Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Produktresumé - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnDafiro HCT
ATC-kodeC09DX01
Indholdsstofamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
ProducentNovartis Europharm Limited

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 5 mg amlodipin (som amlodipinbesylat), 160 mg valsartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg amlodipin (som amlodipinbesylat), 160 mg valsartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 5 mg amlodipin (som amlodipinbesylat), 160 mg valsartan og 25 mg hydrochlorthiazid.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg amlodipin (som amlodipinbesylat), 160 mg valsartan og 25 mg hydrochlorthiazid.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg amlodipin (som amlodipinbesylat), 320 mg valsartan og 25 mg hydrochlorthiazid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Hvide, ovale, bikonvekse tabletter med facetteret kant, præget med ”NVR” på den ene side og ”VCL” på den anden side.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Svagt gule, ovale, bikonvekse tabletter med facetteret kant, præget med ”NVR” på den ene side og ”VDL” på den anden side.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Gule, ovale, bikonvekse tabletter med facetteret kant, præget med ”NVR” på den ene side og ”VEL” på den anden side.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Brungule, ovale, bikonvekse tabletter med facetteret kant, præget med ”NVR” på den ene side og ”VHL” på den anden side.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Brungule, ovale, bikonvekse tabletter med facetteret kant, præget med ”NVR” på den ene side og ”VFL” på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension som substitutionsbehandling til voksne patienter, hvis blodtryk er tilstrækkeligt kontrolleret med kombinationen af amlodipin, valsartan og hydrochlorthiazid (HCT), som enten tre individuelle formuleringer eller som kombinationsbehandling med to stoffer og én individuel formulering.

4.2Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis af Dafiro HCT er én tablet dagligt, som helst skal tages om morgenen.

Inden skift til Dafiro HCT skal patienter være kontrolleret på stabile doser af monokomponenterne taget på samme tid. Doseringen af Dafiro HCT skal baseres på doserne af de individuelle komponenter i kombinationen ved tidspunktet for omskiftningen.

Den maksimalt anbefalede dosis af Dafiro HCT er 10 mg/320 mg/25 mg.

Særlige populationer Nedsat nyrefunktion

På grund af indholdet af hydrochlorthiazid er Dafiro HCT kontraindiceret til patienter med anuri (se pkt. 4.3) og til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Pga. indholdet af valsartan er Dafiro HCT kontraindiceret til patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Den maksimale anbefalede dosis til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion uden kolestase er 80 mg valsartan, og Dafiro HCT er derfor ikke egnet til denne patientgruppe (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Amlodipindosis er ikke fastlagt til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Når egnede hypertensive patienter (se pkt. 4.1) med nedsat leverfunktion skiftes til Dafiro HCT, skal den laveste tilgængelige amlodipinkombination anvendes.

Hjertesvigt og lidelser i kranspulsåren

Der er begrænset erfaring med brug af Dafiro HCT til patienter med hjertesvigt og lidelser i kranspulsåren, især med den maksimale dosis. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med hjertesvigt og lidelser i kranspulsåren, især ved maksimumdosis af Dafiro HCT,

10 mg/320 mg/25 mg.

Ældre (65 år eller derover)

Der skal udvises forsigtighed, inklusive hyppigere monitorering af blodtrykket hos ældre patienter, især ved den maksimale dosis af Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, da der er en begrænset mængde tilgængelig data for denne patientpopulation. Når egnede hypertensive patienter skiftes til Dafiro HCT (se pkt. 4.1), skal den laveste tilgængelige amlodipinkombination anvendes.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at bruge Dafiro HCT i den pædiatriske population (patienter under 18 år) til behandling af essential hypertension.

Administration Oral anvendelse

Dafiro HCT kan tages sammen med eller uden mad.

Tabletterne bør sluges hele med lidt vand på samme tidspunkt af dagen og helst om morgenen.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer, andre sulfonamidderivater, dihydropyridinderivater eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført under pkt. 6.1.

Andet og trejde trimester i graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6)

Nedsat leverfunktion, biliær cirrhose eller kolestase.

Alvorligt nedsat nyrefunktion (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anuri, og patienter i dialysebehandling.

Samtidig brug af Dafiro HCT og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

Refraktær hypokaliæmi, hyponatriæmi, hyperkalcæmi og symptomatisk hyperurikæmi.

Svær hypotension.

Shock, herunder kardiogent shock.

Obstruktion af venstre ventrikels udløb (f.eks. obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati og udtalt aortastenose).

Hæmodynamisk ustabil hjerteinsufficiens efter akut myokardieinfarkt.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Amlodipins sikkerhed og effekt ved hypertensiv krise er ikke klarlagt.

Patienter med væske- og/eller natriummangel

I et kontrolleret studie af patienter med moderat til svær ukompliceret hypertension blev der set udtalt hypotension, inklusive ortostatisk hypotension hos 1,7 % af patienterne, som blev behandlet med den maksimale dosis af Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) sammenlignet med 1,8 % af patienterne, som blev behandlet med valsartan/hydrochlorthiazid (320 mg/25 mg), 0,4 % af patienterne, som blev behandlet med amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) og 0,2 % af patienterne, som blev behandlet med hydrochlorthiazid/amlodipin (25 mg/10 mg).

Der kan opstå symptomatisk hypotension efter indledning af behandling med Dafiro HCT hos patienter med væske- og/eller natriummangel, som fx patienter, der får høje doser diuretika. Dafiro HCT bør kun bruges efter korrektion af eventuel eksisterende væske- eller natriummangel.

Hvis der forekommer udtalt hypotension med Dafiro HCT, skal patienten placeres i liggende rygstilling, og om nødvendigt skal der gives intravenøs infusion af isotonisk natriumchlorid. Behandlingen kan fortsættes, når blodtrykket igen er stabiliseret.

Ændringer i serumelektrolytter

Amlodipin/valsartan/hydrochlorthiazid

De modsat rettede effekter af valsartan 320 mg og hydrochlorthiazid 25 mg på kaliumniveauet i serum balancerede næsten hinanden hos mange patienter i det kontrollerede studie. Hos nogen patienter kan den ene eller den anden virkning dominere. Serumelektrolytter bør kontrolleres med passende intervaller med henblik på at opdage potentielle elektrolytforstyrrelser.

Der bør med passende intervaller foretages periodisk bestemmelse af serumelektrolytter og især kalium med henblik på at opdage elektrolytforstyrrelser, specielt hos patienter med andre risikofaktorer som nedsat nyrefunktion, behandling med andre lægemidler eller tidligere elektrolytforstyrrelser i anamnesen.

Valsartan

Samtidig brug af kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika, salterstatninger indeholdende kalium eller andre præparater, som kan øge kaliumniveauet (heparin o.l.) kan ikke anbefales. Monitorering af kalium bør ske efter behov.

Hydrochlorthiazid

Behandling med Dafiro HCT bør kun påbegyndes efter korrektion af hypokaliæmi og eventuel samtidig forekommende hypomagnesiæmi. Tiaziddiuretika kan forårsage hypokaliæmi og forværre allerede eksisterende hypokaliæmi. Thiaziddiuretika bør administreres med forsigtighed til patienter med tilstande, som indebærer øget kaliumtab, fx nefropatier, der giver salttab, og præ-renal (kardiogen) nedsættelse af nyrefunktionen. Hvis hypokaliæmi opstår under behandling med hydrochlorthiazid, bør Dafiro HCT seponeres, indtil kaliumbalancen er genoprettet og stabil.

Thiaziddiuretuka kan forårsage hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose og forværre allerede eksisterende hyponatriæmi. Der er set tilfælde af hyponatriæmi, som var ledsaget af neurologiske symptomer (kvalme, progressiv desorientering, apati). Behandling med hydrochlorthiazid bør først initieres efter korrektion af allerede eksisterende hyponatriæmi. Hvis svær eller pludselig hyponatriæmi opstår under behandling med Dafiro HCT, bør behandlingen seponeres, indtil natriumbalancen er normaliseret.

Elektrolytbalancen, især kalium, natrium og magnesium, bør monitorers regelmæssigt hos alle patienter, der får thiaziddiuretika.

Nedsat nyrefunktion

Thiaziddiuretika kan forårsage azotæmi hos patienter med kronisk nyresygdom. Når Dafiro HCT anvendes hos patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales regelmæssig monitorering af serum- elektrolytter herunder kalium, samt serum-kreatinin og serum-urinsyre. Dafiro HCT er kontraindiceret til patienter med svært nedsat nyrefunktion, patienter med anuri samt patienter i dialyse (se pkt. 4.3).

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

Nyrearteriestenose

Dafiro HCT skal anvendes med forsigtighed ved behandling af hypertension hos patienter med unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller stenose i en enkelt nyre, da blod-urea og serum- kreatinin kan stige hos disse patienter.

Nyretransplantation

På nuværende tidspunkt er der ingen erfaring med sikkerheden ved brug af Dafiro HCT til patienter, som kort tid forinden har modtaget nyretransplantation.

Nedsat leverfunktion

Valsartan udskilles hovedsageligt uforandret via galden. Halveringstiden af amlodipin er forlænget og AUC større hos patienter med nedsat leverfunktion; der kan ikke gives nogen anbefaling vedrørende dosering. Den maksimale anbefalede dosis til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion uden kolestase er 80 mg valsartan. Dafiro HCT er derfor ikke egnet til denne patientgruppe (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Angioødem

Angioødem, herunder opsvulmning af larynx og glottis, som forårsager luftvejsobstruktion, og/eller hævelse af ansigt, læber, svælg og/eller tunge er blevet rapporteret hos patienter i behandling med valsartan. Nogle af disse patienter havde tidligere udviklet angioødem ved behandling med andre lægemidler, herunder ACE-hæmmere. Dafiro HCT skal seponeres straks hos patienter, som udvikler angioødem, og behandlingen bør ikke genoptages.

Hjertesvigt og lidelser i kranspulsåren/post-myokardieinfarkt

Som konsekvens af hæmningen af renin-angiotensin-aldosteron-systemet er der risiko for ændringer i nyrefunktionen hos særligt udsatte patienter. Hos patienter med alvorligt hjertesvigt, hvis nyrefunktion afhænger af renin-angiotensin-aldosteron-systemets aktivitet, er behandling med ACE- hæmmere og angiotensin-receptorantagonister blevet forbundet med oliguri og/eller progressiv azotæmi og (sjældent) med akut nyresvigt og/eller død. Tilsvarende forløb er blevet rapporteret med valsartan. Evaluering af patienter med hjertesvigt eller post-myokardieinfarkt bør altid indeholde en vurdering af nyrefunktionen.

I et langtids-, placebo-kontrolleret studie (PRAISE-2) af amlodipin hos patienter med NYHA-klasse (New York Heart Association-klassificering) III- og IV-hjerteinsufficiens af non-iskæmisk ætiologi, blev amlodipin forbundet med øget forekomst af lungeødem. Dette til trods for, at der ikke var signifikant forskel i forekomsten af forværret hjerteinsufficiens sammenlignet med placebo.

Calciumantagonister, herunder amlodipin, skal anvendes med forsigtighed til patienter med kongestiv hjerteinsufficiens, da de kan øge risikoen for fremtidige kardiovaskulære hændelser og død.

Der skal udvises forsigtighed over for patienter med hjertesvigt og lidelser i kranspulsåren, især ved den maksimale dosis af Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, da der kun er begrænsede data tilgængelige fra disse patientgrupper.

Aorta- og mitralklapstenose

Som med alle andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af mitralklapstenose eller signifikant aortastenose, som ikke er af høj grad.

Graviditet

Behandling med angiotensin II-antagonister (AIIA) bør ikke påbegyndes under graviditet. Medmindre fortsat behandling med AIIA vurderes at være nødvendig, bør patienter, som planlægger at blive gravide, skiftes til en alternativ hypertensionsbehandling med en dokumenteret sikkerhedsprofil til brug ved graviditet. Ved konstateret graviditet skal behandlingen med AIIA afbrydes med det samme, og om nødvendigt skal en anden behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme bør ikke behandles med angiotensin II-antagonisten, valsartan, da deres renin-angiotensin-system er påvirket af den primære lidelse. Dafiro HCT anbefales derfor ikke til denne population.

Systemisk lupus erythematosus

Det er rapporteret, at thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan forværre eller aktivere systemisk lupus erythematosus.

Andre stofskifteforstyrrelser

Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan ændre glucosetolerancen og forhøje serumværdier af kolesterol, triglycerider og urinsyre. Hos diabetespatienter kan dosisjustering af insulin eller orale antidiabetika være påkrævet.

På grund af indholdet af hydrochlorthiazid er Dafiro HCT kontraindiceret ved symptomatisk hyperurikæmi. Hydrochlorthiazid kan muligvis øge serumurinsyre på grund af nedsat urinsyreclearance og udløse eller forværre hyperurikæmi, ligesom det kan forårsage arthritis urica hos følsomme patienter.

Thiazider nedsætter calciumudskillelsen i urinen og kan forårsage en intermitterende og let stigning i serumcalcium uden tilstedeværelse af kendte calciummetabolismesygdomme. Dafiro HCT er kontraindiceret til patienter med hyperkalcæmi og bør kun anvendes efter korrektion af præ- eksisterende hyperkalcæmi. Dafiro HCT skal seponeres, hvis der udvikles hyperkalcæmi under behandlingen. Serumcalcium bør monitoreres regelmæssigt under behandling med thiazider. Markant hyperkalcæmi kan være tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiazider bør seponeres før udførelse af test for parathyreoidea-funktion.

Lysfølsomhed

Der er rapporteret lysfølsomhedsreaktioner ved behandling med thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis der opstår lysfølsomhedsreaktioner under behandlingen med Dafiro HCT, anbefales det at seponere behandlingen. Hvis genoptagelse af behandling med diuretika skønnes nødvendig, anbefales det at beskytte eksponerede områder mod sol og kunstig UVA.

Akut lukketvinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, som er et sulfonamid, er blevet relateret til en idiosynkratisk reaktion, som kan resultere i akut forbigående myopi og akut lukketvinklet glaukom. Symptomerne omfatter akut nedsat syn og øjensmerter og opstår typisk inden for timer til en uge efter behandlingsstart. Ubehandlet lukketvinklet glaukom kan føre til permanent synstab.

Den primære behandling er seponering af hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt. Det kan være nødvendigt at overveje prompte medicinsk eller kirurgisk behandling, hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at udvikle akut lukketvinklet glaukom kan inkludere sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen.

Generelt

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der tidligere har udvist overfølsomhed over for andre angiotensin II-antagonister. Risikoen for overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid er størst hos patienter med allergi eller astma.

Ældre (65 år og derover)

Der skal udvises forsigtighed, inklusive hyppigere monitorering af blodtrykket hos ældre patienter især ved den maksimale dosis af Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, da der er begrænset tilgængelig data for denne patientpopulation.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og ARBer eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med ARBer eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og ARBer bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle interaktionsstudier af Dafiro HCT i kombination med andre lægemidler. Der gives derfor under dette punkt kun information om interaktioner med andre lægemidler, som er kendt fra de individueller aktive substanser.

Det er imidlertid vigtigt at tage i betragtning, at Dafiro HCT kan øge den hypotensive virkning af andre antihypertensive stoffer.

Samtidig anvendelse af følgende stoffer anbefales ikke

Dafiro HCT

Kendte interaktioner

Virkning af interaktion med andre lægemidler

enkelte

med følgende stoffer

 

komponenter

 

 

Valsartan og

Lithium

Der er rapporteret reversibelt forhøjede

HCT

 

serumkoncentrationer og toksicitet af lithium ved

 

 

administration af lithium sammen med angiotensin-

 

 

konverteringsenzym (ACE)-hæmmere, angiotensin II-

 

 

antagonister inklusive valsartan eller thiazider. Da

 

 

thiazider nedsætter den renale clearance, kan risikoen for

 

 

lithium-toksicitet muligvis være yderligere øget med

 

 

Dafiro HCT. Derfor anbefales tæt monitorering af

 

 

lithium-koncentrationen i serum ved samtidig brug.

Valsartan

Kaliumbesparende

Hvis et lægemiddel, som påvirker kaliumniveauerne,

 

diuretika,

vurderes nødvendigt i kombination med valsartan, bør

 

kaliumtilskud,

kaliumindholdet i plasma jævnligt monitoreres.

 

kaliumholdige

 

 

salterstatninger eller

 

 

anden medicin, som

 

 

øger kaliumniveauet

 

Amlodipin

Grapefrugt eller

Administration af amlodipin sammen med grapefrugt eller

 

grapefrugtjuice

grapefrugtjuice kan ikke anbefales, da

 

 

biotilgængeligheden kan øges hos nogen patienter, hvilket

 

 

kan resultere i en øget blodtrykssænkende effekt.

Forsigtighed er påkrævet ved samtidig brug

 

Dafiro HCT

Kendte interaktioner

Virkning af interaktion med andre lægemidler

enkelte

med følgende stoffer

 

komponenter

 

 

Amlodipin

CYP3A4-hæmmere

Samtidig administration af kraftige eller moderate

 

(dvs. ketoconazol,

CYP3A4-hæmmere (proteasehæmmere, svampemidler af

 

itraconazol, ritamovir)

azoltypen, makrolider som f. eks. erythromycin og

 

 

clarithromycin samt verapamil og diltiazem) kan give

 

 

anledning til signifikant stigning i amlodipins

 

 

plasmakoncentration. Det kliniske udtryk af disse

 

 

farmakokinetiske variationer kan være mere udtalt hos

 

 

ældre. Monitorering og dosisjustering kan være

 

 

nødvendig.

 

CYP3A4-inducerende

Der foreligger ingen data vedrørende virkningen af

 

stoffer (antikrampemidler

CYP3A4-induktorer på amlodipin. Samtidig

 

[fx carbamazepin,

administration af CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin,

 

phenobarbital, phenytoin,

perikon) kan medføre lavere plasmakoncentration af

 

fosphenytoin, primidon],

amlodipin. Forsigtighed bør udvises ved samtidig

 

rifampicin, perikon)

anvendelse af amlodipin og CYP3A4-induktorer.

 

Simvastatin

Samtidig administration af multiple doser af 10 mg

 

 

amlodipin sammen med 80 mg simvastatin har resulteret i

 

 

en 77% stigning i eksponeringen for simvastatin

 

 

sammenlignet med simvastatin alene. Det anbefales at

 

 

begrænse dosis af simvastatin til 20 mg dagligt til

 

 

patienter, som er i behandling med amlodipin.

 

Dantrolen (infusion)

Hos dyr er der set letal ventrikelflimren og

 

 

kardiovaskulært kollaps i forbindelse med hyperkaliæmi

 

 

efter indgift af verapamil og dantrolen i.v. Grundet risiko

 

 

for hyperkaliæmi anbefales det, at samtidig indgift af

 

 

calciumantagonister, såsom amlodipin, undgås hos

 

 

patienter mistænkt for eller i behandling for malign

 

 

hypertermi.

Valsartan og

Non-steroid-anti-

NSAID kan svække den antihypertensive virkning af både

HCT

inflammatorisk medicin

angiotensin-II antagonister og hydrochlorthiazid, når de

 

(NSAID), inklusive

administreres samtidigt. Derudover kan samtidig brug af

 

selektive cyclooxygenase-

Dafiro HCT og NSAID føre til en forværring af

 

2-hæmmere (COX-2-

nyrefunktionen og en stigning i serumkalium.

 

hæmmere),

Monitorering af nyrefunktionen i begyndelsen af

 

acetylsalicylsyre

behandlingen anbefales derfor, ligesom passende

 

(>3 g/dag) og ikke-

hydrering af patienten.

 

selektive NSAID

 

Valsartan

Hæmmere af

Resultatet af et in vitro studie med humant levervæv

 

optagelsestransportøren

indikerede, at valsartan er substrat for den hepatiske

 

(rifampicin, ciclosporin)

optagelsestransportør OATP1B1 og af den hepatiske

 

eller effluxtransportøren

effluxtransportør MRP2. Samtidig administration af

 

(ritonavir)

lægemidler, som hæmmer optagelsestransportøren

 

 

(rifampicin, ciclosporin) eller effluxtransportøren

(ritonavir) kan øge den systemiske eksponering for valsartan.

HCT

Alkohol, barbiturater og

Administration af thiaziddiuretika samtidig med midler,

 

narkosemidler

som også har en blodtrykssænkende virkning (fx ved at

 

 

 

reducere aktiviteten i det sympatiske centralnervesystem

 

 

 

eller ved direkte vasodilatation) kan forstærke ortostatisk

 

 

 

hypotension.

 

Amantadin

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan øge risikoen

 

 

 

for bivirkninger forårsaget af amantadin.

 

Antikolinerge midler og

Antikolinerge midler (fx atropin, biperiden) kan øge

 

andre lægemidler, som

biotilgængeligheden af diuretika af thiazidtypen,

 

påvirker den

tilsyneladende ved at reducere den gastrointestinale

 

gastrointestinale motilitet

motilitet og mavetømningshastigheden. Omvendt

 

 

 

forventes det, at prokinetiske stoffer som cisaprid kan

 

 

 

nedsætte biotilgængeligheden af thiaziddiuretika.

 

Antidiabetika (fx insulin

Thiazider kan ændre glucosetolerancen. Det kan være

 

og orale midler)

nødvendigt at justere dosis af antidiabetika.

 

Metformin

Metformin skal anvendes med forsigtighed pga. risikoen

 

 

 

for laktatacidose fremkaldt af muligt funktionelt nyresvigt

 

 

 

knyttet til hydrochlorthiazid.

 

Betablokkere og diazoxid

Samtidig brug af thiaziddiuretika, herunder

 

 

 

hydrochlorthiazid, og betablokkere kan øge risikoen for

 

 

 

hyperglykæmi. Thiaziddiuretika, herunder

 

 

 

hydrochlorthiazid, kan forstærke diazoxids

 

 

 

hyperglykæmiske effekt.

 

Ciclosporin

Anvendelse samtidig med ciclosporin kan øge risikoen for

 

 

 

hyperurikæmi og arthritis urica-lignende komplikationer.

 

Cytotoksiske midler

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan nedsætte den

 

 

 

renale ekskretion af cytotoksiske midler (fx

 

 

 

cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres

 

 

 

myelosuppressive virkning.

 

Digoxin og andre

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan

 

digitalisglykosider

forekomme som uønskede virkninger, der kan

 

 

 

fremprovokere digitalisinducerede hjertearytmier.

 

Kontraststoffer med iod

I tilfælde af diuretikuminduceret dehydrering er der en

 

 

 

øget risiko for akut nyresvigt, særlig ved høje doser af

 

 

 

iodpræparat. Patienterne skal rehydreres før

 

 

 

administrationen.

 

Ionbytterresiner

Absorptionen af thiaziddiuretika inklusive

 

 

 

hydrochlorthiazid nedsættes af colestyramin og colestipol.

 

 

 

Dette kan resultere i en sub-terapeutisk effekt af

 

 

 

thiaziddiuretika. Forskydning af doseringen af

 

 

 

hydrochlorthiazid og anionbytter således, at

 

 

 

hydrochlorthiazid gives mindst 4 timer før eller 4-6 timer

 

 

 

efter indgift af anionbytter kan dog muligvis minimere

 

 

 

interaktionen.

 

Lægemidler der påvirker

Hydrochlorthiazids hypokaliæmiske virkning kan øges af

 

serumkalium

samtidig administration af kaliuretiske diuretika,

 

 

 

kortikosteroider, laksantia, adrenokortikotrop hormon

 

 

 

(ACTH), amphotericin, carbenoxolon, benzylpenicillin og

salicylsyre-derivater eller antiarytmika. Hvis disse lægemidler skal ordineres sammen med kombinationen amlodipin/valsartan/hydrochlorthiazid, tilrådes monitorering af plasmakalium-niveauer.

 

Lægemidler der påvirker

Den hyponatriæmiske virkning af diuretika kan forstærkes

 

serumnatrium

ved samtidig administration af lægemidler som

 

 

antidepressiva, antipsykotika, antiepileptika osv.

 

 

Forsigtighed skal iagttages ved langtidsbehandling med

 

 

disse lægemidler.

 

Lægemidler som kan

På grund af risiko for hypokaliæmi bør hydrochlorthiazid

 

forårsage torsades de

gives med forsigtighed sammen med lægemidler, der kan

 

pointes

forårsage torsades de pointes især Klasse Ia og Klasse III

 

 

antiarytmika og visse antipsykotika.

 

Lægemidler, der

Dosisjustering af urikosuriske lægemidler kan være

 

anvendes til behandling

nødvendig, da hydrochlorthiazid kan øge serumurinsyre.

 

af arthritis urica

En øget dosis af probenecid eller sulfinpyrazon kan være

 

(probenecid,

nødvendig.

 

sulfinpyrazon og

Samtidig administration af thiaziddiuretika, herunder

 

allopurinol)

hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for

 

 

overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol

 

Methyldopa

Der har været isolerede rapporter om hæmolytisk anæmi,

 

 

som er opstået ved samtidig brug af hydrochlorthiazid og

 

 

methyldopa.

 

Ikke-depolariserende

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, forstærker

 

muskelrelaksantia (fx

virkningen af perifert virkende muskelrelaksantia såsom

 

tubocurarin)

curarederivater.

 

Andre antihypertensiva

Thiazider øger den antihypertensive virkning af andre

 

 

antihypertensiva (fx guanethidin, methyldopa,

 

 

betablokkere, vasodilatorer, calciumantagonister, ACE-

 

 

hæmmere, angiotensin II-antagonister (ARBer) og direkte

 

 

reninhæmmere [DRIer]).

 

Karkontraherende aminer

Hydrochlorthiazid kan hæmme virkningen af

 

(fx noradrenalin,

karkontraherende aminer såsom noradrenalin. Den

 

adrenalin)

kliniske betydning heraf er usikker og ikke tilstrækkelig

 

 

til at udelukke brugen.

 

D-vitamin og

Administration af thiaziddiuretika, herunder

 

calciumsalte

hydrochlorthiazid, sammen med D-vitamin eller

 

 

calciumsalte kan forstærke stigningen i serumcalcium.

 

 

Samtidig brug af thiaziddiuretika kan medføre

 

 

hyperkalcæmi hos patienter, som er prædisponerede for

 

 

hyperkalcæmi (fx hyperparathyroidisme, maligne

 

 

sygdomme eller D-vitamin-medierede forhold) ved at øge

 

 

den tubulære reabsorption af calcium.

Dobbelt hæmning af RAAS med ARBer, ACE-hæmmere eller aliskiren

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) ved kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, ARBer eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypertension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Amlodipin

Sikkerheden af amlodipin under graviditet er ikke klarlagt. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3). Amlodipin bør kun anvendes under graviditet, hvis der ikke findes et mere sikkert alternativ, og hvis selve sygdommen indebærer en større risiko for moderen og for fosteret.

Valsartan

Det frarådes at bruge angiotensin II-antagonister (AIIA) i første trimester af en graviditet (se pkt. 4.4). Brug af AIIA er kontraindiceret i andet og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data angående risikoen for teratogenicitet efter eksponering af ACE-hæmmere under graviditetens første trimester er ikke entydige. En lille forøgelse af risiko kan dog ikke udelukkes. Der er ingen kontrollerede epidemiologiske data angående risikoen ved brug af angiotensin II-antagonister (AIIA), men lignende risici eksisterer muligvis for denne gruppe af lægemidler. Medmindre fortsat behandling med AIIA vurderes til at være nødvendig, bør patienter, som planlægger at blive gravide, skiftes til en alternativ hypertensionsbehandling med en dokumenteret sikkerhedsprofil til brug ved graviditet. Ved konstateret graviditet skal behandlingen med AIIA afbrydes med det samme, og om nødvendigt skal en anden behandling påbegyndes.

Det er velkendt, at eksponering for AIIA-behandling under andet og tredje trimester af graviditeten medfører toksicitet på humane fostre (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, kraniel retarderet knogledannelse) og hos nyfødte (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3).

Det anbefales at udføre ultralydsscanning af nyrefunktionen og kraniet, hvis fosteret har været udsat for AIIA fra andet trimester.

Spædbørn, hvis mødre har taget en AIIA, skal observeres nøje for hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Erfaringerne med hydrochlorthiazid under graviditet, særligt i første trimester, er begrænsede. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige.

Hydrochlorthiazid krydser placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan brug i andet og tredje trimester kompromittere den føto-placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale effekter såsom icterus, forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Amlodipin/valsartan/hydrochlorthiazid

Der er ingen erfaringer med brug af Dafiro HCT til gravide kvinder. Baseret på eksisterende data med komponenterne anbefales brug af Dafiro HCT ikke under første trimester og er kontraindiceret i graviditetens andet og tredje trimester.

Amning

Der foreligger ingen dokumentation vedrørende brug af valsartan og/eller amlodipin under amning. Hydrochlorthiazid udskilles i human mælk i små mængder. Thiazider i høje doser, der forårsager intens diurese, kan hæmme mælkeproduktionen. Brug af Dafiro HCT frarådes under amning. Hvis Dafiro HCT anvendes under amning, bør dosis holdes så lav som muligt. Alternative behandlinger med bedre dokumenterede sikkerhedsprofiler ved amning er at foretrække, især ved amning af et nyfødt spædbarn eller et for tidligt født spædbarn.

Fertilitet

Der er ikke udført fertilitetsstudier med Dafiro HCT.

Valsartan

Valsartan havde ingen ugunstige virkninger på reproduktionsevnen hos han- og hunrotter ved orale doser på op til 200 mg/kg/dag. Denne dosis er 6 gange den maksimalt anbefalede humane dosis baseret på mg/m2 (beregninger antager en oral dosis på 320 mg/dag og en patient på 60 kg).

Amlodipin

Der er rapporteret om reversible biokemiske ændringer i spermatozoers hoveder hos visse patienter, som blev behandlet med calciumantagonister. De kliniske data er utilstrækkelige til at afklare amlodipins potentielle virkning på fertiliteten. Et rottestudie viste påvirkning af fertiliteten hos hanner (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Patienter, som fører motorkøretøj eller betjener maskiner under behandling med Dafiro HCT, skal være opmærksomme på, at der lejlighedsvis kan optræde svimmelhed eller træthed.

Amlodipin kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner i mindre til moderat grad. Hos patienter, der tager Dafiro HCT, og som får bivirkninger som svimmelhed, hovedpine, træthed eller kvalme, kan reaktionsevnen blive påvirket.

4.8Bivirkninger

Dafiro HCT’s sikkerhedsprofil, som er præsenteret herunder, er baseret på kliniske afprøvninger udført med Dafiro HCT og de kendte sikkerhedsprofiler af de individuelle komponenter amlodipin, valsartan og hydrochlorthiazid.

Resumé af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af Dafiro HCT er blevet vurderet ved den maksimale dosis på 10 mg/320 mg/25 mg i et kontrolleret, kortvarigt (8 uger) klinisk studie med 2.271 patienter, af hvilke 582 fik valsartan i kombination med amlodipin og hydrochlorthiazid. Bivirkningerne var generelt af mild og forbigående karakter og krævede kun i sjældne tilfælde afbrydelse af behandlingen. De mest almindelige årsager til, at behandlingen blev afbrudt, var i dette kontrollerede kliniske studie med Dafiro HCT svimmelhed og hypotension (0,7 %).

I det kontrollerede kliniske studie af 8 ugers varighed blev der ikke set nogle nye signifikante eller uventede bivirkninger med tripelbehandlingen sammenlignet med den kendte virkning af monoterapien eller samtidig behandling med to af komponenterne.

Ændringerne i laboratorieværdier, som blev set i det kontrollerede kliniske studie af 8 ugers varighed, var små og i overensstemmelse med de farmakologiske virkningsmekanisme for komponenterne i monoterapi. Til stedeværelsen af valsartan i trippelkombinationen mindskede den hypokaliæmiske virkning af hydrochlorthiazid.

Liste over bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger, som er opstillet efter systemorganklasser i henhold til MedDRA og hyppighed gælder for Dafiro HCT (amlodipin/valsartan/hydrochlorthiazid) og amlodipin, valsartan og HCT individuelt.

Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorgan-

Bivirkninger

Frekvens

 

 

 

klasser i

 

Dafiro

Amlodipin

Valsartan

HCT

henhold til

 

HCT

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Blod og

Agranulocytose,

--

--

--

Meget

lymfesystem

knoglemarvssvigt

 

 

 

sjælden

 

Nedsat hæmoglobin og

--

--

Ikke kendt

--

 

hæmatokrit

 

 

 

 

 

Hæmolytisk anæmi

--

--

--

Meget

 

 

 

 

 

sjælden

 

Leukopeni

--

Meget

--

Meget

 

 

 

sjælden

 

sjælden

 

Neutropeni

--

--

Ikke kendt

--

 

Trombocytopeni,

--

Meget

Ikke kendt

Sjælden

 

sommetider med purpura

 

sjælden

 

 

 

Aplastisk anæmi

--

--

--

Ikke kendt

Immunsystemet

Overfølsomhed

--

Meget

Ikke kendt

Meget

 

 

 

sjælden

 

sjælden

Metabolisme og

Anoreksi

Ikke

--

--

--

ernæring

 

almindelig

 

 

 

 

Hyperkalcæmi

Ikke

--

--

Sjælden

 

 

almindelig

 

 

 

 

Hyperglykæmi

--

Meget

--

Sjælden

 

 

 

sjælden

 

 

 

Hyperlipidæmi

Ikke

--

--

--

 

 

almindelig

 

 

 

 

Hyperurikæmi

Ikke

--

--

Almindelig

 

 

almindelig

 

 

 

 

Hypokloræmisk alkalose

--

--

--

Meget

 

 

 

 

 

sjælden

 

Hypokaliæmi

Almindelig

--

--

Meget

 

 

 

 

 

almindelig

 

Hypomagnesiæmi

--

--

--

Almindelig

 

Hyponatriæmi

Ikke

--

--

Almindelig

 

 

Almindelig

 

 

 

 

Forværring af den

--

--

--

Sjælden

 

metaboliske tilstand ved

 

 

 

 

 

diabetes

 

 

 

 

Psykiske

Depression

--

Ikke

--

Sjælden

forstyrrelser

 

 

almindelig

 

 

 

Insomni/søvnforstyrrelser

Ikke

Ikke

--

Sjælden

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Humørsvingninger

--

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

Konfusion

--

Sjælden

--

--

Nervesystemet

Koordinationsbesvær

Ikke

--

--

--

 

 

almindelig

 

 

 

 

Svimmelhed

Almindelig

Almindelig

--

Sjælden

 

Postural svimmelhed,

Ikke

--

--

--

 

svimmelhed ved aktivitet

almindelig

 

 

 

 

Smagsforstyrrelse

Ikke

Ikke

--

--

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Ekstrapyrimidalt syndrom

--

Ikke kendt

--

--

 

Hovedpine

Almindelig

Almindelig

--

Sjælden

 

Hypertoni

--

Meget

--

--

 

 

 

sjælden

 

 

 

Sløvhed

Ikke

--

--

--

 

 

almindelig

 

 

 

 

Paræstesi

Ikke

Ikke

--

Sjælden

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Perifer neuropati, neuropati

Ikke

Meget

--

--

 

 

almindelig

sjælden

 

 

 

Døsighed

Ikke

Almindelig

--

--

 

 

almindelig

 

 

 

 

Synkope

Ikke

Ikke

--

--

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Tremor

--

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

Hypæstesi

--

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

Øjne

Akut lukketvinklet glaukom

--

--

--

Ikke kendt

 

Synsforstyrrelser

--

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

Nedsat syn

Ikke

Ikke

--

Sjælden

 

 

almindelig

almindelig

 

 

Øre og labyrint

Tinnitus

--

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

Vertigo

Ikke

--

Ikke

--

 

 

almindelig

 

almindelig

 

Hjerte

Palpitationer

--

Almindelig

--

--

 

Takykardi

Ikke

--

--

--

 

 

almindelig

 

 

 

 

Arytmi (inklusive

--

Meget

--

Sjælden

 

bradykardi, ventrikulær

 

sjælden

 

 

 

takykardi og atrieflimmer)

 

 

 

 

 

Myokardieinfarkt

--

Meget

--

--

 

 

 

sjælden

 

 

Vaskulære

Anfaldsvis ansigtsrødme

--

Almindelig

--

--

sygdomme

Hypotension

Almindelig

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

Ortostatisk hypotension

Ikke

--

--

Almindelig

 

 

almindelig

 

 

 

 

Flebitis, tromboflebitis

Ikke

--

--

--

 

 

almindelig

 

 

 

 

Vaskulitis

--

Meget

Ikke kendt

--

 

 

 

sjælden

 

 

Luftveje, thorax

Hoste

Ikke

Meget

Ikke

--

og mediastinum

 

almindelig

sjælden

almindelig

 

 

Dyspnø

Ikke

Ikke

--

--

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Respiratorisk distress,

--

--

--

Meget

 

lungeødem, pneumonitis

 

 

 

sjælden

 

Rhinitis

--

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

Halsirritation

Ikke

--

--

--

 

 

almindelig

 

 

 

Mave-tarm-

Abdominalt ubehag, øvre

Ikke

Almindelig

Ikke

Sjælden

kanalen

abdominalsmerter

almindelig

 

almindelig

 

 

Dårlig ånde

Ikke

--

--

--

 

 

almindelig

 

 

 

 

Ændring i afføringsvaner

--

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

Obstipation

--

--

--

Sjælden

 

Nedsat appetit

--

--

--

Almindelig

 

Diarré

Ikke

Ikke

--

Sjælden

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Mundtørhed

Ikke

Ikke

--

--

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Dyspepsi

Almindelig

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

Gastritis

--

Meget

--

--

 

 

 

sjælden

 

 

 

Gingival hyperplasi

--

Meget

--

--

 

 

 

sjælden

 

 

 

Kvalme

Ikke

Almindelig

--

Almindelig

 

 

almindelig

 

 

 

 

Pankreatitis

--

Meget

--

Meget

 

 

 

sjælden

 

sjælden

 

Opkastning

Ikke

Ikke

--

Almindelig

 

 

almindelig

almindelig

 

 

Lever og

Unormale

--

Meget

Ikke kendt

--

galdeveje

leverfunktionstests,

 

sjælden**

 

 

 

inklusive forhøjet bilirubin i

 

 

 

 

 

blodet

 

 

 

 

 

Hepatitis

--

Meget

--

--

 

 

 

sjælden

 

 

 

Intrahepatisk kolestase,

--

Meget

--

Sjælden

 

gulsot

 

sjælden

 

 

Hud og

Alopeci

--

Ikke

--

--

subkutane væv

 

 

almindelig

 

 

 

Angioødem

--

Meget

Ikke kendt

--

 

 

 

sjælden

 

 

 

Bulløs dermatit

--

--

Ikke kendt

--

 

Kutane lupus

--

--

--

Meget

 

erythematosus-lignende

 

 

 

sjælden

 

reaktioner, reaktivering af

 

 

 

 

 

kutan lupus erythematosus

 

 

 

 

 

Erythema multiforme

--

Meget

--

Ikke kendt

 

 

 

sjælden

 

 

 

Eksantem

--

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

Hyperhidrose

Ikke

Ikke

--

--

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Lysfølsomhed*

--

Meget

--

Sjælden

 

 

 

sjælden

 

 

 

Pruritus

Ikke

Ikke

Ikke kendt

--

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Purpura

--

Ikke

--

Sjælden

 

 

 

almindelig

 

 

 

Udslæt

--

Ikke

Ikke kendt

Almindelig

 

 

 

almindelig

 

 

 

Misfarvning af huden

--

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

Urticaria og andre former

--

Meget

--

Almindelig

 

for udslæt

 

sjælden

 

 

 

Nekrotiserende vaskulitis,

--

--

--

Meget

 

toksisk epidermal nekrolyse

 

 

 

sjælden

 

Eksfoliativ dermatitis

--

Meget

--

--

 

 

 

sjælden

 

 

 

Stevens-Johnsons syndrom

--

Meget

--

--

 

 

 

sjælden

 

 

 

Quinckes ødem

--

Meget

--

--

 

 

 

sjælden

 

 

Knogler, led,

Artralgi

--

Ikke

--

--

muskler og

 

 

almindelig

 

 

bindevæv

Rygsmerter

Ikke

Ikke

--

--

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Hævede led

Ikke

--

--

--

 

 

almindelig

 

 

 

 

Muskelspasmer

Ikke

Ikke

--

Ikke kendt

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Muskelsvaghed

Ikke

--

--

--

 

 

almindelig

 

 

 

 

Myalgi

Ikke

Ikke

Ikke kendt

--

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Smerte i ekstremiteterne

Ikke

--

--

--

 

 

almindelig

 

 

 

 

Hævede ankler

--

Almindelig

--

--

Nyrer og

Forhøjet kreatinin i blodet

Ikke

--

Ikke kendt

--

urinveje

 

almindelig

 

 

 

 

Vandladningsforstyrrelse

 

Ikke

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

 

Nykturi

--

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

Pollakisuri

Almindelig

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

Renal dysfunktion

--

--

--

Ikke kendt

 

Akut nyresvigt

Ikke

--

--

Ikke kendt

 

 

almindelig

 

 

 

 

Nyresvigt og nedsat

--

--

Ikke kendt

Sjælden

 

nyrefunktion

 

 

 

 

Det reproduktive

Impotens

Ikke

Ikke

--

Almindelig

system og

 

almindelig

almindelig

 

 

mammae

Gynækomasti

 

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

Almene

Abasi, gangforstyrrelse

Ikke

--

--

--

symptomer og

 

almindelig

 

 

 

reaktioner på

Asteni

Ikke

Ikke

--

Ikke kendt

administrations-

 

almindelig

almindelig

 

 

stedet

Ubehag, utilpashed

Ikke

Ikke

--

--

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Træthed

Almindelig

Almindelig

Ikke

--

 

 

 

 

almindelig

 

 

Ikke hjertebetinget

Ikke

Ikke

--

--

 

brystsmerte

almindelig

almindelig

 

 

 

Ødem

Almindelig

Almindelig

--

--

 

Smerte

--

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

Pyreksi

--

--

--

Ikke kendt

Studier

Forhøjet lipidtal

 

--

 

Meget

 

 

 

 

 

almindelig

 

Forhøjet carbamid-niveau i

Ikke

--

--

--

 

blodet

almindelig

 

 

 

 

Forhøjet urinsyre i blodet

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

 

 

Glukosuri

 

 

 

Sjælden

 

Nedsat kalium i blodet

Ikke

--

--

--

 

 

almindelig

 

 

 

 

Forhøjet kalium i blodet

--

--

Ikke kendt

--

 

Vægtøgning

Ikke

Ikke

--

--

 

 

almindelig

almindelig

 

 

 

Vægttab

--

Ikke

--

--

 

 

 

almindelig

 

 

*Se pkt. 4.4. Lysfølsomhed

**Oftest som følge af kolestase

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Symptomer

Der er ingen erfaring med overdosering af Dafiro HCT. Det væsentligste symptom på overdosering af valsartan er risikoen for udtalt hypotension med svimmelhed. Overdosering af amlodipin kan resultere i udtalt perifer vasodilation og risiko for refleks-takykardi. For amlodipin har der været indrapporteret udtalt og potentielt langvarigt systemisk hypotension, inklusive shock med dødelig udgang.

Behandling

Amlodipin/valsartan/hydrochlorthiazid

Klinisk signifikant hypotension pga. overdosering af Dafiro HCT kræver aktiv kardiovaskulær støttebehandling, inklusive hyppig monitorering af hjerte- og respirationsfunktionen, hævede ekstremiteter og opmærksomhed på cirkulerende blodvolumen eller urinproduktion. En vasokonstriktor kan være gavnlig til genoprettelse af vaskulær tonus og blodtryk, forudsat at anvendelsen ikke er kontraindiceret. Intravenøs calciumglyconat kan være gavnlig til ophævelse af calciumkanalblokaden.

Amlodipin

Hvis overdoseringen er sket kort tid forinden, skal det overvejes at fremkalde opkastning eller foretage en maveskylning. Indgift af aktivt kul øjeblikkeligt eller op til 2 timer efter indtagelse af amlodipin har vist, at det signifikant nedsætter absorptionen af amlodipin hos raske frivillige. Det regnes ikke for muligt at fjerne amlodipin ved hæmodialyse.

Valsartan

Det regnes ikke for muligt at fjerne valsartan ved hæmodialyse.

Hydrochlorthiazid

Overdosering med hydrochlorthiazid er forbundet med elektrolytmangel (hypokaliæmi, hypokloræmi) og hypovolæmi, der er forårsaget af overdreven diurese. De mest almindelige tegn og symptomer på overdosering er kvalme og døsighed. Hypokaliæmi kan resultere i muskelkramper og/eller forstærke hjertearytmier forbundet med samtidig brug af digitalisglykosider eller visse anti-arytmiske lægemidler.

Det er ikke fastlagt, i hvilket omfang hydrochlorthiazid kan fjernes ved hæmodialyse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Præparater der virker på renin-angiotensin systemet, angiotensin II-antagonister, andre kombinationer, ATC-kode: C09DX01.

Virkningsmekanisme

Dafiro HCT kombinerer tre antihypertensive stoffer, som kontrollerer blodtrykket hos patienter med essentiel hypertension ved komplementære virkningsmekanismer: amlodipin tilhører klassen kaldet calciumantagonister, valsartan tilhører klassen kaldet angiotensin II-antagonister og hydrochlorthiazid tilhører klassen kaldet thiazid-diuretika. Kombinationen af disse stoffer har en additiv antihypertensiv virkning.

Amlodipin/valsartan/hydrochlorthiazid

Klinisk virkning og sikkerhed

Dafiro HCT er blevet undersøgt i et dobbeltblindet, aktivt-kontrolleret studie hos hypertensive patienter. 2.271 patienter med moderat til svær hypertension (hvor middel baseline for systolisk/diastolisk blodtryk var 170/107 mmHg) fik behandling med amlodipin/valsartan/hydrochlorthiazid 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/hydrochlorthiazid

320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan 10 mg/320 mg, eller hydrochlorthiazid/amlodipin 25 mg/10 mg.

Ved studiestart blev patienterne tildelt lavere doser af deres behandlingskombination, hvorefter de blev titreret til deres fulde behandlingsdosis i uge 2.

I uge 8 var gennemsnitsreduktionen i systolisk/diastolisk blodtryk 39,7/24,7 mmHg med Dafiro HCT; 32,0/19,7 mmHg med valsartan/hydrochlorthiazid; 33,5/21,5 mmHg med amlodipin/valsartan, og 31,5/19,5 mmHg med amlodipin/hydrochlorthiazid. Trippelkombinationsbehandlingen var statistisk set bedre til at reducere systolisk og diastolisk blodtryk, end hver af de tre kombinationsbehandlinger med to stoffer. Reduktionen i systolisk/diastolisk blodtryk med Dafiro HCT var 7,6/5,0 mmHg større end med valsartan/hydrochlorthiazid; 6,2/3,3 mmHg større end med, amlodipin/valsartan og

8,2/5,3 mmHg større end med amlodipin/hydrochlorthiazid. Den fulde blodtrykssænkende effekt blev opnået 2 uger efter, at patienterne fik den maksimale dosis af Dafiro HCT. Et statistisk signifikant større antal af patienterne opnåede blodtrykskontrol (<140/90 mmHg) med Dafiro HCT (71 %) sammenlignet med hver af de tre tokombinationsbehandlinger (45-54 %) (p<0,0001).

I en undergruppe med 283 patienter, hvor der blev fokuseret på ambulatorisk blodtryksmonitorering, blev der observeret klinisk og statistisk større reduktioner i 24-timers systolisk og diastolisk blodtryk ved trippelkombinationsbehandlingen sammenlignet med valsartan/hydrochlorthiazid, valsartan/amlodipin, og hydrochlorthiazid/amlodipin.

Amlodipin

Virkningsmekanisme

Amlodipin-komponenten i Dafiro HCT hæmmer den transmembranale indstrømning af calciumioner i hjertets og karvæggens glatte muskulatur. Amlodipins antihypertensive virkning skyldes den direkte afslappende effekt på karvæggens glatte muskler, hvilket fører til nedsat perifer vaskulær modstand og nedsat blodtryk.

Farmakodynamisk virkning

Data fra dyrestudier antyder, at amlodipin binder til både dihydropyridin og ikke- dihydropyridin- bindingssteder. En sammentrækning af hjertemusklens og karvæggens glatte muskulatur er afhængig af ekstracellulære calciumioners vandring ind i disse celler gennem specifikke ionkanaler

Efter administration af terapeutiske doser til patienter med hypertension giver amlodipin en vasodilation, som resulterer i nedsat blodtryk i liggende og stående stilling. Ved kronisk dosering ledsages det nedsatte blodtryk ikke af en signifikant påvirkning af pulsen eller af plasmakatecholaminer.

Plasmakoncentrationen korrelerer med virkningen hos både yngre og ældre patienter.

Hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af amlodipin i en nedat renal vaskulær modstand og øget glomerulær filtrationshastighed og effektivt renal plasma flow, uden ændring i filtrationsfraktionen eller proteinuri.

Som med andre calciumantagonister har hæmodynamiske studier af hjertefunktionen i hvile og ved fysisk aktivitet (eller vedvarende aktivitet) hos patienter med normal ventrikelfunktion og i behandling med amlodipin, generelt vist en lille forøgelse i hjerteindekset uden signifikant indflydelse på dP/dt eller venstre ventrikels slutdiastoliske tryk eller volumen. I hæmodynamiske studier har amlodipin ikke været forbundet med negativ inotropisk effekt, når det blev givet til mennesker eller levende dyr i det terapeutiske dosisinterval. Det samme gjaldt, når det blev givet til mennesker sammen med betablokkere.

Amlodipin ændrer ikke sinusknudefunktionen eller den atrioventrikulære overledning hos levende dyr eller hos mennesker. I kliniske studier, hvor amlodipin blev givet i kombination med betablokkere til patienter med enten hypertension eller angina, er der ikke set bivirkninger på de elektrokardiografiske parametre.

Amlodipin er blevet undersøgt til patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina og angiografisk dokumenteret koronarterielidelse.

Klinisk virkning og sikkerhed

Anvendelse til patienter med hypertension

Et randomiseret, dobbeltblindet morbiditets-mortalitets studie kaldet ”Antihypertensive and Lipid- Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) blev gennemført for at sammenligne nye behandlinger: Amlodipin 2,5-10 mg/dag (calciumantagonist) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE- hæmmer) som førstevalgsbehandling i stedet for et thiaziddiuretikum, chlorthalidon 12,5-25 mg/dag ved let til moderat hypertension.

I alt 33.357 hypertensive patienter på 55 år eller ældre blev randomiseret og fulgt i gennemsnitligt 4,9 år. Patienterne havde mindst én ekstra risikofaktor for koronar hjertelidelse fx tidligere myokardieinfarkt eller apopleksi (>6 måneder før inkludering) eller dokumenteret anden

aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (tilsammen 51,5 %), type 2-diabetes (36,1 %), HDL-kolesterol <35 mg/dl (<0,906 mmol/l) (11,6 %), venstre ventrikel-hypertrofi diagnosticeret ved elektrokardiogram eller ekkokardiografi (20,9 %), aktuel cigaretrygning (21,9 %).

Det primære endepunkt var sammensat af dødelig koronarsygdom eller ikke-dødeligt myokardieinfarkt. Der var ingen signifikant forskel mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon-baseret behandling på det primære endepunkt: Risikoratio (RR) 0,98; 95 % KI (0,90-1,07); p=0,65. Blandt de sekundære endepunkter var incidensen af hjertesvigt (del af et sammensat kardiovaskulært endepunkt) signifikant højere i amlodipin-gruppen sammenlignet med chlorthalidon-gruppen (10,2 % versus 7,7 %; RR 1,38; 95 % KI [1,25-1,52]; p <0,001). Der var dog ingen signifikant forskel på mortalitet af alle årsager mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon-baseret behandling, RR 0,96; 95 % KI [0,89-1,02]; p=0,20.

Valsartan

Virkningsmekanisme

Valsartan er en oral, aktiv, potent og specifik angiotensin II-receptorantagonist. Den virker selektivt på AT1-receptor-subtypen, som er ansvarlig for angiotensin II’s kendte virkninger.

Klinisk virkning og sikkerhed

Når valsartan gives til patienter med hypertension, sker der et fald i blodtrykket uden påvirkning af pulsen.

Ved administration af en enkelt oral dosis, indsætter den antihypertensive virkning inden for 2 timer hos de fleste patienter. Den maksimale reduktion af blodtrykket opnås inden for 4-6 timer. Den antihypertensive effekt vedvarer i 24 timer efter administration. Ved gentagen dosering opnås den maksimale reduktion af blodtrykket normalt inden for 2-4 uger.

Hydrochlorthiazid

Virkningsmekanisme

Thiaziddiuretikas virkningssted er primært i de distale konvolute tubuli. Det primære bindingssted for den thiaziddiuretiske virkning og hæmning af NaCl-transport i de distale konvolute tubuli er,en højaffinitetsreceptor, som er påvist i cortex renalis. Thiaziders virkningsmåde er gennem hæmning af Na+Cl--symporteren, muligvis ved at konkurrere om C1--sitet, hvorved elektrolytreabsorptionsmekanismerne påvirkes: direkte virkning gennem øgning af natrium- og chloridudskillelsen i omtrent samme omfang, og indirekte virkning gennem den diuretiske effekt, der reducerer plasmavolumenet med deraf følgende stigninger i plasmareninaktivitet, aldosteronudskillelse og kaliumtab i urin samt en reduktion i serumkalium.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Dafiro HCT i alle undergrupper af den pædiatriske population med essentiel hypertension (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Andet: dobbeltblokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en ARB er undersøgt i to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet

sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/ eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse

resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og ARBer.

ACE-hæmmere og ARBer bør derfor ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati (se pkt. 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en ARB hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Linearitet

Amlodipin, valsartan og hydrochlorthiazid udviser lineær farmakokinetik.

Amlodipin/valsartan/hydrochlorthiazid

Efter oral administration af Dafiro HCT hos voskne raske personer, opnås peak plasma koncentrationer af amlodipin, valsartan og hydrochlorthiazid efter henholdsvis 6-8 timer, 3 timer, og 2 timer. Absorptionshastigheden og absorptionsfraktionen af amlodipin, valsartan og hydrochlorthiazid fra Dafiro HCT er de samme, som når de administreres som individuelle doseringer.

Amlodipin

Absorption

Efter oral administration af amlodipin alene i terapeutiske doser opnås maksimal plasmakoncentration af amlodipin efter 6-12 timer. Den absolutte biotilgængelighed er beregnet til at være mellem 64 % og 80 %. Amlodipins biotilgængelighed er upåvirket af fødeindtagelse.

Distribution

Fordelingsvolumen er omkring 21 l/kg. In vitro-studier med amlodipin har vist, at ca. 97,5 % af det cirkulerende stof er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation

Amlodipin bliver i udstrakt grad (ca. 90 %) metaboliseret i leveren til inaktive metabolitter.

Elimination

Amlodipin udskilles bifasisk fra plasma med en terminal halveringstid på ca. 30 til 50 timer. Steady- state-plasmaniveauerne opnås efter vedvarende administration i 7-8 dage. Ti procent uomdannet amlodipin og 60 % af amlodipin-metabolitterne udskilles i urinen.

Valsartan

Absorption

Efter oral administration af valsartan alene opnås valsartans maksimale plasmakoncentration efter 2-4 timer. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed er 23 %. Føde nedsætter eksponering af valsartan (målt ved AUC) med ca. 40 % og plasmakoncentrationen (Cmax) med ca. 50 %. Selv ca.

8 timer efter dosering er plasmakoncentrationen af valsartan den samme for den bespiste og fastende gruppe. Denne reduktion af AUC er dog ikke ledsaget af klinisk signifikant nedsat terapeutisk effekt, og valsartan kan derfor gives med eller uden føde.

Distribution

Steady-state fordelingsvolumen af valsartan efter intravenøs administration er omkring 17 liter, hvilket tyder på, at valsartan ikke fordeles i udtalt grad i væv. Valsartan er i høj grad bundet til serumproteiner (94-97 %), hovedsageligt serumalbumin.

Biotransformation

Valsartan omdannes ikke i stor grad, da kun omkring 20 % af dosis genfindes som metabolitter. En hydroxymetabolit er blevet fundet i plasma ved lave koncentrationer (mindre end 10 % af valsartans AUC). Denne metabolit er farmakologisk inaktiv.

Elimination

Valsartan udviser multieksponentiel halveringskinetik (t½α <1 time og t½ß omkring 9 timer). Valsartan udskilles primært i fæces (omkring 83 % af dosis) og i urin (omkring 13 % af dosis) hovedsageligt som uomdannet stof. Efter intravenøs administration er valsartans plasmaclearence omkring 2 l/t og dets renale clearence er 0,62 l/t (ca. 30 % af den totale clearence). Halveringstiden for valsartan er

6 timer.

Hydrochlorthiazid

Absorption

Efter en oral dosis absorberes af hydrochlorthiazid hurtigt (tmax omkring 2 timer). Stigningen i middel- AUC er lineær og proportional med dosis i det terapeutiske område.

Fødeindtagelse har kun minimal, hvis overhovedet nogen klinisk betydning for absorptionen af hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids absolutte biotilgængelighed er 70 % efter oral administration.

Distribution

Distributionsvolumenet er 4–8 l/kg. Cirkulerende hydrochlorthiazid er bundet til serumproteiner (40– 70 %), hovedsagelig serumalbumin. Hydrochlorthiazid akkumuleres også i erytrocytter, hvor niveauet af det er ca. 3 gange højere end i plasma.

Biotransformation

Hydrochlorthiazid udskilles hovedsagligt som uomdannet stof.

Elimination

Hydrochlorthiazid elimineres fra plasma med en gennemsnitlig halveringstid på 6 til 15 timer i den terminale eliminationsfase. Der er ingen ændring i hydrochlorthiazids kinetik efter gentagen dosering, og akkumulationen er minimal ved daglig dosering. Mere end 95 % af den absorberede dosis udkilles uændret i urinen. Renal clearance består af passiv filtration og aktiv sekretion i de renale tubuli.

Særlige populationer

Pædiatriske patienter (under 18 år)

Der er ingen farmakokinetiske data tilgængelige for den pædiatriske population.

Ældre (65 år og derover)

Tiden til maksimal plasmakoncentration af amlodipin er den samme for yngre og ældre patienter. Amlodipins clearence har tendens til at falde hos ældre patienter, hvilket resulterer i øget areal under kurven (AUC) og øget eliminationshalveringstid. Middel systemisk AUC af valsartan er 70 % højere hos ældre end hos yngre. Derfor kræves forsigtighed, når dosis øges.

Systemisk eksponering af valsartan er lettere forhøjet hos ældre sammenlignet med yngre patienter, men dette har ikke vist at have nogen klinisk betydning.

Begrænsede data tyder på, at hydrochlorthiazids systemiske clearance er nedsat hos både raske og hypertensive ældre patienter sammenlignet med unge, raske frivillige.

Eftersom de tre aktive stoffer er lige veltolererede hos yngre og ældre patienter anbefales de normale doseringer.

Nedsat nyrefunktion

Nedsat nyrefunktion har ikke en signifikant indflydelse på amlodipins farmakokinetik. Som det forventes for stoffer, hvor den renale udskillelse kun står for 30 % af den totale plasmaudskillelse, er der ikke set korrelation mellem nyrefunktion og valsartans systemiske eksponering.

Patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion kan derfor få normal startdosis (se pkt 4.2 og 4.4).

Ved nedsat nyrefunktion er den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration og AUC-værdi for hydrochlorthiazid øget, og udskillelsen i urinen er nedsat. Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion er en 3 gange større AUC-værdi for hydrochlorthiazid observeret. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion er en 8 gange større AUC-værdi for hydrochlorthiazid observeret. Dafiro HCT er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, patienter med anuri og patienter i dialyse (se pkt. 4.3).

Nedsat leverfunktion

Der er meget få tilgængelige kliniske data vedrørende amlodipin-administration til patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion har nedsat udskillelse af amlodipin, hvilket medfører et øget AUC på ca. 40-60 %. Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion er den gennemsnitlige eksponering af valsartan (målt ved AUC-værdier) to gange højere end den, der er set hos raske frivillige (passet sammen efter alder, køn og vægt). På grund af indholdet af valsartan er Dafiro HCT kontraindiceret til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt 4.2 og 4.3).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorthiazid

I prækliniske studier foretaget i adskillige dyrearter med amlodipin, valsartan, hydrochlorthiazid, valsartan/hydrochlorthiazid, amlodipin/valsartan og amlodipin/valsartan/hydrochlorthiazid (Dafiro HCT), var der ikke bevis for systemisk toksicitet eller toksicitet i målorganet, der skadelig kunne påvirke udviklingen af Dafiro HCT til kliniske studier med mennesker.

Der blev udført prækliniske sikkerhedsstudier af op til 13 ugers varighed i rotter med amlodipin/valsartan/hydrochlorthiazid. Kombinationen resulterede i en forventet reduktion af røde blodlegemer (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit og retikulocytter), stigning i serumurinstof, stigning i serumkreatinin, stigning i serumkalium, juxtaglomerulær (JG) hyperplasi i nyrerne og fokale erosioner i maveslimhinden hos rotter. Alle disse ændringer var reversible efter en 4 ugers restitutionsperiode og blev anset for at være overdrevne farmakologiske effekter.

Kombinationen af amlodipin/valsartan/hydrochlorthiazid blev ikke testet for genotoksicitet eller carcinogenicitet, da der ikke var evidens for interaktioner mellem disse stoffer, der har været på markedet længe. Amlodipin, valsartan og hydrochlorthiazid er dog blevet testet individuelt for genotoksicitet og carcinogenicitet med negative resultater.

Amlodipin

Reproduktionstoksikologi

Reproduktionsstudier med rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlænget fødsel og nedsat overlevelse af afkommet ved doser ca. 50 gange højere end de maksimalt anbefalede doser til mennesker baseret på mg/kg.

Nedsat fertilitet

Der sås ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dage og hunner i 14 dage før parring) ved doser op til 10 mg/kg/dag (8 gange* den maksimalt anbefalede dosis til mennesker på 10 mg baseret på mg/m2). I et andet rottestudie, hvor hanrotter blev behandlet med amlodipinbesilat i 30 dage med en dosis sammenlignelig med doser til mennesker baseret på mg/kg, blev der fundet nedsat follikelstimulerende hormon og testosteron i plasma, nedsat spermdensitet samt nedsat antal modne spermatider og Sertoliceller.

Karcinogenicitet, mutagenicitet

I studier med rotter og mus, der fik amlodipin i foderet i to år ved koncentrationer beregnet til at give daglige dosisniveauer på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg, sås ingen tegn på karcinogenicitet. Den højeste dosis (for mus lig med og for rotter 2 gange* den maksimalt anbefalede kliniske dosis på 10 mg baseret på mg/m2) var tæt på den maksimalt tolererede dosis for mus, men ikke for rotter.

Mutagenicitetsstudier viste ingen lægemiddelrelaterede virkninger på hverken gen- eller kromosomniveau.

*Baseret på en patient på 50 kg

Valsartan

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og karcinogenicitet, reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Hos rotter medførte toksiske doser (600 mg/kg/dag) til moderen i de sidste dage af drægtighedsperioden samt i dieperioden lavere overlevelse, lavere vægtforøgelse og forsinket udvikling (pinna-løsning og åbning af øregang) hos ungerne (se pkt. 4.6). Disse doser hos rotter (600 mg/kg/dag) er cirka 18 gange højere end den maksimalt anbefalede humane dosis baseret på mg/m2 (beregningerne går ud fra en oral dosis på 320 mg/dag til en patient, der vejer 60 kg).

I prækliniske sikkerhedsstudier med rotter forårsagede høje doser valsartan (200-600 mg/kg legemsvægt) reduktion af blodtal (erytrocytter, hæmoglobin og hæmatokritværdi) og tegn på ændringer i den renale hæmodynamik (lettere forhøjet carbamid samt renal tubulær hyperplasi og basofili hos hanner). Disse doser hos rotter (200 og 600 mg/kg/dag) er cirka 6 og 18 gange højere end den maksimalt anbefalede humane dosis baseret på mg/m2 (beregningerne går ud fra en oral dosis på 320 mg/dag til en patient, der vejer 60 kg).

Hos silkeaber, som fik sammenlignelige doser, sås tilsvarende, men mere alvorlige ændringer, især i nyrerne, hvor der udvikledes nefropati, omfattende forhøjet carbamid g kreatinin.

Hypertrofi i de renale juxtaglomerulære celler sås også hos begge arter. Alle ændringer ansås for at være forårsaget af valsartans farmakologiske virkning, som især hos silkeaber giver forlænget hypotension. Hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler synes ikke at have relevans for mennesker, som får terapeutiske doser valsartan.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk Crospovidon

Silica, kolloid vandfri Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000

Talcum

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk Crospovidon

Silica, kolloid vandfri Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Macrogol 4000

Talcum

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E172)

Jernoxid, rød (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk Crospovidon

Silica, kolloid vandfri Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Macrogol 4000

Talcum

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk Crospovidon

Silica, kolloid vandfri Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Macrogol 4000

Talcum

Jernoxid, gul (E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Macrogol 4000

Talcum

Jernoxid, gul (E172)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

2 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC-blister. Én blister indeholder 7, 10 eller 14 filmovertrukne tabletter. Pakningsstørrelser: 14, 28, 30, 56, 90, 98 eller 280 filmovertrukne tabletter. Multipakninger på 280 tabletter, bestående af 20 kartoner, der hver indeholder 14 tabletter.

Perforerede PVC/PVDC-enkeltdosisblister til hospitalsbrug: Pakningsstørrelser: 56, 98 eller 280 filmovertrukne tabletter.

Multipakninger på 280 tabletter, bestående af 4 kartoner, der hver indeholder 70 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/09/574/049-060

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 4. november 2009

Dato for seneste fornyelse: 6. november 2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet