Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Clopidogrel BMS (clopidogrel hydrogen sulphate) – Produktresumé - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnClopidogrel BMS
ATC-kodeB01AC04
Indholdsstofclopidogrel hydrogen sulphate
ProducentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel BMS 75 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

 

salg

Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat)

 

 

 

Hjælpestoffer: Hver tablet indeholder 3 mg lactose og 3,3 mg ricinusolie, hydrogeneret.

til

 

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

 

 

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

autoriseret

 

Lyserøde, runde og bikonvekse, med tallet "75" præget på den ene side og tallet "1171" på den anden side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Clopidogrel er indiceret hos voksne til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos:

Patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage,

 

men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser.

Patienter med akut koronarsyndrom

længere

 

- akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt uden

 

forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat stent efter perkutant koronarindgreb, i

 

 

er

 

 

 

kombination med acetylsalicylsyreikke

(ASA).

 

- akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos medicinsk

Lægemidlet

 

 

 

 

behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

 

 

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg med eller uden fødeindtagelse. Hos patienter med akut koronarsyndrom

-akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør indledes med en enkelt initial stabiliseringsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen består af 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg - 325 mg/dag). Da større doser af ASA har været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør dosering af ASA ikke overstige 100 mg.

Den optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

- akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel bør bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en stabiliseringsdosis på 300 mg i kombination med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end 75 år, bør ikke indlede

behandlingen med clopidogrel med en stabiliseringsdosis. Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt og fortsættes i mindst 4 uger efter symptomerne viser sig. Fordelenesalgved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1).

yFarmakogenetik

Status som ’CYP2C19 poor metaboliser’ er forbundet med nedsat respons på clopidogrel. Det optimale dosisregime for poor metabolisers er endnu ikke fastlagt (se pkt. 5.2).til

Børn og unge

autoriseret

 

Sikkerhed og virkning af clopidogrel hos børn og unge er endnu ikke fastslået

Nedsat nyrefunktion

 

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt.

 

4.4).

længere

Nedsat leverfunktion

 

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

ikke

På grund af risikoen for blødningerer og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes at Lægemidletkontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer, der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombotiske midler skal clopidogrel

anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa- hæmmere eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler inklusive cox-2 hæmmere. Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk effekt ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination af nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel.

Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at det kan

tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved trombocytopeni og

mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller

feber. TTP er en potentielt fatal tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter plasmaferese.

 

 

 

salg

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde (inden for 7 dage

efter iskæmisk stroke).

 

til

 

Farmakogenetik: Baseret på data fra litteraturen har patienter med genetisk nedsat funktion af CYP2C19

lavere systemisk eksponering for clopidogrels aktive metabolit, nedsat antitrombotisk respons og udviser

 

autoriseret

 

 

generelt højere frekvens af kardiovaskulære hændelser efter myokardieinfarkt, end patienter med normal funktion af CYP2C19 (se pkt. 5.2).

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Samtidig anvendelse af lægemidler, der hæmmer CYP2C19, frarådes (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2). På trods af variende beviser for CYP2C19- hæmning inden for gruppen af syrepumpehæmmere,antyder kliniske studier en interaktion mellem clopidogrel og muligvis alle syrepumpehæmmere, hvorfor samtidig anvendelse bør undgås, medmindre det

Der er begrænset erfaring med clopidogrel tillængerepatienter med moderat leversygdom, som kan have blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

er strengt nødvendigt. Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H2-blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Clopidogrel BMS indeholder laktose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans,

Lapp lactase deficiency eller glucose- og/eller galactosemalabsorption, bør ikke anvende dette lægemiddel.

 

 

ikke

Dette lægemiddel indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan give maveproblemer og diarré.

 

er

 

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidlet

 

 

Orale antikoagulantia: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4).

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation som ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA den trombocytaggregation som kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4). Imidlertid er clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin: I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen som clopidogrel inducerer. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives

Trombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-fibrinspecifikkesalg

samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

til

 

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er): I et klinisk forsøg foretaget på raske forsøgspersoner øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkultautoriseretgastrointestinalt blodtab. Imidlertid er

det på grund af manglen på interaktionsforsøg med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Anden samtidig behandling:

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19 kan anvendelse af medicin, der

hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og nedsat klinisk virkning. Samtidig anvendelse af medicin, der hæmmer CYP2C19, frarådes (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin, oxcarbazepin og chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere

 

 

På trods af variende beviser for CYP2C19-hæmning inden for gruppen af syrepumpehæmmere, antyder

 

 

ikke

kliniske studier en interaktion mellem clopidogrellængereog muligvis alle syrepumpehæmmere, hvorfor samtidig

anvendelse bør undgås, medmindre det er strengt nødvendigt. Der foreligger ikke beviser for, at andre

lægemidler der reducerer mavesyren, såsom H2-blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels

antitrombotiske aktivitet.

er

 

 

 

Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med clopidogrel og anden samtidig medicinering for at

Lægemidlet

 

 

undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital, cimetidin eller østrogen.

Hverken digoxins eller theofyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra studier med humane levermikrosomer viste, at clopidogrels carboxylsyremetabolit kunne hæmme aktiviteten af cytochrom P450 isoenzym 2C9. Dette kunne muligvis føre til forhøjede plasmaniveauer af lægemidler som phenytoin og tolbutamid samt de NSAID’er, som metaboliseres af cytochrom P450 2C9. Data fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer, at phenytoin og tolbotamid uden risiko kan administreres samtidig med clopidogrel.

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført interaktionsforsøg med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske forsøg med clopidogrel, en lang række ledsagende

lægemidler såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calciumantagonister, kolesterolsænkende midler, dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa- hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede interaktioner.

4.6 Graviditet og amning

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det, at

clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

 

salg

 

 

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets udvikling,

fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

til

 

 

 

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist, at clopidogrel

autoriseret

 

 

udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med Clopidogrel BMS.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke, eller i ubetydelig grad evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 42.000 patienter, der har deltaget i kliniske studier, inklusive over 9.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. De klinisk relevante bivirkninger

observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY- og COMMIT-undersøgelserne beskrives nedenfor. Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE, uden hensyntagen til alder, køn eller race. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporteredelængerebivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra post- marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første måned.

I CURE var forekomsten af størreikkeblødninger med clopidogrel+ASA dosisafhængig for ASA (<100 mg 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %; >200mg:er 4,9 %), ligeledes var forekomsten af større blødninger for placebo+ASA (<100 mg: 2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; >200 mg: 4,0 %). Risikoen for blødninger (livstruende, større, mindre, andre) faldt under forsøgsforløbet: 0-1 måned (clopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 måneder (clopidogrel: 4,5 %; placebo 2,3 %), 3-6 måneder (clopidogrel 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9 måneder (clopidogrel: 3,2 %; placebo 1,5 %), 9-12 måneder (clopidogrel 1,9 %; placebo 1,0 %). Der forekom ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel + ASA inden for 7 dage efter koronar bypass hos

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten clopidogrel eller ASA . Forekomsten af svære tilfælde var 1,4% for clopidogrel og 1,6% for ASA.

Lægemidletpatienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet (4,4 % clopidogrel+ASA versus 5,3 % placebo+ASA). Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var

forekomsten 9,6 % for clopidogrel+ASA og 6,3 % for placebo+ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel+ASA-gruppen (17,4 %) versus placebo+ASA-gruppen (12,9 %). Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper (1.3 % versus 1.1 % for hhv. clopidogrel+ASA- og placebo+ASA-gruppen.) Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline karakterisktika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger lav og ensartet i begge grupper (0,6 % versus 0,5 % i hhv. clopidogrel+ASA og placebo+ASA-gruppen).

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet er beskrevet i

tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig (>1/100 til <1/10), ikke almindelig (>1/1000 til <1/100), sjælden (>1/10000 til <1/10000), meget sjælden <1/10000). Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige er anført først.

 

 

Systemorganklasse

 

Almindelig

 

Ikke almindelig

 

Sjælden

 

Meget sjælden

 

 

 

Blod og lymfesystem

 

 

 

 

Thrombocytopeni,

 

Neutropeni,

 

Trombotisk

 

salg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leukopeni,

 

inklusiv svær

 

trombocytopenisk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eosinofili

 

neutropeni

 

purpura (TTP) (se afsnit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4), aplastisk anæmi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pancytopeni,

til

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytose, alvorlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopeni,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopeni, anæmi

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serumsygdom,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anafylaktiske reaktioner

 

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hallucinationer,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konfusion

 

 

 

 

 

Nervesystemet

 

 

 

 

Intrakraniel

 

 

 

Smagsforstyrrelser

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blødning (nogle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

med fatal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

udgang),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hovedpine,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paræstesi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svimmelhed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Øjne

 

 

 

 

Øjenblødning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(konjunctival,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okular, retinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Øre og labyrint

 

 

 

 

 

 

 

Vertigo

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulære

Hæmatom

 

 

længere

 

 

 

Alvorlig blødning,

 

 

 

 

sygdomme

 

 

ikke

 

 

 

 

blødning i operationssår,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitis, hypotension

 

 

Luftveje, thorax og

Næseblod

 

 

 

 

 

 

Blødning i luftvejene

 

 

 

mediastinum

 

er

 

 

 

 

 

 

 

(hæmoptyse, pulmonær

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blødning),

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

interstitiel pneumoni

 

 

Mave-tarmkanalen

Gastrointestinal

 

Mavesår og

 

Retroperitoneal

 

Gastrointestinal og

 

 

 

 

 

blødning,

 

duodenalt ulcus

 

blødning

 

retroperitoneal blødning

 

 

 

diarré,

 

 

gastritis,

 

 

 

med fatalt udfald,

 

 

 

 

 

mavesmerter,

 

opkastning,

 

 

 

bugspytkirtelbetændelse,

 

 

 

dyspepsi

 

 

kvalme,

 

 

 

colitis (inklusive

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forstoppelse,

 

 

 

ulcerosa eller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulens

 

 

 

lymfocytisk colitis),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stomatitis

 

 

 

 

 

Lever og galdeveje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Akut leversvigt,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatitis, unormal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leverfunktionstest

 

 

 

 

Hud og subkutane

Blå mærker

 

Udslæt, kløe,

 

 

 

Bulløs dermatitis

 

 

 

 

væv

 

 

 

 

hudblødning

 

 

 

(toksisk epidermal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(purpura)

 

 

 

nekrolyse, Stevens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Johnson Syndrom,

 

 

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

 

Sjælden

Meget sjælden

 

 

 

 

 

 

erythema multiforme),

 

 

 

 

 

 

angioødem erytematøst

 

 

 

 

 

 

udslæt, urticaria, eksem,

 

 

 

 

 

 

lichen planus

 

 

 

Knogler, led, muskler

 

 

 

 

Musculoskeletal

 

 

og bindevæv

 

 

 

 

blødning

 

 

 

 

 

 

 

 

(blødudtrædning i led),

 

 

 

 

 

 

artrit, arthralgi,

 

 

 

 

 

 

 

muskelsmerter.

 

 

Nyrer og urinveje

 

Blod i urinen

 

 

Glomerulonefrit, øget

 

 

 

 

 

 

blodkreatinin

til

salg

 

 

 

 

 

 

 

Almene symptomer

Blødning ved

 

 

 

Feber

 

 

og reaktioner på

injektionssteder

 

 

 

 

 

 

 

administrationsstedet

 

 

 

 

 

 

 

 

Undersøgelser

 

Forlænget

 

autoriseret

 

 

 

 

 

blødningstid, fald

 

 

 

 

 

 

i neutrofiltal, fald

 

 

 

 

 

 

i trombocyttal.

 

 

 

 

4.9 Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

 

ikke

længere

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin, ATC-kode:

B01AC-04.

 

 

 

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen. Clopidogrel skal

Lægemidlet

 

 

 

metaboliseres af CYP450-enzymerer

for at danne den aktive metabolit, der hæmmer trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets trombocytreceptor P2Y12 og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset, hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes ADP- receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10 dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som ADP inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7. Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis

inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 4 dobbeltblindede forsøg, der omfattede mere end 80.000 patienter i CAPRIE-undersøgelsen, hvor clopidogrel sammenlignes med ASA, og CURE, CLARITY og COMMIT-undersøgelserne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor begge lægemidler gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfælde eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

 

myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste

 

 

til

salg

perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325

mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de

førstfølgende dage efter det akutte myokardieinfarkt.

autoriseret

 

 

 

 

 

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endpoint, der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA- gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1000 patienter, der blev behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingen signifikant forskel mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgruppernelængere(myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og PAD) syntes

udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som indgik på grund

af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt) (RRR = 23,7%, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med slagtilfælde (RRR = 7,3%, CI: -5,7 til

18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, som alene indgik i undersøgelsen på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0%, CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at fordelen ved clopidogrel hos

Da CAPRIE-undersøgelsen imidlertidikkeikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

LægemidletCURE-undersøgelsen omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt sig inden for 24

Akut koronart syndrom

er

 

timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter eller symptomer der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev randomiseret til clopidogrel (300 mg initial stabiliseringsdosis efterfulgt af 75 mg/dag, N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang daglig) samt anden standard- behandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE blev 823 (6,6%) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev givet til over 90% af patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt eller slagtilfælde] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %; p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en relativ

risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA) med eller uden stent, og 10%, når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endpoint) blev forebygget med relative risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af forsøgets intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med trombolytika (RRR = 43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).

 

 

salg

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt,

slagtilfælde eller refraktær iskæmi] var 1035 (16,5%) i clopidogrelgruppen og 1187 (18,8%) i

 

 

til

 

placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14% (95% CI: 6%-21%; p=0,00005) for

 

autoriseret

 

 

clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6%) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8%) i placebogruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse af 2172 patienter som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-CURE) , viste data, at clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, med hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR på 23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i overensstemmelse med de overordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig behandling af

kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere, lipidsænkende lægemidler, beta-

blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkninglængereblev observeret uden relation til doseringen af ASA (75-

325 mg en gang daglig).

 

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev sikkerheden ved og effekten

 

er

af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede,ikkeplacebo-kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet

CLARITY og COMMIT.

 

Lægemidlet

 

CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter at et MI med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75 mg daglig, n=1752) eller placebo (n=1739) begge i kombination med ASA (150-325 mg som loading dose, herefter 75-162 mg dagligt), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære endepunkt død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds reduktion på 36 % til fordel for clopidogrel (9 5% CI: 24, 47 %; p < 0.001), der hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt- relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor

der både blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika eller hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45852 patienter, der var til rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI og hvor EKG anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel

(75mg/dag, n=22961) eller placebo (n=22891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-salginfarkt,

slagtilfælde eller død. Populationen inkluderede 27,8% kvinder, 58,4% patienter ≥ 60 år (26% ≥ 70 år) og 54,5% patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p = 0,029) ogtilden relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9% (p=0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5% og 0,9%. Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og blev observeret allerede omkring 24 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

autoriseret

 

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50% baseret på udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseretlængerei leveren. In vitro og in vivo bliver clopidogrel metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive carboxylsyrederivat (85

Distribution

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til humane plasma- proteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over et bredt koncentrationsområde.

Metabolisme

% af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-isoenzymer. Clopidogrel

metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter metaboliseres til den aktive metabolit, et

tiolderivat af clopidogrel. In vitro bliver denne metaboliseringsvej medieret af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2

 

er

og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit,ikkesom er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og irreversibelt til

blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.

Lægemidlet

 

Elimination

Efter en oral dosis af 14C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46 % i fæces i løbet af et interval på 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

Adskillige polymorfe CYP450-enzymer aktiverer clopidogrel. CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt, målt ved ex vivo trombocytaggregationsundersøgelse, adskiller sig alt efter CYP2C19 genotype. CYP2C19*1 allelen svarer til fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3 allelerne svarer til nedsat metabolisme. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for 85 % af alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer og 99 % hos asiater. Andre alleler, der associeres med nedsat metabolisme, inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8, men disse er mindre hyppige i den almene befolkning. I tabellen nedenfor ses frekvenserne for de almindelige CYP2C19-fænotyper og -genotyper

14 til
38
50

Forekomst af CYP2C19 fænotype og genotype

 

Kaukasisk

Negroid

 

(n=1.356)

(n=966)

Stærk metabolisme: CYP2C19*1/*1

Moderat metabolisme: CYP2C19*1/*2 eller *1/*3

 

Ringe metabolisme: CYP2C19*2/*2, *2/*3 eller

*3/*3

 

 

Frekvens (%)

Kinesisk (n=573)

salg

Lavere eksponering for den aktive metabolit resulterer i mindre trombocythæmningautorisereteller mulighed for trombocytaggregation i de resterende ikke-hæmmede trombocytter.

Indtil i dag er effekten af CYP2C19-genotypen på farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit blevet evalueret hos 227 individer fra 7 rapporterede studier. Nedsat CYP2C19-metabolisme hos personer med

moderat nedsat eller ringe metabolisme (intermediate and poor metabilisers) reducerede Cmax og AUC for den aktive metabolit med 30-50 % efter 300 mg eller 600 mg mætningsdoser og 75 mg vedligeholdelsesdoser.

Nedsat trombocytrespons på clopidogrel hos personer med moderat og ringe metabolisme er der til dato blevet beskrevet i 21 rapporterede studier omfattende 4.520 patienter. Den relative forskel i trombocytrespons mellem genotypegrupperne varierer på tværs af studierne, afhængigt af metoden, der er anvendt til at evaluere responset, men er typisk større end 30 %.

Sammenhængen mellem CYP2C19-genotype og udfald af clopidogrelbehandlingen blev evalueret i 2 kliniske post-hoc analyser (substudier af CLARITY [n=465] og TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) og 5 kohortestudier (total n=6.489). I CLARITY og et af kohortestudierne (n=765; Trenk) var der ingen signifikant forskel i kardiovaskulære hændelser genotyperne imellem. I TRITON-TIMI 38 og 3 af

kohortestudierne (n=3.516; Collet, Sibbing, Giusti) havde patienter med nedsat metabolismestatus (’moderat

 

 

 

længere

nedsat’ og ’ringe’ metabolisme kombineret) en højere forekomst af kardiovaskulære hændelser (død,

myokardieinfarkt og slagtilfælde) eller stent-trombose sammenlignet med patienter med ekstensiv

metabolisme. I det femte kohortestudie (n=2.208; Simon) blev der kun set en øget forekomst af sådanne

hændelser hos patienter med ringe metabolisme.

 

 

ikke

 

Farmakogenetisk testning kan identificere de genotyper, der er forbundet med varierende aktivitet af

CYP2C19.

er

 

 

Lægemidlet

 

 

 

Der kan forekomme genetiske varianter af andre CYP450-enzymer med indflydelse på evnen til at danne den aktive metabolit af clopidogrel.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret trombocytaggregation lavere (25%) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance 5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner.,Forlængelsen i blødningtid var imidlertid sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig. Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

salg

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske befolkningsgrupper.

Clopidogrels farmakokinetik og farmakodynamik blev vurderet i et forsøg med enkeltdoseringtilog

var plasmaniveauet af den cirkulerende hovedmetabolit sammen med effekten af clopidogrel på den trombocytaggregation som ADP-inducerer og kapillærblødningstid sammenlignelig mellem de to grupper.

flerdosering hos såvel raske forsøgspersoner som patienter med cirrose (Child-Pugh klasse A eller B). Daglig dosering i 10 dage med clopidogrel 75 mg/dag var sikker og veltolereret.autoriseretClopidogrel Cmax for begge enkeltdoser og steady state for cirrose var mange gange højere end hos normale forsøgspersoner. Alligevel

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på 75 mg/dag til mennesker, og var

får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

længere

en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og 104 uger til

rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen hos mennesker, der

 

 

ikke

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

er

 

 

 

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen teratogen

Lægemidlet

 

 

effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mannitol (E421)

Macrogol 6000

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydrogeneret ricinusolie

Hydroxypropylcellulose, lavsubstitueret

Overtræk:
Hypromellose (E464) Lactose
Triacetin (E1518)
Titandioxid (E171) Jernoxid, rød (E172)

Polérmiddel

 

Carnaubavoks

 

salg

6.2

Uforligeligheder

til

Ikke relevant

 

 

 

 

6.3

Opbevaringstid

 

 

3 år

 

 

 

6.4

Særlige opbevaringsforhold

autoriseret

 

Blisterkort af PVC/PVDC/aluminium skal opbevares under 30ºC

 

 

 

Blisterkort kun i aluminium kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballage (art og indhold)

 

 

 

 

længere

Blisterkort af PVC/PVDC/aluminium eller aluminium i kartonæsker der indeholder 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90

og 100 filmovertrukne tabletter.

 

 

Perforerede dosisblistere af PVC/PVDC/aluminium eller aluminium i kartonæsker indeholdende 50x1

filmovertrukne tabletter.

 

ikke

 

 

 

 

 

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Særlige forholdsregler ved bortskaffelse

 

 

er

 

 

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier.

Lægemidlet

 

 

 

6.6 Særlige forholdsregler ved bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/08/464/001 - Pakning med 14 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

 

EU/1/08/464/002 - Pakning med 14 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

 

 

EU/1/08/464/003 - Pakning med 28 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

 

EU/1/08/464/004 - Pakning med 28 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

 

 

EU/1/08/464/005 - Pakning med 30 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

 

EU/1/08/464/006

- Pakning med 30 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

 

 

EU/1/08/464/007

- Pakning med 50x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

EU/1/08/464/008 - Pakning med 50x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

 

salg

EU/1/08/464/009 - Pakning med 84 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

EU/1/08/464/010

- Pakning med 84 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

 

EU/1/08/464/011

- Pakning med 90 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

EU/1/08/464/012

- Pakning med 90 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

 

 

 

EU/1/08/464/013

- Pakning med 100 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

EU/1/08/464/014

- Pakning med 100 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

til

 

 

 

EU/1/08/464/018 - Pakning med 7 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium

 

EU/1/08/464/019 - Pakning med 7 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

 

 

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

 

 

Dato for første tilladelse: 16. juli 2008

 

autoriseret

 

 

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 

 

 

 

 

Yderligere information om dette produkt er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs)

hjemmeside: http://www.emea.europa.eu

længere

 

 

 

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel BMS 300 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg clopidogrel (som hydrogensulfat).

 

salg

Hjælpestoffer: Hver tablet indeholder 12 mg lactose og 13,2 mg ricinusolie, hydrogeneret.

 

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

til

3.

LÆGEMIDDELFORM

 

 

 

 

 

 

 

Filmovertrukket tablet.

 

 

 

Lyserøde, aflange, med tallet "300" præget på den ene side og tallet "1332" på den anden side.

 

 

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

autoriseret

 

 

 

 

 

4.1 Terapeutiske indikationer

Clopidogrel er indiceret hos voksne til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos:

Patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage,

men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser.

Patienter med akut koronarsyndrom

- akut koronarsyndrom uden elevationlængereaf ST-segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker)ikkeinklusive patienter, som får indsat stent efter perkutant koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

- akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos medicinsk

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling. er

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Voksne og ældre

Denne 300 mg clopidogrel tablet er tiltænkt som stabiliseringsdosis hos patienter med akut koronarsyndrom:

-akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør indledes med en enkelt initial stabiliseringsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen består af 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg - 325 mg/dag). Da større doser af ASA har været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør dosering af ASA ikke overstige 100 mg. Den optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

-akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel bør beståLægemidlet

af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en stabiliseringsdosis på 300 mg i kombination med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter der er ældre end 75 år, bør ikke indlede behandlingen med clopidogrel med en stabiliseringsdosis. Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt, og fortsættes i mindst 4 uger efter symptomerne viser sig. Fordelene ved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og ASA udover 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1).

 

Vedligholdelsesdosis af clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg med eller uden

 

føde. Der findes tabletter der indeholder 75 mg til dette formål.

 

 

y

Farmakogenetik

 

 

 

 

Status som ’CYP2C19 poor metaboliser’ er forbundet med nedsat respons på clopidogrel. Det optimale

 

dosisregime for poor metabolisers er endnu ikke fastlagt (se pkt. 5.2).

til

salg

 

 

Børn og unge

 

 

 

 

 

 

Sikkerhed og virkning af clopidogrel hos børn og unge er endnu ikke fastslået.

 

 

Nedsat nyrefunktion

 

 

 

 

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

 

 

 

 

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

 

 

 

blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

autoriseret

 

 

 

 

 

 

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugenlængere

På grund af risikoen for blødningerikkeog hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer, der tyder på blødninger i løbet af behandlingener (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombotiske midler skal clopidogrel

anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre Lægemidletpatologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-

hæmmere eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), inklusive cox-2 hæmmere. Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoalgulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk effekt ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination af nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel.

Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt fatal tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling der omfatter plasmaferese.

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde (inden for 7 dage efter iskæmisk stroke).

Farmakogenetik: Baseret på data fra litteraturen har patienter med genetisk nedsat funktion af CYP2C19

clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Samtidig anvendelse af lægemidler, der hæmmer CYP2C19, frarådes (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2). På trods af variende beviser for CYP2C19- hæmning inden for gruppen af syrepumpehæmmere,antyder kliniske studier en interaktion mellem clopidogrel og muligvis alle syrepumpehæmmere, hvorfor samtidig anvendelse bør undgås, medmindre det er strengt nødvendigt. Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H2-blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

lavere systemisk eksponering for clopidogrels aktive metabolit, nedsat antitrombotisk respons og udviser

generelt højere frekvens af kardiovaskulære hændelser efter myokardieinfarkt, end patienter med normal

funktion af CYP2C19 (se pkt. 5.2).

 

til

salg

 

 

 

 

 

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat niveau af

 

autoriseret

 

 

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som kan have blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Clopidogrel BMS indeholder laktose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans,

Lapp lactase deficiency eller glucose- og/eller galactosemalabsorption, bør ikke anvende dette lægemiddel.

 

 

 

længere

Dette lægemiddel indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan give maveproblemer og diarré.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

 

 

ikke

 

Orale antikoagulantia: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales,

da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4).

Lægemidlet

er

 

 

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation, som ADP inducerer,, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA den trombocytaggregation som kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4). Imidlertid er clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin: I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen som clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for

en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er): I et klinisk forsøg foretaget på raske forsøgspersoner øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er

det på grund af manglen på interaktionsforsøg med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget

 

 

salg

risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af

NSAID’er, inklusive cox-2 hæmmere, og clopidogrel, foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

til

 

 

 

Anden samtidig behandling:

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19autoriseretkan anvendelse af medicin, der

hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og nedsat klinisk virkning. Samtidig anvendelse af medicin, der hæmmer CYP2C19, frarådes (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin, oxcarbazepin og

chloramphenicol.

længere

 

Syrepumpehæmmere

På trods af variende beviser for CYP2C19-hæmning inden for gruppen af syrepumpehæmmere, antyder kliniske studier en interaktion mellem clopidogrel og muligvis alle syrepumpehæmmere, hvorfor samtidig anvendelse bør undgås, medmindre det er strengt nødvendigt. Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler der reducerer mavesyren, såsom H2-blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med clopidogrel og anden samtidig medicinering for at

undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk interaktion. Der blev ikke observeret nogen

klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol,

 

er

nifedipin eller både atenolol og nifedipin.ikkeHerudover blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke

påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital, cimetidin eller østrogen.

Lægemidlet

 

Hverken digoxins eller theofyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra studier med humane levermikrosomer viste, at clopidogrels carboxylsyremetabolit kunne hæmme aktiviteten af cytochrom P450 isoenzym 2C9. Dette kunne muligvis føre til forhøjede plasmaniveauer af lægemidler som phenytoin og tolbutamid samt de NSAID’er, som metaboliseres af cytochrom P450 2C9. Data fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer, at phenytoin og tolbotamid uden risiko kan administreres samtidig med clopidogrel.

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført interaktionsforsøg med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske forsøg med clopidogrel, en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calciumantagonister, kolesterolsænkende midler, dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa- hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede interaktioner.

4.6 Graviditet og amning

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det, at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist, at clopidogrel

udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med Clopidogrel BMS.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

til

salg

 

Clopidogrel påvirker ikke, eller i ubetydelig grad evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

 

 

 

4.8 Bivirkninger

studier, inklusive over 9.000 patienter der blev behanldet i mindst 1 år. De klinisk relevante bivirkninger

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 42.000autoriseretpatienter, der har deltaget i kliniske

observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY- og COMMIT-undersøgelserne beskrives nedenfor. Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE uden hensyntagen til alder, køn eller race. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporteredelængerebivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra post- marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var 1,4% for clopidogrel og 1,6% for ASA.

I CURE var forekomsten af større blødninger med clopidogrel+ASA dosisafhængig for ASA (<100 mg 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %; >200mg: 4,9 %), ligeledes var forekomsten af større blødninger for placebo+ASA (<100 mg: 2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; >200 mg: 4,0 %). Risikoen for blødninger (livstruende, større, mindre,

andre) faldt under forsøgsforløbet: 0-1 måned (clopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 måneder

(clopidogrel: 4,5 %; placebo 2,3 %), 3-6 måneder (clopidogrel 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9 måneder

 

er

(clopidogrel: 3,2 %; placebo 1,5 %),ikke9-12 måneder (clopidogrel 1,9 %; placebo 1,0 %). Der forekom ikke

overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel + ASA inden for 7 dage efter koronar bypass hos

Lægemidlet

 

patienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet (4,4 % clopidogrel+ASA versus 5,3 % placebo+ASA). Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var forekomsten 9,6 % for clopidogrel+ASA og 6,3 % for placebo+ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel+ASA-gruppen (17,4 %) versus placebo+ASA-gruppen (12,9 %). Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper (1.3 % versus 1.1 % for hhv. clopidogrel+ASA- og placebo+ASA-gruppen.) Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline karakterisktika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger lav og ensartet i begge grupper (0,6 % versus 0,5 % i hhv. clopidogrel+ASA og placebo+ASA-gruppen).

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet er beskrevet tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig (>1/100 til <1/10), ikke almindelig (>1/1000 til <1/100), sjælden (>1/10000 til <1/10000), meget sjælden <1/10000). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige er anføret først.

 

 

Systemorganklasse

Almindelig

 

Ikke

 

Sjælden

 

Meget sjælden

 

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod og lymfesystem

 

 

 

Thrombocyto-

 

Neutropeni,

 

Trombotisk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

peni,

 

inklusiv

 

trombocytopenisk

salg

 

 

 

 

 

 

leukopeni,

 

svær

 

 

purpura (TTP) (se afsnit

 

 

 

 

 

 

eosinofili

 

neutropeni

 

4.4), aplastisk anæmi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pancytopeni,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytose, alvorlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

til

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopeni,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopeni, anæmi

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

Serumsygdom,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anafylaktiske reaktioner

 

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

 

 

 

 

 

 

Hallucinationer,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konfusion

 

 

 

 

 

Nervesystemet

 

 

 

Intrakraniel

 

 

 

 

Smagsforstyrrelser

 

 

 

 

 

 

 

 

blødning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(nogle med

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fatal udgang),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hovedpine,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paræstesi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svimmelhed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Øjne

 

 

 

Øjenblødning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(konjunctival,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okular, retinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Øre og labyrint

 

 

 

 

 

Vertigo

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulære sygdomme

Hæmatom

 

 

 

 

 

 

Alvorlig blødning,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blødning i operationssår,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitis, hypotension

 

 

Luftveje, thorax og

ikke

 

 

 

 

 

 

Blødning i luftvejene

 

 

 

 

Næseblod

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

(hæmoptyse, pulmonær

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blødning),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

interstitiel pneumoni

 

 

 

 

Mave-tarmkanalen

Gastrointestinal

 

Mavesår og

 

Retroperitoneal

 

Gastrointestinal og

 

 

 

Lægemidlet

 

diarré,

 

duodenalt

 

blødning

 

retroperitoneal blødning

 

 

 

blødning,er

 

 

 

 

 

 

mavesmerter,

 

ulcus gastritis,

 

 

 

 

med fatalt udfald,

 

 

 

 

 

dyspepsi

 

 

opkastning,

 

 

 

 

bugspytkirtelbetændelse,

 

 

 

 

 

 

kvalme,

 

 

 

 

colitis (inklusive

 

 

 

 

 

 

 

 

forstoppelse,

 

 

 

 

ulcerosa eller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulens

 

 

 

 

lymfocytisk colitis),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stomatitis

 

 

 

 

 

Lever og galdeveje

 

 

 

 

 

 

 

 

Akut leversvigt,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatitis, unormal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leverfunktionstest

 

 

 

 

Systemorganklasse

Almindelig

 

Ikke

Sjælden

 

Meget sjælden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hud og subkutane væv

Blå mærker

 

Udslæt, kløe,

 

 

 

Bulløs dermatitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hudblødning

 

 

 

(toksisk epidermal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(purpura)

 

 

 

nekrolyse, Stevens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Johnson Syndrom,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erythema multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

angioødem, erytematøst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

udslæt, urticaria, eksem,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lichen planus

 

 

 

 

 

Knogler, led, muskler

 

 

 

 

 

 

Musculoskeletal

salg

 

 

og bindevæv

 

 

 

 

 

 

 

blødning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(blødudtrædning i led),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

artrit, arthralgi,

til

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muskelsmerter.

 

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

 

 

 

Blod i urinen

 

 

 

Glomerulonefrit, øget

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blodkreatinin

 

 

 

 

 

Almene symptomer og

Blødning ved

 

 

 

 

 

Feber

 

 

 

 

 

reaktioner på

injektionssteder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administrationsstedet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Undersøgelser

 

 

 

Forlænget

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blødningstid,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fald i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neutrofiltal,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fald i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocyttal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

 

 

4.9

Overdosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende

 

 

 

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes.

 

 

 

 

 

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

 

 

 

 

forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

 

 

5.

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

 

 

 

 

 

 

 

Lægemidletreceptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10 dage), og

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

 

 

 

 

 

 

 

 

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin, ATC-kode: B01AC-04.

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen. Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer trombocytaggregationen. Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets trombocytreceptor P2Y12 og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset, hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes ADP-

normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Clopidogrel hæmmer selektivt at adenosindiphosphat (ADP) bindes til dets trombocytreceptor, og som følge deraf, at ADP aktiverer GBIIb-IIIa-komplekset, og derved hæmmer clopidogrel trombocytaggregationen. Biotransformation af clopidogrel er nødvendig for at hæmme trombocytaggregationen. Clopidogrel hæmmer

Derfor påvirkes trombocytter, der har været udsat for clopidogrel, i resten af deres levetid, og den normale trombocytfunktion generhverves med den hastighed hvormed trombocytterne omsættes.

også den trombocytaggregation, som andre agonister inducerer ved at blokere for, at frigjort ADP forstærker trombocytaktiveringen. Clopidogrel virker ved irreversibel modifikation af trombocytternes ADP-receptor.salg

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad trombocytaggregation som ADP inducerertil fra den

første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7. Ved steady state var den hæmningsgrad der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag mellemautoriseret40 % og 60 %. Trombocytaggregation

og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 4 dobbeltblindede forsøg, der omfattede mere end 80.000 patienter, CAPRIE-undersøgelsen, hvor clopidogrel sammenlignes med ASA, og CURE, CLARITY og COMMIT-undersøgelserne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor begge lægemidler gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfældelængereeller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikantikkeforekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endpoint der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA- gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket, for hver 1000 patienter der blev behandlet i 2 år, svarerertil, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingen signifikant forskel mellem

Lægemidletclopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og PAD) syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt) (RRR = 23,7%, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med slagtilfælde (RRR = 7,3%, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, som alene indgik i undersøgelsen på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0%, CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-undersøgelsen imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-undersøgelsen omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter eller symptomer der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev

randomiseret til clopidogrel (300 mg initial stabiliseringsdosis efterfulgt af 75 mg/dag, N=6.259) eller

placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang daglig) samt anden standard-

 

 

salg

behandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE blev 823 (6,6 %) patienter samtidig behandlet

med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev givet til over 90 % af patienterne, og den relative

 

 

blødningsforekomst i clopidogrel- og placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende

heparinbehandling.

til

 

 

 

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt eller slagtilfælde] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4%)autorisereti placebogruppen, hvilket giver en 20 %

relativ risikoreduktion (95% CI: 10%-28%; p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en 17% relativ risikoreduktion, når patienterne fik konservativ behandling, 29% når de fik perkutan transluminal koronar

angioplasti (PTCA) med eller uden stent, og 10% når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endpoint) blev forebygget med relative risikoreduktioner på 22 % (CI:

8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet

af forsøgets intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundetlængeremed et aftagende behov for behandling med trombolytika (RRR = 43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt, slagtilfælde eller refraktær iskæmi] var 1035 (16,5%) i clopidogrelgruppen og 1187 (18,8%) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95% CI: 6%-21%; p=0,00005) for clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6%) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8%) i placebogruppen]. Der sås ingen effekt

på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris eller

 

er

myokardieinfarkt uden forekomstikkeaf Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for

revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse

Lægemidlet

 

af 2172 patienter som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-CURE), viste data, at clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, med hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR på 23,9 % med hensyn til det andet primære endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i overensstemmelse med de overordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig behandling af kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere, lipidsænkende lægemidler, beta- blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev observeret uden relation til doseringen af ASA (75- 325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev sikkerheden ved og effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter, at et MI med

elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75 mg daglig, n=1752) eller placebo (n=1739) begge i kombination med ASA (150-325 mg som loading dose, herefter 75-162 mg dagligt), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt, på angiogrammet før

patienten blev udskrevet, dødsfald eller ved gentaget MI før koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære endepunkt død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienter var oversalg65

år. En total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrin specifik: 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1%), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

Femten procent (15,0%) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7% i placebogruppen opnåedetildet

primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7% og en odds reduktion på 36 % til fordel for clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0.001), der hovedsagligt var relateretautoriserettil en reduktion af infarkt-relaterede

okkluderede arterier. Denne fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor der både blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type af fibrinolytika eller hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor inkluderede 45852 patienter, der var til rådighed inden for 24 timer efter der indtrådte symptomer som var mistænkt for at være MI, og hvor EKG-anomalier (dvs. ST-elevation, ST-depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel (75mg/dag, n=22961) eller placebo (n=22891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil

udskrivelse fra hospitalet. Det primære endepunktlængerevar død uanset årsag og den første forekomst af re-infarkt,

slagtilfælde eller død. Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % patienter ≥ 60 år (26 % ≥ 70 år) og 54,5 % patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p = 0,029) og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9% (p=0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5% og 0,9%. Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og blev observeret allerede omkring 24 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

er

Efter enkelt og gentagne orale doserikkepå 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den gennemsnitlige

peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg)

Lægemidlet

 

forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50% baseret på udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Distribution

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til humane plasma- proteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over et bredt koncentrationsområde.

Metabolisme

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren. In vitro og in vivo bliver clopidogrel metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af clopidogrel. In vitro bliver denne metaboliseringsvej medieret af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og irreversibelt til blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.

Elimination

Efter en oral dosis af 14C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46 % i fæces i løbet af et interval på 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

Adskillige polymorfe CYP450-enzymer aktiverer clopidogrel. CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt, målt ved ex vivo trombocytaggregationsundersøgelse, adskiller sig alt efter CYP2C19

genotype. CYP2C19*1 allelen svarer til fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3

allelerne svarer til nedsat metabolisme. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for 85 % af alleler

 

 

 

 

 

 

 

 

 

salg

med nedsat funktion hos kaukasiske personer og 99 % hos asiater. Andre alleler, der associeres med nedsat

metabolisme, inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8, men disse er mindre hyppige i den almene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

til

 

 

befolkning. I tabellen nedenfor ses frekvenserne for de almindelige CYP2C19-fænotyper og -genotyper

 

 

Forekomst af CYP2C19 fænotype og genotype

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frekvens (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaukasisk

Negroid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=1.356)

(n=966)

Kinesisk (n=573)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stærk metabolisme: CYP2C19*1/*1

 

 

 

 

 

Moderat metabolisme: CYP2C19*1/*2 eller *1/*3

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ringe metabolisme: CYP2C19*2/*2, *2/*3 eller

 

 

 

 

 

*3/*3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indtil i dag er effekten af CYP2C19-genotypen på farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit blevet

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

 

evalueret hos 227 individer fra 7 rapporterede studier. Nedsat CYP2C19-metabolisme hos personer med

 

 

 

ikke

 

 

 

 

 

 

 

moderat nedsat eller ringe metabolisme (intermediate and poor metabilisers) reducerede Cmax og AUC for den

aktive metabolit med 30-50 % efter 300 mg eller 600 mg mætningsdoser og 75 mg vedligeholdelsesdoser.

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

Lavere eksponering for den aktive metabolit resulterer i mindre trombocythæmning eller mulighed for

trombocytaggregation i de resterende ikke-hæmmede trombocytter.

 

 

 

 

Nedsat trombocytrespons på clopidogrel hos personer med moderat og ringe metabolisme er der til dato

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blevet beskrevet i 21 rapporterede studier omfattende 4.520 patienter. Den relative forskel i trombocytrespons mellem genotypegrupperne varierer på tværs af studierne, afhængigt af metoden, der er anvendt til at evaluere responset, men er typisk større end 30 %.

Sammenhængen mellem CYP2C19-genotype og udfald af clopidogrelbehandlingen blev evalueret i 2 kliniske post-hoc analyser (substudier af CLARITY [n=465] og TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) og 5 kohortestudier (total n=6.489). I CLARITY og et af kohortestudierne (n=765; Trenk) var der ingen signifikant forskel i kardiovaskulære hændelser genotyperne imellem. I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (n=3.516; Collet, Sibbing, Giusti) havde patienter med nedsat metabolismestatus (’moderat nedsat’ og ’ringe’ metabolisme kombineret) en højere forekomst af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og slagtilfælde) eller stent-trombose sammenlignet med patienter med ekstensiv metabolisme. I det femte kohortestudie (n=2.208; Simon) blev der kun set en øget forekomst af sådanne hændelser hos patienter med ringe metabolisme.

Farmakogenetisk testning kan identificere de genotyper, der er forbundet med varierende aktivitet af CYP2C19.

Der kan forekomme genetiske varianter af andre CYP450-enzymer med indflydelse på evnen til at danne den aktive metabolit af clopidogrel.

Særlige patientgrupper

 

 

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

til

salg

 

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

 

 

 

trombocytaggregation lavere (25%) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance 5-15

ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner.,Forlængelsen i blødningtid var imidlertid autoriseret

sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig. Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske befolkningsgrupper.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer. De

optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på 75 mg/dag til mennesker, og var

en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne.længereDer blev ikke observeret nogen effekt på

levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

 

er

(gastritis, gastriske erosioner og/ellerikkeopkastning).

Lægemidlet

 

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og 104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer

Tabletkerne:
Mannitol (E421)
Macrogol 6000 Mikrokrystallinsk cellulose Hydrogeneret ricinusolie
Hydroxypropylcellulose, lavsubstitueret

Overtræk:

 

 

salg

 

Hypromellose (E464)

 

til

 

Lactose

 

 

Triacetin (E1518)

 

 

 

 

 

Titandioxid (E171)

autoriseret

 

 

Jernoxid, rød (E172)

 

 

 

 

Polérmiddel

 

 

 

Carnaubavoks

 

 

6.2

Uforligeligheder

 

 

Ikke relevant

 

 

6.3

Opbevaringstid

 

 

 

 

 

 

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

6.5

Emballage (art og indhold)

længere

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

 

 

 

ikke

 

Perforerede dosisblistere af PVC/PVDC/aluminium eller aluminium i kartonæsker der indeholder 4x1, 30x1

og 100x1 filmovertrukne tabletter.

 

 

 

er

 

 

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet

 

 

 

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

 

Uxbridge Business Park

 

 

 

Sanderson Road

 

 

 

Uxbridge UB8 1DH

 

 

 

Storbritannien

 

 

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/08/464/015 – Kartoner med 4x1 filmovertrukne tabletter i aluminium perforerede dosisblister EU/1/08/464/016 – Kartoner med 30x1 filmovertrukne tabletter i aluminium perforerede dosisblister EU/1/08/464/017 – Kartoner med 100x1 filmovertrukne tabletter i aluminium perforerede dosisblister

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 16. juli 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside: http://www.emea.europa.eu

 

 

 

 

autoriseret

til

 

 

 

længere

 

 

 

ikke

 

 

 

er

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

salg

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet