Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – Produktresumé - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Medicinens navnCelsentri
ATC-kodeJ05AX09
Indholdsstofmaraviroc
ProducentViiV Healthcare UK Limited  

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Celsentri 25 mg filmovertrukne tabletter

Celsentri 75 mg filmovertrukne tabletter

Celsentri 150 mg filmovertrukne tabletter

Celsentri 300 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Celsentri 25 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 25 mg maraviroc.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver 25 mg filmovertrukken tablet indeholder 0,14 mg sojalecithin.

Celsentri 75 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg maraviroc.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver 75 mg filmovertrukken tablet indeholder 0,42 mg sojalecithin.

Celsentri 150 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg maraviroc.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver 150 mg filmovertrukken tablet indeholder 0,84 mg sojalecithin.

Celsentri 300 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg maraviroc.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver 300 mg filmovertrukken tablet indeholder 1,68 mg sojalecithin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Celsentri 25 mg filmovertrukne tabletter

Blå, bikonvekse, ovale filmovertrukne tabletter, de r måler ca. 4,6 mm x 8,0 mm og er præget med “MVC 25”.

Celsentri 75 mg filmovertrukne tabletter

Blå, bikonvekse, ovale filmovertrukne tabletter, de r måler ca. 6,74 mm x 12,2 mm og er præget med “MVC 75”.

Celsentri 150 mg filmovertrukne tabletter

Blå, bikonvekse, ovale filmovertrukne tabletter, de r måler ca. 8,56 mm x 15,5 mm og er præget med ”MVC 150”.

Celsentri 300 mg filmovertrukne tabletter

Blå, bikonvekse, ovale filmovertrukne tabletter, de r måler ca. 10,5 mm x 19,0 mm og er præget med “MVC 300”.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Celsentri er, i kombination med andre antiretrovirale lægemidler, indiceret til behandlingserfarne, voksne, unge og børn på 2 år og derover, som vejer mindst 10 kg og er smittet kun med hiv 1-virus med verificeret CCR5-tropisme (se pkt. 4.2 og 5.1).

4.2 Dosering og administration

 

Behandling skal initieres af en læge med erfaring i

behandling af hiv-infektion.

Dosering

 

Før Celsentri anvendes, skal det være bekræftet, at

patienterne er smittet kun med hiv 1-virus med

verificeret CCR5-tropisme (dvs. CXCR4 eller dual/mixed tropisme må ikke være verificeret). Der skal anvendes en egnet, valideret detektionsmetode på en nylig taget blodprøve. Monogram Trofile-assay blev benyttet i de kliniske studier med Celsentri (se pkt. 4.4 og 5.1). Viral tropisme kan ikke med sikkerhed forudsiges af behandlingsanamnesen eller vurderes på opbevarede blodprøver.

På nuværende tidspunkt er der ikke dokumentation ve drørende genanvendelse af Celsentri til patienter, der i øjeblikket er smittet kun med hiv 1-virus med CCR5-tropisme, men i anamnesen har haft manglende effekt af Celsentri (eller andre CCR5-antagonister) med en CXCR4 eller dual/mixed tropisme. Der er ikke dokumentation vedrørende skif t fra et antiretroviralt lægemiddel i en anden klasse til Celsentri hos virologisk supprimerede patienter. Alternative behandlingsmuligheder bør overvejes.

Voksne

Den anbefalede dosis er 150 mg (med potent CYP3A-hæ mmer med eller uden en potent CYP3A- induktor), 300 mg (uden potente CYP3A-hæmmere eller -induktorer) eller 600 mg Celsentri 2 gange daglig (med potent CYP3A-induktor uden en potent CYP3A-hæmmer) afhængig af interaktion med samtidig antiretroviralbehandling og anden medicin (se pkt. 4.5).

Børn fra 2 år, som vejer mindst 10 kg

Den anbefalede dosis Celsentri skal baseres på lege msvægt (kg) og må ikke overstige den anbefalede dosis for voksne. Hvis et barn ikke er i stand til på pålidelig vis at synke Celsentri-tabletterne, sk al den orale opløsning (20 mg pr. ml) ordineres (se produk tresumé for Celsentri oral opløsning).

Den anbefalede dosis af Celsentri varierer afhængig af interaktioner med samtidig antiretroviral behandling og anden medicin. Se pkt. 4.5 for den tilsvarende dosis til voksne.

Mange lægemidler har markant indvirkning på ekspone ring for maraviroc på grund af lægemiddelinteraktioner. Se tabel 2 i pkt. 4.5 inde n fastlæggelse af dosis af Celsentri efter vægt, så den tilsvarende voksendosis kan fastlægges præcist. Den tilsvarende pædiatriske dosis kan derefter findes i tabel 1 nedenfor. Kontakt apotekspersonalet for rådgivning, hvis der stadig er tvivl.

Tabel 1 Anbefalet doseringsregime til børn på 2 år

og derover, som vejer mindst 10 kg

 

 

 

 

 

 

 

 

Dosis af celsentri til børn, baseret på vægt

 

 

 

 

 

 

 

Voksendosis*

Samtidig medicin

10 til

20 til

30 til

 

mindst

 

 

mindre end

mindre end

mindre end

 

 

 

 

40 kg

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

 

 

Celsentri sammen

 

 

 

 

 

 

med produkter, der

50 mg

75 mg

100 mg

 

150 mg

150 mg to

er potente CYP3A-

 

to gange

to gange

to gange

 

to gange

gange dagligt

hæmmere (med

 

dagligt

dagligt

dagligt

 

dagligt

 

eller uden en

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A-induktor)

 

 

 

 

 

 

Celsentri sammen

 

 

 

 

 

 

med produkter, der

 

 

300 mg

 

300 mg

300 mg to

ikke er potente

 

 

 

Der findes ingen data til

to gange

 

to gange

gange dagligt

CYP3A-hæmmere

 

understøttelse af disse doser

dagligt

 

dagligt

 

eller potente

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A-induktorer

 

 

 

 

 

 

Celsentri sammen

Der findes ingen data til understøttelse af disse d oser, og

 

med produkter,

 

Celsentri frarådes til børn, der tager samtidig int eragerende

600 mg to

der er CYP3A-

lægemidler, som hos voksne ville kræve en dosis på

600 mg to

gange dagligt

induktorer (uden en

gange dagligt.

 

 

 

 

 

potent CYP3A-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hæmmer)

 

 

 

 

 

* Baseret på lægemiddelinteraktioner (se pkt. 4.5)

Særlige populationer

Ældre

Der er begrænset erfaring med behandling af patient er > 65 år (se pkt. 5.2). Derfor bør Celsentri give s med forsigtighed til denne patientgruppe.

Nedsat nyrefunktion

Hos voksne patienter med kreatininclearance < 80 ml/min, og som også får potente CYP3A4- hæmmere, skal doseringen af maraviroc justeres til 150 mg 1 gang daglig (se pkt. 4.4 og 4.5).

Eksempler på lægemidler/regimer med potent CYP3A4-h æmmende aktivitet er:

ritonavir-boostede proteasehæmmere (undtagen tipran avir/ritonavir),

cobicistat,

itraconazol, voriconazol, clarithromycin og telithromycin,

telaprevir og boceprevir.

Celsentri bør anvendes med forsigtighed hos voksne patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), som får potente C YP3A4-hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Der findes ingen tilgængelige data til anbefaling a f en specifik dosis til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion. Celsentri skal derfor anvendes med forsigtighed til denne population.

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset dokumentation hos voksne patienter med nedsat leverfunktion, og der findes ingen tilgængelige data til anbefaling af en specifik dos is til pædiatriske patienter. Derfor bør Celsentri anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatriske patienter (børn under 2 år eller som ve

jer under 10 kg)

Sikkerhed og virkning af Celsentri hos børn under 2

år eller som vejer under 10 kg er ikke fastlagt (s e

pkt. 5.2). Der findes ingen tilgængelige data.

 

Administration

 

Oral anvendelse.

 

Celsentri kan tages med eller uden føde.

 

4.3 Kontraindikationer

 

Overfølsomhed over for det aktive stof, jordnødder

(peanuts), soja eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

 

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrør ende brugen

Generelt

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overfø rsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Leversygdom

Maravirocs sikkerhed og virkning hos patienter med alvorlig underliggende leversygdom er ikke undersøgt specifikt.

Tilfælde af levertoksicitet og leversvigt med aller gilignende karakteristika er blevet rapporteret i forbindelse med maraviroc. Derudover er der i studier med behandlingserfarne forsøgspersoner med hiv-infektion set et øget antal leverpåvirkninger m ed maraviroc, men der var ikke en samlet stigning i ACTG-grad 3-4 anormalitet i leverfunktionsprøverne (se pkt. 4.8). Hos behandlingsnaive patienter var hepatobiliære lidelser ikke almindelige og ligeligt fordelt mellem de forskellige behandlingsgrupper (se pkt. 4.8). Patienter med leverdysfunktion i anamnesen, herunder kronisk aktiv hepatitis, kan have en øget frekvens af leverfunktionsanormaliteter und er antiretroviral kombinationsbehandling og bør monitoreres i henhold til gældende standardpraksis.

Seponering af maraviroc skal alvorligt overvejes hos patienter, der viser tegn og symptomer på akut

hepatitis, især ved mistænkt lægemiddelrelateret ov

erfølsomhed eller ved stigning i

leveraminotransferaser kombineret med udslæt eller

systemiske symptomer på mulig overfølsomhed

(f.eks. kløende udslæt, eosinofili eller forhøjet I gE).

Der er begrænsede data fra patienter med samtidig h epatitis B- og/eller C-virusinfektion (se pkt. 5.1). Der skal udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter. Ved samtidig antiviralbehandling for hepatitis B og/eller C henvises til produktresuméerne for de relevante lægemidler.

På grund af begrænset erfaring hos patienter med ne dsat leverfunktion skal maraviroc anvendes med forsigtighed til denne patientpopulation (se pkt. 4.2 og 5.2).

Alvorlige hud- og overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner, inklusive alvorlige og po tentielt livstruende hændelser, er rapporteret hos patienter, der tager maraviroc, i det fleste tilfæl de samtidig med andre lægemidler, der er forbundet med disse reaktioner. Reaktionerne omfatter udslæt, feber og nogle gange organdysfunktion og leversvigt. Seponer omgående maraviroc og andre mis tænkte lægemidler, hvis der udvikles tegn eller symptomer på alvorlige hud- eller overfølsomhedsrea ktioner. Den kliniske status og relevant blodkemi skal monitoreres og relevant symptomatisk behandling initieres.

Kardiovaskulær sikkerhed

Der er begrænsede data vedrørende brug af maraviroc hos patienter med alvorlig kardiovaskulær sygdom. Der skal derfor udvises forsigtighed, når d isse patienter behandles med maraviroc. I de pivotale studier med behandlingserfarne patienter var tilfælde af koronar hjertesygdom hyppigere hos patienter, der fik maraviroc, end hos patienter, der fik placebo (11 i en opfølgningsperiode på

609 patientår sammenlignet med 0 i en opfølgningspe riode på 111 patientår). Hos behandlingsnaive patienter blev der set samme lave forekomst i maravirocgruppen og kontrolgruppen (efavirenz).

Ortostatisk hypotension

I studier med raske frivillige forsøgspersoner, der blev behandlet med maraviroc i doser, der var høje re end den anbefalede dosis, var der en højere frekven s af symptomatisk ortostatisk hypotension end ved placebo. Der skal udvises forsigtighed, når maravir oc administreres til patienter, der samtidig er i behandling med lægemidler, som sænker blodtrykket. Maraviroc bør også anvendes med forsigtighed hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion og hos patienter med risikofaktorer for ortostatisk hypotension eller med ortostatisk hypotension i anamnesen. Patienter med kardiovaskulær co- morbiditet kan have øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger udløst af ortostatisk hypotension.

Nedsat nyrefunktion

Der er øget risiko for ortostatisk hypotension hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion, der behandles med potente CYP3A-hæmmere eller boostede proteasehæmmere og maraviroc. Denne risiko skyldes en potentiel stigning i maraviroc-maksimumkoncentrationen, når maraviroc gives sammen med potente CYP3A-hæmmere eller boostede pro teasehæmmere hos disse patienter.

Immunreaktiveringssyndrom

Ved initiering af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der opstå en inflammatorisk r eaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorl ige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk observeret inden for de første få uger eller måneder efter initiering af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af pneumocystis jiroveci (tidligere kendt som pneumocystis carinii). Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og b ehandling påbegyndes efter behov. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling.

Tropisme

Maraviroc bør tages som en del af en antiretroviral kombinationsbehandling. Maraviroc bør optimalt kombineres med andre antiretrovirale lægemidler, so m patientens virus er følsom overfor (se pkt. 5.1).

Maraviroc bør kun anvendes hos patienter smittet ku n med hiv 1-virus med verificeret CCR5-tropisme (dvs. CXCR4 eller dual/mixed tropisme må ikke være verificeret), der er bestemt ved hjælp af en egnet, valideret detektionsmetode (se pkt. 4.1, 4.2 og 5.1). Monogram Trofile-assay blev benyttet i de kliniske studier med maraviroc. Viral tropisme kan ikke forudsiges af behandlingsanamnesen eller vurderes på opbevarede blodprøver.

Ændringer i viral tropisme sker over tid hos hiv 1- smittede patienter. Derfor er det nødvendigt at sta rte behandling kort tid efter en tropismetest.

Baggrundsresistens over for andre klasser af antiretrovirale lægemidler har vist sig at være den samme hos tidligere ikke påvist CXCR4-tropisme virus hos den lave viralpopulation, som det, der blev fundet i CCR5-tropisme virus.

På baggrund af resultater fra et klinisk studie med behandlingsnaive patienter kan det ikke anbefales at anvende maraviroc til denne patientgruppe (se pkt. 5.1).

Dosisjustering

Lægen skal sikre den nødvendige dosisjustering af m araviroc, når det anvendes sammen med potente CYP3A4-hæmmere og/eller -induktorer, da maravirocko ncentrationer og den terapeutiske effekt kan påvirkes (se pkt. 4.2 og 4.5). Der henvises desuden til produktresuméerne for de antiretrovirale lægemidler, der anvendes i kombinationen.

Osteonekrose

Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (om fattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression og højere Bo dy Mass Index). Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose især hos patienter, der har fremskr eden hiv-sygdom og/eller hos patienter, som befinder sig i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær, bør rådes til at søge læge.

Mulig virkning på immunitet

CCR5-antagonister kan muligvis nedsætte immunrespon set ved visse infektioner. Dette skal tages i betragtning, når der behandles infektioner som f.ek s. aktiv tuberkulose og invasive svampeinfektioner. I de pivotale studier var hyppigheden af aids-definerede infektioner den samme for maraviroc og placebo.

Sojalecithin

Celsentri indeholder sojalecithin. Patienter, der er overfølsomme over for jordnødder (peanuts) eller soja, må ikke behandles med Celsentri.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre forme r for interaktion

Maraviroc er et substrat for CYP3A4. Samtidig anvendelse af maraviroc og lægemidler, der inducerer CYP3A4, kan nedsætte maravirocs koncentration samt nedsætte den terapeutiske effekt af maraviroc. Samtidig anvendelse af maraviroc og lægemidler, der hæmmer CYP3A4, kan øge maravirocs plasmakoncentration. Det er nødvendigt at justere d osis af maraviroc, når maraviroc anvendes samtidigt med potente CYP3A4-hæmmere og/eller -indu ktorer. Yderligere oplysninger om samtidig anvendelse af andre lægemidler er anført nedenfor ( se tabel 2).

Studier med humane levermikrosomer og rekombinante enzymsystemer viste, at maraviroc ved klinisk relevante koncentrationer ikke hæmmer nogen af de v igtige P450-enzymer (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4). Maraviroc havde ingen klinisk relevant effekt på midazolams farmakokinetik, de orale antikoncepti va ethinylestradiol og levonorgestrel, eller på urin 6β-hydroxycortisol/cortisol-forholdet. Dette tyder på , at der ikke er hæmning eller induktion af CYP3A4 in vivo. Ved højere eksponering for maraviroc kan en poten tiel hæmning af CYP2D6 ikke udelukkes. Baseret på in vitro og kliniske data er sandsynligheden for at maraviroc påvirker farmakokinetikken af samtidigt anvendte lægemidler lav.

Renal clearance udgør ca. 23 % af den samlede clear ance for maraviroc, når maraviroc anvendes uden CYP3A4-hæmmere. Da både passive og aktive processer er involveret, er der et potentiale for konkurrence om elimination med andre renalt udskilte aktive stoffer. Samtidig anvendelse af maraviroc og tenofovir (substrat for renal elimination) og co-trimoxazol (der indeholder trimethoprim, som er en renal kationtransport-hæmmer), viser inge n virkning på farmakokinetikken af maraviroc. Desuden viser samtidig anvendelse af maraviroc og lamivudin/zidovudin ingen virkning af maraviroc på farmakokinetikken af lamivudin (primært renalt u dskilt) eller af zidovudin (non-P450 metabolisme og renal clearance). Maraviroc hæmmer P-glycoprotei n in vitro (IC50 er 183 µM ). Maraviroc påvirker

dog ikke farmakokinetikken af digoxin signifikant in vivo. Det kan ikke udelukkes, at maraviroc kan øge eksponeringen af P-glykoprotein-substratet dabi gatranetexilat.

Tabel 2: Interaktioner og dosisanbefalinger til voksnea med andre lægemidler

Lægemiddel efter terapeutisk

Virkning på aktivt lægemiddelstof

Anbefalinger

område

niveauer

vedrørende samtidig

(dosis af Celsentri anvendt i

Geometrisk gennemsnitsændring hvis

administration hos

studier)

ikke andet er angivet

voksne

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale

 

 

Farmakokinetiske fremmere

 

 

Cobicistat

Interaktion er ikke undersøgt.

Celsentri-dosis skal

 

 

nedsættes til 150 mg to

 

Cobicistat er en potent CYP3A-

gange daglig, når det

 

hæmmer.

administreres samtidig

 

 

med et cobicistat-

 

 

indeholdende regime.

Nukleosid/Nukleotid revers transkriptasehæmmere (NR TI)

 

Lamivudin 150 mg 2 gange

Lamivudin AUC12: 1,13

Der er ikke set/forventet

daglig

Lamivudin Cmax: 1,16

nogen signifikant

(maraviroc 300 mg 2 gange

Maraviroc koncentrationer er ikke

interaktion. Celsentri

daglig)

undersøgt. Der forventes ingen effekt.

300 mg 2 gange daglig

Tenofovir 300 mg 1 gang daglig

Maraviroc AUC12: 1,03

og NRTI kan anvendes

(maraviroc 300 mg 2 gange

Maraviroc Cmax: 1,03

samtidigt uden

daglig)

Tenofovir koncentrationer er ikke

dosisjustering.

 

undersøgt. Der forventes ingen effekt.

 

Zidovudin 300 mg 2 gange

Zidovudin AUC12: 0,98

 

daglig

Zidovudin Cmax: 0,92

 

(maraviroc 300 mg 2 gange

Maraviroc koncentrationer er ikke

 

daglig)

undersøgt. Der forventes ingen effekt.

 

Integrasehæmmere

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maraviroc AUC12: 2,86 (2,33-3,51)

Elvitegravir som

150/100 mg 1 gang daglig

Maraviroc Cmax: 2,15 (1,71-2,69)

monokomponent-

(maraviroc 150 mg 2 gange

Maraviroc C12: 4,23 (3,47-5,16)

lægemiddel er kun

daglig)

 

indiceret i kombination

 

Elvitegravir AUC24: 1,07 (0,96-1,18)

med visse ritonavir-

 

Elvitegravir Cmax: 1,01 (0,89-1,15)

boostede PI’er.

 

Elvitegravir C24: 1,09 (0,95-1,26)

 

 

 

Elvitegravir som sådan

 

 

forventes ikke at påvirke

 

 

maraviroc eksponering i

 

 

klinisk relevant

 

 

udstrækning, og den

 

 

observerede effekt

 

 

skyldes ritonavir.

 

 

Derfor skal Celsentri-

 

 

dosis justeres i henhold

 

 

til anbefalingerne for

 

 

samtidig administration

 

 

med de respektive

 

 

PI/ritonavir

 

 

kombinationer (se ’HIV-

 

 

proteasehæmmere’).

Raltegravir 400 mg 2 gange

Maraviroc AUC12: 0,86

Der er ikke set nogen

daglig

Maraviroc Cmax: 0,79

signifikant interaktion.

(maraviroc 300 mg 2 gange

 

Celsentri 300 mg 2

daglig)

Raltegravir AUC12: 0,63

gange daglig og

 

Raltegravir Cmax: 0,67

raltegravir kan anvendes

 

Raltegravir C12: 0,72

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

Non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI)

 

Efavirenz 600 mg 1 gang daglig

Maraviroc AUC12: 0,55

Celsentri-dosis bør øges

(maraviroc 100 mg 2 gange

Maraviroc Cmax: 0,49

til 600 mg 2 gange

daglig)

Efavirenz koncentrationer er ikke

daglig, når det anvendes

 

undersøgt. Der forventes ingen effekt.

samtidigt med efavirenz

 

 

under fravær af potente

 

 

CYP3A4-hæmmere. For

 

 

kombination med

 

 

efavirenz +

 

 

proteasehæmmere, se

 

 

separate anbefalinger

 

 

nedenfor.

Etravirin 200 mg 2 gange daglig

Maraviroc AUC12: 0,47

Etravirin er kun

(maraviroc 300 mg 2 gange

Maraviroc Cmax: 0,40

godkendt til brug

daglig)

 

sammen med boostede

 

Etravirin AUC12: 1,06

proteasehæmmere. For

 

Etravirin Cmax: 1,05

kombination med

 

Etravirin C12: 1,08

etravirin +

 

 

proteasehæmmere, se

 

 

nedenfor.

Nevirapin 200 mg 2 gange

Maraviroc AUC12: Sammenlignet

Sammenligning af

daglig

med historiske kontroller

eksponering i historiske

(maraviroc 300 mg enkeltdosis)

Maraviroc Cmax: Sammenlignet med

kontroller tyder på, at

 

historiske kontroller

Celsentri 300 mg 2

 

Nevirapin koncentrationer er ikke

gange daglig og

 

undersøgt. Der forventes ingen effekt.

nevirapin kan anvendes

 

 

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

HCV-proteasehæmmere

 

 

Boceprevir

Maraviroc AUC12 3,02 (2,53-3,59)

Maraviroc 150 mg

800 mg 3 gange daglig

Maraviroc Cmax: 3,33 (2,54-4,36)

2 gange daglig, når det

(maraviroc 150 mg to gange

Maraviroc C12: 2,78 (2,40-3,23)

anvendes sammen med

daglig)

Det er ikke sandsynligt, at boceprevir-

boceprevir

 

koncentrationen påvirkes ved samtidig

 

 

anvendelse af maraviroc (baseret på

 

 

historiske data og eliminationsvejen for

 

 

boceprevir)

 

Telaprevir

Maraviroc AUC12 9,49 (7,94-11,34)

Maraviroc 150 mg

750 mg 3 gange daglig

Maraviroc Cmax: 7,81 (5,92-10,32)

2 gange daglig når det

(maraviroc 150 mg to gange

Maraviroc C12: 10,17 (8,73-11,85)

anvendes sammen med

daglig)

Det er ikke sandsynligt, at telaprevir-

telaprevir

 

koncentrationen påvirkes ved samtidig

 

 

anvendelse af maraviroc (baseret på

 

 

historiske data og eliminationsvejen for

 

 

telaprevir)

 

HIV-proteasehæmmere

Atazanavir 400 mg 1 gang

Maraviroc AUC12 3,57

Celsentri-dosis bør

daglig

Maraviroc Cmax: 2,09

nedsættes til 150 mg

(maraviroc 300 mg 2 gange

Atazanavir-koncentrationer er ikke

2 gange daglig, når det

daglig)

undersøgt. Der forventes ingen effekt.

anvendes sammen med

Atazanavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 4,88

en proteasehæmmer;

300 mg/100 mg 1 gang daglig

Maraviroc Cmax: 2,67

undtagen i kombination

(maraviroc 300 mg 2 gange

Atazanavir/ritonavir koncentrationer er

med tipranavir/ritonavir,

daglig)

ikke undersøgt. Der forventes ingen

hvor Celsentri-dosis bør

 

effekt.

være 300 mg 2 gange

Lopinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 3,95

daglig.

400 mg/100 mg 2 gange daglig

Maraviroc Cmax: 1,97

 

(maraviroc 300 mg 2 gange

Lopinavir/ritonavir koncentrationer er

 

daglig)

ikke undersøgt. Der forventes ingen

 

 

effekt.

 

Saquinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 9,77

 

1.000 mg/100 mg 2 gange

Maraviroc Cmax: 4,78)

 

daglig

Saquinavir/ritonavir koncentrationer er

 

(maraviroc 100 mg 2 gange

ikke undersøgt. Der forventes ingen

 

daglig)

effekt.

 

Darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 4,05

 

600 mg/100 mg 2 gange daglig

Maraviroc Cmax: 2,29

 

(maraviroc 150 mg 2 gange

Darunavir og ritonavir koncentrationen

 

daglig)

var forenelig med historiske data.

 

Nelfinavir

Der findes begrænset dokumentation for

 

 

samtidig administration med nelfinavir.

 

 

Nelfinavir er en potent CYP3A4-

 

 

hæmmer der kan forventes at øge

 

 

maravirocs koncentration.

 

Indinavir

Der findes begrænset dokumentation for

 

 

samtidig administration med indinavir.

 

 

Indinavir er en potent CYP3A4-

 

 

hæmmer. Farmakokinetiske

 

 

populationsanalyser fra fase 3-studier

 

 

tyder på dosisreduktion af maraviroc, da

 

 

det giver passende maraviroc-

 

 

eksponering, hvis det gives samtidig

 

 

med indinavir.

 

Tipranavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 1,02

 

500 mg/200 mg 2 gange daglig

Maraviroc Cmax: 0,86

 

(maraviroc 150 mg 2 gange

Tipranavir/ritonavir-koncentrationen

 

daglig)

var i overensstemmelse med historiske

 

 

data.

 

 

 

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maraviroc: AUC12 2,49

Samtidig anvendelse

700 mg/100 mg 2 gange daglig

Maraviroc: Cmax 1,52

frarådes. Signifikant

(maraviroc 300 mg 2 gange

Maraviroc: C12 4,74

nedsat Cmin er observeret

daglig)

 

for amprenavir, hvilket

 

Amprenavir: AUC12 0,65

kan medføre virologisk

 

Amprenavir: Cmax 0,66

svigt hos nogle

 

Amprenavir: C12 0,64

patienter.

 

Ritonavir AUC12 0,66

 

 

Ritonavir Cmax 0,61

 

 

Ritonavir C12 0,86

 

 

 

 

NNRTI +

PROTEASEHÆMMERE

Efavirenz 600 mg 1 gang daglig

Maraviroc AUC12: 2,53

Celsentri-dosis bør

+ lopinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: 1,25

nedsættes til 150 mg

400mg/100 mg 2 gange daglig

Efavirenz, lopinavir/ritonavir

2 gange daglig, når det

(maraviroc 300 mg 2 gange

koncentrationer er ikke målt. Der

anvendes samtidigt med

daglig)

forventes ingen effekt.

efavirenz og en

Efavirenz 600 mg 1 gang daglig

Maraviroc AUC12: 5,00

proteasehæmmer

+ saquinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: 2,26

(undtaget

1.000 mg/100 mg 2 gange

Efavirenz, saquinavir/ritonavir

tipranavir/ritonavir, hvor

daglig

koncentrationer er ikke målt. Der

dosis bør være 600 mg

(maraviroc 100 mg 2 gange

forventes ingen effekt.

2 gange daglig).

daglig)

 

Samtidig administration

Efavirenz og

Ikke undersøgt. På baggrund af

atazanavir/ritonavir eller

hæmningsgraden af atazanavir/ritonavir

af Celsentri og

darunavir/ritonavir

eller darunavir/ritonavir i fravær af

fosamprenavir/ritonavir

 

efavirenz, forventes en øget

kan ikke tilrådes.

 

eksponering.

 

Etravirin og darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: 3,10

Celsentri-dosis bør

(maraviroc 150 mg 2 gange

Maraviroc Cmax: 1,77

nedsættes til 150 mg

daglig)

 

2 gange daglig, når det

 

Etravirin AUC12: 1,00

anvendes samtidigt med

 

Etravirin Cmax: 1,08

etravirin og en

 

Etravirin C12: 0,81

proteasehæmmer.

 

Darunavir AUC12: 0,86

Samtidig administration

 

Darunavir Cmax: 0,96

af Celsentri og

 

Darunavir C12: 0,77

fosamprenavir/ritonavir

 

 

kan ikke tilrådes.

 

Ritonavir AUC12: 0,93

 

 

Ritonavir Cmax: 1,02

 

 

Ritonavir C12: 0,74

 

Etravirin og lopinavir/ritonavir,

Ikke undersøgt. På baggrund af

 

saquinavir/ritonavir eller

hæmningsgraden af lopinavir/ritonavir,

 

atazanavir/ritonavir

saquinavir/ritonavir eller

 

 

atazanavir/ritonavir i fravær af

 

 

efavirenz, forventes en øget

 

 

eksponering.

 

ANTIBIOTIKA

 

 

Sulphamethoxazol/trimethoprim

Maraviroc AUC12: 1,11

Celsentri 300 mg

800 mg/160 mg 2 gange daglig

Maraviroc Cmax: 1,19)

2 gange daglig og

(maraviroc 300 mg 2 gange

Sulphamethoxazol/trimethoprim-

sulphamethoxazol/trime-

daglig)

koncentrationer er ikke målt. Der

thoprim kan anvendes

 

forventes ingen effekt.

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

Rifampicin 600 mg 1 gang

Maraviroc AUC: 0,37

Celsentri-dosis bør øges

daglig

Maraviroc Cmax: 0,34

til 600 mg 2 gange

(maraviroc 100 mg 2 gange

Rifampicin koncentrationer er ikke

daglig, når det anvendes

daglig)

målt. Der forventes ingen effekt.

samtidigt med

 

 

rifampicin i fravær af en

 

 

potent CYP3A4-

 

 

hæmmer. Denne

 

 

dosisjustering er ikke

 

 

undersøgt i hiv-

 

 

patienter. Se også

 

 

pkt. 4.4.

Rifampicin + efavirenz

Kombination med to induktorer er ikke

Samtidig administration

 

undersøgt. Der kan være en risiko for

af Celsentri og

 

suboptimale niveauer med risiko for tab

rifampicin + efavirenz

 

af virologisk respons og

kan ikke tilrådes.

 

resistensudvikling.

 

Rifabutin + proteasehæmmer

Ikke undersøgt. Rifabuti n anses for at

Celsentri-dosis bør

 

være en svagere induktor end

nedsættes til 150 mg

 

rifampicin. Når rifabutin kombineres

2 gange daglig, når det

 

med en proteasehæmmer, som er en

anvendes samtidigt med

 

potent hæmmer af CYP3A4, forventes

rifabutin og en protease-

 

en netto hæmmende virkning på

hæmmer (undtaget

 

maraviroc.

tipranavir/ritonavir, hvor

 

 

dosis bør være 300 mg

 

 

2 gange daglig). Se også

 

 

pkt. 4.4.

 

 

Samtidig administration

 

 

af Celsentri og

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

kan ikke tilrådes.

Clarithromycin, telithromycin

Ikke undersøgt, men b egge stoffer er

Celsentri-dosis bør

 

potente CYP3A4-hæmmere, og de kan

nedsættes til 150 mg

 

forventes at øge maraviroc

2 gange daglig, når det

 

koncentrationen.

anvendes samtidigt med

 

 

clarithromycin og

 

 

telithromycin.

ANTIKONVULSIVA

 

 

Carbamazepin,

Ikke undersøgt, men dette er potente

Dosis af Celsentri bør

phenobarbital,

CYP3A4-induktorer og forventes at

øges til 600 mg to gange

phenytoin

reducere koncentrationen af maraviroc.

dagligt ved samtidig

 

 

administration med

 

 

carbamazepin,

 

 

phenobarbital eller

 

 

phenytoin i fravær af en

 

 

potent CYP3A4-

 

 

hæmmer.

SVAMPEMIDLER

 

 

Ketoconazol 400 mg 1 gang

Maraviroc AUCtau: 5,00

Celsentri-dosis bør

daglig

Maraviroc Cmax: 3,38

nedsættes til 150 mg

(maraviroc 100 mg 2 gange

Ketoconazol koncentrationer er ikke

2 gange daglig, når det

daglig)

målt. Der forventes ingen effekt.

anvendes samtidigt med

 

 

ketoconazol.

Itraconazol

Ikke undersøgt. Itraconazol er en pote nt

Celsentri-dosis bør

 

CYP3A4-hæmmer, og den forventes at

nedsættes til 150 mg

 

øge maraviroc-eksponeringen.

2 gange daglig, når det

 

 

anvendes samtidigt med

 

 

itraconazol.

Fluconazol

Fluconazol anses for at være en moderat

Celsentri 300 mg

 

CYP3A4-hæmmer. Farmakokinetiske

2 gange daglig bør

 

populationsanalyser tyder på at

anvendes med

 

dosisjustering af maraviroc ikke er

forsigtighed, når det

 

nødvendig.

anvendes samtidigt med

 

 

fluconazol.

ANTIVIRALE

HCV-midler

Pegyleret interferon og ribavirin er ikke

Celsentri 300 mg

 

undersøgt. Der forventes ingen

2 gange daglig og

 

interaktion.

pegyleret interferon eller

 

 

ribavirin kan anvendes

 

 

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

MEDICINMISBRUG

 

 

Methadon

Ikke undersøgt. Der forventes ingen

Celsentri 300 mg

 

interaktion.

2 gange daglig og

 

 

methadon kan anvendes

 

 

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

Buprenorphin

Ikke undersøgt. Der forventes ingen

Celsentri 300 mg

 

interaktion.

2 gange daglig og

 

 

buprenorphin kan

 

 

anvendes samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

LIPIDSÆNKENDE

 

 

STOFFER

 

 

Statiner

Ikke undersøgt. Der forventes ingen

Celsentri 300 mg

 

interaktion.

2 gange daglig og

 

 

statiner kan anvendes

 

 

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

ANTIARYTMIKA

 

 

Digoxin 0,25 mg

Digoxin AUCt: 1,00

Celsentri 300 mg

Enkeltdosis

Digoxin Cmax: 1,04

2 gange daglig og

(maraviroc 300 mg 2 gange

Maraviroc-koncentrationer er ikke målt.

digoxin kan anvendes

daglig)

Der forventes ingen interaktion.

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

 

 

Maravirocs effekt på

 

 

digoxin ved en dosis på

 

 

600 mg 2 gange daglig

 

 

er ikke undersøgt.

ORALE KONTRACEPTIVA

 

 

Ethinylestradiol 30 mikg.

Ethinylestradiol AUCt: 1,00

Celsentri 300 mg

1 gang daglig

Ethinylestradiol Cmax: 0,99

2 gange daglig og

(maraviroc 100 mg 2 gange

Maraviroc koncentrationer er ikke målt.

ethinylestradiol kan

daglig)

Der forventes ingen interaktion.

anvendes samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

Levonorgestrel 150 mikg.

Levonorgestrel AUC12: 0,98

Celsentri 300 mg

1 gang daglig

Levonorgestrel Cmax: 1,01

2 gange daglig og

(maraviroc 100 mg 2 gange

Maraviroc koncentrationer er ikke målt.

levonorgestrel kan

daglig)

Der forventes ingen interaktion.

anvendes samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

SEDATIVA

 

 

Benzodiazepiner

 

 

Midazolam 7,5 mg enkeltdosis

Midazolam AUC: 1,18

Celsentri 300 mg

(maraviroc 300 mg 2 gange

Midazolam Cmax: 1,21

2 gange daglig og

daglig)

Maraviroc koncentrationer er ikke

midazolam kan

 

undersøgt. Der forventes ingen

anvendes samtidigt uden

 

interaktion.

dosisjustering.

NATURLÆGEMIDLER

Perikon

Samtidig anvendelse af maraviroc og

Samtidig anvendelse af

(Hypericum perforatum)

perikon forventes at give en substantiel

maraviroc og perikon

 

reduktion af maraviroc koncentrationen.

eller præparater, der

 

Dette kan resultere i suboptimale

indeholder perikon kan

 

niveauer af maraviroc og dermed tab i

ikke tilrådes.

 

det virologiske respons og mulig

 

 

resistens over for maraviroc.

 

a Se tabel 1 for dosisanbefalinger for maraviroc til pædiatriske patienter ved samtidig administration af antiretroviral behandling og andre lægemidler.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er begrænset dokumentation fra anvendelse af ma raviroc til gravide kvinder. Virkningen af maraviroc på human graviditet er ikke kendt. Dyrest udier viser reproduktionstoksicitet ved høj eksponering. Primær farmakologisk aktivitet (CCR5-r eceptor-affinitet) var begrænset i de undersøgte arter (se pkt.5.3). Maraviroc bør kun anvendes unde r graviditet, hvis den forventede potentielle fordel opvejer den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det er ukendt, om maraviroc udskilles i human mælk. De tilgængelige toksikologiske data hos dyr har vist omfattende udskillelse af maraviroc i mælk. Pr imær farmakologisk aktivitet (CCR5-receptor- affinitet) var begrænset i de undersøgte arter (se pkt. 5.3). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

For at undgå overførsel af hiv anbefales det, at hi v-inficerede mødre under ingen omstændigheder ammer deres børn.

Fertilitet

Der foreligger ingen data af maravirocs påvirkning af menneskets fertilitet. Hos rotter var der ikke nogen bivirkninger på den mandlige- eller kvindelig e fertilitet (se pkt.5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og b etjene maskiner

Maraviroc kan have en mindre indflydelse på evnen t il at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienterne skal informeres om, at der er rapporteret svimmelhed under behandling med maraviroc. Patientens kliniske status og bivirkningsprofilen for maraviroc bør tages i betragtning ved overvejels e af patientens evne til at føre motorkøretøj, cykle eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Voksne

Vurderingen af de behandlingsrelaterede bivirkninger bygger på puljede data fra to fase 2b/3-studier med behandlingserfarne voksne patienter (MOTIVATE-1 og MOTIVATE-2) samt et studie med behandlingsnaive patienter (MERIT). Alle patienter var inficeret med CCR5-tropisme hiv 1 (se pkt.4.4 og 5.1).

De hyppigst rapporterede bivirkninger, der blev set i fase 2b/3-studierne var kvalme, diarré, træthed og hovedpine. Disse bivirkninger var almindelige (1/100 til < 1/10).

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne er opført efter systemorganklasse og frekvens. Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens, er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige er anført først. Frekvenserne er definere t som meget almindelig (1/10), almindelig (1/100 til < 1/10), ikke almindelig (1/1.000 til < 1/100), sjælden ( 1/10.000 til < 1/1.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Bivir kningerne og laboratorieanormaliteterne, der er anført nedenfor, er ikke justeret med hensyn til ek sponering.

Tabel 3: Bivirkninger observeret i kliniske studier eller efter markedsføring

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Infektioner og parasitære sygdomme

Pneumoni, øsofagal candidiasis

Ikke almindelig

 

Cancer i galdegange, diffust storcellet B-

 

Benigne, maligne og uspecificerede

celle lymfom, Hodgkins sygdom,

 

tumorer (inklusive cyster og

knoglemetastaser, levermetastaser,

Sjælden

polypper)

metastaser i peritoneum, kræft i

 

 

næsesvælget, øsofagal karcinom

 

Blod og lymfesystemet

Anæmi

Almindelig

Pancytopeni, granulocytopeni

Sjælden

 

Metabolisme og ernæring

Appetitmangel

Almindelig

Psykiske forstyrrelser

Depression, søvnløshed

Almin delig

Nervesystemet

Krampeanfald og krampelidelser

Ikke almindelig

Hjerte

Angina pectoris

Sjælden

Vaskulære sygdomme

Postural hypotension (se pkt. 4. 4)

Ikke almindelig

Mave-tarmkanalen

Abdominalsmerte, flatulens, kvalme

Almindelig

Lever og galdeveje

Stigning i alaninaminotransferase,

Almindelig

 

stigning i aspartataminotransferase

 

 

 

Hyperbilirubinæmi, stigning i gamma-

Ikke almindelig

 

glutamyltransferase

 

 

 

Toksisk hepatitis, leversvigt, lever-

Sjælden

 

cirrose, forhøjet blod-phosphatase

 

 

 

Leversvigt med allergilignende

Meget sjælden

 

karakteristika

 

 

Hud og subkutane væv

Udslæt

Almindelig

Stevens-Johnsons syndrom/ toksisk

Sjælden/ ikke

 

 

epidermal nekrolyse

kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Myositis, stigning i blod-kreatinkinase

Ikke almindelig

Muskelatrofi

Sjælden

 

Nyrer og urinveje

Nyresvigt, proteinuri

Ikke almindelig

Almene symptomer og reaktioner på

 

 

administrationsstedet

Asteni

Almindelig

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der er rapporteret forsinkede overfølsomhedsreaktio ner, typisk inden for 2-6 uger efter behandlingsstart, herunder udslæt, feber, eosinofil i og leverreaktioner (se også pkt. 4.4). Hud- og leverreaktioner kan opstå som enkeltstående hændels er eller i kombination.

Hos hiv-inficerede patienter med svær immundefekt, kan der ved initiering af antiretroviral kombinationsbehandling (CART), opstå en inflammator isk reaktion til asymptomatisk eller residual opportunistisk infektion. Autoimmune lidelser (såso m Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initi ering af behandling (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose især ho s patienter med bekræftede risikofaktorer, avancere t hiv-sygdom eller langtidsbehandling med antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen af dette er ukendt (se pkt. 4.4).

Der er blevet rapporteret tilfælde af synkope forår saget af ortostatisk hypotension. Laboratorieanormaliteter

Tabel 4 viser hyppigheden 1 % af grad 3-4 anormaliteter (ACTG-kriterier) baseret på den maksimale grænse i laboratorieværdier uden hensyn t il baseline-værdier.

Tabel 4: Hyppigheden 1 % af grad 3-4 anormaliteter (ACTG-kriterier) baseret på den maksimale grænse i laboratorieværdier uden hensyn t il baseline studier MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2 (puljede analyser op til 48 uger)

 

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + OB

Laboratorieparameter

Grænse

2 gange daglig

 

 

 

+ OB

 

 

 

N=421*

N=207*

 

 

(%)

(%)

Lever og galdeveje

 

 

 

Aspartataminotransferase

> 5,0 x ULN

4,8

2,9

Alaninaminotransferase

> 5,0 x ULN

2,6

3,4

Total bilirubin

> 5,0 x ULN

5,5

5,3

Mave-tarmkanalen

 

 

 

Amylase

> 2,0 x ULN

5,7

5,8

Lipase

> 2,0 x ULN

4,9

6,3

Blod og lymfesystemet

 

 

 

Absolut neutrofiltal

< 750/mm3

4,3

1,9

ULN: Den øvre grænseværdi

OB: Optimal baggrundsbehandling

* Procent baseret på det totale antal patienter eva lueret for hver laboratorieparameter

MOTIVATE-studierne blev forlænget ud over 96 uger, med en observationsfase forlænget til 5 år, for at kunne vurdere den langsigtede sikkerhed af maraviroc. De langsigtede sikkerheds-/ valgte endepunkter (The Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)) omfattede død, AIDS-definerende hændelser, leversvigt, myokardieinfarkt/ hjerteiskæ mi, maligniteter, rabdomyolyse og andre alvorlige infektionshændelser ved behandling med maraviroc. I observationsfasen var forekomsten af disse valgte endepunkter for patienter behandlet med maraviroc i overensstemmelse med den forekomst, der er set på tidligere tidspunkter i studierne.

Hos behandlingsnaive patienter var forekomsten af laboratorieanormaliteter (grad 3 og 4), bestemt udfra ACTG-kriterier, ens mellem maraviroc- og efavirenz-grupperne.

Pædiatrisk population

Bivirkningsprofilen hos pædiatriske patienter er ba seret på 48 ugers sikkerhedsdata fra studiet A4001031, hvori 103 hiv 1-inficerede, behandlingserfarne patienter i alderen 2 til 18 år fik maraviroc to gange dagligt med optimeret baggrundsbehandling (OB). Samlet set var sikkerhedsprofilen hos pædiatriske patienter den samme som observeret i kl iniske studier med voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af form odede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidle t. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Symptomer

1.200 mg var den højeste dosis, som blev givet i kl iniske studier. Den dosisbegrænsende bivirkning var ortostatisk hypotension.

Der er set forlænget QT-interval hos hunde og aber ved plasmakoncentrationer, der er henholdsvis

6 gange og 12 gange højere end dem, der er set hos mennesker ved den maksimalt anbefalede dosis på 300 mg 2 gange daglig. Der er ikke set klinisk signifikant QT-forlængelse sammenlignet med placebo + OB i fase 3-studier, når den anbefalede dosis af maraviroc anvendes. Heller ikke i det specifikke farmakokinetiske studie, hvor maravirocs potentiale til at forlænge QT-intervallet blev vurderet, blev der set klinisk signifikant QT-forlængelse.

Håndtering

Der er ingen specifik antidot for overdosering med maraviroc. Behandling af overdosering er generelt understøttende foranstaltninger, herunder at holde patienten i rygleje samt omhyggelig vurdering af patientens vitale tegn, blodtryk og EKG.

Hvis nødvendigt bør ikke-absorberet aktivt maraviro c elimineres ved opkastning eller ventrikelskylning. Administration af aktivt kul kan også anvendes til at fjerne ikke-absorberet aktivt stof. Da maraviroc er moderat proteinbundet, kan dialyse med fordel fjerne maraviroc fra kroppen. Yderligere behandling bør være som anbefalet af for giftningscentre.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug; andre virale midler. ATC- kode: J05AX09

Virkningsmekanisme

Maraviroc tilhører en terapeutisk gruppe, som kalde s CCR5-antagonister. Maraviroc bindes selektivt til human kemokin-receptor CCR5, idet den forhindrer CCR5-tropisme hiv 1 i at komme ind i cellerne.

Antiviral aktivitet in vitro

In vitro har maraviroc ingen aktivitet mod virus, der bruger CXCR4 som deres indtrædende co- receptor (dual-tropisme eller CXCR4-tropisme, der tilsammen benævnes CXCR4-using virus, se nedenfor). Den serum-justerede EC90-værdi hos 43 pr imære hiv 1-kliniske isolater var 0,57 (0,06- 10,7) ng/ml uden signifikante ændringer mellem fors kellige undersøgte undertyper. Den antivirale aktivitet af maraviroc mod hiv 2 er ikke vurderet. For yderligere information henvises til farmakologiafsnittet i den europæiske offentlige vu rderingsrapport (EPAR) for Celsentri på det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) hjemmeside.

I cellekultur var kombinationen af maraviroc og andre antiretrovirale lægemidler ikke antagonistisk med en række NRTI, NNRTI, proteasehæmmere eller hiv -fusionshæmmeren enfuvirtid.

Resistens

Viral flugt fra maraviroc kan ske via to veje: selektering af virus, som anvender CXCR4 som deres co- receptor (CXCR4-using virus), eller selektering af virus, der fortsætter med udelukkende at bruge CCR5 (CCR5-tropisme virus).

In vitro

Hiv 1-varianter med nedsat følsomhed over for marav iroc er udvalgt in vitro efter seriepassage af to CCR5-tropisme virus (0 laboratoriestammer, 2 kliniske isolater). Maraviroc-resistent virus forbliver CCR5-tropisme, og der er ingen konversion fra CCR5-tropisme virus til CXCR4-using virus.

Fænotypisk resistens

Koncentrationsresponskurver for maraviroc-resistent virus er fænotypisk karakteriseret ved kurver, der ikke når 100 % hæmning ved analyser, når der anvend es fortyndingsserier af maraviroc. Traditionel IC50/IC90 gange ændring er ikke en nyttig parameter til at m åle fænotypisk resistens, da disse værdier nogle gange er uændret til trods for signifikant re duceret følsomhed.

Genotypisk resistens

Mutationer ser ud til at akkumulere i gp120-kappe-glycoprotein (viralt protein som bindes til CCR5 co-receptor). Positionen af disse mutationer er ikke konsistent mellem forskellige isolater. Relevansen af disse mutationer over for maraviroc-følsomhed i andre virus er ikke kendt.

Krydsresistens in vitro

Hiv 1-kliniske isolater, der er resistente over for nukleosid-analog reverse transkriptase-hæmmere (NRTI), non-nukleosid-analog reverse transkriptase-hæmmere (NNRTI), proteasehæmmere og enfuvirtid var alle følsomme over for maraviroc i c ellekulturer. Maraviroc-resistente virus, der opstå r in vitro forbliver følsomme over for fusionshæmmeren enfuvi rtid og proteasehæmmeren saquinavir.

In vivo

Behandlingserfarne patienter

I de pivotale studier (MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2) fik 7,6 % af patienterne ændring i tropismeresultatet fra CCR5-tropisme til CXCR4-tropisme eller dual/mixed-tropisme mellem screening og baseline (en periode på 4-6 uger).

Behandlingssvigt med CXCR4-using virus

Ved behandlingssvigt blev CXCR4-using virus påvist hos ca. 60 % af forsøgspersonerne, som havde behandlingssvigt med maraviroc, sammenlignet med 6 % af forsøgspersonerne, som havde behandlingssvigt i placebo+OB-gruppen. For at undersøge den sandsynlige oprindelse af på- behandling CXCR4-using virus blev en detaljeret klonal-analyse udført på virus hos 20 repræsentative forsøgspersoner (16 forsøgspersoner fra maraviroc-g ruppen og 4 forsøgspersoner fra placebo+OB- gruppen). Disse forsøgspersoner havde fået påvist C XCR4-using virus ved behandlingssvigt. Denne analyse tyder på, at CXCR4-virus opstår fra et præ- eksisterende CXCR4-using reservoir, som ikke blev påvist ved baseline, snarere end fra en mutation af CCR5-tropisme virus, som var til stede ved baseline. En analyse af tropisme efter behandlingssvigt med maraviroc med CXCR4-using virus hos patienter med CCR5-virus ved baseline viste, at viruspopulationen vendte tilbage til CCR5-tropisme hos 33 af de 36 patienter, der have en opfølgningsp eriode på mere en 35 dage.

Baseret på tilgængelige data for tidspunkt for beha ndlingssvigt med CXCR4-using virus viser resistensmønsteret for andre antiretrovirale lægemi dler at være det samme som for CCR5-tropisme populationen ved baseline. Ved selektering af behandlingsregimer bør det der for antages, at virus, som er en del af den hidtil ikke-detekterede del af CXCR4-using populationen (dvs. lav viralpopulation), har samme resistensmønster som CCR5-tropisme popula tion.

Behandlingssvigt med CCR5-tropismevirus

Fænotypisk resistens: Hos patienter med CCR5-tropis mevirus på tidspunktet for behandlingssvigt med maraviroc havde 22 ud af 58 patienter virus med reduceret følsomhed over for maraviroc. Hos de resterende 36 patienter, var der ikke bevis på viru s med reduceret følsomhed, som blev identificeret ved virologiske analyser med en repræsentativ patie ntgruppe. Den sidste gruppe havde markører svarende til lav compliance (lave og variable lægem iddelkoncentrationer og ofte en beregnet høj OB- score for residualfølsomhed). Hos de patienter, der kun havde behandlingssvigt med R5-virus, kan

maraviroc måske stadig betragtes som aktiv, hvis de n maksimale procent-hæmningsværdi (MPI) er 95 % (Phenosense Entry assay). Residualaktiviteten for virus med MPI-værdier < 95 % er ikke bestemt in vivo.

Genotypisk resistens

Nøglemutationer (V3-loop) kan på nuværende tidspunk t ikke foreslås pga. den høje variabilitet af V3- sekvensen og det lave antal af analyserede prøver.

Pædiatrisk population

I uge 48-analysen (N=103) blev der påvist non-CCR5- tropismevirus hos 5/23 (22 %) forsøgspersoner ved virologisk svigt. En yderligere forsøgsperson h avde CCR5-tropismevirus med reduceret følsomhed over for maraviroc ved virologisk svigt, selvom dette ikke blev opretholdt ved afslutning af behandlingen. Forsøgspersoner med virologisk svigt synes generelt at have lav komplians over for både maraviroc og de antiretrovirale baggrundseleme nter i deres regimer. Samlet set var modstandsmekanismerne over for maraviroc, som blev observeret i denne behandlingserfarne pædiatriske population, de samme som blev observere t i den voksne population.

Kliniske resultater

Studier med behandlingserfarne patienter med CCR5-tropisme

Den kliniske effekt af maraviroc (i kombination med andre antiretrovirale lægemidler) på plasma–hiv- RNA-koncentrationer og CD4+-celletal er undersøgt i to pivotale, randomiserede, dobbeltblindede, multicenterstudier (MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2, n=1.076) hos patienter inficeret med CCR5- tropisme hiv 1-virus, bestemt ved Monogram Trofile-assay.

De patienter, der kunne indgå i studiet, skulle vær e behandlet med mindst 3 antiretrovirale lægemiddelklasser [ 1 nukleosid reverse transkriptase-hæmmer (NRTI), 1 non-nukleosid reverse transkriptase-hæmmer (NNRTI), 2 proteasehæmmere, og/eller enfurvirtid] eller dok umenteret resistens over for mindst én i hver klasse. Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:2:1, således a t de enten fik maraviroc 300 mg (dosisækvivalens) 1 gang daglig, Celsentri 300 mg 2 gange daglig eller placebo i kombination med en optimal baggrundsbehandling (OB), der omfattede 3 til 6 antiretrovirale lægemidler (undtagen lavdosis ritonavir). OB var va lgt ud fra patienternes tidligere behandlingsanamnese og genotypisk og fænotypisk vir al resistensbestemmelse ved baseline.

Tabel 5: Demografiske og baseline karakteristika hos patienter (puljede data fra studierne MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

 

Maraviroc

Placebo+OB

Demografiske og baseline karakteristika

300 mg 2 gange daglig

 

 

+ OB

N=209

 

N=426

 

 

 

 

Alder (år)

46,3

45,7

(interval, år)

21-73

29-72

Køn, mænd

89,7 %

88,5 %

Race (hvide / sorte / andre)

85,2 % / 12 % / 2,8

85,2 % / 12,4 % / 2,4 %

Gennemsnit baseline hiv 1-RNA (log10

4,85

4,86

kopier/ml)

 

 

Median baseline CD4+-celletal (celler/mm3)

166,8

171,3

(interval, celler/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

Screening, viralbelastning > 100.000 kopier/ml

179 (42,0 %)

84 (40,2 %)

Baseline CD4+-celletal 200 celler/mm3

250 (58,7 %)

118 (56,5 %)

Antal patienter (i procent) med GSS-score:

 

 

102 (23,9 %)

51 (24,4 %)

138 (32,4 %)

53 (25,4 %)

80 (18,8 %)

41 (19,6 %)

3

104 (24,4 %)

59 (28,2 %)

GeneSeq resistensanalyse

 

 

Der er et begrænset antal patienter af anden etnisk studier, hvorfor kun begrænsede data er tilgængelig

oprindelse end hvide inkluderet i de pivotale e i disse patientpopulationer.

Den gennemsnitlige stigning i CD4+-celletal ved baseline hos patienter, som havde manglende effekt af behandlingen og med en ændring i tropismeresulta t til dual/mixed tropisme eller CXCR4 var højere i gruppen, der fik maraviroc 300 mg 2 gange daglig + (OB) (+56 celler/mm3) end hos de patienter, der havde behandlingssvigt med placebo+OB (+13,8 celler/mm3) uanset tropisme.

Tabel 6: Effektresultater ved 48 uger (puljede data fra studierne MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

Resultater

Maraviroc 300 mg

Placebo+OB

Forskel1

 

2 gange daglig

 

(konfidensinterval2)

 

+ OB

 

 

 

N=426

N=209

 

Hiv 1-RNA

 

 

 

Middel ændring fra baseline

-1,837

-0,785

-1,055

(log kopier/ml)

 

 

(-1,327; -0,783)

Procentdel af patienter med hiv

56,1 %

22,5 %

Odds ratio: 4,76

1-RNA < 400 kopier/ml

 

 

(3,24; 7,00)

Procentdel af patienter med hiv

45,5 %

16,7 %

Odds ratio: 4,49

1-RNA < 50 kopier/ml

 

 

(2,96; 6,83)

CD4+-celletal

 

 

 

Middel ændring fra baseline

122,78

59,17

63,13

(celler/µl)

 

 

(44,28; 81,99)2

1p-værdi < 0,0001

2 For alle effekt endepunkter var konfidensintervallet 95 %, undtagen for hiv 1-RNA, hvor ændring fra baseline var 97,5 %.

I en retrospektiv analyse af MOTIVATE-studierne med en mere følsom analyse til screening for tropisme (Trofile ES) var responsraten (< 50 kopier/ml ved uge 48) 48,2 % hos patienter med kun CCR5-tropisk virus påvist ved baseline og behandlet med maraviroc + OB (n=328) og 16,3 % hos patienter behandlet med placebo+OB (n=178).

Maraviroc 300 mg 2 gange daglig + OB var bedre end placebo+OB i alle undergrupper af patient- analyser (se tabel 7). Patienter med et meget lavt CD4+-tal ved baseline (dvs. < 50 celler/µl) havde et mindre favorabelt resultat. Denne undergruppe havde en høj grad af dårlige prognosemarkører, dvs. udpræget resistens og høj viralbelastning ved baseline. Der blev dog påvist en signifikant behandlingsfordel for maraviroc sammenlignet med placebo+OB (se tabel 7).

Tabel 7: Andel af patienter, som opnåede < 50 kopie r/ml ved uge 48 i henhold til undergrupper (puljede studier MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

 

Hiv 1-RNA < 50 kopier/ml

Undergrupper

Maraviroc 300 mg

Placebo+OB

2 gange daglig + OB

 

 

N=426

N=209

Screening hiv 1-RNA (kopier/ml):

 

 

< 100.000

58,4 %

26,0 %

100.000

34,7 %

9,5 %

Baseline CD4+ (celler/µl):

 

 

< 50

16,5 %

2,6 %

50-100

36,4 %

12,0 %

101-200

56,7 %

21,8 %

201-350

57,8 %

21,0 %

350

72,9 %

38,5 %

Antal aktive ARV i OB1:

 

 

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

3

62 %

38,6 %

1Baseret på GSS-score.

 

 

Studier med behandlingserfarne patienter med non-CCR5-tropisme

Studiet A4001029 er et eksplorativt studie med patienter inficeret med dual/mixed eller CXCR4- tropisme hiv 1 med et lignende design som studierne MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2. Der blev hverken vist forbedring eller non-inferioritet til placebo+OB i dette studie, skønt der ikke var negat ivt resultat af viralbelastning eller CD4+-celletal.

Studier med behandlingsnaive patienter

Et randomiseret, dobbeltblindet studie (MERIT) undersøgte maraviroc over for efavirenz, begge i kombination med zidovudin/lamivudin (n=721, 1:1). Efter 48 ugers behandling blev der ikke vist non- inferioritet til efavirenz for endepunkt hiv 1-RNA < 50 kopier/ml (hhv. 65,3 % mod 69,3 %, nedre konfidensgrænse -11,9 %). Flere patienter behandlet med maraviroc seponerede behandlingen pga. manglende effekt (43 mod 15), og blandt patienter med manglende effekt var andelen, der udviklede NRTI-resistens (fortrinsvis lamivudin) højere i mar aviroc-armen. Færre patienter seponerede behandlingen med maraviroc pga. bivirkninger (15 mod 49).

Studier med patienter med samtidig infektion med hepatitis B- og/eller C-virus

Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie undersøgte den hepatiske sikkerhed af maraviroc i kombination med andre antiretrovirale lægemidler hos HIV-1-smittede forsøgspersoner med HIV-RNA <50 kopier/ml og samtid ig hepatitis C- og/eller hepatitis B- virusinfektion. 70 forsøgspersoner (Child-Pugh klas se A, n=64; Child-Pugh klasse B, n=6) blev randomiseret til maraviroc-gruppen, og 67 forsøgspe rsoner (Child-Pugh klasse A, n=59; Child-Pugh klasse B, n=8) blev randomiseret til placebogruppen.

Det primære mål var at evaluere forekomsten af ALAT grad 3- og 4-anormaliteter (> 5 x den øvre normale grænseværdi, hvis baseline-ALAT den øvre normale grænseværdi; eller > 3,5 x baseline, hvis baseline-ALAT > den øvre normale grænseværdi) ved uge 48. E n forsøgsperson i hver behandlingsarm opfyldte det primære endepunkt ved u ge 48 (ved uge 8 for placebo-armen og uge 36 for maraviroc-armen).

Studier med behandlingserfarne pædiatriske patiente r med CCR5-tropisme

Studiet A4001031 er et åbent multicenterstudie med pædiatriske patienter (i alderen 2 år til under 18 år), der er inficeret med CCR5-tropisme hiv 1, b estemt ved Trofile-assay for øget følsomhed. Det var et krav, at forsøgspersonerne havde hiv 1 R NA over 1.000 kopier pr. ml ved screening.

Alle forsøgspersoner (n = 103) fik maraviroc to gan ge dagligt og OB.

Maraviroc-dosering var baseret på legemsoverfladear eal, og doserne blev justeret på baggrund af, om forsøgspersonerne fik potente CYP3A-hæmmere og/elle r -induktorer.

Hos pædiatriske patienter med succesrig tropismetes t blev der set dual mixed/CXCR4-tropismevirus hos ca. 40 % af screeningsprøverne (ca. 30 % hos 2- 6-årige og ca. 45 % hos 12-18-årige), hvilket understreger vigtigheden af tropismetest også i den pædiatriske population.

Populationen var 52 % kvinder og 69 % sorte med en gennemsnitsalder på 10 år (interval:

2 år til 17 år). Ved baseline var middel plasma hiv 1 RNA 4,3 log10 kopier/ml (interval 2,4 til 6,2 log10 kopier pr. ml), middel CD4+-celletal var 551 celler/mm3 (interval 1 til 1654 celler/mm3) og middel CD4+ % var 21 % (interval 0 % til 42 %).

Ved uge 48, hvor manglende data på follow-up, et sk ift eller seponering betragtes som svigt, opnåede 48 % af forsøgspersonerne, der blev behandlet med m araviroc og OB plasma hiv 1-RNA mindre end 48 kopier/ml og 65 % af forsøgspersonerne opnåede p lasma hiv 1 RNA mindre end 400 kopier pr. ml. Middelstigningen i CD4+-celletallet (procent) fra baseline til uge 48 var 247 celler/mm3 (5 %).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Maravirocs absorption er variabel med multiple toppe. Maravirocs mediane plasmakoncentration nås 2 timer (0,5-4 timer) efter en enkeltdosis på 300 m g kommerciel tablet administreret til raske frivillige forsøgspersoner. Farmakokinetikken af oral maraviro c er ikke dosisproportional over dosisintervallet. Den absolutte biotilgængelighed af en dosis på 100 mg er 23 % og estimeres til 33 % for 300 mg. Maraviroc er et substrat for efflux-transporteren P-glycoprotein.

Samtidig anvendelse af 300 mg-tabletten og et morgenmåltid med højt fedtindhold reducerede maravirocs Cmax og AUC med 33 %, og samtidig administration af 75 mg oral opløsning med et morgenmåltid med højt fedtindhold reducerede AUC me d 73 % hos voksne raske frivillige forsøgspersoner. Studier med tabletterne påviste en reduceret effekt af fødeindtagelse ved højere doser.

Der var ingen restriktioner med hensyn til fødeindt agelse i studierne med voksne (ved anvendelse af tabletformuleringen) eller i det pædiatriske studie (både ved anvendelse af tabletformuleringen og ora l opløsning). Resultaterne indikerede ingen relevante virknings- eller sikkerhedsproblemer i forbindelse med doseringsbetingelser hverken ved indtagelse af føde eller ved faste. Maraviroc tabletter og oral opløsning kan derfor indtages sammen med eller uden føde ved de anbefalede doser hos voksne, unge og børn i alderen 2 år og derover, som vejer mindst 10 kg (se pkt. 4.2).

Fordeling

Maraviroc bindes til humane plasmaproteiner (ca. 76 %), og udviser moderat affinitet til albumin og alfa-1 glycoproteinsyre. Distributionsvolumen af maraviroc er ca. 194 l.

Biotransformation

Studier med mennesker og in vitro-studier, hvor der anvendes humane levermikrosomer og udtrykte enzymer viste, at maraviroc fortrinsvis metaboliseres af cytochrom P450-systemet til metabolitter, der er essentielt inaktive over for hiv 1. In vitro-studier tyder på, at CYP3A4 er et vigtigt enzym for maravirocs metabolisme. In vitro-studier tyder også på, at polymorfiske enzymer som CYP2C9, CYP2D6 og CYP2C19 ikke signifikant medvirker til maravirocs metabolisme.

Maraviroc er den væsentlige cirkulerende komponent (ca. 42 % radioaktivitet) efter en enkelt oral dosis på 300 mg. Den mest betydende cirkulerende me tabolit hos mennesker er en sekundær amin (ca. 22 % radioaktivitet), der er dannet ved N-dealkylering. Denne polære metabolit har ingen betydende

farmakologisk aktivitet. Andre metabolitter er produkter af mono-oxidation og er kun mindre komponenter med plasmaradioaktivitet.

Elimination

Der er udført et massebalance/ekskretionsstudie med en enkeltdosis på 300 mg 14C-mærket maraviroc. Over 168 timer blev ca. 20 % af det radioaktivt mær kede stof genfundet i urinen, og 76 % blev genfundet i fæces. Maraviroc var den væsentligste k omponent i urin (gennemsnit på 8 % dosis) og i fæces (gennemsnit på 25 % dosis). Resten blev udski lt som metabolitter. Efter en intravenøs administration (30 mg) var maravirocs halveringstid 13,2 timer, 22 % af dosis blev udskilt uændret i urinen, total-clearance var 44,0 l/time og renal clearance var 10,17 l/time.

Særlige patientpopulationer:

Pædiatrisk population

Intensiv farmakokinetik for maraviroc blev evalueret hos 50 behandlingserfarne, hiv 1-inficerede pædiatriske patienter i alderen 2 til 18 år (vægt f ra 10,0 til 57,6 kg) med CCR5-tropisme i dosisbestemmelsesfasen af det kliniske studie A4001031. Der blev givet doser med føde på intensive farmakokinetiske evalueringsdage, og de blev optimeret til at opnå en gennemsnitlig koncentration over doseringsintervallet (Cavg) større end 100 ng/ml; ellers blev maraviroc givet med eller uden føde. Den initiale dosis maraviroc blev udmålt ud fra vok sendoser under anvendelse af et legemsoverfladeområde (BSA) på 1,73 m 2 til børn og unge i BSA (m 2)-baserede grupper. Derudover blev dosering baseret på, om forsøgspersonerne fik potente CYP3A-hæmmere (38/50), potente CYP3A-induktorer (2/50) eller andre samtidige lægem idler, som ikke er potente CYP3A-hæmmere eller potente CYP3A-induktorer (10/50) som del af OB. Der blev evalueret sparsom farmakokinetik for alle forsøgspersoner, herunder de yderligere 47 forsøgspersoner, der fik potente CYP3A- hæmmere, som ikke deltog i dosisbestemmelsesfasen. Indvirkningen af potente CYP3A-hæmmere og/eller -induktorer på maravirocs farmakokinetiske parametre hos pædiatriske patienter var den samme, som er observeret hos voksne.

BSA (m2)-baserede grupper blev modificeret til vægt -(kg)-baserede grupper for at simplificere dosering og reducere doseringsfejl (se pkt. 4.2). Anvendelse af vægt-(kg)-baserede doser hos behandlingserfarne hiv 1-inficerede børn og unge re sulterer i eksponering for maraviroc, der er magen til den, der observeres hos behandlingserfarne voksne, der får anbefalede doser sammen med anden medicin. Maravirocs farmakokinetik er ikke undersøg t hos børn under 2 år (se pkt. 4.2).

Ældre

Der er udført populationsanalyser af fase 1/2a- og fase 3-studierne (16-65 år), og der er ikke fundet nogen påvirkning, som kan tilskrives alder (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Et studie sammenlignede farmakokinetikken af en enkelt 300 mg dosis maraviroc hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min, n=6) og nyresygdom i slutstadiet (ESRD) med raske frivillige forsøgspersoner (n=6). Der sås følgende geometriske gennemsnit AUC inf (CV%) for maraviroc: raske frivillige forsøgsperson er (normal nyrefunktion): 1.348,4 ng · time/ml (61 %); alvorligt nedsat nyrefunktion: 4.367,7 ng · time/ml (52 %); ESRD (dosering efter dialyse): 2.677,4 ng · time/ml (40 %) og ESRD (dosering før dialyse): 2.8 05,5 ng · time/ml (45 %). Cmax (CV%) var 335,6 ng/ml (87 %) hos raske frivillige forsøgs personer (normal nyrefunktion); 801,2 ng/ml

(56 %) ved alvorligt nedsat nyrefunktion; 576,7 ng/ml (51 %) ved ESRD (dosering efter dialyse) og 478,5 ng/ml (38 %) ved ESRD (dosering før dialyse). Dialyse havde minimal virkning på koncentra- tionen hos patienter med ESRD. Koncentrationerne, der blev set hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion og ESRD, lå inden for intervallet set ved en enkelt 300 mg dosis maraviroc til raske frivillige forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, der behandles med maraviroc uden samtidig behandling med en potent CYP3A4-hæmmer (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

Desuden sammenlignede studiet farmakokinetikken efter flere doser maraviroc i kombination med saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg 2 gange daglig (en potent CYP3A4-hæmmer) i 7 dage hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance > 50 og 80 ml/min, n=6) og moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30 og 50 ml/min, n=6) med raske frivillige forsøgsperson er (n=6). Patienterne fik 150 mg maraviroc med forskellig frekvens (raske frivillige forsøgspersoner: hver 12. time; let nedsat nyrefunktion: hver 24. time; moderat nedsat nyrefunktion: hver 48. time). Den gennemsnitlige maraviroc-koncentration (Cavg) over 24 timer var 445,1 ng/ml; 338,3 ng/ml og 223,7 ng/ml for hhv. patienter med normal, let nedsat og moderat nedsat nyrefunktion. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion var Cavg for maraviroc lav fra 24-48 timer (Cavg: 32,8 ng/ml). Derfor kan doseringsintervaller længere end 24 timer hos p atienter med nedsat nyrefunktion medføre for lave koncentrationer mellem 24 og 48 timer efter dosering.

Dosisjustering er nødvendig hos patienter med nedsa t nyrefunktion, der behandles med maraviroc og potente CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

Nedsat leverfunktion

Maraviroc metaboliseres og elimineres primært i lev eren. Et studie sammenlignede farmakokinetikken af en enkeltdosis på 300 mg maraviroc hos patienter med mild (Child-Pugh klasse A, n=8) og moderat (Child-Pugh klasse B, n=8) nedsat leverfunktion og hos raske forsøgspersoner (n=8). Det gennemsnitlige geometriske forhold for Cmax og AUClast var henholdsvis 11 % og 25 % højere for forsøgspersoner med mild nedsat leverfunktion, og h enholdsvis 32 % og 46 % højere for forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion sa mmenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion. Virkningen af moderat nedsat leverfunktion kan være undervurderet på grund af de begrænsede data fra patienter med nedsat metabolisk kapacitet og højere renal clearance hos disse forsøgspersoner. Resultaterne skal derfor tolkes me d forsigtighed. Maravirocs farmakokinetik er ikke undersøgt hos forsøgspersoner med svært nedsat leve rfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Race

Der er ikke observeret relevante forskelle mellem hvide, asiater og sorte forsøgspersoner. Farmakokinetikken i andre racer er ikke undersøgt.

Køn

Der er ikke observeret relevant forskel i farmakokinetikken.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Primær farmakologisk aktivitet (CCR5-receptoraffini tet) er tilstede hos aber (100 % receptorokkupation) og begrænset hos mus, rotter, k aniner og hunde. Hos mus og mennesker, der mangler CCR5-receptorer gennem genetisk udeladelse, blev der ikke rapporteret om signifikante, betydende bivirkninger.

In vitro- og in vivo-studier viser, at maraviroc har et potentiale for at øge QT c-intervallet ved supraterapeutiske doser uden tegn på arytmi.

Gentagne dosistoksicitetsstudier hos rotter identificerede leveren som primært målorgan for toksicitet (stigning i transaminaser, galdegang-hyperplasi og nekrose).

Maraviroc er undersøgt for karcinogenicitet i dyres tudier af 6 måneders varighed med transgene mus og af 24 måneders varighed med rotter. Hos mus ses ingen statistisk signifikant stigning i hyppigheden af tumorer ved en systemisk eksponering fra 7-39 gange den humane eksponering (ubundet AUC0-24 timers måling) ved en dosis på 300 mg 2 gange daglig. Ved administration af maraviroc hos rotter ses thyroideaadenom, der er forbundet med adaptive leverændringer ved en systemisk eksponering, der er 21 gange den forventede humane dosis. Disse fund anses for at have lav relevans for mennesker. I et studie med rotter ved en systemisk eksponering, der er mindst 15 gange

den forventede humane dosis, blev der rapporteret kolangiokarcinom (2/60 hanner ved 900 mg/kg) og kolangiom (1/60 hunner ved 500 mg/kg).

Maraviroc er ikke mutagent eller genotoksisk i en række in vitro- og in vivo-studier, herunder bakteriel revers-mutationstest, kromosomafvigelser i humane lymfocytter og rotte-knoglemarv-micronucleus.

Maraviroc forringer ikke parringen eller fertiliteten hos han- eller hunrotter, og det påvirker ikke spermen hos rotter, der er behandlet med doser op til 1.000 mg/kg. Denne dosiseksponering svarer til 39 gange det estimerede frie kliniske AUC med en dosis på 300 mg 2 gange daglig.

Der er udført dyrestudier for embryoets/fostrets ud vikling med rotter og kaniner i doser op til 39 og 34 gange det estimerede frie kliniske AUC med en dosis på 300 mg 2 gange daglig. Hos kaniner havde 7 fostre ydre misdannelser ved administration af dosis som var toksisk for moderdyret, og

1 foster havde misdannelse ved en middeldosis på 75 mg/kg.

Der er udført præ- og postnatale udviklingsstudier

i rotter i doser op til 27 gange det estimerede frie

kliniske AUC ved en dosis på 300 mg 2 gange daglig. Der ses en lille stigning i den motoriske

aktivitet i høj-dosis hanrotter ved både fravænning

og som voksne, mens der ikke ses påvirkninger hos

hunnerne. Andre udviklingsparametre i disse afkom, herunder fertilitet og reproduktionsevne, blev ikke påvirket af administration af maraviroc til mo derdyret.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Calciumhydrogenphosphat, vandfrit

Natriumstivelsesglycolat

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talcum

Sojalecithin

Indigocarmin (E132)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

5 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregle r vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Celsentri 25 mg filmovertrukne tabletter

High density polyethylenbeholder (HDPE) med børnesi kret polypropylenlåg og med en aluminiumsfolie/polyethylen varmeinduceret forsegling, der indeholder 120 filmovertrukne tabletter.

Celsentri 75 mg filmovertrukne tabletter

High density polyethylenbeholder (HDPE) med børnesi kret polypropylenlåg og med en aluminiumsfolie/polyethylen varmeinduceret forsegling, der indeholder 120 filmovertrukne tabletter.

Celsentri 150 mg filmovertrukne tabletter

High density polyethylenbeholder (HDPE) med børnesi kret polypropylenlåg og med en aluminiumsfolie/polyethylen varmeinduceret forsegling, der indeholder 180 filmovertrukne tabletter.

Polyvinylchlorid (PVC) blister med aluminiumsfolie på bagsiden i en karton, der indeholder 30, 60, 90 filmovertrukne tabletter og en multipakning med 180 (2 pakninger med 90) filmovertrukne tabletter.

Celsentri 300 mg filmovertrukne tabletter

High density polyethylenbeholder (HDPE) med børnesi kret polypropylenlåg og med en aluminiumsfolie/polyethylen varmeinduceret forsegling, der indeholder 180 filmovertrukne tabletter.

Polyvinylchlorid (PVC) blister med aluminiumsfolie på bagsiden i en karton, der indeholder 30, 60, 90 filmovertrukne tabletter og en multipakning med 180 (2 pakninger med 90) filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis marked sført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bor tskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

Celsentri 25 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/07/418/011

Celsentri 75 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/07/418/012

Celsentri 150 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/07/418/001 (180 tabletter)

EU/1/07/418/002 (30 tabletter)

EU/1/07/418/003 (60 tabletter)

EU/1/07/418/004 (90 tabletter)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 tabletter – multipakning)

Celsentri 300 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/07/418/006 (180 tabletter)

EU/1/07/418/007 (30 tabletter)

EU/1/07/418/008 (60 tabletter)

EU/1/07/418/009 (90 tabletter)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 tabletter – multipakning)

9. DATO FOR FØRSTE MAKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELS E AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 18. septe mber 2007

Dato for seneste fornyelse: 20. juli 2012

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes p å Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Celsentri 20 mg/ml oral opløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml oral opløsning indeholder 20 mg maraviroc.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning.

Klar, farveløs oral opløsning.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Celsentri er, i kombination med andre antiretrovirale lægemidler, indiceret til behandlingserfarne, voksne, unge og børn på 2 år og derover, som vejer mindst 10 kg og er smittet kun med hiv 1-virus med verificeret CCR5-tropisme (se pkt. 4.2 og 5.1).

4.2 Dosering og administration

 

Behandling skal initieres af en læge med erfaring i

behandling af hiv-infektion.

Dosering

 

Før Celsentri anvendes, skal det være bekræftet, at

patienterne er smittet kun med hiv 1-virus med

verificeret CCR5-tropisme (dvs. CXCR4 eller dual/mixed tropisme må ikke være verificeret). Der skal anvendes en egnet, valideret detektionsmetode på en nylig taget blodprøve. Monogram Trofile-assay blev benyttet i de kliniske studier med Celsentri (se pkt. 4.4 og 5.1). Viral tropisme kan ikke med sikkerhed forudsiges af behandlingsanamnesen eller vurderes på opbevarede blodprøver.

På nuværende tidspunkt er der ikke dokumentation ve drørende genanvendelse af Celsentri til patienter, der i øjeblikket er smittet kun med hiv 1-virus med CCR5-tropisme, men i anamnesen har haft manglende effekt af Celsentri (eller andre CCR5-antagonister) med en CXCR4 eller dual/mixed tropisme. Der er ikke dokumentation vedrørende skif t fra et antiretroviralt lægemiddel i en anden klasse til Celsentri hos virologisk supprimerede patienter. Alternative behandlingsmuligheder bør overvejes.

Voksne

Den anbefalede dosis er 150 mg (med potent CYP3A-hæ mmer med eller uden en potent CYP3A- induktor), 300 mg (uden potente CYP3A-hæmmere eller -induktorer) eller 600 mg Celsentri 2 gange daglig (med potent CYP3A-induktor uden en potent CYP3A-hæmmer) afhængig af interaktion med samtidig antiretroviralbehandling og anden medicin (se pkt. 4.5).

Børn fra 2 år, som vejer mindst 10 kg

Den anbefalede dosis Celsentri skal baseres på lege msvægt (kg) og må ikke overstige den anbefalede dosis for voksne. Celsentri oral opløsning (20 mg p r. ml) skal ordineres, hvis et barn ikke er i stand til på pålidelig vis at synke Celsentri-tabletterne.

Den anbefalede dosis af Celsentri varierer afhængig af interaktioner med samtidig antiretroviral behandling og anden medicin. Se pkt. 4.5 for den tilsvarende dosis til voksne.

Mange lægemidler har markant indvirkning på ekspone ring for maraviroc på grund af lægemiddelinteraktioner. Se tabel 2 i pkt. 4.5 inde n fastlæggelse af dosis af Celsentri efter vægt, så den tilsvarende voksendosis kan fastlægges præcist. Den tilsvarende pædiatriske dosis kan derefter findes i tabel 1 nedenfor. Kontakt apotekspersonalet for rådgivning, hvis der stadig er tvivl.

Tabel 1. Anbefalet doseringsregime til børn på 2 år

og derover, som vejer mindst 10 kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dosis af celsentri til børn, baseret på vægt

 

 

 

 

 

 

 

 

Voksendosis*

Samtidig medicin

10 til

20 til

30 til

 

mindst

 

 

mindre end

mindre end

mindre end

 

 

 

 

40 kg

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

 

 

Celsentri sammen

 

 

 

 

 

 

med produkter, der

50 mg

75 mg

100 mg

 

150 mg

150 mg to

er potente CYP3A-

 

to gange

to gange

to gange

 

to gange

gange dagligt

hæmmere (med

 

dagligt

dagligt

dagligt

 

dagligt

 

eller uden en

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A-induktor)

 

 

 

 

 

 

Celsentri sammen

 

 

 

 

 

 

med produkter, der

Der findes ingen data til

300 mg

 

300 mg

300 mg to

ikke er potente

 

understøttelse af disse doser

to gange

 

to gange

gange dagligt

CYP3A-hæmmere

 

 

 

dagligt

 

dagligt

 

eller potente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A-induktorer

 

 

 

 

 

 

Celsentri sammen

Der findes ingen data til understøttelse af disse d oser, og

 

med produkter, der

 

Celsentri frarådes til børn, der tager samtidig int eragerende

600 mg to

er CYP3A-

lægemidler, som hos voksne ville kræve en dosis på

600 mg to

gange dagligt

induktorer (uden en

gange dagligt.

 

 

 

 

 

potent CYP3A-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hæmmer)

 

 

 

 

 

* Baseret på lægemiddelinteraktioner (se pkt. 4.5)

Særlige populationer

Ældre

Der er begrænset erfaring med behandling af patient er > 65 år (se pkt. 5.2). Derfor bør Celsentri give s med forsigtighed til denne patientgruppe.

Nedsat nyrefunktion

Hos voksne patienter med kreatininclearance < 80 ml/min, og som også får potente CYP3A4- hæmmere, skal doseringen af maraviroc justeres til 150 mg 1 gang daglig (se pkt. 4.4 og 4.5).

Eksempler på lægemidler/regimer med potent CYP3A4-h æmmende aktivitet er:

ritonavir-boostede proteasehæmmere (undtagen tipran avir/ritonavir),

cobicistat,

itraconazol, voriconazol, clarithromycin og telithromycin,

telaprevir og boceprevir.

Celsentri bør anvendes med forsigtighed hos voksne patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), som får potente C YP3A4-hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Der findes ingen tilgængelige data til anbefaling a f en specifik dosis til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion. Celsentri skal derfor anvendes med forsigtighed til denne population.

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset dokumentation hos voksne patienter med nedsat leverfunktion, og der findes ingen tilgængelige data til anbefaling af en specifik dos is til pædiatriske patienter. Derfor bør Celsentri anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatriske patienter (børn under 2 år eller som ve

jer under 10 kg)

Sikkerhed og virkning af Celsentri hos børn under 2

år eller som vejer under 10 kg er ikke fastlagt (s e

pkt. 5.2). Der findes ingen tilgængelige data.

 

Administration

 

Oral anvendelse.

 

Celsentri kan tages med eller uden føde.

 

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over f or et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrør ende brugen

Generelt

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overfø rsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Leversygdom

Maravirocs sikkerhed og virkning hos patienter med alvorlig underliggende leversygdom er ikke undersøgt specifikt.

Tilfælde af levertoksicitet og leversvigt med aller gilignende karakteristika er blevet rapporteret i forbindelse med maraviroc. Derudover er der i studier med behandlingserfarne forsøgspersoner med hiv-infektion set et øget antal leverpåvirkninger m ed maraviroc, men der var ikke en samlet stigning i ACTG-grad 3-4 anormalitet i leverfunktionsprøverne (se pkt. 4.8). Hos behandlingsnaive patienter var hepatobiliære lidelser ikke almindelige og ligeligt fordelt mellem de forskellige behandlingsgrupper (se pkt. 4.8). Patienter med leverdysfunktion i anamnesen, herunder kronisk aktiv hepatitis, kan have en øget frekvens af leverfunktionsanormaliteter und er antiretroviral kombinationsbehandling og bør monitoreres i henhold til gældende standardpraksis.

Seponering af maraviroc skal alvorligt overvejes hos patienter, der viser tegn og symptomer på akut

hepatitis, især ved mistænkt lægemiddelrelateret ov

erfølsomhed eller ved stigning i

leveraminotransferaser kombineret med udslæt eller

systemiske symptomer på mulig overfølsomhed

(f.eks. kløende udslæt, eosinofili eller forhøjet I gE).

Der er begrænsede data fra patienter med samtidig h epatitis B- og/eller C-virusinfektion (se pkt. 5.1). Der skal udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter. Ved samtidig antiviralbehandling for hepatitis B og/eller C henvises til produktresuméerne for de relevante lægemidler.

På grund af begrænset erfaring hos patienter med ne dsat leverfunktion skal maraviroc anvendes med forsigtighed til denne patientpopulation (se pkt. 4.2 og 5.2).

Alvorlige hud- og overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner, inklusive alvorlige og po tentielt livstruende hændelser, er rapporteret hos patienter, der tager maraviroc, i det fleste tilfæl de samtidig med andre lægemidler, der er forbundet med disse reaktioner. Reaktionerne omfatter udslæt, feber og nogle gange organdysfunktion og leversvigt. Seponer omgående maraviroc og andre mis tænkte lægemidler, hvis der udvikles tegn eller symptomer på alvorlige hud- eller overfølsomhedsrea ktioner. Den kliniske status og relevant blodkemi skal monitoreres og relevant symptomatisk behandling initieres.

Kardiovaskulær sikkerhed

Der er begrænsede data vedrørende brug af maraviroc hos patienter med alvorlig kardiovaskulær sygdom. Der skal derfor udvises forsigtighed, når d isse patienter behandles med maraviroc. I de pivotale studier med behandlingserfarne patienter var tilfælde af koronar hjertesygdom hyppigere hos patienter, der fik maraviroc, end hos patienter, der fik placebo (11 i en opfølgningsperiode på

609 patientår sammenlignet med 0 i en opfølgningspe riode på 111 patientår). Hos behandlingsnaive patienter blev der set samme lave forekomst i maravirocgruppen og kontrolgruppen (efavirenz).

Ortostatisk hypotension

I studier med raske frivillige forsøgspersoner, der blev behandlet med maraviroc i doser, der var høje re end den anbefalede dosis, var der en højere frekven s af symptomatisk ortostatisk hypotension end ved placebo. Der skal udvises forsigtighed, når maravir oc administreres til patienter, der samtidig er i behandling med lægemidler, som sænker blodtrykket. Maraviroc bør også anvendes med forsigtighed hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion og hos patienter med risikofaktorer for ortostatisk hypotension eller med ortostatisk hypotension i anamnesen. Patienter med kardiovaskulær co- morbiditet kan have øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger udløst af ortostatisk hypotension.

Nedsat nyrefunktion

Der er øget risiko for ortostatisk hypotension hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion, der behandles med potente CYP3A-hæmmere eller boostede proteasehæmmere og maraviroc. Denne risiko skyldes en potentiel stigning i maraviroc-maksimumkoncentrationen, når maraviroc gives sammen med potente CYP3A-hæmmere eller boostede pro teasehæmmere hos disse patienter.

Immunreaktiveringssyndrom

Ved initiering af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der opstå en inflammatorisk r eaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorl ige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk observeret inden for de første få uger eller måneder efter initiering af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af pneumocystis jiroveci (tidligere kendt som pneumocystis carinii). Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og b ehandling påbegyndes efter behov. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling.

Tropisme

Maraviroc bør tages som en del af en antiretroviral kombinationsbehandling. Maraviroc bør optimalt kombineres med andre antiretrovirale lægemidler, so m patientens virus er følsom overfor (se pkt. 5.1).

Maraviroc bør kun anvendes hos patienter smittet ku n med hiv 1-virus med verificeret CCR5-tropisme (dvs. CXCR4 eller dual/mixed tropisme må ikke være verificeret), der er bestemt ved hjælp af en egnet, valideret detektionsmetode (se pkt. 4.1, 4.2 og 5.1). Monogram Trofile-assay blev benyttet i de

kliniske studier med maraviroc. Viral tropisme kan ikke forudsiges af behandlingsanamnesen eller vurderes på opbevarede blodprøver.

Ændringer i viral tropisme sker over tid hos hiv 1- smittede patienter. Derfor er det nødvendigt at sta rte behandling kort tid efter en tropismetest.

Baggrundsresistens over for andre klasser af antiretrovirale lægemidler har vist sig at være den samme hos tidligere ikke påvist CXCR4-tropisme virus hos den lave viralpopulation, som det, der blev fundet i CCR5-tropisme virus.

På baggrund af resultater fra et klinisk studie med behandlingsnaive patienter kan det ikke anbefales at anvende maraviroc til denne patientgruppe (se pkt. 5.1).

Dosisjustering

Lægen skal sikre den nødvendige dosisjustering af m araviroc, når det anvendes sammen med potente CYP3A4-hæmmere og/eller -induktorer, da maravirocko ncentrationer og den terapeutiske effekt kan påvirkes (se pkt. 4.2 og 4.5). Der henvises desuden til produktresuméerne for de antiretrovirale lægemidler, der anvendes i kombinationen.

Osteonekrose

Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (om fattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression og højere Bo dy Mass Index). Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose især hos patienter, der har fremskr eden hiv-sygdom og/eller hos patienter, som befinder sig i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær, bør rådes til at søge læge.

Mulig virkning på immunitet

CCR5-antagonister kan muligvis nedsætte immunrespon set ved visse infektioner. Dette skal tages i betragtning, når der behandles infektioner som f.ek s. aktiv tuberkulose og invasive svampeinfektioner. I de pivotale studier var hyppigheden af aids-definerede infektioner den samme for maraviroc og placebo.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre forme r for interaktion

Maraviroc er et substrat for CYP3A4. Samtidig anvendelse af maraviroc og lægemidler, der inducerer CYP3A4, kan nedsætte maravirocs koncentration samt nedsætte den terapeutiske effekt af maraviroc. Samtidig anvendelse af maraviroc og lægemidler, der hæmmer CYP3A4, kan øge maravirocs plasmakoncentration. Det er nødvendigt at justere d osis af maraviroc, når maraviroc anvendes samtidigt med potente CYP3A4-hæmmere og/eller -indu ktorer. Yderligere oplysninger om samtidig anvendelse af andre lægemidler er anført nedenfor ( se tabel 2).

Studier med humane levermikrosomer og rekombinante enzymsystemer viste, at maraviroc ved klinisk relevante koncentrationer ikke hæmmer nogen af de v igtige P450-enzymer (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4). Maraviroc havde ingen klinisk relevant effekt på midazolams farmakokinetik, de orale antikoncepti va ethinylestradiol og levonorgestrel, eller på urin 6β-hydroxycortisol/cortisol-forholdet. Dette tyder på , at der ikke er hæmning eller induktion af CYP3A4 in vivo. Ved højere eksponering for maraviroc kan en poten tiel hæmning af CYP2D6 ikke udelukkes. Baseret på in vitro og kliniske data er sandsynligheden for at maraviroc påvirker farmakokinetikken af samtidigt anvendte lægemidler lav.

Renal clearance udgør ca. 23 % af den samlede clear ance for maraviroc, når maraviroc anvendes uden CYP3A4-hæmmere. Da både passive og aktive processer er involveret, er der et potentiale for konkurrence om elimination med andre renalt udskilte aktive stoffer. Samtidig anvendelse af maraviroc og tenofovir (substrat for renal elimination) og co-trimoxazol (der indeholder trimethoprim,

som er en renal kationtransport-hæmmer), viser inge n virkning på farmakokinetikken af maraviroc. Desuden viser samtidig anvendelse af maraviroc og lamivudin/zidovudin ingen virkning af maraviroc på farmakokinetikken af lamivudin (primært renalt u dskilt) eller af zidovudin (non-P450 metabolisme og renal clearance). Maraviroc hæmmer P-glycoprotei n in vitro (IC50 er 183 µM ). Maraviroc påvirker dog ikke farmakokinetikken af digoxin signifikant in vivo. Det kan ikke udelukkes, at maraviroc kan øge eksponeringen af P-glykoprotein-substratet dabi gatranetexilat.

Tabel 2: Interaktioner og dosisanbefalinger til voksnea med andre lægemidler

Lægemiddel efter terapeutisk

Virkning på aktivt lægemiddelstof

Anbefalinger

område

niveauer

vedrørende samtidig

(dosis af Celsentri anvendt i

Geometrisk gennemsnitsændring hvis

administration hos

studier)

ikke andet er angivet

voksne

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale

 

 

Farmakokinetiske fremmere

 

 

Cobicistat

Interaktion er ikke undersøgt.

Celsentri-dosis skal

 

 

nedsættes til 150 mg to

 

Cobicistat er en potent CYP3A-

gange daglig, når det

 

hæmmer.

administreres samtidig

 

 

med et cobicistat-

 

 

indeholdende regime.

Nukleosid/Nukleotid revers transkriptasehæmmere (NR TI)

 

Lamivudin 150 mg 2 gange

Lamivudin AUC12: 1,13

Der er ikke set/forventet

daglig

Lamivudin Cmax: 1,16

nogen signifikant

(maraviroc 300 mg 2 gange

Maraviroc koncentrationer er ikke

interaktion. Celsentri

daglig)

undersøgt. Der forventes ingen effekt.

300 mg 2 gange daglig

Tenofovir 300 mg 1 gang daglig

Maraviroc AUC12: 1,03

og NRTI kan anvendes

(maraviroc 300 mg 2 gange

Maraviroc Cmax: 1,03

samtidigt uden

daglig)

Tenofovir koncentrationer er ikke

dosisjustering.

 

undersøgt. Der forventes ingen effekt.

 

Zidovudin 300 mg 2 gange

Zidovudin AUC12: 0,98

 

daglig

Zidovudin Cmax: 0,92

 

(maraviroc 300 mg 2 gange

Maraviroc koncentrationer er ikke

 

daglig)

undersøgt. Der forventes ingen effekt.

 

Integrasehæmmere

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maraviroc AUC12: 2,86 (2,33-3,51)

Elvitegravir som

150/100 mg 1 gang daglig

Maraviroc Cmax: 2,15 (1,71-2,69)

monokomponent-

(maraviroc 150 mg 2 gange

Maraviroc C12: 4,23 (3,47-5,16)

lægemiddel er kun

daglig)

 

indiceret i kombination

 

Elvitegravir AUC24: 1,07 (0,96-1,18)

med visse ritonavir-

 

Elvitegravir Cmax: 1,01 (0,89-1,15)

boostede PI’er.

 

Elvitegravir C24: 1,09 (0,95-1,26)

 

 

 

Elvitegravir som sådan

 

 

forventes ikke at påvirke

 

 

maraviroc eksponering i

 

 

klinisk relevant

 

 

udstrækning, og den

 

 

observerede effekt

 

 

skyldes ritonavir.

 

 

Derfor skal Celsentri-

 

 

dosis justeres i henhold

 

 

til anbefalingerne for

 

 

samtidig administration

 

 

med de respektive

 

 

PI/ritonavir

 

 

kombinationer (se ’HIV-

 

 

proteasehæmmere’).

Raltegravir 400 mg 2 gange

Maraviroc AUC12: 0,86

Der er ikke set nogen

daglig

Maraviroc Cmax: 0,79

signifikant interaktion.

(maraviroc 300 mg 2 gange

 

Celsentri 300 mg

daglig)

Raltegravir AUC12: 0,63

2 gange daglig og

 

Raltegravir Cmax: 0,67

raltegravir kan anvendes

 

Raltegravir C12: 0,72

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

Non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI)

 

Efavirenz 600 mg 1 gang daglig

Maraviroc AUC12: 0,55

Celsentri-dosis bør øges

(maraviroc 100 mg 2 gange

Maraviroc Cmax: 0,49

til 600 mg 2 gange

daglig)

Efavirenz koncentrationer er ikke

daglig, når det anvendes

 

undersøgt. Der forventes ingen effekt.

samtidigt med efavirenz

 

 

under fravær af potente

 

 

CYP3A4-hæmmere. For

 

 

kombination med

 

 

efavirenz +

 

 

proteasehæmmere, se

 

 

separate anbefalinger

 

 

nedenfor.

Etravirin 200 mg 2 gange daglig

Maraviroc AUC12: 0,47

Etravirin er kun

(maraviroc 300 mg 2 gange

Maraviroc Cmax: 0,40

godkendt til brug

daglig)

 

sammen med boostede

 

Etravirin AUC12: 1,06

proteasehæmmere. For

 

Etravirin Cmax: 1,05

kombination med

 

Etravirin C12: 1,08

etravirin +

 

 

proteasehæmmere, se

 

 

nedenfor.

Nevirapin 200 mg 2 gange

Maraviroc AUC12: Sammenlignet

Sammenligning af

daglig

med historiske kontroller

eksponering i historiske

(maraviroc 300 mg enkeltdosis)

Maraviroc Cmax: Sammenlignet med

kontroller tyder på, at

 

historiske kontroller

Celsentri 300 mg

 

Nevirapin koncentrationer er ikke

2 gange daglig og

 

undersøgt. Der forventes ingen effekt.

nevirapin kan anvendes

 

 

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

HCV-proteasehæmmere

 

 

Boceprevir

Maraviroc AUC12 3,02 (2,53-3,59)

Maraviroc 150 mg

800 mg 3 gange daglig

Maraviroc Cmax: 3,33 (2,54-4,36)

2 gange daglig, når det

(maraviroc 150 mg to gange

Maraviroc C12: 2,78 (2,40-3,23)

anvendes sammen med

daglig)

Det er ikke sandsynligt, at boceprevir-

boceprevir

 

koncentrationen påvirkes ved samtidig

 

 

anvendelse af maraviroc (baseret på

 

 

historiske data og eliminationsvejen for

 

 

boceprevir)

 

Telaprevir

Maraviroc AUC12 9,49 (7,94-11,34)

Maraviroc 150 mg

750 mg 3 gange daglig

Maraviroc Cmax: 7,81 (5,92-10,32)

2 gange daglig når det

(maraviroc 150 mg to gange

Maraviroc C12: 10,17 (8,73-11,85)

anvendes sammen med

daglig)

Det er ikke sandsynligt, at telaprevir-

telaprevir

 

koncentrationen påvirkes ved samtidig

 

 

anvendelse af maraviroc (baseret på

 

 

historiske data og eliminationsvejen for

 

 

telaprevir)

 

HIV-proteasehæmmere

Atazanavir 400 mg 1 gang

Maraviroc AUC12 3,57

Celsentri-dosis bør

daglig

Maraviroc Cmax: 2,09

nedsættes til 150 mg

(maraviroc 300 mg 2 gange

Atazanavir-koncentrationer er ikke

2 gange daglig, når det

daglig)

undersøgt. Der forventes ingen effekt.

anvendes sammen med

Atazanavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 4,88

en proteasehæmmer;

300 mg/100 mg 1 gang daglig

Maraviroc Cmax: 2,67

undtagen i kombination

(maraviroc 300 mg 2 gange

Atazanavir/ritonavir koncentrationer er

med tipranavir/ritonavir,

daglig)

ikke undersøgt. Der forventes ingen

hvor Celsentri-dosis bør

 

effekt.

være 300 mg 2 gange

Lopinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 3,95

daglig.

400 mg/100 mg 2 gange daglig

Maraviroc Cmax: 1,97

 

(maraviroc 300 mg 2 gange

Lopinavir/ritonavir koncentrationer er

 

daglig)

ikke undersøgt. Der forventes ingen

 

 

effekt.

 

Saquinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 9,77

 

1.000 mg/100 mg 2 gange

Maraviroc Cmax: 4,78)

 

daglig

Saquinavir/ritonavir koncentrationer er

 

(maraviroc 100 mg 2 gange

ikke undersøgt. Der forventes ingen

 

daglig)

effekt.

 

Darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 4,05

 

600 mg/100 mg 2 gange daglig

Maraviroc Cmax: 2,29

 

(maraviroc 150 mg 2 gange

Darunavir og ritonavir koncentrationen

 

daglig)

var forenelig med historiske data.

 

Nelfinavir

Der findes begrænset dokumentation for

 

 

samtidig administration med nelfinavir.

 

 

Nelfinavir er en potent CYP3A4-

 

 

hæmmer der kan forventes at øge

 

 

maravirocs koncentration.

 

Indinavir

Der findes begrænset dokumentation for

 

 

samtidig administration med indinavir.

 

 

Indinavir er en potent CYP3A4-

 

 

hæmmer. Farmakokinetiske

 

 

populationsanalyser fra fase 3-studier

 

 

tyder på dosisreduktion af maraviroc, da

 

 

det giver passende maraviroc-

 

 

eksponering, hvis det gives samtidig

 

 

med indinavir.

 

Tipranavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 1,02

 

500 mg/200 mg 2 gange daglig

Maraviroc Cmax: 0,86

 

(maraviroc 150 mg 2 gange

Tipranavir/ritonavir-koncentrationen

 

daglig)

var i overensstemmelse med historiske

 

 

data.

 

 

 

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maraviroc: AUC12 2,49

Samtidig anvendelse

700 mg/100 mg 2 gange daglig

Maraviroc: Cmax 1,52

frarådes. Signifikant

(maraviroc 300 mg 2 gange

Maraviroc: C12 4,74

nedsat Cmin er observeret

daglig)

 

for amprenavir, hvilket

 

Amprenavir: AUC12 0,65

kan medføre virologisk

 

Amprenavir: Cmax 0,66

svigt hos nogle

 

Amprenavir: C12 0,64

patienter.

 

Ritonavir AUC12 0,66

 

 

Ritonavir Cmax 0,61

 

 

Ritonavir C12 0,86

 

 

 

 

NNRTI +

 

 

PROTEASEHÆMMERE

 

 

Efavirenz 600 mg 1 gang daglig

Maraviroc AUC12: 2,53

Celsentri-dosis bør

+ lopinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: 1,25

nedsættes til 150 mg

400mg/100 mg 2 gange daglig

Efavirenz, lopinavir/ritonavir

2 gange daglig, når det

(maraviroc 300 mg 2 gange

koncentrationer er ikke målt. Der

anvendes samtidigt med

daglig)

forventes ingen effekt.

efavirenz og en

Efavirenz 600 mg 1 gang daglig

Maraviroc AUC12: 5,00

proteasehæmmer

+ saquinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: 2,26

(undtaget

1.000 mg/100 mg 2 gange

Efavirenz, saquinavir/ritonavir

tipranavir/ritonavir, hvor

daglig

koncentrationer er ikke målt. Der

dosis bør være 600 mg

(maraviroc 100 mg 2 gange

forventes ingen effekt.

2 gange daglig).

daglig)

 

Samtidig administration

Efavirenz og

Ikke undersøgt. På baggrund af

atazanavir/ritonavir eller

hæmningsgraden af atazanavir/ritonavir

af Celsentri og

darunavir/ritonavir

eller darunavir/ritonavir i fravær af

fosamprenavir/ritonavir

 

efavirenz, forventes en øget

kan ikke tilrådes.

 

eksponering.

 

Etravirin og darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: 3,10

Celsentri-dosis bør

(maraviroc 150 mg 2 gange

Maraviroc Cmax: 1,77

nedsættes til 150 mg

daglig)

 

2 gange daglig, når det

 

Etravirin AUC12: 1,00

anvendes samtidigt med

 

Etravirin Cmax: 1,08

etravirin og en

 

Etravirin C12: 0,81

proteasehæmmer.

 

Darunavir AUC12: 0,86

Samtidig administration

 

Darunavir Cmax: 0,96

af Celsentri og

 

Darunavir C12: 0,77

fosamprenavir/ritonavir

 

 

kan ikke tilrådes.

 

Ritonavir AUC12: 0,93

 

 

Ritonavir Cmax: 1,02

 

 

Ritonavir C12: 0,74

 

Etravirin og lopinavir/ritonavir,

Ikke undersøgt. På baggrund af

 

saquinavir/ritonavir eller

hæmningsgraden af lopinavir/ritonavir,

 

atazanavir/ritonavir

saquinavir/ritonavir eller

 

 

atazanavir/ritonavir i fravær af

 

 

efavirenz, forventes en øget

 

 

eksponering.

 

ANTIBIOTIKA

 

 

Sulphamethoxazol/trimethoprim

Maraviroc AUC12: 1,11

Celsentri 300 mg

800 mg/160 mg 2 gange daglig

Maraviroc Cmax: 1,19)

2 gange daglig og

(maraviroc 300 mg 2 gange

Sulphamethoxazol/trimethoprim-

sulphamethoxazol/trime-

daglig)

koncentrationer er ikke målt. Der

thoprim kan anvendes

 

forventes ingen effekt.

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

Rifampicin 600 mg 1 gang

Maraviroc AUC: 0,37

Celsentri-dosis bør øges

daglig

Maraviroc Cmax: 0,34

til 600 mg 2 gange

(maraviroc 100 mg 2 gange

Rifampicin koncentrationer er ikke

daglig, når det anvendes

daglig)

målt. Der forventes ingen effekt.

samtidigt med

 

 

rifampicin i fravær af en

 

 

potent CYP3A4-

 

 

hæmmer. Denne

 

 

dosisjustering er ikke

 

 

undersøgt i hiv-

 

 

patienter. Se også

 

 

pkt. 4.4.

Rifampicin + efavirenz

Kombination med to induktorer er ikke

Samtidig administration

 

undersøgt. Der kan være en risiko for

af Celsentri og

 

suboptimale niveauer med risiko for tab

rifampicin + efavirenz

 

af virologisk respons og

kan ikke tilrådes.

 

resistensudvikling.

 

Rifabutin + proteasehæmmer

Ikke undersøgt. Rifabuti n anses for at

Celsentri-dosis bør

 

være en svagere induktor end

nedsættes til 150 mg

 

rifampicin. Når rifabutin kombineres

2 gange daglig, når det

 

med en proteasehæmmer, som er en

anvendes samtidigt med

 

potent hæmmer af CYP3A4, forventes

rifabutin og en protease-

 

en netto hæmmende virkning på

hæmmer (undtaget

 

maraviroc.

tipranavir/ritonavir, hvor

 

 

dosis bør være 300 mg

 

 

2 gange daglig). Se

 

 

også pkt. 4.4.

 

 

Samtidig administration

 

 

af Celsentri og

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

kan ikke tilrådes.

Clarithromycin, telithromycin

Ikke undersøgt, men b egge stoffer er

Celsentri-dosis bør

 

potente CYP3A4-hæmmere, og de kan

nedsættes til 150 mg

 

forventes at øge maraviroc

2 gange daglig, når det

 

koncentrationen.

anvendes samtidigt med

 

 

clarithromycin og

 

 

telithromycin.

ANTIKONVULSIVA

 

 

Carbamazepin, phenobarbital,

Ikke undersøgt, men dette er potente

Dosis af Celsentri bør

phenytoin

CYP3A4-induktorer og forventes at

øges til 600 mg to gange

 

reducere koncentrationen af maraviroc.

dagligt ved samtidig

 

 

administration med

 

 

carbamazepin,

 

 

phenobarbital eller

 

 

phenytoin i fravær af en

 

 

potent CYP3A4-

 

 

hæmmer.

SVAMPEMIDLER

 

 

Ketoconazol 400 mg 1 gang

Maraviroc AUCtau: 5,00

Celsentri-dosis bør

daglig

Maraviroc Cmax: 3,38

nedsættes til 150 mg

(maraviroc 100 mg 2 gange

Ketoconazol koncentrationer er ikke

2 gange daglig, når det

daglig)

målt. Der forventes ingen effekt.

anvendes samtidigt med

 

 

ketoconazol.

Itraconazol

Ikke undersøgt. Itraconazol er en pote nt

Celsentri-dosis bør

 

CYP3A4-hæmmer, og den forventes at

nedsættes til 150 mg

 

øge maraviroc-eksponeringen.

2 gange daglig, når det

 

 

anvendes samtidigt med

 

 

itraconazol.

Fluconazol

Fluconazol anses for at være en moderat

Celsentri 300 mg

 

CYP3A4-hæmmer. Farmakokinetiske

2 gange daglig bør

 

populationsanalyser tyder på at

anvendes med

 

dosisjustering af maraviroc ikke er

forsigtighed, når det

 

nødvendig.

anvendes samtidigt med

 

 

fluconazol.

ANTIVIRALE

 

 

HCV-midler

Pegyleret interferon og ribavirin er ikke

Celsentri 300 mg

 

undersøgt. Der forventes ingen

2 gange daglig og

 

interaktion.

pegyleret interferon eller

 

 

ribavirin kan anvendes

 

 

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

MEDICINMISBRUG

 

 

Methadon

Ikke undersøgt. Der forventes ingen

Celsentri 300 mg

 

interaktion.

2 gange daglig og

 

 

methadon kan anvendes

 

 

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

Buprenorphin

Ikke undersøgt. Der forventes ingen

Celsentri 300 mg

 

interaktion.

2 gange daglig og

 

 

buprenorphin kan

 

 

anvendes samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

LIPIDSÆNKENDE

 

 

STOFFER

 

 

Statiner

Ikke undersøgt. Der forventes ingen

Celsentri 300 mg

 

interaktion.

2 gange daglig og

 

 

statiner kan anvendes

 

 

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

ANTIARYTMIKA

 

 

Digoxin 0,25 mg

Digoxin AUCt: 1,00

Celsentri 300 mg

Enkeltdosis

Digoxin Cmax: 1,04

2 gange daglig og

(maraviroc 300 mg 2 gange

Maraviroc-koncentrationer er ikke målt.

digoxin kan anvendes

daglig)

Der forventes ingen interaktion.

samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

 

 

Maravirocs effekt på

 

 

digoxin ved en dosis på

 

 

600 mg 2 gange daglig

 

 

er ikke undersøgt.

ORALE KONTRACEPTIVA

 

 

Ethinylestradiol 30 mikg.

Ethinylestradiol AUCt: 1,00

Celsentri 300 mg

1 gang daglig

Ethinylestradiol Cmax: 0,99

2 gange daglig og

(maraviroc 100 mg 2 gange

Maraviroc koncentrationer er ikke målt.

ethinylestradiol kan

daglig)

Der forventes ingen interaktion.

anvendes samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

Levonorgestrel 150 mikg.

Levonorgestrel AUC12: 0,98

Celsentri 300 mg

1 gang daglig

Levonorgestrel Cmax: 1,01

2 gange daglig og

(maraviroc 100 mg 2 gange

Maraviroc koncentrationer er ikke målt.

levonorgestrel kan

daglig)

Der forventes ingen interaktion.

anvendes samtidigt uden

 

 

dosisjustering.

SEDATIVA

 

 

Benzodiazepiner

 

 

Midazolam 7,5 mg enkeltdosis

Midazolam AUC: 1,18

Celsentri 300 mg

(maraviroc 300 mg 2 gange

Midazolam Cmax: 1,21

2 gange daglig og

daglig)

Maraviroc koncentrationer er ikke

midazolam kan

 

undersøgt. Der forventes ingen

anvendes samtidigt uden

 

interaktion.

dosisjustering.

NATURLÆGEMIDLER

 

 

Perikon

Samtidig anvendelse af maraviroc og

Samtidig anvendelse af

(Hypericum perforatum)

perikon forventes at give en substantiel

maraviroc og perikon

 

reduktion af maraviroc koncentrationen.

eller præparater, der

 

Dette kan resultere i suboptimale

indeholder perikon kan

 

niveauer af maraviroc og dermed tab i

ikke tilrådes.

 

det virologiske respons og mulig

 

 

resistens over for maraviroc.

 

a Se tabel 1 for dosisanbefalinger for maraviroc til pædiatriske patienter ved samtidig administration af antiretroviral behandling og andre lægemidler.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er begrænset dokumentation fra anvendelse af ma raviroc til gravide kvinder. Virkningen af maraviroc på human graviditet er ikke kendt. Dyrest udier viser reproduktionstoksicitet ved høj eksponering. Primær farmakologisk aktivitet (CCR5-r eceptor-affinitet) var begrænset i de undersøgte arter (se pkt. 5.3). Maraviroc bør kun anvendes und er graviditet, hvis den forventede potentielle fordel opvejer den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det er ukendt, om maraviroc udskilles i human mælk. De tilgængelige toksikologiske data hos dyr har vist omfattende udskillelse af maraviroc i mælk. Pr imær farmakologisk aktivitet (CCR5-receptor- affinitet) var begrænset i de undersøgte arter (se pkt. 5.3). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

For at undgå overførsel af hiv anbefales det, at hi v-inficerede mødre under ingen omstændigheder ammer deres børn.

Fertilitet

Der foreligger ingen data af maravirocs påvirkning af menneskets fertilitet. Hos rotter var der ikke nogen bivirkninger på den mandlige- eller kvindelig e fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og b etjene maskiner

Maraviroc kan have en mindre indflydelse på evnen t il at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienterne skal informeres om, at der er rapporteret svimmelhed under behandling med maraviroc. Patientens kliniske status og bivirkningsprofilen for maraviroc bør tages i betragtning ved overvejels e af patientens evne til at føre motorkøretøj, cykle eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Voksne

Vurderingen af de behandlingsrelaterede bivirkninger bygger på puljede data fra to fase 2b/3-studier med behandlingserfarne voksne patienter (MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2) samt et studie med behandlingsnaive patienter (MERIT). Alle patienter var inficeret med CCR5-tropisme hiv 1 (se pkt. 4.4 og 5.1).

De hyppigst rapporterede bivirkninger, der blev set i fase 2b/3-studierne var kvalme, diarré, træthed og hovedpine. Disse bivirkninger var almindelige (1/100 til < 1/10).

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne er opført efter systemorganklasse og frekvens. Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens, er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige er anført først. Frekvenserne er definere t som meget almindelig (1/10), almindelig (1/100 til < 1/10), ikke almindelig (1/1.000 til < 1/100), sjælden ( 1/10.000 til < 1/1.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Bivir kningerne og laboratorieanormaliteterne, der er anført nedenfor, er ikke justeret med hensyn til ek sponering.

Tabel 3: Bivirkninger observeret i kliniske studier eller efter markedsføring

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Infektioner og parasitære sygdomme

Pneumoni, øsofagal candidiasis

Ikke almindelig

 

Cancer i galdegange, diffust storcellet B-

 

Benigne, maligne og uspecificerede

celle lymfom, Hodgkins sygdom,

 

tumorer (inklusive cyster og

knoglemetastaser, levermetastaser,

Sjælden

polypper)

metastaser i peritoneum, kræft i

 

 

næsesvælget, øsofagal karcinom

 

Blod og lymfesystemet

Anæmi

Almindelig

Pancytopeni, granulocytopeni

Sjælden

 

Metabolisme og ernæring

Appetitmangel

Almindelig

Psykiske forstyrrelser

Depression, søvnløshed

Almin delig

Nervesystemet

Krampeanfald og krampelidelser

Ikke almindelig

Hjerte

Angina pectoris

Sjælden

Vaskulære sygdomme

Postural hypotension

Ikke almind elig

Mave-tarmkanalen

Abdominalsmerte, flatulens, kvalme

Almindelig

Lever og galdeveje

Stigning i alaninaminotransferase,

Almindelig

 

stigning i aspartataminotransferase

 

 

 

Hyperbilirubinæmi, stigning i gamma-

Ikke almindelig

 

glutamyltransferase

 

 

 

Toksisk hepatitis, leversvigt, lever-

Sjælden

 

cirrose, forhøjet blod-phosphatase

 

 

 

Leversvigt med allergilignende

Meget sjælden

 

karakteristika

 

 

Hud og subkutane væv

Udslæt

Almindelig

Stevens-Johnsons syndrom/ toksisk

Sjælden/ ikke

 

 

epidermal nekrolyse

kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Myositis, stigning i blod-kreatinkinase

Ikke almindelig

Muskelatrofi

Sjælden

 

Nyrer og urinveje

Nyresvigt, proteinuri

Ikke almindelig

Almene symptomer og reaktioner på

 

 

administrationsstedet

Asteni

Almindelig

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der er rapporteret forsinkede overfølsomhedsreaktio ner, typisk inden for 2-6 uger efter behandlingsstart, herunder udslæt, feber, eosinofil i og leverreaktioner (se også pkt. 4.4). Hud- og leverreaktioner kan opstå som enkeltstående hændels er eller i kombination.

Hos hiv-inficerede patienter med svær immundefekt, kan der ved initiering af antiretroviral kombinationsbehandling (CART), opstå en inflammator isk reaktion til asymptomatisk eller residual opportunistisk infektion. Autoimmune lidelser (såso m Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initi ering af behandling (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose især ho s patienter med bekræftede risikofaktorer, avancere t hiv-sygdom eller langtidsbehandling med antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen af dette er ukendt (se pkt. 4.4).

Der er blevet rapporteret tilfælde af synkope forår saget af ortostatisk hypotension. Laboratorieanormaliteter

Tabel 4 viser hyppigheden 1 % af grad 3-4 anormaliteter (ACTG-kriterier) baseret på den maksimale grænse i laboratorieværdier uden hensyn t il baseline-værdier.

Tabel 4: Hyppigheden 1 % af grad 3-4 anormaliteter (ACTG-kriterier) baseret på den maksimale grænse i laboratorieværdier uden hensyn t il baseline studier MOTIVATEv1 og MOTIVATE 2 (puljede analyser op til 48 uger)

 

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + OB

Laboratorieparameter

Grænse

2 gange daglig

 

 

 

+ OB

 

 

 

N=421*

N=207*

 

 

(%)

(%)

Lever og galdeveje

 

 

 

Aspartataminotransferase

> 5,0 x ULN

4,8

2,9

Alaninaminotransferase

> 5,0 x ULN

2,6

3,4

Total bilirubin

> 5,0 x ULN

5,5

5,3

Mave-tarmkanalen

 

 

 

Amylase

> 2,0 x ULN

5,7

5,8

Lipase

> 2,0 x ULN

4,9

6,3

Blod og lymfesystemet

 

 

 

Absolut neutrofiltal

< 750/mm3

4,3

1,9

ULN: Den øvre grænseværdi

OB: Optimal baggrundsbehandling

* Procent baseret på det totale antal patienter eva lueret for hver laboratorieparameter

MOTIVATE-studierne blev forlænget ud over 96 uger, med en observationsfase forlænget til 5 år, for at kunne vurdere den langsigtede sikkerhed af maraviroc. De langsigtede sikkerheds-/ valgte endepunkter (The Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)) omfattede død, AIDS-definerende hændelser, leversvigt, myokardieinfarkt/ hjerteiskæ mi, maligniteter, rabdomyolyse og andre alvorlige infektionshændelser ved behandling med maraviroc. I observationsfasen var forekomsten af disse valgte endepunkter for patienter behandlet med maraviroc i overensstemmelse med den forekomst, der er set på tidligere tidspunkter i studierne.

Hos behandlingsnaive patienter var forekomsten af laboratorieanormaliteter (grad 3 og 4), bestemt udfra ACTG-kriterier, ens mellem maraviroc- og efavirenz-grupperne.

Pædiatrisk population

Bivirkningsprofilen hos pædiatriske patienter er ba seret på 48 ugers sikkerhedsdata fra studiet A4001031, hvori 103 hiv 1-inficerede, behandlingserfarne patienter i alderen 2 til 18 år fik maraviroc to gange dagligt med optimeret baggrundsbehandling (OB). Samlet set var sikkerhedsprofilen hos pædiatriske patienter den samme som observeret i kl iniske studier med voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af form odede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidle t. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Symptomer

1.200 mg var den højeste dosis, som blev givet i kl iniske studier. Den dosisbegrænsende bivirkning var ortostatisk hypotension.

Der er set forlænget QT-interval hos hunde og aber ved plasmakoncentrationer, der er henholdsvis

6 gange og 12 gange højere end dem, der er set hos mennesker ved den maksimalt anbefalede dosis på 300 mg 2 gange daglig. Der er ikke set klinisk signifikant QT-forlængelse sammenlignet med placebo + OB i fase 3-studier, når den anbefalede dosis af maraviroc anvendes. Heller ikke i det specifikke farmakokinetiske studie, hvor maravirocs potentiale til at forlænge QT-intervallet blev vurderet, blev der set klinisk signifikant QT-forlængelse.

Håndtering

Der er ingen specifik antidot for overdosering med maraviroc. Behandling af overdosering er generelt understøttende foranstaltninger, herunder at holde patienten i rygleje samt omhyggelig vurdering af patientens vitale tegn, blodtryk og EKG.

Hvis nødvendigt bør ikke-absorberet aktivt maraviro c elimineres ved opkastning eller ventrikelskylning. Administration af aktivt kul kan også anvendes til at fjerne ikke-absorberet aktivt stof. Da maraviroc er moderat proteinbundet, kan dialyse med fordel fjerne maraviroc fra kroppen. Yderligere behandling bør være som anbefalet af for giftningscentre.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug; andre virale midler. ATC- kode: J05AX09

Virkningsmekanisme

Maraviroc tilhører en terapeutisk gruppe, som kalde s CCR5-antagonister. Maraviroc bindes selektivt til human kemokin-receptor CCR5, idet den forhindrer CCR5-tropisme hiv 1 i at komme ind i cellerne.

Antiviral aktivitet in vitro

In vitro har maraviroc ingen aktivitet mod virus, der bruger CXCR4 som deres indtrædende co- receptor (dual-tropisme eller CXCR4-tropisme, der tilsammen benævnes CXCR4-using virus, se nedenfor). Den serum-justerede EC90-værdi hos 43 pr imære hiv 1-kliniske isolater var 0,57 (0,06- 10,7) ng/ml uden signifikante ændringer mellem fors kellige undersøgte undertyper. Den antivirale aktivitet af maraviroc mod hiv 2 er ikke vurderet. For yderligere information henvises til farmakologiafsnittet i den europæiske offentlige vu rderingsrapport (EPAR) for Celsentri på det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) hjemmeside.

I cellekultur var kombinationen af maraviroc og andre antiretrovirale lægemidler ikke antagonistisk med en række NRTI, NNRTI, proteasehæmmere eller hiv -fusionshæmmeren enfuvirtid.

Resistens

Viral flugt fra maraviroc kan ske via to veje: selektering af virus, som anvender CXCR4 som deres co- receptor (CXCR4-using virus), eller selektering af virus, der fortsætter med udelukkende at bruge CCR5 (CCR5-tropisme virus).

In vitro

Hiv 1-varianter med nedsat følsomhed over for marav iroc er udvalgt in vitro efter seriepassage af to CCR5-tropisme virus (0 laboratoriestammer, 2 kliniske isolater). Maraviroc-resistent virus forbliver CCR5-tropisme, og der er ingen konversion fra CCR5-tropisme virus til CXCR4-using virus.

Fænotypisk resistens

Koncentrationsresponskurver for maraviroc-resistent virus er fænotypisk karakteriseret ved kurver, der ikke når 100 % hæmning ved analyser, når der anvend es fortyndingsserier af maraviroc. Traditionel IC50/IC90 gange ændring er ikke en nyttig parameter til at m åle fænotypisk resistens, da disse værdier nogle gange er uændret til trods for signifikant re duceret følsomhed.

Genotypisk resistens

Mutationer ser ud til at akkumulere i gp120-kappe-glycoprotein (viralt protein som bindes til CCR5 co-receptor). Positionen af disse mutationer er ikke konsistent mellem forskellige isolater. Relevansen af disse mutationer over for maraviroc-følsomhed i andre virus er ikke kendt.

Krydsresistens in vitro

Hiv 1-kliniske isolater, der er resistente over for nukleosid-analog reverse transkriptase-hæmmere (NRTI), non-nukleosid-analog reverse transkriptase-hæmmere (NNRTI), proteasehæmmere og enfuvirtid var alle følsomme over for maraviroc i c ellekulturer. Maraviroc-resistente virus, der opstå r in vitro forbliver følsomme over for fusionshæmmeren enfuvi rtid og proteasehæmmeren saquinavir.

In vivo

Behandlingserfarne patienter

I de pivotale studier (MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2) fik 7,6 % af patienterne ændring i tropismeresultatet fra CCR5-tropisme til CXCR4-tropisme eller dual/mixed-tropisme mellem screening og baseline (en periode på 4-6 uger).

Behandlingssvigt med CXCR4-using virus

Ved behandlingssvigt blev CXCR4-using virus påvist hos ca. 60 % af forsøgspersonerne, som havde behandlingssvigt med maraviroc, sammenlignet med 6 % af forsøgspersonerne, som havde behandlingssvigt i placebo+OB-gruppen. For at undersøge den sandsynlige oprindelse af på- behandling CXCR4-using virus blev en detaljeret klonal-analyse udført på virus hos 20 repræsentative forsøgspersoner (16 forsøgspersoner fra maraviroc-g ruppen og 4 forsøgspersoner fra placebo+OB- gruppen). Disse forsøgspersoner havde fået påvist C XCR4-using virus ved behandlingssvigt. Denne analyse tyder på, at CXCR4-virus opstår fra et præ- eksisterende CXCR4-using reservoir, som ikke blev påvist ved baseline, snarere end fra en mutation af CCR5-tropisme virus, som var til stede ved baseline. En analyse af tropisme efter behandlingssvigt med maraviroc med CXCR4-using virus hos patienter med CCR5-virus ved baseline viste, at viruspopulationen vendte tilbage til CCR5-tropisme hos 33 af de 36 patienter, der have en opfølgningsp eriode på mere en 35 dage.

Baseret på tilgængelige data for tidspunkt for beha ndlingssvigt med CXCR4-using virus viser resistensmønsteret for andre antiretrovirale lægemi dler at være det samme som for CCR5-tropisme populationen ved baseline. Ved selektering af behandlingsregimer bør det der for antages, at virus, som er en del af den hidtil ikke-detekterede del af CXCR4-using populationen (dvs. lav viralpopulation), har samme resistensmønster som CCR5-tropisme popula tion.

Behandlingssvigt med CCR5-tropismevirus

Fænotypisk resistens: Hos patienter med CCR5-tropis mevirus på tidspunktet for behandlingssvigt med maraviroc havde 22 ud af 58 patienter virus med reduceret følsomhed over for maraviroc. Hos de resterende 36 patienter, var der ikke bevis på viru s med reduceret følsomhed, som blev identificeret ved virologiske analyser med en repræsentativ patie ntgruppe. Den sidste gruppe havde markører svarende til lav compliance (lave og variable lægem iddelkoncentrationer og ofte en beregnet høj OB- score for residualfølsomhed). Hos de patienter, der kun havde behandlingssvigt med R5-virus, kan maraviroc måske stadig betragtes som aktiv, hvis de n maksimale procent-hæmningsværdi (MPI) er

95 % (Phenosense Entry assay). Residualaktiviteten for virus med MPI-værdier < 95 % er ikke bestemt in vivo.

Genotypisk resistens

Nøglemutationer (V3-loop) kan på nuværende tidspunk t ikke foreslås pga. den høje variabilitet af V3- sekvensen og det lave antal af analyserede prøver.

Pædiatriske patienter

I uge 48-analysen (N=103) blev der påvist non-CCR5- tropismevirus hos 5/23 (22 %) forsøgspersoner ved virologisk svigt. En yderligere forsøgsperson h avde CCR5-tropismevirus med reduceret følsomhed over for maraviroc ved virologisk svigt, selvom dette ikke blev opretholdt ved afslutning af behandlingen. Forsøgspersoner med virologisk svigt synes generelt at have lav komplians over for både maraviroc og de antiretrovirale baggrundseleme nter i deres regimer. Samlet set var modstandsmekanismerne over for maraviroc, som blev observeret i denne behandlingserfarne pædiatriske population, de samme som blev observere t i den voksne population.

Kliniske resultater

Studier med behandlingserfarne patienter med CCR5-tropisme

Den kliniske effekt af maraviroc (i kombination med andre antiretrovirale lægemidler) på plasma–hiv- RNA-koncentrationer og CD4+-celletal er undersøgt i to pivotale, randomiserede, dobbeltblindede, multicenterstudier (MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2, n=1.076) hos patienter inficeret med CCR5- tropisme hiv 1-virus, bestemt ved Monogram Trofile-assay.

De patienter, der kunne indgå i studiet, skulle vær e behandlet med mindst 3 antiretrovirale lægemiddelklasser [ 1 nukleosid reverse transkriptase-hæmmer (NRTI), 1 non-nukleosid reverse transkriptase-hæmmer (NNRTI), 2 proteasehæmmere, og/eller enfurvirtid] eller dok umenteret resistens over for mindst én i hver klasse. Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:2:1, således a t de enten fik maraviroc 300 mg (dosisækvivalens) 1 gang daglig, Celsentri 300 mg 2 gange daglig eller placebo i kombination med en optimal baggrundsbehandling (OB), der omfattede 3 til 6 antiretrovirale lægemidler (undtagen lavdosis ritonavir). OB var va lgt ud fra patienternes tidligere behandlingsanamnese og genotypisk og fænotypisk vir al resistensbestemmelse ved baseline.

Tabel 5: Demografiske og baseline karakteristika hos patienter (puljede data fra studierne MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

 

Maraviroc

Placebo+OB

Demografiske og baseline karakteristika

300 mg 2 gange daglig

 

 

+ OB

N=209

 

N=426

 

 

 

 

Alder (år)

46,3

45,7

(interval, år)

21-73

29-72

Køn, mænd

89,7 %

88,5 %

Race (hvide / sorte / andre)

85,2 % / 12 % / 2,8

85,2 % / 12,4 % / 2,4 %

Gennemsnit baseline hiv 1-RNA (log10

4,85

4,86

kopier/ml)

 

 

Median baseline CD4+-celletal (celler/mm3)

166,8

171,3

(interval, celler/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

 

Maraviroc

Placebo+OB

Demografiske og baseline karakteristika

300 mg 2 gange daglig

 

 

+ OB

N=209

 

N=426

 

 

 

 

Screening, viralbelastning > 100.000 kopier/ml

179 (42,0 %)

84 (40,2 %)

Baseline CD4+-celletal 200 celler/mm3

250 (58,7 %)

118 (56,5 %)

Antal patienter (i procent) med GSS-score:

 

 

102 (23,9 %)

51 (24,4 %)

138 (32,4 %)

53 (25,4 %)

80 (18,8 %)

41 (19,6 %)

3

104 (24,4 %)

59 (28,2 %)

GeneSeq resistensanalyse

 

 

Der er et begrænset antal patienter af anden etnisk studier, hvorfor kun begrænsede data er tilgængelig

oprindelse end hvide inkluderet i de pivotale e i disse patientpopulationer.

Den gennemsnitlige stigning i CD4+-celletal ved baseline hos patienter, som havde manglende effekt af behandlingen og med en ændring i tropismeresulta t til dual/mixed tropisme eller CXCR4 var højere i gruppen, der fik maraviroc 300 mg 2 gange daglig + (OB) (+56 celler/mm3) end hos de patienter, der havde behandlingssvigt med placebo+OB (+13,8 celler/mm3) uanset tropisme.

Tabel 6: Effektresultater ved 48 uger (puljede data fra studierne MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

Resultater

Maraviroc 300 mg

Placebo+OB

Forskel1

 

2 gange daglig

 

(konfidensinterval2)

 

+ OB

 

 

 

N=426

N=209

 

Hiv 1-RNA

 

 

 

Middel ændring fra baseline

-1,837

-0,785

-1,055

(log kopier/ml)

 

 

(-1,327; -0,783)

Procentdel af patienter med hiv

56,1 %

22,5 %

Odds ratio: 4,76

1-RNA < 400 kopier/ml

 

 

(3,24; 7,00)

Procentdel af patienter med hiv

45,5 %

16,7 %

Odds ratio: 4,49

1-RNA < 50 kopier/ml

 

 

(2,96; 6,83)

CD4+-celletal

 

 

 

Middel ændring fra baseline

122,78

59,17

63,13

(celler/µl)

 

 

(44,28; 81,99)2

1p-værdi < 0,0001

2 For alle effekt endepunkter var konfidensintervallet 95 %, undtagen for hiv 1-RNA, hvor ændring fra baseline var 97,5 %.

I en retrospektiv analyse af MOTIVATE-studierne med en mere følsom analyse til screening for tropisme (Trofile ES) var responsraten (< 50 kopier/ml ved uge 48) 48,2 % hos patienter med kun CCR5-tropisk virus påvist ved baseline og behandlet med maraviroc + OB (n=328) og 16,3 % hos patienter behandlet med placebo+OB (n=178).

Maraviroc 300 mg 2 gange daglig + OB var bedre end placebo+OB i alle undergrupper af patient- analyser (se tabel 7). Patienter med et meget lavt CD4+-tal ved baseline (dvs. < 50 celler/µl) havde et mindre favorabelt resultat. Denne undergruppe havde en høj grad af dårlige prognosemarkører, dvs. udpræget resistens og høj viralbelastning ved baseline. Der blev dog påvist en signifikant behandlingsfordel for maraviroc sammenlignet med placebo+OB (se tabel 7).

Tabel 7: Andel af patienter, som opnåede < 50 kopie r/ml ved uge 48 i henhold til undergrupper (puljede studier MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

 

Hiv 1-RNA < 50 kopier/ml

Undergrupper

Maraviroc 300 mg

Placebo+OB

2gange daglig + OB

 

 

N=426

N=209

Screening hiv 1-RNA (kopier/ml):

 

 

< 100.000

58,4 %

26,0 %

100.000

34,7 %

9,5 %

Baseline CD4+ (celler/µl):

 

 

< 50

16,5 %

2,6 %

50-100

36,4 %

12,0 %

101-200

56,7 %

21,8 %

201-350

57,8 %

21,0 %

350

72,9 %

38,5 %

Antal aktive ARV i OB1:

 

 

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

3

62 %

38,6 %

1Baseret på GSS-score.

 

 

Studier med behandlingserfarne patienter med non-CCR5-tropisme

Studiet A4001029 er et eksplorativt studie med patienter inficeret med dual/mixed eller CXCR4- tropisme hiv 1 med et lignende design som studierne MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2. Der blev hverken vist forbedring eller non-inferioritet til placebo+OB i dette studie, skønt der ikke var negat ivt resultat af viralbelastning eller CD4+-celletal.

Studier med behandlingsnaive patienter

Et randomiseret, dobbeltblindet studie (MERIT) undersøgte maraviroc over for efavirenz, begge i kombination med zidovudin/lamivudin (n=721, 1:1). Efter 48 ugers behandling blev der ikke vist non- inferioritet til efavirenz for endepunkt hiv 1-RNA < 50 kopier/ml (hhv. 65,3 % mod 69,3 %, nedre konfidensgrænse -11,9 %). Flere patienter behandlet med maraviroc seponerede behandlingen pga. manglende effekt (43 mod 15), og blandt patienter med manglende effekt var andelen, der udviklede NRTI-resistens (fortrinsvis lamivudin) højere i mar aviroc-armen. Færre patienter seponerede behandlingen med maraviroc pga. bivirkninger (15 mod 49).

Studier med patienter med samtidig infektion med hepatitis B- og/eller C-virus

Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie undersøgte den hepatiske sikkerhed af maraviroc i kombination med andre antiretrovirale lægemidler hos HIV-1-smittede forsøgspersoner med HIV-RNA <50 kopier/ml og samtid ig hepatitis C- og/eller hepatitis B- virusinfektion. 70 forsøgspersoner (Child-Pugh klas se A, n=64; Child-Pugh klasse B, n=6) blev randomiseret til maraviroc-gruppen, og 67 forsøgspe rsoner (Child-Pugh klasse A, n=59; Child-Pugh klasse B, n=8) blev randomiseret til placebogruppen.

Det primære mål var at evaluere forekomsten af ALAT grad 3- og 4-anormaliteter (> 5 x den øvre normale grænseværdi, hvis baseline-ALAT den øvre normale grænseværdi; eller > 3,5 x baseline, hvis baseline-ALAT > den øvre normale grænseværdi) ved uge 48. E n forsøgsperson i hver behandlingsarm opfyldte det primære endepunkt ved u ge 48 (ved uge 8 for placebo-armen og uge 36 for maraviroc-armen).

Studier med behandlingserfarne pædiatriske patiente r med CCR5-tropisme

Studiet A4001031 er et åbent multicenterstudie med pædiatriske patienter (i alderen 2 år til under 18 år), der er inficeret med CCR5-tropisme hiv 1, b estemt ved Trofile-assay for øget følsomhed. Det var et krav, at forsøgspersonerne havde hiv 1 R NA over 1.000 kopier pr. ml ved screening.

Alle forsøgspersoner (n = 103) fik maraviroc to gan ge dagligt og OB.

Maraviroc-dosering var baseret på legemsoverfladear eal, og doserne blev justeret på baggrund af, om forsøgspersonerne fik potente CYP3A-hæmmere og/elle r -induktorer.

Hos pædiatriske patienter med succesrig tropismetes t blev der set dual mixed/CXCR4-tropismevirus hos ca. 40 % af screeningsprøverne (ca. 30 % hos 2- 6-årige og ca. 45 % hos 12-18-årige), hvilket understreger vigtigheden af tropismetest også i den pædiatriske population.

Populationen var 52 % kvinder og 69 % sorte med en gennemsnitsalder på 10 år (interval:

2 år til 17 år). Ved baseline var middel plasma hiv 1 RNA 4,3 log10 kopier/ml (interval 2,4 til

6,2 log10 kopier pr. ml), middel CD4+-celletal var 551 celler/mm3 (interval 1 til 1654 celler/mm3) og middel CD4+ % var 21 % (interval 0 % til 42 %).

Ved uge 48, hvor manglende data på follow-up, et sk ift eller seponering betragtes som svigt, opnåede 48 % af forsøgspersonerne, der blev behandlet med m araviroc og OB plasma hiv 1-RNA mindre end 48 kopier/ml og 65 % af forsøgspersonerne opnåede p lasma hiv 1-RNA mindre end 400 kopier pr. ml. Middelstigningen i CD4+-celletallet (procent) fra baseline til uge 48 var 247 celler/mm3 (5 %).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Maravirocs absorption er variabel med multiple toppe. Maravirocs mediane plasmakoncentration nås 2 timer (0,5-4 timer) efter en enkeltdosis på 300 m g kommerciel tablet administreret til raske frivillige forsøgspersoner. Farmakokinetikken af oral maraviro c er ikke dosisproportional over dosisintervallet. Den absolutte biotilgængelighed af en dosis på 100 mg er 23 % og estimeres til 33 % for 300 mg. Maraviroc er et substrat for efflux-transporteren P-glycoprotein.

Samtidig anvendelse af 300 mg-tabletten og et morgenmåltid med højt fedtindhold reducerede maravirocs Cmax og AUC med 33 %, og samtidig administration af 75 mg oral opløsning med et morgenmåltid med højt fedtindhold reducerede AUC me d 73 % hos voksne raske frivillige forsøgspersoner. Studier med tabletterne påviste en reduceret effekt af fødeindtagelse ved højere doser.

Der var ingen restriktioner med hensyn til fødeindt agelse i studierne med voksne (ved anvendelse af tabletformuleringen) eller i det pædiatriske studie (både ved anvendelse af tabletformuleringen og ora l opløsning). Resultaterne indikerede ingen relevante virknings- eller sikkerhedsproblemer i forbindelse med doseringsbetingelser hverken ved indtagelse af føde eller ved faste. Maraviroc tabletter og oral opløsning kan derfor indtages sammen med eller uden føde ved de anbefalede doser hos voksne, unge og børn i alderen 2 år og derover, som vejer mindst 10 kg (se pkt. 4.2).

Fordeling

Maraviroc bindes til humane plasmaproteiner (ca. 76 %), og udviser moderat affinitet til albumin og alfa-1 glycoproteinsyre. Distributionsvolumen af maraviroc er ca. 194 l.

Biotransformation

Studier med mennesker og in vitro-studier, hvor der anvendes humane levermikrosomer og udtrykte enzymer viste, at maraviroc fortrinsvis metaboliseres af cytochrom P450-systemet til metabolitter, der er essentielt inaktive over for hiv 1. In vitro-studier tyder på, at CYP3A4 er et vigtigt enzym for maravirocs metabolisme. In vitro-studier tyder også på, at polymorfiske enzymer som CYP2C9, CYP2D6 og CYP2C19 ikke signifikant medvirker til maravirocs metabolisme.

Maraviroc er den væsentlige cirkulerende komponent (ca. 42 % radioaktivitet) efter en enkelt oral dosis på 300 mg. Den mest betydende cirkulerende me tabolit hos mennesker er en sekundær amin (ca. 22 % radioaktivitet), der er dannet ved N-dealkylering. Denne polære metabolit har ingen betydende

farmakologisk aktivitet. Andre metabolitter er produkter af mono-oxidation og er kun mindre komponenter med plasmaradioaktivitet.

Elimination

Der er udført et massebalance/ekskretionsstudie med en enkeltdosis på 300 mg 14C-mærket maraviroc. Over 168 timer blev ca. 20 % af det radioaktivt mær kede stof genfundet i urinen, og 76 % blev genfundet i fæces. Maraviroc var den væsentligste k omponent i urin (gennemsnit på 8 % dosis) og i fæces (gennemsnit på 25 % dosis). Resten blev udski lt som metabolitter. Efter en intravenøs administration (30 mg) var maravirocs halveringstid 13,2 timer, 22 % af dosis blev udskilt uændret i urinen, total-clearance var 44,0 l/time og renal clearance var 10,17 l/time.

Særlige patientpopulationer:

Pædiatrisk population

Intensiv farmakokinetik for maraviroc blev evalueret hos 50 behandlingserfarne, hiv 1-inficerede pædiatriske patienter i alderen 2 til 18 år (vægt f ra 10,0 til 57,6 kg) med CCR5-tropisme i dosisbestemmelsesfasen af det kliniske studie A4001031. Der blev givet doser med føde på intensive farmakokinetiske evalueringsdage, og de blev optimeret til at opnå en gennemsnitlig koncentration over doseringsintervallet (Cavg) større end 100 ng/ml; ellers blev maraviroc givet med eller uden føde. Den initiale dosis maraviroc blev udmålt ud fra vok sendoser under anvendelse af et legemsoverfladeområde (BSA) på 1,73 m 2 til børn og unge i BSA (m 2)-baserede grupper. Derudover blev dosering baseret på, om forsøgspersonerne fik potente CYP3A-hæmmere (38/50), potente CYP3A-induktorer (2/50) eller andre samtidige lægem idler, som ikke er potente CYP3A-hæmmere eller potente CYP3A-induktorer (10/50) som del af OB. Der blev evalueret sparsom farmakokinetik for alle forsøgspersoner, herunder de yderligere 47 forsøgspersoner, der fik potente CYP3A- hæmmere, som ikke deltog i dosisbestemmelsesfasen. Indvirkningen af potente CYP3A-hæmmere og/eller -induktorer på maravirocs farmakokinetiske parametre hos pædiatriske patienter var den samme, som er observeret hos voksne.

BSA (m2)-baserede grupper blev modificeret til vægt -(kg)-baserede grupper for at simplificere dosering og reducere doseringsfejl (se pkt. 4.2). Anvendelse af vægt-(kg)-baserede doser hos behandlingserfarne hiv 1-inficerede pædiatriske pat ienter resulterer i eksponering for maraviroc, der er magen til den, der observeres hos behandlingserfarne voksne, der får anbefalede doser sammen med anden medicin. Maravirocs farmakokinetik er ikke undersøgt hos børn under 2 år (se pkt. 4.2).

Ældre

Der er udført populationsanalyser af fase 1/2a- og fase 3-studierne (16-65 år), og der er ikke fundet nogen påvirkning, som kan tilskrives alder (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Et studie sammenlignede farmakokinetikken af en enkelt 300 mg dosis maraviroc hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min, n=6) og nyresygdom i slutstadiet (ESRD) med raske frivillige forsøgspersoner (n=6). Der sås følgende geometriske gennemsnit AUC inf (CV%) for maraviroc: raske frivillige forsøgsperson er (normal nyrefunktion): 1.348,4 ng · time/ml (61 %); alvorligt nedsat nyrefunktion: 4.367,7 ng · time/ml (52 %); ESRD (dosering efter dialyse): 2.677,4 ng · time/ml (40 %) og ESRD (dosering før dialyse): 2.8 05,5 ng · time/ml (45 %). Cmax (CV%) var 335,6 ng/ml (87 %) hos raske frivillige forsøgs personer (normal nyrefunktion); 801,2 ng/ml

(56 %) ved alvorligt nedsat nyrefunktion; 576,7 ng/ml (51 %) ved ESRD (dosering efter dialyse) og 478,5 ng/ml (38 %) ved ESRD (dosering før dialyse). Dialyse havde minimal virkning på koncentra- tionen hos patienter med ESRD. Koncentrationerne, der blev set hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion og ESRD, lå inden for intervallet set ved en enkelt 300 mg dosis maraviroc til raske frivillige forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, der behandles med maraviroc uden samtidig behandling med en potent CYP3A4-hæmmer (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

Desuden sammenlignede studiet farmakokinetikken efter flere doser maraviroc i kombination med saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg 2 gange daglig (en potent CYP3A4-hæmmer) i 7 dage hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance > 50 og 80 ml/min, n=6) og moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30 og 50 ml/min, n=6) med raske frivillige forsøgsperson er (n=6). Patienterne fik 150 mg maraviroc med forskellig frekvens (raske frivillige forsøgspersoner: hver 12. time; let nedsat nyrefunktion: hver 24. time; moderat nedsat nyrefunktion: hver 48. time). Den gennemsnitlige maraviroc-koncentration (Cavg) over 24 timer var 445,1 ng/ml; 338,3 ng/ml og 223,7 ng/ml for hhv. patienter med normal, let nedsat og moderat nedsat nyrefunktion. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion var Cavg for maraviroc lav fra 24-48 timer (Cavg: 32,8 ng/ml). Derfor kan doseringsintervaller længere end 24 timer hos p atienter med nedsat nyrefunktion medføre for lave koncentrationer mellem 24 og 48 timer efter dosering.

Dosisjustering er nødvendig hos patienter med nedsa t nyrefunktion, der behandles med maraviroc og potente CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

Nedsat leverfunktion

Maraviroc metaboliseres og elimineres primært i lev eren. Et studie sammenlignede farmakokinetikken af en enkeltdosis på 300 mg maraviroc hos patienter med mild (Child-Pugh klasse A, n=8) og moderat (Child-Pugh klasse B, n=8) nedsat leverfunktion og hos raske forsøgspersoner (n=8). Det gennemsnitlige geometriske forhold for Cmax og AUClast var henholdsvis 11 % og 25 % højere for forsøgspersoner med mild nedsat leverfunktion, og h enholdsvis 32 % og 46 % højere for forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion sa mmenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion. Virkningen af moderat nedsat leverfunktion kan være undervurderet på grund af de begrænsede data fra patienter med nedsat metabolisk kapacitet og højere renal clearance hos disse forsøgspersoner. Resultaterne skal derfor tolkes me d forsigtighed. Maravirocs farmakokinetik er ikke undersøgt hos forsøgspersoner med svært nedsat leve rfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Race

Der er ikke observeret relevante forskelle mellem hvide, asiater og sorte forsøgspersoner. Farmakokinetikken i andre racer er ikke undersøgt.

Køn

Der er ikke observeret relevant forskel i farmakokinetikken.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Primær farmakologisk aktivitet (CCR5-receptoraffini tet) er tilstede hos aber (100 % receptorokkupation) og begrænset hos mus, rotter, k aniner og hunde. Hos mus og mennesker, der mangler CCR5-receptorer gennem genetisk udeladelse, blev der ikke rapporteret om signifikante, betydende bivirkninger.

In vitro- og in vivo-studier viser, at maraviroc har et potentiale for at øge QT c-intervallet ved supraterapeutiske doser uden tegn på arytmi.

Gentagne dosistoksicitetsstudier hos rotter identificerede leveren som primært målorgan for toksicitet (stigning i transaminaser, galdegang-hyperplasi og nekrose).

Maraviroc er undersøgt for karcinogenicitet i dyres tudier af 6 måneders varighed med transgene mus og af 24 måneders varighed med rotter. Hos mus ses ingen statistisk signifikant stigning i hyppigheden af tumorer ved en systemisk eksponering fra 7-39 gange den humane eksponering (ubundet AUC0-24 timers måling) ved en dosis på 300 mg 2 gange daglig. Ved administration af maraviroc hos rotter ses thyroideaadenom, der er forbundet med adaptive leverændringer ved en systemisk eksponering, der er 21 gange den forventede humane dosis. Disse fund anses for at have lav relevans for mennesker. I et studie med rotter ved en systemisk eksponering, der er mindst 15 gange

den forventede humane dosis, blev der rapporteret kolangiokarcinom (2/60 hanner ved 900 mg/kg) og kolangiom (1/60 hunner ved 500 mg/kg).

Maraviroc er ikke mutagent eller genotoksisk i en række in vitro- og in vivo-studier, herunder bakteriel revers-mutationstest, kromosomafvigelser i humane lymfocytter og rotte-knoglemarv-micronucleus.

Maraviroc forringer ikke parringen eller fertiliteten hos han- eller hunrotter, og det påvirker ikke spermen hos rotter, der er behandlet med doser op til 1.000 mg/kg. Denne dosiseksponering svarer til 39 gange det estimerede frie kliniske AUC med en dosis på 300 mg 2 gange daglig.

Der er udført dyrestudier for embryoets/fostrets ud vikling med rotter og kaniner i doser op til 39 og 34 gange det estimerede frie kliniske AUC med en dosis på 300 mg 2 gange daglig. Hos kaniner havde 7 fostre ydre misdannelser ved administration af dosis som var toksisk for moderdyret, og

1 foster havde misdannelse ved en middeldosis på 75 mg/kg.

Der er udført præ- og postnatale udviklingsstudier

i rotter i doser op til 27 gange det estimerede frie

kliniske AUC ved en dosis på 300 mg 2 gange daglig. Der ses en lille stigning i den motoriske

aktivitet i høj-dosis hanrotter ved både fravænning

og som voksne, mens der ikke ses påvirkninger hos

hunnerne. Andre udviklingsparametre i disse afkom, herunder fertilitet og reproduktionsevne, blev ikke påvirket af administration af maraviroc til mo derdyret.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Citronsyre (vandfri)

Natriumcitratdihydrat

Sucralose

Natriumbenzoat

Jordbærsmag

Renset vand

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Efter anbrud: 60 dage

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30 ºC. Bortskaffes 60 dage efter anbrud. Angiv den dato, hvorpå den orale opløsning skal bortskaffes, på den beregn ede plads på kartonen.

Datoen skal anføres så snart flasken er åbnet først e gang.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

High density polyethylenflaske (HDPE) med børnesikr et lukning indeholdende 230 ml maraviroc 20 mg/ml opløsning. Pakningen indeholder også en te rmoplastisk elastomeradapter til at trykke ned i flaskehalsen samt en 10 ml oral doseringssprøjte be stående af en polypropylentromle (med ml- graduering) og et polyethylenstempel.

Den orale doseringssprøjte medfølger for præcis opm åling af den ordinerede dosis oral opløsning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis marked sført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bor tskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/418/013

9. DATO FOR FØRSTE MAKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELS E AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 18. septe mber 2007

Dato for seneste fornyelse: 20. juli 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes p å Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet