Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine Teva (capecitabine) – Produktresumé - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Medicinens navnCapecitabine Teva
ATC-kodeL01BC06
Indholdsstofcapecitabine
ProducentTeva Pharma B.V.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Capecitabine Teva 150 mg filmovertrukne tabletter.

Capecitabine Teva 500 mg filmovertrukne tabletter.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Capecitabine Teva 150 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg capecitabin.

Capecitabine Teva 500 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 500 mg capecitabin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Capecitabine Teva 150 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 15,6 mg lactose.

Capecitabine Teva 500 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 52,0 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Capecitabine Teva 150 mg filmovertrukne tabletter

De filmovertrukne tabletter er ovale bikonvekse, lys ferskenfarvede, 11,5 mm x 5,4 mm præget med “C” på den ene side og “150”på den anden.

Capecitabine Teva 500 mg filmovertrukne tabletter

De filmovertrukne tabletter er ovale bikonvekse, lys ferskenfarvede, 16,0 mm x 8,5 mm præget med “C” på den ene side og “500”på den anden.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Capecitabine Teva er indiceret som behandling af

-for den adjuverende behandling af patienter, som er opereret for stadium III (Dukes stadium C) kolonkræft (se pkt. 5.1).

-metastatisk kolorektalkræft (se pkt. 5.1)

-1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft i kombination med et platinbaseret regime (se pkt. 5.1).

-i kombination med docetaxel (se pkt. 5.1) til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling skal have omfattet et anthracyklin.

-som monoterapi til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af taxaner og et kemoterapiregime indeholdende et anthracyklin, eller hos hvem anthracyklin- behandling ikke er indiceret.

4.2Dosering og administration

Capecitabine Teva må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af antineoplastiske lægemidler. Det anbefales at monitorere alle patienter omhyggeligt under den første behandlingscyklus.

Behandlingen skal seponeres, hvis sygdommen progredierer, eller der ses intolerabel toksicitet. Standard og reducerede initialdosisberegninger af capecitabin på 1.250 mg/m2 og 1.000 mg/m2 ud fra legemsoverfladeareal er anført i henholdsvis tabel 1 og 2.

Dosering

Anbefalet dosering (se pkt. 5.1):

Monoterapi

Kolonkræft, kolorektalkræft og brystkræft

Den anbefalede initialdosis ved capecitabin-monoterapi, til adjuverende behandling af kolonkræft, til behandling af metastatisk kolorektalkræft eller af lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er 1.250 mg/m2 administreret to gange dagligt (morgen og aften, svarende til en daglig dosis på

2.500 mg/m2) i 14 dage, efterfulgt af 7 dages pause. Den anbefalede totale behandlingsvarighed for adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft er 6 måneder.

Kombinationsbehandling

Kolonkræft, kolorektalkræft og ventrikelkræft

Ved kombinationsbehandling skal den anbefalede initialdosis af capecitabin reduceres til

800-1.000 mg/m2, når det administreres to gange daglig i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage eller til 625 mg/m2 to gange daglig, når det gives kontinuerligt (se pkt. 5.1). Ved kombination med irinotecan er den anbefalede initialdosis 800 mg/m2, når det administreres to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage kombineret med irinotecan 200 mg/m2 på dag 1. Inklusionen af bevacizumab i et kombinationsregime har ingen effekt på initialdosis af capecitabin. Præmedicinering til opretholdelse af adækvat hydrering og antiemetisk behandling påbegyndes, i henhold til produktresumeet for cisplatin, før administration af cisplatin, hos de patienter, som får kombinationsbehandling med Capecitabin og cisplatin. Præmedicinering med antiemetika i overensstemmelse med produktresumeet for oxaliplatin anbefales til patienter, som får kombinationen af capecitabin og oxaliplatin. Adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft anbefales i en periode på 6 måneder.

Brystkræft

I kombination med docetaxel er den anbefalede initialdosis af capecitabin til behandling af metastatisk brystkræft 1.250 mg/m2 to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause, kombineret med docetaxel 75 mg/m2 givet som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge. Præmedicinering med et oralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethason, af patienter, som får en kombination af capecitabin og docetaxel, bør ifølge produktresumeet for docetaxel påbegyndes, før der gives docetaxel.

Capecitabine Teva-dosisberegninger

Tabel 1 Standard og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en capecitabin- initial dosis på 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

 

Dosisniveau på 1250 mg/m2 (to gange dagligt)

 

 

 

Fuld dosis

Antal 150 mg tabletter

 

Reduceret dosis

Reduceret dosis

 

 

og/eller 500 mg tabletter

 

(75%)

(50%)

 

1250 mg/m2

pr. dosering (hver

 

950 mg/m2

625 mg/m2

 

dosering skal gives

 

 

 

morgen og aften)

 

 

 

 

 

 

 

 

Legemsover-

Dosis pr.

 

 

Dosis pr.

Dosis pr.

fladeareal

dosering (mg)

150 mg

500 mg

administration

administration

(m2)

 

 

 

(mg)

(mg)

 

 

 

 

 

 

≤1.26

-

1,27-1,38

1,39-1.52

1.53-1,66

-

1,67-1.78

1,79-1,92

1,93-2,06

-

2,07-2,18

≥2.19

Tabel 2 Standard og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en capecitabin- initial dosis på 1.000 mg/m2

 

 

 

 

 

 

 

Dosisniveau på 1000 mg/m2 (to gange dagligt)

 

 

Fuld dosis

Antal 150 mg

Reduceret dosis

Reduceret dosis

 

1000 mg/m2

tabletter og/eller

(75 %)

(50 %)

 

500 mg tabletter pr.

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

dosering (hver

 

 

dosering skal gives

 

 

 

 

morgen og aften)

 

 

 

 

 

 

 

 

Legemsover-

Dosis pr. dosering

 

 

Dosis pr.

Dosis pr.

fladeareal (m2)

(mg)

150 mg

500 mg

administration

administration

 

 

 

 

(mg)

(mg)

 

 

 

 

 

 

≤1,26

1,27-1,38

1,39-1,52

1,53-1,66

1,67-1,78

1,79-1,92

1,93-2,06

-

2,07-2,18

≥2,19

Doseringsjusteringer under behandlingen: Generelt

Toksicitet som skyldes administration af capecitabin kan behandles symptomatisk og/eller med modifikation af capecitabin-dosis (afbrydelse af behandlingen eller reduktion af dosis). Når dosis først er sat ned, bør den ikke sættes op igen på et senere tidspunkt. For de toksiciteter, for hvilke den behandlende læge anser det for usandsynligt, at disse kan udvikle sig til at blive alvorlige eller livstruende, som f.eks. alopeci, smagsændringer og negleforandringer, kan behandlingen fortsættes med uændret dosis uden dosisreduktion eller behandlingsafbrydelse. Patienter, som tager capecitabin, skal informeres om nødvendigheden af straks at stoppe behandlingen, hvis der forekommer moderat eller svær toksicitet. Capecitabin-doser som ikke tages på grund af toksicitet, erstattes ikke. De anbefalede dosismodifikationer for toksicitet er følgende:

Tabel 3 Dosisreduktion af capecitabin (3-ugers serier eller kontinuerlig behandling)

Toksicitet

Dosisændringer under en

Dosisjustering for

graduering*

behandlingsserie

næste serie/dosis

 

 

(% af begyndelsesdosis)

• Grad 1

Fortsæt med samme dosis

Fortsæt med samme dosis

 

 

 

• Grad 2

 

 

 

 

 

Ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil

100 %

Ved 2. forekomst

75 %

Ved 3. forekomst

 

50 %

Ved 4. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

• Grad 3

 

 

 

 

 

Ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil

75 %

Ved 2. forekomst

50 %

Ved 3. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

• Grad 4

 

 

 

 

 

Ved 1. forekomst

Seponer behandlingen permanent

50 %

 

eller

 

 

hvis lægen skønner at det bedste for

 

 

patienten er at fortsætte så afbryd

 

 

behandlingen indtil toksiciteten er

 

 

 

 

 

 

Ved 2. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

* I følge National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fra Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0. Vedrørende hånd- og fodsyndrom og hyperbilirubinæmi se pkt. 4.4).

Hæmatologi

Patienter, som ved baseline har et neutrofiltal < 1,5 x 109/l og/eller et trombocyttal < 100 x 109/l, bør ikke behandles med capecitabin. Hvis uplanlagte laboratorieresultater under en behandlingscyklus viser, at neutrofiltallet falder til under 1,0 x 109/l, eller antallet af blodplader falder til under 75 x 109/l, bør behandling med capecitabin seponeres.

Dosisændringer på grund af toksicitet, når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med andre lægemidler

Når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med andre lægemidler, skal dosisændring foretages i henhold til tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende produktresumé for det andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Hvis det ved starten af en behandlingsserie er indiceret at udsætte enten behandlingen med capecitabin eller det andet lægemiddel/de andre lægemidler, skal behandlingen med alle lægemidler udsættes, indtil betingelserne for genoptagelse af behandling med alle lægemidler er opfyldt.

For de toksiske virkninger, der af den behandlende læge under en behandlingsserie ikke anses for at være relateret til capecitabin, bør behandlingen med capecitabin fortsætte, og dosis af det andet lægemiddel bør justeres i henhold til det pågældende produktresumé.

Hvis behandling med det/de andet/andre lægemiddel/lægemidler skal afbrydes permanent, kan behandlingen med capecitabin genoptages, når betingelserne for genoptagelse af behandlingen med capecitabin er opfyldt.

Dette gælder for alle indikationer og for alle særlige populationer.

Dosisændring på grund af toksicitet når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre lægemidler

Dosisændring på grund af toksicitet, når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre lægemidler, skal foretages efter tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende produktresumé for det andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Doseringsjusteringer for særlige populationer

Leverinsufficiens

På grund af utilstrækkelige tilgængelige data for sikkerhed og virkning hos patienter med nedsat leverfunktion er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen tilgængelig data vedrørende leverinsufficiens på grund af cirrhose eller hepatitis.

Nyreinsufficiens

Capecitabin er kontraindiceret til patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under

30 ml/min ved baseline) [Cockcroft og Gault]. Incidensen af bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 er højere hos patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30-50 ml/min ved baseline), sammenlignet med den samlede population. Til patienter med moderat nyreinsufficiens ved 5 baseline anbefales det at reducere dosis til 75 % af en initialdosis på 1.250 mg/m2. Til patienter med moderat nyreinsufficiens ved baseline er det for en initialdosis på 1.000 mg/m2 ikke nødvendigt med dosisjustering. Til patienter med let nyreinsufficiens (creatininclearance 51-80 ml/min ved baseline) er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen får uønskede hændelser af grad 2, 3 eller 4, tilrådes omhyggelig overvågning og øjeblikkelig afbrydelse af behandlingen med efterfølgende dosisjustering som beskrevet i tabel 3 ovenfor. Capecitabine Teva bør seponeres, hvis den beregnede creatininclearance under behandling falder til et niveau under 30 ml/min. Rekommendationer for dosisjustering ved nyreinsufficiens gælder både for monoterapi og for kombinationsbehandling (se også afsnittet om ældre nedenfor).

Ældre

Under monoterapi med capecitabin er justering af initialdosis ikke nødvendig. Behandlingsrelaterede bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 var dog hyppigere hos patienter ≥ 60 år sammenlignet med yngre patienter.

Ældre patienter (≥ 65 år) havde, sammenlignet med yngre patienter, flere bivirkninger af grad 3 og 4, inklusive dem, som førte til seponering, når capecitabin blev anvendt i kombination med andre lægemidler. Omhyggelig monitorering af patienter ≥ 60 år tilrådes.

-I kombination med docetaxel: Der blev observeret en øget incidens af grad 3 eller 4 behandlingsrelaterede bivirkninger og behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger hos patienter

på 60 år og derover (se pkt. 5.1). Til patienter på 60 år og derover anbefales det at reducere initialdosis af capecitabin til 75% af vanlig initialdosis (950 mg/m2 to gange dagligt). Hvis der

ikke ses toksicitet hos patienter ≥ 60 år, som behandles med en nedsat initial capecitabin-dosis i kombination med docetaxel, kan capecitabin-dosis med forsigtighed øges til 1.250 mg/m2 to gange dagligt.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende capecitabine hos den pædiatriske population til indikationerne kolon-, kolorektal, tarm- og brystcancer.

Administration

Capecitabine Teva filmovertrukne tabletter skal synkes med vand senest 30 minutter efter et måltid.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 eller fluorouracil,

Tidligere alvorlige og uventede reaktioner på behandling med fluorpyrimidin,

Patienter med kendt fuldstændig mangel på dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktivitet (se pkt. 4.4),

Graviditet og amning,

Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni,

Patienter med svær leverinsufficiens,

Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under 30 mg/min)

Behandling med sorivudin eller kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin (se pkt. 4.5).

Hvis der forekommer kontraindikationer til et af af lægemidlerne i kombinationsregimet, bør det pågældende lægemiddel ikke anvendes.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dosisbegrænsende toksicitet

Dosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hånd- og fodsyndrom (hånd- og fodhudreaktioner, palmo-plantar erythrodysæstesi). De fleste bivirkninger er reversible og kræver ikke seponering af behandlingen, selvom nogle doser måske skal springes over eller reduceres.

Diarré

Patienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og elektrolyttilskud, hvis de dehydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré (f.eks. loperamid). NCIC CTC grad 2 diarré defineres som en øgning til 4 til 6 afføringer/dag eller natlige afføringer, grad 3 diarré som en øgning til 7 til 9 afføringer/dag eller inkontinens og malabsorption, og grad 4 diarré som en øgning til flere end 10 afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral støttebehandling. Dosis skal reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.2).

Dehydrering

Dehydrering bør forebygges eller korrigeres, så snart den forekommer. Patienter med anoreksi, asteni, kvalme, opkastning eller diarré kan hurtigt blive dehydrerede. Dehydrering kan forårsage akut nyreinsufficiens særligt hos patienter med eksisterende kompromitteret nyrefunktion, eller når capecitabin gives samtidigt med lægemidler med kendt nefrotoksisk effekt. Akut nyreinsufficiens sekundært til dehydrering kan potentielt være dødeligt. Ved dehydrering af grad 2 (eller højere), bør behandlingen med capecitabin straks seponeres, og dehydreringen korrigeres. Behandlingen bør ikke genoptages, før patienten er rehydreret, og udløsende årsager er korrigeret eller kontrolleret. Dosis ændres i henhold til de ovenfor anførte retningslinjer for den udløsende bivirkning (se pkt. 4.2).

Hånd- og fodsyndrom

Hånd- og fodsyndrom også kendt som hånd- og fodhudreaktion, palmo-plantar erythrodysæstesi eller kemoterapiinduceret acralt erytem). Grad 1 hånd- og fodsyndrom defineres som følelsesløshed, dysæstesi/paræstesi, prikken, hævelse eller erytem uden smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller ubehag der ikke påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 2 hånd- og fodsyndrom defineres som smertefuld erytem og hævelse af hænderne og/eller fødderne og/eller ubehag, der påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 3 hånd- og fodsyndrom defineres som fugtig afskalning, ulceration, blisterdannelse og svær smerte af hænderne og/eller fødderne og/eller svært ubehag, der forårsager at patienten ikke kan passe sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige aktiviteter. Vedvarende eller svært hånd- og fodsyndrom (grad 2 og højere) kan i sidste ende forårsage, at fingeraftrykket forsvinder, hvilket kan påvirke patientens identifikation. Hvis der optræder grad 2 eller 3 hånd- og fodsyndrom, skal behandlingen med capecitabin afbrydes, indtil symptomerne forsvinder eller er aftaget i intensitet til grad 1. Efter grad 3 hånd- og fodsyndrom skal dosis sættes ned. Hvis capecitabin og cisplatin anvendes i kombination, frarådes anvendelse af vitamin B6 (pyridoxin) til behandling af symptomatisk eller sekundær profylaktisk behandling af hånd- og fodsyndrom, da der er offentliggjort meddelelser om, at det kan nedsætte virkningen af cisplatin. Der er nogen evidens for, at dexpanthenol er virksomt som profylakse mod hånd- og fodsyndrom hos patienter, der behandles med capecitabin.

Kardiotoksicitet

Fluorpyrimidinterapi har været ledsaget af kardiotoksicitet, inklusive myokardieinfarkt, angina pectoris, dysrytmier, kardiogent shock, pludselig død og ekg-ændringer (herunder meget sjældne

tilfælde af QT-forlængelse). Disse bivirkninger kan optræde hyppigere hos patienter med tidligere koronarinsufficiens. Der er rapporteret om kardiale arytmier (herunder ventrikelflimren, torsades de pointes og bradykardi), angina pectoris, myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens og kardiomyopati hos patienter, som får capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter, som har signifikant hjertesygdom, arytmier og angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalcaemia

Der er rapporteret om hypo- og hyperkalcæmi under behandling med capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med tidligere hypo- eller hyperkalcæmi (se pkt. 4.8).

Centrale eller perifere nervesystem

Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med sygdomme i centralnervesystemet eller i det perifere nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller neuropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser

Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser, da disse kan forværres under behandling med capecitabin.

Antikoagulantia af coumarintypen

I et interaktionsstudie med enkeltdosis administration af warfarin, var der en signifikant stigning i middel-AUC (+57 %) af S-warfarin. Disse resultater tyder på en interaktion, sandsynligvis på grund af capecitabins hæmning af cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet. Hos patienter, som samtidig får behandling med capecitabin og orale antikoagulantia af coumarintypen, skal antikoagulansresponset (INR eller protrombintiden) monitoreres tæt, og antikoagulansdosis justeres, om nødvendigt (se

pkt. 4.5).

Leverinsufficiens

Da der ikke findes data for sikkerhed og virkning hos patienter med leverinsufficiens skal anvendelsen af capecitabin kontrolleres omhyggeligt hos patienter med let til moderat leverdysfunktion, uanset om der er levermetastaser eller ej. Hvis der forekommer behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin > 3,0 x UNL eller af hepatiske aminotransferaser (ALAT og ASAT) > 2,5 x UNL skal behandlingen med capecitabin straks afbrydes. Behandlingen med capecitabin-monoterapi kan genoptages, når bilirubin er faldet til < 3,0 x UNL eller levertransaminaserne er faldet til ≤ 2,5 x UNL.

Nyreinsufficiens

Sammenlignet med hele populationen er hyppigheden af bivirkninger af grad 3 eller 4 forøget hos patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30-50 ml/min) (se pkt. 4.2 og pkt. 4.3).

Dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel

Sjælden, uventet, svær toksicitet (fx stomatitis, diarré, slimhindeinflammation, neutropeni og neurotoksicitet) i forbindelse med 5-FU er tilskrevet manglende DPD-aktivitet.

Patienter med lav eller manglende aktivitet af DPD, et enzym, der er involveret i nedbrydningen af fluoruracil, har en højere risiko for svære, livstruende eller dødelige bivirkninger forårsaget af fluoruracil. Selvom DPD-mangel ikke kan fastsættes præcist, er det kendt, at patienter med visse homozygote eller visse sammensatte heterozygote mutationer i DPYD-genlocuset, som kan forårsage fuldstændigt eller næsten fuldstændigt fravær af DPD-enzymaktivitet (bestemt ved laboratorieprøver), har den højeste risiko for livstruende eller dødelig toksicitet, og disse patienter bør ikke behandles med Capecitabine Teva (se pkt. 4.3). Ingen dosis er vist sikker hos patienter med fuldstændig mangel på DPD-aktivitet.

For patienter med delvis DPD-mangel (fx med heterozygote mutationer i DPYD-genet), og hvor fordelene af Capecitabine Teva anses for at opveje risikoen (under hensyntagen til egnetheden af et alternativt ikke-fluorpyrimidin kemoterapeutisk regime), gælder, at de skal behandles med yderste forsigtighed og hyppig monitorering med dosisjustering i henhold til toksicitet. Der er ikke

tilstrækkelige data til at anbefale en bestemt dosis til patienter med delvis DPD-aktivitet, målt ved en specifik test.

Livstruende toksicitet, der manifesterer sig som akut overdosis, kan forekomme hos patienter med uopdaget DPDmangel ved behandling med capecitabin (se pkt. 4.9). I tilfælde af akut toksicitet af grad 2-4 bør behandlingen straks afbrydes. Permanent seponering bør overvejes på baggrund af en klinisk vurdering af debut, varighed og sværhedsgrad af de observerede toksiciteter.

Oftalmologiske komplikationer

Patienter bør monitoreres omhyggeligt for oftalmologiske komplikationer såsom keratitis og sygdomme på cornea. Dette gælder særligt, hvis de tidligere har haft øjensygdomme. Klinisk relevant behandling af øjensygdomme bør initieres.

Alvorlige hudreaktioner

Capecitabine Teva kan inducere alvorlige hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Capecitabine Teva skal seponeres permanent hos patienter, der oplever en alvorlig hudreaktion under behandlingen.

Hjælpestoffer

Da dette lægemiddel indeholder lactose som hjælpestof, bør patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption ikke anvende denne medicin.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Interaktion med andre lægemidler

CYP2C9-substrater

Der er ikke gennemført formelle interaktionsstudier med capecitabin

og andre CYP2C9-substrater bortset fra warfarin. Der bør udvises forsigtighed, når capecitabin administreres samtidig med 2C9-substrater (fx phenytoin). Se også interaktion med antikoagulerende lægemidler af coumarintypen nedenfor samt under pkt. 4.4.

Antikoagulantia af coumarintypen

Der er rapporteret om ændrede koagulationsparametre og/eller ændret blødning hos patienter, som tog capecitabin sammen med antikoagulantia af coumarintypen såsom warfarin og phenprocoumon. Disse bivirkninger indtraf fra flere dage og op til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med capecitabin og, i nogle få tilfælde, i op til en måned efter ophør med capecitabin. I et klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie øgede behandling med capecitabin, efter en enkelt dosis på 20 mg warfarin, S-warfarin-AUC med 57 %, og INR-værdien steg med 91 %. Da R-warfarins metabolisme ikke var påvirket, tyder disse resultater på, at capecitabin nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har effekt på isoenzymerne 1A2 og 3A4. Patienter som tager antikoagulantia af coumarintypen sammen med capecitabin skal kontrolleres regelmæssigt mht. ændringer i deres koagulationsparametre (PT eller INR), og antikoagulansdosis skal om nødvendigt justeres.

Phenytoin

I enkelte tilfælde er der, under samtidig behandling med capecitabin og phenytoin, rapporteret om stigninger i plasmakoncentrationerne af phenytoin, som har medført symptomer på fenytoinintoksikation. Patienter, som tager phenytoin og capecitabin samtidigt, skal kontrolleres regelmæssigt mht. stigninger i phenytoin-plasmakoncentrationerne.

Folinsyre/folsyre

Et studie om kombination af capecitabin og folinsyre tyder på, at folinsyre ikke har væsentlig effekt på farmakokinetikken af capecitabin og dets metabolitter. Folinsyre har imidlertid en effekt på capecitabins farmakodynamik og dets toksicitet kan blive forstærket af folinsyre: maksimum tolererbar

dosis (MTD) af capecitabin efter behandling med capecitabin alene er ved intermitterende behandling 3.000 mg/m2 pr. dag, hvorimod den kun er 2.000 mg/m2 pr. dag, når capecitabin kombineres med folinsyre (30 mg oralt to gange dagligt). Den forstærkede toksicitet kan være relevant, når 5-FU/LV skiftes til et capecitabin-regime. Dette kan også være relevant ved supplement med folsyre mod folatmangel på grund af ligheden mellem folinsyre og folsyre.

Sorivudin og analoger

Der er beskrevet en klinisk signifikant interaktion mellem sorivudin og 5-FU som et resultat af sorivudins hæmning af dihydropyrimidindehydrogenase. Interaktionen, som medfører øget fluorpyrimidintoksicitet, er potentielt dødelig. Capecitabin må derfor ikke administreres sammen med sorivudin eller kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin (se pkt. 4.3). Der skal være en periode på mindst 4 uger mellem endt behandling med sorivudin eller dets kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin og initieringen af capecitabin-behandling.

Antacid

Man har undersøgt virkningen af et antacidum indeholdende aluminiumhydroxid og magnesiumhydroxid på capecitabins farmakokinetik. Der var en mindre stigning i plasmakoncentrationerne af capecitabin og en af metabolitterne (5’DFCR), men ingen virkning på de 3 hovedmetabolitter (5’DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol

Der er set interaktion mellem allopurinol og 5-FU, med mulig nedsat effekt af 5-FU. Samtidig anvendelse af allopurinol og capecitabin bør undgås.

Interferon- alpha

Capecitabins MTD var 2.000 mg/m2/dag, når det kombineredes med interferon alfa-2a (3 MIE/m2/dag) sammenlignet med 3.000 mg/m2/dag, når capecitabin blev givet alene.

Stråleterapi

MTD for capecitabin alene ved anvendelse af det intermitterende regime er 3.000 mg/m2 pr. dag, hvorimod MTD er 2.000 mg/m2 pr. dag, når capecitabin kombineres med stråleterapi ved kolorektalkræft, enten ved anvendelse af en kontinuerlig behandling eller anvendt dagligt fra mandag til fredag under en seks ugers serie med stråleterapi.

Oxaliplatin

Der optrådte ingen klinisk betydende forskelle i eksponeringen for capecitabin eller dets metabolitter, frit platin eller total platin, når capecitabin blev administreret i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab

Bevacizumab havde ingen klinisk signifikant virkning på capecitabins farmakokinetiske parametre eller dets metabolitter under tilstedeværelse af oxaliplatin.

Interaktion med føde

I alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage capecitabin senest 30 min efter et måltid. Da data for sikkerhed og virkning er baseret på administration sammen med maden anbefales det at tage capecitabin sammen med et måltid. Administration sammen med mad nedsætter absorptionshastigheden af capecitabin (se pkt. 5.2).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til ikke at blive gravide, så længe de behandles med capecitabin. Hvis en patient bliver gravid under behandling med capecitabin, skal hun informeres om den mulige risiko for fostret. En effektiv præventionsmetode skal bruges under behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af capecitabin til gravide kvinder, men det antages imidlertid, at capecitabin kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide. I reproduktionstoksicitetsundersøgelser på dyr forårsagede administration af capecitabin embryoletalitet og teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af fluorpyrimidinderivater. Capecitabin er kontraindiceret under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om capecitabin udskilles i human mælk. Der er fundet betragtelige koncentrationer af capecitabin og dets metabolitter i mælken hos diegivende mus. Amning skal afbrydes under behandling med capecitabin.

Fertilitet

Der er ingen data om capecitabin og dets virkning på fertiliteten. De pivotale capecitabin-studier inkluderede kun kvinder i den fertile alder og mænd, hvis de indgik aftale om at anvende en egnet præventionsmetode for at undgå graviditet under studiet og i en passende periode efter studiet. Påvirkning af fertilitet blev observeret i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Capecitabin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Capecitabin kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme.

4.8Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Den overordnede sikkerhedsprofil for capecitabin er baseret på data fra flere end 3.000 patienter, der fik capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. Sikkerhedsprofilen for capecitabin-monoterapi i populationerne med metastatisk brystkræft, metastatisk kolorektalkræft og adjuverende kolonkræft er sammenlignelige. Detaljeret beskrivelse af de største forsøg inklusive forsøgsdesign og overordnede effektresultater findes i pkt. 5.1.

De mest almindelige rapporterede og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterede bivirkninger var gastrointestinale symptomer (specielt diarré, kvalme, opkastning, mavesmerter og stomatitis), hånd- og fodsyndrom (palmo-plantar erytrodysæstesi), træthed, asteni, anoreksi, kardiotoksicitet, øget renal dysfunktion hos dem med præeksisterende kompromitteret nyrefunktion samt trombose/embolisme.

Liste over bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, der af den behandlende investigator blev vurderet som muligvis, sandsynligvis eller tvivlsomt relateret til administrationen af capecitabin er angivet i tabel 4 for capecitabin-monoterapi og i tabel 5 for capecitabin givet i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. De efterfølgende overskrifter rangerer bivirkningerne efter frekvens: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100, < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000, < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1000), meget sjælden (< 1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

Capecitabin-monoterapi

Tabel 4 anfører de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi baseret på en samlet analyse af sikkerhedsdata fra 3 store studier med flere end 1.900 patienter (studierne M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningerne er anført i passende frekvensgruppering ud fra den overordnede hyppighed i den samlede analyse.

Tabel 4 Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter behandlet med capecitabin-monoterapi

Systemorganklasse

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden/meget

 

almindelig

Alle grader

Alvorlige

sjælden

 

 

(erfaringer efter

 

Alle grader

 

og/eller

markedsføring)

 

 

 

livstruende

 

 

 

 

(grad 3-4) eller

 

 

 

 

vurderet som

 

 

 

 

klinisk relevant

 

Infektioner og

-

Herpes viral

Sepsis,

-

parasitære sygdomme

 

infektion,

Urinvejsinfektio

 

 

 

Nasopharyngit

n, Cellulitis,

 

 

 

is, Infektion i

Tonsillitis,

 

 

 

de nedre

Pharyngitis,

 

 

 

luftveje

Oral candidiasis,

 

 

 

 

Influenza,

 

 

 

 

Gastroenteritis,

 

 

 

 

Svampeinfektio

 

 

 

 

n, Infektion,

 

 

 

 

Tandbyld

 

Benigne, maligne og

-

-

Lipoma

-

uspecificerede tumorer

 

 

 

 

(inkl.cyster og

 

 

 

 

polypper)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod og lymfesystem

-

Neutropeni,

Febril

-

 

 

Anæmi

neutropeni,

 

 

 

 

Pancytopeni,

 

 

 

 

Granulocytopen

 

 

 

 

i,

 

 

 

 

Thrombocytope

 

 

 

 

ni, Leukopeni,

 

 

 

 

Hæmolytisk

 

 

 

 

anæmi, Øget

 

 

 

 

international

 

 

 

 

normaliseret

 

 

 

 

ratio

 

 

 

 

(INR)/forlænget

 

 

 

 

protrombintid

 

Immunsystemet

-

-

Hypersensitivite

-

 

 

 

t

 

Metabolisme og

Anoreksi

Dehydrering,

Diabetes,

-

ernæring

 

Vægttab

Hypokaliæmi,

 

 

 

 

Appetitforstyrrel

 

 

 

 

ser,

 

 

 

 

Underernæring,

 

 

 

 

Hypertriglycerid

 

 

 

 

æmi

 

Psykiske forstyrrelser

-

Søvnløshed,

Konfusion,

-

 

 

Depression

Panikanfald,

 

 

 

 

Nedtrykthed,

 

 

 

 

Nedsat libido

 

Nervesystemet

-

Hovedpine,

Afasi,

Toksisk

 

 

Sløvhed,

Hukommelsessv

leukoencefalopati

 

 

Svimmelhed,

ækkelse Ataksi,

(meget sjælden)

 

 

Paræstesi,

Synkope,

 

 

 

Dysgeusi

Balanceforstyrre

 

 

 

 

lser,

 

 

 

 

Føleforstyrrelser

 

 

 

 

, Perifer

 

 

 

 

neuropati

 

Øjne

-

Øget

Nedsat visual

Stenosis

 

 

tåresekretion,

skarphed,

canaliculus

 

 

Conjunctivitis,

Diplopi

lacrimalis

 

 

Øjenirritation

 

(sjælden),

 

 

 

 

Hornhinde-sygdom

 

 

 

 

(sjælden), Keratitis

 

 

 

 

(sjælden), Punktat

 

 

 

 

keratitis (sjælden)

Øre og labyrint

-

-

Vertigo,

-

 

 

 

øresmerter

 

Hjerte

-

-

Ustabil angina,

Ventrikelflimmer

 

 

 

Angina pectoris,

(sjælden),

 

 

 

Myokardiel

QT-forlængelse

 

 

 

iskæmi,

(sjælden), Torsades

 

 

 

Atrieflimmer,

de pointes

 

 

 

Arytmi,

(sjælden),

 

 

 

Takykardi,

Bradykardi

 

 

 

Sinus takykardi,

(sjælden),

 

 

 

Palpitationer

Karspasme

 

 

 

 

(sjælden)

Vaskulære sygdomme

-

Thromboflebit

Dyb

-

 

 

is

venethrombose,

 

 

 

 

Hypertension,

 

 

 

 

Petekkier,

 

 

 

 

Hypotension,

 

 

 

 

Hedeture,

 

 

 

 

Perifer

 

 

 

 

kuldefølelse

 

Luftveje, thorax og

-

Dyspnø,

Pulmonær

-

mediastinum

 

Epistaxis,

emboli,

 

 

 

Hoste,

Pneumothorax,

 

 

 

Rindende næse

Hæmoptyse,

 

 

 

 

Asthma,

 

 

 

 

Funktionsdyspn

 

 

 

 

ø

 

Mave-tarmkanalen

Diarré,

Gastrointestina

Intestinal

-

 

Opkastning,

l blødning,

obstruktion,

 

 

Kvalme,

Konstipation,

Ascites,

 

 

Stomatitis,

Øvre

Enteritis,

 

 

Abdominalsmerte

abdominale

Gastritis,

 

 

r

smerter,

Dysfagi, Nedre

 

 

 

Dyspepsi,

abdominale

 

 

 

Flatulens,

smerter,

 

 

 

Mundtørhed

Esophagitis,

 

 

 

 

Abdominalt

 

 

 

 

ubehag,

 

 

 

 

Gastroøsofageal

 

 

 

 

reflux, Colitis,

 

 

 

 

Blod i

 

 

 

 

afføringen

 

Lever og galdeveje

-

Hyperbilirubin

Gulsot

Leversvigt

 

 

æmi,

 

(sjælden),

 

 

Unormal

 

Kolestatisk

 

 

leverfunktionst

 

hepatitis (sjælden)

 

 

est

 

 

Hud og subkutane væv

Palmar-plantar

Udslæt,

Blister, Sår i

Kutan lupus

 

erythrodysæstesi

Alopeci,

huden, Udslæt,

erythematosus

 

syndrom**

Erythem, Tør

Urticaria,

(sjælden),

 

 

hud, Pruritus,

Fotosensitivitets

Alvorlige

 

 

Hyperpigment

-reaktioner,

hudreaktioner

 

 

ering af huden,

Palmart

såsom Stevens-

 

 

Makuløst

erythem,

Johnsons syndrom

 

 

udslæt,

Hævelse i

og toksisk

 

 

Afskalning af

ansigtet,

epidermal

 

 

huden,

Purpura,

nekrolyse (meget

 

 

Dermatitis,

Radiation recall

sjælden) (se

 

 

Pigmentændri

syndrom

pkt. 4.4)

 

 

nger,

 

 

 

 

Neglesygdom

 

 

Knogler, led, muskler

-

Ekstremitetss

Hævelse af led,

-

og bindevæv

 

merter,

Knoglesmerter,

 

 

 

Rygsmerter,

Ansigtssmerter,

 

 

 

Ledsmerter

Muskuloskeletal

 

 

 

 

stivhed,

 

 

 

 

Muskelsvaghed

 

Nyrer og urinveje

-

-

Hydronefrose,

-

 

 

 

Urininkontinens

 

 

 

 

, Hæmaturi,

 

 

 

 

Nokturi,

 

 

 

 

Forøget

 

 

 

 

blodkreatinin

 

Det reproduktive

-

-

Vaginal

-

system og mammæ

 

 

blødning

 

Almenesymptomer og

Træthed, asteni

Feber, Perifere

Ødem,

-

reaktioner på

 

ødemer,

Kuldegysninger,

 

administrationsstedet

 

Utilpashed,

Influenzalignen

 

 

 

Brystsmerter

de symptomer,

 

 

 

 

Kulderystelser,

 

 

 

 

Øget

 

 

 

 

kropstemperatur

 

** Baseret på erfaringer efter markedsføring kan vedvarende eller svært palmar-plantar erytrodysæstesi syndrom i sidste ende forårsage, at fingeraftrykket forsvinder (se pkt. 4.4)

Capecitabin i kombinationsbehandling

Tabel 5 viser de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin administreret i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. De er baseret på sikkerhedsdata fra flere end 3.000 patienter. Bivirkningerne er anført i en passende frekvensgruppering (Meget almindelig eller Almindelig) i henhold til den højeste hyppighed, der er set i et af de store kliniske studier. Bivirkningerne er kun anført, hvis de er set ud over dem, set med capecitabin- monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe sammenlignet med capecitabin-monoterapi (se

tabel 4). Ikke almindelige bivirkninger, der er rapporteret ved behandling med capecitabin i kombination med andre lægemidler, er i overensstemmelse med de bivirkningsrapporteringer, der er rapporteret for capecitabin-monoterapi eller for monoterapi med kombinationslægemidlet (i litteratur og/eller respektive produktresuméer)

Nogle af bivirkningerne er reaktioner, som er almindeligt observeret med kombinationslægemidlet (f.eks. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertension set med bevacizumab); en forværring ved capecitabin-behandlingen kan dog ikke udelukkes.

Tabel 5 Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter, der blev behandlet med capecitabin i kombinationsbehandling set ud over bivirkninger efter behandling med capecitabin-monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe sammenlignet med capecitabin-monoterapi

Systemorganklasse

 

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden/meget

 

 

Alle grader

Alle grader

sjælden (erfaringer

 

 

efter

 

 

 

 

markedsføring)

Infektioner og

-

 

Herpes zoster,

-

parasitære sygdomme

 

 

urinvejsinfektion, oral

 

 

 

 

candidiasis, øvre

 

 

 

 

luftvejsinfektion,

 

 

 

 

rhinitis, influenza,

 

 

 

 

+infektion, oral herpes

 

 

 

 

 

 

Blod og lymfesystem

+

Neutropeni,

Knoglemarvsdepression,

-

 

 

+febril neutropeni

 

 

+leukopeni, +anæmi,

 

 

+neutropenisk feber,

 

 

 

trombocytopeni

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

-

 

Hypersensitivitet

-

Metabolisme og

Nedsat appetit

Hypokaliæmi,

-

ernæring

 

 

hyponatriæmi,

 

 

 

 

hypomagnesiæmi,

 

 

 

 

hypokalcæmi,

 

 

 

 

hyperglycæmi

 

 

 

 

 

 

Psykiske lidelser

-

 

Søvnforstyrrelser, angst

-

Nervesystemet

Paræstesi, dysæstesi,

Neurotoksicitet, tremor,

-

 

perifer neuropati, perifer

neuralgi,

 

 

sensorisk neuropati,

hypersensitivitetsreaktio

 

 

dysgeusi, hovedpine

ner, hypoæstesi

 

 

 

 

 

Øjne

Øget tåresekretion

Synsforstyrrelser, tørre

-

 

 

 

øjne, øjensmerter,

 

 

 

 

synsnedsættelse, sløret

 

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden/meget

 

Alle grader

Alle grader

sjælden (erfaringer

 

efter

 

 

 

markedsføring)

 

 

syn

 

 

 

 

 

Øre og labyrint

-

Tinnitus, hypoakusis

-

Hjerte

-

Atrieflimren, iskæmisk

-

 

 

hjertesygdom/infarkt

 

 

 

 

 

Vaskulære sygdomme

Ødem i

Rødmen, hypotension,

-

 

underekstremiteter,

hypertensiv krise,

 

 

hypertension,

hedetur, flebitis

 

 

+embolisme og

 

 

 

tromboser

 

 

 

 

 

 

Luftveje, thorax og

Ondt i halsen,

Hikke,

-

mediastinum

pharynxdysæstesi

pharyngolaryngeal

 

 

 

smerte, dysfoni

 

 

 

 

 

Mave-tarmkanalen

Obstipation, dyspepsi

Øvre gastrointestinal

-

 

 

blødning, sår i munden,

 

 

 

gastritis, abdominal

 

 

 

distension,

 

 

 

gastroøsofageal

 

 

 

refluxsygdom, smerter i

 

 

 

munden, dysfagi, rektal

 

 

 

blødning, nedre

 

 

 

abdominalsmerter, oral

 

 

 

dysæstesi, oral

 

 

 

paræstesi, oral

 

 

 

hypoæstesi, abdominal

 

 

 

ubehag.

 

 

 

 

 

Lever og galdeveje

-

Unormal leverfunktion

-

Hud og subkutane væv

Alopeci,

Hyperhidrosis,

-

 

neglesygdomme

erytematøst udslæt,

 

 

 

urticaria, nattesved

 

 

 

 

 

Knogler, led, muskler

Myalgi, artralgi, smerter

Kæbesmerter,

-

og bindevæv

i ekstremiteterne

muskelspasmer, trismus,

 

 

 

muskelsvaghed

 

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

-

Hæmaturi, proteinuri,

Akut nyresvigt som

 

 

nedsat renal

følge af dehydrering

 

 

kreatininclearance,

(sjælden)

 

 

dysuri

 

 

 

 

 

Almene symptomer og

Pyreksi, svaghed,

Mukosal inflammation,

-

reaktioner på

+letargi,

smerter i

 

administrationsstedet

temperaturintolerance

ekstremiteterne, smerter,

 

 

 

kuldegysninger,

 

 

 

brystsmerter,

 

 

 

influenzalignende

 

 

 

symptomer, +feber,

 

 

 

infusionsrelateret

 

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden/meget

 

Alle grader

Alle grader

sjælden (erfaringer

 

efter

 

 

 

markedsføring)

 

 

reaktion, reaktion på

 

 

 

injektionsstedet, smerter

 

 

 

på infusionsstedet,

 

 

 

smerter på

 

 

 

injektionsstedet

 

 

 

 

 

Traumer, forgiftninger

-

Kontusion

-

og

 

 

 

behandlingskomplikatio

 

 

 

ner

 

 

 

+ For hver term er hyppigheden baseret på bivirkninger af alle grader. For termer markeret med ”+” er hyppigheden baseret på bivirkninger af grad 3-4. Bivirkningerne er anført i frekvensgruppering ud fra den højeste hyppighed set i en af de store kliniske studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hånd- og fodsyndrom (se pkt. 4.4)

For capecitabindosis på 1.250 mg/m2 to gange dagligt på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hånd- og fodsyndrom i alle grader med en hyppighed på 53 % til 60 % i cabecitabin- monoterapistudierne (bestående af studier i adjuverende behandling af kolonkræft, behandling af metastatisk kolorektalkræft og behandling af brystkræft). Den observerede hyppighed var på 63 % i capecitabin/docetaxel-armen i behandlingen af metastatisk brystkræft. For en capecitabindosis på 1.000 mg/m2 to gange daglig på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hånd- og fodsyndrom i alle grader med en hyppighed på 22 % til 30 % i capecitabin-kombinationsbehandling.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at hånd- og fodsyndrom (alle grader) forekom hos 2.066 (43 %) patienter gennemsnitligt

239 [95 % konfidensinterval 201, 288] dage efter behandlingsstart med capecitabin. I alle studierne kombineret var følgende kovarianter statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom: stigende capecitabin-startdosis (gram), faldende kumulativ capecitabin-dosis (0,1*kg), stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger, længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse), kvindeligt køn og med en god ECOG performancestatus ved baseline (0 versus ≥1).

Diarré (se pkt. 4.4)

Capecetabin kan inducere forekomsten af diarré, hvilket er observeret hos op til 50 % af patienterne.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste i alle studier kombineret, at følgende kovarianter var statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af diarré: stigende capecitabin-startdosis (gram), længere

14 behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse) samt kvindeligt køn. Følgende kovarianter var statistisk signifikant associeret med en faldende risiko for udviklingen af diarré: øget kumulativ capecitabin-dosis (0,1*kg) og med stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger.

Kardiotoksicitet (se pkt. 4.4)

Ud over de bivirkninger, der er anført i tabel 4 og 5, blev der i forbindelse med capecitabin- monoterapi observet bivirkninger med en hyppighed på mindre end 0,1 %. Bivirkningerne er baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier med 949 patienter (2 fase III- og 5 fase II-kliniske studier i metastatisk kolorektalkræft og metastatisk brystkræft) og omfatter: kardiomyopati, hjerteinsufficiens, dødsfald og ventrikulære ekstrasystoler.

Encephalopati

Baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier, blev der ud over de bivirkninger, som er anført i tabel 4 og 5, observeret encephalopati som værende forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi med en hyppighed på mindre end 0,1 %.

Særlige populationer

Ældre patienter (se pkt 4.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin-monoterapi og en analyse af patienter, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, viste en stigning i incidensen af behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4 og af behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år. Der var flere patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, som måtte stoppe behandlingen tidligt på grund af bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år.

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var stigende alder (ved 10-års forøgelse) statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Køn

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste, at i alle studier kombineret, var kvindeligt køn statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.4, og 5.2):

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter, som fik capecitabin-monoterapi (kolorektalkræft) og som havde nyreinsufficiens ved baseline, viste, at der var en stigning i hyppigheden af behandlingsrelaterede bivirkninger, grad 3 og 4, sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (36 % hos patienter uden nyreinsufficiens n=268 vs. henholdsvis 41 % hos patienter med let nyreinsufficiens n=257 og 54 % hos patienter med moderat nyreinsufficiens n=59) (se pkt. 5.2). Patienter med moderat nyreinsufficiens fik hyppigere dosis reduceret (44 %) vs. 33 % og 32 % hos patienter med ingen eller let nyreinsufficiens og havde flere tidlige behandlingsophør (21 % behandlingsophør i de første to serier) vs. 5 % og 8 % hos patienter med ingen eller let nyreinsufficiens.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Symptomerne på akut overdosering omfatter kvalme, opkastning, diarré, mucositis, gastrointestinal irritation og blødning samt knoglemarvssuppression. Den medicinske behandling af overdosering omfatter de sædvanlige terapeutiske og støttende medicinske interventioner, som sigter på at afhjælpe de kliniske symptomer og forebygge evt. komplikationer.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, antimetabolitter, ATC kode: L01BC06

Capecitabin er et non-cytotoksisk fluorpyrimidincarbamat, som virker som en oral administreret prækursor for det cytotoksiske 5- fluorouracil (5-FU). Capecitabin aktiveres via flere enzymatiske trin (se pkt. 5.2). Enzymet thymidinfosforylase (ThyPase), som er involveret i den endelige omdannelse til 5-FU, findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer. I humane cancerxenotransplantationsmodeller har capecitabin vist en synergistisk effekt i kombination med docetaxel, som kan være relateret til docetaxels opregulering af thymidinfosforylase.

Der er holdepunkter for at metabolismen af 5-FU i den anabolske pathway blokerer metyleringen af desoxyuridylsyre til thymidylssyre og derved interfererer med desoxyribonukleinsyresyntesen (DNA). Inkorporeringen af 5-FU medfører hæmning af RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er nødvendige for celledelingen og cellevæksten, virker 5-FU muligvis ved at skabe et thymidindeficit, som provokerer ubalanceret vækst og død af en celle. Virkningen af DNA og RNA deprivation er tydeligst på de celler, som prolifererer hurtigst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Kolon- og kolorektalkræft:

Adjuverende monoterapi med capecitabin ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin som adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (XACT-Studie; M66001). I dette studie blev 1.987 patienter randomiseret til behandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, givet som 3-ugers serier i 24 uger) eller til behandling med 5-FU og leucovorin (Mayo Clinic-regime:

20 mg/m2 leucovorin i.v., efterfulgt af 425 mg/m2 intravenøs 5-FU som bolus på dag 1 til 5, hver 28. dag i 24 uger). Capecitabin var mindst ækvivalent med 5-FU/LV i.v. mht. sygdomsfri overlevelse i protokolpopulationen (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,06). I testene hos den samlede randomiseringspopulation for forskel mellem capecitabin og 5-FU/LV mht. sygdomsfri og samlet overlevelse var hazard ratios hhv. 0,88 (95 % konfidensinterval 0,77 – 1,01; p=0,068) og

0,86 (95 % konfidensinterval 0,74 – 1,01; p=0,060). Den mediane tid for follow-up på analysetidspunktet var 6,9 år. I en forudplanlagt multivariat Cox-analyse blev det vist, at capecitabin er bedre sammenlignet med bolus 5-FU/LV. Følgende faktorer var præspecificerede i den statistiske analyseplan for inklusion i modellen: Alder, tid fra operation til randomisering, køn, CEA-værdier ved baseline, lymfeknuder ved baseline samt land. I den samlede randomiseringspopulation blev capecitabin vist at være bedre end 5-FU/LV mht. sygdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95% konfidensinterval 0,739 - 0,976; p=0,0212) og mht. samlet overlevelse (hazard ratio 0,828; 95% konfidensinterval 0,705 - 0,971; p=0,0203).

Adjuverende kombinationsterapi ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin (XELOX) til adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (studie NO16968). I dette studie blev 944 patienter randomiseret til 3-ugers-cykler i 24 uger med capecitabin (1.000 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af én uges pause) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m2 intravenøs infusion over 2 timer på dag 1 hver 3. uge). 942 patienter blev randomiseret til bolus 5-FU og leucovorin. I den primære analyse af sygdomsfri overlevelse hos ITT-populationen, viste XELOX sig at være signifikant superior i forhold til 5-FU/LV (hazard ratio = 0,80, 95 % konfidensinterval = [0,69; 0,93], p=0,0045). Raten for 3 års sygdomsfri overlevelse var 71 % for XELOX versus 67% for 5- FU/LV. Analysen for det sekundære endepunkt, relapsfri overlevelse, støtter dissse resultater med en hazard ratio på 0,78 (95 % konfidensinterval = [0,67; 0,92], p=0,0024) for XELOX versus 5-FU/LV. XELOX viste en tendens til en bedre samlet overlevelse med en hazard ratio på 0,87 (95% konfidensinterval = [0,72; 1,05], p=0,1486), hvilket svarer til en reduktion i risikoen for dødsfald på 13 %. Raten for 5 års samlet overlevelse var 78 % for XELOX versus 74 % for 5-FU/LV. Data for virkning er baseret på en gennemsnitlig observationstid på 59 måneder for samlet overlevelse og

57 måneder for sygdomsfri overlevelse. Hos ITT-populationen var raten for behandlingsophør på grund af bivirkninger højere i XELOX kombinationsterapi-armen (21 %) sammenlignet med den i 5- FU/LV monoterapi-armen (9 %).

Monoterapi med capecitabin i metastatisk kolorektalkræft

Data fra to identisk designede, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i fase III (SO14695; SO14796) støtter anvendelsen af capecitabin til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. I studierne blev 603 patienter randomiserede til behandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og givet som 3-ugers serier). 604 patienter randomiseredes til behandling med 5-FU og leucovirin (Mayo regime: 20 mg/m2

leucovirin intravenøs efterfulgt af en 5-FU bolus på 425 mg/m2 intravenøs på dag 1 til 5, hver 28. dag). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population var (investigators vurdering) 25,7 % (capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo regime), p< 0,0002. Den mediane tid til progression var

140 dage (capecitabin) vs. 144 dage (Mayo regime). Den mediane overlevelse var 392 dage (capecitabin) vs. 391 dage (Mayo regime). Der er for tiden ingen data om capecitabin-monoterapi af kolorektalkræft sammenlignet med 1. linjekombinationsbehandlinger.

Kombinationsterapi i 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16966) understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og bevacizumab til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. Studiet indeholdte to dele: En initial 2-arms del, i hvilken 634 patienter blev randomiseret i to forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX eller FOLFOX-4, og efterfølgende 2*2 design, i hvilken 1.401 patienter blev randomiseret til 4 forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab og FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabel 6 vedrørende behandlingsregimer.

Tabel 6 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

 

Behandling

Startdosis

Plan

FOLFOX-4

Oxaliplatin

85 mg/m2 intravenøs

Oxaliplatin på dag 1, hver 2. uge

eller

 

2 timer

 

FOLFOX-4 +

Leucovorin

200 mg/m2 intravenøs

Leucovorin på dag 1 og 2, hver 2. uge

Bevacizumab

 

 

 

5-Fluorouracil

2 timer

5-fluorouracil intravenøs

 

 

400 mg/m2 intravenøs

bolus/infusion, hver på dag 1 og 2,

 

 

hver 2. uge

 

 

bolus,

 

 

 

efterfulgt af

 

 

 

600 mg/m2 intravenøs

 

 

 

22 timer

 

 

Placebo eller

5 mg/kg intravenøs

Dag 1, før FOLFOX-4, hver 2. uge

 

Bevacizumab

30-90 min

 

 

 

 

 

XELOX

Oxaliplatin

130 mg/m2 intravenøs

Oxaliplatin på dag 1, hver 3. uge

eller

 

2 timer

 

XELOX+

Capecitabin

1000 mg/m2 oral

Capecitabin oral to gange daglig i 2

Bevacizumab

 

 

uger (efterfulgt af 1 uge uden

 

 

to gange dagligt

 

 

behandling)

 

Placebo eller

7.5 mg/kg intravenøs

Dag 1, før XELOX, hver 3. uge

 

Bevacizumab

30-90 min

 

5-Fluorouracil:

Intravenøs bolusinjekion umiddelbart efter leucovorin

I den egnede patientpopulation og intent-to-treat-populationen blev der demonstreret non-inferioritet af XELOX-armen, sammenlignet med FOLFOX-4-armen, med hensyn til progressionsfri overlevelse (se tabel 7). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til den samlede overlevelse (se tabel 7). En sammenligning af XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab var en præspecificeret eksplorativ analyse. Sammenligningen viste, at XELOX plus bevacizumab svarede til FOLFOX-4 plus bevacizumab med hensyn til progressionsfri overlevelse (hazard ratio 1,01; 97,5 % konfidensinterval 0,84 - 1,22). Den mediane follow-up-tid på tidspunktet for de primære analyser i intent-to-treat-populationen var 1,5 år; data fra analyser efter yderligere et års follow-up fremgår også af tabel 7. Analysen af progressionsfri overlevelse on-treatment bekræftede dog ikke resultaterne fra den generelle progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse: Hazard ratioen for XELOX versus FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5 % konfidensinterval 1,07 - 1,44. Selvom sensitivitetsanalyser viser, at forskelle i behandlingsskemaer og tidspunkt for tumorvurdering påvirker analysen for progressionsfri overlevelse on-treatment, er der ikke fundet en fyldestgørende forklaring på dette fund.

Tabel 7 Nøgleresultaterne for virkning af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966

 

 

PRIMÆRE ANALYSE

 

 

 

XELOX/XELOX+P/

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX+BV

 

 

FOLFOX-4+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

 

(EPP*: N=937; ITT**: N=1017)

 

 

 

 

 

 

HR

Population

 

Mediantid til event (dage)

 

 

(97,5% CI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

 

 

 

EPP

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

 

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Samlet

overlevelse

 

 

 

 

EPP

 

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

 

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

ET ÅRS YDERLIGERE FOLLOW UP

 

 

 

 

 

 

HR

Population

 

Mediantid til event (dage)

 

 

(97,5% CI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

 

 

 

EPP

 

 

 

1,02 (0.92; 1,14)

ITT

 

 

 

1,01 (0.91; 1,12)

Parameter: Samlet

overlevelse

 

 

 

 

EPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=egnet patientpopulation; **ITT=intent-to-treat population.

I et randomiseret, kontrolleret fase III-studie (CAIRO) blev effekten af capecitabin ved anvendelse af en initialdosis på 1.000 mg/m2 i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft undersøgt. 820 patienter blev randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n=410) eller kombinationsbehandling (n=410). Den

sekventielle behandling bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange daglig i 14 dage), 2. linjebehandling med irinotecan (350 mg/m2 på dag 1) og 3. linjebehandling en kombination af capecitabin (1.000 mg/m2 2 gange dagligt i 14 dage) med oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Kombinationsbehandlingen bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m2 to gange daglig i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/m2 på dag 1) (XELIRI) og 2. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m2 to gange dagligt i 14 dage) plus oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Alle behandlingsserier blev administreret med 3 ugers interval. I 1. linjebehandlingen var den mediane progressionsfri overlevelse i intent-to-treat-populationen 5,8 måneder (95 % konfidensinterval 5,1-6,2 måneder) for capecitabin- monoterapi og 7,8 måneder (95 % konfidensinterval 7,0-8,3 måneder; p=0,0002) for XELIRI. 1. linjebehandling med XELIRI var dog forbundet med en øget incidens af gastrointestinal toksicitet og neutropeni (26 % og 11 % for henholdsvis XELIRI og 1. linjebehandling med capecitabin).

XELIRI er blevet sammenlignet med 5-fluoruracil + irinotecan (FOLFIRI) hos patienter med metastatisk kolorektalkræft i tre randomiserede studier. XELIRI-regimerne inkluderede capecitabin 1.000 mg/m2 2 gange dagligt på dag 1-14 i en serie på 3 uger kombineret med irinotecan 250 mg/m2 på dag 1. I det største studie (studie BICC-C) blev patienterne randomiseret til ublindet enten at få FOLFIRI (n=144), bolus-5-fluoruracil (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141). Patienterne blev yderligere randomiseret til dobbeltblindet enten at få behandling med celecoxib eller placebo. Den mediane progressionsfri overlevelse var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for mIFL (p = 0,004 ved sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Den mediane samlede overlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p = 0,09) og 18,9 måneder for XELIRI (p = 0,27). Patienter behandlet med XELIRI oplevede i langt højere grad gastrointestinal toksicitet sammenlignet med FOLFIRI (48 % og 14 % fik diarré ved henholdsvis XELIRI og FOLFIRI).

I EORTC-studiet blev patienterne randomiseret til ublindet at få enten FOLFIRI (n=41) eller XELIRI (n=44). Patienterne blev yderligere randomiseret til dobbeltblindet at få behandling med enten celecoxib eller placebo. Den mediane progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse var kortere for XELIRI versus FOLFIRI (progressionsfri overlevelse 5,9 måneder versus 9,6 måneder og samlet overlevelse 14,8 versus 19,9 måneder). Herudover blev der hos patienter, der fik XELIRI-regimet, rapporteret en langt højere frekvens af diarré (41 % ved XELIRI og 5,1 % ved FOLFIRI).

I studiet publiceret af Skof et al blev patienterne randomiseret til enten at få FOLFIRI eller XELIRI. Samlet responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen (p = 0,76). Ved afslutningen af behandlingen havde 37 % af patienterne i XELIRI-armen og 26 % af patienterne i FOLFIRI-armen ingen tegn på sygdommen (p = 0,56). Toksiciteten ved behandlingerne var sammenlignelig på nær neutropeni, som blev rapporteret oftere hos patienter i FOLFIRI-armen.

Montagnani et al brugte resultaterne fra de tre ovenstående studier til at fremlægge en samlet analyse af randomiserede studier, der sammenligner FOLFIRI- og XELIRI-behandlingsregimer ved behandling af metastatisk kolorektalkræft. FOLFIRI blev associeret med en signifikant reduktion i risikoen for progression (hazard ratio = 0,76; 95 % konfidensinterval 0,62-0,95; p < 0,01). Dette resultat skyldes til dels den dårlige tolerance af de anvendte XELIRI-regimer.

Data fra et randomiseret klinisk studie (Souglakos et al, 2012), som sammenlignede FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikant forskel i progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse mellem de to behandlinger. Patienterne blev randomiseret til enten at få FOLFIRI plus bevacizumab (arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (arm-B, n=166). I arm-B bestod det anvendte XELIRI-regime af 1.000 mg/m2 capecitabin 2 gange dagligt i 14 dage plus

250 mg/m2 irinotecan på dag 1. For henholdsvis FOLFIRI plus bevacizumab og XELIRI plus bevacizumab var den mediane progressionfri overlevelse 10,0 og 8,9 måneder; p = 0,64, samlet overlevelse var 25,7 og 27,5 måneder; p = 0,55, og responsrater 45,5 % og 39,8 %; p = 0,32. Patienter behandlet med XELIRI plus bevacizumab rapporterede signifikant højere incidenser af diarré, febril neutropeni og hånd-fod-hudreaktioner end patienter behandlet med FOLFIRI plus bevacizumab med signifikant højere frekevens af forsinkelse i behandling, dosisreduktioner og seponering af behandling.

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase II-multicenterstudie (AIO KRK 0604) støtter anvendelsen af en initial capecitabin-dosis på 800 mg/m2 i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan og bevacizumab som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft. 120 patienter blev randomiseret til at få et modficeret XELIRI-regime med capecitabin (800 mg/m2 2 gange dagligt i to uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan (200 mg/m2 som infusion over 30 minutter på dag 1 hver tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge). 127 patienter blev randomiseret til behandling med capecitabin (1.000 mg/m2 2 gange dagligt i to uger efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m2 som infusion over 2 timer på dag 1 hver tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge). Behandlingsresponset efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode for studie-populationen

26,2 måneder er som vist nedenfor:

Tabel 8 Nøgleresultater for virkning fra AIO KRK-studiet

 

 

XELOX + bevacizumab

Modificeret XELIRI

Hazard ratio

 

 

+ bevacizumab

95%

 

(ITT: N = 127)

(ITT: N = 120)

konfidensinterval

 

 

 

p-værdi

Progressionsfri overlevelse efter 6 måneder

 

 

ITT

76 %

84 %

 

95 %

69 – 84 %

77 – 90 %

 

konfidensinterva

 

 

-

l

 

 

 

Median progressionsfri overlevelse

 

 

ITT

10,4 måneder

12,1 måneder

0,93

95 %

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

konfidensinterva

 

 

p = 0,30

l

 

 

 

Median samlet overlevelse

 

 

ITT

24,4 måneder

25,5 måneder

0,90

95 %

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

konfidensinterva

 

 

p = 0,45

l

 

 

 

Kombinationsterapi i 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16967) understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin til 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. I denne undersøgelse blev 627 patienter med metastatisk kolorektalkræft, som tidligere havde fået behandling med irinotecan i kombination med fluorpyrimidin som 1. linje- behandling, randomiseret til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringen af XELOX og FOLFOX-4 (uden tillæg af placebo eller bevacizumab) se tabel 6. Det blev vist, at XELOX var non- inferior i forhold til FOLFOX-4 med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokolpopulationen og intent-to-treat-populationen (se tabel 9). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til samlet overlevelse (se tabel 9). Den mediane follow-up tid på tidspunktet

for den primære analyse i intent-to-treat-populationen var 2,1 år. Data fra analyser efter yderligere 6 måneders follow-up fremgår også af tabel 9.

Tabel 9 Nøgleresultater for virkning fra non-inferioritetsanalyserne af studie NO16967

 

 

PRIMÆRE ANALYSE

 

 

XELOX

 

 

FOLFOX-4

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

(PPP*: N=252; ITT**: N=314)

 

 

 

 

 

HR

Population

Mediantid til event (dage)

 

(95% CI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

 

 

 

PPP

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

 

 

 

 

PPP

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

6 MÅNEDERS YDERLIGERE FOLLOW UP

 

 

 

 

 

HR

Population

Mediantid til event (dage)

 

(95% CI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

 

 

 

PPP

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

 

 

 

 

PPP

1.05 (0,88; 1.27)

ITT

1.02 (0,86; 1.21)

*PPP=per-protokol population; **ITT=intent-to-treat population

Fremskreden ventrikelkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med fremskreden ventrikelkræft støtter anvendelsen af capecitabin som 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft (ML17032). I dette studie blev 160 patienter randomisered til behandling med capecitabin

(1.000 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af 7 dages pause) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2- timers infusion hver 3. uge). I alt blev 156 patienter randomiseret til behandling med 5-FU (800 mg/m2 dagligt som kontinuerlig infusion på dag 1 til 5 hver 3. uge) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2-timers infusion på dag 1 hver 3. uge). Capecitabin var i kombination med cisplatin non-inferiørt i forhold til 5-FU i kombination med cisplatin med hensyn til progressionsfri overlevelse i per protokolanalysen (hazard ratio 0,81; 95 % konfidensinterval 0,63–1,04). Den mediane progressionsfrie overlevelse var 5,6 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder (5-FU + cisplatin). Resultatet for hazard ratio for varighed af overlevelse (samlet overlevelse) svarede til resultatet for hazard ratio for progressionsfri overlevelse (hazard ratio 0,85, 95 % konfidensinterval 0,64–1,13). Den mediane varighed for overlevelse var 10,5 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU + cisplatin).

Data fra et randomiseret fase III-multicenterstudie, der sammenlignede capecitabin med 5-FU og i kombination med enten oxaliplatin eller cisplatin til patienter med fremskreden ventrikelkræft, støtter anvendelse af capecitabin til 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft (REAL-2). I dette studie blev 1002 patienter randomiseret i et 2x2 faktor design til en af følgende fire arme:

-ECF: epirubicin (50 mg/m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m2 dagligt givet som kontinuerlig infusion via et centralt venekateter)

-ECX: epirubicin (50 mg/m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m2 to gange dagligt givet kontinuerligt)

-EOF: epirubicin (50 mg/m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m2 dagligt givet som kontinuerlig infusion via en central linje).

-EOX: epirubicin (50 mg/m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m2 to gange dagligt givet kontinuerligt).

Den primære virkningsanalyse i per protokolpopulationen demonstrerede non-inferioritet i samlet overlevelse for capecitabin versus 5-FU regimerne (hazard

ratio 0,86; 95 % konfidensinterval 0,8-0,99) og for oxaliplatin mod cisplatinbaserede regimer (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,1). Den mediane samlede overlevelse var

10,9 måneder for de capecitabinbaserede regimer og 9,6 måneder for de 5-FU-baserede regimer. Den mediane samlede overlevelse var 10,0 måneder for de cisplatinbaserede regimer og 10,4 måneder for de oxaliplatin-baserede regimer.

Capecitabin har også været anvendt i kombination med oxaliplatin til behandling af fremskreden ventrikelkræft. Studier med capecitabin-monoterapi indikerer, at capecitabin har effekt i fremskreden ventrikelkræft.

Kolon, kolorektalkræft og fremskreden ventrikelkræft, metaanalyse

En metaanalyse af seks kliniske forsøg (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967 og M17032) støtter, at capecitabin kan erstatte 5-FU i mono- og kombinationsbehandling af gastrointestinal kræft. Den poolede analyse omfatter 3097 patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt capecitabin, og 3074 patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt 5-FU. Den mediane samlede overlevelse var 703 dage (95 % konfidensinterval: 671, 745) hos patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt capecitabin og 683 dage

(95 % konfidensinterval: 646, 715) hos patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt 5- FU. Hazard ratio for samlet overlevelse var 0,94 (95 % konfidensinterval: 0,89; 1,00: p=0,0489). Det indikerer, at regimer, som indeholder capecitabin, er non-inferiøre i forhold til regimer, som indeholder 5-FU.

Brystkræft:

Kombinationsbehandling med capecitabin og docetaxel i lokal avanceret eller metastatisk brystkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie støtter anvendelsen af capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et anthracyklin, har svigtet. I dette studie randomiseredes 255 patienter til behandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af en uges pause og behandling med docetaxel 75 mg/m2 som 1 times intravøs infusion hver 3. uge). 256 patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m2 som 1 times intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med capecitabin + docetaxel (p=0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel + capecitabin) vs. 352 dage (docetaxel alene). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population

(investigators vurdering) var 41,6 % (capecitabin + docetaxel) vs. 29,7 % (docetaxel alene); p=0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med capecitabin + docetaxel

(p< 0,0001). Den mediane tid indtil progression var 186 dage (capecitabin + docetaxel) vs. 128 dage (docetaxel alene).

Monoterapi med capecitabin efter svigt af taxaner og kemoterapi, som indeholder antracykliner, og af patienter til hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret

Data fra to kliniske multicenterstudier i fase II støtter anvendelsen af capecitabin-monoterapi hos patienter, hos hvem taxoider og et anthracyklinindeholdende kemoterapiregime har svigtet, eller hos hvem yderligere anthracyklinbehandling ikke er indiceret. I disse studier blev 236 patienter behandlet med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af en uges pause). De totale objektive responsrater (investigators vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andet studie). Den mediane tid indtil progression var 93 og 98 dage. Den mediane overlevelse var 384 og 373 dage.

Alle indikationer

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at patienter behandlet med capecitabin, som udviklede hånd- og fodsyndrom, havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke udviklede hånd- og fodsyndrom: gennemsnitlige samlede overlevelse var 1.100 dage (95 % konfidensinterval 1.007; 1.200) versus 691 dage

(95 % konfidensinterval 638; 754). Hazard ratio var 0,61 (95 % konfidensinterval 0,56; 0,66).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Capecitabins farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet 502–3.514 mg/m2/dag. Parametrene for capecitabin, 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR) og 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) var ens på dag 1 og 14. AUC for 5-FU var 30-35 % højere på dag 14. Dosisreduktion af capecitabin nedsætter den systemiske eksponering for 5-FU mere end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den aktive metabolits non-lineære farmakokinetik.

Absorption

Efter oral administration absorberes capecitabin hurtigt og fuldstændigt efterfulgt af en omfattende omdannelse til metabolitterne 5’-DFCR og 5‘-DFUR. Administration sammen med føde nedsætter hastigheden af capecitabinabsorptionen, men medfører kun mindre virkning på 5‘-DFURs AUC og på AUC af den efterfølgende metabolit 5-FU. Efter en dosis på 1250 mg/m2 efter indtagelse af føde var peak-plasmakoncentrationerne på dag 14 (Cmax, μg/ml) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 og 5,46. Tiden indtil peak-plasmakoncentrationen (Tmax, timer) var 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 og 3,34. AUC0- værdierne (μg•time/ml var 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 og 36,3.

Fordeling

In vitro: Humane plasmaundersøgelser in vitro har vist at capecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR og 5-FU er hhv. 54 %, 10 %, 62 % og 10 % bundet til protein, hovedsageligt til albumin.

Biotransformation

Capecitabin metaboliseres først af hepatisk carboxylesterase til 5’-DFCR, som derefter omdannes til 5’-DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i tumorvæv. Den videre katalytiske aktivering af 5’-DFUR sker derefter ved hjælp af thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er involverede i den katalytiske aktivering findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer. Den sekventielle enzymatiske biotransformation af capecitabin til 5-FU fører til højere koncentrationer inden i tumorcellerne. For så vidt angår kolorektale tumorer synes dannelsen af 5-FU hovedsageligt at være lokaliseret til stromale tumorceller. Efter oral administration af capecitabin til patienter med kolorektalkræft var forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i de kolorektale tumorer og i de tilstødende væv 3,2 (spændvidde: 0,9-8,0). Forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i tumor og plasma var 21,4 (spændvidde: 3,9-59,9, n=8), mens forholdet mellem normalt væv og plasma var 8,9 (spændvidde: 3,0-25,8, n=8). Thymidinfosforylaseaktiviteten var 4 gange større i primært kolorektalt tumorvæv end i det tilstødende normale væv. I henhold til immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase hovedsageligt lokaliseret i stromale tumorceller

5-FU nedbrydes yderligere af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det meget mindre toksiske dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidinase spalter pyrimidinringen til 5-fluoro- ureidopropionsyre (FUPA). Endeligt spalter β-ureido-propionase FUPA til α-fluoro-β-alanin (FBAL), som udskilles i urinen. Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktiviteten er det hastighedsbestemmende trin. DPD deficit kan medføre øget toksicitet af capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t1/2, timer) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL var 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. capecitabin og dets metabolitter udskilles primært i urinen. 95,5 % af den indgivne capecitabindosis genfandtes i urinen. Udskillelse i fæces er minimal (2,6 %).

Hovedmetabolitten som udskilles i urinen er FBAL, der repræsenterer 57 % af den indgivne dosis. Ca. 3 % af den indgivne dosis udskilles uændret i urinen.

Kombinationsbehandling

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på enten docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik og vice versa, viste ingen effekt af capecitabin på hverken docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik (Cmax og AUC) og inden effekt af docetaxel eller paclitaxel på 5’-DFUR’s farmakokinetik.

Farmakokinetik i specielle populationer

Efter capecitabin-behandling af 505 patienter med kolorektalkræft, som fik 1250 mg/m2 to gange dagligt, blev der foretaget en populationsfarmakokinetisk analyse. Køn, tilstedeværelse eller fravær af levermetastaser ved baseline, Karnofsky Performance Status, total bilirubin, serum-albumin, ASAT og ALAT havde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken af 5’-DFUR, 5-FU og FBAL.

Patienter med leverinsufficiens pga. levermetastaser

I henhold til et farmakokinetisk studie på kræftpatienter med let til moderat leverinsufficiens pga. levermetastaser kan capecitabins biotilgængelighed og eksponeringen for 5-FU øges sammenlignet med patienter uden leverinsufficiens. Der findes ingen farmakokinetiske data om patienter med svær leverinsufficiens.

Patienter med nyreinsufficiens

Baseret på et farmakokinetisk studie hos kræftpatienter med let til svær nyreinsufficiens er der ingen tegn på effekt af creatininclearance på farmakokinetikken af det intakte lægemiddel og 5-FU. Creatininclearance påvirkede den systemiske eksponering af 5’-DFUR (35 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %) og FBAL (114 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %). FBAL er en metabolit uden antiproliferativ aktivitet.

Ældre patienter

Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som omfattede patienter i mange aldre (27–86 år), og som omfattede 234 (46 %) patienter, som var mindst 65 år, spillede alderen ingen rolle for farmakokinetikken af 5’-DFUR og 5-FU. FBAL’s AUC steg med alderen (20 % stigning i alder medførte 15 % stigning i FBAL’s AUC). Denne stigning skyldes formentlig en ændring i nyrefunktionen.

Etniske faktorer

Efter oral administration af 825 mg/m2 capecitabin to gange dagligt i 14 dage, havde patienter af japansk oprindelse (n=18) omkring 36 % lavere Cmax og 24 % lavere AUC for capecitabin end patienter af kaukasisk oprindelse (n=22). Patienter af japansk oprindelse havde også omkring 25 % lavere Cmax og 34 % lavere AUC for FBAL end patienter af kaukasisk oprindelse. Den kliniske betydning af disse forskelle er ukendt. Der forekom ingen signifikant forskel i eksponeringen af andre metabolitter (5´-DFCR, 5´-DFUR og 5-FU).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsforsøg med gentagne doser førte dagligt oral administration af capecitabin til cynomolgusabe og mus til toksiske virkninger, typiske for fluorpyrimidiner, på det gastrointestinale, det lymfoide og det hæmatopoietiske system. De toksiske virkninger var reversible. Efter behandling med capecitabin er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved degenerative/regressive forandringer. capecitabin var fri for hepatisk og CNS toksicitet. Der blev set kardiovaskulær toksicitet (f.eks. forlængelse af PR- og QT-intervallet) hos cynomolgusabe efter intravenøs administration (100 mg/kg), men ikke efter gentagen oral dosering (1.379 mg/m2/dag).

Et to-års carcinogenicitetsstudie på mus gav ikke holdepunkter for at capecitabin var carcinogent.

I standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret påvirkning af fertiliteten på hunmus, som fik capecitabin, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden indtraf der i en 13-ugers

undersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i reproduktionsorganerne hos hanmus; forandringerne var dog reversible efter en stoffri periode (se pkt. 4.6).

I embryotoksiske forsøg og i teratogenicitetsforsøg hos mus blev der set dosisrelaterede stigninger i føtal resorption og teratogenicitet. Hos aber blev der set abort og embryoletalitet efter høje doser, men der var ikke tegn på teratogenicitet.

Capecitabin var ikke mutagent in vitro overfor bakterier (Ames test) eller overfor celler fra pattedyr (kinesisk hamster V79/HPRT gene mutation assay). Capecitabin var dog ligesom andre nukleosidanaloger (dvs. 5-FU) klastogent på humane lymfocytter (in vitro), og der var et positivt trend i in vivo mikronukleustesten på mus.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkernen

Lactose

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Tabletovertrækket

Macrogol (400)

Hypromellose

Titaniumdioxide(E171)

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

2 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C.

Opbevares i den originale emballage som beskyttelse mod fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Capecitabine Teva 150 mg filmovertrukne tabletter

PVC/PE/PVDC – Aluminiumblister med 10 filmovertrukne tabletter. Hver pakning indeholder 60 tabletter.

Capecitabine Teva 500 mg filmovertrukne tabletter

PVC/PE/PVDC – Aluminiumblister med 10 filmovertrukne tabletter. Hver pakning indeholder 120 tabletter.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Capecitabine Teva 150 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/12/761/001

Capecitabine Teva 500 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/12/761/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. April 2012

Dato for seneste fornyelse:

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet