Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Clopidogrel Apotex (Clopidogrel Mylan Pharma) (clopidogrel besilate) – Produktresumé - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnClopidogrel Apotex (Clopidogrel Mylan Pharma)
ATC-kodeB01AC04
Indholdsstofclopidogrel besilate
ProducentApotex Europe B.V.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel Apotex 75 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som besilat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,5 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lyserøde, runde og bikonvekse filmovertrukne tabletter.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Sekundær forebyggelse af aterotrombotiske hændelser

Clopidogrel er indiceret hos:

Voksne patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser.

Voksne patienter med akut koronarsyndrom

-akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat stent efter perkutant koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

-akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

Forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimren

-Hos voksne patienter med atrieflimren, der har mindst én risikofaktor for vaskulære hændelser, og som ikke kan tage vitamin K-antagonist (VKA)-behandling, og som har en lav blødningsrisiko, er clopidogrel i kombination med ASA indiceret til forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser inklusive apopleksi.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre personer

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Hos patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør indledes

med en initial stabiliseringsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen består af 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg - 325 mg/dag). Da større doser af ASA har været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør dosering af ASA ikke overstige 100 mg. Den optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel bør bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en stabiliseringsdosis på 300 mg i kombination med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end 75 år, bør ikke indlede behandlingen med clopidogrel med en stabiliseringsdosis. Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt og fortsættes i mindst 4 uger efter symptomerne viser sig. Fordelene ved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Hos patienter med atrieflimren bør clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg. ASA- behandling (75-100 mg daglig) bør initieres og fortsættes i kombination med clopidogrel (se pkt. 5.1).

Hvis en dosis glemmes:

-Mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal straks tage den glemte dosis og tage den næste dosis som planlagt.

-Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal tage næste dosis som planlagt og ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed om virkningen (se pkt. 5.1)

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

Administration Oral anvendelse

Kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

 

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

 

pkt. 2 eller pkt.6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

 

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer, der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombotiske midler skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere, nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler inklusive cox-2 hæmmere, eller selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er), eller andre lægemidler forbundet med risiko for blødning, så som pentoxifyllin (se pkt. 4.5). Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på

blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk effekt ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination af nye lægemidler bør patienterne informere deres læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel. Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt dødelig tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret forlængelse af aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) med eller uden blødning bør erhvervet hæmofili overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili skal varetages og behandles af specialister, og clopidogrel skal seponeres.

Nyligt iskæmisk slagtilfælde

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde (inden for 7 dage efter iskæmisk stroke).

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre del af den anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre effekt på trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Test er tilgængelige til at identificere en patients CYP2C19-genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller intermediate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2).

CYP2C8-substrater

Der skal udvises forsigtighed, når patienter på samme tid behandles med clopidogrel og lægemidler, der er CYP2C8-substrater (se pkt. 4.5).

Krydsreaktioner mellem thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom clopidogrel, ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem thienopyridiner (se pkt. 4.8). Thienopyridiner kan forårsage lette til alvorlige allergiske reaktioner såsom udslæt og angioødem eller hæmatologiske krydsreaktioner såsom trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har udviklet en allergisk og/eller hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko for at udvikle den samme eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for tegn på overfølsomhed tilrådes hos patienter med allergi over for thienopyridiner.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som kan have blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Clopidogrel Apotex indeholder lactose. Patienter med arvelige galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel Lapp lactase-mangel eller glucose-/galactosemalabsorption, bør ikke anvende dette lægemiddel.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning: Der er en øget risiko for blødning på grund af mulig additiv effekt. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning (se pkt. 4.4).

Orale antikoagulantia: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg clopidogrel daglig ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ratio (INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af clopidogrel og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængig effekt på hæmostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation som ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA den trombocytaggregation som kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4). Imidlertid er clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin: I et klinisk studie med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen som clopidogrel inducerer. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non- fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

NSAID’er: I et klinisk studie foretaget på raske forsøgspersoner øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på interaktionsstudier med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

SSRI’er: Da SSRI’er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal samtidig administration af SSRI’er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling:

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19 kan anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive

metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller intermediate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Potente og moderate CYP2C19-hæmmere inkluderer for eksempel omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, carbamazepin og efavirenz.

Syrepumpehæmmere (PPI):

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidigt med clopidogrel eller med 12 timers mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved initial stabilisermætningsdosis) og 40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med en 39 % (initial stabiliseringsdosismætningsdosis) og 21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i trombocythæmning. Esomeprazol forventes at give en lignende interaktion med clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier vedrørende de kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit med pantoprazol ellerog lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial stabiliseringsdosismætningsdosis) og 14 % (vedligeholdelsesdosis) underved samtidig behandling med 80 mg pantoprazol en gang daglig. Dette var associeret med en reduktion i den gennemsnitlige trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11 %. Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H2-blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske studier med clopidogrel og anden samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital eller østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra CAPRIE-studiet indikerer, at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres af CYP2C9, kan administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Lægemidler, der er CYP2C8-substrater: Det er vist, at clopidogrel kan øge eksponeringen for repaglinid hos raske frivillige. In vitro studier har vist, at den øgede eksponering for repaglinid skyldes hæmning af CYP2C8 ved glukuronidmetabolitten af clopidogrel. På grund af risiko for øget plasmakoncentration skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af clopidogrel og lægemidler, der primært elimineres ved CYP2C8-metabolisme (f.eks. repaglinid, paclitaxel) (se pkt. 4.4).

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført interaktionsstudier med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske studier med clopidogrel, en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium- antagonister, kolesterolsænkende midler, dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede interaktioner.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det, at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist, at clopidogrel udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med Clopidogrel Apotex.

Fertilitet

I dyreforsøg blev det ikke vist, at Clopidogrel ændrer fertiliteten.

4.7Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke, eller i ubetydelig grad evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 44.000 patienter, der har deltaget i kliniske studier, inklusive over 12.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE-studiet uafhængigt af alder, køn og race. De klinisk relevante bivirkninger observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY-, COMMIT- og ACTIVE-A-undersøgelserne beskrives nedenfor. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA inden for 7 dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet. Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var forekomsten 9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for placebo plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-gruppen versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper. Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline karakteristika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger lav og ensartet i begge grupper.

I ACTIVE-A-studiet var antallet af større blødninger større i clopidogrel + ASA-gruppen end i placebo + ASA-gruppen (6,7% versus 4,3%). Større blødning var i begge grupper primært af ekstrakranial oprindelse (5,3% i clopidogrel + ASA-gruppen, 3,5% i placebo + ASA-gruppen), hovedsageligt fra mave-tarmkanalen (3,5% versus 1,8%). Der var flere intrakranielle blødninger i clopidogrel + ASA- gruppen sammenlignet med placebo + ASA-gruppen (1,4% versus 0,8%, henholdsvis). Der var ingen statistisk signifikant forskel i antallet af dødelige blødninger (1,1% i clopidogrel + ASA-gruppen og

0,7% i placebo + ASA-gruppen) og hæmoragisk apopleksi (henholdsvis 0,8% og 0,6%) mellem grupperne.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet er beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig ( 1/100 til <1/10),

ikke almindelig ( 1/1000 til <1/100), sjælden ( 1/10000 til <1/10000), meget sjælden <1/10000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige er anført først.

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

sjælden,

ikke

 

 

 

 

 

kendt*

 

 

 

Blod

 

Thrombocytopeni,

Neutropeni,

Trombotisk

 

 

og lymfesystem

 

leukopeni,

 

inklusiv svær

trombocytopenisk

 

 

 

eosinofili

 

neutropeni

purpura (TTP) (se afsnit

 

 

 

 

 

4.4), aplastisk

anæmi,

 

 

 

 

 

pancytopeni,

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytose,

alvorlig

 

 

 

 

 

trombocytopeni,

 

 

 

 

 

 

erhvervet

hæmofili

A,

 

 

 

 

 

granulocytopeni, anæmi

Hjerte

 

 

 

 

Kounis syndrom

 

 

 

 

 

 

(vasospastisk allergisk

 

 

 

 

 

angina / allergisk

 

 

 

 

 

 

myokardieinfarkt) i

 

 

 

 

 

 

forbindelse med en

 

 

 

 

 

 

allergisk reaktion på

 

 

 

 

 

 

grund af clopidogrel*

Immunsystemet

 

 

 

 

Serumsygdom,

 

 

 

 

 

 

 

anafylaktiske reaktioner,

 

 

 

 

 

krydsallergiske

 

 

 

 

 

 

 

reaktioner

mellem

 

 

 

 

 

thienopyridiner

(såsom

 

 

 

 

 

ticlopidin, prasugrel) (se

 

 

 

 

 

pkt. 4.4)*

 

 

Psykiske

 

 

 

 

Hallucinationer,

 

forstyrrelser

 

 

 

 

konfusion

 

 

Nervesystemet

 

Intrakraniel

 

Smagsforstyrrelser

 

 

 

blødning

(nogle

 

 

 

 

 

 

 

med

dødelig

 

 

 

 

 

 

 

udgang),

 

 

 

 

 

 

 

 

hovedpine,

 

 

 

 

 

 

 

 

paræstesi,

 

 

 

 

 

 

 

 

svimmelhed

 

 

 

 

 

Øjne

 

Øjenblødning

 

 

 

 

 

 

 

(konjunctival,

 

 

 

 

 

 

 

okular, retinal

 

 

 

 

 

Øre og labyrint

 

 

 

Vertigo

 

 

 

 

Vaskulære

Hæmatom

 

 

 

Alvorlig

 

blødning,

sygdomme

 

 

 

 

blødning i operationssår,

 

 

 

 

 

vaskulitis, hypotension

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

sjælden,

ikke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kendt*

 

 

 

 

Luftveje,

thorax

og

Næseblod

 

 

 

Blødning

i

luftvejene

mediastinum

 

 

 

 

 

 

(hæmoptyse,

pulmonær

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blødning),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

interstitiel

 

pneumoni,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eosinofil pneumoni

Mave-tarmkanalen

Gastrointestina

Mavesår

og

Retroperitonea

Gastrointestinal

og

 

 

 

 

l

blødning,

duodenalt

ulcus

l blødning

retroperitoneal

blødning

 

 

 

 

diarré,

gastritis,

 

 

med

dødelig

udfald,

 

 

 

 

mavesmerter,

opkastning,

 

 

bugspytkirtelbetændelse,

 

 

 

 

dyspepsi

kvalme,

 

 

colitis

 

 

(inklusive

 

 

 

 

 

 

forstoppelse,

 

 

ulcerosa

 

 

 

eller

 

 

 

 

 

 

flatulens

 

 

lymfocytisk

 

colitis),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stomatitis

 

 

 

Lever og galdeveje

 

 

 

 

 

Akut

 

 

leversvigt,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatitis,

 

unormal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leverfunktionstest

 

Hud

og

subkutane

Blå mærker

Udslæt,

kløe,

 

Bulløs

 

 

dermatitis

væv

 

 

 

 

 

hudblødning

 

 

(toksisk

 

 

epidermal

 

 

 

 

 

 

(purpura)

 

 

nekrolyse,

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Johnsons

 

syndrom,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erythema

multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

akut

 

generaliseret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

exanthematøs

pustulose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(AGEP)),

angioødem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lægemiddelinduceret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

overfølsomhedssyndrom,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medikamentelt

udslæt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

med

eosinofili

og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systemiske

symptomer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(DRESS),

erytematøst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eller eksfoliativt udslæt,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urticaria, eksem,

lichen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

planus

 

 

 

 

Det

reproduktive

 

 

 

 

Gynækomasti

 

 

 

 

 

system og mammae

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Knogler,

 

led,

 

 

 

 

 

Muskuloskeletal

 

muskler

 

og

 

 

 

 

 

blødning

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

 

 

 

(blødudtrædning

i led),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

artrit,

 

 

arthralgi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muskelsmerter

 

 

Nyrer og urinveje

 

 

Blod i urinen

 

 

Glomerulonefrit,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forhøjet blodkreatinin

Almene

symptomer

Blødning ved

 

 

 

Feber

 

 

 

 

og

reaktioner

injektionssteder

 

 

 

 

 

 

 

 

administrationsstedet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Undersøgelser

 

 

 

Forlænget

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blødningstid,

fald

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i neutrofiltal, fald

 

 

 

 

 

 

itrombocyttal

*Information relateret til clopidogrel med hyppighed ”ikke kendt”.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antithrombosemidler, trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin, ATC-kode: B01AC-04.

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen. Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer trombocytaggregationen. Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets trombocytreceptor P2Y12 og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset, hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10 dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som ADP inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7. Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblindede studier, der omfattede mere end 88.000 patienter i CAPRIE-studiet, hvor clopidogrel sammenlignes med ASA, og CURE, CLARITY, COMMIT og ACTIVE-A-undersøgelserne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor begge lægemidler gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfælde eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-studiet omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endpoint, der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1000 patienter, der blev behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingen signifikant forskel mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og PAD) syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med slagtilfælde (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, som alene indgik i studiet på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0 %, CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-studiet imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-studiet omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter eller symptomer der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev randomiseret til clopidogrel (300 mg initial stabiliseringsdosis efterfulgt af 75 mg/dag, N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE blev 823 (6,6 %) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev givet til over 90 % af patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt eller slagtilfælde] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %; p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA) med eller uden stent, og 10 %, når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endpoint) blev forebygget med relative risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: - 33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af studiets intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med trombolytika (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2 %, CI: 6,5 %, 28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt, slagtilfælde eller refraktær iskæmi] var 1035 (16,5 %) i clopidogrelgruppen og 1187 (18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 %-21 %; p=0,00005) for clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i placebogruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris

eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse af 2.172 patienter som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent- CURE), viste data, at clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, med hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR på 23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i overensstemmelse med de overordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig behandling af kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere, lipidsænkende lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev observeret uden relation til doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segmentelevation blev sikkerheden ved og effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3.491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter at et MI med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg stabiliseringsdosis efterfulgt af 75 mg daglig, n=1.752) eller placebo (n=1.739) begge i kombination med ASA (150-325 mg som stabiliseringsdosis, herefter 75-162 mg dagligt), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære endepunkt død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds reduktion på 36 % til fordel for clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0.001), der hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt- relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor der både blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika eller hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45.852 patienter, der var til rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI og hvor EKG anomalier (dvs. ST-elevation, ST-depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel (75 mg/dag, n=22.961) eller placebo (n=22.891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-infarkt, slagtilfælde eller død. Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % patienter ≥ 60 år (26 % ≥ 70 år) og 54,5 % patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p = 0,029) og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9 % (p = 0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og blev observeret allerede omkring 24 timer.

Atrieflimren

ACTIVE-W- og ACTIVE-A-studierne, der er separate forsøg i ACTIVE-programmet, inkluderede patienter med atrieflimren (AF), der havde mindst én risikofaktor for vaskulære hændelser. Baseret på indrulleringskriterier indrullerede læger patienter i ACTIVE-W, hvis de var kandidater til behandling med vitamin K-antagonist (VKA) (såsom warfarin). ACTIVE-A studiet inkluderede patienter, som ikke

kunne behandles med VKA, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at få behandlingen.

ACTIVE-W-studiet viste, at antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister var mere effektiv end med clopidogrel og ASA.

ACTIVE-A-studiet (N = 7.554) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie, som sammenlignede clopidogrel 75 mg / dag + ASA (N = 3.772) med placebo + ASA (N = 3.782). Den anbefalede ASA-dosis var 75 til 100 mg / dag. Patienterne blev behandlet i op til 5 år.

Patienter randomiseret i ACTIVE-programmet var dem, der blev præsenteret med dokumenteret AF, dvs. enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende AF inden for de seneste 6 måneder, og som havde mindst én af følgende risikofaktorer: alder ≥ 75 år eller alder 55 til 74 år og enten behandlingskrævende diabetes mellitus eller dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret koronararteriesygdom; behandlingskrævende systemisk hypertension; apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi (TCI), eller non-CNS systemisk emboli i anamnesen; venstre ventrikel dysfunktion med venstre ventrikel uddrivningsfraktion <45% eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom. Den gennemsnitlige CHADS2 score var 2,0 (interval 0-6).

Udelukkelseskriteriet var hovedsageligt patienter med følgende sygdomme; dokumenteret peptisk ulcus inden for de sidste 6 måneder, intracerebral blødning i anamnesen, signifikant trombocytopeni (trombocyttal <50 x 109 / l), behov for clopidogrel eller orale antikoagulantia (OAK), eller intolerance over for clopidogrel eller acetylsalicylsyre.

73% af de inkluderede patienter i ACTIVE-A-studiet kunne ikke tage VKA på grund af en lægelig vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normaliseret ratio)-monitorering, disposition for fald eller hovedtraume eller en specifik risiko for blødning. For 26% af patienterne var lægens beslutning baseret på patientens modvilje mod at tage VKA.

Patientpopulationen inkluderede 41,8% kvinder. Gennemsnitligsalderen var 71 år, 41,6% af patienterne var ≥ 75 år. I alt fik 23,0% af patienterne antiarytmika, 52,1% betablokkere, 54,6% ACE- hæmmere og 25,4% statiner.

Antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af apopleksi, MI, non- CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1%) i gruppen behandlet med clopidogrel + ASA og 924 (24,4%) i placebo + ASA-gruppen (relativ risikoreduktion 11,1%; 95% CI 2,4% til 19,1%, p = 0,013). Dette var primært på grund af en stor reduktion i forekomsten af apopleksi. Apopleksi optrådte hos 296 (7,8%) af de patienter, der fik clopidogrel + ASA, og hos 408 (10,8%) af de patienter, der fik placebo + ASA (relativ risikoreduktion 28,4%; 95% CI, 16,8% til 38,3%, p = 0,00001).

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for trombose (PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg til nyfødte og spædbærn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg opnåede en gennemsnitlig procentvis hæmning på 49,3% (5 µM ADP-induceret trombocytaggregation), hvilket er sammenligneligt med voksne, der tager clopidogrel 75 mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske patienter (nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret med en systemisk-til- pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (=439) med samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2. stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra anlæggelse af palliativ shunt til første administration af studielægemidlet var 20 dage. Ca. 88% af patienterne fik samtidig ASA (interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i det primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention før 120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1%] i clopidogrelgruppen og 90 [20,5%] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidletid ingen signifikant forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede sikkerhedsopfølgning af studiet

fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18 måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsricisi blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I et studie af den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af clopidogrel i et lignende omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50 % baseret på urindudskillelse af clopidogrels metabolitter.

Distribution

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til humane plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over et bredt koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren. In vitro og in vivo bliver clopidogrel metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450- isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af clopidogrel. Den aktive metabolit dannes hovedsageligt af CYP2C19 med bidrag fra flere andre CYP-enzymer, inklusive , CYP1A2 CYP2B6 og CYP3A4. Den aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og irreversibelt til blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.

Cmax for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en initial mætningsdosis på 300 mg clopidogrel, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. Cmax opnås ca. 30-60 minutter efter administration.

Elimination

Efter en oral dosis af 14C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46 % i fæces i løbet af et interval på 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2- oxo- clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt, målt ved ex vivo trombocytaggregationsundersøgelse, adskiller sig alt efter CYP2C19 genotype.

CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3 allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for størstedelen af alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og hos asiater (99 %) med nedsat metabolisme. Andre alleler, der associeres med manglende eller nedsat metabolisme er mindre hyppige og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8. En patient med status som poor metaboliser vil besidde to ikke-funktionelle alleller, som beskrevet ovenfor. Den publicerede forekomst af poor metaboliser CYP2C19-genotyper er ca. 2 % for kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for kinesiske. Der er test tilgængelige til at bestemme en patients CYP2C19-genotype.

Et cross-over studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-metaboliser-grupper (ultrahurtig, extensive, intermediate eller poor), evaluerede farmakokinetisk og trombocythæmmende

respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt 5 dage (steady state). Det blev ikke observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive metabolit og gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige, extensive eller intermediate metabolisers. Hos poor metabolisers var eksponeringen nedsat med 63-71 % sammenlignet med extensive metabolisers. Ved 300 mg/75 mg dosisregimet var det trombocythæmmende respons nedsat hos poor metabolisers med en gennemsnitlig IPA (5 µM ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for extensive metabolisers og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos intermediate metabolisers. Når poor metabolisers fik 600 mg/150 mg regimet var eksponeringen for den aktive metabolit større end ved 300 mg/75 regimet. Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos poor metabolisers, der fik 300 mg/75 mg-regimet, og svarede til IPA ved 300 mg/75 mg regimet hos de andre grupper af CYP2C19- metabolisers. Der er ikke etableret et relevant dosisregime for denne patientpopulation i kliniske outcome-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier med 335 clopidogrelbehandlede ved steady state, at eksponeringen for den aktive metabolit blev nedsat med 28 % hos intermediate metabolisers og med 72 % hos poor metaboliser. Ved sammenligning med extensive metabolisers blev trombocythæmningen (5 µM ADP) nedsat med forskelle i IPA på henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med clopidogrel er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier. Der er dog foretaget et antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos patienter i behandling med clopidogrel, for hvem der foreligger resultater af genotyping: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den kombinerede gruppe af patienter med status som enten intermediate eller poor metabolisers en højere hyppighed af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi) eller stenttrombose sammenlignet med extensive metabolisers.

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos poor metabolisers i sammenligning med extensive metabolisers.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke observeret nogen øget forekomst af hændelser, baseret på metabolismestatus.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome hos poor metabolisers.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg/dag var hæmningen af ADP-induceret trombocytaggregation lavere (25%) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance 5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner.,Forlængelsen i blødningtid var imidlertid sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig. Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske befolkningsgrupper.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på 75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og 104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjælpestoffer

Kerne: Hydroxypropylcellulose (E463)

Mannitol (E421)

Crospovidon (type A)

Citronsyre, monohydrate

Macrogol 6000

Mikrokrystallinsk cellulose

Stearinsyre

Talcum

Overtræk:

Film:

Hypromellose (E464)

Lactosemonohydrat

Triacetin (E1518)

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Blisterkort af PVC/PE/PVDC/aluminium skal opbevares ved temperaturer under 25ºC Blisterkort kun i aluminium kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakninger af hvidt PVC/PE/PVDC-aluminiumsfolie eller PA/ALL/PVC-aluminiumsfolie. Pakninger, der indeholder 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 eller 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Særlige forholdsregler ved bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Apotex Europe BV

Darwinweg 20

2333 CR, Leiden

Nederlandene

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/09/568/001-001 Pakning med 7 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PE/PVDC/aluminium EU/1/09/568/001-002 Pakning med 14 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PE/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-003 Pakning med 28 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PE/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-004 Pakning med 30 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PE/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-005 Pakning med 50 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PE/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-006 Pakning med 56 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PE/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-007 Pakning med 84 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PE/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-008 Pakning med 90 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PE/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-009 Pakning med 100 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PE/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-010 Pakning med 7 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PA/ALL/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-011 Pakning med 14 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PA/ALL/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-012 Pakning med 28 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PA/ALL/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-013 Pakning med 30 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PA/ALL/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-014 Pakning med 50 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PA/ALL/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-015 Pakning med 56 filmovertrukne tabletter i blisterkort af

PA/ALL/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-016 Pakning med 84 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PA/ALL/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-017 Pakning med 90 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PA/ALL/PVDC/aluminium

EU/1/09/568/001-018 Pakning med 100 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PA/ALL/PVDC/aluminium

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16.10.2009

Dato for sidste fornyelse: 18.09.2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet