Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dacogen (decitabine) – Produktresumé - L01BC08

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnDacogen
ATC-kodeL01BC08
Indholdsstofdecitabine
ProducentJanssen-Cilag International N V  

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Dacogen 50 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas med pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 50 mg decitabin.

Efter rekonstitution med 10 ml vand til injektionsvæsker indeholder 1 ml koncentrat 5 mg decitabin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert hætteglas indeholder 0,5 mmol kalium (E340) og 0,29 mmol natrium (E524).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning (pulver til infusionsvæske).

Et hvidt til næsten hvidt frysetørret pulver.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Dacogen er indiceret til behandling af voksne patienter med nydiagnosticeret de novo eller sekundær akut myeloid leukæmi (AML) i henhold til klassifikationen fra World Health Organisation (WHO), som ikke er kandidater til standard-induktionskemoterapi.

4.2Dosering og administration

Administration af Dacogen skal initieres under opsyn af en læge der har erfaring i anvendelse af kemoterapeutiske lægemidler.

Dosering

I en behandlingscyklus administreres Dacogen i en dosis på 20 mg/m2 legemsoverflade som intravenøs infusion over 1 time, hvilket gentages dagligt 5 dage i træk (dvs. i alt 5 doser pr. behandlingscyklus). Den totale døgndosis må ikke overstige 20 mg/m2, og den totale dosis pr. behandlingscyklus må ikke overstige 100 mg/m2. Hvis en dosis springes over, bør behandlingen genoptages snarest muligt. Denne cyklus bør gentages hver 4. uge afhængigt af patientens kliniske respons og den observerede toksicitet. Det anbefales, at patienterne behandles i mindst 4 cyklusser. Imidlertid kan det tage mere end 4 cyklusser at opnå en komplet eller partiel remission. Behandlingen kan fortsættes, så længe patienten udviser respons eller fortsat har gavn af behandlingen, eller så længe sygdommen er stabiliseret, dvs. ved fravær af åbenlys progression.

Hvis patientens hæmatologiske værdier (fx trombocyttal eller neutrofile), efter 4 cykler, ikke er faldet til niveauet før behandlingen, eller hvis sygdommen progredierer (stigning i blaster i perifert blod eller forværring af blaster i knoglemarv), må patienten anses for at være en ”non-responder”, og andre behandlingsformer end Dacogen bør overvejes.

Præmedicinering til forebyggelse af kvalme og opkastning anbefales ikke rutinemæssigt, men kan gives efter behov.

Behandling af myelosuppression og tilstødende komplikationer

Myelosuppression og bivirkninger relateret til myelosuppression (trombocytopeni, anæmi, neutropeni og febril neutropeni) ses hyppigt hos både behandlede og ubehandlede patienter med AML. Komplikationer ved myelosuppression omfatter infektioner og blødning. Behandlingen kan udsættes efter den behandlende læges skøn, hvis patienten oplever komplikationer af myelosuppression som beskrevet nedenfor:

Febril neutropeni (temperatur ≥ 38,5 °C og absolut neutrofiltal < 1.000/µl)

Aktiv viral eller bakteriel infektion eller mykose (med behov for intravenøs behandling af infektionen eller omfattende understøttende pleje)

Blødning (gastrointestinal, urogenital eller pulmonal blødning med trombocyttal < 25.000/µl eller en blødning i centralnervesystemet)

Behandling med Dacogen kan genoptages, når der er opnået bedring af disse tilstande, eller de er stabiliseret med passende behandling (infektionsbekæmpende midler, transfusioner eller vækstfaktorer).

I kliniske studier havde ca. en tredjedel af de patienter, der fik Dacogen, behov for udsættelse af en dosis. Dosisreduktion anbefales ikke.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af Dacogen hos børn i alderen < 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført studier af patienter med nedsat leverfunktion. Behovet for dosisjustering hos patienter med nedsat leverfunktion er ikke evalueret. I tilfælde af en forværring af leverfunktionen bør patienterne monitoreres nøje (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført studier af patienter med nedsat nyrefunktion. Behovet for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke evalueret (se pkt. 4.4 og 5.2).

Administration

Dacogen administreres som intravenøs infusion. Der er ikke behov for et centralt venekateter. For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for decitabin eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myelosuppression

Myelosuppression og komplikationer af myelosuppression, herunder infektioner og blødninger, der forekommer hos patienter med AML, kan forværres ved behandling med Dacogen. Derfor har patienterne en øget risiko for alvorlige infektioner (der skyldes patogener af f.eks. bakteriel, mykotisk eller viral oprindelse), der potentielt kan være fatale (se pkt. 4.8). Patienterne bør monitoreres for symptomer på infektion og i givet fald omgående sættes i behandling.

I kliniske studier havde de fleste patienter grad 3/4-myelodepression ved baseline. Ved

grad 2-anomalier forekom der forværring af myelosuppression hos de fleste patienter og hyppigere end hos patienter med anomalier af grad 1 eller 0 ved baseline. Myelosuppression, der skyldes Dacogen, er reversibel. Fuld blodstatus og trombocyttal bør bestemmes regelmæssigt i henhold til klinisk behov og

før hver behandlingscyklus. I tilfælde af myelosuppression eller dets komplikationer kan behandling med Dacogen afbrydes, og/eller der kan iværksættes understøttende behandling (se pkt. 4.2 og 4.8).

Lidelser i luftveje, thorax og mediastinum

Der er blevet indberettet tilfælde af interstitiel lungesygdom (ILS) (herunder lungeinfiltrater, organiserende pneumoni og lungefibrose) uden tegn på infektiøs ætiologi hos patienter, der får decitabin. Patienter med akut opståede lungesymptomer eller uforklaret forværring af sådanne skal evalueres nøje med henblik på at udelukke ILS. Hvis ILS bekræftes, skal passende behandling initieres (se pkt. 4.8).

Nedsat leverfunktion

Anvendelse til patienter med nedsat leverfunktion er ikke klarlagt. Forsigtighed tilrådes ved administration af Dacogen til patienter med nedsat leverfunktion, og patienterne bør monitoreres nøje (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Anvendelse til patienter med svært nedsat nyrefunktion er ikke klarlagt. Forsigtighed tilrådes ved administration af Dacogen til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance [CrCl] < 30 ml/min), og disse patienter bør monitoreres nøje (se pkt. 4.2).

Hjertesygdom

Patienter med svært kongestivt hjertesvigt eller klinisk ustabil hjertesygdom i anamnesen blev ekskluderet fra kliniske studier, og Dacogens sikkerhed og virkning hos disse patienter er derfor ikke klarlagt.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder 0,5 mmol kalium pr. hætteglas. Efter rekonstitution og fortynding af opløsningen til intravenøs infusion indeholder dette lægemiddel mindre end 1 mmol (39 mg) kalium pr. dosis, dvs. det kan anses som værende ”kaliumfrit”.

Dette lægemiddel indeholder 0,29 mmol natrium pr. hætteglas. Efter rekonstitution og fortynding af opløsningen til intravenøs infusion indeholder dette lægemiddel mellem 0,6 - 6 mmol natrium pr. dosis afhængig infusionsvæsken til fortynding. Der skal tages hensyn til dette hos patienter, der er på en natriumkontrolleret diæt.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle kliniske interaktionsstudier med decitabin.

Der kan potentielt opstå lægemiddelinteraktion med andre lægemidler, der også aktiveres af sekventiel fosforylering (via intracellulære phosphokinase-aktiviteter) og/eller metaboliseres af enzymer, der indgår i inaktiveringen af decitabin (f.eks. cytidindeaminase). Der bør derfor udvises forsigtighed, hvis disse aktive stoffer kombineres med decitabin.

Co-administrerede lægemidlers virkning på decitabin

Cytokrom (CYP) 450-medierede metaboliske interaktioner forventes ikke, da decitabins metabolisme ikke medieres af dette system men af oxidativ deaminering.

Decitabins virkning på co-administrerede lægemidler

På grund af decitabins lave binding til plasmaproteiner in vitro ( 1%) er det usandsynligt, at co-administrerede lægemidler displaceres fra deres plasmaproteinbindingssted. Decitabin har vist sig at være en svag hæmmer af P-gp-medieret transport in vitro og forventes derfor heller ikke at påvirke P-gp-medieret transport af co administrerede lægemidler (se pkt. 5.2).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception for at undgå at blive gravide, mens de er i behandling med Dacogen. Det vides ikke, hvor længe der bør gå efter behandling med Dacogen, før

det er sikkert at blive gravid. Mænd bør anvende sikker kontraception, og de bør rådes til ikke at gøre en kvinde gravid, mens de får Dacogen og i op til 3 måneder efter afsluttet behandling (se pkt. 5.3).

Anvendelse af decitabin sammen med hormonal kontraception er ikke undersøgt.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Dacogen til gravide kvinder. Studier har påvist, at decitabin er teratogent i rotter og mus (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Baseret på resultater af dyrestudier og decitabins virkningsmekanisme bør Dacogen ikke anvendes under graviditet eller til kvinder i den fertile alder, der ikke anvender sikker kontraception. Hvis Dacogen anvendes under graviditet, eller hvis en patient bliver gravid under behandlingen med dette lægemiddel, skal patienten oplyses om den mulige risiko for fosteret.

Amning

Det er ukendt, om decitabin eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Dacogen er kontraindiceret under amning, og hvis behandling med dette lægemiddel skønnes nødvendig, bør amningen ophøre (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data for decitabins virkninger på fertilitet. I prækliniske dyrestudier påvirkede decitabin fertiliteten hos handyr og var mutagent. På grund af potentiel infertilitet som følge af behandling med Dacogen bør mænd søge rådgivning om nedfrysning af sæd, og fertile kvinder bør søge rådgivning om kryopræservation af oocytter før indledning af behandling.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Dacogen påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienterne bør oplyses om, at de kan få bivirkninger såsom anæmi under behandlingen. De bør derfor udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De mest almindelige bivirkninger (≥ 35 %), som er rapporteret, er pyreksi, anæmi og trombocytopeni.

De mest almindelige bivirkninger af grad 3/4 (≥ 20 %) omfattede pneumoni, trombocytopeni, neutropeni, febril neutropeni og anæmi.

I kliniske studier fik 30 % af de patienter, der fik Dacogen, og 25 % af patienterne i komparator- gruppen bivirkninger med dødeligt udfald i løbet af behandlingen eller inden for 30 dage efter den sidste dosis studiemedicin.

I gruppen, der blev behandlet med Dacogen, blev behandlingen hyppigere seponeret på grund af bivirkninger hos kvinder end hos mænd (43 % versus 32 %).

Bivirkninger opstillet i tabelform

Tabel 1 viser de bivirkninger, der forekom hos 293 patienter med AML under behandling med Dacogen. Tabellen er baseret på data fra kliniske AML-studier og fra erfaring efter markedsføringen. Bivirkningerne er opstillet efter hyppighed. Hyppighed klassificeres som følger: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger anføres først.

Tabel 1:

Bivirkninger påvist med Dacogen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyppighed

 

 

 

 

Alle

 

 

 

Hyppighed

 

gradera

Grad 3-4a

Systemorganklasse

(uanset grad)

Bivirkning

(%)

(%)

Infektioner og

Meget

pneumoni*

parasitære sygdomme

almindelig

 

 

 

urinvejsinfektion*

 

 

 

alle andre infektioner

 

 

 

(virale, bakterielle,

 

 

 

 

 

mykotiske)*, b, c, d

 

 

 

 

Almindelig

septisk chok*

 

 

 

Sepsis*

 

 

 

Sinusitis

Blod og lymfesystem

Meget

febril neutropeni*

 

 

almindelig

neutropeni*

 

 

 

trombocytopeni*, e

 

 

 

Anæmi

 

 

 

Leukopeni

 

 

Ikke

pancytopeni*

<1

<1

 

 

almindelig

 

 

 

Immunsystemet

Almindelig

overfølsomhed inklusive

<1

 

 

 

anafylaktisk reaktionf

 

 

Nervesystemet

Meget

Hovedpine

 

 

almindelig

 

 

 

Luftveje, thorax og

Meget

Epistaxis

mediastinum

almindelig

 

 

 

 

 

Ikke kendt

Interstitiel lungesygdom

Ikke kendt

Ikke kendt

 

 

 

 

 

Mave-tarm-kanalen

Meget

Diarré

 

 

almindelig

Opkastning

 

 

 

Kvalme

<1

 

 

Almindelig

Stomatit

 

 

Ikke kendt

enterocolitis, herunder

Ikke kendt

Ikke kendt

 

 

 

neutropen colitis, caecitis*

 

 

Hud og subkutane væv

Ikke

akut febril neutrofil

<1

NA

 

 

almindelig

dermatose (Sweets

 

 

 

 

 

syndrom)

 

 

Almene symptomer og

Meget

Pyreksi

reaktioner på

almindelig

 

 

 

administrationsstedet

 

 

 

 

aBivirkningsgrad (Worst National Institute Common Terminology Criteria for Adverse Grade).

bUndtagen lungebetændelse, urinvejsinfektion, sepsis, septisk chok og sinusitis.

cDe hyppigst indberettede ”andre infektioner” i studiet DACO-016 var: oral herpes, oral candidiasis, faryngitis, øvre luftvejsinfektion, cellulitis, bronkitis, nasofaryngitis.

dInklusive infektiøs enterocolitis.

eInklusive blødning i forbindelse med trombocytopeni, herunder fatale tilfælde.

fInklusive foretrukne termer for overfølsomhed, lægemiddeloverfølsomhed, anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chok,

anafylaktoid reaktion, anafylaktoidt chok. * Inkluderer hændelser der førte til dødsfald. NA=ikke relevant

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hæmatologiske bivirkninger

De hyppigst indberettede hæmatologiske bivirkninger forbundet med Dacogen-behandling omfattede febril neutropeni, trombocytopeni, neutropeni, anæmi og leukopeni.

Der blev rapporteret alvorlige blødningsrelaterede bivirkninger, hvoraf nogle havde dødeligt udfald, såsom blødning i centralnervesystemet (CNS) (2 %) og mave-tarm-blødning (GI) (2 %), i forbindelse med svær trombocytopeni hos patienter, der fik decitabin.

Hæmatologiske bivirkninger bør behandles ved hjælp af rutinemæssig monitorering af fuld blodstatus og tidlig administration af understøttende behandling efter behov. Understøttende behandling omfatter administration af profylaktiske antibiotika og/eller vækstfaktorer (fx G-CSF) ved neutropeni og transfusioner i tilfælde af anæmi eller trombocytopeni i henhold til institutionens retningslinjer. Vedrørende situationer, hvor administration af decitabin bør udskydes, se pkt. 4.2.

Bivirkninger i form af infektioner og parasitære sygdomme

Hos patienter, der fik decitabin, er der rapporteret om alvorlige bivirkninger forbundet med infektioner, der potentielt kan være fatale, så som septisk chok, sepsis, pneumoni og andre infektioner (af viral, bakteriel eller mykotisk oprindelse).

Mave-tarmsygdomme

Forekomster af enterocolitis, herunder neutropen colitis, caecitis, er blevet rapporteret under behandling med decitabin. Enterocolitis kan føre til septiske komplikationer og kan være forbundet med dødelig udgang.

Lidelser i luftveje, thorax og mediastinum

Der er blevet indberettet tilfælde af interstitiel lungesygdom (ILS) (herunder lungeinfiltrater, organiserende pneumoni og lungefibrose) uden tegn på infektiøs ætiologi hos patienter, der får decitabin.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der foreligger ingen direkte erfaringer med overdosering hos mennesker, og der findes intet specifikt antidot. Tidlige kliniske studiedata offentliggjort i litteraturen med doser, der var over 20 gange højere end den aktuelle terapeutiske dosis, medførte dog en stigning i myelosuppression inklusive langvarig neutropeni og trombocytopeni. Toksicitet vil sandsynligvis manifestere sig som forværring af bivirkninger, primært myelosuppression. I tilfælde af overdosering bør der gives understøttende behandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, antimetabolitter, pyrimidinanaloger. ATC-kode: L01BC08

Virkningsmekanisme

Decitabin (5-aza-2-deoxycytidin) er et cytidindeoxynukleosid-analog, som i lave doser selektivt hæmmer DNA-methyltransferaser, hvilket resulterer i genaktiverende hypometylering, der kan føre til genaktivering af tumorundertrykkende gener, induktion af celledifferentiering eller fremadskridende aldring af celler efterfulgt af programmeret celledød.

Klinisk erfaring

Anvendelse af Dacogen blev studeret i et åbent, randomiseret fase III-multicenterstudie (DACO-016) hos forsøgspersoner med nydiagnosticeret de novo eller sekundær AML i henhold til

WHO-klassifikationen. Dacogen (n = 242) blev sammenlignet med den valgte behandling (TC,

n = 243), der bestod af patientens valg i henhold til lægens råd om enten understøttende pleje alene (n = 28, 11,5 %) eller 20 mg/m2 cytarabin subkutant en gang dagligt 10 dage i træk, hvilket blev gentaget hver 4. uge (n = 215, 88,5 %). Dacogen blev administreret over 1 time som intravenøs infusion af 20 mg/m2 en gang dagligt 5 dage i træk hver 4. uge.

Personer, der ansås for egnede kandidater til standard-induktionskemoterapi, blev ikke inkluderet i studiet, hvilket fremgår af baselineværdierne nedenfor. Median alder for ”intent-to-treat-populationen” (ITT) var 73 år (interval 64 til 91 år). 36 % af forsøgspersonerne havde ugunstig cytogenetik ved baseline. Resten af forsøgspersonerne havde intermediær cytogenetik. Patienter med gunstig cytogenetik blev ikke inkluderet i studiet. 25 % af forsøgspersonerne havde ECOG performance status ≥2. 88 % af forsøgspersonerne havde signifikant komorbiditet (fx infektion, nedsat hjertefunktion, nedsat lungefunktion). Inddelt efter race fik 209 (86,4 %) hvide patienter og 33 (13,6 %) asiatiske patienter Dacogen.

Studiets primære endepunkt var samlet overlevelse. Det sekundære endepunkt var komplet remission, hvilket blev vurderet ved gennemgang af uafhængige eksperter. Progressionsfri overlevelse og hændelsesfri overlevelse udgjorde de tertiære endepunkter.

Median samlet overlevelse i ITT-populationen var 7,7 måneder hos forsøgspersoner, der fik Dacogen, sammenlignet med 5,0 måneder hos forsøgspersoner i TC-gruppen (hazard ratio 0,85; 95 % CI: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Forskellen var ikke statistisk signifikant, men der var en tendens til forbedring af overlevelse med 15 % reduktion i risikoen for død hos forsøgspersoner i Dacogen-gruppen (figur 1). Efter censurering af potentielt sygdomsmodificerende behandling (dvs. induktionskemoterapi eller hypometylerende middel) viste analysen for samlet overlevelse 20 % reduktion af risikoen for død hos forsøgspersoner i Dacogen-gruppen [HR = 0,80, (95 % CI: 0,64, 0,99, p-værdi = 0,0437)].

Figur 1 Samlet overlevelse (ITT-populationen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

N

Dødsfald (%) Median

95% CI

 

 

 

 

197 (81)

7,7

(6,2, 9,2)

 

 

 

 

Total TC

199 (82)

5,0

(4,3, 6,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i live

 

 

 

 

HR (95% CI):

0,85 (0,69, 1,04)

 

forsøgspersoner

 

 

 

Logrank p-værdi:

0,1079

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentdel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid (måneder)

Antal forsøgspersoner i risikogruppen

DACOGEN

Total TC

I en analyse med yderligere 1 års modne overlevelsesdata viste Dacogens påvirkning af den samlede overlevelse en klinisk forbedring sammenlignet med TC-gruppen (henholdsvis 7,7 måneder vs.

5,0 måneder, hazard ratio = 0,82, 95 % CI: 0,68, 0,99, nominel p-værdi = 0,0373, figur 2).

Figur 2 Analyse af modne samlede overlevelsesdata (ITT-populationen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

N

Dødsfald (%)

Median

95% CI

 

 

 

 

 

219 (90)

7,7

(6,2, 9,2)

 

 

 

 

 

Total TC

 

227 (93)

5,0

(4,3, 6,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

live

 

 

 

 

 

HR (95% CI):

0,82 (0,68, 0,99)

 

i

 

 

 

 

Logrank p-værdi:

0,0373

 

 

forsøgspersoner

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentdel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid (måneder)

Antal forsøgspersoner i risikogruppen

DACOGEN

Total TC

Ud fra den indledende analyse af ITT-populationen blev der opnået en statistisk signifikant forskel i komplet remission (CR + CRp) til fordel for forsøgspersonerne i Dacogen-gruppen, 17,8 % (43/242) sammenlignet med TC-gruppen, 7,8 % (19/243). Behandlingsforskel 9,9 % (95 % CI: 4,07, 15,83),

p = 0,0011. Den mediane tid til bedste respons og median varighed af bedste respons hos patienter, der opnåede CR eller CRp, var henholdsvis 4,3 måneder og 8,3 måneder. Progressionsfri overlevelse var signifikant længere hos forsøgspersoner i Dacogen-gruppen: 3,7 måneder (95 % CI: 2,7; 4.6) sammenlignet med forsøgspersoner i TC-gruppen: 2,1 måneder (95 % CI: 1,9; 3,1); hazard ratio 0,75 (95 % CI: 0,62, 0,91), p = 0,0031. Disse resultater samt andre endepunkter fremgår af tabel 2.

Tabel 2:

Andre endepunkter til effektvurdering i studiet DACO-016 (ITT-populationen)

 

 

Dacogen

 

TC (samlet gruppe)

 

Udfald

 

n = 242

 

n = 243

p-værdi

CR + CRp

 

43 (17,8 %)

 

19 (7,8 %)

0,0011

 

 

 

 

 

 

 

ELLER = 2,5

 

 

 

(1,40; 4,78)b

 

CR

 

38 (15,7 %)

 

18 (7,4 %)

-

EFSa

 

3,5

 

2,1

0,0025

 

 

(2,5; 4,1)b

 

(1,9; 2,8)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62; 0,90)b

 

PFSa

 

3,7

 

2,1

0,0031

 

 

(2,7; 4,6)b

 

(1,9; 3,1)b

 

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62/0,91)b

 

CR = komplet remission; CRp = komplet remission med inkomplet normalisering af trombocyttal, EFS = overlevelse uden hændelser, PFS = progressionsfri overlevelse, OR = odds ratio, HR = hazard ratio

- = Ikke evaluerbar

aRapporteret som median måneder

b95 % konfidensintervaller

Samlet overlevelse og komplet remission i præspecificerede sygdomsrelaterede undergrupper (dvs. cytogenetisk risiko, ECOG-score [Eastern Cooperative Oncology Group], alder, AML-type og baselineværdier for blaster i knoglemarv) stemte overens med resultaterne i den samlede studiepopulation.

Forsøgspersoner, der blev behandlet med Dacogen (11 %, 24/223), oplevede forværring af hyperglykæmi sammenlignet med forsøgspersoner i TC-gruppen (6 %, 13/212).

Anvendelse af Dacogen til initial behandling blev også evalueret i et åbent fase 2-studie med en enkelt gruppe (DACO-017) hos 55 forsøgspersoner > 60 år med AML i henhold til WHO-klassifikationen. Det primære endepunkt var komplet remission (CR), og det blev vurderet af uafhængige eksperter. Studiets sekundære endepunkt var samlet overlevelse. Dacogen blev administreret over 1 time som intravenøs infusion af 20 mg/m2 en gang dagligt 5 dage i træk hver 4. uge. I ITT-analysen var forekomsten af komplet remission på 23,6 % (95 % CI: 13,2, 37) hos 13/55 forsøgspersoner, der fik Dacogen. Median tid til CR var 4,1 måneder, og median varighed af CR var 18,2 måneder. Median samlet overlevelse i ITT-populationen var 7,6 måneder (95 % CI: 5,7, 11,5).

Dacogens sikkerhed og virkning er ikke blevet evalueret hos patienter med akut promyelocytisk leukæmi eller CNS-leukæmi.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Dacogen i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af akut myeloid leukæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Decitabins populationsfarmakokinetiske (PK) parametre for populationen stammer fra 3 kliniske studier med 45 patienter med AML eller myelodysplastisk syndrom (MDS), der anvendte et 5-døgns regime. I hvert studie blev decitabins PK evalueret på femtedagen i den første behandlingscyklus.

Fordeling

Decitabins farmakokinetik efter intravenøs administration over 1 time blev beskrevet ved hjælp af en lineær 3-kompartmentmodel kendetegnet ved hurtig elimination fra det centrale kompartment og ved

relativt langsom distribution fra det perifere kompartment. Decitabins PK parametre for en typisk patient (vægt 70 kg/legemsoverflade 1,73 m2) fremgår af tabel 3 nedenfor.

Tabel 3: Oversigt over populationsfarmakokinetisk analyse af en typisk patient, der fik en daglig infusion over 1 time af Dacogen 20 mg/m2 i 5 dage hver 4. uge

Parameter a

Forventet værdi

95 % CI

Cmax (ng/ml)

88,5 – 129

AUCcum (ng.h/ml)

– 695

T1/2min

68,2

54,2

– 79,6

Vdss (l)

84,1 – 153

CL (l/h)

– 359

a Den samlede dosis pr. cyklus var 100 mg/m2

Decitabin udviser lineær PK og når steady state-koncentrationer i løbet af ½ time efter den intravenøse infusion. Baseret på modelsimulering var PK parametrene uafhængige af tid (dvs. de ændrede sig ikke fra den ene cyklus til den næste), og der forekom ingen akkumulation med dette behandlingsregime.

Decitabins binding til plasmaprotein er ubetydelig (< 1 %). Decitabins Vdss hos cancerpatienter er høj, hvilket indikerer fordeling til perifere væv. Der er ikke påvist afhængighed af alder, kreatininclearance, total bilirubin eller sygdom.

Biotransformation

Intracellulært aktiveres decitabin gennem sekventiel phosphorylering via phosphokinase til det tilsvarende triphosphat, som så inkorporeres af DNA-polymerase. In vitro-data vedrørende metabolisme og resultaterne af et studie af den totale omsætning hos mennesker indikerer, at cytokrom P450-systemet ikke er involveret i decitabins metabolisme. Decitabin omdannes formentlig primært gennem deaminering ved cytidindeaminase i lever, nyrer, tarmepitel og blod. Resultaterne af studiet af total omsætning hos mennesker viste, at uomdannet decitabin udgjorde ca. 2,4 % af den totale radioaktivitet i plasma. De væsentligste metabolitter i blodcirkulationen formodes ikke at være farmakologisk aktive. Forekomst af disse metabolitter i urinen sammen med en høj total clearance fra organismen og lav udskillelse med urinen af uomdannet decitabin (~4 % af dosis) indikerer, at decitabin i væsentlig grad omdannes in vivo. In vitro-studier viser, at decitabin ikke hæmmer eller inducerer CYP450-enzymer i et omfang, der overstiger 20 gange den maksimale observerede plasmakoncentration (Cmax). CYP-medierede lægemiddelinteraktioner forventes derfor ikke, og det er usandsynligt, at der vil forekomme interaktion mellem decitabin og lægemidler, der omdannes via dette system. Desuden viser in vitro-data, at decitabin er et dårligt substrat for P-gp.

Elimination

Middeltallet for plasmaclearance efter intravenøs administration hos forsøgspersoner med cancer var > 200 l/time med moderate interindividuelle variationer (variationskoefficient [CV] ca. 50 %). Udskillelse af uomdannet lægemiddelstof synes kun at spille en mindre rolle i eliminationen af decitabin.

Resultaterne af et studie af den totale omsætning af radioaktivt 14C-decitabin hos cancerpatienter viste, at 90 % af den administrerede dosis decitabin (4 % uomdannet stof) udskilles i urinen.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

Virkningerne af nedsat nyre- eller leverfunktion, køn, alder eller race på decitabins farmakokinetik er ikke undersøgt formelt. Oplysninger om særlige populationer stammede fra farmakokinetiske data fra de 3 studier angivet ovenfor og fra et fase 1-studie med forsøgspersoner med MDS (N = 14;

15 mg/m2 over 3 timer hver 8. time i 3 dage).

Ældre

Populationsfarmakokinetiske analyser har vist, at decitabins farmakokinetik ikke er afhængig af alder (det undersøgte interval er 40 til 87 år; median 70 år).

Køn

Populationsfarmakokinetisk analyse af decitabin har ikke påvist kliniske relevante forskelle mellem mænd og kvinder.

Race

De fleste patienter i analyserne var kaukasere. De populationsfarmakokinetiske analyser af decitabin indikerede, at race tilsyneladende ikke påvirker eksponeringen for decitabin.

Nedsat leverfunktion

Decitabins PK er ikke formelt undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Resultaterne af et studie af total omsætning hos mennesker og de ovennævnte in vitro-forsøg indikerede, at CYP-enzymer sandsynligvis ikke indgår i metabolismen af decitabin. Desuden indikerede de begrænsede data fra de populationsfarmakokinetiske analyser, at de PK parametre ikke i væsentlig grad afhang af den totale bilirubinkoncentration, til trods for de meget varierede værdier for total bilirubin. Eksponeringen for decitabin vil således næppe være påvirket hos patienter med nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Decitabins PK er ikke formelt undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Den populations PK analyse af de begrænsede decitabindata indikerede, at ingen PK parametre var signifikant afhængige af normaliseret kreatininclearance, som er en indikator for nyrefunktionen. Eksponeringen for decitabin vil således næppe være påvirket hos patienter med nedsat nyrefunktion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført formelle karcinogenicitetsstudier med decitabin. Det er påvist i litteraturen, at decitabin potentielt kan være karcinogent. De foreliggende data fra in vitro- og in vivo-studier udgør tilstrækkelig dokumentation for, at decitabin har genotoksisk potentiale. Data fra litteraturen indikerer desuden, at decitabin har bivirkninger på alle aspekter af reproduktionscyklen, herunder fertilitet, embryoføtal udvikling og postnatal udvikling. Toksicitetsstudier med gentagne doser over flere cyklusser til rotter og kaniner har indikeret, at den primære toksicitet var myelosuppression, hvilket omfatter påvirkning af knoglemarven, som var reversibel efter indstilling af behandlingen. Gastrointestinal toksicitet forekom også, og hos handyr sås testikulær atrofi, som ikke blev normaliseret i løbet af den tid, der var fastsat til bedring. Generel toksicitet efter administration af decitabin var sammenlignelig hos neonatale/juvenile rotter og ældre rotter. Neuroadfærdsmæssig udvikling og reproduktionsevne blev ikke påvirket, når neonatale/juvenile rotter blev behandlet ved dosisniveauer, der inducerede myelosuppression. Se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Kaliumdihydrogenphosphat (E340)

Natriumhydroxid (E524)

Saltsyre (til justering af pH)

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas: 3 år.

Rekonstitueret og fortyndet opløsning

Inden for 15 minutter efter rekonstitution (i 10 ml steril vand til injektionsvæsker) skal koncentratet fortyndes yderligere med kold (2 °C - 8 °C) infusionsvæske. Den tilberedte og fortyndede opløsning til intravenøs infusion kan maksimalt opbevares i 3 timer ved 2 °C - 8 °C efterfulgt af op til 1 time ved stuetemperatur (20 °C - 25 °C) før administration.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal lægemidlet anvendes inden for det ovenfor anbefalede tidsrum. Brugeren er ansvarlig for at overholde de anbefalede opbevaringstider og -betingelser og for at sikre, at rekonstitutionen blev udført under aseptiske betingelser.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 C.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Klart, farveløst, 20 ml hætteglas af type I-glas, forseglet med en butylgummiprop og en aluminiumsforsegling med flip-off plasthætte, der indeholder 50 mg decitabin.

Pakningsstørrelse: 1 hætteglas.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Anbefalet fremgangsmåde for sikker håndtering

Undgå, at huden kommer i kontakt med opløsningen - anvend beskyttelseshandsker. Standardprocedurer for håndtering af cytostatika skal følges.

Rekonstitutionsmetode

Pulveret bør rekonstitueres under aseptiske betingelser med 10 ml vand til injektionsvæsker. Efter rekonstitution indeholder 1 ml ca. 5 mg decitabin med pH 6,7 til 7,3. Inden for 15 minutter efter rekonstitution skal opløsningen fortyndes yderligere med kold infusionsvæske (9 mg/ml [0,9 %] natriumchlorid injektionsvæske eller 5 % glukoseopløsning til injektion) til en endelig koncentration på 0,1 til 1,0 mg/ml. Opbevaringsforhold efter rekonstitution, se pkt. 6.3.

Dacogen må ikke gives som infusion gennem samme intravenøse drop som andre lægemidler.

Bortskaffelse

Dette lægemiddel er beregnet til enkeltdosering. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/792/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20 september 2012

Dato for seneste fornyelse:

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet