Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Capecitabine SUN (capecitabine) – Produktresumé - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Medicinens navnCapecitabine SUN
ATC-kodeL01BC06
Indholdsstofcapecitabine
ProducentSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Filmovertrukket tablet

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Capecitabin SUN 150 mg filmovertrukne tabletter.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg capecitabin.
Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på: Hver filmovertrukket tablet indeholder 20,69 mg lactose, vandfri.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Capecitabin SUN 150 mg filmvertrukne tabletter er lys ferskenfarvedeautoriseret11.5 mm x 5.7 mm, bikonvekse, ovale tabletter med mærkningen ”150” på den ene side og pla n på den anden side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

 

længere

Capecitabin er indiceret som adjuverende behandling af patienter, som er opereret for stadium III

(Dukes stadium C) kolonkræft (se pkt. 5.1).

 

ikke

 

Capecitabin er indiceret til behandling af metastatisk kolorektalkræft (se pkt. 5.1).

Capecitabin er indiceret til 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft i kombination med et

platinbaseret regime (se pkt. 5.1).

er

Capecitabin i kombination med ocetaxel (se pkt. 5.1) er indiceret til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling skal have omfatt et anthracyklin. Capecitabin er også indiceret som monoterapi til

behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af taxoider og et

kemoterapiregime indeholdende anthracyklin eller hos hvem anthracyklin-behandling ikke er

indiceret.

Lægemidlet

4.2Dosering og administration

Capecitabin må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af antineoplastiske lægemidler. Det anbefales at monitorere alle patienter omhyggeligt under den første behandlingscyklus.

Behandlingen skal seponeres, hvis sygdommen progredierer, eller der ses intolerabel toksicitet. Standard og reducerede initialdosisberegninger af capecitabin på 1.250 mg/kg og 1.000 mg/kg ud fra legemsoverfladeareal er anført i henholdsvis tabel 1 og 2.

Dosering

Anbefalet dosering (se pkt. 5.1):

Monoterapi

Kolonkræft, kolorektalkræft og brystkræft

Den anbefalede initialdosis ved capecitabin-monoterapi, til adjuverende behandling af kolonkræft, til behandling af metastatisk kolorektalkræft eller af lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er 1.250 mg/m2 administreret to gange dagligt (morgen og aften, svarende til en daglig dosis på

2.500 mg/m2) i 14 dage, efterfulgt af 7 dages pause. Den anbefalede totale behandlingsvarighed for adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft er 6 måneder.

Kombinationsbehandling

Kolonkræft, kolorektalkræft og ventrikelkræft

Ved kombinationsbehandling skal den anbefalede initialdosis af capecitabin reduceres til

800-1.000 mg/m2, når det administreres to gange daglig i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage eller til 625 mg/m2 to gange daglig, når det gives kontinuerligt (se pkt. 5.1). Ved kombination med irinotecan er den anbefalede initialdosis 800 mg/m2, når det administreres to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage kombineret med irinotecan 200 mg/m2 på dag 1. Inklusionen af bevacizumab i et kombinationsregime har ingen indflydelse på initialdosis af capecitabin. Præmedicinering til opretholdelse af adækvat hydrering og antiemetisk behandling påbegyndes, i henhold til produktresumeet for cisplatin, før administration af cisplatin, hos de patienter, som får kombinationsbehandling med capecitabin og cisplatin. Præmedicinering med anti metika i overensstemmelse med produktresumeet for oxaliplatin anbefales til patient , som får kombinationen af capecitabin og oxaliplatin. Adjuverende behandling af patienter med stad um III kolonkræft anbefales i en periode på 6 måneder.

Brystkræft

autoriseret

 

I kombination med docetaxel er den anbefalede initialdosis af capecitabin til behandling af metastatisk

brystkræft 1.250 mg/m2 to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause, kombineret med docetaxel 75 mg/m2 givet som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge. Præmedicinering med et oralt

kortikosteroid, som f.eks. dexamethason, af patienter, som får en kombination af capecitabin og

docetaxel, bør ifølge produktresumeet for docetaxel påbegyndes, før der gives docetaxel.

Capecitabin-dosisberegninger

 

 

ikke

længere

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 1 Beregning af standard og reduc ede doser ud fra legemsoverfladeareal for en initialdosis af

capecitabin på 1.250 mg/m2

er

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dosisniveau på 1.250 mg/m2 (to gange dagligt)

 

Fuld dos s

 

Antal 150 mg tabletter

Reduceret dosis

Reduceret dosis

 

 

 

 

og/eller 500 mg

(75 %)

(50 %)

 

 

 

tabletter pr. dosering

 

 

 

1.250 mg/m2

 

(hver dosering skal

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

 

gives morgen og aften)

 

 

Legemsover-

Dosis pr.

 

 

 

 

 

 

Dosis pr. dosering

Dosis pr. dosering

fladeareal (m2)

dosering (mg)

 

150 mg

 

500 mg

(mg)

(mg)

≤1,26

1.500

 

 

-

 

 

1.150

1,27 – 1,38

1.650

 

 

 

1.300

1,39 – 1,52

1.800

 

 

 

1.450

1,53 – 1,66

2.000

 

 

-

 

 

1.500

1.000

1,67 – 1,78

2.150

 

 

 

1.650

1.000

1,79 – 1,92

2.300

 

 

 

1.800

1.150

1,93 – 2,06

2.500

 

 

-

 

 

1.950

1.300

2,07 – 2,18

2.650

 

 

 

2.000

1.300

≥2,19

2.800

 

 

 

2.150

1.450

Tabel 2 Beregning af standard - og reducerede doser ud fra legemsoverfladeareal for en initialdosis af capecitabin på 1.000 mg/m2

 

 

Dosisniveau på 1.000 mg/m2 (to gange dagligt)

 

 

 

 

 

 

 

Fuld dosis

Antal 150 mg tabletter

Reduceret dosis

Reduceret dosis

 

 

og/eller 500 mg

(75 %)

(50 %)

 

 

tabletter pr. dosering

 

 

 

1.000 mg/m2

(hver dosering skal

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

gives morgen og aften)

 

 

Legemsover-

Dosis pr. dosering

 

 

Dosis pr. dosering

Dosis pr. dosering

fladeareal

(mg)

150 mg

500 mg

(mg)

(mg)

(m2)

 

 

 

 

 

≤1,26

1.150

1,27 – 1,38

1.300

1.000

1,39 – 1,52

1.450

1.100

1,53 – 1,66

1.600

1.200

1,67 – 1,78

1.750

1.300

1,79 – 1,92

1.800

1.400

1,93 – 2,06

2.000

-

1.500

1.000

2,07 – 2,18

2.150

1.600

1.050

≥2,19

2.300

1.750

1.100

Dosisjustering under behandlingen:

autoriseret

Generelt

 

Toksicitet som skyldes administration af capecitabin, kan b handles symptomatisk og/eller med

modifikation af capecitabin-dosis (afbrydelse af behalængeredli gen eller reduktion af dosis). Når dosis først er sat ned, bør den ikke sættes op igen på et senere tidspunkt. For de toksiciteter, for hvilke den

behandlende læge anser det for usandsynligt, at disse kan udvikle sig til at blive alvorlige eller livstruende, som f.eks. alopeci, smagsændringer og negleforandringer, kan behandlingen fortsættes

med uændret dosis uden dosisreduktion eller behandlingsafbrydelse. Patienter, som tager capecitabin,

 

 

 

ikke

 

 

skal informeres om nødvendigheden af st aks at stoppe behandlingen, hvis der kommer moderat eller

svær toksicitet. Capecitabin-doser, somerikke tages på grund af toksicitet, erstattes ikke. De anbefalede

dosismodifikationer for toksicitet r følgende:

 

 

Tabel 3 Dosisreduktion af capecitabin (3-ugers serier eller kontinuerlig behandling)

 

Toksicitet

 

Dosisændringer under en

Dosisjustering for

 

 

graduering*

behandlingsserie

næste serie/dosis

 

 

 

Lægemidlet

(% af begyndelsesdosis)

 

Grad 1

 

Fortsæt med samme dosis

Fortsæt med samme dosis

 

Grad 2

 

 

 

 

ved 1. forekomst

 

Afbryd behandlingen indtil toksiciteten

100 %

 

 

 

 

 

 

ved 2. forekomst

 

 

75 %

 

 

 

 

 

 

ved 3. forekomst

 

 

50 %

 

 

 

 

 

 

ved 4. forekomst

 

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

 

Grad 3

 

 

 

 

ved 1. forekomst

 

Afbryd behandlingen indtil toksiciteten

75 %

 

 

 

 

 

 

ved 2. forekomst

 

 

50 %

 

 

 

 

 

 

ved 3. forekomst

 

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

 

Grad 4

 

 

 

 

Toksicitet

Dosisændringer under en

Dosisjustering for

graduering*

behandlingsserie

næste serie/dosis

 

 

(% af begyndelsesdosis)

ved 1. forekomst

Seponer behandlingen permanent

50 %

 

eller

 

 

hvis lægen skønner at det bedste for

 

 

patienten er at fortsætte så afbryd

 

 

behandlingen indtil toksiciteten er

 

 

 

ved 2. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

*I følge National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fra Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0. Vedrørende hånd- og fodsyndrom og hyperbilirubinæmi se pkt. 4.4).

Hæmatologi

Patienter, som ved baseline har et neutrofiltal < 1,5 x 109/l og/eller et trombocyttal < 100 x 109/l, bør ikke behandles med capecitabin. Hvis uplanlagte laboratorieresultater under en behandlingscyklus

viser, at neutrofiltallet falder til under 1,0 x 109/l, eller antallet af blodplader falder til under 75 x 109/l,

andet lægemiddel/de andre lægemidler.

autoriseret

bør behandling med capecitabin seponeres.

 

Dosisændringer på grund af toksicitet når capecitabin anvendes i tre ugers rie kombination med andre lægemidler

Når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med andre lægemidler, skal dosisændring foretages i henhold til tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende produktresumé for det

eller det andet lægemiddel/de andre lægemidler, skal behandlingen med alle lægemidler udsættes, indtil betingelserne for genoptagelse af behandling med alle lægemidler er opfyldt.

Hvis det ved starten af en behandlingsserie er indiceretlængereat udsætte enten behandlingen med capecitabin

For de toksiske virkninger, der af den behandlendeikke læge under en behandlingsserie ikke anses for at

være relateret til capecitabin, bør behandl ngen med capecitabin fortsætte, og dosis af det andet

lægemiddel bør justeres i henhold til det pågældende produktresumé.

Lægemidlet

er

Hvis behandling med det andet læg middel/de andre lægemidler skal afbrydes permanent, kan

behandlingen med capecitabin genoptages, når betingelserne for genoptagelse af behandlingen med capecitabin er opfyldt.

Dette gælder for alle indikationer og for alle særlige populationer.

Dosisændring på grund af toksicitet når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre lægemidler

Dosisændring på grund af toksicitet, når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre lægemidler, skal foretages efter tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende produktresumé for det andet lægemiddel / de andre lægemidler.

Dosisjusteringer for særlige populationer:

Nedsat leverfunktion

På grund af utilstrækkelige tilgængelige sikkerheds- og effektdata hos patienter med nedsat leverfunktion er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen tilgængelig data vedrørende leverinsufficiens på grund af cirrhose eller hepatitis.

Nedsat nyrefunktion

Capecitabin er kontraindiceret til patienter med svær nedsat nyrefunktion (creatininclearance under 30 ml/min ved baseline) [Cockcroft og Gault]. Incidensen af bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 er højere hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (creatininclearance 30 - 50 ml/min ved

baseline), sammenlignet med den samlede population. Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion ved baseline anbefales det at reducere dosis til 75 % af en initialdosis på 1.250 mg/m2. Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion ved baseline er det for en initialdosis på 1.000 mg/m2 ikke nødvendigt med dosisjustering.Til patienter med let nedsat nyrefunktion (creatininclearance 51 -

80 ml/min ved baseline) er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen får uønskede hændelser af grad 2, 3 eller 4 tilrådes omhyggelig overvågning og øjeblikkelig afbrydelse af behandlingen med efterfølgende dosisjustering som beskrevet i tabel 3 ovenover. Capecitabin bør seponeres, hvis den beregnede creatininclearance under behandling falder til et niveau under

30 ml/min.

Rekommendationer for dosisjustering ved nedsat nyrefunktion gælder både for monoterapi og for kombinationsbehandling (se også afsnittet om ældre nedenfor).

Ældre

Under monoterapi med capecitabin er justering af initialdosis ikke nødvendig. Behandlingsrelaterede bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 var dog hyppigere hos patienter ≥ 60 år sammenlignet med yngre patienter.

Ældre patienter ((≥ 65 år) havde, sammenlignet med yngre patienter, flere bivirkninger af grad 3 og 4, inklusiv dem, som førte til seponering, når capecitabin blev anvendt i kombination med andre lægemidler. Omhyggelig monitorering af patienter ≥ 60 år tilrådes.

-

I kombination med docetaxel: Der blev observeret en øget incidens af g ad 3 eller 4

 

behandlingsrelaterede bivirkninger og behandlingsrelaterede alvorl ge bivirkninger hos patienter

 

på 60 år og derover (se pkt. 5.1). Til patienter på 60 år og derover anbefales det at reducere

 

initialdosis af capecitabin til 75 % af vanlig initialdosis (950 mg/m2 gange dagligt). Hvis der

 

ikke ses toksicitet hos patienter ≥ 60 år, som behandles med en nedsat initialdosis af capecitabin

 

i kombination med docetaxel, kan capecitabin-dosis m d forsigtighedautoriseretøges til 1.250 mg/m2 to

 

gange dagligt.

længere

Pædiatrisk population

 

Capecitabin SUN tabletter skal synkes h le med vand senest 30 minutter efter et måltid.

Det er ikke relevant at anvende capecitabin til indikationerne kolonkræft, kolorektalkræft,

ventrikelkræft og brystkræft hos den pædiatriske population.

Administration

ikke

 

er

-OverfølsomhedLægemidletoverfor for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 eller fluoruracil.

-Tidligere alvorli og uventede reaktioner på behandling med fluoropyrimidin.

-Patienter med kendt dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel (se pkt. 4.4),

-Graviditet og amning.

-Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.

-Patienter med svær leverinsufficiens.

-Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under 30 ml/min).

-Behandling med sorivudin eller kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin (se pkt. 4.5).

-Hvis der forekommer kontraindikationer til et af lægemidlerne i kombinationsregimet, bør det pågældende lægemiddel ikke anvendes.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hånd- og fodsyndrom (hånd- og fodhudreaktioner, palmo-plantar erytrodysæstesi). De fleste bivirkninger er reversible og kræver ikke seponering af behandlingen selvom nogle doser måske skal springes over eller reduceres.

Diarré. Patienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og elektrolyttilskud, hvis de dehydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré (f.eks. loperamid). NCIC CTC

grad 2 diarré defineres som en øgning til 4 til 6 afføringer/dag eller natlige afføringer, grad 3 diarré som som en øgning til 7 til 9 afføringer/dag eller inkontinens og malabsorption, og grad 4 diarré som en øgning til flere end 10 afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral støttebehandling. Dosis skal reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.2).

Dehydrering. Dehydrering bør forebygges eller korrigeres så snart, den forekommer. Patienter med anoreksi, asteni, kvalme, opkastning eller diarré kan hurtigt blive dehydrerede. Dehydrering kan forårsage akut nyreinsufficiens særligt hos patienter med eksisterende kompromitteret nyrefunktion, eller når capecitabin gives samtidigt med lægemidler med kendt nefrotoksisk effekt. Akut nyreinsufficiens sekundært til dehydrering kan potentielt være dødeligt. Ved dehydrering af grad 2 (eller højere), bør behandlingen med capecitabin straks seponeres, og dehydreringen korrigeres. Behandlingen bør ikke genoptages, før patienten er rehydreret, og udløsende årsager er korrigerede eller kontrollerede. Dosis ændres i henhold til de ovenfor anførte retningslinjer for den udløsende bivirkning (se pkt. 4.2).

Hånd- og fodsyndrom (også kendt som hånd- og fodhudreaktion, palmoplantar erytrodysæstesi eller kemoterapiinduceret akralt erytem). Grad 1 hånd- og fodsyndrom defineres som følelsesløshed,

dysæstesi/paræstesi, prikken, hævelse eller erytem uden smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller

ubehag der ikke påvirker patienternes daglige aktiviteter.

autoriseret

 

Grad 2 hånd- og fodsyndrom defineres som smertefuld erytem og hævelse af hænderne og/eller fødderne og/eller ubehag der påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 3 hånd- og fodsyndrom defineres som fugtig afskalning, ulcerati n, blisterdannelse og svær smerte af hænderne og/eller fødderne og/eller svært ubehag der forårsager at patienten ikke kan passe sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige aktiviteter. Hvis der optræder grad 2 eller 3 af hånd-

og cisplatin anvendes i kombination, frarådes anvendelse af vitamin B6 (pyridoxin) til behandling af

og fodsyndrom skal behandlingen med capecitabin afbrydes indtil symptomerne forsvinder eller er aftaget i intensitet til grad 1. Efter grad 3 hånd- og fodsyndromlængereskal dosis sættes ned. Hvis capecitabin

symptomatisk eller sekundær profylaktisk behandling af hånd- og fodsyndrom, da der er offentliggjort

meddelelser om, at det kan nedsætte virkningen af cisplatin. Der er nogen evidens for, at dexpanthenol

er virksomt som profylakse mod hånd- og fodsyndrom hos patienter, der behandles med capecitabin.

Kardiotoksicitet. Fluoropyrimidinterapi harikkeværet ledsaget af kardiotoksicitet, inklusive myokardieinfarkt, angina pectoris, dysrytmier,er kardiogent shock, pludselig død og ekg-ændringer

(herunder meget sjældne tilfælde af QT-forlængelse). Disse bivirkninger kan optræde hyppigere hos patienter med tidligereLægemidletkoronarinsufficiens. Der er rapporteret om kardiale arytmier (herunder

ventrikelflimren, torsades de po ntes og bradykardi), angina pectoris, myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens og kardio yopati hos patienter, som får capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter, som har signifikant hjertesygdom, arytmier og angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalc . Der er rapporteret om hypo- og hyperkalcæmi under behandling med

capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med tidligere hypo- eller hyperkalcæmi (se pkt. 4.8).

Centrale eller perifere nervesystem. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med sygdomme i centralnervesystemet eller i det perifere nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller neuropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser, da disse kan forværres under behandling med capecitabin.

Antikoagulantia af coumarintypen. I et lægemiddel-interaktionsstudie med enkeltdosis administration af warfarin, var der en signifikant stigning i middel-AUC (+ 57 %) af S-warfarin. Disse resultater tyder på en interaktion, sandsynligvis på grund af capecitabins hæmning af cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet. Hos patienter, som samtidig får behandling med capecitabin og orale antikoagulantia af coumarintypen, skal antikoagulansresponset (INR eller protrombintiden) monitoreres tæt, og antikoagulansdosis justeres, om nødvendigt (se pkt. 4.5).

Leverinsufficiens. Da der ikke findes sikkerheds- og effektdata hos patienter med leverinsufficiens skal anvendelsen af capecitabin kontrolleres omhyggeligt hos patienter med let til moderat leverdysfunktion, uanset om der er levermetastaser eller ej. Hvis der forekommer behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin > 3,0 x UNL eller af hepatiske aminotransferaser (ALAT og ASAT) > 2,5 x UNL skal behandlingen med capecitabin straks afbrydes. Behandlingen med capecitabin-monoterapi kan genoptages, når bilirubin er faldet til ≤ 3,0 x UNL eller levertransaminaserne er faldet til ≤ 2,5 x UNL.

Nyreinsufficiens. Sammenlignet med hele populationen er hyppigheden af bivirkninger af grad 3 eller 4 forøget hos patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30-50 ml/min) (se pkt. 4.2 og pkt. 4.3).

Dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel. Sjælden, uventet, svær toksicitet (fx stomatitis, diarré, neutropeni og neurotoksicitet) i forbindelse med 5-FU er tilskrevet manglende DPD-aktivitet. En forbindelse mellem lave DPD-niveauer og øget, potentiel dødelig, toksisk virkning af 5-FU kan derfor ikke udelukkes.

Patienter med kendt DPD-mangel bør ikke behandles med capecitabin (se pkt. 4.3). Livstruende toksicitet, der manifesterer sig som akut overdosis, kan forekommeautoriserethos patient med uopdaget

DPDmangel ved behandling med capecitabin (se pkt. 4.9). I tilfælde af akut toksicitet af grad 2-4 bør

behandlingen straks afbrydes, indtil den observerede toksicitet er forsvundet. Permanent seponering bør overvejes på baggrund af en klinisk vurdering af debut, varighed g sværhedsgrad af de observerede toksiciteter.

Oftalmologiske komplikationer: Patienter bør monitoreres omhyggeligt for oftalmologiske komplikationer såsom keratitis og sygdomme på cornea.længereD tte gælder særligt, hvis de tidligere har haft øjensygdomme. Klinisk relevant behandling af øjensygdomme bør initieres.

Alvorlige hudreaktioner: Capecitabin kan inducere alvorlige hudreaktioner såsom Stevens- Johnsons syndrom og toksisk epidermalikkenekrolyse. Capecitabin skal seponeres permanent hos patienter, der oplever en alvorlig hudrea tion under behandlingen.

Hjælpestoffer. Da dette lægemiddel inderholder vandfri lactose som hjælpestof, bør patienter med

4.5 InteraktionLægemidletmed andre lægemidler og andre former for interaktion Lactase deficiency) eller Interaktion med andre lægemidler

CYP2C9-substrater: Der er ikke gennemført formelle lægemiddelinteraktionsstudier med capecitabin og andre CYP2C9-substrater bortset fra warfarin. Der bør udvises forsigtighed, når capecitabin administreres samtidig med 2C9-substrater (fx phenytoin). Se også interaktion med antikoagulerende lægemidler af coumarintypen nedenfor samt under pkt. 4.4.

Antikoagulantia af coumarintypen: der er rapporteret om ændrede koagulationsparametre og/eller ændret blødning hos patienter som tog capecitabin sammen med antikoagulantia af coumarintypen såsom warfarin og phenprocoumon. Disse bivirkninger indtraf fra flere dage og op til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med capecitabin og, i nogle få tilfælde, i op til en måned efter ophør med capecitabin. I et klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie øgede behandling med capecitabin, efter en enkelt dosis på 20 mg warfarin, S-warfarin-AUC med 57 %, og INR-værdien steg med 91 %. Da R-warfarins metabolisme ikke var påvirket, tyder disse resultater på, at capecitabin nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har effekt på isoenzymerne 1A2 og 3A4. Patienter som tager antikoagulantia af coumarintypen sammen med capecitabin skal kontrolleres regelmæssigt mht.

ændringer i deres koagulationsparametre (PT eller INR), og antikoagulansdosis skal om nødvendigt justeres.

Phenytoin: i enkelte tilfælde er der, under samtidig behandling med capecitabin og phenytoin, rapporteret om stigninger i plasmakoncentrationerne af phenytoin, som har medført symptomer på fenytoinintoksikation. Patienter, som tager phenytoin og capecitabin samtidigt, skal kontrolleres regelmæssigt mht. stigninger i phenytoin-plasmakoncentrationerne.

Folinsyre/folsyre: et studie om kombination af capecitabin og folinsyre tyder på, at folinsyre ikke har væsentlig effekt på farmakokinetikken af capecitabin og dets metabolitter. Folinsyre har imidlertid en effekt på capecitabins farmakodynamik og dets toksicitet kan blive forstærket af folinsyre: maksimum tolererbar dosis (MTD) af capecitabin efter behandling med capecitabin alene er ved intermitterende behandling 3.000 mg/m2 pr. dag, hvorimod den kun er 2.000 mg/m2 pr. dag, når capecitabin kombineres med folinsyre (30 mg oralt to gange dagligt). Den forstærkede toksicitet kan være relevant, når 5-FU/LV skiftes til et capecitabin-regime. Dette kan også være relevant ved supplement med folsyre mod folatmangel på grund af ligheden mellem folinsyre og folsyre.

Sorivudin og analoger: der er beskrevet en klinisk signifikant interaktion mellem de to lægemidler, sorivudin og 5-FU, som et resultat af sorivudins hæmning af dihydropyrimidindautoriserethydrogenase. Interaktionen, som medfører øget fluoropyrimidintoksicitet, er potentiel død lig. Capecitabin må

derfor ikke administreres sammen med sorivudin eller kemisk beslægtede toffer, såsom brivudin (se

pkt. 4.3). Der skal være en periode på mindst 4 uger mellem endt behandling med sorivudin eller dets kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin og initieringen af capeci abinbehandling.

Antacida: man har undersøgt virkningen af et antacidum indeholdende aluminiumhydroxid og magnesiumhydroxid på capecitabins farmakokinetik.længereDer var en mindre stigning i

plasmakoncentrationerne af capecitabin og en af metabolitterne (5’DFCR), men ingen virkning på de 3 hovedmetabolitter (5’DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol: der er set interaktion mellem allopurinol og 5-FU, med mulig nedsat effekt af 5-FU. Samtidig anvendelse af allopurinol og capecitabinikke bør undgås.

Interferon-alfa: Capecitabins MTD varer2.000 mg/m2/dag, når det kombineredes med interferon alfa-2a

(3 MIE/m2/dag) sammenlignet med 3.000 mg/m2/dag, når capecitabin blev givet alene.

kolorektalkræft, enten v anvendelse af en kontinuerlig behandling eller anvendt dagligt fra mandag til fredag under en seks u ers serie med stråleterapi.

Stråleterapi: MTDLægemidletfor capecitab n alene ved anvendelse af det intermitterende regime er 3.000 mg/m2 pr. dag, hvorimod MTD er 2.000 mg/m2 pr. dag, når capecitabin kombineres med stråleterapi ved

Oxaliplatin: Der optrådte ingen klinisk betydende forskelle i eksponeringen for capecitabin eller dets metabolitter, frit platin eller total platin, når capecitabin blev administreret i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab: Bevacizumab havde ingen klinisk signifikant virkning på capecitabins farmakokinetiske parametre eller dets metabolitter under tilstedeværelse af oxaliplatin.

Interaktion med føde

I alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage capecitabin senest 30 min efter et måltid. Da sikkerheds- og effektdata er baseret på administration sammen med maden anbefales det at tage capecitabin sammen med et måltid. Administration sammen med mad nedsætter absorptionshastigheden af capecitabin (se pkt. 5.2).

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til ikke at blive gravide, så længe de behandles med capecitabin. Hvis en patient bliver gravid under behandling med capecitabin, skal hun informeres om den mulige risiko for fostret. En effektiv præventionsmetode skal bruges under behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af capecitabin til gravide kvinder, men det antages imidlertid, at capecitabin kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide. I reproduktionstoksicitetsundersøgelser på dyr forårsagede administration af capecitabin embryoletalitet og teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af fluoropyrimidinderivater. Capecitabin er kontraindiceret under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om capecitabin udskilles i human mælk. Der er fundet betragtelige koncentrationer af capecitabin og dets metabolitter i mælken hos diegivende mus. Amning skal afbrydes under behandling med capecitabin.

Fertilitet

autoriseret

Der er ingen data om capecitabin og dets virkning på fertiliteten. De pivotale capecitabin -studier inkluderede kun kvinder i den fertile alder og mænd, hvis de indgik aftale om at anvende en egnet præventionsmetode for at undgå graviditet under studiet og i en passende periode efter studiet.

Påvirkning af fertilitet blev observeret i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og b tjene maskiner

fik capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. Sikkerhedsprofilen for capecitabin-monoterapi i populationerne med

Capecitabin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Capecitabin kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme.

4.8 Bivirkninger

 

ikke

længere

 

 

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

er

 

 

 

 

 

 

 

Den overordnede sikkerhedsprofil for capecitabin er baseret på data fra flere end 3.000 patienter, der

findes i pkt. 5.1.

Lægemidlet

 

 

 

metastatisk brystkræft, tastatisk kolorektalkræft og adjuverende kolonkræft er sammenlignelige.

Detaljeret beskrivelse af de største forsøg inklusive forsøgsdesign og overordnede effektresultater

De mest almindelige rapporterede og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterede bivirkninger var gastrointestinale symptomer (specielt diarré, kvalme, opkastning, mavesmerter og stomatitis), hånd- og fodsyndrom (palmoplantar erytrodysæstesi), træthed, asteni, anoreksi, kardiotoksicitet, øget renal dysfunktion hos dem med præeksisterende kompromitteret nyrefunktion samt trombose/embolisme.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, der af den behandlende investigator blev vurderet som muligvis, sandsynligvis eller tvivlsomt relateret til administrationen af capecitabin er angivet i tabel 4 for capecitabin-monoterapi og i tabel 5 for capecitabin givet i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. De efterfølgende overskrifter rangerer bivirkningerne efter frekvens: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Capecitabin-monoterapi

Tabel 4 anfører de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi baseret på en samlet analyse af sikkerhedsdata fra 3 store studier med flere end 1.900 patienter (studierne M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningerne er anført i passende frekvensgruppering ud fra den overordnede hyppighed i den samlede analyse.

Tabel 4 Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter behandlet med capecitabin-monoterapi

Systemorgan-

 

Meget

 

Almindelig

 

Ikke almindelig

Sjælden/meget

klasse

 

almindelig

 

 

 

 

 

 

sjælden (erfaringer

 

 

 

 

Alle grader

 

Alvorlige og/eller

efter

 

 

Alle grader

 

 

 

 

livstruende (grad 3-4)

markedsføring)

 

 

 

 

 

 

 

eller vurderet som

 

 

 

 

 

 

 

 

klinisk relevant

 

Infektioner og

 

-

Herpes viral

 

Sepsis,

 

-

parasitære

 

 

infektion,

 

Urinvejsinfektion,

 

sygdomme

 

 

Nasofaryngitis,

 

Cellulitis, Tonsillitis,

 

 

 

 

Infektion i de nedre

Faryngitis, Oral

 

 

 

 

luftveje

 

 

candidiasis, Influenza,

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastroenteritis,

 

 

 

 

 

 

 

 

Svampeinfektion,

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektion, Tandbyld

 

Benigne, maligne

 

-

-

 

 

 

Lipom

autoriseret

-

og uspecificerede

 

 

 

 

 

 

 

 

tumorer

 

 

 

 

 

 

 

 

(inkl.cyster og

 

 

 

 

 

 

 

 

polypper)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod- og

 

-

Neutropeni, Anæmi

F bril neutropeni,

-

lymfesystem

 

 

 

 

 

 

Pancytopeni,

 

 

 

 

 

 

 

 

Granulocytopeni,

 

 

 

 

 

 

 

 

Thrombocytopeni,

 

 

 

 

 

 

ikke

længere

 

 

 

 

 

 

 

 

Leukopeni, Hæmolytisk

 

 

 

 

 

 

 

anæmi, Øget

 

 

 

 

 

er

 

international

 

 

 

 

 

 

normaliseret ratio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(INR)/forlænget

 

 

 

 

 

 

 

protrombintid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

-

-

 

 

 

Overfølsomhed

-

Metabolisme og

 

Anoreksi

Dehydrering,

 

Diabetes, Hypokaliæmi,

-

ernæring

 

 

Vægttab

 

 

Appetitforstyrrelser,

 

 

 

 

 

 

 

 

Underernæring,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypertriglyceridæmi

 

Psykiske

 

-

Søvnløshed,

 

Konfusion, Panikanfald,

-

forstyrrelser

 

Lægemidlet

Depression

 

Nedtrykthed, Nedsat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

libido

 

 

Nervesystemet

 

-

Hovedpine, Sløvhed,

Afasi,

 

Toksisk

 

 

 

Svimmelhed,

 

Hukommelsessvækkelse

leukoencefalopati

 

 

 

Paræstesi,

 

Ataksi, Synkope,

(meget sjælden)

 

 

 

Smagsforstyrrelser

Balanceforstyrrelser,

 

 

 

 

 

 

 

 

Føleforstyrrelser, Perifer

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropati

 

Øjne

 

-

Øget tåresekretion,

Nedsat visual skarphed,

Stenosis canaliculus

 

 

 

Conjunctivitis,

 

Diplopi

 

lacrimalis (sjælden),

 

 

 

Øjenirritation

 

 

 

Hornhinde-sygdom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(sjælden), Keratitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(sjælden), Punktat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitis (sjælden)

Øre og labyrint

 

-

-

 

 

 

Vertigo, Øresmerter

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systemorgan-

Meget

 

Almindelig

 

Ikke almindelig

Sjælden/meget

klasse

almindelig

 

 

 

 

sjælden (erfaringer

 

 

 

Alle grader

 

Alvorlige og/eller

efter

 

Alle grader

 

 

 

livstruende (grad 3-4)

markedsføring)

 

 

 

 

 

eller vurderet som

 

 

 

 

 

 

klinisk relevant

 

Hjerte

-

-

 

 

Ustabil angina, Angina

Ventrikelflimmer

 

 

 

 

 

pectoris, Myokardiel

(sjælden),

 

 

 

 

 

iskæmi, Atrieflimmer,

QT-forlængelse

 

 

 

 

 

Arytmi, Takykardi, Sinus

(sjælden), Torsades

 

 

 

 

 

takykardi, Palpitationer

de pointes (sjælden),

 

 

 

 

 

 

Bradykardi (sjælden),

 

 

 

 

 

 

Karspasme (sjælden)

Vaskulære

-

Thromboflebitis

 

Dyb venethrombose,

-

sygdomme

 

 

 

 

Hypertension, Petekkier,

 

 

 

 

 

 

Hypotension, Hedeture,

 

 

 

 

 

 

Perifer kuldefølelse

 

Luftveje, thorax

-

Dyspnø, Epistaxis,

Pulmonær emboli,

-

og mediastinum

 

Hoste, Rindende

 

Pneumothorax,

 

 

 

næse

 

Hæmoptyse, Asthma,

 

 

 

 

 

 

Funktionsdyspnø

 

Mave-

Diarré,

Gastrointestinal

 

Intestinal obstruktion,

-

tarmkanalen

Opkastning,

blødning,

 

Ascites, Enteritis,

 

 

Kvalme,

Konstipation, Øvre

Gastritis, Dysfagi, Nedre

 

 

Stomatitis,

abdominale smerter,

abdominale smerter,

 

 

Abdominals

Dyspepsi, Flatulens,

Esophagitis, Abdominalt

 

 

merter

Mundtørhed

 

ubehag, Gastroøsofagealautoriseret

 

 

 

 

 

 

reflux, Colitis, Blod i

 

 

 

 

 

 

afføringen

 

Lever og

-

Hyperbilirubinæmi,

Gulsot

Leversvigt (sjælden),

galdeveje

 

Unormal

 

 

Kolestatisk hepatitis

 

 

leverfunktionstest

 

(sjælden)

 

 

 

 

længere

 

Hud og

Palmar-

Udslæt, Alop ci,

 

Blister, Sår i huden,

-

subkutane væv

plantar

Erythem, Tør hud,

Udslæt, Urticaria,

 

 

erytrodysæst

Pruritus, ikke

 

Fotosensitivitets-

 

 

esi syndrom

Hyp rpigmentering

reaktioner, Palmart

 

 

 

 

er

 

erythem, Hævelse i

 

 

 

af huden, Makuløst

 

 

 

udslæt, Afskalning af

ansigtet, Purpura,

 

 

 

huden, Dermatitis,

Radiation recall syndrom

 

 

 

Pigmentændringer,

 

 

 

 

Neglesygdom

 

 

 

Knogler, led,

-

Ekstremitetssmerter,

Hævelse af led,

-

muskler og

Lægemidlet

Rygsmerter,

 

Knoglesmerter,

 

bindevæv

Ledsmerter

 

Ansigtssmerter,

 

 

 

 

 

Muskuloskeletal stivhed,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muskelsvaghed

 

Nyrer og

-

-

 

 

Hydronefrose,

-

urinveje

 

 

 

 

Urininkontinens,

 

 

 

 

 

 

Hæmaturi, Nokturi,

 

 

 

 

 

 

Forøget blodkreatinin

 

Det reproduktive

-

-

 

 

Vaginal blødning

-

system og

 

 

 

 

 

 

mammae

 

 

 

 

 

 

Almene-

Træthed,

Feber, Perifere

 

Ødem, Kuldegysninger,

-

symptomer og

Asteni

ødemer, Utilpashed,

Influenzalignende

 

reaktioner på

 

Brystsmerter

 

symptomer,

 

administrations-

 

 

 

 

Kulderystelser, Øget

 

stedet

 

 

 

 

kropstemperatur

 

Capecitabin i kombinationsbehandling

Tabel 5 viser de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin administreret i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. De er baseret på sikkerhedsdata fra flere end 3.000 patienter. Bivirkningerne er anført i en passende frekvensgruppering (Meget almindelig eller Almindelig) i henhold til den højeste hyppighed, der er set i et af de store kliniske studier. Bivirkningerne er kun anført, hvis de er set ud over dem, set med capecitabin- monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe sammenlignet med capecitabin-monoterapi (se tabel 4). Ikke almindelige bivirkninger, der er rapporteret ved behandling med capecitabin i kombination med andre lægemidler, er i overensstemmelse med de bivirkningsrapporteringer, der er rapporteret for capecitabin-monoterapi eller for monoterapi med kombinationslægemidlet (i litteratur og/eller respektive produktresuméer).

Nogle af bivirkningerne er reaktioner, som er almindeligt observeret med kombinationslægemidlet (f.eks. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertension set med bevacizumab); en forværring ved capecitabin-behandlingen kan dog ikke udelukkes.

Tabel 5

Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter, der blev

 

 

behandlet med capecitabin i kombinationsbehandling set ud over bivirkninger efter

 

parasitære sygdomme

 

 

 

urinvejsinf ktion,autoriseretoral

 

 

behandling med capecitabin-monoterapi eller set i en højere frekv nsgruppe

 

 

sammenlignet med capecitabin-monoterapi

 

 

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden/meget sjælden

 

 

 

 

 

 

 

 

(erfaringer efter

 

 

 

 

Alle grader

 

Alle grader

markedsføring)

 

Infektioner og

 

-

 

 

Herpes zoster,

-

 

 

 

 

 

 

 

candidiasis, øvre

 

 

 

 

 

 

 

 

luftvejsinf ktion, rhinitis,

 

 

 

 

 

 

 

 

influe za, +infektion, oral

 

 

 

 

 

 

 

 

herpes

 

 

 

 

længere

 

 

Blod og lymfesystem

+Neutropeni, +leukopeni,

Knoglemarvsdepression,

-

 

 

 

 

 

 

ikke

+febril neutropeni

 

 

 

 

 

+anæmi, +neutropenisk

 

 

 

 

 

feber, trombocytopeni

 

 

 

Immunsystemet

 

-

 

 

Overfølsomhed

-

 

Metabolisme og

 

Nedsat appetit

er

 

Hypokaliæmi,

-

 

ernæring

 

Lægemidlet

 

hyponatriæmi,

 

 

 

 

 

 

hypomagnesiæmi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypokalcæmi,

 

 

 

 

 

 

 

 

hyperglycæmi

 

 

Psykiske forstyrrelser

-

 

 

Søvnforstyrrelser, angst

-

 

Nervesystemet

 

Paræstesi, dysæstesi,

Neurotoksicitet, tremor,

 

 

 

 

 

perifer neuropati, perifer

neuralgi,

 

 

 

 

 

sensorisk neuropati,

overfølsomhedsreaktioner,

 

 

 

 

 

dysgeusi, hovedpine

hypoæstesi

 

 

Øjne

 

 

Øget tåresekretion

 

Synsforstyrrelser, tørre

 

 

 

 

 

 

 

 

øjne, øjensmerter,

 

 

 

 

 

 

 

 

synsnedsættelse, sløret syn

 

 

Øre og labyrint

 

-

 

 

Tinnitus, hypoakusis

-

 

Hjerte

 

 

-

 

 

Atrieflimren, iskæmisk

 

 

 

 

 

 

 

 

hjertesygdom/infarkt

 

 

Vaskulære sygdomme

Ødem i

 

 

Ansigtsrødme,

-

 

 

 

 

underekstremiteter,

 

hypotension, hypertensiv

 

 

 

 

 

hypertension,

 

 

krise, hedetur, flebitis

 

 

 

 

 

+embolisme og

 

 

 

 

 

 

 

tromboser

 

 

 

 

 

Luftveje, thorax og

Ondt i halsen,

 

 

Hikke, faryngolaryngeal

-

 

mediastinum

 

farynxdysæstesi

 

smerte, dysfoni

 

 

Systemorganklasse

 

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden/meget sjælden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(erfaringer efter

 

 

 

 

Alle grader

 

Alle grader

markedsføring)

 

Mave-tarmkanalen

Obstipation, dyspepsi

Øvre gastrointestinal

-

 

 

 

 

 

 

 

blødning, sår i munden,

 

 

 

 

 

 

 

 

gastritis, abdominal

 

 

 

 

 

 

 

 

distension, gastroøsofageal

 

 

 

 

 

 

 

 

refluxsygdom, smerter i

 

 

 

 

 

 

 

 

munden, dysfagi, rektal

 

 

 

 

 

 

 

 

blødning, nedre

 

 

 

 

 

 

 

 

abdominalsmerter, oral

 

 

 

 

 

 

 

 

dysæstesi, oral paræstesi,

 

 

 

 

 

 

 

 

oral hypoæstesi,

 

 

 

 

 

 

 

 

abdominal ubehag

 

 

Lever og galdeveje

-

 

 

 

Unormal leverfunktion

 

 

Hud og subkutane væv

Alopeci, neglesygdomme

Hyperhidrose, erytematøst

 

 

 

 

 

 

 

 

udslæt, urticaria, nattesved

 

 

Knogler, led, muskler

Myalgi, artralgi, smerter

Kæbesmerter,

 

-

 

og bindevæv

 

i ekstremiteterne

 

muskelspasmer, trismus,

 

 

 

 

 

 

 

 

brystsmert r,

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

muskelsvaghed

 

 

 

Nyrer og urinveje

 

-

 

 

 

Hæmaturi, proteinuri,

Akut nyresvigt som følge

 

 

 

 

 

 

 

nedsat renal

 

af dehydrering (sjælden)

 

 

 

 

 

 

 

kreatininclearance, dysu

 

 

Almenesymptomer og

Pyreksi, svaghed,

 

Mukosal inflamma n,

-

 

reaktioner på

 

+letargi,

 

 

smerter i ekstremiteterne,

 

 

administationsstedet

temperaturintolerance

smerter, kuldegysninger,

 

 

 

 

 

 

 

 

influenzalignende

 

 

 

 

 

 

 

 

symptomer, +feber,

 

 

 

 

 

 

 

 

infusio srelateret reaktion,

 

 

 

 

 

 

 

 

reaktion på

 

 

 

 

 

 

 

 

ikke

længereinjektionsstedet, smerter

 

 

 

 

 

 

 

på infusionsstedet, smerter

 

 

 

 

 

 

 

på injektionsstedet

 

 

Traumer, forgiftninger

-

 

er

 

Kontusion

 

-

 

og

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

behandlingskomplikati

 

 

 

 

 

 

 

+

oner

 

 

 

 

 

 

 

 

For hver term er hyppigheden baseret på bivirkninger af alle grader. For termer markeret med ”+” er

hyppigheden baseret på bivirkninger af grad 3-4. Bivirkningerne er anført i frekvensgruppering ud fra den højeste hyppighed s i n af de store kliniske studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hånd- og fodsyndrom (se pkt. 4.4)

For capecitabindosis på 1.250 mg/m2 to gange dagligt på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hånd- og fodsyndrom i alle grader med en hyppighed på 53 % til 60 % i cabecitabin- monoterapistudierne (bestående af studier i adjuverende behandling af kolonkræft, behandling af metastatisk kolorektalkræft og behandling af brystkræft). Den observerede hyppighed var på 63 % i capecitabin/docetaxel-armen i behandlingen af metastatisk brystkræft. For en capecitabindosis på 1.000 mg/m2 to gange daglig på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hånd- og fodsyndrom i alle grader med en hyppighed på 22 % til 30 % i capecitabin-kombinationsbehandling.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at hånd- og fodsyndrom (alle grader) forekom hos 2.066 (43 %) patienter gennemsnitligt 239 [95 % konfidensinterval 201, 288] dage efter behandlingsstart med capecitabin. I alle studierne kombineret var følgende kovarianter statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom: stigende capecitabin-startdosis (gram), faldende kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg),

stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger, længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse), kvindeligt køn og med en god ECOG performancestatus ved baseline (0 versus ≥1).

Diarré (se pkt. 4.4)

Capecitabin kan inducere forekomsten af diarré, hvilket er observeret i op til 50 % af patienterne.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste i alle studier kombineret at følgende kovarianter var statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af diarré: stigende capecitabin-startdosis (gram), længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse) samt kvindeligt køn. Følgende kovarianter var statistisk signifikant associeret med en faldende risiko for udviklingen af diarré: øget kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg) og med stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger.

Kardiotoksicitet (se pkt. 4.4)

Ud over de bivirkninger, der er anført i tabel 4 og 5, blev der i forbindelse med capecitabin- monoterapi observet bivirkninger med en hyppighed på mindre end 0,1 %. Bivirkningerne er baseret

Encephalopati

på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier med 949 patienter (2 fase III- og 5 fase II-kliniske studier i metastatisk kolorektalkræft og metastatiskautoriseretbrystkræft) og omfatter: kardiomyopati, hjerteinsufficiens, dødsfald og ventrikulære ekstrasystoler.

Baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske udier, blev der ud over de bivirkninger, som er anført i tabel 4 og 5, observeret encephalop ti som værende forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi med en hyppighed på mindre end 0,1 %.

Særlige populationer

Ældre patienter (se pkt. 4.2)

længere

 

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin-monoterapi og en

analyse af patienter, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, viste en stigning i incidensen af

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med cap citabin, viste at i alle studier kombineret, var stigende alder (ved 10-års forøgelse) statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4 og af behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger,

 

ikke

sammenlignet med patienter < 60 år. D var flere patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin

plus docetaxel, som måtte stoppe behandlingener

tidligt på grund af bivirkninger, sammenlignet med

patienter < 60 år.

Lægemidlet

 

 

 

Køn

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var kvindeligt køn statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter, som fik capecitabin-monoterapi (kolorektalkræft) og som havde nyreinsufficiens ved baseline, viste, at der var en stigning i hyppigheden af behandlingsrelaterede bivirkninger, grad 3 og 4, sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (36 % hos patienter uden nyreinsufficiens n=268 vs. henholdsvis 41 % hos patienter med let nyreinsufficiens n=257 og 54 % hos patienter med moderat nyreinsufficiens n=59) (se pkt. 5.2). Patienter med moderat nyreinsufficiens fik hyppigere dosis reduceret (44 %) vs. 33 % og 32 % hos patienter med ingen eller let nyreinsufficiens og havde flere tidlige behandlingsophør (21 % behandlingsophør i de første to serier) vs. 5 % og 8 % hos patienter med ingen eller let nyreinsufficiens.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9 Overdosering

Symptomerne på akut overdosering omfatter kvalme, opkastning, diarré, mucositis, gastrointestinal irritation og blødning samt knoglemarvssuppression. Den medicinske behandling af overdosering omfatter de sædvanlige terapeutiske og støttende medicinske interventioner, som sigter på at afhjælpe de kliniske symptomer og forebygge evt. komplikationer.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Capecitabin er et non-cytotoksisk fluoropyrimidincarbamat, som virker s m en oral administreret

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske stoffer, antimetabolits,autoriseretpyrimidin-analoger, ATC kode: L01BC06

prækursor for det cytotoksiske 5- fluoruracil (5-FU). Capecitabin ak iveres via flere enzymatiske trin

(se pkt. 5.2). Enzymet thymidinfosforylase (ThyPase), som er involveret den endelige omdannelse til

cancerxenotransplantationsmodeller har capecitabinlængerevist en synergistisk effekt i kombination med docetaxel, som kan være relateret til docetaxels opregulering af thymidinfosforylase.

5-FU, findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lav re koncentrationer. I humane

Der er holdepunkter for at metabolismen af 5-FU i den anabolske pathway blokerer metyleringen af

desoxyuridylsyre til thymidylssyre og derved int rfererer med desoxyribonukleinsyresyntesen (DNA).

Inkorporeringen af 5-FU medfører hæmning af RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er

nødvendige for celledelingen og cellevæksten,ikkevirker 5-FU muligvis ved at skabe et thymidindeficit,

som provokerer ubalanceret vækst og død af en celle. Virkningen af DNA og RNA deprivation er

tydeligst på de celler, som prolifererer hurtigst,er

og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Lægemidlet

 

Kolon- og kolorektalkræft:

 

Adjuverende monoterapi d capecitabin ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin som adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (XACT-Studie; M66001). I dette studie blev 1.987 patienter randomiseret til behandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, givet som 3-ugers serier i 24 uger) eller til behandling med 5-FU og leucovorin (Mayo Clinic-regime:

20 mg/m2 leucovorin i.v., efterfulgt af 425 mg/m2 5-FU i.v. som bolus på dag 1 til 5, hver 28. dag i 24 uger). Capecitabin var mindst ækvivalent med 5-FU/LV i.v. mht. sygdomsfri overlevelse i protokolpopulationen (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,06). I testene hos den samlede randomiseringspopulation for forskel mellem capecitabin og 5-FU/LV mht. sygdomsfri og samlet overlevelse var hazard ratios hhv. 0,88 (95 % konfidensinterval 0,77 - 1,01; p = 0,068) og 0,86 (95 % konfidensinterval 0,74 - 1,01; p = 0,060). Den mediane tid for follow/up på analysetidspunktet var 6,9 år. I en forudplanlagt multivariat Cox-analyse blev det vist, at capecitabin er bedre sammenlignet med bolus 5-FU/LV. Følgende faktorer var præspecificerede i den statistiske analyseplan for inklusion i modellen: Alder, tid fra operation til randomisering, køn, CEA-værdier ved baseline, lymfeknuder ved baseline samt land. I den samlede randomiseringspopulation blev capecitabin vist at være bedre end 5-FU/LV mht. sygdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95 % konfidensinterval 0,739 - 0,976; p = 0,0212) og mht. samlet overlevelse (hazard ratio 0,828; 95 % konfidensinterval 0,705 - 0,971;

p = 0,0203).

Adjuverende kombinationsterapi ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin (XELOX) til adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (studie NO16968). I dette studie blev 944 patienter randomiseret til 3-ugers-cykler i 24 uger med capecitabin (1.000 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af én uges pause) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m2 intravenøs infusion over 2 timer på dag 1 hver 3. uge). 942 patienter blev randomiseret til bolus 5-FU og leucovorin. I den primære analyse af sygdomsfri overlevelse hos ITT-populationen, viste XELOX sig at være signifikant superior i forhold til 5-FU/LV (hazard ratio = 0,80, 95 % konfidensinterval = [0,69; 0,93], p = 0,0045). Raten for 3 års sygdomsfri overlevelse var 71 % for XELOX versus 67 % for 5-FU/LV. Analysen for det sekundære endepunkt, relapsfri overlevelse, støtter dissse resultater med en hazard ratio på 0,78 (95 % konfidensinterval = [0,67; 0,92], p = 0,0024) for XELOX versus 5-FU/LV. XELOX viste en tendens til en bedre samlet overlevelse med en hazard ratio på 0,87 (95 % konfidensinterval = [0,72; 1,05], p = 0,1486), hvilket svarer til en reduktion i risikoen for dødsfald på 13 %. Raten for 5 års samlet overlevelse var 78 % for XELOX versus 74 % for 5-FU/LV. Effektdata er baseret på en gennemsnitlig observationstid på 59 måneder for samlet overlevelse og 57 måneder for sygdomsfri overlevelse. Hos ITT-populationen var raten for behandlingsophør på grund af

bivirkninger højere i XELOX kombinationsterapi-armen (21 %) sammenlignet med den i 5-FU/LV

monoterapi-armen (9 %).

autoriseret

 

Monoterapi med capecitabin ved metastatisk kolorektalkræft

Data fra to identisk designede, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i fase III (SO14695; SO14796) støtter anvendelsen af capecitabin til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. I studierne blev 603 patienter randomiserede til behandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og givet som 3-ugers serier). 604 patienter randomiseredes til behandling med 5-længereFU og ucovirin (Mayo regime: 20 mg/m2 leucovirin i.v. efterfulgt af en 5-FU bolus på 425 mg/m2 i.v. på dag 1 til 5, hver 28. dag). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population var (investigators vurdering) 25,7 % (capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo regime), p< 0,0002. Den mediane tid til progression var 140 dage (capecitabin) vs. 144 dage (Mayo regime).ikkeDen m diane overlevelse var 392 dage (capecitabin) vs. 391 dage (Mayo regime). Der er for tiden ingen data om capecitabin-monoterapi af kolorektalkræft

sammenlignet med 1. linjekombinationsbehandlinger.

KombinationsterapiLægemidlet1. linjebehandlingeraf metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomis r t, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16966) understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og bevacizumab til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. Studiet indeholdte to dele: En initial 2-arms del, i hvilken 634 patienter blev randomiseret i to forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX eller FOLFOX-4, og efterfølgende 2x2 design, i hvilken 1.401 patienter blev randomiseret til 4 forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab og FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabel 6 vedrørende behandlingsregimer.

Tabel 6 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

 

Behandling

Startdosis

 

Plan

FOLFOX-4

Oxaliplatin

85 mg/m2 i.v. 2 timer

 

Oxaliplatin på dag 1, hver 2. uge

eller

 

 

 

 

FOLFOX-4 +

Leucovorin

200 mg/m2 i.v. 2 timer

 

Leucovorin på dag 1 og 2, hver

Bevacizumab

5-Fluoruracil

400 mg/m2 i.v. bolus,

 

2. uge

 

 

 

 

 

efterfulgt af 600 mg/m2

 

5-fluoruracil i.v. bolus/infusion, hver

 

 

i.v. 22 timer

 

på dag 1 og 2, hver 2. uge

 

Placebo eller

5 mg/kg i.v. 30-90 min.

 

Dag 1, før FOLFOX-4, hver 2. uge

 

Bevacizumab

 

 

 

XELOX

Oxaliplatin

130 mg/m2 i.v. 2 timer

 

Oxaliplatin på dag 1, hver 3. uge

eller

 

 

 

 

XELOX+

Capecitabin

1.000 mg/m2 oral 2

 

Capecitabin oral to gange daglig i

Bevacizumab

 

gange daglig

 

2 uger (efterfulgt af 1 uge uden

 

 

 

 

behandling)

 

Placebo eller

7,5 mg/kg i.v. 30-90 min

 

Dag 1, før XELOX, hver 3. uge

 

Bevacizumab

 

 

 

5-Fluoruracil:

i.v. bolus injektion

umiddelbart efter leucovorin

 

 

 

 

autoriseret

I den egnede patientpopulation og intent-to-treat-populationen blev der demonstreret non-inferioritet

af XELOX-armen, sammenlignet med FOLFOX-4-armen, med hensyn il progressionsfri overlevelse

(se tabel 7). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til den

bevacizumab svarede til FOLFOX-4 plus bevacizumab m d hensyn til progressionsfri overlevelse

samlede overlevelse (se tabel 7). En sammenligning af XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab var en præspecificeret eksplorativlængereanalyse. Sammenligningen viste, at XELOX plus

(hazard ratio 1,01; 97,5 % konfidensinterval 0,84 - 1,22). Den mediane follow-up-tid på tidspunktet

for de primære analyser i intent-to-treat-populationen var 1,5 år; data fra analyser efter yderligere et års follow-up fremgår også af tabel 7. Analysen af progressionsfri overlevelse on-treatment

Hazard ratioen for XELOX versus FOLFOXikke-4 var 1,24 med 97,5 % konfidensinterval 1,07 - 1,44. Selvom sensitivitetsanalyser viser, at foerskelle behandlingsskemaer og tidspunkt for tumorvurdering påvirker analysen for progressionsfri ov rlevelse on-treatment, er der ikke fundet en fyldestgørende forklaring på dette fund.

bekræftede dog ikke resultaterne fra den gener lle progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse:

Tabel 7 Nøgleresultaterne for effekt af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Population

 

Mediane tid til event (dage)

HR

 

 

Lægemidlet

 

(97,5% KI)

 

Parameter: Progressionsfri overlevelse

 

 

 

EPP

 

1,05 (094; 1,18)

 

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

Parameter: Samlet overlevelse

 

 

 

 

EPP

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

ET ÅRS YDERLIGERE FOLLOW UP

 

 

Population

 

Mediane tid til event (dage)

HR

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

 

 

 

EPP

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

Parameter: Samlet overlevelse

 

 

 

 

EPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

*EPP=egnet patientpopulation; **ITT=intent-to-treat population

I et randomiseret, kontrolleret fase III-studie (CAIRO) blev effekten af capecitabin ved anvendelse af en initialdosis på 1.000 mg/m2 i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft undersøgt. 820 patienter blev randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n = 410) eller kombinationsbehandling (n = 410). Den sekventielle behandling bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange daglig i 14 dage), 2. linjebehandling med irinotecan (350 mg/m2 på dag 1) og 3. linjebehandling en kombination af capecitabin (1.000 mg/m2 2 gange dagligt i 14 dage) med oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Kombinationsbehandlingen bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m2 to gange daglig i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/m2 på dag 1) (XELIRI) og 2. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m2 to gange dagligt i 14 dage) plus oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Alle behandlingsserier blev administreret med 3 ugers interval. I 1. linjebehandlingen var den mediane progressionsfri overlevelse i intent-to-treat-populationen 5,8 måneder (95 % konfidensinterval 5,1 - 6,2 måneder) for capecitabin-monoterapi og 7,8 måneder (95 % konfidensinterval 7,0 -8,3 måneder; p = 0,0002) for XELIRI. 1. linjebehandling med XELIRI var dog forbundet med en øget incidens af gastrointestinal toksicitet og neutropeni (26 % og 11 % for henholdsvis XELIRI og 1. linjebehandling med capecitabin).

XELIRI er blevet sammenlignet med 5-fluoruracil + irinotecan (FOLFIRI) hos patienter med

mediane progressionsfri overlevelse var 7,6 måneder for FOLFIRI,autoriseret5,9 måneder for mIFL (p = 0,004 ved sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Den mediane samlede

metastatisk kolorektalkræft i tre randomiserede studier. XELIRI-regimerne inklud rede capecitabin

1.000 mg/m2 2 gange dagligt på dag 1-14 i en serie på 3 uger kombineret m d inotecan 250 mg/m2

på dag 1. I det største studie (studie BICC-C) blev patienterne randomiseret til ublindet enten at få FOLFIRI (n=144), bolus-5-fluoruracil (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141). Patienterne blev

yderligere randomiseret til dobbeltblindet enten at få behandling med celecoxib eller placebo. Den

overlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p = 0,09) og 18,9 måneder for XELIRI (p = 0,27). Patienter behandlet med XELIRI oplevede i langt højere grad gastrointestinal toksicitet sammenlignet med FOLFIRI (48 % og 14 % fik diarré ved henholdsvis XELIRI og

FOLFIRI).

længere

 

I EORTC-studiet blev patienterne randomiseret til ublindet at få enten FOLFIRI (n=41) eller XELIRI

(n=44). Patienterne blev yderligere random seret til dobbeltblindet at få behandling med enten

ikke

celecoxib eller placebo. Den mediane p og essionsfri overlevelse og samlede overlevelse var kortere

for XELIRI versus FOLFIRI (progressionsfrier

overlevelse 5,9 måneder versus 9,6 måneder og samlet

overlevelse 14,8 versusLægemidlet19,9 mån d r). Herudover blev der hos patienter, der fik XELIRI-regimet, rapporteret en langt højere frekvens af diarré (41 % ved XELIRI og 5,1 % ved FOLFIRI).

I studiet publiceret af Skof al blev patienterne randomiseret til enten at få FOLFIRI eller XELIRI. Samlet responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen (p = 0,76). Ved afslutningen af behandlingen havde 37 % af patienterne i XELIRI-armen og 26 % af patienterne i FOLFIRI-armen ingen tegn på sygdommen (p = 0,56). Toksiciteten ved behandlingerne var sammenlignelig på nær neutropeni, som blev rapporteret oftere hos patienter i FOLFIRI-armen.

Montagnani et al brugte resultaterne fra de tre ovenstående studier til at fremlægge en samlet analyse af randomiserede studier, der sammenligner FOLFIRI- og XELIRI-behandlingsregimer ved behandling af metastatisk kolorektalkræft. FOLFIRI blev associeret med en signifikant reduktion i risikoen for progression (hazard ratio = 0,76; 95 % konfidensinterval 0,62-0,95; p < 0,01). Dette resultat skyldes til dels den dårlige tolerance af de anvendte XELIRI-regimer.

Data fra et randomiseret klinisk studie (Souglakos et al, 2012), som sammenlignede FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikant forskel i progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse mellem de to behandlinger. Patienterne blev randomiseret til enten at få FOLFIRI plus bevacizumab (arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (arm-B, n=166). I arm-B bestod det anvendte XELIRI-regime af 1.000 mg/m2 capecitabin 2 gange dagligt i 14 dage plus 250 mg/m2 irinotecan på dag 1. For henholdsvis FOLFIRI plus bevacizumab og XELIRI plus bevacizumab var den mediane progressionfri overlevelse 10,0 og 8,9 måneder; p = 0,64, samlet overlevelse var 25,7 og 27,5 måneder; p = 0,55, og responsrater 45,5 % og 39,8 %; p = 0,32. Patienter behandlet med

XELIRI plus bevacizumab rapporterede signifikant højere incidenser af diarré, febril neutropeni og hånd-fod-hudreaktioner end patienter behandlet med FOLFIRI plus bevacizumab med signifikant højere frekevens af forsinkelse i behandling, dosisreduktioner og seponering af behandling.

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase II-multicenterstudie (AIO KRK 0604) støtter anvendelsen af en initial capecitabin-dosis på 800 mg/m2 i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan og bevacizumab som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft. 120 patienter blev randomiseret til at få et modficeret XELIRI-regime med capecitabin (800 mg/m2 2 gange dagligt i to uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan (200 mg/m2 som infusion over 30 minutter på dag 1 hver tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge). 127 patienter blev randomiseret til behandling med capecitabin (1.000 mg/m2 2 gange dagligt i to uger efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m2 som infusion over 2 timer på dag 1 hver tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge). Behandlingsresponset efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode for studie-populationen på 26,2 måneder er som vist nedenfor:

Tabel 8: Nøgleresultater for effekt fra AIO KRK-studiet

 

 

XELOX + bevacizumab

 

Modificeret XELIRI

Hazard ratio

 

 

 

 

 

 

+ bevacizumab

95% konfidensinterval

 

 

(ITT: N = 127)

 

 

 

(ITT: N = 120)

p-værdi

Progressionsfri overlevelse efter 6 måneder

 

 

 

 

 

ITT

 

76 %

 

 

 

84 %

 

 

95 %

 

69 – 84 %

 

 

77 – 90 %

 

-

konfidensinterval

 

 

 

 

 

 

autoriseret

 

Median progressionsfri overlevelse

 

 

 

 

 

 

 

ITT

 

10,4 måneder

 

 

12,1 måneder

 

0,93

95 %

 

9,0 – 12,0

 

 

10,8 – 13,2

 

0,82 – 1,07

konfidensinterval

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,30

Median samlet overlevelse

 

 

længere

 

 

 

ITT

 

24,4 måneder

ikke

 

25,5 måneder

 

0,90

95 %

 

19,3 – 30,7

 

21,0 – 31,0

 

0,68 – 1,19

konfidensinterval

 

 

er

 

 

 

 

p = 0,45

Kombinationsterapi

 

 

 

 

 

 

 

2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

Data fra et multicenter, randomis r t, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16967) understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin til 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. I denne undersøgelse blev 627 patienter med metastatisk kolorektalkræft, som tidligere havde fået behandling med irinotecan i kombination med fluoropyrimidin som 1. linje- behandling, randomiseret til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringen af XELOX og FOLFOX-4 (uden tillæg af placebo eller bevacizumab) se tabel 6. Det blev vist, at XELOX var non- inferior i forhold til FOLFOX-4 med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokolpopulationen og intent-to-treat-populationen (se tabel 9). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til samlet overlevelse (se tabel 9). Den mediane follow-up tid på tidspunktet for den primære analyse i intent-to-treat-populationen var 2,1 år. Data fra analyser efter yderligere

6 måneders follow-up fremgår også af tabel 9.

*PPP=per protokol population; **ITT=intent-to-treat population

Tabel 9 Nøgleresultater fra non-inferioritetsanalyserne af studie NO16967

PRIMÆRE ANALYSE

 

XELOX

 

 

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Population

 

Mediane tid til event (dage)

 

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parameter: Samlet overlevelse

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

ITT

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

6 MÅNEDERS YDERLIGERE FOLLOW UP

 

 

Population

 

Mediane tid til event (dage)

 

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

(95% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parameter: Samlet overlevelse

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

autoriseret

 

 

ITT

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

Fremskreden ventrikelkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie h patienter med fremskreden ventrikelkræft støtter anvendelsen af capecitabin som 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft

(ML17032). I dette studie blev 160 patienter randomiseret til beh ndling med capecitabin

(1.000 mg/m to gange dagligt i 2 uger efterfulgt aflængere7 dages paus ) og cisplatin (80 mg/m som en 2-

timers infusion hver 3. uge). I alt blev 156 patienter randomis ret til behandling med 5-FU (800 mg/m2

dagligt som kontinuerlig infusion på dag 1 til 5 hver 3. u e) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2-timers

infusion på dag 1 hver 3. uge). Capecitabin var i kombination med cisplatin non-inferiørt i forhold til

5-FU i kombination med cisplatin med hensyn til progressionsfri overlevelse i per protokolanalysen

(hazard ratio 0,81; 95 % konfidensinterval 0,63 - 1,04). Den mediane progressionsfrie overlevelse var

5,6 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder (5-FU + cisplatin). Resultatet for hazard

ratio for varighed af overlevelse (samlet overlevelse)ikke

svarede til resultatet for hazard ratio for

er

 

progressionsfri overlevelse (hazard ratio 0,85, 95 % konfidensinterval 0,64 - 1,13). Den mediane

varighed for overlevelseLægemidletvar 10,5 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU + cisplatin).

Data fra et randomiseret fase III-multicenterstudie, der sammenlignede capecitabin med 5-FU og i kombination med enten oxaliplatin eller cisplatin til patienter med fremskreden ventrikelkræft, støtter anvendelse af capecitabin til 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft (REAL-2). I dette studie

blev 1002 patienter randomiseret 2x2 faktor design til en af følgende fire arme:

-ECF: epirubicin (50 mg/ m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m2 dagligt givet som kontinuerlig infusion via et centralt venekateter).

-ECX: epirubicin (50 mg/ m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m2 to gange dagligt givet kontinuerligt).

-EOF: epirubicin (50 mg/ m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m2 dagligt givet som kontinuerlig infusion via en central linje).

-EOX: epirubicin (50 mg/ m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m2 to gange dagligt givet kontinuerligt).

Den primære effektanalyse i per protokolpopulationen demonstrerede non-inferioritet i samlet overlevelse for capecitabin versus 5-FU regimerne (hazard ratio 0,86; 95 % konfidensinterval 0,8 - 0,99) og for oxaliplatin mod cisplatinbaserede regimer (hazard ratio 0,92; 95 %

konfidensinterval 0,80 - 1,1). Den mediane samlede overlevelse var 10,9 måneder for de capecitabinbaserede regimer og 9,6 måneder for de 5-FU-baserede regimer. Den mediane samlede overlevelse var 10,0 måneder for de cisplatinbaserede regimer og 10,4 måneder for de oxaliplatin- baserede regimer.

Capecitabin har også været anvendt i kombination med oxaliplatin til behandling af fremskreden ventrikelkræft. Studier med capecitabin-monoterapi indikerer, at capecitabin har effekt i fremskreden ventrikelkræft.

Kolonkræft, kolorektalkræft og fremskreden ventrikelkræft, metaanalyse

En metaanalyse af seks kliniske forsøg (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967 og M17032) støtter, at capecitabin kan erstatte 5-FU i mono- og kombinationsbehandling af gastrointestinal kræft. Den poolede analyse omfatter 3097 patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt capecitabin, og 3074 patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt 5-FU. Den mediane samlede overlevelse var 703 dage (95 % konfidensinterval: 671, 745) hos patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt capecitabin og 683 dage (95 % konfidensinterval: 646, 715) hos patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt 5-FU. Hazard ratio for samlet overlevelse var 0,94 (95 % konfidensinterval: 0,89; 1,00: p = 0,0489). Det indikerer, at regimer, som indeholder capecitabin, er non-inferiøre i forhold til regimer, som indeholder 5-FU.

Brystkræft

Kombinationsbehandling med capecitabin og docetaxel ved lokal advanceret eller metastatisk

brystkræft

 

autoriseret

 

 

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicent rstudie støtter anvendelsen af

 

længere

 

capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal fremskreden eller

metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et anthracyklin, har svigtet. I dette

studie randomiseredes 255 patienter til behandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i

2 uger efterfulgt af en uges pause og behandling med docetaxel 75 mg/m2 som 1 times intravøs

infusion hver 3. uge). 256 patienter blev randomis ret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m2

som 1 times intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med

capecitabin + docetaxel (p = 0,0126). Denikkemediane overlevelse var 442 dage (docetaxel + capecitabin)

vs. 352 dage (docetaxel alene). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population

(investigators vurdering) var 41,6 % (capecitabiner

+ docetaxel) vs. 29,7 % (docetaxel alene);

p = 0,0058. Tid indtilLægemidletprogressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med capecitabin + Data fra to kliniske multicenterstudier i fase II støtter anvendelsen af capecitabin-monoterapi hos

docetaxel (p < 0,0001). Den me iane tid indtil progression var 186 dage (capecitabin + docetaxel) vs. 128 dage (docetaxel alene).

Monoterapi med capecitabin efter svigt af taxaner og kemoterapi, som indeholder antracykliner, og af patienter til hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret

patienter, hos hvem taxoider og et anthracyklinindeholdende kemoterapiregime har svigtet, eller hos hvem yderligere anthracyklinbehandling ikke er indiceret. I disse studier blev 236 patienter behandlet med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af en uges pause). De totale objektive responsrater (investigators vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andet studie). Den mediane tid indtil progression var 93 og 98 dage. Den mediane overlevelse var 384 og 373 dage.

Alle indikationer

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at patienter behandlet med capecitabin, som udviklede hånd- og fodsyndrom, havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke udviklede hånd- og fodsyndrom: gennemsnitlige samlede overlevelse var 1.100 dage (95 % konfidensinterval 1.007; 1.200) versus 691 dage (95 % konfidensinterval 638; 754). Hazard ratio var 0,61 (95 % konfidensinterval 0,56; 0,66).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med referencelægemidlet, som indeholder capecitabin, i alle undergrupper af den pædiatriske population med adenokarcinom i colon og rektum, ventrikeladenokarcinom og brystkarcinom (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Capecitabins farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet 502 - 3.514 mg/m2/dag. Parametrene for capecitabin, 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR) og 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) var ens på dag 1 og 14. AUC for 5-FU var 30-35 % højere på dag 14. Dosisreduktion af capecitabin nedsætter den systemiske eksponering for 5-FU mere end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den aktive metabolits non-lineære farmakokinetik.

Absorption

Efter oral administration absorberes capecitabin hurtigt og fuldstændigt efterfulgt af en omfattende omdannelse til metabolitterne 5’-DFCR og 5‘-DFUR. Administration sammen med føde nedsætter hastigheden af capecitabinabsorptionen, men medfører kun mindre virkning på 5‘-DFURs AUC og på AUC af den efterfølgende metabolit 5-FU. Efter en dosis på 1250 mg/m2 efter indtagelse af føde var peak-plasmakoncentrationerne på dag 14 (Cmax, μg/ml) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 og 5,46. Tiden indtil peak-plasmakoncentrat onen (Tmax, timer) var 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 og 3,34. AUC0-∞ værdierne (μg•time/ml var 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 og 36,3.

Fordeling

autoriseret

 

Humane plasmaundersøgelser in vitro har vist at capecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR og 5-FU er hhv.

54 %, 10 %, 62 % og 10 % bundet til protein, hovedsageligt til albumin.

Capecitabin metaboliseres først af hepatisk carboxylængereesterase til 5’-DFCR, som derefter omdannes til 5’-DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i tumorvæv. Den videre katalytiske

Biotransformation

aktivering af 5’-DFUR sker derefter ved hjælp af thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er

involverede i den katalytiske aktivering findes tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere

ikke

koncentrationer. Den sekventielle enzymatiske biotransformation af capecitabin til 5-FU fører til

højere koncentrationer inden tumorcellerne.er

For så vidt angår kolorektale tumorer synes dannelsen af

5-FU hovedsageligtLægemidletat være loka is r t til stromale tumorceller. Efter oral administration af

capecitabin til patienter med kolorektalkræft var forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i de kolorektale tumorer og i de tilstødende væv 3,2 (spændvidde: 0,9 - 8,0). Forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i tumor og plasma var 21,4 (spændvidde: 3,9 - 59,9, n=8), mens forholdet mellem normalt væv og plasma var 8,9 (spændvidde: 3,0 - 25,8, n=8). Thymidinfosforylaseaktiviteten var 4 gange større i primært kolorektalt tumorvæv end i det tilstødende normale væv. I henhold til immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase hovedsageligt lokaliseret i stromale tumorceller.

5-FU nedbrydes yderligere af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det meget mindre toksiske dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidinase spalter pyrimidinringen til 5-fluoro- ureidopropionsyre (FUPA). Endeligt spalter β-ureido-propionase FUPA til α-fluoro-β-alanin (FBAL), som udskilles i urinen. Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktiviteten er det hastighedsbestemmende trin. DPD deficit kan medføre øget toksicitet af capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t½, timer) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL var 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Capecitabin og dets metabolitter udskilles primært i urinen. 95,5 % af den indgivne capecitabindosis genfandtes i urinen. Udskillelse i fæces er minimal (2,6 %). Hovedmetabolitten som udskilles i urinen er FBAL, der repræsenterer 57 % af den indgivne dosis. Ca. 3 % af den indgivne dosis udskilles uændret i urinen.

Kombinationsbehandling

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på enten docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik og vice versa, viste ingen effekt af capecitabin på hverken docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik (Cmax og AUC) og inden effekt af docetaxel eller paclitaxel på 5’-DFUR’s farmakokinetik.

Farmakokinetik i specielle populationer

Efter capecitabin-behandling af 505 patienter med kolorektalkræft, som fik 1250 mg/m2 to gange dagligt, blev der foretaget en populationsfarmakokinetisk analyse. Køn, tilstedeværelse eller fravær af levermetastaser ved baseline, Karnofsky Performance Status, total bilirubin, serum-albumin, ASAT og ALAT havde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken af 5’-DFUR, 5-FU og FBAL.

Patienter med leverinsufficiens pga. levermetastaser: I henhold til et farmakokinetisk studie på kræftpatienter med let til moderat leverinsufficiens pga. levermetastaser kan capecitabins biotilgængelighed og eksponeringen for 5-FU øges sammenlignet med patienter uden leverinsufficiens. Der findes ingen farmakokinetiske data om patienter med svær leverinsufficiens.

Patienter med nyreinsufficiens: Baseret på et farmakokinetisk studie hos kræftpatienter med let til svær nyreinsufficiens er der ingen tegn på effekt af creatininclearance på farmakokinetikken af det intakte lægemiddel og 5-FU. Creatininclearance påvirkede den systemiske ekspon ring af 5’-DFUR (35 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %) og FBAL (114 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %). FBAL er en metabolit uden antiprol ferativ aktivitet.

Ældre patienter: Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som omfattede patienter i mange

Etniske faktorer: Efter oral administration af 825 mg/m2 capecitabin to gange dagligt i 14 dage, havde

aldre (27 - 86 år), og som omfattede 234 (46 %) patienter, som v mindst 65 år, spillede alderen ingen

 

 

autoriseret

rolle for farmakokinetikken af 5’-DFUR og 5-FU. FBAL’s AUC steg med alderen (20 % stigning i

alder medførte 15 % stigning i FBAL’s AUC). Denne stigning skyldes formentlig en ændring i

nyrefunktionen.

længere

 

 

 

patienter af japansk oprindelse (n=18) omkring 36 % lavere C og 24 % lavere AUC for capecitabin

end patienter af kaukasisk oprindelse (n=22). Patienter af japansk oprindelse havde også omkring 25 % lavere Cmax og 34 % lavere AUC for FBAL end patienter af kaukasisk oprindelse. Den kliniske

ikke max

betydning af disse forskelle er ukendt.erD forekom ingen signifikant forskel i eksponeringen af andre

metabolitter (5´-DFCR, 5´-DFUR og 5-FU).

5.3 PrækliniskeLægemidletsikkerheds ata

I toksicitetsforsøg med ntagne doser førte dagligt oral administration af capecitabin til cynomolgusabe og mus til toksiske virkninger, typiske for fluoropyrimidiner, på det gastrointestinale, det lymfoide og det h matopoietiske system. De toksiske virkninger var reversible. Efter behandling med capecitabin er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved degenerative/regressive forandringer. Capecitabin var fri for hepatisk og CNS toksicitet. Der blev set kardiovaskulær toksicitet (f.eks. forlængelse af PR- og QT-intervallet) hos cynomolgusabe efter intravenøs administration (100 mg/kg), men ikke efter gentagen oral dosering (1.379 mg/m2/dag)

Et to-års carcinogenicitetsstudie på mus gav ikke holdepunkter for at capecitabin var carcinogent.

I standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret påvirkning af fertiliteten på hunmus, som fik capecitabin, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden indtraf der i en 13-ugers undersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i reproduktionsorganerne hos hanmus; forandringerne var dog reversible efter en stoffri periode (se pkt. 4.6).

I embryotoksiske forsøg og i teratogenicitetsforsøg hos mus blev der set dosisrelaterede stigninger i føtal resorption og teratogenicitet. Hos aber blev der set abort og embryoletalitet efter høje doser, men der var ikke tegn på teratogenicitet.

Capecitabin var ikke mutagent in vitro overfor bakterier (Ames test) eller overfor celler fra pattedyr (kinesisk hamster V79/HPRT gene mutation assay). Capecitabin var dog ligesom andre nukleosidanaloger (dvs. 5-FU) klastogent på humane lymfocytter (in vitro), og der var et positivt trend i in vivo mikronukleustesten på mus.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkernen: talcum (E553b) vandfri lactose

croscarmellosenatrium (E468) hypromellose (E464) mikrokrystallinsk cellulose (E460) magnesiumstearat (E572)

Tabletovertrækket: hypromellose (E464) titandioxid (E171) lactosemonohydrat makrogol

Gul jernoxid (E172) og rød jernoxid (E172).

6.2

Uforligeligheder

 

 

længere

 

 

 

Ikke relevant.

 

 

 

6.3

Opbevaringstid

 

ikke

 

2 år.

 

er

 

 

 

 

6.4

Særlige opbevaringsforhold

 

 

60 filmovertrukne tabletterLægemidlet(6 blistre a 10 tabletter).

Må ikke opbevares over 25°C.

 

 

 

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

 

Aluminium/aluminium blistere indeholdende 10 filmovertrukne

autoriseret

tabletter. Hver pakning indeholder

6.6Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederlandene

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/831/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21 juni 2013

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

længere

autoriseret

 

 

ikke

 

 

er

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

Filmovertrukket tablet
1. LÆGEMIDLETS NAVN
Capecitabin SUN 500 mg filmovertrukne tabletter.
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 500 mg af capecitabin.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:
Hver filmovertrukket tablet indeholder 68,95 mg lactose, vandfri. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3. LÆGEMIDDELFORM

Capecitabin SUN 500 mg filmovertrukne tabletter er en ferskenfarvedeautoriseret17.5 mm x 8.7 mm, bikonvekse, ovale tabletter med mærkningen ”500” på den ene side og pla n på den anden side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

 

længere

Capecitabin er indiceret som adjuverende behandling af patienter, som er opereret for stadium III

(Dukes stadium C) kolonkræft (se pkt. 5.1).

 

ikke

 

Capecitabin er indiceret til behandling af metastatisk kolorektalkræft (se pkt. 5.1).

Capecitabin er indiceret til 1. linjebehandlinger af patienter med fremskreden ventrikelkræft i kombination med et platinbaseret regime (se pkt. 5.1).

Capecitabin i kombination med ocetaxel (se pkt. 5.1) er indiceret til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling skal have omfatt et anthracyklin. Capecitabin er også indiceret som monoterapi til

behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af taxoider og et

kemoterapiregime indeholdende anthracyklin eller hos hvem anthracyklin-behandling ikke er

indiceret.

Lægemidlet

4.2Dosering og administration

Capecitabin må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af antineoplastiske lægemidler. Det anbefales at monitorere alle patienter omhyggeligt under den første behandlingscyklus.

Behandlingen skal seponeres, hvis sygdommen progredierer, eller der ses intolerabel toksicitet. Standard og reducerede initialdosisberegninger af capecitabin på 1.250 mg/kg og 1.000 mg/kg ud fra legemsoverfladeareal er anført i henholdsvis tabel 1 og 2.

Dosering

Anbefalet dosering (se pkt. 5.1):

Monoterapi

Kolonkræft, kolorektalkræft og brystkræft

Den anbefalede initialdosis ved capecitabin-monoterapi, til adjuverende behandling af kolonkræft, til behandling af metastatisk kolorektalkræft eller af lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er 1.250 mg/m2 administreret to gange dagligt (morgen og aften, svarende til en dagligt dosis på

2.500 mg/m2) i 14 dage, efterfulgt af 7 dages pause. Den anbefalede totale behandlingsvarighed for adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft er 6 måneder.

Kombinationsbehandling

Kolonkræft, kolorektalkræft og ventrikelkræft

Ved kombinationsbehandling skal den anbefalede initialdosis af capecitabin reduceres til

800-1.000 mg/m2, når det administreres to gange daglig i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage eller til 625 mg/m2 to gange daglig, når det gives kontinuerligt (se pkt. 5.1). Ved kombination med irinotecan er den anbefalede initialdosis 800 mg/m2, når det administreres to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage kombineret med irinotecan 200 mg/m2 på dag 1. Inklusion af bevacizumab i et kombinationsregime har ingen indflydelse på initialdosis af capecitabin. Præmedicinering til opretholdelse af adækvat hydrering og antiemetisk behandling påbegyndes, i henhold til produktresumeet for cisplatin, før administration af cisplatin, hos de patienter, som får kombinationsbehandling med capecitabin og cisplatin. Præmedicinering med anti metika i overensstemmelse med produktresumeet for oxaliplatin anbefales til patient , som får kombinationen af capecitabin og oxaliplatin. Adjuverende behandling af patienter med stad um III kolonkræft anbefales i en periode på 6 måneder.

Brystkræft

autoriseret

 

I kombination med docetaxel er den anbefalede capecitabin-dosis til behandling af metastatisk

brystkræft 1.250 mg/m2 to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause, kombineret med docetaxel 75 mg/m2 givet som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge. Præmedicinering med et oralt

kortikosteroid, som f.eks. dexamethason, af patienter, som får en kombination af capecitabin og

docetaxel, bør ifølge produktresumeet for docetaxel påbegyndes, før der gives docetaxel.

Capecitabin-dosisberegninger

 

 

ikke

længere

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 1 Beregning af standard og reduc ede doser ud fra legemsoverfladeareal for en initialdosis af

capecitabin på 1.250 mg/m2

er

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dosisniveau på 1.250 mg/m2 (to gange dagligt)

 

Fuld dos s

 

Antal 150 mg tabletter

Reduceret dosis

Reduceret dosis

 

 

 

 

og/eller 500 mg

(75 %)

(50 %)

 

 

 

tabletter pr. dosering

 

 

 

1.250 mg/m2

 

(hver dosering skal

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

 

gives morgen og aften)

 

 

Legemsover-

Dosis pr.

 

 

 

 

 

 

Dosis pr. dosering

Dosis pr. dosering

fladeareal (m2)

dosering (mg)

 

150 mg

 

500 mg

(mg)

(mg)

≤1,26

1.500

 

 

-

 

 

1.150

1,27 – 1,38

1.650

 

 

 

1.300

1,39 – 1,52

1.800

 

 

 

1.450

1,53 – 1,66

2.000

 

 

-

 

 

1.500

1.000

1,67 – 1,78

2.150

 

 

 

1.650

1.000

1,79 – 1,92

2.300

 

 

 

1.800

1.150

1,93 – 2,06

2.500

 

 

-

 

 

1.950

1.300

2,07 – 2,18

2.650

 

 

 

2.000

1.300

≥2,19

2.800

 

 

 

2.150

1.450

Tabel 2 Beregning af standard- og reducerede doser ud fra legemsoverfladeareal for en initialdosis af capecitabin på 1.000 mg/m2

 

 

Dosisniveau på 1.000 mg/m2 (to gange dagligt)

 

 

 

 

 

 

 

Fuld dosis

Antal 150 mg tabletter

Reduceret dosis

Reduceret dosis

 

 

og/eller 500 mg

(75 %)

(50 %)

 

 

tabletter pr. dosering

 

 

 

1.000 mg/m2

(hver dosering skal

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

gives morgen og aften)

 

 

Legemsover-

Dosis pr. dosering

 

 

Dosis pr. dosering

Dosis pr. dosering

fladeareal

(mg)

150 mg

500 mg

(mg)

(mg)

(m2)

 

 

 

 

 

≤1,26

1.150

1,27 – 1,38

1.300

1.000

1,39 – 1,52

1.450

1.100

1,53 – 1,66

1.600

1.200

1,67 – 1,78

1.750

1.300

1,79 – 1,92

1.800

1.400

1,93 – 2,06

2.000

-

1.500

1.000

2,07 – 2,18

2.150

1.600

1.050

≥2,19

2.300

1.750

1.100

Dosisjustering under behandlingen

autoriseret

Generelt

 

Toksicitet, som skyldes administration af capecitabin, kan b handles symptomatisk og/eller med

modifikation af Capecitabin-dosis (afbrydelse af behalængeredli gen eller reduktion af dosis). Når dosis først er sat ned, bør den ikke sættes op igen på et senere tidspunkt. For de toksiciteter, for hvilke den

behandlende læge anser det for usandsynligt, at disse kan udvikle sig til at blive alvorlige eller livstruende, som f.eks. alopeci, smagsændringer og negleforandringer, kan behandlingen fortsættes

med uændret dosis uden dosisreduktion eller behandlingsafbrydelse. Patienter, som tager capecitabin,

 

 

 

ikke

 

 

skal informeres om nødvendigheden af st aks at stoppe behandlingen, hvis der kommer moderat eller

svær toksicitet. Capecitabin-doser somerikke tages på grund af toksicitet erstattes ikke. De anbefalede

dosismodifikationer for toksicitet r følgende:

 

 

Tabel 3 Dosisreduktion af capecitabin (3-ugers serier eller kontinuerlig behandling)

 

Toksicitet

 

Dosisændringer under en

Dosisjustering for

 

 

graduering*

behandlingsserie

næste serie/dosis

 

 

 

Lægemidlet

(% af begyndelsesdosis)

 

Grad 1

 

Fortsæt med samme dosis

Fortsæt med samme dosis

 

Grad 2

 

 

 

 

ved 1. forekomst

 

Afbryd behandlingen indtil toksiciteten

100 %

 

 

 

 

 

 

ved 2. forekomst

 

 

75 %

 

 

 

 

 

 

ved 3. forekomst

 

 

50 %

 

 

 

 

 

 

ved 4. forekomst

 

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

 

Grad 3

 

 

 

 

ved 1. forekomst

 

Afbryd behandlingen indtil toksiciteten

75 %

 

 

 

 

 

 

ved 2. forekomst

 

 

50 %

 

 

 

 

 

 

ved 3. forekomst

 

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

 

Grad 4

 

 

 

 

Toksicitet

Dosisændringer under en

Dosisjustering for

graduering*

behandlingsserie

næste serie/dosis

 

 

(% af begyndelsesdosis)

ved 1. forekomst

Seponer behandlingen permanent

50 %

 

eller

 

 

hvis lægen skønner at det bedste for

 

 

patienten er at fortsætte så afbryd

 

 

behandlingen indtil toksiciteten er

 

 

 

ved 2. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

*I følge National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fra Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0. Vedrørende hånd- og fodsyndrom og hyperbilirubinæmi se pkt. 4.4).

Hæmatologi

Patienter, som ved baseline har et neutrofiltal < 1,5 x 109/l og/eller et trombocyttal < 100 x 109/l, bør ikke behandles med capecitabin. Hvis uplanlagte laboratorieresultater under en behandlingscyklus

viser, at neutrofiltallet falder til under 1,0 x 109/l, eller antallet af blodplader falder til under 75 x 109/l,

andet lægemiddel/de andre lægemidler.

autoriseret

bør behandling med capecitabin seponeres.

 

Dosisændringer på grund af toksicitet når capecitabin anvendes i tre ugers rie kombination med andre lægemidler

Når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med andre lægemidler, skal dosisændring foretages i henhold til tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende produktresumé for det

Hvis det ved starten af en behandlingsserie er indiceret at udsætte enten behandlingen med capecitabin

eller det andet lægemiddel/de andre lægemidler, skal behandlingen med alle lægemidler udsættes, og

behandlingen kan kun genoptages, når betingelserne for genoptagelse af behandling med alle

lægemidler er opfyldt.

 

ikke

længere

For de toksiske virkninger, der af den behandlende læge under en behandlingsserie ikke anses for at

være relateret til capecitabin, bør behandlingen med capecitabin fortsætte, og dosis af det andet

 

er

 

 

lægemiddel bør justeres i henhold til d t pågældende produktresumé.

Lægemidlet

 

 

 

Hvis behandling med det andet lægemiddel/de andre lægemidler skal afbrydes permanent, kan behandlingen med capecitabin genoptages, når betingelserne for genoptagelse af behandlingen med capecitabin er opfyldt.

Dette gælder for alle indikationer og for alle særlige populationer.

Dosisændring på grund af toksicitet når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre lægemidler

Dosisændring på grund af toksicitet, når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre lægemidler, skal foretages efter tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende produktresumé for det andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Dosisjusteringer for særlige populationer

Nedsat leverfunktion

På grund af utilstrækkelige tilgængelige sikkerheds- og effektdata hos patienter med nedsat leverfunktion er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen data vedrørende leverinsufficiens på grund af cirrhose eller hepatitis.

Nedsat nyrefunktion

Capecitabin er kontraindiceret til patienter med svær nedsat nyrefunktion (creatininclearance under 30 ml/min ved baseline)[Cockcroft og Gault]. Incidensen af bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 er

højere hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (creatininclearance 30-50 ml/min ved baseline), sammenlignet med den samlede population. Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion ved baseline anbefales det at reducere dosis til 75 % af en initialdosis på 1.250 mg/m2. Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion ved baseline er det for en initialdosis på 1.000 mg/m2 ikke nødvendigt med dosisjustering. Til patienter med let nedsat nyrefunktion (creatininclearance 51 - 80 ml/min ved baseline) er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen får uønskede hændelser af grad 2, 3 eller 4 tilrådes omhyggelig overvågning og øjeblikkelig afbrydelse af behandlingen med efterfølgende dosisjustering som beskrevet i tabel 3 ovenover. Capecitabin bør seponeres, hvis den beregnede kreatininclearance under behandling falder til et niveau under

30 ml/min.

Rekommendationer for dosisjustering ved nedsat nyrefunktion gælder både for monoterapi og for kombinationsbehandling (se også afsnittet om ældre nedenfor).

Ældre

Under monoterapi med capecitabin er justering af initialdosis ikke nødvendig. Behandlingsrelaterde bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 var dog hyppigere hos patienter ≥ 60 år sammenlignet med yngre patienter.

Ældre patienter ((≥ 65 år) havde, sammenlignet med yngre patienter, flere bivirkninger af grad 3 og 4, inklusiv dem, som førte til seponering, når capecitabin blev anvendt i kombination med andre lægemidler. Omhyggelig monitorering af patienter ≥ 60 år tilrådes.

-

I kombination med docetaxel: blev observeret en øget incidens af grad 3 eller 4

 

behandlingsrelaterede bivirkninger og behandlingrelaterede alv lige bivirkninger hos patienter

 

på 60 år og derover (se pkt. 5.1). Til patienter på 60 år og derover anbefales det at reducere

 

initialdosis af capecitabin til 75 % af vanlig initialdosis (950 mg/m2

gange dagligt). Hvis der

 

ikke ses toksicitet hos patienter ≥ 60 år, som behandles m dautorisereten nedsat initial capecitabin-dosis i

 

kombination med docetaxel, kan capecitabin-dosis m d forsigtighed øges til 1.250 mg/m2 to

 

gange dagligt.

 

 

længere

 

Pædiatrisk population

 

 

 

 

 

 

 

Det er ikke relevant at anvende capecitabin til indikationerne kolonkræft, kolorektalkræft,

ventrikelkræft og brystkræft hos den pædiatris population.

 

Administration

er

ikke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-OverfølsomhedLægemidletov rfor for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 eller fluoruracil.

-Tidligere alvorlige og uventede reaktioner på behandling med fluoropyrimidin.

-Patienter med kendt dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel (se pkt. 4.4).

-Graviditet og amning.

-Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.

-Patienter med svær leverinsufficiens.

-Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under 30 ml/min).

-Behandling med sorivudin eller kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin (se pkt. 4.5).

-Hvis der forekommer kontraindikationer til et af lægemidlerne i kombinationsregimet, bør det pågældende lægemiddel ikke anvendes.hele med vand senest 30 minutter efter et måltid.Capecitabin SUN tabletter skal synkes

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hånd- og fodsyndrom (hånd- og fodhudreaktioner, palmoplantar erytrodysæstesi). De fleste bivirkninger er reversible og kræver ikke seponering af behandlingen, selvom nogle doser måske skal springes over eller reduceres.

Diarré. Patienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og elektrolyttilskud, hvis de dehydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré (f.eks. loperamid). NCIC CTC grad 2 diarré defineres som en øgning til 4 til 6 afføringer/dag eller natlige afføringer, grad 3 diarré som som en øgning til 7 til 9 afføringer/dag eller inkontinens og malabsorption, og grad 4 diarré som en øgning til flere end 10 afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral støttebehandling. Dosis skal reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.2).

Dehydrering. Dehydrering bør forebygges eller korrigeres så snart, den forekommer. Patienter med anoreksi, asteni, kvalme, opkastning eller diarré kan hurtigt blive dehydrerede. Dehydrering kan forårsage akut nyreinsufficiens særligt hos patienter med eksisterende kompromitteret nyrefunktion, eller når capecitabin gives samtidigt med lægemidler med kendt nefrotoksisk effekt. Akut nyreinsufficiens sekundært til dehydrering kan potentielt være dødeligt. Ved dehydrering af grad 2 (eller højere), bør behandlingen med capecitabin straks seponeres, og dehydreringen korrigeres. Behandlingen bør ikke genoptages, før patienten er rehydreret, og udløsende årsager er korrigerede eller kontrollerede. Dosis ændres i henhold til de ovenfor anførte retningslinjer for den udløsende bivirkning (se pkt. 4.2).

Hånd- og fodsyndrom (også kendt som hånd- og fodhudreaktion, palmoplantar erytrodysæstesi eller kemoterapiinduceret akralt erytem). Grad 1 hånd- og fodsyndromautoriseretdefineres som følelsesløshed,

dysæstesi/paræstesi, prikken, hævelse eller erytem uden smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller

ubehag der ikke påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 2 hånd- og fodsyndrom defineres som smertefuld erytem og hævelse af hænderne og/eller fødderne og/eller ubehag der påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 3 hånd- og fodsyndrom defineres som fugtig afskalning, ulcer tion, blisterdannelse og svær smerte af hænderne og/eller fødderne og/eller sværtlængereubehag d forårsager at patienten ikke kan passe

sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige aktivitet r. Hvis der optræder grad 2 eller 3 hånd- og fodsyndrom skal behandlingen med capecitabin afbrydes indtil symptomerne forsvinder eller er aftaget i intensitet til grad 1. Efter grad 3 hånd- og fodsy drom skal dosis sættes ned. Hvis capecitabin og cisplatin anvendes i kombination, frarådes anvendelse af vitamin B6 (pyridoxin) til behandling af symptomatisk eller sekundær profylaktisk behandling af hånd- og fodsyndrom, da der er offentliggjort meddelelser om, at det kan nedsætte virkningenikkeaf cisplatin. Der er nogen evidens for, at dexpanthenol er virksomt som profylakse mod hånd- og fodsyndrom hos patienter, der behandles med capecitabin.

Kardiotoksicitet. Fluoropyrimidinterapierhar været ledsaget af kardiotoksicitet, inklusive myokardieinfarkt, anginaLægemidletpectoris, dysrytmier, kardiogent shock, pludselig død og ekg-ændringer (herunder meget sjældne tilfæl af QT-forlængelse). Disse bivirkninger kan optræde hyppigere hos

patienter med tidligere koronarinsufficiens. Der er rapporteret om kardiale arytmier (herunder ventrikelflimren, torsades de pointes og bradykardi), angina pectoris, myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens og kardiomyopati hos patienter, som får capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter, som har signifikant hjertesygdom, arytmier og angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalcæmi. Der er rapporteret om hypo- og hyperkalcæmi under behandling med capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med tidligere hypo- eller hyperkalcæmi (se pkt. 4.8).

Centrale eller perifere nervesystem. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med sygdomme i centralnervesystemet eller i det perifere nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller neuropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser, da disse kan forværres under behandling med capecitabin.

Antikoagulantia af coumarintypen. I et lægemiddel-interaktionsstudie med enkeltdosis administration af warfarin, var der en signifikant stigning i middel-AUC (+ 57 %) af S-warfarin. Disse resultater tyder på en interaktion, sandsynligvis på grund af capecitabins hæmning af cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet. Hos patienter, som samtidig får behandling med capecitabin og orale

antikoagulantia af coumarintypen, skal antikoagulansresponset (INR eller protrombintiden) monitoreres tæt, og antikoagulansdosis justeres, om nødvendigt (se pkt. 4.5).

Leverinsufficiens. Da der ikke findes sikkerheds- og effektdata hos patienter med leverinsufficiens skal anvendelsen af capecitabin kontrolleres omhyggeligt hos patienter med let til moderat leverdysfunktion, uanset om der er levermetastaser eller ej. Hvis der forekommer behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin > 3,0 x UNL eller af hepatiske aminotransferaser (ALAT og ASAT) > 2,5 x UNL skal behandlingen med capecitabin straks afbrydes. Behandlingen med capecitabin-monoterapi kan genoptages, når bilirubin er faldet til ≤ 3,0 x UNL eller levertransaminaserne er faldet til ≤ 2,5 x UNL.

Nyreinsufficiens. Sammenlignet med hele populationen er hyppigheden af bivirkninger grad 3 eller 4 forøget hos patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30-50 ml/min) (se pkt. 4.2 og pkt. 4.3).

Dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel. Sjælden, uventet, svær toksicitet (fx stomatitis, diarré, neutropeni og neurotoksicitet) i forbindelse med 5-FU er tilskrevet manglende DPD-aktivitet.

En forbindelse mellem lave DPD-niveauer og øget, potentiel dødelig, toksisk virkning af 5-FU kan

derfor ikke udelukkes.

autoriseret

 

Patienter med kendt DPD-mangel bør ikke behandles med capecitabin (se pkt. 4.3). Livstruende

toksicitet, der manifesterer sig som akut overdosis, kan forekomme hos pat enter med uopdaget DPDmangel ved behandling med capecitabin (se pkt. 4.9). I tilfælde af akut toksicitet af grad 2-4 bør behandlingen straks afbrydes, indtil den observerede toksicitet er forsvundet. Permanent seponering bør overvejes på baggrund af en klinisk vurdering af debut, varighed og sværhedsgrad af de observerede toksiciteter.

Oftalmologiske komplikationer: Patienter bør monitorereslængereomhyggeligt for oftalmologiske

komplikationer såsom keratitis og sygdomme på cornea. Dette gælder særligt, hvis de tidligere har haft øjensygdomme. Klinisk relevant behandling af øjensygdomme bør initieres.

Alvorlige hudreaktioner: Capecitabin kan inducereikke alvorlige hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Capecitabin skal seponeres permanent hos patienter, der oplever en alvorlig hudreaktion under berhandlingen.

Lægemidlet

hjælpestof, bør patienter med Lactase deficiency) eller

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktion med andre lægemidler

CYP2C9-substrater: Der er ikke gennemført formelle lægemiddelinteraktionsstudier med capecitabin og andre CYP2C9-substrater bortset fra warfarin. Der bør udvises forsigtighed, når capecitabin administreres samtidig med 2C9-substrater (fx phenytoin). Se også interaktion med antikoagulerende lægemidler af coumarintypen nedenfor samt under pkt. 4.4.

Antikoagulantia af coumarintypen: der er rapporteret om ændrede koagulationsparametre og/eller ændret blødning hos patienter som tog capecitabin sammen med antikoagulantia af coumarintypen såsom warfarin og phenprocoumon. Disse bivirkninger indtraf fra flere dage og op til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med capecitabin og, i nogle få tilfælde, i op til en måned efter ophør med capecitabin. I et klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie øgede behandling med capecitabin, efter en enkelt dosis på 20 mg warfarin, S-warfarin-AUC med 57 %, og INR-værdien steg med 91 %. Da R-warfarins metabolisme ikke var påvirket, tyder disse resultater på, at capecitabin nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har effekt på isoenzymerne 1A2 og 3A4. Patienter som tager

antikoagulantia af coumarintypen sammen med capecitabin skal kontrolleres regelmæssigt mht. ændringer i deres koagulationsparametre (PT eller INR), og antikoagulansdosis skal om nødvendigt justeres.

Phenytoin: i enkelte tilfælde er der, under samtidig behandling med capecitabin og phenytoin, rapporteret om stigninger i plasmakoncentrationerne af phenytoin, som har medført symptomer på fenytoinintoksikation. Patienter, som tager phenytoin og capecitabin samtidigt, skal kontrolleres regelmæssigt mht. stigninger i phenytoin-plasmakoncentrationerne.

Folinsyre/folsyre: et studie om kombination af capecitabin og folinsyre tyder på, at folinsyre ikke har væsentlig effekt på farmakokinetikken af capecitabin og dets metabolitter. Folinsyre har imidlertid en effekt på capecitabins farmakodynamik og dets toksicitet kan blive forstærket af folinsyre: maksimum tolererbar dosis (MTD) af capecitabin efter behandling med capecitabin alene er ved intermitterende behandling 3.000 mg/m2 pr. dag, hvorimod den kun er 2.000 mg/m2 pr. dag, når capecitabin kombineres med folinsyre (30 mg oralt to gange dagligt). Den forstærkede toksicitet kan være relevant, når 5-FU/LV skiftes til et capecitabin-regime. Dette kan også være relevant ved supplement med folsyre mod folatmangel på grund af ligheden mellem folinsyre og folsyre.

pkt. 4.3). Der skal være en periode på mindst 4 uger mellem endt autoriseretbehandling med sorivudin eller dets kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin og initieringen af cap citabinbehandling.

Sorivudin og analoger: der er beskrevet en klinisk signifikant interaktion m ll m de to lægemidler,

sorivudine og 5-FU, som et resultat af sorivudines hæmning af dihydropyr midindehydrogenase. Interaktionen, som medfører øget fluoropyrimidintoksicitet, er potentiel dødelig. Capecitabin må

derfor ikke administreres sammen med sorivudin eller kemisk beslæg ede stoffer, såsom brivudin (se

Antacida: man har undersøgt virkningen af et antacidum indeholdende aluminiumhydroxid og magnesiumhydroxid på capecitabins farmakokinetik. Der var en mindre stigning i

plasmakoncentrationerne af capecitabin og en af metabolitterne (5’DFCR), men ingen virkning på de 3

hovedmetabolitter (5’DFUR, 5-FU og FBAL).

længere

 

Allopurinol: der er set interaktion mellem allopurinol og 5-FU, med mulig nedsat effekt af 5-FU.

 

ikke

 

Samtidig anvendelse af allopurinol og capecitabin bør undgås.

er

 

 

Stråleterapi: MTD for cap citabin alene ved anvendelse af det intermitterende regime er 3.000 mg/m2 pr. dag, hvorimod MTD er 2.000 mg/m2 pr. dag, når capecitabin kombineres med stråleterapi ved kolorektalkræft, enten ved anvendelse af en kontinuerlig behandling eller anvendt dagligt fra mandag til fredag under en seks ugers serie med stråleterapi.

Interferon-alfa: CapecitabinsLægemidletMTD var 2.000 mg/m2/dag, når det kombineredes med interferon alfa-2a (3 MIE/m2/dag) sammenlignet med 3.000 mg/m2/dag, når capecitabin blev givet alene.

Oxaliplatin: Der optrådte ingen klinisk betydende forskelle i eksponeringen for capecitabin eller dets metabolitter, frit platin eller total platin, når capecitabin blev administreret i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab: Bevacizumab havde ingen klinisk signifikant virning på capecitabins farmakokinetiske parametre eller dets metabolitter under tilstedeværelse af oxaliplatin.

Interaktion med føde

I alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage capecitabin senest 30 min efter et måltid. Da sikkerheds- og effektdata er baseret på administration sammen med maden anbefales det at tage capecitabin sammen med et måltid. Administration sammen med mad nedsætter absorptionshastigheden af capecitabin (se pkt. 5.2).

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/Prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til ikke at blive gravide, så længe de behandles med capecitabin. Hvis en patient bliver gravid under behandling med capecitabin, skal hun informeres om den mulige risiko for fostret. En effektiv præventionsmetode skal bruges under behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af capecitabin til gravide kvinder, men det antages imidlertid, at capecitabin kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide. I reproduktionstoksicitetsundersøgelser på dyr forårsagede administration af capecitabin embryoletalitet og teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af fluoropyrimidinderivater. Capecitabin er kontraindiceret under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om capecitabin udskilles i human mælk. Der er fundet betragtelige koncentrationer af capecitabin og dets metabolitter i mælken hos diegivende mus. Amning skal afbrydes under behandling med capecitabin.

Fertilitet

autoriseret

Der er ingen data om capecitabin og dets virkning på fertiliteten. De pivotale capecitabin -studier inkluderede kun kvinder i den fertile alder og mænd, hvis de indgik aftale om at anvende en egnet præventionsmetode for at undgå graviditet under studiet og i en passende periode efter studiet.

Påvirkning af fertilitet blev observeret i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og b tjene maskiner

fik capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. Sikkerhedsprofilen for capecitabin-monoterapi i populationerne med

Capecitabin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Capecitabin kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme.

4.8 Bivirkninger

 

ikke

længere

 

 

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

er

 

 

 

 

 

 

 

Den overordnede sikkerhedsprofil for capecitabin er baseret på data fra flere end 3.000 patienter, der

findes i pkt. 5.1.

Lægemidlet

 

 

 

metastatisk brystkræft, tastatisk kolorektalkræft og adjuverende kolonkræft er sammenlignelige.

Detaljeret beskrivelse af se største forsøg inklusive forsøgsdesign og overordnede effektresultater

De mest almindelige rapporterede og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterede bivirkninger var gastrointestinale symptomer (specielt diarré, kvalme, opkastning, mavesmerter og stomatitis), hånd- og fodsyndrom (palmoplantar erytrodysæstesi), træthed, asteni, anoreksi, kardiotoksicitet, øget renal dysfunktion hos dem med præeksisterende kompromitteret nyrefunktion samt trombose/embolisme.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, der af den behandlende investigator blev vurderet som muligvis, sandsynligvis eller tvivlsomt relateret til administrationen af capecitabin er angivet i tabel 4 for capecitabin-monoterapi og i tabel 5 for capecitabin givet i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. De efterfølgende overskrifter rangerer bivirkningerne efter hyppighed: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Capecitabin-monoterapi

Tabel 4 anfører de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi baseret på en samlet analyse af sikkerhedsdata fra 3 store studier med flere end 1.900 patienter (studierne M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningerne er anført i passende frekvensgruppering ud fra den overordnede hyppighed i den samlede analyse.

Tabel 4 Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter behandlet med capecitabin-monoterapi

Systemorgan-

Meget

Almindelig

 

Ikke almindelig

Sjælden/meget

klasse

almindelig

 

 

 

 

sjælden

 

 

Alle grader

 

Alvorlige og/eller

(erfaringer efter

 

Alle grader

 

 

 

livstruende (grad 3-4) eller

markedsføring)

 

 

 

 

 

vurderet som klinisk

 

 

 

 

 

 

relevant

 

Infektioner og

-

Herpes viral

 

Sepsis, Urinvejsinfektion,

-

parasitære

 

infektion,

 

Cellulitis, Tonsillitis,

 

sygdomme

 

Nasofaryngitis,

 

Faryngitis, Oral candidiasis,

 

 

 

Infektion i de nedre

Influenza, Gastroenteritis,

 

 

 

luftveje

 

 

Svampeinfektion, Infektion,

 

 

 

 

 

 

Tandbyld

 

Benigne, maligne

-

-

 

 

Lipom

-

og uspecificerede

 

 

 

 

autoriseret

 

tumorer

 

 

 

 

 

(inkl.cyster og

 

 

 

 

 

polypper)

 

 

 

 

 

Blod og

-

Neutropeni, Anæmi

Febril utropeni,

-

lymfesystem

 

 

 

 

Pancytopeni,

 

 

 

 

 

 

Granulocytopeni,

 

 

 

 

 

 

Thrombocytopeni,

 

 

 

 

 

 

Leukopeni, Hæmolytisk

 

 

 

 

 

 

anæmi, Øget international

 

 

 

 

ikke

længere

 

 

 

 

 

normaliseret ratio

 

 

 

 

 

(INR)/forlænget

 

 

 

 

 

protrombintid

 

Immunsystemet

-

-

 

 

Overfølsomhed

-

Metabolisme og

Anoreksi

Dehydrering,er

 

Diabetes, Hypokaliæmi,

-

ernæring

 

Vægttab

 

 

Appetitforstyrrelser,

 

 

 

 

 

 

Underernæring,

 

 

 

 

 

 

Hypertriglyceridæmi

 

Psykiske

-

Søvnløshed,

 

Konfusion, Panikanfald,

-

forstyrrelser

 

Depression

 

Nedtrykthed, Nedsat libido

 

 

 

 

 

 

 

Nervesystemet

-

Hovedpine,

 

Afasi,

Toksisk

 

Lægemidlet

Sløvhed,

 

 

Hukommelsessvækkelse

leukoencefalopati

 

 

 

 

 

 

Svimmelhed,

 

Ataksi, Synkope,

(meget sjælden)

 

 

Paræstesi,

 

Balanceforstyrrelser,

 

 

 

Smagsforstyrrelser

Føleforstyrrelser, Perifer

 

 

 

 

 

 

neuropati

 

Øjne

-

Øget tåresekretion,

Nedsat visual skarphed,

Stenosis canaliculus

 

 

Conjunctivitis,

 

Diplopi

lacrimalis

 

 

Øjenirritation

 

 

(sjælden),

 

 

 

 

 

 

Hornhinde-sygdom

 

 

 

 

 

 

(sjælden), Keratitis

 

 

 

 

 

 

(sjælden), Punktat

 

 

 

 

 

 

keratitis (sjælden)

Øre og labyrint

-

-

 

 

Vertigo, Øresmerter

-

 

 

 

 

 

 

 

Hjerte

-

-

 

 

Ustabil angina, Angina

Ventrikelflimmer

 

 

 

 

 

pectoris, Myokardiel

(sjælden),

 

 

 

 

 

iskæmi, Atrieflimmer,

QT-forlængelse

Systemorgan-

 

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden/meget

klasse

 

almindelig

 

 

sjælden

 

 

 

Alle grader

Alvorlige og/eller

(erfaringer efter

 

 

Alle grader

 

livstruende (grad 3-4) eller

markedsføring)

 

 

 

 

vurderet som klinisk

 

 

 

 

 

relevant

 

 

 

 

 

Arytmi, Takykardi, Sinus

(sjælden), Torsades

 

 

 

 

takykardi, Palpitationer

de pointes

 

 

 

 

 

(sjælden),

 

 

 

 

 

Bradykardi

 

 

 

 

 

(sjælden),

 

 

 

 

 

Karspasme

 

 

 

 

 

(sjælden)

Vaskulære

 

-

Thromboflebitis

Dyb venethrombose,

-

sygdomme

 

 

 

Hypertension, Petekkier,

 

 

 

 

 

Hypotension, Hedeture,

 

 

 

 

 

Perifer kuldefølelse

 

Luftveje, thorax

 

-

Dyspnø, Epistaxis,

Pulmonær emboli,

-

og mediastinum

 

 

Hoste, Rindende

Pneumothorax, Hæmoptyse,

 

 

 

 

næse

Asthma, Funktionsdyspnø

 

Mave-

 

Diarré,

Gastrointestinal

Intestinal obstruktion,

-

tarmkanalen

 

Opkastning,

blødning,

Ascites, Enteritis, Gastritis,

 

 

 

Kvalme,

Konstipation, Øvre

Dysfagi, Nedre abdominale

 

 

 

Stomatitis,

abdominale

smerter, Esophagitis,

 

 

 

Abdominal-

smerter, Dyspepsi,

Abdominalt behag,

 

 

 

smerter

Flatulens,

Gastroøsof geal reflux,

 

 

 

 

Mundtørhed

Colitis, Blodautoriseretafføringen

 

Lever og

 

-

Hyperbilirubinæmi,

Gulsot

Leversvigt

galdeveje

 

 

Unormal

 

(sjælden),

 

 

 

leverfunktionstest

 

Kolestatisk

 

 

 

længere

hepatitis (sjælden)

Hud og

 

Palmar-

Udslæt, Alopeci, Blister, Sår i huden, Udslæt,

Kutan lupus

subkutane væv

 

plantar

Erythem, Tør hud,

Urticaria, Fotosensitivitets-

erythematosus

 

 

erytro-

Pruritus,

reaktioner, Palmart erythem,

(sjælden), Alvorlige

 

 

dysæsthesi

Hype pigmenteringikke

Hævelse i ansigtet, Purpura,

hudreaktioner

 

 

syndrom

af hud n, Makuløst

Radiation recall syndrom

såsom Stevens-

 

 

 

er

 

Johnsons syndrom

 

 

 

udslæt, Afskalning

 

 

 

 

af huden,

 

og toksisk

 

 

 

Dermatitis,

 

epidermal

 

 

 

Pigmentændringer,

 

nekrolyse (meget

 

 

 

Neglesygdom

 

sjælden) (se pkt.

 

 

 

 

 

4.4)

Knogler, led,

 

-

Ekstremitets-

Hævelse af led,

-

muskler og

 

Lægemidlet

smerter,

Knoglesmerter,

 

bindevæv

 

Rygsmerter,

Ansigtssmerter,

 

 

 

 

 

 

 

Ledsmerter

Muskuloskeletal stivhed,

 

 

 

 

 

Muskelsvaghed

 

Nyrer og

 

-

-

Hydronefrose,

-

urinveje

 

 

 

Urininkontinens, Hæmaturi,

 

 

 

 

 

Nokturi, Førøget

 

 

 

 

 

blodkreatinin

 

Det reproduktive

 

-

-

Vaginal blødning

-

system og

 

 

 

 

 

mammae

 

 

 

 

 

Almene

 

Træthed,

Feber, Perifere

Ødem, Kuldegysninger,

 

symptomer og

 

Asteni

ødemer, Utilpashed,

Influenzalignende

 

reaktioner på

 

 

Brystsmerter

symptomer, Kulderystelser,

 

administrations-

 

 

 

Øget kropstemperatur

 

stedet

 

 

 

 

 

Capecitabin i kombinationsbehandling

Tabel 5 viser de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin administreret i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. De er baseret på sikkerhedsdata fra flere end 3.000 patienter. Bivirkningerne er anført i en passende frekvensgruppering (Meget almindelig eller Almindelig) i henhold til den højeste hyppighed, der er set i et af de store kliniske studier. Bivirkningerne er kun anført, hvis de er set ud over dem, set med capecitabin- monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe sammenlignet med capecitabin-monoterapi (se

tabel 4). Ikke almindelige bivirkninger, der er rapporteret ved behandling med capecitabin i kombination med andre lægemidler, er i overensstemmelse med de bivirkningsrapporteringer, der er rapporteret for capecitabin-monoterapi eller for monoterapi med kombinationslægemidlet (i litteratur og/eller respektive produktresuméer).

Nogle af bivirkningerne er reaktioner, som er almindeligt observeret med kombinationslægemidlet (f.eks. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertension set med bevacizumab); en forværring ved capecitabin-behandlingen kan dog ikke udelukkes.

Tabel 5

Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter, der blev

 

 

behandlet med capecitabin i kombinationsbehandling set ud over bivirkninger efter

 

parasitære

 

 

 

 

urinvejsinfektion,autoriseretoral

 

 

behandling med capecitabin-monoterapi eller set i en højere frekv nsgruppe

 

 

sammenlignet med capecitabin-monoterapi

 

 

Systemorgankla

 

Meget almindelig

 

Almindelig

Sjælden/meget sjælden

 

sse

 

 

 

 

 

 

(erfaringer efter

 

 

 

 

Alle grader

 

Alle grader

markedsføring)

 

Infektioner og

 

-

 

 

Herpes zoster,

-

 

sygdomme

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

 

 

candidiasis, øv e

 

 

 

 

 

 

 

 

luftvejsinf ktion, rhinitis,

 

 

 

 

 

 

 

 

influe za, +infektion, oral

 

 

 

 

 

 

 

 

herpes

 

 

Blod og

 

 

+Neutropeni, +leukopeni,

ikke

Knoglemarvsdepression,

-

 

lymfesystem

 

+anæmi, +neutropenisk feber,

+febril neutropeni

 

 

 

 

 

trombocytopeni

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

-

 

 

Overfølsomhed

-

 

Metabolisme og

 

Nedsat appetit

er

 

Hypokaliæmi, hyponatriæmi,

-

 

ernæring

 

 

Lægemidlet

 

hypomagnesiæmi,

 

 

 

 

 

 

 

hypokalcæmi, hyperglycæmi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psykiske

 

 

-

 

 

Søvnforstyrrelser, angst

-

 

forstyrrelser

 

 

 

 

 

 

 

Nervesystemet

 

Paræst si, dysæstesi, perifer

Neurotoksicitet, tremor,

 

 

 

 

 

neuropati, perifer sensorisk

neuralgi,

 

 

 

 

 

neuropati, dysgeusi,

 

 

overfølsomhedsreaktioner,

 

 

 

 

 

hovedpine

 

 

hypoæstesi

 

 

Øjne

 

 

Øget tåresekretion

 

 

Synsforstyrrelser, tørre øjne,

 

 

 

 

 

 

 

 

øjensmerter, synsnedsættelse,

 

 

 

 

 

 

 

 

sløret syn

 

 

Øre og labyrint

 

-

 

 

Tinnitus, hypoakusis

-

 

Hjerte

 

 

-

 

 

Atrieflimren, iskæmisk

 

 

 

 

 

 

 

 

hjertesygdom/infarkt

 

 

Vaskulære

 

Ødem i underekstremiteter,

Ansigtsrødme, hypotension,

-

 

sygdomme

 

+

 

 

hypertensiv krise, hedetur,

 

 

 

 

 

hypertension, embolisme og

flebitis

 

 

 

 

 

tromboser

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luftveje, thorax

 

Ondt i halsen,

 

 

Hikke, faryngolaryngeal

-

 

og mediastinum

 

farynxdysæstesi

 

 

smerte, dysfoni

 

 

Mave-

 

 

Obstipation, dyspepsi

 

Øvre gastrointestinal

-

 

tarmkanalen

 

 

 

 

blødning, sår i munden,

 

 

 

 

 

 

 

 

gastritis, abdominal

 

 

 

 

 

 

 

 

distension, gastroøsofageal

 

 

 

 

 

 

 

 

refluxsygdom, smerter i

 

 

 

 

 

 

 

 

munden, dysfagi, rektal

 

Systemorgankla

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden/meget sjælden

sse

 

 

(erfaringer efter

 

Alle grader

Alle grader

markedsføring)

blødning, nedre abdominalsmerter, oral dysæstesi, oral paræstesi, oral hypoæstesi, abdominal ubehag

 

Lever og

-

Unormal leverfunktion

 

 

galdeveje

 

 

 

 

 

Hud og

Alopeci, neglesygdomme

Hyperhidrose, erytematøst

 

 

subkutane væv

 

udslæt, urticaria, nattesved

 

 

Knogler, led,

Myalgi, artralgi, smerter i

Kæbesmerter, muskelspasmer,

-

 

muskler og

ekstremiteterne

trismus, muskelsvaghed

 

 

bindevæv

 

 

 

 

 

Nyrer og

-

Hæmaturi, proteinuri, nedsat

Akut nyresvigt som følge

 

urinveje

 

renal kreatininclearance,

af dehydrering (sjælden)

 

 

 

dysuri

 

 

 

Almene

Pyreksi, svaghed, +letargi,

Mukosal inflammation,

-

 

symptomer og

temperatur intolerance

smerter i ekstremiteterne,

 

 

reaktioner på

 

smerter, kuldegysninger,

 

 

administations-

 

brystsmerter,

 

 

 

stedet

 

influenzalignende symptomer,

 

 

 

 

+feber, infusionsrela

 

 

 

 

reaktion, reaktion på

 

 

 

 

injektionsstedet, smerter på

 

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

infusionssted t, smerter på

 

 

 

 

injektionsst det

 

 

 

Traumer,

-

Kontusion

 

-

 

forgiftninger og

 

længere

 

 

 

behandlingskomp

 

 

 

+

likationer

 

 

 

 

 

 

 

For hver term er hyppigheden baseret på bivir

ninger af alle grader. For termer markeret med ”+” er

hyppigheden baseret på bivirkninger af grad 3-4. Bivirkningerne er anført i frekvensgruppering ud fra

 

ikke

den højeste hyppighed set i en af de sto kliniske studier.

er

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkning r

 

Hånd- og fodsyndromLægemidlet(se pkt. 4.4)

For capecitabindosis på 1.250 mg/m2 to gange dagligt på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hånd- og fodsyndrom alle grader med en hyppighed på 53 % til 60 % i cabecitabin- monoterapistudierne (bestående af studier i adjuverende behandling af kolonkræft, behandling af metastatisk kolorektalkræft og behandling af brystkræft). Den observerede hyppighed var på 63 % i capecitabin/docetaxel-armen i behandlingen af metastatisk brystkræft. For en capecitabindosis på 1.000 mg/m2 to gange daglig på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hånd- og fodsyndrom i alle grader med en hyppighed på 22 % til 30 % i capecitabin-kombinationsbehandling.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at hånd- og fodsyndrom (alle grader) forekom hos 2066 (43 %) patienter gennemsnitligt 239 [95 % konfidensinterval 201, 288] dage efter behandlingsstart med capecitabin. I alle studierne kombineret var følgende kovarianter statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom: stigende capecitabin-startdosis (gram), faldende kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg), stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger, længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse), kvindeligt køn og med en god ECOG performancestatus ved baseline (0 versus ≥1).

Diarré (se pkt. 4.4)

Capecitabin kan inducere forekomsten af diarré, hvilket er observeret i op til 50 % af patienterne.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste i alle studier kombineret at følgende kovarianter var statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af diarré: stigende capecitabin-startdosis (gram), længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse) samt kvindeligt køn. Følgende kovarianter var statistisk signifikant associeret med en faldende risiko for udviklingen af diarré: øget kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg) og med stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger.

Kardiotoksicitet (se pkt. 4.4)

Ud over de bivirkninger, der er anført i tabel 4 og 5, blev der i forbindelse med capecitabin- monoterapi observet bivirkninger med en hyppighed på mindre end 0,1 %. Bivirkningerne er baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier med 949 patienter (2 fase III- og 5 fase II-kliniske studier i metastatisk kolorektalkræft og metastatisk brystkræft) og omfatter: kardiomyopati, hjerteinsufficiens, dødsfald og ventrikulære ekstrasystoler.

Encephalopati

Baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier, bl v der ud over de bivirkninger, som er anført i tabel 4 og 5, observeret encephalopati som vær nde forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi med en hyppighed på mindre end 0,1 %.

Særlige populationer

autoriseret

Ældre patienter (se pkt. 4.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter ≥ 60 år, somlængerebehandledes med capecitabin-monoterapi og en

analyse af patienter, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, viste en stigning i incidensen af

behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4 og af behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger,

sammenlignet med patienter < 60 år. Der var flere patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin

plus docetaxel, som måtte stoppe behandlingen tidligt på grund af bivirkninger, sammenlignet med

patienter < 60 år.

ikke

 

og diarré og med en faldende r s ko for at udvikle neutropeni.

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniskeer studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet medLægemidletcapecitabin, vis e at i alle studier kombineret, var stigende alder (ved 10-års forøgelse) statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom

Køn

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var kvindeligt køn statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter, som fik capecitabin-monoterapi (kolorektalkræft) og som havde nyreinsufficiens ved baseline, viste, at der var en stigning i hyppigheden af behandlingsrelaterede bivirkninger, grad 3 og 4, sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (36 % hos patienter uden nyreinsufficiens n=268 vs. henholdsvis 41 % hos patienter med let nyreinsufficiens n=257 og 54 % hos patienter med moderat nyreinsufficiens n=59) (se pkt. 5.2). Patienter med moderat nyreinsufficiens fik hyppigere dosis reduceret (44 %) vs. 33 % og 32 % hos patienter med ingen eller let nyreinsufficiens og havde flere tidlige behandlingsophør (21 % behandlingsophør i de første to serier) vs. 5 % og 8 % hos patienter med ingen eller let nyreinsufficiens.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9 Overdosering

Symptomerne på akut overdosering omfatter kvalme, opkastning, diarré, mucositis, gastrointestinal irritation og blødning samt knoglemarvssuppression. Den medicinske behandling af overdosering omfatter de sædvanlige terapeutiske og støttende medicinske interventioner, som sigter på at afhjælpe de kliniske symptomer og forebygge evt. komplikationer.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske stoffer, antimetabolits, pyrimidin-analoger, ATC kode: L01BC06

(se pkt. 5.2). Enzymet thymidinfosforylase (ThyPase), som er involveretautoriseretden endelige omdannelse til 5-FU, findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer. I humane

Capecitabin er et non-cytotoksisk fluoropyrimidincarbamat, som virker som en oral administreret

prækursor for det cytotoksiske 5- fluoruracil (5-FU). Capecitabin aktive es via flere enzymatiske trin

cancerxenotransplantationsmodeller har capecitabinlængerevist en syn rgistisk effekt i kombination med docetaxel, som kan være relateret til docetaxels opregulering af thymidinfosforylase.

Der er holdepunkter for at metabolismen af 5-FU i den a abolske pathway blokerer metyleringen af

desoxyuridylsyre til thymidylssyre og derved interfererer med desoxyribonukleinsyresyntesen (DNA). Inkorporeringen af 5-FU medfører hæmning af RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er nødvendige for celledelingen og cellevæksten,ikkevirker 5-FU muligvis ved at skabe et thymidindeficit, som provokerer ubalanceret vækst og død af en celle. Virkningen af DNA og RNA deprivation er tydeligst på de celler, som prolifererererhu tigst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Kolon- og kolorektalkræftLægemidlet

Adjuverende monoterapi med capecitabin ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin som adjuverende behandling af patienter med kolonkr ft (XACT Study; M66001). I dette studie blev 1.987 patienter randomiseret til behandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, givet som 3-ugers serier i 24 uger) eller til behandling med 5-FU og leucovorin (Mayo Clinic-regime:

20 mg/m2 leucovorin i.v., efterfulgt af 425 mg/m2 5-FU i.v. som bolus på dag 1 til 5, hver 28. dag i 24 uger). Capecitabin var mindst ækvivalent med 5-FU/LV i.v. mht. sygdomsfri overlevelse i protokolpopulationen (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,06). I testene hos den samlede randomiseringspopulation for forskel mellem capecitabin og 5-FU/LV mht. sygdomsfri og samlet overlevelse var hazard ratios hhv. 0,88 (95 % konfidensinterval 0,77 - 1,01; p = 0,068) og 0,86 (95 % konfidensinterval 0,74 - 1,01; p = 0,060). Den mediane tid for follow/up på analysetidspunktet var 6,9 år. I en forudplanlagt multivariat Cox-analyse blev det vist, at capecitabin er bedre sammenlignet med bolus 5-FU/LV. Følgende faktorer var præspecificerede i den statistiske analyseplan for inklusion i modellen: alder, tid fra operation til randomisering, køn, CEA-værdier ved baseline, lymfeknuder ved baseline samt land. I den samlede randomiseringspopulation blev capecitabin vist at være bedre end 5-FU/LV mht. sygdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95 % konfidensinterval 0,739 - 0,976; p = 0,0212) og mht. samlet overlevelse (hazard ratio 0,828; 95 % konfidensinterval 0,705 - 0,971;

p = 0,0203).

Adjuverende kombinationsterapi ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin (XELOX) til adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (studie NO16968). I dette studie blev 944 patienter randomiseret til 3-ugers-cykler i 24 uger med capecitabin (1.000 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af én uges pause) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m2 intravenøs infusion over 2 timer på dag 1 hver 3. uge). 942 patienter blev randomiseret til bolus 5-FU og leucovorin. I den primære analyse af sygdomsfri overlevelse hos ITT-populationen, viste XELOX sig at være signifikant superior i forhold til 5-FU/LV (hazard ratio = 0,80, 95 % konfidensinterval = [0,69; 0,93], p = 0,0045). Raten for 3 års sygdomsfri overlevelse var 71 % for XELOX versus 67 % for 5-FU/LV. Analysen af det sekundære endepunkt, relapsfri overlevelse, støtter dissse resultater med en hazard ratio på 0,78 (95 % konfidensinterval = [0,67; 0,92], p = 0,0024) for XELOX versus 5-FU/LV. XELOX viste en tendens til en bedre samlet overlevelse med en hazard ratio på 0,87 (95 % konfidensinterval = [0,72; 1,05], p = 0,1486), hvilket svarer til en reduktion i risikoen for dødsfald på 13 %. Raten for 5 års samlet overlevelse var 78 % for XELOX versus 74 % for 5-FU/LV. Effektdata er baseret på en gennemsnitlig observationstid på 59 måneder for samlet overlevelse og 57 måneder for sygdomsfri overlevelse. Hos ITT-populationen var raten for behandlingsophør på grund af

bivirkninger højere i XELOX kombinationsterapi-armen (21 %) sammenlignet med den i 5-FU/LV

monoterapi-armen (9 %).

autoriseret

 

Monoterapi med capecitabin ved metastatisk kolorektalkræft

Data fra to identisk designede, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i fase III (SO14695; SO14796) støtter anvendelsen af capecitabin til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. I studierne blev 603 patienter randomiserede til behandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og givet som 3-ugers serier). 604 patienter randomiseredes til behandling med 5-længereFU og ucovirin (Mayo regime: 20 mg/m2 leucovirin i.v. efterfulgt af en 5-FU bolus på 425 mg/m2 i.v. på dag 1 til 5, hver 28. dag). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population var (investigators vurdering) 25,7 % (capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo regime), p< 0,0002. Den mediane tid til progression var 140 dage (capecitabin) vs. 144 dage (Mayo regime).ikkeDen m diane overlevelse var 392 dage (capecitabin) vs. 391 dage (Mayo regime). Der er for tiden ingen data om capecitabin-monoterapi af kolorektalkræft

sammenlignet med 1. linjekombinationsbehandlinger.

KombinationsterapiLægemidlet1. linjebehandlingeraf metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomis r t, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16966) understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og bevacizumab til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. Studiet indeholdte to dele: En initial 2-arms del, i hvilken 634 patienter blev randomiseret i to forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX eller FOLFOX-4, og efterfølgende 2x2 design, i hvilken 1.401 patienter blev randomiseret til 4 forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab og FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabel 6 vedrørende behandlingsregimer.

Tabel 6 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

 

Behandling

Startdosis

 

Plan

FOLFOX-4

Oxaliplatin

85 mg/m2 i.v. 2 timer

 

Oxaliplatin på dag 1, hver 2. uge

eller

 

 

 

 

FOLFOX-4 +

Leucovorin

200 mg/m2 i.v. 2 timer

 

Leucovorin på dag 1 og 2, hver

Bevacizumab

5-Fluoruracil

400 mg/m2 i.v. bolus,

 

2. uge

 

 

 

 

 

efterfulgt af 600 mg/m2

 

5-fluoruracil i.v. bolus/infusion, hver

 

 

i.v. 22 timer

 

på dag 1 og 2, hver 2. uge

 

Placebo eller

5 mg/kg i.v. 30-90 min.

 

Dag 1, før FOLFOX-4, hver 2. uge

 

Bevacizumab

 

 

 

XELOX

Oxaliplatin

130 mg/m2 i.v. 2 timer

 

Oxaliplatin på dag 1, hver 3. uge

eller

 

 

 

 

XELOX+

Capecitabin

1.000 mg/m2 oral 2

 

Capecitabin oral to gange daglig i

Bevacizumab

 

gange daglig

 

2 uger (efterfulgt af 1 uge uden

 

 

 

 

behandling)

 

Placebo eller

7,5 mg/kg i.v. 30-90 min

 

Dag 1, før XELOX, hver 3. uge

 

Bevacizumab

 

 

 

5-Fluoruracil:

i.v. bolus injektion

umiddelbart efter leucovorin

 

 

 

 

autoriseret

I den egnede patientpopulation og intent-to-treat-populationen blev der demonstreret non-inferioritet

af XELOX.armen, sammenlignet med FOLFOX-4-armen, med hensyn il progressionsfri overlevelse

(se tabel 7). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til den

bevacizumab svarede til FOLFOX-4 plus bevacizumab m d hensyn til progressionsfri overlevelse

samlede overlevelse (se tabel 7). En sammenligning af XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab var en præspecificeret eksplorativlængereanalyse. Sammenligningen viste, at XELOX plus

(hazard ratio 1,01; 97,5 % konfidensinterval 0,84 - 1,22). Den mediane follow-up-tid på tidspunktet

for de primære analyser i intent-to-treat-populationen var 1,5 år; data fra analyser efter yderligere et års follow-up fremgår også af tabel 7. Analysen af progressionsfri overlevelse on-treatment

Hazard ratioen for XELOX versus FOLFOXikke-4 var 1,24 med 97,5 % konfidensinterval 1,07 - 1,44. Selvom sensitivitetsanalyser viser, at foerskelle behandlingsskemaer og tidspunkt for tumorvurdering påvirker analysen for progressionsfri ov rlevelse on-treatment, er der ikke fundet en fyldestgørende forklaring på dette fund.

bekræftede dog ikke resultaterne fra den gener lle progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse:

Tabel 7 Nøgleresultaterne for effekt af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Population

 

Mediane tid til event (dage)

HR

 

 

Lægemidlet

 

(97,5% KI)

 

Parameter: Progressionsfri overlevelse

 

 

 

EPP

 

1,05 (094; 1,18)

 

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

Parameter: Samlet overlevelse

 

 

 

 

EPP

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

ET ÅRS YDERLIGERE FOLLOW UP

 

 

Population

 

Mediane tid til event (dage)

HR

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

 

 

 

EPP

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

Parameter: Samlet overlevelse

 

 

 

 

EPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

*EPP=egnet patientpopulation; **ITT=intent-to-treat population

I et randomiseret, kontrolleret fase III-studie (CAIRO) blev effekten af capecitabin ved anvendelse af en initialdosis på 1.000 mg/m2 i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft undersøgt. 820 patienter blev randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n = 410) eller kombinationsbehandling (n = 410). Den sekventielle behandling bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange daglig i 14 dage), 2. linjebehandling med irinotecan (350 mg/m2 på dag 1) og 3. linjebehandling en kombination af capecitabin (1.000 mg/m2 2 gange dagligt i 14 dage) med oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Kombinationsbehandlingen bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1000 mg/m2 to gange daglig i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/m2 på dag 1) (XELIRI) og 2. linjebehandling med capecitabin (1000 mg/m2 to gange dagligt i 14 dage) plus oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Alle behandlingsserier blev administreret med 3 ugers interval. I 1. linjebehandlingen var den mediane progressionsfri overlevelse i intent-to-treat-populationen 5,8 måneder (95 % konfidensinterval 5,1 - 6,2 måneder) for capecitabin-monoterapi og 7,8 måneder (95 % konfidensinterval 7,0 - 8,3 måneder, p = 0,0002) for XELIRI. 1. linjebehandling med XELIRI var dog forbundet med en øget incidens af gastrointestinal toksicitet og neutropeni (26 % og 11 % for henholdsvis XELIRI og 1. linjebehandling med capecitabin).

XELIRI er blevet sammenlignet med 5-fluoruracil + irinotecan (FOLFIRI) hos patienter med

mediane progressionsfri overlevelse var 7,6 måneder for FOLFIRI,autoriseret5,9 måneder for mIFL (p = 0,004 ved sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Den mediane samlede

metastatisk kolorektalkræft i tre randomiserede studier. XELIRI-regimerne inklud rede capecitabin

1.000 mg/m2 2 gange dagligt på dag 1-14 i en serie på 3 uger kombineret m d inotecan 250 mg/m2

på dag 1. I det største studie (studie BICC-C) blev patienterne randomiseret til ublindet enten at få FOLFIRI (n=144), bolus-5-fluoruracil (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141). Patienterne blev

yderligere randomiseret til dobbeltblindet enten at få behandling med celecoxib eller placebo. Den

overlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p = 0,09) og 18,9 måneder for XELIRI (p = 0,27). Patienter behandlet med XELIRI oplevede i langt højere grad gastrointestinal toksicitet sammenlignet med FOLFIRI (48 % og 14 % fik diarré ved henholdsvis XELIRI og

FOLFIRI).

længere

 

I EORTC-studiet blev patienterne randomiseret til ublindet at få enten FOLFIRI (n=41) eller XELIRI

(n=44). Patienterne blev yderligere random seret til dobbeltblindet at få behandling med enten

ikke

celecoxib eller placebo. Den mediane p og essionsfri overlevelse og samlede overlevelse var kortere

for XELIRI versus FOLFIRI (progressionsfrier

overlevelse 5,9 måneder versus 9,6 måneder og samlet

overlevelse 14,8 versusLægemidlet19,9 mån d r). Herudover blev der hos patienter, der fik XELIRI-regimet, rapporteret en langt højere frekvens af diarré (41 % ved XELIRI og 5,1 % ved FOLFIRI).

I studiet publiceret af Skof al blev patienterne randomiseret til enten at få FOLFIRI eller XELIRI. Samlet responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen (p = 0,76). Ved afslutningen af behandlingen havde 37 % af patienterne i XELIRI-armen og 26 % af patienterne i FOLFIRI-armen ingen tegn på sygdommen (p = 0,56). Toksiciteten ved behandlingerne var sammenlignelig på nær neutropeni, som blev rapporteret oftere hos patienter i FOLFIRI-armen.

Montagnani et al brugte resultaterne fra de tre ovenstående studier til at fremlægge en samlet analyse af randomiserede studier, der sammenligner FOLFIRI- og XELIRI-behandlingsregimer ved behandling af metastatisk kolorektalkræft. FOLFIRI blev associeret med en signifikant reduktion i risikoen for progression (hazard ratio = 0,76; 95 % konfidensinterval 0,62-0,95; p < 0,01). Dette resultat skyldes til dels den dårlige tolerance af de anvendte XELIRI-regimer.

Data fra et randomiseret klinisk studie (Souglakos et al, 2012), som sammenlignede FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikant forskel i progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse mellem de to behandlinger. Patienterne blev randomiseret til enten at få FOLFIRI plus bevacizumab (arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (arm-B, n=166). I arm-B bestod det anvendte XELIRI-regime af 1.000 mg/m2 capecitabin 2 gange dagligt i 14 dage plus 250 mg/m2 irinotecan på dag 1. For henholdsvis FOLFIRI plus bevacizumab og XELIRI plus bevacizumab var den mediane progressionfri overlevelse 10,0 og 8,9 måneder; p = 0,64, samlet overlevelse var 25,7 og 27,5 måneder; p = 0,55, og responsrater 45,5 % og 39,8 %; p = 0,32. Patienter behandlet med

XELIRI plus bevacizumab rapporterede signifikant højere incidenser af diarré, febril neutropeni og hånd-fod-hudreaktioner end patienter behandlet med FOLFIRI plus bevacizumab med signifikant højere frekevens af forsinkelse i behandling, dosisreduktioner og seponering af behandling.

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase II-multicenterstudie (AIO KRK 0604) støtter anvendelsen af en initial capecitabin-dosis på 800 mg/m2 i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan og bevacizumab som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft. 120 patienter blev randomiseret til at få et modficeret XELIRI-regime med capecitabin (800 mg/m2 2 gange dagligt i to uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan (200 mg/m2 som infusion over 30 minutter på dag 1 hver tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge). 127 patienter blev randomiseret til behandling med capecitabin (1.000 mg/m2 2 gange dagligt i to uger efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m2 som infusion over 2 timer på dag 1 hver tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge). Behandlingsresponset efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode for studie-populationen på 26,2 måneder er som vist nedenfor:

Tabel 8 Nøgleresultater for effekt fra AIO KRK-studiet

 

 

XELOX + bevacizumab

 

Modificeret XELIRI

Hazard ratio

 

 

 

 

 

 

+ bevacizumab

95% konfidensinterval

 

 

(ITT: N = 127)

 

 

 

(ITT: N = 120)

p-værdi

Progressionsfri overlevelse efter 6 måneder

 

 

 

 

 

ITT

 

76 %

 

 

 

84 %

 

 

95 %

 

69 – 84 %

 

 

77 – 90 %

 

-

konfidensinterval

 

 

 

 

 

 

autoriseret

 

Median progressionsfri overlevelse

 

 

 

 

 

 

 

ITT

 

10,4 måneder

 

 

12,1 måneder

 

0,93

95 %

 

9,0 – 12,0

 

 

10,8 – 13,2

 

0,82 – 1,07

konfidensinterval

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,30

Median samlet overlevelse

 

 

længere

 

 

 

ITT

 

24,4 måneder

ikke

 

25,5 måneder

 

0,90

95 %

 

19,3 – 30,7

 

21,0 – 31,0

 

0,68 – 1,19

konfidensinterval

 

 

er

 

 

 

 

p = 0,45

Kombinationsterapi

 

 

 

 

 

 

 

2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

Data fra et multicenter, randomis r t, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16967) understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin til 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. I denne undersøgelse blev 627 patienter med metastatisk kolorektalkræft, som tidligere havde fået behandling med irinotecan i kombination med fluoropyrimidin som 1. linje- behandling, randomiseret til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringen af XELOX og FOLFOX-4 (uden tillæg af placebo eller bevacizumab) se tabel 6. Det blev vist, at XELOX var non- inferior i forhold til FOLFOX-4 med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokolpopulationen og intent-to-treat-populationen (se tabel 9). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til samlet overlevelse (se tabel 9). Den mediane follow-up tid på tidspunktet for den primære analyse i intent-to-treat-populationen var 2,1 år. Data fra analyser efter yderligere

6 måneders follow-up fremgår også af tabel 9.

*PPP=per protokol population; **ITT=intent-to-treat population

Tabel 9 Nøgleresultater fra non-inferioritetsanalyserne af studie NO16967

PRIMÆRE ANALYSE

 

XELOX

 

 

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Population

 

Mediane tid til event (dage)

 

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parameter: Samlet overlevelse

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

ITT

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

6 MÅNEDERS YDERLIGERE FOLLOW UP

 

 

Population

 

Mediane tid til event (dage)

 

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

(95% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parameter: Samlet overlevelse

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

autoriseret

 

 

ITT

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

Fremskreden ventrikelkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie h patienter med fremskreden ventrikelkræft støtter anvendelsen af capecitabin som 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft

(ML17032). I dette studie blev 160 patienter randomiseret til beh ndling med capecitabin

(1.000 mg/m to gange dagligt i 2 uger efterfulgt aflængere7 dages paus ) og cisplatin (80 mg/m som en 2-

timers infusion hver 3. uge). I alt blev 156 patienter randomis ret til behandling med 5-FU (800 mg/m2

dagligt som kontinuerlig infusion på dag 1 til 5 hver 3. u e) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2-timers

infusion på dag 1 hver 3. uge). Capecitabin var i kombination med cisplatin non-inferiørt i forhold til

5-FU i kombination med cisplatin med hensyn til progressionsfri overlevelse i per protokolanalysen

(hazard ratio 0,81; 95 % konfidensinterval 0,63 - 1,04). Den mediane progressionsfrie overlevelse var

5,6 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder (5-FU + cisplatin). Resultatet for hazard

ratio for varighed af overlevelse (samlet overlevelse)ikke

svarede til resultatet for hazard ratio for

er

 

progressionsfri overlevelse (hazard ratio 0,85, 95 % konfidensinterval 0,64 - 1,13). Den mediane

varighed for overlevelseLægemidletvar 10,5 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU + cisplatin).

Data fra et randomiseret fase III-multicenterstudie, der sammenlignede capecitabin med 5-FU og i kombination med enten oxaliplatin eller cisplatin til patienter med fremskreden ventrikelkræft, støtter anvendelse af capecitabin til 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft (REAL-2). I dette studie

blev 1.002 patienter randomiseret 2x2 faktor design til en af følgende fire arme:

-ECF: epirubicin (50 mg/ m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m2 dagligt givet som kontinuerlig infusion via et centralt venekateter).

-ECX: epirubicin (50 mg/ m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m2 to gange dagligt givet kontinuerligt).

-EOF: epirubicin (50 mg/ m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m2 dagligt givet som kontinuerlig infusion via en central linje).

-EOX: epirubicin (50 mg/ m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m2 to gange dagligt givet kontinuerligt).

Den primære effektanalyse i per protokolpopulationen demonstrerede non-inferioritet i samlet overlevelse for capecitabin versus 5-FU regimerne (hazard ratio 0,86; 95 % -konfidensinterval 0,8 - 0,99) og for oxaliplatin mod cisplatinbaserede regimer (hazard ratio 0,92; 95 % -

konfidensinterval 0,8 - 1,1). Den mediane samlede overlevelse var 10,9 måneder for de capecitabinbaserede regimer og 9,6 måneder for de 5-FU-baserede regimer. Den mediane samlede overlevelse var 10,0 måneder for de cisplatinbaserede regimer og 10,4 måneder for de oxaliplatin- baserede regimer.

Capecitabin har også været anvendt i kombination med docetaxel eller oxaliplatin til behandling af fremskreden ventrikelkræft. Studier med capecitabin-monoterapi indikerer, at capecitabin har effekt i fremskreden ventrikelkræft.

Kolonkræft, kolorektalkræft og fremskreden ventrikelkræft, metaanalyse

En metaanalyse af seks kliniske forsøg (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967 og M17032) støtter, at capecitabin kan erstatte 5-FU i mono- og kombinationsbehandling af gastrointestinal kræft. Den poolede analyse omfatter 3.097 patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt capecitabin, og 3074 patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt 5-FU. Den mediane samlede overlevelse var 703 dage (95 % konfidensinterval: 671, 745) hos patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt capecitabin og 683 dage (95 % konfidensinterval: 646, 715) hos patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt 5-FU. Hazard ratio for samlet overlevelse var 0,94 (95 % konfidensinterval: 0,89; 1,00: p = 0,0489). Det indikerer, at regimer, som indeholder capecitabin, er non-inferiøre i forhold til regimer, som indeholder 5-FU.

Brystkræft

Kombinationsbehandling med capecitabin og docetaxel ved lokal advanceret eller metastatisk

brystkræft

 

autoriseret

 

 

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicent rstudie støtter anvendelsen af

 

længere

 

capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal fremskreden eller

metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et anthracyklin, har svigtet. I dette

studie randomiseredes 255 patienter til behandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i

2 uger efterfulgt af en uges pause og behandling med docetaxel 75 mg/m2 som 1 times intravøs

infusion hver 3. uge). 256 patienter blev randomis ret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m2

som 1 times intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med

capecitabin + docetaxel (p = 0,0126). Denikkemediane overlevelse var 442 dage (docetaxel + capecitabin)

vs. 352 dage (docetaxel alene). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population

(investigators vurdering) var 41,6 % (capecitabiner

+ docetaxel) vs. 29,7 % (docetaxel alene);

p = 0,0058. Tid indtilLægemidletprogressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med Capecitabin + Data fra to kliniske multicenterstudier i fase II støtter anvendelsen af capecitabin-monoterapi hos

docetaxel (p < 0,0001). Den me iane tid indtil progression var 186 dage (capecitabin + docetaxel) vs. 128 dage (docetaxel alene).

Monoterapi med capecitabin efter svigt af taxaner og kemoterapi, som indeholder antracykliner, og af patienter til hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret

patienter, hos hvem taxoider og et anthracyklinindeholdende kemoterapiregime har svigtet, eller hos hvem yderligere anthracyklinbehandling ikke er indiceret. I disse studier blev 236 patienter behandlet med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af en uges pause). De totale objektive responsrater (investigators vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andet studie). Den mediane tid indtil progression var 93 og 98 dage. Den mediane overlevelse var 384 og 373 dage.

Alle indikationer

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at patienter behandlet med capecitabin, som udviklede hånd- og fodsyndrom, havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke udviklede hånd- og fodsyndrom: gennemsnitlige samlede overlevelse var 1.100 dage (95 % konfidensinterval 1.007; 1.200) versus 691 dage (95 % konfidensinterval 638;754). Hazard ratio var 0,61 (95 % konfidensinterval 0,56; 0,66).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med referencelægemidlet, som indeholder capecitabin, i alle undergrupper af den pædiatriske population med adenokarcinom i colon og rektum, ventrikeladenokarcinom og brystkarcinom (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Capecitabins farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet 502 - 3514 mg/m2/dag. Parametrene for capecitabin, 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR) og 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) var ens på dag 1 og 14. AUC for 5-FU var 30-35 % højere på dag 14. Dosisreduktion af capecitabin nedsætter den systemiske eksponering for 5-FU mere end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den aktive metabolits non-lineære farmakokinetik.

Absorption

Efter oral administration absorberes capecitabin hurtigt og fuldstændigt efterfulgt af en omfattende omdannelse til metabolitterne 5’-DFCR og 5‘-DFUR. Administration sammen med føde nedsætter hastigheden af capecitabinabsorptionen, men medfører kun mindre virkning på 5‘-DFURs AUC og på AUC af den efterfølgende metabolit 5-FU. Efter en dosis på 1.250 mg/m2 efter indtagelse af føde var peak-plasmakoncentrationerne på dag 14 (Cmax, μg/ml) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 og 5,46. Tiden indtil peak-plasmakoncentration n (Tmax, timer) var 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 og 3,34. AUC0-∞ værdierne (μg•time/ml var 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 og 36,3.

Fordeling

Humane plasmaundersøgelser in vitro har vist at capecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR og 5-FU er hhv.

 

 

autoriseret

54 %, 10 %, 62 % og 10 % bundet til protein, hovedsageligt til albumin.

Biotransformation

længere

 

Capecitabin metaboliseres først af hepatisk carboxylesterase til 5’-DFCR, som derefter omdannes til

5’-DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i tumorvæv. Den videre katalytiske

aktivering af 5’-DFUR sker derefter ved hjælp af thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er involverede i den katalytiske aktivering findesikketumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer. Den sekventielle enzymat s e biotransformation af capecitabin til 5-FU fører til

højere koncentrationer inden i tumorc erll ne. For så vidt angår kolorektale tumorer synes dannelsen af 5-FU hovedsageligtLægemidletat være lokaliseret til stromale tumorceller. Efter oral administration af capecitabin til patienter med kolor ktalkræft var forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i de

kolorektale tumorer og de tilstø ende væv 3,2 (spændvidde: 0,9 - 8,0). Forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i tu or og plasma var 21,4 (spændvidde: 3,9 - 59,9, n=8), mens forholdet mellem normalt væv og plasma var 8,9 (spændvidde: 3,0 - 25,8, n=8). Thymidinfosforylaseaktiviteten var 4 gange større i primært kolorektalt tumorvæv end i det tilstødende normale væv. I henhold til immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase hovedsageligt lokaliseret i stromale tumorceller.

5-FU nedbrydes yderligere af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det meget mindre toksiske dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidinase spalter pyrimidinringen til 5-fluoro- ureidopropionsyre (FUPA). Endeligt spalter β-ureido-propionase FUPA til α-fluoro-β-alanin (FBAL), som udskilles i urinen. Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktiviteten er det hastighedsbestemmende trin. DPD deficit kan medføre øget toksicitet af capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t½, timer) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL var 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Capecitabin og dets metabolitter udskilles primært i urinen. 95,5 % af den indgivne capecitabindosis genfandtes i urinen. Udskillelse i fæces er minimal (2,6 %). Hovedmetabolitten som udskilles i urinen er FBAL, der repræsenterer 57 % af den indgivne dosis. Ca. 3 % af den indgivne dosis udskilles uændret i urinen.

Kombinationsbehandling

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på enten docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik og vice versa, viste ingen effekt af capecitabin på hverken docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik (Cmax og AUC) og inden effekt af docetaxel eller paclitaxel på 5’-DFUR’s farmakokinetik.

Farmakokinetik i specielle populationer

Efter capecitabin-behandling af 505 patienter med kolorektalkræft, som fik 1.250 mg/m2 to gange dagligt, blev der foretaget en populationsfarmakokinetisk analyse. Køn, tilstedeværelse eller fravær af levermetastaser ved baseline, Karnofsky Performance Status, total bilirubin, serum-albumin, ASAT og ALAT havde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken af 5’-DFUR, 5-FU og FBAL.

Patienter med leverinsufficiens pga. levermetastaser: I henhold til et farmakokinetisk studie på kræftpatienter med let til moderat leverinsufficiens pga. levermetastaser kan capecitabins biotilgængelighed og eksponeringen for 5-FU øges sammenlignet med patienter uden leverinsufficiens. Der findes ingen farmakokinetiske data om patienter med svær leverinsufficiens.

Patienter med nyreinsufficiens: Baseret på et farmakokinetisk studie hos kræftpatienter med let til svær nyreinsufficiens er der ingen tegn på effekt af creatininclearance på farmakokinetikken af det intakte lægemiddel og 5-FU. Creatininclearance påvirkede den systemiske eksponering af 5’-DFUR (35 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %) og FBAL (114 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %). FBAL er en metabolit uden antiproliferativ aktivitet.

Ældre patienter: Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som mfattede patienter i mange aldre (27 - 86 år), og som omfattede 234 (46 %) patienter, som var mindst 65 år, spillede alderen ingen

rolle for farmakokinetikken af 5’-DFUR og 5-FU. FBAL’s AUC steg med alderen (20 % stigning i

 

 

autoriseret

alder medførte 15 % stigning i FBAL’s AUC). Denne stigning skyldes formentlig en ændring i

nyrefunktionen.

længere

 

 

 

Etniske faktorer: Efter oral administration af 825 mg/m2 capecitabin to gange dagligt i 14 dage, havde patienter af japansk oprindelse (n=18) omkring 36 % lavere Cmax og 24 % lavere AUC for capecitabin end patienter af kaukasisk oprindelse (n=22)ikke. Pati nter af japansk oprindelse havde også omkring

25 % lavere Cmax og 34 % lavere AUC for FBAL end patienter af kaukasisk oprindelse. Den kliniske betydning af disse forskelle er ukendt. Der forekom ingen signifikant forskel i eksponeringen af andre metabolitter (5´-DFCR, 5´-DFUR og 5-erFU).

5.3 PrækliniskeLægemidletsikkerhedsdata

I toksicitetsforsøg med gentagne doser førte dagligt oral administration af capecitabin til cynomolgusabe og mus til toksiske virkninger, typiske for fluoropyrimidiner, på det gastrointestinale, det lymfoide og det hæmatopoietiske system. De toksiske virkninger var reversible. Efter behandling med capecitabin er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved degenerative/regressive forandringer. Capecitabin var fri for hepatisk og CNS toksicitet. Der blev set kardiovaskulær toksicitet (f.eks. forlængelse af PR- og QT-intervallet) hos cynomolgusabe efter intravenøs administration (100 mg/kg), men ikke efter gentagen oral dosering (1379 mg/m2/dag)

Et to-års carcinogenicitetsstudie på mus gav ikke holdepunkter for at capecitabin var carcinogent.

I standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret påvirkning af fertiliteten på hunmus, som fik capecitabin, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden indtraf der i en 13-ugers undersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i reproduktionsorganerne hos hanmus; forandringerne var dog reversible efter en stoffri periode (se pkt. 4.6).

I embryotoksiske forsøg og i teratogenicitetsforsøg hos mus blev der set dosisrelaterede stigninger i føtal resorption og teratogenicitet. Hos aber blev der set abort og embryoletalitet efter høje doser, men der var ikke tegn på teratogenicitet.

Capecitabin var ikke mutagent in vitro overfor bakterier (Ames test) eller overfor celler fra pattedyr (kinesisk hamster V79/HPRT gene mutation assay). Capecitabin var dog ligesom andre

nukleosidanaloger (dvs. 5-FU) klastogent på humane lymfocytter (in vitro), og der var et positivt trend i in vivo mikronukleustesten på mus.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkernen: talcum (E553b) vandfri lactose

croscarmellosenatrium (E468) hypromellose (E464) mikrokrystallinsk cellulose (E460) magnesiumstearat (E572)

Tabletovertrækket: hypromellose (E464) titandioxid (E171) lactosemonohydrat makrogol

Gul jernoxid (E172) og rød jernoxid (E172).

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

 

 

længere

 

 

 

6.3

Opbevaringstid

 

 

 

2 år.

 

 

ikke

 

6.4

Særlige opbevaringsforhold

er

 

 

 

Må ikke opbevares over 25°C.

 

 

6.6

Regler for bortskaffelseLægemidlet

 

 

 

6.5

Emballagetype og pakn ngsstørrelser

 

Aluminium/aluminium blist re indeholdende 10 filmovertrukne 120 filmovertrukne tabletter (12 blistre a 10 tabletter)

autoriseret

tabletter. Hver pakning indeholder

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederlandene

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/831/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21 juni 2013

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

længere

autoriseret

 

 

ikke

 

 

er

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet