale fordelingsvolumen var 1,93 liter/m2 (interval fra 0,96 – 3,85 liter/m2) nærmende sig plasmavolumen. Den tilsyneladende halveringstid varierer fra 24 – 231 timer, med et gennemsnit

på 73,9 timer.

Brystcancerpatienter

Farmakokinetikken for Caelyx bestemt hos 18 patienter med brystcarcinom svarede til farmakokinetikken bestemt i den større population på 120 patienter med forskellige cancerformer. Gennemsnitlig intrinsic clearance var 0,016 l/time/m2 (interval fra 0,008 - 0,027 l/time/m2), gennemsnitlig centrale fordelingsvolumen var 1,46 l/m2 (interval fra 1,10 – 1,64 l/m2). Gennemsnitlig tilsyneladende halveringstid var 71,5 timer (interval fra 45,2 – 98,5 timer).

Ovariecancerpatienter

Farmakokinetikken af Caelyx bestemt i 11 patienter med ovariecarcinom var lig farmakokinetikken bestemt i en større population på 120 patienter med forskellige cancerformer. Den gennemsnitlige

intrinsic clearance var 0,021 liter/time/m2 (interval fra 0,009 – 0,041 liter/time/m2), det gennemsnitlige centrale fordelingsvolumen var 1,95 liter/m2 (interval fra 1,67 – 2,40 liter/m2). Den gennemsnitlige tilsyneladende halveringstid var 75,0 timer (interval fra 36,1 - 125 timer).

AIDS-relateret KS-patienter

De farmakokinetiske forhold i plasma for Caelyx blev undersøgt hos 23 patienter med KS, der modtog engangsdoser på 20 mg/m2, indgivet som en 30 minutters infusion. De farmakokinetiske parametre for Caelyx (primært udgørende pegyleret liposomal doxorubicinhydrochlorid og lave niveauer af uindkapslet doxorubicinhydrochlorid), målt efter doserne på 20 mg/m2 er angivet i tabel 10.

Tabel 10. Farmakokinetiske parametre hos Caelyx-behandlede patienter med AIDS- relateret KS

Gennemsnit + Standardafvigelse

Parameter

20 mg/m2 (n=23)

Maksimal plasmakoncentration* (µg/ml)

8,34

0,49

Plasmaclearance (liter/time/m2)

0,041

0,004

Fordelingsvolumen (liter/m2)

2,72 0,120

AUC (µg/ml time)

590,00 58,7

1 halveringstid (timer)

5,2

1,4

2 halveringstid (timer)

55,0 4,8

*Målt ved afslutningen af en 30 minutters infusion

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Ved undersøgelser med gentagne doser hos dyr synes toksicitetsprofilen for Caelyx at svare til den, som er rapporteret efter længere tids infusioner af standard doxorubicinhydrochlorid hos mennesker. Med Caelyx resulterer indkapslingen af doxorubicin i pegylerede liposomer i, at disse virkninger har en anden styrke, som angivet nedenfor.

Kardiotoksicitet

Undersøgelser i kaniner har vist, at kardiotoksiciteten af Caelyx er reduceret i forhold til konventionelle doxorubicinhydrochlorid præparationer.

Dermal toksicitet

Ved undersøgelser udført efter gentagen indgift af Caelyx i rotter og hunde forekom alvorlig inflammation og ulcerationer ved klinisk relevante doser. Ved undersøgelsen hos hunde kunne forekomsten og sværhedsgraden af disse læsioner nedsættes ved at nedsætte dosis eller forlænge doseringsintervallerne mellem doserne. Lignende hudlæsioner, kendt som palmoplantar erytrodysæstesi, rapporteres også hos patienter efter langtids intravenøs infusion (se pkt. 4.8).

Anafylaktoid reaktion

I toksikologistudier hos hunde med gentagne doser iagttog man et akut respons efter indgift af pegylerede liposomer (placebo), der karakteriseredes af hypotension, blege slimhinder, spytafsondring, emesis og perioder med hyperaktivitet fulgt af hypoaktivitet og letargi. Et lignende, men mindre udtalt respons, forekom også hos hunde, der behandledes med Caelyx og standard- doxorubicin.

Det hypotensive respons blev reduceret i størrelse ved forbehandling med antihistaminer. Responset var imidlertid ikke livstruende, og hundene kom sig hurtigt efter behandlingens ophør.

Lokal toksicitet

Undersøgelser vedrørende subkutan tolerance tyder på, at Caelyx sammenlignet med standard doxorubicinhydrochlorid forårsager mindre lokal irritation eller skade på vævet i tilfælde af ekstravasation.

Mutagenicitet og karcinogenicitet

Selvom ingen undersøgelser er udført med Caelyx, er doxorubicinhydrochlorid, det farmakologisk aktive stof i Caelyx, mutagent og karcinogent. Pegylerede placebo liposomer er hverken mutagene eller genotoksiske.

Reproduktionstoksicitet

Caelyx resulterede i let til moderat ovarie- og testisatrofi i mus efter en enkelt dosis på 36 mg/kg. Nedsat testikelvægt og hypospermi var tilstede i rotter efter gentagne doser 0,25 mg/kg/dag og diffus degeneration af de semniferøse tubuli og et markant fald i spermatogenesen blev observeret i hunde efter gentagne doser på 1 mg/kg/dag (se pkt. 4.6).

Nefrotoksicitet

En undersøgelse har vist, at Caelyx i en enkelt intravenøs dosis på mere end to gange den kliniske dosis bevirker nyretoksicitet hos aber. Nyretoksicitet er blevet set med selv lavere enkeltdoser af doxorubicinhydrochlorid hos rotter og kaniner. Da en vurdering af post-marketing sikkerhedsdatabasen for Caelyx hos patienter ikke har tydet på en signifikant tilbøjelighed til nefrotoksicitet ved Caelyx, vil disse fund hos aber måske ikke have relevans for vurdering af patientrisiko.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

-(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)- -methoxypoly(oxyethylen)- 40 natriumsalt (MPEG-DSPE)

helhydrogeneret sojafosfatidylcholin (HSPC) kolesterol

ammoniumsulfat saccharose histidin

vand til injektionsvæsker saltsyre natriumhydroxid.

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3Opbevaringstid

20 måneder.

Efter fortynding:

-Kemisk og fysisk holdbarhed under brug er påvist for 24 timer ved 2°C - 8°C.

-Fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstider og -betingelser før anvendelse brugerens ansvar og skal ikke være længere end 24 timer ved 2°C - 8°C.

-Delvis brugte hætteglas skal bortkastes.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C).

Må ikke nedfryses.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Type 1 hætteglas med en silikoneret, grå bromobutylprop og et aluminiumsforsegling, med et anvendeligt volumen på 10 ml (20 mg) eller 25 ml (50 mg).

Caelyx leveres som en enkeltpakning eller pakninger med 10 hætteglas. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Anvend ikke præparatet ved tegn på bundfald eller anden partikeldannelse.

Der skal udvises forsigtighed ved håndtering af Caelyx-opløsningen. Anvendelse af handsker er påkrævet. Såfremt Caelyx kommer i berøring med hud eller slimhinder, skal man straks skylle omhyggeligt med vand og sæbe. Caelyx skal håndteres og bortskaffes i henhold til retningslinjerne for håndtering af andre lægemidler mod cancer i overensstemmelse med lokale krav.

Beregn den dosis af Caelyx, der skal indgives (baseret på den anbefalede dosis og patientens overfladeareal). Sug derpå den beregnede mængde Caelyx op i en steril sprøjte. Det er særdeles vigtigt at iagttage aseptisk teknik, da der ikke i Caelyx findes konserverende eller bakteriostatiske stoffer. Den rette dosis af Caelyx skal fortyndes i 5 % (50 mg/ml) glucoseinfusionsvæske før indgivelse. For doser < 90 mg, fortyndes Caelyx i 250 ml, og for doser 90 mg, fortyndes Caelyx i 500 ml. Dette kan infunderes over 60 eller 90 minutter som beskrevet i pkt. 4.2.

Anvendelse af andet opløsningsmiddel end 5 % (50 mg/ml) glucoseinfusionsvæske eller tilstedeværelse af bakteriostatiske stoffer som f.eks. benzylalkohol kan forårsage bundfældning af Caelyx.

Det anbefales at sætte Caelyx-infusionsslangen som sidedrop til en intravenøs infusion

med 5 % (50 mg/ml) glucose. Infusionen kan gives i en perifer vene. Må ikke anvendes sammen med in-line filtre.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

(-NUMRE)

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE /FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. juni 1996

Dato for seneste fornyelse: 19. maj 2006

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet