Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Clopidogrel 1A Pharma (clopidogrel) – Produktresumé - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnClopidogrel 1A Pharma
ATC-kodeB01AC04
Indholdsstofclopidogrel
ProducentAcino Pharma GmbH  

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel 1A Pharma 75 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg af Clopidogrel (som besilat).

Hjælpestoffer: hver tablet indeholder 3,80 mg hydrogeneret ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

 

salg

 

 

Filmovertrukket tablet.

til

 

Hvide til råhvide, marmorerede, runde og bikonvekse filmovertrukne tabletter.

 

 

 

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

 

 

 

autoriseret

Clopidogrel er indiceret hos voksne til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos:

 

 

længere

 

Patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk

 

slagtilfælde (fra 7 dage, men ikke over 6 mån d r) ller påviste perifere

 

kredsløbsforstyrrelser.

 

 

 

Patienter med akut koronarsyndrom

 

 

 

- akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt

 

ikke

 

 

 

uden forekomst af Q-takker) in lusive patienter, som får indsat stent efter perkutant

 

koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

 

er

 

 

 

- akut myokardieinfa kt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos

 

medicinsk behandl de patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

Hos Lægemidletpatienter med akut koronarsyndrom

 

 

For yderligere oplysning r henvises til pkt. 5.1.

 

4.2

Dosering og n givelsesmåde

 

 

 

Voksne og ældre

 

 

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg med eller uden fødeindtagelse.

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med Clopidogrel bør indledes med en enkelt initial stabiliseringsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen består af 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg-325 mg/dag). Da større doser af ASA har været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør dosering af ASA ikke overstige 100 mg. Den optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med Clopidogrel bør bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en stabiliseringsdosis på 300 mg i kombination med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end 75 år, bør ikke indlede behandlingen med Clopidogrel med en stabiliseringsdosis. Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt og fortsættes i mindst 4 uger efter symptomerne viser sig. Fordelene ved

Farmakogenetik

 

 

 

Status som ’CYP2C19 poor metaboliser’ er forbundet med nedsat respons på Clopidogrel. Det

 

optimale dosisregime for poor metabolisers er endnu ikke fastlagt (se pkt. 5.2).

 

 

Børn og unge

 

 

 

Sikkerhed og virkning af Clopidogrel hos børn og unge er endnu ikke fastslået.

 

 

Nedsat nyrefunktion

 

 

 

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se

 

pkt. 4.4).

 

 

 

Nedsat leverfunktion

 

 

 

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

 

blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

til

salg

 

 

4.3

Kontraindikationer

 

 

 

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

autoriseret

Blødning og hæmatologiske sygdomme længere

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer, der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombotiske midler skal Clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiskeikketilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere ller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er) inklusive cox-2 hæmmere. Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandl ngens første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi.

Samtidig administration af Clopidogreler og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensenLægemidlet(se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk effekt ikke er ønskelig, bør Clop dogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination af nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de tager Clopidogrel. Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med læsioner, der indebærer ø et blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med Clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i behandling med Clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt fatal tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter plasmaferese.

Nyligt iskæmisk slagtilfælde

På grund af manglende data kan Clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde (inden for 7 dage efter iskæmisk stroke).

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Baseret på data fra litteraturen har patienter med genetisk nedsat funktion af CYP2C19 lavere systemisk eksponering for Clopidogrels aktive metabolit, nedsat antitrombotisk respons og udviser generelt højere frekvens af kardiovaskulære hændelser efter myokardieinfarkt, end patienter med normal funktion af CYP2C19 (se pkt. 5.2).

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat niveau af Clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da Clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af lægemidler, der hæmmer CYP2C19 (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

til

salg

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal Clopidogrel

anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

autoriseret

 

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med Clopidogrel til patienter med moderat lever ygdom, som kan have blødningstendens. Derfor skal Clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Clopidogrel 1A Pharma indeholder hydrogeneret ricinusolie, hvilket kan forårsage maveproblemer og

diarré.

længere

 

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Orale antikoagulantia: Samtidig administration af Clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4).

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget

som ADP inducerer, m n Clopidogrel forstærkede virkningen af ASA den trombocytaggregation som kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid, som indgift af Clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for n farmakodynamisk interaktion mellem Clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre ø et blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4). Imidlertid er Clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

risiko for blødninger pga. traumer, rurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt

 

 

ikke

behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

 

er

 

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke på, at Clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation

Lægemidlet

 

 

Heparin: I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner gav Clopidogrel ikke anledning til ændring af heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen som Clopidogrel inducerer. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem Clopidogrel og heparin, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af Clopidogrel, fibrin eller non- fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

NSAID’er: I et klinisk forsøg foretaget på raske forsøgspersoner øgede den samtidige administration af Clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på interaktionsforsøg med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere og Clopidogrel foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Anden samtidig behandling: Da Clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19 kan anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af Clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af medicin, der hæmmer CYP2C19 (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin, oxcarbazepin og chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere (PPI): I et klinisk crossover-studie blev Clopidogrel (300 mg mætningsalgdosis efterfulgt af 75 mg/dag) administreret alene og sammen med omeprazol (80 mg på samme tidspunkt

som Clopidogrel) i 5 dage. Eksponeringen for Clopidogrels aktive metabolit faldt medtil45 % (dag 1) og 40 % (dag 5), når Clopidogrel og omeprazol blev administeret sammen. Den g nn msnitlige hæmning

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudierautoriseretog kliniske studier vedrørende de kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/fa makodynamiske (PD) interaktion med

af trombocytaggregation (IPA) med 5 µM ADP blev reduceret med 39 % (24 timer) og 21 % (dag 5), når Clopidogrel og omeprazol blev administreret sammen. I et andet studie bl v det vist, at administration af Clopidogrel og omeprazol med 12 timers mellemrum kke hindrede deres interaktion, som sandsynligvis skyldes omeprazols hæmmende effekt på CYP2C19. Esomeprazol forventes at give en lignende interaktion med Clopidogrel.

hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4). Der foreli er ingen konklusive data vedrørende farmakodynamisk interaktion mellem Clopidogrel og andre PPI’er.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H2-blokkere

 

 

længere

(med undtagelse af cimetidin, der er en CYP2C19-hæmmer) eller antacida, påvirker Clopidogrels

antitrombotiske aktivitet.

ikke

 

 

 

Andre lægemidler: Der er g nn mført en række andre kliniske forsøg med Clopidogrel og anden

er samtidigLægemidletmedicinering for at und rsøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk

interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når Clopidogrel blev in giv t samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover blev Clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital eller østrogen.

Hverken di oxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af Clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af Clopidogrel.

Data fra studier med humane levermikrosomer viste, at Clopidogrels carboxylsyremetabolit kunne hæmme aktiviteten af cytochrom P450 isoenzym 2C9. Dette kunne muligvis føre til forhøjede plasmaniveauer af lægemidler som phenytoin og tolbutamid samt de NSAID’er, som metaboliseres af cytochrom P450 2C9. Data fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer, at phenytoin og tolbotamid uden risiko kan administreres samtidig med Clopidogrel.

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført interaktionsforsøg med Clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske forsøg med Clopidogrel, en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium- antagonister, kolesterolsænkende midler, dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika

(inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede interaktioner.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for Clopidogrel under graviditet, foretrækkes det, at Clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Det vides ikke, om Clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist, at Clopidogrel udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med Clopidogrel.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke, eller i ubetydelig grad evnen til at føre bil eller betjene masktilner.salg

4.8 Bivirkninger

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 42.000 patienter, der har deltaget i kliniske studier, inklusive over 9.000 patienter, der blev behandlet i m nd t 1 år. De klinisk relevante bivirkninger observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY- og COMMIT-undersøgelserne beskrives nedenfor. Samlet set var Clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE, uden hensyntagen til alder, køn eller race. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der spontant

blevet rapporteret bivirkninger.

autoriseret

 

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra

post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første

måned.

 

 

I CAPRIE var den generelle forekomst af b ødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten

 

 

længere

Clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var 1,4 % for Clopidogrel og 1,6 % for ASA.

I CURE var forekomsten af større blødninger med Clopidogrel+ASA dosisafhængig for ASA

 

ikke

 

(<100 mg 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %; >200mg: 4,9 %), ligeledes var forekomsten af større blødninger for placebo+ASA (<100 mg:er2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; >200 mg: 4,0 %). Risikoen for blødninger

placebo 1,0 %). Der forekom ikke overrepræsentation af større blødninger med Clopidogrel + ASA inden for 7 dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet (4,4 % Clopidogrel+ASA versus 5,3 % placebo+ASA). Hos patienter, som fortsatte med behandlin en indtil 5 dage før bypassoperationen, var forekomsten 9,6 % for Clopidogrel+ASA og 6,3 % for placebo+ASA.

(livstruende, større, mindre, andr ) faldt under forsøgsforløbet: 0-1 måned (Clopidogrel: 9,6 %; placebo:Lægemidlet6,6 %), 1-3 mån d r (Clopidogrel: 4,5 %; placebo 2,3 %), 3-6 måneder (Clopidogrel 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9 mån d r (Clopidogrel: 3,2 %; placebo 1,5 %), 9-12 måneder (Clopidogrel 1,9 %;

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel+ASA-gruppen (17,4 %) versus placebo+ASA-gruppen (12,9 %). Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper (1.3 % versus 1.1 % for hhv. Clopidogrel+ASA- og placebo+ASA-gruppen.) Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline karakterisktika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger lav og ensartet i begge grupper (0,6 % versus 0,5 % i hhv. Clopidogrel+ASA og placebo+ASA- gruppen).

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet er beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig (>1/100 til <1/10), ikke almindelig (>1/1.000 til <1/100), sjælden (>1/10.000 til <1/10.000), meget sjælden

<1/10.000). Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige er anført først.

Systemorganklasse

Almindelig

 

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Blod og

 

 

Thrombocytopeni,

Neutropeni,

Trombotisk

 

lymfesystem

 

 

leukopeni,

inklusiv svær

trombocytopenisk

 

 

 

eosinofili

neutropeni

purpura (TTP) (se

 

 

 

 

 

 

 

afsnit 4.4), aplastisk

 

 

 

 

 

 

 

anæmi, pancytopeni,

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytose, alvorlig

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopeni,

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopeni, anæmi

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

Serumsygdom,

 

 

 

 

 

 

 

anafylaktiske re ktioner

Psykiske

 

 

 

 

 

 

Hallucinationer,

forstyrrelser

 

 

 

 

 

 

konfus on

salg

Nervesystemet

 

 

Intrakraniel

 

 

Smagsforstyrrelsertil

 

 

 

blødning (nogle

 

 

 

 

 

 

 

med fatal udgang),

 

 

 

 

 

 

 

hovedpine,

 

 

 

 

 

 

 

paræstesi,

 

 

 

 

 

 

 

svimmelhed

 

 

 

 

Øjne

 

 

Øjenblødning

 

autoriseret

 

 

 

 

(konjunctival,

 

 

 

 

 

okular, retinal

 

 

Øre og labyrint

 

 

 

 

Vertigo

 

 

Vaskulære

Hæmatom

 

 

 

 

 

Alvorlig blødning,

sygdomme

 

 

 

 

 

 

blødning i operationssår,

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax og

Næseblod

ikke

længere

 

 

Blødning i luftvejene

mediastinum

 

 

 

(hæmoptyse, pulmonær

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blødning),

 

 

 

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

 

 

interstitiel pneumoni

 

Gas rointestinaler

 

 

 

 

Mave-tarmkanalen

Mavesår og

Retroperitoneal

Gastrointestinal og

 

b ødning, diarré, duodenalt ulcus

blødning

retroperitoneal blødning

 

mavesmerter,

gastritis,

 

 

med letalt udfald,

 

dyspepsi

 

opkastning,

 

 

bugspytkirtelbetændelse,

 

 

 

kvalme,

 

 

colitis (inklusive ulcerosa

 

 

 

forstoppelse,

 

 

eller lymfocytisk colitis),

 

 

 

flatulens

 

 

stomatitis

 

Lever og galdeveje

 

 

 

 

 

 

Akut leversvigt,

Lægemidlet

 

 

 

 

 

hepatitis, unormal

 

 

 

 

 

 

 

leverfunktionstest

Hud og subkutane

Blå mærker

 

Udslæt, kløe,

 

 

Bulløs dermatitis (toksisk

væv

 

 

hudblødning

 

 

epidermal nekrolyse,

 

 

 

(purpura)

 

 

Stevens Johnson

 

 

 

 

 

 

 

Syndrom, erythema

 

 

 

 

 

 

 

multiforme), angioødem

 

 

 

 

 

 

 

erytematøst udslæt,

 

 

 

 

 

 

 

urticaria, eksem, lichen

 

 

 

 

 

 

 

planus

 

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Knogler, led,

 

 

 

Muskuloskeletal

muskler og

 

 

 

blødning

 

bindevæv

 

 

 

(blødudtrædning i led),

 

 

 

 

artrit, arthralgi,

 

 

 

 

muskelsmerter.

Nyrer og urinveje

 

Blod i urinen

 

Glomerulonefrit, øget

 

 

 

 

blodkreatinin

Almene symptomer

Blødning ved

 

 

Feber

 

og reaktioner på

injektionssteder

 

 

 

 

administrationsstedet

 

 

 

 

 

Undersøgelser

 

Forlænget

 

 

salg

 

 

blødningstid, fald i

 

 

 

 

neutrofiltal, fald i

 

 

 

 

trombocyttal.

 

 

4.9 Overdosering

 

 

 

til

 

Overdosering efter administration af Clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes. Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til Clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis m dvirke effekten af Clopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

 

autoriseret

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

 

 

 

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfu

ktionshæmmende midler eksklusive heparin,

ATC-kode: B01AC-04.

 

længere

 

 

 

 

 

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af m tabolitterne hæmmer trombocyaggregationen. Clopidogrel

skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer

trombocytaggregationen.

ikke

 

 

 

 

 

 

 

 

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets

trombocytreceptor P2Y12 og denerefterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset,

hvorved trombocytaggr gationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes

omsættes. Den tro bocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved blokering af d n forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

ADPLægemidlet-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10 dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som ADP inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7. Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 4 dobbeltblindede forsøg, der omfattede mere end 80.000 patienter i CAPRIE-undersøgelsen, hvor Clopidogrel sammenlignes med ASA, og CURE, CLARITY og COMMIT-undersøgelserne, hvor Clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor begge lægemidler gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfælde eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til Clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endpoint, der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i Clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1000 patienter, der blev behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingensalg signifikant forskel mellem Clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hostilpatienter, som indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfæ de og PAD)

 

 

autoriseret

Da CAPRIE-undersøgelsen imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de

enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forsk llene i relativ risikoreduktion på tværs af

inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

 

Akut koronart syndrom

længere

 

 

 

CURE-undersøgelsen omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-

slagtilfælde (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, om alene indgik i undersøgelsen på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå Clopidogrel numeri k lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0 %, CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at fordelen ved Clopidogrel hos pa ienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

segmentet (ustabil angina pectoris ikkeeller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter eller symptomer der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer, som var kompatible med ny

iskæmi, eller forhøjede værdi r af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for

 

er

normalområdet. Patient rne blev randomiseret til Clopidogrel (300 mg initial stabiliseringsdosis

efterfulgt af 75 mg/

ag, N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA

(75-325 mg en gang

aglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år.

blev ikke si nifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

I CURELægemidletblev 823 (6,6 %) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev givet til over 90 % af patienterne, og den relative blødningsforekomst i Clopidogrel- og placebogruppen

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt eller slagtilfælde] var 582 (9,3 %) i Clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %; p=0,00009) for Clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA) med eller uden stent, og 10 %, når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endpoint) blev forebygget med relative risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af forsøgets intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel således ikke yderligere forbedret i Clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af Clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med trombolytika (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2 %, CI: 6,5 %, 28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt, slagtilfælde eller refraktær iskæmi] var 1.035 (16,5 %) i Clopidogrelgruppen og 1.187 (18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95 % CI:

6 %-21 %; p=0,00005) for Clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i Clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i placebogruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris

analyse af 2.172 patienter som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE- tudiet,salgStent- CURE), viste data, at Clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikanttilRRR på 26,2 %,

eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for

revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc

med hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR på 23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI,autoriserethjerteanfald ell r r fraktær iskæmi).

Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i overensstemmelse med de ov rordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for Clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig behandling

af kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere, lipidsænkende

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev sikkerheden ved og effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev observeret uden relation til doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig)længere.

CLARITY-studiet inkluderede 3.491ikkepati nter, der var til rådighed inden for 12 timer efter at et MI med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en trombolytisk

behandling. Patienterne fik Clop dogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75 mg daglig, n=1.752) eller placebo (n=1.739) beggeeri kombination med ASA (150-325 mg som loading dose, herefter

før koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære endepunkt død, gentaget yokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

75-162 mg dagligt), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgtLægemidleti 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI

Femten procent (15,0 %) af patienterne i Clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds reduktion på 36 % til fordel for Clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p<0.001), der hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor der både blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika eller hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45.852 patienter, der var til rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI og hvor EKG anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette. Patienterne fik Clopidogrel (75 mg/dag, n=22.961) eller placebo (n=22.891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset

årsag og den første forekomst af re-infarkt, slagtilfælde eller død. Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % patienter ≥60 år (26 % ≥70 år) og 54,5 % patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p=0,029) og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9 % (p=0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og blev observeret allerede omkring 24 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver Clopidogrel hurtigt absorberet. Den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet Clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50% baseret på udskillelse af Clopidogrels metabolitter i urinen.

Distribution

 

til

salg

 

autoriseret

 

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vi ro il humane

plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro ov r

bredt

koncentrationsområde.

 

 

 

Metabolisme

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren. In vitro g in vivo bliver Clopidogrel metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive

carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-

isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-Clopidogrel-metabolit, der derefter

Elimination

længere

metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af Clopidogrel. In vitro bliver denne metaboliseringsvej medieret af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og irreversibelt til blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.

Efter en oral dosis af

ikke

C-mærket Clopidogr l hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46

% i fæces i løbet af et interval på 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har

Clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende

 

er

(inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Lægemidlet

 

Farmakogenetik

 

Adskillige polymorfe CYP450-enzymer aktiverer Clopidogrel. CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-oxo-Clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt, målt ved ex vivo trombocytaggregationsundersøgelse, adskiller sig alt efter CYP2C19 g notype. CYP2C19*1 allelen svarer til fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3 allelerne svarer til nedsat metabolisme. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for 85 % af alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer og 99 % hos asiater. Andre alleler, der associeres med nedsat metabolisme, inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8, men disse er mindre hyppige i den almene befolkning. I tabellen nedenfor ses frekvenserne for de almindelige CYP2C19- fænotyper og -genotyper

Forekomst af CYP2C19 fænotype og genotype

 

 

Frekvens (%)

 

 

 

 

 

 

Kaukasisk

Negroid

Kinesisk

 

(n=1.356)

(n=966)

(n=573)

 

 

 

 

Stærk metabolisme:

CYP2C19*1/*1

 

 

 

Moderat metabolisme:

CYP2C19*1/*2 eller *1/*3

 

 

 

Ringe metabolisme:

CYP2C19*2/*2, *2/*3 eller *3/*3

 

 

 

Cmax og AUC for den aktive metabolit med 30-50 % efter 300 mg eller 600 mg mætntilngsdosersalgog 75 mg vedligeholdelsesdoser. Lavere eksponering for den aktive metabolit resulterer i m ndre

Indtil i dag er effekten af CYP2C19-genotypen på farmakokinetikken af Clopidogrels aktive metabolit

blevet evalueret hos 227 individer fra 7 rapporterede studier. Nedsat CYP2C19-metabolisme hos

personer med moderat nedsat eller ringe metabolisme (intermediate and poor metabiliser ) reducerede

Sammenhængen mellem CYP2C19-genotype og udfald af Clopidogrelbehandlingenautoriseret blev evalueret i 2 kliniske post-hoc analyser (substudier af CLARITY [n=465] og TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) og 5

trombocythæmning eller mulighed for trombocytaggregation i de resterende ikke-hæmmede trombocytter.

Nedsat trombocytrespons på Clopidogrel hos personer med moderat og ringe metabolisme er der til dato blevet beskrevet i 21 rapporterede studier omfattende 4.520 patienter. Den relative forskel i

trombocytrespons mellem genotypegrupperne varierer på tværs af studie ne, afhængigt af metoden, der er anvendt til at evaluere responset, men er typisk større end 30 %.

kohortestudier (total n=6.489). I CLARITYlængereog et af koho testudierne (n=765; Trenk) var der ingen signifikant forskel i kardiovaskulære hændelser genotyp rne imellem. I TRITON-TIMI 38 og 3 af

kohortestudierne (n=3.516; Collet, Sibbing, Giusti) havde patienter med nedsat metabolismestatus (’moderat nedsat’ og ’ringe’ metabolisme kombineret) en højere forekomst af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og slagti f de) eller stent-trombose sammenlignet med patienter med ekstensiv metabolisme. I det femte kohortestudie (n=2.208; Simon) blev der kun set en øget forekomst af sådanne hændelser hos patienter med ringe metabolisme.

 

er

Farmakogenetisk testning kan identificereikkede genotyper, der er forbundet med varierende aktivitet af

CYP2C19.

 

Lægemidlet

 

Der kan forekomme g n tiske varianter af andre CYP450-enzymer med indflydelse på evnen til at danne den aktive metabolit af Clopidogrel.

Særlige pati ntgrupper

Farmakokinetikken af Clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med Clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret trombocytaggregation lavere (25%) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance 5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner.,Forlængelsen i blødningtid var imidlertid sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg Clopidogrel daglig. Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med Clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske befolkningsgrupper.

Clopidogrels farmakokinetik og farmakodynamik blev vurderet i et forsøg med enkeltdosering og

flerdosering hos såvel raske forsøgspersoner som patienter med cirrose (Child-Pugh klasse A eller B).

 

salg

Daglig dosering i 10 dage med Clopidogrel 75 mg/dag var sikker og veltolereret. Clopidogrel Cmax for

begge enkeltdoser og steady state for cirrose var mange gange højere end hos normale

 

forsøgspersoner. Alligevel var plasmaniveauet af den cirkulerende hovedmetabolit sammen med

til

effekten af Clopidogrel på den trombocytaggregation som ADP-inducerer og kapillærb ødningstid sammenlignelig mellem de to grupper.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på 75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået Clopidogrel

i terapeutiske doser.

autoriseret

104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/daglængere(hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Ved meget høje doser Clopidogrel blev der hos rott r og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når Clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og

Clopidogrel er testet in vitro og in v vo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

 

er

ikke

 

 

Der blev ikke fundet f rtili

 

 

 

spåvirkning hos rotter af begge køn, og Clopidogrel udviste ingen

teratogen effekt hos rott r

ller kaniner. Når diegivende rotter fik Clopidogrel, opstod der en mindre

Lægemidlet

 

 

forsinkelse i ungernes u vikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket Clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Makrogol 6000

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Crospovidon type A

Ricinusolie, hydrogeneret

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Filmovertræk:

Makrogol 6000

Ethylcellulose (E462)

Titandioxid (E171)

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3 Opbevaringstid

3 år

Blisterkort af aluminium/aluminium der indeholder 14, 28, 30, 50, 84, 90 og 100 filmovertrukne tabletter pakket i papæsker.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

 

salg

 

 

Opbevares i den originale blisterpakning for at beskytte mod fugt.

til

 

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

 

 

autoriseret

 

 

6.6 Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

 

 

 

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Acino Pharma GmbH

 

ikke

længere

Am Windfeld 35

 

 

 

83714 Miesbach

 

 

Tyskland

er

 

 

 

 

8.

 

 

 

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/542/001 – 007

 

 

 

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

 

TILLADELSEN

 

 

 

28.07.2009

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet