Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Produktresumé - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnDaklinza
ATC-kodeJ05AX14
Indholdsstofdaclatasvir dihydrochloride
ProducentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Daklinza 30 mg filmovertrukne tabletter

Daklinza 60 mg filmovertrukne tabletter

Daklinza 90 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Daklinza 30 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder daclatasvirdihydrochlorid svarende til 30 mg daclatasvir.

Daklinza 60 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder daclatasvirdihydrochlorid svarende til 60 mg daclatasvir.

Daklinza 90 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder daclatasvirdihydrochlorid svarende til 90 mg daclatasvir.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver 30 mg filmovertrukket tablet indeholder 58 mg lactose (vandfri).

Hver 60 mg filmovertrukket tablet indeholder 116 mg lactose (vandfri).

Hver 90 mg filmovertrukket tablet indeholder 173 mg lactose (vandfri).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

Daklinza 30 mg filmovertrukne tabletter

Grøn bikonveks pentagonal tablet, der måler 7,2 mm x 7,0 mm og er mærket med “BMS” på den ene side og “213” på den anden side.

Daklinza 60 mg filmovertrukne tabletter

Lysegrøn bikonveks pentagonal tablet, der måler 9,1 mm x 8,9 mm og er mærket med “BMS” på den ene side og “215” på den anden side.

Daklinza 90 mg filmovertrukne tabletter

Patienter uden cirrose Patienter med cirrose
CP A eller B
CP C
Patienter uden cirrose Patienter med cirrose

Lysegrøn bikonveks rund tablet, der måler 10,16 mm i diameter og er mærket med “BMS” på den ene side og “011” på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Daklinza er indiceret i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C-virusinfektion (HCV) hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

For HCV-genotypespecifik aktivitet se pkt. 4.4 og 5.1.

4.2Dosering og administration

Behandling med Daklinza skal initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis C.

Dosering

Den anbefalede dosis af Daklinza er 60 mg en gang dagligt og indtages oralt med eller uden et måltid.

Daklinza skal administreres i kombination med andre lægemidler. Produktresuméerne for de andre lægemidler i behandlingen bør ligeledes konsulteres, før behandling med Daklinza initieres.

Tabel 1: Anbefalinger for Daklinza-kombinationsbehandling uden interferon Patientpopulation*Regime og behandlingsvarighed

HCV-GT 1 eller 4

Daklinza + sofosbuvir i 12 uger

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uger eller

Daklinza + sofosbuvir (uden ribavirin) i 24 uger

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger (se pkt. 4.4 og 5.1)

HCV-GT 3

Daklinza + sofosbuvir i 12 uger

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger (se pkt. 5.1)

Recidiv af HCV-infektion efter levertransplantation (GT 1, 3 eller 4)

Patienter uden cirroseDaklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uger (se pkt. 5.1)

Patienter med CP A eller B cirrose

 

GT 1 eller 4

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uger

GT 3

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger

Patienter med CP C cirrose

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger

 

(se pkt. 4.4 og 5.1)

GT: Genotype; CP: Child Pugh

 

*Inkluderer patienter, som samtidig er inficeret med humant immundefektvirus (hiv). Se pkt. 4.5 for dosisanbefalinger sammen med antivirale hiv-midler.

Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin

Dette regime anbefales som et alternativ hos patienter med genotype 4-infektion uden cirrose eller med kompenseret cirrose. Daklinza administreres i 24 uger i kombination med 24-48 ugers behandling med peginterferon alfa og ribavirin:

-Hvis HCV-RNA er ikke-detekterbart ved både behandlingsuge 4 og 12, bør alle 3 komponenter i regimet fortsætte i i alt 24 uger.

-Hvis der opnås ikke-detekterbart HCV-RNA, men ikke både ved behandlingsuge 4 og 12, bør Daklinza seponeres ved uge 24, og peginterferon alfa og ribavirin bør fortsætte i i alt 48 uger.

Doseringsvejledning for ribavirin

Dosis af ribavirin er vægtbaseret ved kombination med Daklinza (1.000 eller 1.200 mg hos patienter på henholdsvis <75 kg eller ≥75 kg). Se produktresumeet for ribavirin.

Hos patienter med Child-Pugh A, B eller C cirrose eller recidiv af HCV-infektion efter levertransplantation er den anbefalede startdosis af ribavirin 600 mg dagligt sammen med mad. Hvis stardosis tolereres godt, kan dosis titreres op til maksimalt 1.000 mg (patienter <75 kg) til 1.200 mg (patienter ≥75 kg) dagligt. Hvis startdosis ikke tolereres godt, bør dosis reduceres som klinisk indiceret, baseret på måling af hæmoglobin og kreatininclearance (se tabel 2).

Tabel 2: Doseringsvejledning for ribavirin ved samtidig administration af Daklinza-regime hos patienter med cirrose eller efter levertransplantation

Laboratorieværdi/kliniske kriterier

Doseringsvejledning for ribavirin

Hæmoglobin

 

>12 g/dl

600 mg dagligt

>10 til ≤12 g/dl

400 mg dagligt

>8,5 til ≤10 g/dl

200 mg dagligt

≤8,5 g/dl

Ribavirin seponeres

Kreatininclearance

 

>50 ml/min

Ovenstående doseringsvejledning for

 

hæmoglobin følges

>30 til ≤50 ml/min

200 mg hver anden dag

≤30 ml/min eller hæmodialyse

Ribavirin seponeres

 

 

Dosisjustering, afbrydelse og seponering af behandlingen

Dosisjustering anbefales ikke til håndtering af bivirkninger. Hvis det er nødvendigt at afbryde behandlingen med andre behandlingskomponenter på grund af bivirkninger, må Daklinza ikke gives som monoterapi.

Der er ingen virologiske seponeringsregler, der gælder for kombinationen Daklinza og sofosbuvir.

Seponering af behandling hos patienter med utilstrækkelig virologisk respons under behandlingen med Daklinza, peginterferon alfa og ribavirin

Det er usandsynligt, at patienter med utilstrækkelig virologisk respons under behandlingen vil opnå vedvarende virologisk respons (SVR); derfor anbefales seponering af behandlingen hos disse patienter. Grænseværdierne for HCV-RNA, som udløser seponering af behandlingen (dvs. regler for seponering), er vist i tabel 3.

Tabel 3: Regler for seponering hos patienter, der får Daklinza i kombination med peginterferon alfa og ribavirin med utilstrækkelig virologisk respons under behandling

HCV-RNA

Handling

 

 

Behandlingsuge 4: >1000 IE/ml

Seponering af Daklinza, peginterferon alfa og ribavirin

 

 

Tabel 3: Regler for seponering hos patienter, der får Daklinza i kombination med peginterferon alfa og ribavirin med utilstrækkelig virologisk respons under behandling

HCV-RNA

Handling

 

 

Behandlingsuge 12: ≥25 IE/ml

Seponering af Daklinza, peginterferon alfa og ribavirin

 

 

Behandlingsuge 24: ≥25 IE/ml

Seponering af peginterferon alfa og ribavirin (behandling

 

med Daklinza er komplet ved uge 24)

 

 

Dosisanbefaling til samtidig medicinering Potente CYP3A4-hæmmere

Dosis af Daklinza bør reduceres til 30 mg en gang dagligt ved samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere.

Moderate CYP3A4-induktorer

Dosis af Daklinza bør øges til 90 mg en gang dagligt ved samtidig administration af moderate CYP3A4-induktorer. Se pkt. 4.5.

Glemte doser

Patienterne bør informeres om at, hvis de glemmer at tage en dosis af Daklinza, skal de tage den så snart de kommer i tanke om det inden for 20 timer fra det planlagte tidspunkt. Hvis de imidlertid først kommer i tanke om den glemte dosis mere end 20 timer efter det planlagte tidspunkt, skal de springe den over og tage den næste dosis på det planlagte tidspunkt.

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering af Daklinza er ikke nødvendig hos ældre patienter ≥65 år (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af Daklinza er ikke nødvendig hos patienter med hvilken som helst grad af nyreinsufficiens (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering af Daklinza er ikke nødvendig hos patienter med let (Child-Pugh A, score 5-6), moderat (Child-Pugh B, score 7-9) eller alvorligt (Child-Pugh, score ≥10) nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4

og 5.2).

Pædiatrisk population

Daklinzas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral anvendelse, med eller uden et måltid. Patienten skal instrueres i at sluge tabletten hel. Den filmovertrukne tablet må ikke tygges eller knuses på grund af det aktive stofs ubehagelige smag.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig administration af lægemidler, som er potente induktorer af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) og P-glycoprotein transporter (P-gp), da det kan medføre nedsat eksponering og nedsat virkning af Daklinza. Disse aktive stoffer omfatter, men er ikke begrænset til phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, systemisk dexamethason og naturlægemidlet perikon (Hypericum perforatum).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Daklinza må ikke administreres som monoterapi. Daklinza skal administreres i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk HCV-infektion (se pkt. 4.1 og 4.2).

Svær bradykardi og hjerteblok

Der er iagttaget tilfælde af svær bradykardi og hjerteblok ved anvendelse af Daklinza i kombination med sofosbuvir samtidig med amiodaron med eller uden andre hjertefrekvenssænkende lægemidler. Mekanismen er ikke fastlagt.

Samtidig anvendelse af amiodaron blev begrænset ved den kliniske udvikling af sofosbuvir plus direkte virkende antivirale midler. Da disse tilfælde er potentielt livstruende, bør amiodaron kun anvendes hos patienter i behandling med Daklinza og sofosbuvir, når andre antiarytmika ikke tolereres eller er kontraindiceret.

Hvis samtidig brug af amiodaron findes nødvendig, anbefales tæt overvågning af patienterne ved initiering af behandlingen med Daklinza i kombination med sofosbuvir. Patienter med kendt høj risiko for bradyarytmi bør overvåges kontinuerligt i 48 timer i passende kliniske omgivelser.

På grund af amiodarons lange halveringstid skal der desuden foretages passende overvågning af patienter, som inden for de seneste måneder har fået seponeret amiodaron og skal sættes i behandling med Daklinza i kombination med sofosbuvir.

Alle patienter, som får Daklinza og sofosbuvir i kombination med amiodaron med eller uden andre hjertefrekvenssænkende lægemidler, skal ligeledes advares om symptomerne på bradykardi og hjerteblok og tilrådes at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de kommer ud for dem.

Genotype-specifik aktivitet

Se pkt. 4.2 for anbefalede behandlinger med forskellige HCV-genotyper. Se pkt. 5.1 for genotype- specifik virologisk og klinisk aktivitet.

Der foreligger kun begrænsede data til at understøtte behandling af genotype 2-infektion med Daklinza og sofosbuvir.

Data fra studiet ALLY-3 (AI444218) understøtter en 12 ugers behandlingsperiode med Daklinza + sofosbuvir til behandlingsnaive og -erfarne patienter med genotype 3-infektion uden cirrose. Der blev observeret en lavere forekomst af SVR hos patienter med cirrose (se pkt. 5.1). Data fra compassionate use programmer, som inkluderer patienter med genotype 3-infektion og cirrose, understøtter anvendelse af Daklinza + sofosbuvir i 24 uger til disse patienter. Relevansen af at tilføje ribavirin til behandlingen er ukendt (se pkt. 5.1).

De kliniske data, der understøtter anvendelse af Daklinza og sofosbuvir hos patienter med HCV-genotype 4- og 6-infektion, er begrænsede. Der foreligger ingen kliniske data for patienter med genotype 5 (se pkt. 5.1).

Patienter med Child-Pugh C leversygdom

Daklinzas sikkerhed og virkning til behandling af HCV-infektion hos patienter med Child-Pugh C leversygdom er fastlagt i det kliniske studie ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uger); SVR-raterne var imidlertid lavere end hos patienter med Child-Pugh A og B. Derfor foreslås et konservativt behandlingsregime med Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger til patienter med Child-Pugh C (se pkt. 4.2 og 5.1). Baseret på klinisk vurdering af den enkelte patient kan ribavirin tilføjes.

Samtidig infektion med HCV/HBV (hepatitis B-virus)

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus (HBV), herunder dødelige tilfælde, under eller efter behandling med direkte virkende antivirale lægemidler. HBV-screening bør udføres på alle patienter før behandlingsstart. HBV/HCV co-inficerede patienter har risiko for reaktivering af HBV og bør derfor monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.

Genbehandling med daclatasvir

Daklinzas virkning som del af et genbehandlingsforløb hos patienter med tidligere eksponering for en NS5A-hæmmer er ikke klarlagt.

Graviditet og påkrævet kontraception

Daklinza bør ikke anvendes under graviditeten og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception. Anvendelse af yderst sikker kontraception bør fortsætte i 5 uger efter ophør med behandling med Daklinza (se pkt. 4.6).

Når Daklinza anvendes i kombination med ribavirin gælder kontraindikationerne og advarslerne for ribavirin. Der er vist signifikant teratogen og/eller embryocid effekt i alle dyrearter, som har været eksponeret for ribavirin. Den yderste forsigtighed skal derfor udvises for at undgå graviditet hos kvindelige patienter eller hos mandlige patienters kvindelige partnere (se produktresuméet for ribavirin).

Interaktioner med lægemidler

Samtidig administration af Daklinza kan ændre koncentrationen af andre lægemidler, og andre lægemidler kan ændre koncentrationen af daclatasvir. Se pkt. 4.3 for en liste over lægemidler, der er kontraindiceret sammen med Daklinza på grund af det potentielle tab af terapeutisk virkning. Se pkt. 4.5 for kendte og andre potentielt siginifikante lægemidelinteraktioner.

Pædiatrisk population

Daklinza anbefales ikke til børn og unge under 18 år, da sikkerhed og virkning ikke er blevet undersøgt i denne population.

Vigtige oplysninger om nogle af indholdsstofferne i Daklinza

Daklinza indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kontraindikationer ved samtidig anvendelse (se pkt. 4.3)

Daklinza er kontraindiceret i kombination med lægemidler, som er potente CYP3A4- og P-gp-induktorer, f.eks. phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, systemisk dexamethason og naturlægemidlet perikon (Hypericum perforatum), og dermed kan føre til nedsat eksponering og nedsat virkning af Daklinza.

Potentielle interaktioner med andre lægemidler

Daclatasvir er substrat for CYP3A4, P-gp og organisk kationtransporter (OCT) 1. Potente og moderate CYP3A4- og P-gp-induktorer kan reducere daclatasvirs plasmaniveauer og terapeutiske virkning. Samtidig administration af potente CYP3A4- og P-gp-induktorer er kontraindiceret, mens dosisjustering af Daklinza anbefales, når det administreres samtidig med moderate induktorer af CYP3A4 og P-gp (se tabel 4). Potente CYP3A4-hæmmere kan øge plasmakoncentrationen af daclatasvir. Dosisjustering af Daklinza anbefales, når det administreres sammen med potente CYP3A4-hæmmere (se tabel 4). Samtidig administration af lægemidler, der hæmmer P-gp- eller OCT1-aktivitet, har sandsynligivs kun en ringe virkning på eksponeringen af daclatasvir.

Daclatasvir hæmmer P-gp, organisk anion-transporterende polypetid (OATP) 1B1, OCT1 og brystcancer-resistent protein (BCRP). Administration af Daklinza kan øge den systemiske eksponering for lægemidler, der er substrater for P-gp, OATP 1B1, OCT1 eller BCRP, hvilket kan øge eller forlænge deres terapeutiske virkning og bivirkninger. Der skal udvises forsigtighed, hvis lægemidlet har et snævert terapeutisk virkningsområde (se tabel 4).

Daclatasvir er en meget svag CYP3A4-hæmmer og medførte en nedsættelse af midazolam eksponering på 13%. Da dette imidlertid er en begrænset effekt, er dosisjustering af samtidigt administrerede CYP3A4-substrater ikke nødvendig.

Se de respektive produktresuméer for de øvrige lægemidler i behandlingen for oplysninger om lægemiddelinteraktion.

Patienter i behandling med vitamin K-antagonister

Da leverfunktionen kan ændre sig under behandling med Daklinza, anbefales tæt monitorering af INR (international normaliseret ratio).

Tabel over interaktioner

Tabel 4 indeholder oplysninger fra interaktionsundersøgelser med daclatasvir, herunder kliniske anbefalinger for påviste eller potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner. Klinisk relevant koncentrationsstigning er angivet med “↑”, og klinisk relevant fald er angivet med “↓”, ingen klinisk relevant ændring er angivet med “↔”. Forholdet mellem de geometriske middelværdier er vist med 90% konfidensinterval (KI) i parenteser, hvor det er muligt. Studierne, der refereres til i tabel 4, er udført med raske voksne forsøgspersoner medmindre andet er angivet. Tabellen er ikke altomfattende.

Tabel 4: Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

 

 

 

 

 

Lægemidler angivet efter

Interaktion

 

Anbefalinger ved samtidig

terapeutisk område

 

 

administration

 

 

 

 

ANTIVIRALE MIDLER, HCV

 

 

 

 

 

 

 

Nukleotidanaloge polymerasehæmmere

 

 

 

 

 

 

Sofosbuvir 400 mg en gang

↔ Daclatasvir*

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

dagligt

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

 

for Daklinza eller sofosbuvir.

(daclatasvir 60 mg en gang

Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)

 

 

dagligt)

Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)

 

 

Studie udført med patienter

GS-331007**

 

 

med kronisk HCV-infektion

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

 

 

 

Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)

 

 

 

Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)

 

 

 

*Sammenligning for daclatasvir var til

 

 

 

en historisk reference (data fra 3

 

 

 

studier med daclatasvir 60 mg en gang

 

 

 

dagligt sammen med peginterferon

 

 

 

alfa og ribavirin).

 

 

 

**GS-331007 er den væsentligste

 

 

 

cirkulerende metabolit af prodruget

 

 

 

sofosbuvir.

 

 

Proteasehæmmere (PI’ere)

 

 

 

 

 

 

Boceprevir

Interaktion ikke undersøgt.

 

Dosis af Daklinza bør reduceres til

 

Forventes på grund af boceprevirs

 

30 mg en gang dagligt ved

 

hæmning af CYP3A4:

 

samtidig administration med

 

↑ Daclatasvir

 

boceprevir eller andre potente

 

 

 

CYP3A4-hæmmere.

Simeprevir 150 mg en gang

↑ Daclatasvir

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

daligt

AUC: 1,96 (1,84 ; 2,10)

 

for Daklinza eller simeprevir.

(daclatasvir 60 mg en gang

Cmax: 1,50 (1,39 ; 1,62)

 

 

dagligt)

Cmin: 2,68 (2,42 ; 2,98)

 

 

 

↑ Simeprevir

 

 

 

AUC: 1,44 (1,32 ; 1,56)

 

 

 

Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)

 

 

 

Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)

 

 

 

 

 

Tabel 4: Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

 

 

 

 

 

Lægemidler angivet efter

Interaktion

 

Anbefalinger ved samtidig

terapeutisk område

 

 

administration

 

 

 

 

Telaprevir 500 mg hver 12.

↑ Daclatasvir

 

Dosis af Daklinza bør reduceres til

time

AUC: 2,32 (2,06 ; 2,62)

 

30 mg en gang dagligt ved

(daclatasvir 20 mg en gang

Cmax: 1,46 (1,28 ; 1,66)

 

samtidig administration af

dagligt)

 

 

telaprevir eller andre potente

 

↔ Telaprevir

 

CYP3A4-hæmmere.

 

AUC: 0,94 (0,84 ; 1,04)

 

 

 

Cmax: 1,01 (0,89 ; 1,14)

 

 

 

↑ Daclatasvir

 

 

Telaprevir 750 mg hver 8.

AUC: 2,15 (1,87 ; 2,48)

 

 

Cmax: 1,22 (1,04 ; 1,44)

 

 

time

 

 

 

(daclatasvir 20 mg en gang

↔ Telaprevir

 

 

dagligt)

AUC: 0,99 (0,95 ; 1,03)

 

 

 

Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

 

Telaprevir hæmmer CYP3A4

 

 

Andre HCV antivirale midler

 

 

 

 

 

 

 

Peginterferon alfa 180 µg en

↔ Daclatasvir

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

gang ugentligt og ribavirin

AUC: ↔

 

for Daklinza, peginterferon alfa

1000 mg eller 1200 mg/dag i

Cmax: ↔

 

eller ribavirin.

to delte doser

Cmin: ↔

 

 

(daclatasvir 60 mg en gang

 

 

 

dagligt)

↔ Peginterferon alfa

 

 

Studie udført hos patienter

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

med kronisk HCV-infektion

↔ Ribavirin

 

 

 

AUC: 0,94 (0,80; 1,11)

 

 

 

Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)

 

 

 

Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)

 

 

 

*PK-parametre for daclatasvir, når det

 

 

 

blev administreret med peginterferon

 

 

 

alfa og ribavirin i dette studie var

 

 

 

svarende til de PK-parametre, der blev

 

 

 

observeret i et studie med

 

 

 

HCV-inficerede forsøgspersoner, der

 

 

 

fik daclatasvir som monoterapi i

 

 

 

14 dage. Dalkoncentrationerne for PK

 

 

 

for peginterferon alfa hos patienter,

 

 

 

som fik peginterferon alfa, ribavirin

 

 

 

og daclatasvir var de samme som hos

 

 

 

patienter, som fik peginterferon alfa,

 

 

 

ribavirin og placebo.

 

 

Tabel 4: Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

 

 

 

 

 

Lægemidler angivet efter

Interaktion

 

Anbefalinger ved samtidig

terapeutisk område

 

 

administration

 

 

 

 

ANTIVIRALE MIDLER, hiv

eller HBV

 

 

 

 

 

 

Proteasehæmmere (PI’ere)

 

 

 

 

 

 

 

Atazanavir 300 mg/ritonavir

↑ Daclatasvir

 

Dosis af Daklinza bør reduceres til

100 mg en gang dagligt

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

 

30 mg en gang dagligt, når det

(daclatasvir 20 mg en gang

Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47)

 

administreres samtidigt med

dagligt)

Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)

 

atazanavir/ritonavir,

 

 

 

atazanavir/cobicistat eller andre

 

Ritonavirs hæmning af CYP3A4

 

potente CYP3A4-hæmmere.

 

*resultater er dosisnormaliseret til

 

 

 

60 mg dosis.

 

 

Atazanavir/cobicistat

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

 

Forventes på grund af

 

 

 

atazanavirs/cobicistats hæmning af

 

 

 

CYP3A4:

 

 

 

↑ Daclatasvir

 

 

Darunavir 800 mg/ritonavir

↔ Daclatasvir

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

100 mg en gang dagligt

AUC: 1,41 (1,32; 1,50)

 

for Daklinza 60 mg en gang

(daclatasvir 30 mg en gang

Cmax: 0,77 (0,70; 0,85)

 

dagligt, darunavir/ritonavir

dagligt)

 

 

(800/100 mg en gang dagligt eller

 

↔ Darunavir

 

600/100 mg to gange dagligt) eller

 

AUC: 0,90 (0,73; 1,11)

 

darunavir/cobicistat.

 

Cmax: 0,97 (0,80; 1,17)

 

 

 

Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)

 

 

Darunavir/cobicistat

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

 

Forventes:

 

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir

↔ Daclatasvir

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

100 mg to gange dagligt

AUC: 1,15 (1,07; 1,24)

 

for Daklinza 60 mg en gang

(daclatasvir 30 mg en gang

Cmax: 0,67 (0,61; 0,74)

 

dagligt eller lopinavir/ritonavir.

dagligt)

↔ Lopinavir*

 

 

 

 

 

 

AUC: 1,15 (0,77; 1,72)

 

 

 

Cmax: 1,22 (1,06; 1,41)

 

 

 

Cmin: 1,54 (0,46; 5,07)

 

 

 

* effekten af 60 mg daclatasvir på

 

 

 

lopinavir kan være højere.

 

 

Nukleosid/nukleotid revers

transkriptasehæmmere (NRTI’er)

 

 

 

 

 

Tenofovir disoproxilfumarat

↔ Daclatasvir

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

300 mg en gang dagligt

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

 

for Daklinza eller tenofovir.

(daclatasvir 60 mg en gang

Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)

 

 

dagligt)

Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)

 

 

 

↔ Tenofovir

 

 

 

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

 

 

 

Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)

 

 

 

Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)

 

 

Tabel 4: Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

 

 

 

 

 

 

Lægemidler angivet efter

Interaktion

 

Anbefalinger ved samtidig

terapeutisk område

 

 

 

administration

 

 

 

 

 

Lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

Zidovudin

Forventes:

 

for Daklinza eller NRTI.

Emtricitabin

↔ Daclatasvir

 

 

Abacavir

↔ NRTI

 

 

Didanosin

 

 

 

 

Stavudin

 

 

 

 

Non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI’er)

 

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg en gang

↓ Daclatasvir

 

Dosis af Daklinza bør øges til

dagligt

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

 

90 mg en gang dagligt, når det

(daclatasvir 60 mg en gang

Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92)

 

administreres sammen med

dagligt/120 mg en gang

Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)

 

efavirenz.

dagligt)

Efavirenzs induktion af CYP3A4

 

 

 

 

 

 

*resultater er dosisnormaliseret til

 

 

 

60 mg dosis.

 

 

Etravirin

Interaktion ikke undersøgt.

 

På grund af manglende data

Nevirapin

Forventes på grund af etravirins eller

 

frarådes samtidig administration af

 

nevirapins hæmning af CYP3A4:

 

Daklinza og etravirin eller

 

↓ Daclatasvir

 

nevirapin.

Rilpivirin

Interaktion ikke undersøgt.

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

 

Forventes:

 

for Daklinza eller rilpivirin.

 

↔ Daclatasvir

 

 

 

↔ Rilpivirin

 

 

Integrasehæmmere

 

 

 

 

 

 

 

 

Dolutegravir 50 mg en gang

↔ Daclatasvir

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

dagligt

AUC: 0,98 (0,83; 1,15)

 

for Daklinza eller dolutegravir.

(daclatasvir 60 mg en gang

Cmax: 1,03 (0,84; 1,25)

 

 

dagligt)

Cmin: 1,06 (0,88; 1,29)

 

 

 

↑ Dolutegravir

 

 

 

AUC: 1,33 (1,11; 1,59)

 

 

 

Cmax: 1,29 (1,07; 1,57)

 

 

 

Cmin: 1,45 (1,25; 1,68)

 

 

 

Daclatasvirs hæmning af P-gp og

 

 

 

BCRP

 

 

Raltegravir

Interaktion ikke undesøgt.

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

 

Forventes:

 

for Daklinza eller raltegravir.

 

↔ Daclatasvir

 

 

 

↔ Raltegravir

 

 

Elvitegravir, cobicistat,

Interaktion ikke undersøgt for denne

 

Dosis af Daklinza bør reduceres til

emtricitabin, tenofovir

fastdosis-kombinationstablet.

 

30 mg en gang dagligt, når det

disoproxilfumarat

Forventes på grund af cobicistats

 

administreres sammen med

 

hæmning af CYP3A4:

 

cobicistat eller andre potente

 

↑ Daclatasvir

 

CYP3A4-hæmmere.

Fusionshæmmer

 

 

 

 

 

 

 

 

Enfuvirtid

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

 

Forventes:

 

 

for Daklinza eller enfuvirtid.

 

↔ Daclatasvir

 

 

 

 

↔ Enfuvirtid

 

 

 

Tabel 4: Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

 

 

 

 

 

Lægemidler angivet efter

Interaktion

 

Anbefalinger ved samtidig

terapeutisk område

 

 

administration

 

 

 

 

CCR5-receptorantagonist

 

 

 

 

 

 

Maraviroc

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering er ikke nødvendig

 

Forventes:

for Daklinza eller maraviroc.

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Maraviroc

 

SYREHÆMMENDE MIDLER

H2-receptorantagonister

 

 

 

 

 

Famotidin 40 mg enkeltdosis

↔ Daclatasvir

Dosisjustering er ikke nødvendig

(daclatasvir 60 mg

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

for Daklinza.

enkeltdosis)

Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)

 

 

Cmin: 0,89 (0,75; 1,06)

 

 

Intragastrisk pH-stigning

 

Protonpumpehæmmere

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg en gang

↔ Daclatasvir

Dosisjustering er ikke nødvendig

dagligt

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

for Daklinza.

(daclatasvir 60 mg

Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)

 

enkeltdosis)

Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)

 

 

Intragastrisk pH-stigning

 

ANTIBAKTERIELLE MIDLER

 

Clarithromycin

Interaktion ikke undersøgt.

Dosis af Daklinza bør reduceres til

Telithromycin

Forventes på grund af det

30 mg en gang dagligt, når det

 

antibakterielle middels hæmning af

administreres sammen med

 

CYP3A4:

clarithromycin, telithromycin eller

 

↑ Daclatasvir

andre potente CYP3A4-hæmmere.

 

 

 

Erythromycin

Interaktion ikke undersøgt.

Administration af Daklinza

 

Forventes på grund af det

sammen med erythromycin kan

 

antibakterielle middels hæmning af

medføre øget koncentration af

 

CYP3A4:

daclatasvir. Forsigtighed

 

↑ Daclatasvir

anbefales.

Azithromycin

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering er ikke nødvendig

Ciprofloxacin

Forventes:

for Daklinza eller azithromycin

 

↔ Daclatasvir

eller ciprofloxacin.

 

↔ Azithromycin eller ciprofloxacin

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

Dabigatranetexilat

Interaktion ikke undersøgt.

Sikkerhedsmonitorering tilrådes,

 

Forventes på grund af daclatasvirs

når behandling med Daklinza

 

hæmning af P-gp:

initieres hos patienter, der får

 

↑ Dabigatranetexilat

dabigatranetexilat eller andre

 

 

intestinale P-gp substrater med et

 

 

snævert terapeutisk

 

 

virkningsområde.

Tabel 4: Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

 

 

 

 

 

Lægemidler angivet efter

Interaktion

 

Anbefalinger ved samtidig

terapeutisk område

 

 

administration

 

 

 

 

Warfarin eller andre

Interaktion ikke undersøgt.

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

vitamin K-antagonister

Forventes:

 

for Daklinza eller warfarin.

 

↔ Daclatasvir

 

Tæt monitorering af INR

 

↔ Warfarin

 

anbefales ved alle vitamin

 

 

 

K-antagonister. Dette skyldes, at

 

 

 

leverfunktionen kan ændre sig

 

 

 

under behandling med Daklinza.

 

 

 

 

ANTIEPILEPTIKA

 

 

 

Carbamazepin

Interaktion ikke undersøgt.

 

Samtidig administration af

Oxcarbazepin

Forventes på grund af antiepileptikas

 

Daklinza og carbamazepin,

Phenobarbital

induktion af CYP3A4:

 

oxcarbazepin, phenobarbital,

Phenytoin

↓ Daclatasvir

 

phenytoin eller andre potente

 

 

 

CYP3A4-induktorer er

 

 

 

kontraindiceret (se pkt.4.3).

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

Selektive serotoningenoptagshæmmere

 

 

 

 

Escitalopram 10 mg en gang

↔ Daclatasvir

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

dagligt

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

 

for Daklinza eller escitalopram.

(daclatasvir 60 mg en gang

Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)

 

 

dagligt)

Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)

 

 

 

↔Escitalopram

 

 

 

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

 

 

 

Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)

 

 

 

Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

 

Ketoconazol 400 mg en gang

↑ Daclatasvir

 

Dosis af Daklinza bør reduceres til

dagligt

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

 

30 mg en gang dagligt, når det

(daclatasvir 10 mg

Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)

 

administreres sammen med

enkeltdosis)

 

 

ketoconazol eller andre potente

 

Ketoconazols hæmning af CYP3A4

 

CYP3A4-hæmmere.

Itraconazol

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

Posaconazol

Forventes på grund af antimykotikas

 

 

Voriconazol

hæmning af CYP3A4:

 

 

 

↑ Daclatasvir

 

 

Fluconazol

Interaktion ikke undersøgt.

 

Beskedne stigninger i

 

Forventes på grund af antimykotikas

 

koncentrationen af daclatasvir

 

hæmning af CYP3A4:

 

forventes, men dosisjustering er

 

↑ Daclatasvir

 

ikke nødvendig for Daklinza eller

 

↔ Fluconazol

 

fluconazol.

ANTIMYKOBAKTERIELLE

MIDLER

 

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg en gang

↓ Daclatasvir

 

Samtidig administration af

dagligt

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

 

Daklinza og rifampicin, rifabutin,

(daclatasvir 60 mg

Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)

 

rifapentin eller andre potente

enkeltdosis)

 

 

induktorer af CYP3A4 er

 

Rifampicins induktion af CYP3A4

 

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Tabel 4: Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

 

 

 

 

 

Lægemidler angivet efter

Interaktion

 

Anbefalinger ved samtidig

terapeutisk område

 

 

administration

 

 

 

 

Rifabutin

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

Rifapentin

Forventes på grund af

 

 

 

antimykobakterielle midlers induktion

 

 

 

af CYP3A4:

 

 

 

↓ Daclatasvir

 

 

KARDIOVASKULÆRE MIDLER

 

 

 

 

 

Antiarytmika

 

 

 

 

 

 

 

Digoxin 0,125 mg en gang

↑ Digoxin

 

Digoxin bør anvendes med

dagligt

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

 

forsigtighed ved samtidig

(daclatasvir 60 mg en gang

Cmax: 1,65 (1,52; 1,80)

 

administration med Daklinza. Den

dagligt)

Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)

 

laveste dosis af digoxin bør

 

 

 

indledningsvis ordineres.

 

 

 

Serumkoncentrationen af digoxin

 

Daclatasvirs hæmning af P-gp

 

bør monitoreres og anvendes ved

 

 

 

titrering af digoxin-dosis for at opnå

 

 

 

den ønskede kliniske effekt..

Amiodaron

Interaktion ikke undersøgt.

 

Anvendes kun, hvis der ikke er

 

 

 

andre behandlingsmuligheder. Tæt

 

 

 

overvågning anbefales, hvis dette

 

 

 

lægemiddel administreres med

 

 

 

Daklinza i kombination med

 

 

 

sofosbuvir (se pkt. 4.4 og 4.8).

Calciumantagonister

 

 

 

 

 

 

 

Diltiazem

Interaktion ikke undersøgt.

 

Administration af Daklinza med

Nifedipin

Forventes på grund af

 

en hvilken som helst af disse

Amlodipin

calciumantagonistens hæmning af

 

calciumantagonister kan medføre

 

CYP3A4:

 

øgede koncentrationer af

 

↑ Daclatasvir

 

daclatasvir. Forsigtighed

 

 

 

anbefales.

Verapamil

Interaktion ikke undersøgt.

 

Administration af Daklinza med

 

Forventes på grund af verapamils

 

verapamil kan medføre øgede

 

hæmning af CYP3A4 og P-gp:

 

koncentrationer af daclatasvir.

 

↑ Daclatasvir

 

Forsigtighed anbefales.

KORTIKOSTEROIDER

 

 

 

 

 

 

 

Systemisk dexamethason

Interaktion ikke undersøgt.

 

Samtidig administration af

 

Forventes på grund af dexamethasons

 

Daklinza og systemisk

 

induktion af CYP3A4:

 

dexamethason eller andre potente

 

↓ Daclatasvir

 

CYP3A4-induktorer er

 

 

 

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

NATURLÆGEMIDLER

 

 

 

 

 

 

Perikon (Hypericum

Interaktion ikke undersøgt.

 

Samtidig administration af

perforatum)

Forventes på grund perikons

 

Daklinza og perikon eller andre

 

induktion af CYP3A4:

 

potente CYP3A4-induktorer er

 

↓ Daclatasvir

 

kontraindiceret (se pkt.4.3).

Tabel 4: Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

 

 

 

 

 

Lægemidler angivet efter

Interaktion

 

Anbefalinger ved samtidig

terapeutisk område

 

 

administration

 

 

 

 

HORMONELLE KONTRACEPTIONSMIDLER

 

 

 

 

Ethinylestradiol 35 μg en

↔ Ethinylestradiol

 

Et oralt

gang dagligt i 21 dage +

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

 

svangerskabsforebyggende middel

norgestimat

Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)

 

med ethinylestradiol 35 µg og

0,180/0,215/0,250 mg en

 

 

norgestimat.

gang dagligt i 7/7/7 dage

↔ Norelgestromin

 

0,180/0,215/0,250 mg anbefales

(daclatasvir 60 mg en gang

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

 

med Daklinza. Andre orale

dagligt)

Cmax: 1,06 (0,99; 1,14)

 

svangerskabsforebyggende midler

 

↔ Norgestrel

 

er ikke undersøgt.

 

 

 

 

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

 

 

 

Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)

 

 

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

 

 

 

 

Ciclosporin 400 mg

↔ Daclatasvir

Dosisjustering er ikke nødvendig

enkeltdosis

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

for nogen af lægemidlerne, når

(daclatasvir 60 mg en gang

Cmax: 1,04 (0,94; 1,15)

Daklinza administreres sammen

dagligt)

Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)

med ciclosporin, tacrolimus,

 

 

 

sirolimus eller

 

↔ Ciclosporin

mycophenolatmofetil.

 

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

 

 

Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)

 

Tacrolimus 5 mg enkeltdosis

↔ Daclatasvir

 

 

(daclatasvir 60 mg en gang

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

 

dagligt)

Cmax: 1,07 (1,02; 1,12)

 

 

Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)

 

 

↔ Tacrolimus

 

 

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

 

 

Cmax: 1,05 (0,90 ; 1,23)

 

Sirolimus

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

Mycophenolatmofetil

Forventes:

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Immunosuppresiva

 

LIPIDSÆNKENDE MIDLER

HMG-CoA-reduktasehæmmere

 

 

 

 

 

Rosuvastatin 10 mg

↑ Rosuvastatin

Der bør udvises forsigtighed ved

enkeltdosis

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

samtidig administration af

(daclatasvir 60 mg en gang

Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)

Daklinza og rosuvastatin eller

dagligt)

 

andre substrater for OATP1B1

 

Daclatasvirs hæmning af OATP1B1

eller BCRP.

 

og BCRP

 

Atorvastatin

Interaktion ikke undersøgt.

 

Fluvastatin

Forventes på grund af daclatasvirs

 

Simvastatin

hæmning af OATP 1B1 og/eller

 

Pitavastatin

BCRP:

 

Pravastatin

↑ Koncentration af statin

 

 

 

 

Tabel 4: Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

 

 

 

 

 

Lægemidler angivet efter

Interaktion

 

Anbefalinger ved samtidig

terapeutisk område

 

 

administration

 

 

 

 

NARKOTISKE ANALGETIKA

 

 

 

 

 

 

 

Buprenorphin/naloxon,

↔ Daclatasvir

 

Dosisjustering af Daklinza eller

8/2 mg til 24/6 mg en gang

AUC: ↔*

 

buprenorphin er ikke nødvendig,

dagligt individuel dosis*

Cmax: ↔*

 

men det anbefales, at patienterne

(daclatasvir 60 mg en gang

Cmin: ↔*

 

monitoreres for tegn på

dagligt)

↑ Buprenorphin

 

opiattoksicitet.

 

 

 

* Undersøgt hos

AUC: 1,37 (1,24; 1,52)

 

 

opioidafhængige voksne i

Cmax: 1,30 (1,03 ; 1,64)

 

 

stabil

Cmin: 1,17 (1,03; 1,32)

 

 

vedligeholdelsesbehandling

 

 

 

med buprenorphin/naloxon.

↑ Norbuprenorphin

 

 

 

AUC: 1,62 (1,30; 2,02)

 

 

 

Cmax: 1,65 (1,38 ; 1,99)

 

 

 

Cmin: 1,46 (1,12; 1,89)

 

 

 

*Sammenlignet med historiske data.

 

 

Methadon, 40-120 mg en

↔ Daclatasvir

 

Dosisjustering af Daklinza eller

gang dagligt individuel

AUC: ↔*

 

methadon er ikke nødvendig.

dosis*

Cmax: ↔*

 

 

(daclatasvir 60 mg en gang

Cmin: ↔*

 

 

dagligt)

R-methadon

 

 

 

 

 

* Undersøgt hos

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

 

 

opioidafhængige voksne i

Cmax: 1,07 (0,97; 1,18)

 

 

stabil

Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)

 

 

vedligeholdelsesbehandling

 

 

 

med methadon.

*Sammenlignet med historiske data.

 

 

SEDATIVA

 

 

 

 

 

 

 

Benzodiazepiner

 

 

 

 

 

 

Midazolam 5 mg enkeltdosis

↔ Midazolam

 

Dosisjustering er ikke nødvendig

(daclatasvir 60 mg en gang

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

 

for midazolam, andre

dagligt)

Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)

 

benzodiazepiner eller andre

Triazolam

Interaktion ikke undersøgt.

 

CYP3A4-substrater ved samtidig

Alprazolam

Forventes:

 

administration af Daklinza.

 

↔ Triazolam

 

 

 

↔ Alprazolam

 

 

Der forventes ingen klinisk relevant indvirkning på farmakokinetikken af hverken det ene eller det andet lægemiddel ved administration af daclatasvir sammen med nogen af følgende: PDE-5-hæmmere, ACE-hæmmere (f.eks. enalapril), angiotensin II-receptorantagonister (f.eks. losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), disopyramid, propafenon, flecainid, mexilitin, kinidin eller antacida.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse af daclatasvir til gravide kvinder.

Studier med daclatasvir hos dyr har vist embryotoksiske og teratogene virkninger (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Daklinza bør ikke anvendes under graviditeten og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender kontraception (se pkt. 4.4). Anvendelse af yderst sikker kontraception bør fortsætte i 5 uger efter ophør med behandling med Daklinza (se pkt. 4.5).

Eftersom Daklinza anvendes i kombination med andre midler, gælder kontraindikationer og advarsler for disse lægemidler.

Se produktresuméet for ribavirin og peginterferon alfa for oplysninger om graviditet og prævention.

Amning

Det er ukendt, om daclatasvir udskilles i human mælk.

Eksisterende farmakokinetiske og toksikologiske data hos dyr har vist, at daclatasvir og dets metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Mødre skal oplyses om, at de ikke må amme deres barn, hvis de tager Daklinza.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om daclatasvirs virkning på fertilitet hos mennesker. Hos rotter er der ikke observeret effekt på parringsevne eller fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Svimmelhed er rapporteret under behandling med Daklinza i kombination med sofosbuvir, og at der er rapporteret om svimmelhed, koncentrationsbesvær, sløret syn og nedsat synsskarphed under behandling med Daklinza i kombination med peginterferon alfa og ribavirin.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Daclatasvirs overordnede sikkerhedsprofil er baseret på data fra 2.215 patienter med kronisk HCV-infektion, som fik Daklinza en gang dagligt enten i kombination med sofosbuvir, med eller uden ribavirin (n=679, puljede data), eller i kombination med peginterferon alfa og ribavirin (n=1.536, puljede data) fra i alt 14 kliniske studier.

Daklinza i kombination med sofosbuvir

De hyppigst rapporterede bivirkninger var træthed, hovedpine og kvalme. Bivirkninger af sværhedsgrad 3 blev rapporteret hos færre end 1% af patienterne, og ingen patienter fik en grad 4-bivirkning. Fire patienter seponerede Daklinza på grund af bivirkninger, hvoraf kun en blev vurderet til at være relateret til studiebehandlingen.

Daklinza i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

De hyppigst rapporterede bivirkninger var træthed, hovedpine, pruritus, anæmi, influenza-lignende sygdom, kvalme, insomni, neutropeni, asteni, udslæt, nedsat appetit, tør hud, alopeci, pyreksi, myalgi, irritabilitet, hoste, diarre, dyspnø og artralgi. De hyppigst rapporterede bivirkninger af en sværhedsgrad på minimum 3 (hyppighed på 1% eller mere) var neutropeni, anæmi, lymfopeni og trombocytopeni. Sikkerhedsprofilen for daclatasvir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin var den samme som for peginterferon alfa og ribavirin alene, herunder blandt patienter med cirrose.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er anført i Tabel 5 efter behandlingsregime, systemorganklasse og hyppighed: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000) og meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 5: Bivirkninger i kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Daklinza + sofosbuvir +

Daklinza + sofosbuvir

 

ribavirin

 

 

N=203

N=476

Blod og lymfesystem

 

 

meget almindelig

anæmi

 

Metabolisme og ernæring

 

 

almindelig

nedsat appetit

 

Psykiske forstyrrelser

 

 

almindelig

insomni, irritabilitet

insomni

Nervesystemet

 

 

meget almindelig

hovedpine

hovedpine

almindelig

svimmelhed, migræne

svimmelhed, migræne

Vaskulære sygdomme

 

 

almindelig

hedeture

 

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

almindelig

dyspnø, funktionsdyspnø,

 

 

hoste, tilstoppet næse

 

Mave-tarm-kanalen

 

 

meget almindelig

kvalme

 

almindelig

diarre, opkastning,

kvalme, diarre,

 

abdominalsmerter,

abdominalsmerter

 

gastroøsofageal

 

 

reflukssygdom,

 

 

obstipation, mundtørhed,

 

 

flatulens

 

Hud og subkutane væv

 

 

almindelig

udslæt, alopeci, pruritus,

 

 

tør hud

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

almindelig

artralgi, myalgi

artralgi, myalgi

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

 

meget almindelig

træthed

træthed

Afvigelser ved laboratoriefund

I kliniske studier med Daklinza i kombination med sofosbuvir med eller uden ribavirin oplevede 2% af patienterne fald i hæmoglobin grad 3; alle disse patienter fik Daklinza + sofosbuvir + ribavirin. Der blev observeret grad 3/4 stigning i total-bilirubin hos 5% af patienterne (alle tilfælde optrådte hos patienter, som samtidigt var inficeret med hiv-infektion og fik atazanavir, patienter med Child-Pugh A, B eller C cirrose eller patienter, som havde gennemgået en levertransplantation).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hjertearytmier

Der er iagttaget svær bradykardi og hjerteblok ved anvendelse af Daklinza i kombination med sofosbuvir samtidig med amiodaron og/eller andre hjertefrekvenssænkende lægemidler (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

Daklinzas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er begrænset erfaring med uforsætlig overdosering af daclatasvir i kliniske studier. I kliniske fase 1-studier fik raske forsøgspersoner, som fik op til 100 mg en gang dagligt i op til 14 dage eller enkeltdoser på op til 200 mg, ingen uventede bivirkninger.

Der findes ingen kendt antidot mod overdosering af daclatasvir. Behandling af overdosering med daclatasvir bør bestå af almindelig understøttende behandling, herunder monitorering af vitale funktioner og observation af patientens kliniske status. Eftersom daclatasvir i udstrakt grad er proteinbundet (99%) og har en molekylevægt på >500, er det usandsynligt at dialyse kan reducere plasmakoncentrationen af daclatasvir i signifikant grad.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Direkte virkende antivirale midler, ATC-kode: J05AX14.

Virkningsmekanisme

Daclatasvir er en hæmmer af det ustrukturelle protein 5A (NS5A), som er et multifunktionelt protein, der udgør en vigtig del af HCV-replikationskomplekset. Daclatasvir hæmmer både viral RNA replikation og dannelse af virion.

Antiviral aktivitet i cellekulturer

Daclatasvir er en hæmmer af HCV-genotyper 1a- og 1b-replikation i cellebaserede replikon-tests med effektive koncentrationsværdier (50% reduktion, EC50) på henholdsvis 0,003-0,050 og

0,001-0,009 nM afhængig af testmetoden. Daclatasvir EC50-værdierne i replikonsystemet var 0,003-1,25 nM for genotype 3a, 4a, 5a og 6a og 0,034-19 nM for genotype 2a samt 0,020 nM for infektiøs genotype 2a (JFH-1) virus.

Daclatasvir viste additiv og synergistisk interaktion med interferon alfa, HCV ustrukturelt protein 3 (NS3)-PI’ere, HCV ustrukturelt protein 5B (NS5B) non-nukleoside hæmmere og HCV-NS5B nukleosidanaloger i kombinationsstudier, der anvendte det cellebaserede HCV-replikonsystem. Der blev ikke observeret antagonisme af antiviral aktivitet.

Der blev ikke obsveret relevant antiviral aktivitet mod en række RNA- og dna-vira, herunder hiv, hvilket bekræfter, at daclatasvir, som hæmmer et HCV specifikt mål, er stærkt selektivt for HCV.

Resistens i cellekulturer

Substitutioner, der medførte daclatasvir-resistens i genotype 1-4, blev observeret i NS5A’s aminosyreregion N-terminal 100 i et cellebaseret replikon-system. L31V og Y93H var hyppigt observerede resistenssubstitutioner i genotype 1b, mens M28T, L31V/M, Q30E/H/R og Y93C/H/N var hyppigt observerede resistenssubstitutioner i genotype 1a. Disse substitutioner medførte lav resistens (EC50 <1 nM) for genotype 1b og højere grad af resistens for genotype 1a (EC50 op til 350 nM). De mest resistente varianter med enkelt aminosyresubstitution i genotype 2a og genotype 3a var henholdsvis F28S (EC50 >300 nM) og Y93H (EC50 >1.000 nM). I genotype 4 blev aminosyresubstitution ved 30 og 93 (EC50 < 16 nM) hyppigt selekteret.

Krydsresistens

HCV-replikoner, der viste daclatasvir-associeret resistenssubstitutioner, bevarede deres følsomhed over for interferon alfa og andre anti-HCV stoffer med forskellige virkningsmekanismer som f.eks. NS3 protease- og NS5B polymerase (nukleosid og non-nukleosid)-hæmmere.

Klinisk virkning og sikkerhed

I kliniske studier med daclatasvir i kombination med sofosbuvir eller med peginterferon alfa og ribavirin blev plasmaværdierne for HCV-RNA målt ved hjælp af COBAS TaqMan HCV-testen (version 2.0), med High Pure-systemet, med en nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) på 25 IE/ml. SVR var det primære endepunkt til bestemmelse af HCV-helbredelsesraten, som blev defineret som

HCV-RNA mindre end LLOQ ved uge 12 efter afsluttet behandling (SVR12) for studierne AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 og AI444043 og som HCV-RNA ikke-detekterbart ved uge 24 efter afsluttet behandling (SVR24) for studie AI444010.

Daclatasvir i kombination med sofosbuvir

Sikkerheden og virkningen af daclatasvir 60 mg en gang dagligt i kombination med sofosbuvir 400 mg en gang dagligt til behandling af patienter med kronisk HCV-infektion blev undersøgt i fire åbne studier (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 og ALLY-3).

I AI444040 studiet fik 211 voksne med HCV-genotype 1-, 2- eller 3-infektion og uden cirrose daclatasvir og sofosbuvir med eller uden ribavirin. Blandt de 167 patienter med HCV-genotype 1- infektion var 126 behandlingsnaive og hos 41 var tidligere behandling mislykket med PI-behandling (boceprevir eller telaprevir). Alle 44 patienter med HCV-genotype 2 (n=26) eller 3 (n=18) infektion var behandlingsnaive. Behandlingsvarigheden var 12 uger for 82 behandlingsnaive

HCV-genotype 1-patienter og 24 uger for alle andre patienter i studiet. De 211 patienter havde en gennemsnitsalder på 54 år (interval: 20 til 70); 83% var hvide; 12% var sorte/afroamerikanere; 2% var asiatere og 20% var latinamerikanere. Den gennemsnitlige score i FibroTest (en valideret non-invasiv diagnostisk analyse) var 0,460 (interval: 0,03 til 0,89). En omregning af FibroTest score til den tilsvarende METAVIR score indikerer, at 35% af alle patienter (49% af patienterne med tidligere mislykket PI-behandling, 30% af patienterne med genotype 2 eller 3) havde F3 leverfibrose. De fleste patienter i dette studie (71%, herunder 98% med tidligere mislykket PI-behandling) havde IL- 28B rs12979860 non-CC-genotyper.

SVR12 blev nået hos 99% af patienterne med HCV-genotype 1, 96% af patienterne med genotype 2 og 89% af patienterne med genotype 3 (se Tabel 6 og 7). Respons indtraf hurtigt (viral belastning ved uge 4 viste, at flere end 97% af patienterne responderede på behandlingen) og var ikke påvirket af HCV-undergruppe (1a/1b), IL28B-genotype eller anvendelse af ribavirin. Blandt behandlingsnaive patienter med HCV-RNA-resultater ved både opfølgningsuge 12 og 24 var konkordansen mellem SVR12 og SVR24 99,5% uanset behandlingsvarighed.

Behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 1, som fik 12 ugers behandling, viste lignende respons som de, der blev behandlet i 24 uger (Tabel 6).

Tabel 6: Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir, HCV-genotype 1 i AI444040-studiet

 

 

Behandlingsnaive

 

Tdiligere mislykket behandling med

 

 

 

telaprevir eller boceprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

 

daclatasvir

daclatasvir

 

 

+ sofosbuvir

Alle

+ sofosbuvir

Alle

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ ribavirin

N=126

+ ribavirin

N=41

 

N=70

N=21

 

N=56

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afsluttet

 

 

 

 

 

 

behandling

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

HCV-RNA

 

 

 

 

 

 

ikke detekterbart

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 (samlet)*

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

12 ugers

41/41

40/41 (98%)

81/82 (99%)

-

-

-

behandlings-

(100%)

varighed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 ugers

29/29

15/15

44/44

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

behandlings-

(100%)

(100%)

(100%)

varighed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ F3

-

-

41/41

-

-

20/20

leverfibrose

(100%)

(100%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Patienter, som manglende data ved opfølgningsuge 12 blev betragtet som responderende patienter, hvis deres næste tilgængelige HCV-RNA værdi var <LLOQ. En behandlingsnaiv patient manglede data for både uge 12 og 24 efter behandlingen.

Tabel 7: Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir i 24 uger, behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 2 eller 3 i AI444040-studiet

 

 

Genotype 2

 

 

Genotype 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

Alle

daclatasvir

daclatasvir

Alle

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ sofosbuvir

Genotype 2

+ sofosbuvir

Genotype 3

 

+ ribavirin

+ ribavirin

 

N=17

N=26

N=13

N=18

 

N=9

N=5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afsluttet

 

 

 

 

 

 

behandling

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

HCV-RNA

 

 

 

 

 

 

ikke detekterbart

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

≥ F3 leverfibrose

 

 

8/8 (100%)

 

 

5/5 (100%)

 

 

 

 

 

 

 

Virologisk svigt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologisk

1 (8%)

1 (6%)

gennembrud**

 

 

 

 

 

 

Recidiv**

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Patienter, som havde manglende data ved opfølgningsuge 12, blev betragtet som responderende patienter, hvis deres næste tilgængelige HCV-RNA værdi var <LLOQ. En patient med HCV-genotype 2-infektion manglede data for både uge 12 og 24 efter behandlingen.

**Patienten med virologisk gennembrud opfyldte den oprindelige protokoldefinition på bekræftet HCV- RNA <LLOQ, detekterbart ved uge 8. Recidiv blev defineret som HCV-RNA ≥LLOQ ved opfølgning efter HCV-RNA <LLOQ ved behandlingsafslutning. Recidiv omfatter observationer til opfølgningsuge 24.

Fremskreden cirrose og efter levertransplantation (ALLY-1)

I studie ALLY-1 blev behandlingsregimet med daclatasvir, sofosbuvir og ribavirin, administreret i

12 uger, undersøgt hos 113 voksne med kronisk hepatitis C og Child-Pugh A, B eller C cirrose (n=60) eller recidiv af HCV efter levertransplantation (n=53). Patienter med HCV-genotype 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-infektion var egnede til inklusion. Patienterne fik daclatasvir 60 mg en gang dagligt, sofosbuvir 400 mg en gang dagligt og ribavirin (600 mg som startdosis) i 12 uger og blev monitoreret i 24 uger efter behandlingsafslutning. Patienternes demografiske data og vigtigste sygdomskarakteristika er vist i tabel 8.

Tabel 8: Demografiske data og vigtigste sygdomskarakteristika i ALLY-1-studiet

 

Cirrosekohorte

Efter levertransplantation

 

N = 60

N = 53

Alder (år): median (interval)

(19-75)

(22-82)

Race: Kaukasisk

(95%)

(96%)

Sort/afroamerikansk

(5%)

1 (2%)

Andet

 

 

1 (2%)

HCV-genotype:

 

 

 

 

 

1a

(57%)

(58%)

1b

(18%)

(19%)

(8%)

 

(10%)

(21%)

(7%)

 

 

 

1 (2%)

 

 

 

 

 

Tabel 8:

Demografiske data og vigtigste sygdomskarakteristika i ALLY-1-studiet

 

 

Cirrosekohorte

Efter levertransplantation

 

 

N = 60

N = 53

Fibrosestadium

 

 

 

F0

 

 

6 (11%)

F1

 

(2%)

10 (19%)

F2

 

(5%)

7 (13%)

F3

 

(13%)

13 (25%)

F4

 

48 (80%)

16 (30%)

Ikke rapporteret

 

1 (2%)

Child-Pugh-klasser

 

 

ND

 

CP A

12 (20%)

 

 

CP B

32 (53%)

 

 

CP C

16 (27%)

 

MELD-score

 

 

ND

gennemsnitlig

13,3

 

median

13,0

 

Q1, Q3

10, 16

 

Min., Maks.

8, 27

 

ND: Ikke fastlagt

SVR12 blev nået hos 83% (50/60) af patienterne i cirrosekohorten med en markant forskel mellem patienter med Child-Pugh A eller B (92-94%) sammenlignet med patienter med Child-Pugh C og 94% af patienterne i kohorten, der havde gennemgået en levertransplantation (tabel 9). SVR-raterne var sammenlignelige uafhængigt af alder, race, køn, IL28B-allelstatus og HCV-RNA-niveau ved baseline. I cirrosekohorten gennemgik 4 patienter med hepatocellulært karcinom en levertransplantation efter 1– 71 dages behandling. 3 af de 4 patienter fik forlænget behandlingen med 12 uger efter levertransplantationen, og 1 patient, der blev behandlet i 23 dage før transplantation, fik ikke forlænget behandlingen. Alle 4 patienter nåede SVR12.

Tabel 9: Behandlingsresultater for daclatasvir i kombination med sofosbuvir og ribavirin i 12 uger hos patienter med cirrose eller recidiv af HCV efter levertransplantation. ALLY-1-studiet

 

Cirrosekohorte

Efter levertransplantation

 

N=60

 

N=53

 

 

 

 

 

 

Afsluttet behandling

 

 

 

 

HCV-RNA

58/60 (97%)

53/53 (100%)

ikke-detekterbart

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Recidiv

SVR12

Recidiv

 

 

 

 

 

Alle patienter

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Cirrose

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

Genotype 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

 

 

 

 

Tabel 9: Behandlingsresultater for daclatasvir i kombination med sofosbuvir og ribavirin i 12 uger hos patienter med cirrose eller recidiv af HCV efter levertransplantation. ALLY-1-studiet

 

Cirrosekohorte

Efter levertransplantation

 

 

N=60

N=53

 

 

 

 

 

 

Genotype 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

-

-

Genotype 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Genotype 4

4/4 (100%)

0%

-

-

Genotype 6

-

-

1/1 (100%)

0%

ND: Ikke fastlagt

* 2 patienter havde detekterbart HCV-RNA ved afslutning af behandlingen; 1 af disse patienter nåede SVR.

Samtidig infektion med HCV/hiv (ALLY-2)

I studie ALLY-2 blev kombinationen af daclatasvir og sofosbuvir, administreret i 12 uger, undersøgt hos 153 voksne med kronisk hepatitis C og samtidig hiv-infektion; 101 patienter var HCV-behandlingsnaive, og hos 52 patienter havde tidligere HCV-behandling fejlet. Patienter med HCV-genotype 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-infektion var egnede til inklusion, herunder patienter med kompenseret cirrose (Child-Pugh A). Dosis af daclatasvir blev tilpasset den samtidige antiretrovirale behandling. Patienternes demografiske data og vigtigste sygdomskarakteristika ved baseline er vist i tabel 10.

Tabel 10: Demografiske data og baseline-karakteristika i ALLY-2-studiet

 

daclatasvir + sofosbuvir

Patientfordeling

12 uger

 

N = 153

Alder (år): median (interval)

53 (24-71)

 

 

 

Race:

(63%)

Kaukasisk

Sort/Afroamerikansk

50 (33%)

Andet

6 (4%)

HCV-genotype:

104 (68%)

1a

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

Kompenseret cirrose

(16%)

 

 

 

Samtidig hiv-behandling:

(46%)

PI-baseret

NNRTI-baseret

40 (26%)

Andet

(27%)

Ingen

2 (1%)

Samlet set blev SVR12 nået af 97% (149/153) af patienterne, der fik daclatasvir og sofosbuvir i

12 uger i ALLY-2. SVR-rater var >94% på tværs af antiretroviral kombinationsbehandling (cART), inklusive boostet-PI-, NNRTI- og integrasehæmmer (INSTI)-baseret behandling.

SVR-rater var sammenlignelige uafhængigt af hiv-behandling, alder, race, køn, IL28B-allelstatus og HCV-RNA-niveau ved baseline. Resultater opdelt efter tidligere behandlingserfaring er vist i tabel 11.

En tredje behandlingsgruppe i ALLY-2-studiet omfattede 50 HCV-behandlingsnaive patienter med samtidig hiv-infektion, som fik daclatasvir og sofosbuvir i 8 uger. Demografiske data og baseline-karakteristika for disse 50 patienter var generelt sammenlignelige med demografiske data og

baseline-karakteristika for patienter, som fik 12 ugers studiebehandling. SVR-raten for patienter, der blev behandlet i 8 uger, var lavere end for patienter, som fik 12 ugers behandling, hvilket er vist i tabel 11.

Tabel 11: Behandlingsresultater for daclatasvir i kombination med sofosbuvir hos patienter med samtidig HCV/hiv-infektion. ALLY-2-studiet

 

8 ugers

12 ugers behandling

 

behandling

 

 

 

 

HCV-behand-

HCV-behand-

HCV-behand-

 

lingsnaive

lingsnaive

lingserfarne*

 

N=50

N=101

N=52

 

 

 

 

Afsluttet behandling

 

 

 

HCV-RNA

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

ikke-detekterbart

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Uden cirrose**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

Med cirrose**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Genotype 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

Genotype 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Genotype 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Genotype 4

1/1 (100%)

2/2 (100%)

 

 

 

 

Virologisk svigt

 

 

 

Detekterbart HCV-RNA

1/101 (1%)

ved afsluttet behandling

 

 

 

Recidiv

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Manglende data efter

2/50 (4%)

1/101 (1%)

behandlingsophør

 

 

 

*Hovedsageligt interferon-baseret behandling +/-NS3/4 PI.

**Cirrose blev konstateret ved leverbiopsi, FibroScan >14,6 kPa eller FibroTest score ≥0,75 og aspartataminotransferase (ASAT): blodplade-indeks (APRI) >2. Hos 5 patienter var cirrosestatus uvis.

HCV-genotype 3 (ALLY-3)

I ALLY-3 studiet blev kombinationen daclatasvir og sofosbuvir administreret i 12 uger til 152 voksne smittet med HCV-genotype 3; 101 patienter var behandlingsnaive, og 51 patienter havde gennemgået mislykket antiviral behandling. Medianalderen var 55 år (aldersspænd: 24 til 73); 90% af patienterne var hvide; 4% var sorte/afroamerikanske; 5% var asiatiske; 16% var latinamerikanske. Median viral belastning var 6,42 log10 IE/ml, og 21% af patienterne havde kompenseret cirrose. Størstedelen af patienterne (61%) havde IL-28B rs12979860 non-CC-genotyper.

SVR12 blev nået hos 90% af de behandlingsnaive patienter og hos 86% af de behandlingserfarne patienter. Respons indtraf hurtigt (viral belastning ved uge 4 viste, at mere end 95% af patienterne responderede på behandlingen), og var ikke påvirket af IL28B-genotype. SVR12-raterne var lavere hos patienter med cirrose (se Tabel 12).

Tabel 12: Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir i 12 uger, patienter med HCV-genotype 3 i ALLY-3-studiet

 

Behandlingsnaiv

Behandlings-

Total

 

erfaren*

 

N=101

N=152

 

N=51

 

 

 

 

 

 

 

Afsluttet behandling

 

 

 

HCV-RNA

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

ikke detekterbart

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Uden cirrose**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

Med cirrose**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Virologisk svigt

 

 

 

Virologisk gennembrud

Detekterbart HCV-RNA ved

1 (1%)

1 (0,7%)

slutning af behandling

 

 

 

Recidiv

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Hovedsageligt interferon-baseret behandling, men 7 patienter fik sofosbuvir + ribavirin, og 2 patienter fik en cyclophilin-hæmmer.

**Cirrose blev konstateret ved hjælp af leverbiopsi (METAVIR F4) hos 14 patienter, FibroScan >14,6 kPa hos 11 patienter eller FibroTest score ≥0,75 og aspartataminotransferase (ASAT): indeks for trombocytratio (APRI) >2 hos 7 patienter. Hos 11 patienter var cirrosestatus ikke tilgængelig eller inkonklusiv (FibroTest score >0,48 til <0,75 eller APRI >1 til ≤2).

Compassionate use

Patienter med HCV-infektion (uanset genotype) og med høj risiko for dekompensation eller død inden for 12 måneder uden behandling blev behandlet i compassionate use programmer. Patienter med genotype 3-infektion blev behandlet med daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirin i 12 eller 24 uger, hvoraf den lange behandlingsperiode blev associeret med en lavere risiko for recidiv (ca. 5%) i en foreløbig analyse. Relevansen af at inkludere ribavirin som en del af 24-ugers- behandlingsregimet er ukendt. I en kohorte blev størstedelen af patienterne behandlet med daclatasvir + sofosbuvir + ribavirin i 12 uger. Recidivraten var ca. 15% og var ens hos patienter med Child-Pugh A, B og C. Programmerne gør det ikke muligt at lave en direkte sammenligning af virkningen i 12- og 24-ugers-regimerne.

Daclatasvir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

AI444042 og AI444010 var randomiserede, dobbeltblinde studier, som undersøgte daclatasvirs sikkerhed og virkning i kombination med peginterferon alfa og ribavirin (pegIFN/RBV) til behandling af kronisk HCV-infektion hos behandlingsnaive voksne med kompenseret leversygdom (herunder cirrose). AI444042 inkluderede patienter med HCV-genotype 4-infektion og AI444010 inkluderede patienter med enten genotype 1 eller 4. AI444043 var et åbent, enkeltarmsstudie med daclatasvir sammen med pegIFN/RBV hos behandlingsnaive voksne med kronisk HCV-genotype 1-infektion, som samtidigt var inficeret med hiv.

AI444042: Patienterne fik daclatasvir 60 mg en gang dagligt (n=82) eller placebo (n=42) plus pegIFN/RBV i 24 uger. Patienterne i daclatasvir behandlingsgruppen, som ikke havde ikke- detekterbart HCV-RNA ved hverken uge 4 og 12 og alle placebo-behandlede patienter fortsatte med pegIFN/RBV i yderligere 24 uger. De behandlede patienter havde en gennemsnitsalder på 49 år (interval: 20 til 71); 77% of patienterne var hvide; 19% var sorte/afroamerikanere; 4% var latinamerikanere. Ti procent af patienterne havde kompenserert cirrose, og 75% af patienterne havde IL-28B rs12979860 non-CC-genotyper. Behandlingsresultaterne fra studie AI444042 er vist i tabel 13. Respons indtraf hurtigt (ved uge 4 havde 91% af patienterne behandlet med daclatasvir HCV-RNA <LLOQ). SVR12-rater var højere for patienter med IL-28B CC-genotypen end for dem med non-CC genotyper og for patienter med HCV-RNA under 800,000 IU/ml ved baseline men konsekvent højere hos daclatasvir-behandlede patienter end hos placebo-behandlede patienter i alle undergrupper.

AI444010: Patienterne fik daclatasvir 60 mg en gang dagligt (n=158) eller placebo (n=78) plus pegIFN/RBV til og med uge 12. Patienter, som blev placeret i behandlingsgruppen, der fik daclatasvir 60 mg en gang dagligt og som havde HCV-RNA <LLOQ ved uge 4 og ikke-detekterbart HCV-RNA ved uge 10 blev herefter randomiseret til at få yderligere 12 uger med daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV eller placebo + pegIFN/RBV i en samlet i behandlingsperiode på 24 uger. Patienter, som oprindeligt blev placeret i behandlingsgruppen, der fik placebo og patienter i daclatasvir-gruppen, som ikke nåede HCV-RNA <LLOQ ved uge 4 og ikke-detekterbart HCV-RNA ved uge 10 fortsattte med pegIFN/RBV og gennemførte 48 ugers behandling. De behandlede patienter havde en gennemsnitsalder på 50 år (interval: 18 til 67); 79% af patienterne var hvide; 13% var sorte/afroamerikanere; 1% var asiatere og 9% var latinamerikanere. Syv procent af patienterne havde kompenseret cirrose; 92% havde HCV-genotype 1 (72% 1a og 20% 1b) og 8% havde

HCV-genotype 4; 65% af patienterne havde IL-28B rs12979860 non-CC-genotyper.

Behandlingsresultaterne fra studie AI444010 for patienter med HCV-genotype 4 er vist i tabel 13. For HCV-genotype 1 var SVR12 raterne 64% (54% for 1a; 84% for 1b) for patienter, der blev behandlet med daclatasvir + pegIFN/RBV og 36% for patienter, der blev behandlet med placebo + pegIFN/RBV. For daclatasvir-behandlede patienter med HCV-RNA-resultater ved både opfølgningsuge 12 og 24, var konkordansen mellem SVR12 og SVR24 97% for HCV-genotype 1 og 100% for

HCV-genotype 4.

Tabel 13: Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin (pegIFN/RBV), behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 4

 

Studie AI444042

Studie AI444010

 

 

 

 

 

 

daclatasvir +

 

daclatasvir +

 

 

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

 

N=82

N=42

N=12

N=6

 

 

 

 

 

Afsluttet behandling

 

 

 

 

HCV-RNA

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

ikke detekterbart

 

 

 

 

SVR12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

Uden cirrose

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

Med cirrose

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

 

 

 

 

 

Virologisk svigt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologisk svigt under

8 (10%)

15 (36%)

behandling

 

 

 

 

Recidiv

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Patienter, som havde manglende data ved opfølgningsuge 12 blev betragtet som responderende patienter, hvis deres næste tilgængelige HCV-RNA-værdier var <LLOQ.

**Cirrose-status blev ikke rapporteret for fire patienter i daclatasvir + pegIFN/RBV guppen.

AI444043: 301 behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 1-infektion og samtidig hiv-infektion (10% med kompenseret cirrose) blev behandlet med daclatasvir i kombination med pegIFN/RBV. Daclatasvirdosis var 60 mg en gang dagligt med dosisjustering ved samtidig antiretroviral behandling (se pkt. 4.5). Patienter, der opnåede virologisk respons [ikke-detekterbart HCV-RNA ved uge 4

og 12], afsluttede behandlingen efter 24 uger, mens patienter, som ikke opnåede virologisk respons, fik yderligere 24 ugers behandling med pegIFN/RBV og gennemførte i alt 48 ugers studiebehandling. SVR12 blev opnået hos 74% af patienterne i dette studie (genotype 1a: 70%, genotype 1b: 79%).

Langtidsdata

Der foreligger begrænsede data fra et igangværende opfølgningsstudie, der skal evaluere varigheden af respons op til 3 år efter behandling med daclatasvir. Blandt de patienter, som nåede SVR12 med daclatasvir og sofosbuvir (± ribavirin) og hvor den gennemsnitlige opfølgningtid var 15 måneder post SVR12, er der ikke observeret recidiv. Blandt de patienter, som nåede SVR12 med daclatasvir + pegIFN/RBV og hvor den gennemsnitlige opfølgninsgtid var 22 måneder post SVR12, oplevede 1% af patienterne recidiv.

Resistens i kliniske studier

Hyppighed af NS5A-resistensassocierede varianter (RAV’er) ved baseline

NS5A-RAV’er ved baseline blev hyppigt observeret i kliniske studier med daclatasvir. I nio fase 2/3-studier med daclatasvir i kombination med peginterferon alfa + ribavirin eller i kombination med sofosbuvir +/- ribavirin blev der set følgende hyppigheder af sådanne RAV’er ved baseline: 7 % i genotype 1a-infektion (M28T, Q30, L31 og/eller Y93), 11 % i genotype 1b-infektion (L31 og/eller Y93H), 51 % i genotype 2-infektion (L31M), 8 % i genotype 3-infektion (Y93H) og 64 % i genotype 4-infektion (L28 og/eller L30).

Daclatasvir i kombination med sofosbuvir

Baseline-NS5A-RAV’ers indvirkning på helbredelsesrater

Ovennævnte baseline-NS5A-RAV’er havde ingen større indvirkning på helbredelsesraten hos patienter, der blev behandlet med sofosbuvir + daclatasvir +/- ribavirin, med undtagelse af Y93H-RAV i genotype 3-infektion (set hos 16/192 [8%] af patienterne). SVR12-raten hos patienter med genotype 3-infektion med denne RAV er nedsat (i praksis recidiv efter respons ved afsluttet behandling), især hos patienter med cirrose. Den samlede helbredelsesrate for patienter med genotype 3-infektion, som blev behandlet i 12 uger med sofosbuvir + daclatasvir (uden ribavirin), var henholdsvis 7/13 (54%) med og 134/145 (92%) uden Y93H-RAV. Der var ikke Y93H-RAV til stede ved baseline hos patienter med genotype 3-infektion, som blev behandlet i 12 uger med sofosbuvir + daclatasvir + ribavirin, og derfor kan SVR-resultatet ikke vurderes.

Opstået resistens

I en puljet analyse med 629 patienter, som fik daclatasvir og sofosbuvir med eller uden ribavirin i 12 eller 24 uger i fase 2- og 3-studier, kvalificerede 34 patienter sig til resistensanalyse på grund af virologisk svigt eller tidlig seponering af forsøgsmedicinen, og fordi de havde HCV-RNA over 1.000 IE/ml. Observeret opståen af NS5A-resistensassocierede varianter er vist i tabel 14.

Kategori/ Substitution, n (%)

Genotype 1a

Genotype 1b

Genotype 2

Genotype 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

Ikke-responderende (non-

14*

2*

21**

SVR12)

 

 

 

 

med baseline og efter baseline

forløb

 

 

 

 

med opstået NS5A-RAV’er***

10 (83%)

1 (100%)

16 (80%)

M28: T

2 (17%)

-

-

Q30: H, K, R

9 (75%)

-

-

-

L31: I, M, V

2 (17%)

1 (5%)

P32-sletning

1 (100%)

H58: D, P

2 (17%)

-

-

-

S62: L

-

-

-

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

11 (55%)

*Followup ikke mulig for patient(er)

**En patient blev anset som at have opnået SVR på grund af en protokolfejl (non-SVR)

***NS5A-RAV’er monitoreret ved aminosyrepositioner er 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 og 93

Den sofosbuvir-resistensassocierede substitution S282T opstod kun hos 1 non-SVR12 patient med genotype 3-infektion.

Der foreligger ingen data for persistensen af daclatasvir-resistensassocierede substitutioner hos patienter, der blev behandlet med daclatasvir og sofosbuvir med/uden ribavirin, udover 6 måneder efter afsluttet behandling. Opståede daclatasvir-resistensassocierede substitutioner er vist at persistere i 2 år efter afsluttet behandling og endnu længere hos patienter, der blev behandlet med andre daclatasvir-baserede regimer.

Daclatasvir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

NS5A-RAV’er ved baseline (ved M28T, Q30, L31 og Y93 for genotype 1a; ved L31 og Y93 for genotype 1b) øger risikoen for manglende respons hos behandlingsnaive patienter inficeret med genotype 1a- og genotype 1b-infektion. Indvirkningen af NS5A-RAV’er ved baseline på helbredelsesraterne for genotype 4-infektion er ikke åbenbar.

I tilfælde af manglende respons på behandlingen med daclatasvir + peginterferon alfa + ribavirin opstod NS5A-RAV’er generelt ved behandlingssvigt (139/153 genotype 1a og 49/57 genotype 1b). De hyppigst detekterede NS5A-RAV’er omfattede Q30E eller Q30R i kombination med L31M. Hos størstedelen af tilfældene med genotype 1a-svigt blev der detekteret NS5A-varianter ved Q30 (127/139 [91%]), og hos størstedelen af tilfældene med genotype 1b-svigt blev der detekteret NS5A-varianter ved L31 (37/49 [76%]) og/eller Y93H (34/49[69%]). Hos et begrænset antal genotype 4-inficerede patienter med manglende respons, blev substitutionerne L28M og L30H/S detekteret i forbindelse med svigt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med daclatasvir i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population i behandlingen af kronisk hepatitis C (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Daclatasvirs farmakokinetiske egenskaber er blevet undersøgt hos raske voksne forsøgspersoner og hos patienter med kronisk HCV. Efter flere orale doser af daclatasvir 60 mg en gang dagligt i kombination med peginterferon alfa og ribavirin hos behandlingsnaive patienter med kronisk genotype 1-HCV var gennemsnitlig (CV%) Cmax for daclatasvir 1534 (58) ng/ml, AUC0-24h var 14122 (70) ng•h/ml, og Cmin var 232 (83) ng/ml.

Absorption

Daclatasvir administreret i tabletform blev hurtigt absorberet efter flere orale doser, hvor maksimal plasmakoncentration blev opnået efter 1 til 2 timer.

Cmax, AUC og Cmin for daclatasvir øgedes næsten proportionelt med dosis. Steady state blev nået efter 4 dage med administration en gang dagligt. Ved 60 mg dosis var daclatasvir-eksponering den samme for raske forsøgspersoner og HCV-inficerede patienter.

In vitro og in vivo studier viste, at daclatasvir er et P-gp-substrat. Tabletformuleringens absolutte biotilgængelighed er 67%.

Virkning af fødeindtagelse på oral absorption

Hos raske forsøgspersoner nedsatte administration af daclatasvir 60 mg tablet efter et måltid med højt fedtindhold daclatasvir Cmax og AUC med henholdsvis 28% og 23% sammenlignet med administration ved faste. Administration af daclatasvir 60 mg tablet efter et let måltid medførte ingen reduktion i daclatasvir-eksponering.

Fordeling

Ved steady-state var daclatasvirs proteinbinding hos HCV-inficerede patienter ca. 99% og uafhængig af dosis ved det undersøgte dosisområde (1 mg til 100 mg). Hos patienter, som fik daclatasvir 60 mg

tablet oralt efterfulgt af 100 μg [13C,15N]-daclatasvir som intravenøs dosis, var det estimerede distributionsvolumen ved steady-state (Vss) 47 l. In vitro-studier viser, at daclatasvir transporteres

aktivt og passivt ind i hepatocytter. Den aktive transport medieres af OCT1 og andre, uidentificerede optagelsestransportere, men ikke af organisk aniontransporter (OAT) 2, natrium-taurocholat co-transporterende polypeptid (NTCP) eller OATP’er.

Daclatasvir hæmmer P-gp, OATP 1B1 og BCRP. In vitro hæmmer daclatasvir de renale optagelsestransportere OAT1 og 3 og OCT2, men det forventes ikke at have nogen klinisk effekt på farmakokinetikken hos substraterne for disse transportere.

Biotransformation

In vitro og in vivo studier viser, at daclatasvir er substrat for CYP3A, idet CYP3A4 er den vigtigste CYP-isoform og ansvarlig for metabolismen. Ingen metabolitter cirkulerede ved niveauer på mere end 5% af den oprindelige koncentration. Daclatasvir in vitro hæmmede ikke (IC50 >40 µM) CYP enzymerne 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 eller 2D6.

Elimination

Efter oral administration af en enkeltdosis på of 14C–daclatasvir til raske forsøgspersoner blev 88% af den totale radioaktivitet genfundet i fæces (53% som uomdannet lægemiddel) og 6,6% blev udskilt i urin (primært som uomdannet lægemiddel). Disse data indikerer, at leveren er det primære clearance-organ for daclatasvir hos mennesker. In vitro-studier viser, at daclatasvir transporteres aktivt og passivt ind i hepatocytter. Den aktive transport medieres af OCT1 og andre, uidentificerede optagelsestransportere. Efter gentagen administration af daclatasvir til HCV-inficerede patienter strakte den terminale halveringstid sig fra 12 til 15 timer. Hos patienter, som fik daclatasvir 60 mg

tablet oralt efterfulgt af 100 μg [13C,15N]-daclatasvir som intravenøs dosis, var total-clearance 4,24 l/time.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Daclatasvirs farmakokinetik efter en enkelt 60 mg oral dosis blev undersøgt hos ikke-HCV-inficerede forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion. Ubunden AUC for daclatasvir blev estimeret til at være 18%, 39% og 51% højere hos forsøgspersoner med kreatinin-clearance (CLcr)-værdier på henholdsvis 60, 30 og 15 ml/min i forhold til forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Forsøgspersoner med nyresygdom i slutstadiet med behov for hæmodialyse havde en 27% stigning i AUC for daclatasvir og en 20% stigning i ubunden AUC sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Daclatasvirs farmakokinetik efter en enkelt 30 mg oral dosis blev undersøgt hos ikke-HCV-inficerede forsøgspersoner med let (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og alvorligt (Child-Pugh C) nedsat leverfunktion sammenlignet med forsøgspersoner, der ikke havde nedsat leverfunktion. Cmax og AUC af total-daclatasvir (frit og proteinbundet lægemiddel) var lavere hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion. Nedsat leverfunktion havde imidlertid ingen klinisk signifikant effekt på daclatasvirs frie lægemiddelkoncentration (se pkt. 4.2).

Ældre

Farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske studier indikerer, at alder ikke havde nogen åbenbar effekt på daclatasvirs farmakokinetik.

Pædiatrisk population

Daclatasvirs farmakokinetik hos pædiatriske patienter er ikke blevet undersøgt.

Køn

Farmakokinetiske populationsanalyser fandt, at køn er en statistisk signifikant co-variant for daclatasvirs åbenbare orale clearance (CL/F), idet kvindelige forsøgspersoner havde en anelse lavere CL/F, men betydningen af denne effekt af daclatasvir-eksponering er ikke klinisk relevant.

Race

Farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske studier identificerede race (kategorierne “andet” [patienter, som ikke er hvide, sorte eller asiater] og “sorte”) som en klinisk signifikant co-variat for daclatasvirs synlige orale clearance CL/F) og synlige fordelingsvolumen (Vc/F), hvilket medfører en anelse højere eksponering sammenlignet med hvide patienter, men betydningen af effekten på daclatasvir-eksponering er ikke klinisk vigtig.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Toksikologi

I toksikologiske studier med gentagne doser blev leverpåvirkninger (Kupffer- cellehypertrofi/hyperplasi, mononucleære celle-infiltrater og galdevejshyperplasi) og binyrepåvirkninger (ændring i cytoplasmatisk vakuolisering og adrenokortical hypertrofi/hyperplasi) observeret ved eksponering svarende til eller en anelse højere end klinisk AUC-eksponering. Hos hunde blev knoglemarvs-hypocellularitet med korrelerende kliniske patalogiændringer observeret ved eksponering, der var 9 gange højere end den kliniske AUC-eksponering. Ingen af disse påvirkninger er observeret hos mennesker.

Karcinogenicitet og mutagenicitet

Daclatasvir var ikke karcinogent i mus eller rotter ved eksponeringer, der var henholdsvis 8 gange højere eller 4 gange højere end AUC-eksponering. Der blev ikke observeret evidens for mutagen eller clastogen aktivitet i in vitro mutagentest (Ames’ test), mutationsprøver i pattedyr i ovarieceller fra kinesiske hamstre eller i et in vivo oralt mikronukleus-studie i rotter.

Fertilitet

Daclatasvir havde ingen effekt på hunrotters fertilitet ved nogen af de testede doser. Den højeste AUC-værdi i ikke-påvirkede hunrotter var 18 gange højere end klinisk AUC-eksponering. I hanrotter var virkningen på reproduktive endepunkter begrænset til reduceret prostatavægt/seminal vesikelvægt og minimalt øget dysmorfisk sperma ved 200 mg/kg/dag. Ingen af disse fund havde dog en negativ påvirkning på fertiliteten eller antallet af levedygtige embryoner. AUC associeret med denne dosis i hanner er 19 gange større end klinisk AUC-eksponering.

Embryo-føtal udvikling

Daclatasvir er embryotoksisk og teratogent i rotter og kaniner ved eksponering ved eller over 4 gange (rotte) og 16 gange (kanin) højere end klinisk AUC-eksponering. Udviklingsmæssig toksicitet bestod af øget embryo-føtal dødelighed, nedsat fostervægt og øget forekomst af føtale ribbensmisdannelser og afvigelser. I rotter påvirkede misdannelserne hovedsageligt hjerne, kranie, øjne, ører, næse, læber, gane eller lemmer og i kaniner ribben og kardiovaskulære områder. Maternel toksicitet, herunder mortalitet, aborter, kliniske bivirkninger, nedsat kropsvægt og fødeindtagelse blev set hos begge arter ved eksponering 25 gange (rotte) og 72 gange (kanin) højere end ved klinisk AUCeksponering.

I en undersøgelse af den præ- og postnatale udvikling i rotter, forekom der hverken maternel eller udviklingsmæssig toksicitet ved doser på op til 50 mg/kg/dag associeret med AUC-værdier 2 gange højere end klinisk AUC-eksponering. Ved den højeste dosis (100 mg/kg/dag) omfattede maternel toksicitet mortalitet og dystoki; udviklingsmæssig toksicitet omfattede let nedsat levedygtighed hos afkommet i den peri- og neonatale periode; samt nedsat fødselsvægt, der vedvarede i voksenlivet. AUC-værdien forbundet med denne dosis er 4 gange større end klinisk AUC-eksponering.

Udskillelse i mælk

Daclatasvir blev udskilt i mælken hos diegivende rotter ved koncentrationer 1,7 til 2 gange højere end de maternelle plasmakoncentrationer.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Vandfri lactose

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Siliconedioxid (E551)

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Indigo carmine aluminum lake (E132)

Gul jernoxid (E172)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

Daklinza 30 mg og 60 mg filmovertrukne tabletter 30 måneder

Daklinza 90 mg filmovertrukne tabletter 2 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Polyvinylchlorid/polychlortrifluorethylen(PVC/PCTFE) klart blister/aluminum folielåg. Pakningsstørrelser med 28 filmovertrukne tabletter i perforeret enkeltdosisblister. Pakningsstørrelse med 28 filmovertrukne tabletter i ikke-perforeret kalenderblister.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22. august 2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

MM/ÅÅÅÅ

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet