Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Daptomycin Hospira (daptomycin) – Produktresumé - J01XX09

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnDaptomycin Hospira
ATC-kodeJ01XX09
Indholdsstofdaptomycin
ProducentHospira UK Limited

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Daptomycin Hospira 350 mg pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Daptomycin Hospira 500 mg pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Daptomycin Hospira 350 mg pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas indeholder 350 mg daptomycin.

1 ml indeholder 50 mg daptomycin efter rekonstitution med 7 ml natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9%).

Daptomycin Hospira 500 mg pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas indeholder 500 mg daptomycin.

1 ml indeholder 50 mg daptomycin efter rekonstitution med 10 ml natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9%).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Daptomycin Hospira 350 mg pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning.

En lysegul til lysebrun, frysetørret masse eller pulver.

Daptomycin Hospira 500 mg pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning.

En lysegul til lysebrun, frysetørret masse eller pulver.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Daptomycin Hospira er indiceret til behandling af følgende infektioner (se pkt. 4.4 og 5.1):

-Voksne og pædiatriske (i alderen 1 til 17 år) patienter med komplicerede hud- og bløddelsinfektioner (cSSTI).

-Voksne patienter med højresidig infektiøs endocarditis (RIE) som følge af Staphylococcus aureus. Beslutningen om at anvende daptomycin bør tage højde for organismens antibakterielle følsomhed, og bør være baseret på ekspert-rådgivning (se pkt. 4.4 og 5.1).

-Voksne patienter med Staphylococcus aureus bakteriæmi (SAB), hvis det er associeret med RIE eller cSSTI.

Daptomycin er kun aktiv mod grampositive bakterier (se pkt. 5.1). Ved blandede infektioner, hvor der er mistanke om gramnegative og/eller visse typer anærobe bakterier, bør daptomycin administreres sammen med et eller flere hensigtsmæssige antibakterielle lægemidler.

Officielle retningslinjer angående hensigtsmæssig brug af antibakterielle lægemidler bør tages i betragtning.

4.2Dosering og administration

Kliniske forsøg anvendte infusion af daptomycin til patienter over 30 minutter. Der er ingen klinisk erfaring fra patienter med administration af daptomycin som injektion over 2 minutter. Denne administrationsvej er kun undersøgt hos raske forsøgspersoner. Ved sammenligning med den samme dosis givet som intravenøs infusion over 30 minutter er der dog ingen klinisk relevant forskel i farmakokinetikken og sikkerhedsprofilen af daptomycin (se pkt. 4.8 og 5.2).

Dosering

Voksne

-cSSTI uden samtidig Staphylococcus aureus bakteriæmi: daptomycin 4 mg/kg administreres én gang i døgnet i 7-14 dage, eller indtil infektionen er forsvundet (se pkt. 5.1).

-cSSTI med samtidig Staphylococcus aureus bakteriæmi: daptomycin 6 mg/kg administreres én gang i døgnet. Se nedenfor for dosisjustering til patienter med nedsat nyrefunktion. Det kan være nødvendigt, at behandlingen varer længere end 14 dage i overensstemmelse med den forventede risiko for komplikationer hos den individuelle patient.

-Kendt eller formodet højresidig infektiøs endocarditis som følge af Staphylococcus aureus: daptomycin 6 mg/kg administreres én gang i døgnet. Se nedenfor for dosisjustering til patienter med nedsat nyrefunktion. Behandlingsvarigheden bør være i overensstemmelse med foreliggende, officielle anbefalinger.

Daptomycin Hospira administreres intravenøst i 0,9% natriumchlorid (se pkt. 6.6). Daptomycin Hospira bør ikke anvendes oftere end én gang dagligt.

Nedsat nyrefunktion

Daptomycin elimineres primært via nyrerne.

Da der er begrænset klinisk erfaring (se tabel og fodnoter nedenfor) bør daptomycin kun anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion af enhver grad (kreatininclearance <80 ml/min.), når den forventede kliniske fordel opvejer den potentielle risiko. Behandlingsrespons, nyrefunktion og kreatinkinaseniveauer (CK) skal monitoreres tæt hos alle patienter med nedsat nyrefunktion uanset grad (se pkt. 4.4 og 5.2).

Dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion afhængigt af indikation og kreatininclearance

Indikation

Kreatininclearance

Dosisanbefaling

Kommentarer

cSSTI uden S. aureus

 

 

 

bakteriæmi

≥30 ml/min.

4 mg/kg én gang dagligt

Se punkt 5.1.

 

 

 

 

 

<30 ml/min.

4 mg/kg hver 48. time

(1, 2)

 

 

 

 

RIE eller cSSTI

 

 

 

associeret med

≥30 ml/min.

6 mg/kg én gang dagligt

Se punkt 5.1.

S. aureus bakteriæmi

 

 

 

 

<30 ml/min.

6 mg/kg hver 48. time

(1, 2)

 

 

 

 

(1)Sikkerhed og virkning ved justering af dosisintervallet er ikke blevet evalueret i kontrollerede, kliniske forsøg, og anbefalingen er baseret på farmakokinetiske forsøg og modelleringsresultater (se pkt. 4.4 og 5.2).

(2)De samme dosisjusteringer, som er baseret på farmakokinetiske data fra frivillige, inklusive resultater fra farmakokinetisk (PK) modellering, anbefales til patienter i hæmodialyse (HD) eller kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD). Når det er muligt, bør Daptomycin Hospira administreres på dialysedagene efter afsluttet dialyse (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt med dosisjustering, når daptomycin administreres til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) (se pkt. 5.2). Der foreligger ingen data fra patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C). Hvis Daptomycin Hospira administreres til sådanne patienter, bør der derfor udvises forsigtighed,.

Ældre

De anbefalede doseringer bør anvendes til ældre patienter, medmindre der er tale om svært nedsat nyrefunktion (se ovenfor og pkt. 4.4).

Pædiatrisk population (i alderen 1 til 17 år) med komplicerede hud- og bløddelsinfektioner

De anbefalede doseringsregimer baseret på alder for pædiatriske patienter med cSSTI er vist nedenfor.

Aldersgruppe

Dosering

Behandlingsvarighed

 

 

12 til 17 år

5 mg/kg en gang hver 24. time

 

 

7 til 11 år

7 mg/kg en gang hver 24. time

Op til 14 dage

 

2 til 6 år

9 mg/kg en gang hver 24. time

 

 

 

1 til <2 år

10 mg/kg en gang hver 24. time

 

 

Daptomycin Hospira administreres intravenøst i 0,9 % natriumchlorid (se pkt. 6.6). Daptomycin Hospira bør ikke anvendes oftere end én gang dagligt.

Kreatinkinase skal måles ved baseline og med regelmæssige intervaller (mindst en gang ugentligt) under behandlingen (se pkt. 4.4).

Daptomycin bør ikke gives til børn under 1 år på grund af risiko for potentielle virkninger på det muskulære system, det neuromuskulære system og/eller nervesystemerne (det perifere og/eller centrale), som blev observeret hos neonatale hunde (se pkt. 5.3).

Daptomycins sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år med højresidig infektiøs endocarditis (RIE) som følge af Staphylococcus aureus eller med Staphylococcus aureus bakteriæmi (SAB) associeret med RIE eller med cSSTI er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Hos voksne indgives daptomycin som intravenøs infusion (se pkt. 6.6) over 30 minutter eller som intravenøs injektion (se pkt. 6.6) over 2 minutter.

Hos pædiatriske patienter i alderen 7 til 17 år indgives daptomycin som intravenøs infusion over

30 minutter (se pkt. 6.6). Hos pædiatriske patienter i alderen 1 til 6 år indgives daptomycin som intravenøs infusion over 60 minutter (se pkt. 6.6).

Det frysetørrede produkt opløses i løbet af ca. 15 minutter. Det fuldt rekonstituerede produkt er klart og kan have få, små bobler eller skum rundt i kanten af hætteglasset. Rekonstituerede opløsninger af Daptomycin Hospira er svagt gule til lysebrune.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Hvis et infektionsfokus udover cSSTI eller RIE identificeres efter initieringen af behandling med Daptomycin Hospira, bør det overvejes, om der skal startes alternativ antibakteriel behandling, som har vist effekt i behandlingen af den specifikke tilstedeværende type infektion(er).

Anafylaksi/overfølsomhedsreaktioner

Anafylaksi/overfølsomhedsreaktioner ved brug af daptomycin har været rapporteret. Hvis en allergisk reaktion over for Daptomycin Hospira opstår, skal behandlingen seponeres, og passende behandling initieres.

Pneumoni

Kliniske forsøg har vist, at daptomycin ikke har effekt på pneumoni. Daptomycin Hospira er derfor ikke indiceret til behandling af pneumoni.

RIE som følge af Staphylococcus aureus

Kliniske data om anvendelsen af daptomycin til behandling af RIE som følge af Staphylococcus aureus er begrænset til 19 patienter (se “Information fra kliniske forsøg” i pkt. 5.1).

Hos patienter med prostetiske hjerteklapper eller venstresidigt infektiøs endocarditis som følge af Staphylococcus aureus er effekten af daptomycin ikke blevet vist.

Dybtliggende infektioner

Patienter med dybtliggende infektioner bør få foretaget ethvert nødvendigt kirurgisk indgreb (f.eks. oprensning, fjernelse af proteser, kirurgisk udskiftning af hjerteklappen) uden forsinkelse.

Enterokok-infektioner

Der er utilstrækkeligt bevis til at kunne drage konklusioner vedrørende daptomycins mulige, kliniske effekt over for infektioner forårsaget af enterokokker, herunder Enterococcus faecalis og Enterococcus faecium. Desuden er der ikke blevet fastlagt nogen doseringsregimer for daptomycin, som vil være passende til behandling af enterokok-infektioner med eller uden bakteriæmi. Der er blevet rapporteret om manglende effekt i daptomycin-behandling af enterokok-infektioner, der hovedsageligt er ledsaget af bakteriæmi. I nogle tilfælde har den manglende effekt af behandlingen været forbundet med selektion af organismer med nedsat følsomhed eller direkte resistens over for daptomycin (se pkt. 5.1).

Ikke-følsomme mikroorganismer

Brug af antibakterielle midler kan fremme overvækst af ikke-følsomme mikroorganismer. Hvis der opstår en superinfektion under behandlingen, skal der træffes passende foranstaltninger.

Clostridium difficile-associeret diarré

Clostridium difficile-associeret diarré (CDAD) er blevet rapporteret under brugen af daptomycin (se pkt. 4.8). Hvis CDAD er under mistanke eller allerede er bekræftet, kan det være nødvendigt at sponere behandlingen med Daptomycin Hospira, og iværksætte passende kliniske tiltag.

Interaktioner mellem lægemiddel og laboratorietest

Falsk forlængelse af protrombintid (PT) og stigning i international normaliseret ratio (INR) er blevet observeret, når visse rekombinante thromboplastinreagenser er anvendt til analysen (se pkt. 4.5).

Kreatinkinase og myopati

Der er blevet rapporteret forøget kreatinkinase i plasma (CK, MM isoenzym) forbundet med muskelsmerter og/eller -svækkelse og om tilfælde af myositis, myoglobinæmi og rabdomyolyse under behandlingen med daptomycin (se også pkt. 4.5, 4.8 og 5.3). I kliniske forsøg forekom markante stigninger i plasma-CK til >5x den øvre grænse for normalværdi (Upper Limit of Normal, ULN) uden muskelsymptomer hyppigere hos patienter, der blev behandlet med daptomycin (1,9%) end hos dem, der blev behandlet med sammenligningspræparater (0,5%). Følgende anbefales derfor:

Plasma-CK bør måles ved baseline og med regelmæssige mellemrum (mindst én gnag om ugen) under hele behandlingen hos alle patienter.

CK bør måles hyppigere (f.eks. her 2.-3. dag i minimum de første to uger af behandlingen) hos patienter, som er i højere risiko for at udvikle myopati, f.eks. patienter med alle grader af nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <80 ml/min.; se også pkt. 4.2), herunder patienter i hæmodialyse eller CAPD, og patienter, som tager andre lægemidler, der vides at være forbundet med myopati (f.eks. HMG-CoA reduktasehæmmere, fibrater og ciclosporin).

Det kan ikke udelukkes, at patienter med CK over 5 gange den øvre normalgrænse ved baseline kan have større risiko for yderligere stigninger under behandling med daptomycin. Dette bør tages i betragtning, når behandling med daptomycin initieres, og sådanne patienter bør kontrolleres mere end én gang om ugen, hvis daptomycin administreres.

Daptomycin Hospira bør ikke administreres til patienter, som tager andre lægemidler associeret med myopati, medmindre det vurderes, at fordelen for patienten opvejer risikoen.

Patienter bør undersøges regelmæssigt under behandlingen for alle tegn eller symptomer, der kan tyde på myopati.

Alle patienter, der udvikler uforklarlige muskelsmerter, -ømhed, -svækkelse eller -kramper, bør have målt CK-værdierne hver anden dag. Daptomycin Hospira bør seponeres, hvis der foreligger uforklarlige muskelsymptomer, og hvis CK-værdien bliver større end 5 gange den øvre grænse for normalværdi.

Perifer neuropati

Patienter, som udvikler tegn eller symptomer, der kan tyde på perifer neuropati under behandling med Daptomycin Hospira, bør undersøges, og seponering af daptomycin bør overvejes (se pkt. 4.8 og 5.3).

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter under 1 år bør ikke behandles med daptomycin på grund af den potentielle risiko virkninger på det muskulære system, det neuromuskulære system og/eller nervesystemerne (enten det perifere og/eller det centrale), der blev observeret hos neonatale hunde (se pkt. 5.3).

Eosinofil pneumoni

Der er rapporteret om eosinofil pneumoni hos patienter i behandling med daptomycin (se pkt. 4.8). I de fleste rapporterede tilfælde associeret med daptomycin udviklede patienterne feber, dyspnø med hypoksisk respirationsinsufficiens og diffuse lungeinfiltrater. De fleste tilfælde opstod efter mere end

2 ugers behandling med daptomycin og blev bedret, når daptomycin blev seponeret og steroidbehandling påbegyndt. Der er blevet rapporteret om tilbagefald af eosinofil pneumoni ved reeksponering. Patienter, som udvikler disse tegn og symptomer under behandling med daptomycin, skal øjeblikkeligt have foretaget en klinisk vurdering, inkluderende bronkoalveolær udskyldning, hvis det skønnes relevant, for

at udelukke andre årsager (f.eks. bakteriel infektion, svampeinfektion, parasitter, andre lægemidler). Daptomycin Hospira skal straks seponeres, og behandling med systemiske steroider skal påbegyndes, hvis det skønnes hensigtsmæssigt.

Nedsat nyrefunktion

Der er blevet rapporteret om nedsat nyrefunktion under behandling med daptomycin. Svært nedsat nyrefunktion kan i sig selv prædisponere for øgede daptomycinniveauer, som kan øge risikoen for udvikling af myopati (se ovenfor).

Justering af dosisinterval af Daptomycin Hospira er nødvendig hos patienter, hvis kreatininclearance er <30 ml/min. (se pkt. 4.2 og 5.2). Sikkerhed og virkning ved justering af dosisintevallet er ikke evalueret i kontrollerede, kliniske forsøg, og anbefalingen er hovedsageligt baseret på data fra farmakokinetisk modellering. Daptomycin Hospira bør kun administreres til sådanne patienter, hvis det forventes, at den mulige kliniske fordel opvejer den potentielle risiko.

Det bør udvises forsigtighed, når daptomycin administreres til patienter, som allerede har en vis grad af nedsat nyrefunktion (kreatinclearance <80 ml/min.), før behandlingen med Daptomycin Hospira indledes. Regelmæssig kontrol af nyrefunktionen tilrådes (se pkt. 5.2).

Derudover tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktionen ved samtidig administration af potentielt nefrotoksiske lægemidler, uanset hvordan patientens allerede eksisterende nyrefunktion er (se pkt. 4.5).

Adipositas

Hos adipøse personer med BMI (Body Mass Index) >40 kg/m2 men med kreatininclearance >70 ml/min., var daptomycins AUC0-∞ signifikant forøget (middelværdi 42% højere) sammenlignet med ikke-adipøse matchede kontroller. Der er kun begrænsede data om sikkerhed og effekt af daptomycin hos meget adipøse personer, og derfor tilrådes forsigtighed. Der er dog på nuværende tidspunkt intet der tyder på, at en dosisreduktion er nødvendig (se pkt. 5.2).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Daptomycin undergår ringe eller ingen cytokrom-P450 (CYP450)-medieret metabolisme. Det er ikke sandsynligt, at daptomycin vil hæmme eller inducere metabolismen af lægemidler, der metaboliseres af P450-systemet.

Der er udført interaktionsforsøg med daptomycin og aztreonam, tobramycin, warfarin og probenecid. Daptomycin havde ingen effekt på farmakokinetikken af warfarin og probenecid, og disse lægemidler havde heller ingen effekt på farmakokinetikken af daptomycin. Farmakokinetikken af daptomycin blev ikke signifikant ændret af aztreonam.

Selvom der blev observeret små ændringer i farmakokinetikken af daptomycin og tobramycin ved samtidig intravenøs infusion over 30 minutter ved en dosis af daptomycin på 2 mg/kg, var ændringerne ikke statistisk signifikante. Interaktionen mellem daptomycin og tobramycin med en godkendt dosis af daptomycin er ukendt. Forsigtighed er påkrævet, når Daptomycin Hospira administreres i kombination med tobramycin.

Erfaringerne med samtidig brug af daptomycin og warfarin er begrænsede. Forsøg med daptomycin og antikoagulantia udover warfarin er ikke udført. Hos patienter, der behandles med Daptomycin Hospira og warfarin, bør den antikoagulerende aktivitet kontrolleres i adskillige dage, efter behandling med Daptomycin Hospira er initieret.

Der er begrænset erfaring med samtidig administration af daptomycin og andre lægemidler, som kan udløse myopati (f.eks. HMG-CoA reduktasehæmmere). Der opstod dog nogle tilfælde med markante

stigninger i CK-værdier og tilfælde af rabdomyolyse hos patienter, som indtog et sådant lægemiddel samtidig med Daptomycin Hospira. Det anbefales, at andre lægemidler, der associeres med myopati, midlertidigt seponeres under behandlingen med Daptomycin Hospira, hvis det er muligt, medmindre fordelen ved samtidig administration opvejer risikoen. Hvis samtidig administration ikke kan undgås, bør CK-værdier måles hyppigere end en gang om ugen, og patienterne bør kontrolleres tæt for eventuelle tegn eller symptomer, der kan tyde på myopati (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.3).

Daptomycin elimineres primært ved renal filtration, og derfor kan plasmaniveauer være forhøjede ved samtidig administration af lægemidler, som reducerer renal filtration (f.eks. NSAID'er og COX-2- hæmmere). Derudover er der en potentiel mulighed for, at der opstår en farmakodynamisk interaktion ved samtidig administration pga. additiv renal effekt. Der rådes derfor til forsigtighed, når daptomycin administreres samtidigt med ethvert andet lægemiddel, som er kendt for at reducere den renale filtration.

Under overvågningen efter markedsføring er der blevet rapporteret om tilfælde af interferens mellem daptomycin og særlige reagenser, som bruges i visse analyser af protrombintid/international normalised ratio (PT/INR). Denne interferens førte til en falsk forlængelse af PT og stigning i INR. Hvis der observeres uforklarlige abnormaliteter af PT/INR hos patienter, der behandles med daptomycin, bør en mulig in vitro-interaktion med laboratorietesten tages i betragtning. Muligheden for fejlagtige resultater kan minimeres ved at tage prøverne til PT- eller INR-analysen nær tidspunktet for laveste daptomycin- plasmakoncentration (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om daptomycin under graviditet. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Daptomycin Hospira bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre det er klart nødvendigt, dvs. kun hvis den forventede fordel opvejer den mulige risiko.

Amning

I et enkelt humant forsøg blev daptomycin administreret intravenøst dagligt i 28 dage til en ammende mor i en dosis på 500 mg/dag, og prøver af patientens mælk blev samlet over en 24-timers periode på dag 27. Den højeste målte koncentration af daptomycin i mælken var 0,045 mikrogram/ml, hvilket er en lav koncentration. Indtil yderligere erfaring er opnået, skal amning ophøre, når Daptomycin Hospira administreres til ammende kvinder.

Fertilitet

Der foreligger ingen kliniske data om fertilitet for daptomycin. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

På basis af rapporterede bivirkninger kan det antages, at daptomycin ikke har indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I kliniske forsøg er 2.011 forsøgspersoner blevet behandlet med daptomycin. I disse forsøg fik

1.221 forsøgspersoner en daglig dosis på 4 mg/kg, hvoraf 1.108 var patienter, og 113 var raske frivillige. 460 forsøgspersoner fik en daglig dosis på 6 mg/kg, hvoraf 304 var patienter, og 156 var raske frivillige. Bivirkninger (dvs. af investigator antaget af være muligvis, sandsynligvis eller definitivt relateret til lægemidlet) blev rapporteret med sammenlignelige frekvenser for daptomycin og komparative regimer.

De hyppigste rapporterede bivirkninger (almindelig hyppighed (≥ 1/100 til < 1/10)) er: Svampeinfektion, urinvejsinfektion, candida-infektion, anæmi, angst, insomni, svimmelhed, hovedpine, hypertension, hypotension, gastrointestinale og abdominale smerter, kvalme, opkastning, obstipation, diarré, flatulens, oppustethed og distension, unormale leverfunktionstest (øget alaninaminotransferase (ALAT), aspartat-aminotransferase (ASAT) eller basisk phosphatase (ALP)), udslæt, pruritus, ekstremitetssmerter, forhøjet serumkreatinkinase (CK), reaktioner ved infusionsstedet, pyreksi, asteni.

Mindre hyppigt rapporterede, men mere alvorlige bivirkninger omfatter overfølsomhedsreaktioner, eosinofil pneumoni, lægemiddelfremkaldt udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), angioødem og rhabdomyolose.

Bivirkningstabel

Følgende bivirkninger blev rapporteret under behandling og under follow-up. Hyppigheden svarer til meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data):

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 1 Bivirkninger rapporteret fra kliniske forsøg og post-marketing rapporter

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Infektioner og parasitære

Almindelig:

Svampeinfektion, urinvejsinfektion, candidainfektion

sygdomme

 

 

Ikke almindelig:

Fungæmi

 

 

Ikke kendt*:

Clostridium difficile-associeret diarré**

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Anæmi

 

 

 

 

Ikke almindelig:

Trombocytæmi, eosinofili, stigning i internaltional

 

 

normalised ratio (INR)

 

Sjælden:

Forlænget protrombintid (PT)

 

 

 

Immunsystemet

Ikke kendt*:

Overfølsomhed**, manifesteret ved isolerede, spontane

 

 

rapporter inklusive, men ikke begrænset til angioødem,

 

 

lægemiddelfremkaldt udslæt med eosinofili og systemiske

 

 

symptomer (DRESS), pulmonal eosinofili, vesikobulløst

 

 

udslæt med involvering af slimhinder og fornemmelsen af

 

 

hævelse i mund og svælg

 

 

 

 

Ikke kendt*:

Anafylaksi**

 

Ikke kendt*:

Infusionsreaktioner inklusive følgende symptomer:

 

 

takykardi, hvæsende vejrtrækning, pyreksi, stivhed,

 

 

systemiske hedeture, vertigo, synkope og metalsmag

 

 

 

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig:

Nedsat appetit, hyperglykæmi, forstyrrelser i

 

 

elektrolytbalancen

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Angst, insomni

Nervesystemet

Almindelig:

Svimmelhed, hovedpine

 

Ikke almindelig:

Paræstesier, smagsforstyrrelser, tremor

 

Ikke kendt*:

Perifer neuropati**

Øre og labyrint

Ikke almindelig:

Vertigo

Hjerte

Ikke almindelig:

Supraventrikulær takykardi, ekstrasystole

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Hypertension, hypotension

 

Ikke almindelig:

Hedeture

Luftveje, thorax og

Ikke kendt*:

Eosinofil pneumoni1**, hoste

mediastinum

 

 

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Gastrointestinale og abdominale smerter,

 

 

kvalme,opkastning, obstipation, diarré, flatulens

 

 

oppustethed og udspiling

 

Ikke almindelig:

Dyspepsi, glossitis

Lever og galdeveje

Almindelig:

Unormal leverfunktionstest2 (øget alanin-

 

 

aminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase

 

 

(ASAT) eller basisk fosfatase (ALP))

 

Sjælden:

Gulsot

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Udslæt, pruritus

 

Ikke almindelig:

Urticaria

 

Ikke kendt*:

Akut generaliseret eksantematøs pustulose

Knogler, led, muskler

Almindelig:

Ekstremitetssmerter, forhøjet serumkreatinkinase (CK)2

og bindevæv

 

 

 

Ikke almindelig:

Myositis, forhøjet myoglobin, muskelsvækkelse,

 

 

muskelsmerter, artralgi, forhøjet serumlaktatdehydrogenase

 

 

(LDH)

 

Ikke kendt*:

Rabdomyolyse3**

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

Nedsat nyrefunktion, inklusive nyresvigt og

 

 

nyreinsufficiens, øget serum-kreatinin

Det reproduktive system og

Ikke almindelig:

Vaginitis

mammae

 

 

Almene symptomer og

Almindelig:

Reaktioner ved infusionsstedet, pyreksi, asteni

reaktioner på

Ikke almindelig:

Træthed, smerter

administrationsstedet

 

 

 

 

 

*Baseret på post-marketing rapporter. Eftersom disse reaktioner er indberettet frivilligt fra en population af ubestemt størrelse, er det ikke muligt at estimere en pålideligt hyppighed; den er derfor kategoriseret som ikke kendt.

**Se pkt. 4.4.

1Den præcise hyppighed af eosinofil pneumoni associeret med daptomycin er ukendt på nuværende tidspunkt; antallet af spontane indrapporteringer er meget lav (< 1/10.000).

2I nogle tilfælde med myopati med forhøjede CK-værdier og muskelsymptomer havde patienterne ligeledes forhøjede aminotransferaser. Disse forhøjede aminotransferaser blev formodet at være relateret til effekten på skeletmuskulaturen. Størstedelen af de forhøjede aminotransferaser havde en toksicitetsgrad på 1-3 og forsvandt efter seponering af behandlingen.

3 Når klinisk information omkring patienterne var tilgængelig til at foretage en bedømmelse, kunne det ses, at omkring 50% af tilfældene opstod hos patienter med allerede eksisterende nedsat nyrefunktion eller hos patienter, der var i samtidig behandling med lægemidler, der er kendt for at forårsage rabdomyolyse.

Sikkerhedsdata for administration af daptomycin som 2 minutters intravenøs injektion stammer fra to farmakokinetikforsøg med raske frivillige. Resultater fra disse forsøg viste, at begge metoder til administration af daptomycin, 2 minutters intravenøs injektion og 30 minutters intravenøs infusion, havde sammenlignelig sikkerheds- og tolerabilitetsprofil. Der var ingen relevant forskel i lokal tolerabilitet eller i type og frekvens af bivirkninger.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

I tilfælde af overdosering, tilrådes understøttende behandling. Daptomycin fjernes langsomt fra kroppen ved hæmodialyse (ca. 15% af den administrerede dosis fjernes i løbet af 4 timer) eller ved peritonealdialyse (ca. 11% af den administrerede dosis fjernes i løbet af 48 timer).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antibakterielle midler til systemisk behandling, Andre antibakterielle midler, ATC-kode: J01XX09

Virkningsmekanisme

Daptomycin er et naturligt cyklisk lipopeptid, som kun er aktivt imod grampositive bakterier.

Virkningsmekanismen involverer binding (under tilstedeværelse af kalciumioner) til bakteriemembraner på celler både i væskt- og i stationærfase, hvilket forårsager en depolarisering og fører til hurtig hæmning af protein, DNA og RNA-syntese. Dette resulterer i bakteriel celledød med kun ubetydelig cellelysis.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Daptomycin udviser hurtig, koncentrationsafhængig, bakteriedræbende aktivitet mod grampositive organismer in vitro og i in-vivo dyremodeller. I dyreforsøg korrelerer AUC/MIC og Cmax/MIC med effekt og forventet bakteriedrab in vivo ved enkeltdoser, der er ækvivlente til humandoser på 4 mg/kg og

6 mg/kg én gang dagligt.

Resistensmekanisme

Der er rapporteret om stammer med nedsat følsomhed over for daptomycin specielt under behandling af patienter med infektioner, der er vanskelige at behandle, og/eller efter administration i forlængede perioder. Der er i særdeleshed blevet rapporter om manglende effekt af behandling hos patienter, der er inficeret med Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis eller Enterococcus faecium, herunder patienter med bakteriæmi, som er forbundet med valget af organismer med nedsat følsomhed eller direkte resistens over for daptomycin under behandling.

Mekanismen/mekanismerne for daptomycinresistens er ikke fuldstændig kendt.

Følsomhedsgrænser

Mindste hæmmede koncentration (MIC), følsomhedsgrænser, fastlagt af EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) for stafylokokker og streptokokker (undtagen S. pneumoniae) er: følsom ≤ 1 mg/l og resistens >1 mg/l.

Følsomhed

Resistensprævalensen kan variere geografisk og tidsmæssigt for udvalgte arter, og lokal information om resistens er ønskelig, især når svære infektioner behandles. Ekspertvejledning bør indhendtes, hvis den lokale resistensprævalens er af en sådan beskaffenhed, at der må stilles spørgsmål ved virkestoffets nytte i det mindste i nogle af infektionstyperne.

Sædvanligvis følsomme arter

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Koagulase-negative stafylokokker

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Gruppe G streptokokker

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Naturligt resistente organismer

Gramnegative organismer

* betegner arter, hvor aktivitet anses for at være påvist på tilfredsstillende måde i kliniske forsøg.

Klinisk virkning og sikkerhed

I to kliniske forsøg med komplicerede hud- og bløddelsinfektioner opfyldte 36% af patienterne behandlet med daptomycin kriteriet for systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS). Den mest almindelige infektion, der blev behandlet, var sårinfektion (38% af patienterne), mens 21% havde store abscesser. Disse begrænsninger i de behandlede patientpopulationer bør tages i betragtning, når der træffes afgørelse om brug af daptomycin.

I et randomiseret, kontrolleret, åbent forsøg med 235 patienter med Staphylococcus aureus bakteriæmi (dvs. mindst én positiv bloddyrkning af Staphylococcus aureus før indgivelse af første dosis), opfyldte 19 ud af 120 patienter behandlet med daptomycin kriteriet for RIE. Af disse 19 patienter var 11 inficeret med methicillin-følsom og 8 med methicillin-resistent Staphylococcus aureus. Succesraten for RIE-patienterne er vist i nedenstående tabel.

Population

Daptomycin

Komparator

Forskel i succesrate

 

 

 

 

 

 

n/N (%)

n/N (%)

Rater (95% KI)

ITT (intention-to-treat)-population

 

 

 

 

 

 

 

RIE

8/19 (42,1%)

7/16 (43,8%)

-1,6% (-34,6, 31,3)

PP (per protokol)-population

 

 

 

RIE

6/12 (50,0%)

4/8 (50,0%)

0,0% (-44,7, 44,7)

Manglende effekt af behandling på grund af vedvarende eller tilbagevendende Staphylococcus aureus- infektioner blev set hos 19/120 (15,8%) af patienterne, der blev behandlet med daptomycin, 9/53 (16,7%) af patienterne, der blev behandlet med vancomycin og 2/62 (3,2%) af patienterne, der blev behandlet med anti-staphylococcus semi-syntetisk penicillin. Blandt disse tilfælde af manglende effekt af behandlingen udviklede 6 daptomycin-behandlede patienter og 1 vancomycin-behandlet patient, som var inficerede med

Staphylococcus aureus, forhøjede MIC-værdier for daptomycin under eller efter behandling (se ”Resistensmekanisme” ovenfor). De fleste patienter, hvor behandlingen slog fejl på grund af vedvarende eller tilbagevendende Staphylococcus aureus-infektioner, havde dybtliggende infektion og fik ikke foretaget det nødvendige kirurgiske indgrev.

Daptomycins sikkerhed og virkning blev evalueret hos pædiatriske patienter i alderen 1 til 17 år med cSSTI forårsaget af grampositive patogener (forsøg DAP-PEDS-07-03). Patienterne blev opdelt og inkluderet i veldefinerede aldersgrupper og fik en aldersafhængig dosis en gang dagligt i op til 14 dage:

Aldersgruppe 1 (n=113): 12 til 17 år blev behandlet med daptomycindoser på 5 mg/kg eller standardbehandling (SOC)

Aldersgruppe 2 (n=113): 7 til 11 år blev behandlet med daptomycindoser på 7 mg/kg eller SOC

Aldersgruppe 3 (n=125): 2 til 6 år blev behandlet med daptomycindoser på 9 mg/kg eller SOC

Aldersgruppe 4 (n=45): 1 til < 2 år blev behandlet med daptomycindoser på 10 mg/kg eller SOC.

Det primære mål med forsøg DAP-PEDS-07-03 var at vurdere sikkerheden af behandlingen. Det sekundære mål inkluderede en vurdering af virkningen af aldersrelaterede intravenøse doser af daptomycin sammenlignet med standardbehandling. Vigtige effektendepunkter var det sponsordefinerede kliniske udfald af test-of-cure (TOC), som blev defineret af en blindet medicinsk direktør.

I alt blev 389 patienter behandlet i forsøget, 256 patienter fik daptomycin og 133 patienter fik standardbehandling. I alle populationer var de kliniske succesrater sammenlignelige mellem daptomycin- armen og SOC-armen, hvilket understøtter den primære effektanalyse i ITT-populationen.

Oversigt over klinisk udfald bedømt ved sponsordefineret test-of-cure:

 

Klinisk succes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DAP

SOC

% forskel

 

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

 

 

Intent-to-treat

227/257 (88,3%)

114/132 (86,4%)

2,0

 

 

 

 

Modificeret intent-to-treat

186/210 (88,6%)

92/105 (87,6%)

0,9

 

 

 

 

Klinisk evaluerbar

204/207 (98,6%)

99/99 (100%)

-1,5

 

 

 

 

Mikrobiologisk evaluerbar (ME)

164/167 (98,2%)

78/78 (100%)

-1,8

 

 

 

 

Den samlede terapeutiske responsrate var sammenlignelig i daptomycin-armet og SOC-armen for infektioner forårsaget af MRSA, MSSA og Streptococcus pyogenes (se nedenstående tabel; ME- population); responsraterne var >94% i begge behandlingsarme for disse almindelige patogener.

Oversigt over samlet terapeutisk respons i forhold til type af baseline-patogen (ME-population):

Patogen

Succesrate a

 

n/N (%)

 

 

 

 

Daptomycin

Komparator

 

 

 

Methicillin-følsom Staphylococcus aureus (MSSA)

68/69 (99%)

28/29 (97%)

 

 

 

Methicillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA)

63/66 (96%)

34/34 (100%)

 

 

 

Streptococcus pyogenes

17/18 (94%)

5/5 (100%)

a Patienter, som opnår klinisk succes (klinisk respons “helbredt” eller “forbedret”) og mikrobiologisk succes (niveau af patogen “udryddet” eller “formodet udryddet”) er klassificeret som overordnet terapeutisk succes.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Daptomycins farmakokinetik er generelt lineær og uafhængig af tid ved doser på 4 til 12 mg/kg administreret én gang daglig som intravenøs infusion over 30 minutter i op til 14 dage i raske frivillige. Steady state-koncentrationer opnås ved den tredje daglige dosis.

Administration af daptomycin som en 2 minutters intravenøs injektion viste også dosis-proportionel farmakokinetik i det godkendte terapeutiske doseringsinterval på 4 til 6 mg/kg. Sammenlignelig eksponering (AUC og Cmax) blev vist i raske frivillige efter administration af daptomycin som

30 minutters intravenøs infusion eller som 2 minutters intravenøs injektion.

Dyreforsøg viste, at daptomycin ikke absorberes i nogen særlig udstrækning efter oral administration.

Fordeling

Daptomycins fordelingsvolumen ved steady state hos raske, voksne personer var ca. 0,1 l/kg og var uafhængig af dosis. Vævsdistributionsforsøg i rotter viste, at daptomycin kun synes at penetrere blod- hjernebarrieren og placentabarrieren minimalt efter enkeltdosis og multiple doser.

Daptomycin bindes på en koncentrationsuafhængig måde, reversibelt til humane plasmaproteiner. Hos raske frivillige og hos patienter behandlet med daptomycin var gennemsnitlig proteinbinding ca. 90% patienter med nedsat nyrefunktion.

Biotransformation

I in vitro forsøg blev daptomycin ikke metaboliseret af humane levermikrosomer. In vitro forsøg med humane hepatocytter indikerer, at daptomycin ikke hæmmer eller inducerer aktiviteten af følgende humane cytokrom P450-isoformer: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4. Det er ikke sandsynligt, at daptomycin vil hæmme eller inducere metabolismen af lægemidler, der metaboliseres af P450-systemet.

Efter infusion af 14C-daptomycin hos raske voksne var plasmaradioaktiviteten sammenlignelig med koncentrationen målt ved mikrobiologisk analyse. Inaktive metabolitter blev detekteret i urinen, målt som forskellen i total radioaktiv koncentration og mikrobiologisk aktiv koncentration. I et særskilt forsøg blev ingen metabolitter detekteret i plasma, og mindre mængder af tre oxidative metabolitter og en uidentificeret stof blev målt i urinen. Det er ikke identificeret, hvor metabolismen finder sted.

Elimination

Daptomycin udskilles primært via nyrerne. Samtidig administration af probenecid og daptomycin har ingen effekt på daptomycins farmakokinetik hos mennesker, hvilket tyder på minimal eller ingen aktiv tubulær sekretion af daptomycin.

Efter intravenøs administration er plasma-clearance af daptomycin ca. 7-9 ml/t/kg, og renal clearance er 4- 7 ml/t/kg.

I et forsøg af massebalance med radioaktivt mærket materiale blev 78% af administreret dosis genfundet fra urin, baseret på total radioaktiv mærkning, mens ca. 50% af dosis blev genfundet i urin som uomdannet daptomycin. Omkring 5% af det indgivne radioaktivt mærkede materiale blev udskilt i fæces.

Særlige populationer

Ældre

Efter administration af en enkelt 4 mg/kg intravenøs dosis daptomycin over 30 minutter var middel-total- clearance af daptomycin ca. 35% lavere, og middel-AUC0-∞ var ca. 58% højere hos ældre personer (≥

75 år) sammenlignet med raske unge personer (18-30 år). Der var ingen forskel i Cmax-værdier. Forskellene skyldes sandsynligvis den normale nyrefunktionsnedsættelse, der ses i den geriatriske population.

En dosisjustering baseret på alder alene er ikke nødvendig. Nyrefunktionen bør dog bestemmes og dosis bør reduceres, hvis der er tegn på svært nedsat nyrefunktion.

Børn og unge (<18 år)

Daptomycins farmakokinetik efter en enkelt dosis daptomycin på 4 mg/kg blev evalueret i tre grupper pædiatriske patienter med påvist eller mistænkt grampositiv infektion (2-6 år, 7-11 år og 12-17 år). Daptomycins farmakokinetik efter en enkelt dosis på 4 mg/kg hos unge i alderen 12-17 år er generelt den samme som hos raske voksne personer med normal nyrefunktion, med tendens til lavere AUC og Cmax hos de unge. I de yngre aldersgrupper (2-6 år og 7-11 år) var total-clearance højere sammenlignet med den hos de unge, hvilket resulterer i lavere eksponeringsniveau (AUC og Cmax) og eliminationshalveringstid. Virkningen blev ikke bedømt i dette forsøg.

Et separat forsøg blev udført for at evaluere daptomycins farmakokinetik efter en enkelt dosis daptomycin på 8 mg/kg eller 10 mg/kg som enten 1 eller 2 timers infusion til pædiatriske personer i alderen 2-6 år, begge år inklusive, med bekræftet eller mistænkt grampositiv infektion, som var i antibakteriel standardbehandling.

Middel-eksponering (AUC0-∞) var på ca. 429 og 550 μg*t/ml efter administration af henholdsvis 8 mg/kg og 10 mg/kg som enkeltdoser, hvilket var sammenlignelig med eksponeringen set hos voksne ved steady state efter en dosering på 4 mg/kg (495 μg*t/ml). Daptomycins farmakokinetik ser ud til at være lineær i det undersøgte dosisinterval. Halveringstid, clearance og fordelingsvolumen var ens ved begge doseringsniveauer.

Et fase 4-forsøg blev udført for at vurdere daptomycins sikkerhed, effekt og farmakokinetik hos pædiatriske patienter (1-17 år, begge år inklusive) med cSSTI forårsaget af grampositive patogener. Patienterne blev inddelt i 4 grupper (se pkt. 5.1). Det blev indgivet doser på 5-10 mg/kg daptomycin intravenøst. 256 børn fik daptomycin og der blev udtaget prøver til farmakokinetisk analyse fra 45 børn på tværs af aldersgrupperne. Efter indgift af flere doser var AUC0-tau for daptomycin 387 µg×t/ml for 12-

17 år, 438 for 7-11 år, 439 for 2-6 år og 466for 1-< 2 år, hvilket tyder på, at daptomycin-eksponeringen er den samme på tværs af aldersgrupper efter dosisjustering baseret på legemsvægt og alder.

Den gennemsnitlige Cmax lå mellem 62,4 μg/ml til 81,9 μg/ml. Den terminale t1/2 varierede fra 3,8 til

5,3 timer på tværs af aldersgrupperne, mens den gennemsnitlige steady state clearance varierede fra 13,3 til 21,5 ml/t/kg. Den tilsvarende clearance hos patienter i den lavere aldersgruppe var også højere, hvilket er i overensstemmelse med tidligere observationer. Eksponeringsniveauer nået med disse doser var i overensstemmelse med de niveauer, der blev nået i cSSTI-forsøget med voksne.

Adipositas

I forhold til ikke-adipøse personer er daptomycins systemiske eksposition målt ved AUC ca. 28% højere hos moderat adipøse personer (Body Mass Index 25-40 kg/m2) og 42% højere hos ekstremt adipøse forsøgspersoner (Body Mass Index >40 kg/m2). En dosisjustering udelukkende baseret på adipositas anses dog ikke for at være nødvendig.

Køn

Der er ikke observeret nogen klinisk signifikante kønsrelaterede forskelle i daptomycins farmakokinetik.

Nedsat nyrefunktion

Efter administration af en enkelt intravenøs dosis på 4 mg/kg eller 6 mg/kg daptomycin over 30 minutter til personer med forskellige grader af nedsat nyrefunktion var total-daptomycin-clearance nedsat, og den systemiske eksponering (AUC) steg med faldende nyrefunktion (kreatininclearance).

Baseret på farmakokinetiske data og modulering var AUC for daptomycin i løbet af den første dag efter administration af en dosis på 6 mg/kg til patienter, som fik HD eller CAPD, 2 gange højere end observeret hos patienter med normal nyrefunktion, der fik den samme dosis. På den anden dag efter administration af en dosis på 6 mg/kg til patienter, som fik HD og CAPD, var daptomycins AUC omkring 1,3 gange højere end observeret efter den anden dosis på 6 mg/kg hos patienter med normal nyrefunktion. På basis heraf anbefales det, at patienter, som får i HD eller CAPD, får daptomycin én gang hver 48. time i den anbefalede dosis for den type infektion, som skal behandles (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Daptomycins farmakokinetik ændres ikke hos personer med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh nedsat leverfunktion klasse B) sammenlignet med raske frivillige af samme køn, alder og vægt efter administration af en enkeltdosis på 4 mg/kg. En dosisjustering er ikke nødvendig, når daptomycin administreres til patienter med moderat nedsat leverfunktion. Daptomycins farmakokinetik hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) er ikke evalueret.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I forsøg af klinisk relevant længde (14-28 dage) blev administration af daptomycin associeret med minimale til lette degenerative/regenerative forandringer i skeletmusklerne hos rotte og hund. De mikroskopiske forandringer i skeletmuskulatur var minimale (ca. 0,05% af myofibre blev påvirket), og var ved højere doser ledsaget af stigninger i CK. Der blev ikke observeret fibrose eller rabdomyolyse. Alle muskelforandringer, inklusive mikroskopiske forandringer, var fuldt reversible inden for 1-3 måneder efter seponering af dosis afhængig af forsøgets varighed. Der blev ikke observeret funktionelle eller patologiske forandringer i glatte muskler eller hjertemuskulatur.

LOEL-niveauet (lowest observable effect level) for myopati i rotter og hunde fremkom ved eksponeringsværdier på 0,8-2,3 gange det humanterapeutiske niveau på 6 mg/kg (intravenøs infusion over 30 minutter) for patienter med normal nyrefunktion. Da farmakokinetikken (se pkt. 5.2) er sammenlignelig, er sikkerhedsmarginerne for begge administrationsmetoder meget ens.

Et forsøg i hunde viste, at skeletal myopati blev reduceret efter én gang daglig administration sammenlignet med delte doseringer med samme totale dagsdosis, hvilket tyder på, at myopati-effekter i dyr primært er relateret til tid mellem dosis.

Der blev observeret påvirkning af perifere nerver ved doser, der var større end dem, der blev associeret med påvirkning af skeletmuskulatur, hos voksne rotter og hunde. Denne påvirkning blev primært relateret til plasma Cmax. Forandringer i de perifere nerver var karakteriseret af minimal til let aksonal degeneration og blev ofte ledsaget af funktionelle forandringer. Reversering af både mikroskopisk og funktionel effekt

var komplet inden for 6 måneder efter sidste dosis. Sikkerhedsmarginer for perifere nervevirkninger i rotter og hunde er henholdsvis 8 og 6 gange større, baseret på sammenligning af Cmax-værdier ved NOEL (No Observed Effect Level) med Cmax opnået ved dosering med 30 minutters intravenøs infusion af

6 mg/kg én gang dagligt hos patienter med normal nyrefunktion.

Resultaterne fra in vitro- og nogle in vivo-forsøg designet til at undersøge mekanismen bag daptomycins myotoksicitet indikerer, at plasmamembranen af differentierede spontant sammentrækkende muskelceller er målet for toksicitet. Det direkte måls specifikke celleoverfladekomponent er ikke blevet identificeret. Tab af eller skade på mitokondrier blev også observeret, men betydningen og signifikansen af dette fund i den samlede patologi er ukendt. Dette fund var ikke forbundet med en virkning på muskelkontraktion.

Til forskel fra voksne hunde syntes unge hunde at være mere følsomme for perifere nervelæsioner end for myopati i skeletmuskulaturen. Unge hunde udviklede perifere og spinale nervelæsioner ved doser, der var lavere end dem, der blev associeret med skeletmuskulaturtoksicitet.

Hos neonatale hunde forårsagede daptomycin udtalte kliniske tegn på muskelsitren, muskelrigiditet i lemmerne samt hæmmet brug af lemmerne, hvilket resulterede i nedsat legemsvægt og generelt nedsat almentilstand ved doser ≥50 mg/kg/dag og nødvendiggjorde tidlig seponering i disse dosisgrupper. Ved lavere doser (25 mg/kg/dag) blev der observeret lette og reversible kliniske tegn på muskelsitren samt et tilfælde af muskelrigiditet uden påvirkning af legemsvægten. Der var ingen histopatologisk korrelation i vævet i det perifere og centrale nervesystem eller i skeletmuskulaturen på noget dosisniveau. Mekanismen bag og den kliniske relevans af de kliniske bivirkninger er derfor ukendte.

Toksicitetstest i forbindelse med reproduktion viste ingen tegn på effekt på fertilitet, embryoføtal eller postnatal udvikling. Hos drægtige rotter kan daptomycin dog passerer placenta (se pkt. 5.2). Udskillelse af daptomycin i modermælk hos diegivende dyr er ikke undersøgt.

Der er ikke udført langtidsforsøg af karcinogenicitet hos gnavere. Daptomycin viste ingen mutagen eller klastogen effekt i en række in vivo og in vitro genotoksicitetstests.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Natriumhydroxid (til justering af pH-værdien)

6.2Uforligeligheder

Daptomycin Hospira er hverken fysisk eller kemisk forligelig med opløsninger, der indeholder glucose. Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3Opbevaringstid

3 år

Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug af den rekonstituerede opløsning i hætteglasset i 12 timer ved 25°C og i op til 48 timer ved 2°C–8°C. Kemisk og fysisk stabilitet af den fortyndede opløsning i infusionspose er fastsat til 12 timer ved 25°C eller 24 timer ved 2°C–8°C.

Ved intravenøs infusion over 30 minutter må den samlede opbevaringstid (rekonstitueret opløsning i hætteglas og fortyndet opløsning i infusionspose, se pkt. 6.6) ved 25°C ikke overstige 12 timer (eller 24 ved 2°C–8°C).

Ved intravenøs injektion over 2 minutter må opbevaringstiden for den rekonstituerede opløsning i hætteglas (se pkt. 6.6) ved 25°C ikke overstige 12 timer (eller 48 timer ved 2°C–8°C).

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet dog anvendes med det samme. Der er ikke tilsat konserveringsmiddel eller bakteriostatisk middel i dette præparat.

Anvendes opløsningen ikke med det samme, har brugeren ansvar for opbevaringsbetingelser og holdbarhed, som normalt kun er 24 timer ved 2 °C – 8 °C, medmindre rekonstitution/fortynding har fundet sted under anvendelse af kontrolleret og godkendt aseptisk teknik.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C–8°C).

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Engangshætteglas af klart type I glas med 10 ml og med grå gummiprop og låg af aluminium.

Fås i pakninger med 1 eller 5 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Daptomycin Hospira kan administreres intravenøst som infusion over 30 eller 60 minutter eller som injektion over 2 minutter (se pkt. 4.2 og 5.2). Fremstilling af opløsning til infusion kræver et ekstra trin til fortynding som beskrevet herunder.

Daptomycin Hospira 350 mg pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Daptomycin Hospira givet som 30 eller 60 minutters intravenøs infusion

En koncentration af Daptomycin Hospira til infusion på 50 mg/ml opnås ved rekonstitution af det lyofiliserede produkt med 7 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske.

Det tager ca. 15 minutter at opløse det lyofiliserede produkt. Det fuldt rekonstituerede produkt fremstår klart, og der er eventuelt et par små bobler eller skum langs kanten på hætteglasset.

Ved fremstilling af Daptomycin Hospira til intravenøs infusion skal følgende instruktioner følges: Der skal anvendes aseptisk teknik, når lyofiliseret Daptomycin Hospira rekonstitueres.

1. Flip off-låget af polypropylen skal fjernes, så gummiproppens midte kan ses. Tør toppen af gummiproppen af med en spritserviet eller et andet desinfektionsmiddel og lad den tørre. Efter rensning må gummiproppen ikke berøres eller komme i kontakt med noget andet. Træk 7 ml af 9 mg/ml (0,9%) natriumchloridinjektionsvæske op i en sprøjte ved anvendelse af en steril kanyle med en diameter på 21G eller mindre eller med en nålefri anordning og injicer derefter opløsningen langsomt gennem gummiproppens centrum ind i hætteglasset. Kanylen skal pege mod hætteglassets væg.

2.Rotér forsigtigt hætteglasset for at sikre komplet gennemfugtning af pulveret og lad det derefter stå i 10 minutter.

3.Til slut skal hætteglasset roteres forsigtigt i et par minutter, så der opnås en klar, rekonstitueret opløsning. Det bør undgås at ryste kraftigt for at undgå, at produktet danner skum.

4.Den rekonstituerede opløsning bør kontrolleres nøje for at sikre, at produktet er opløst og bør inspiceres visuelt for partikler før brug. Rekonstituerede opløsninger af Daptomycin Hospira har en lysegul til let brun farve.

5.Træk langsomt den rekonstituerede væske (50 mg daptomycin/ml) op af hætteglasset med en steril kanyle, der har en diameter på 21G eller mindre.

6.Den rekonstituerede opløsning skal derefter fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) (typisk mængde 50 ml).

7.Vend hætteglasset på hovedet for at lade opløsningen løbe ned mod gummiproppen. Brug en ny sprøjte og stik kanylen ind i hætteglasset, der stadig vender på hovedet. Mens hætteglasset stadig holdes på hovedet, skal kanylespidsen anbringes helt nede i bunden af opløsningen i hætteglasset, mens opløsningen trækkes op i sprøjten. Før kanylen fjernes fra hætteglasset, skal stemplet trækkes helt tilbage i sprøjten for at få al opløsningen ud af hætteglasset, der stadig vender på hovedet.

8.Erstat kanylen med en ny kanyle til den intravenøse infusion.

9.Fjern luft, store luftbobler og eventuel overskydende opløsning for at få den korrekte dosis.

10.Den rekonstituerede og fortyndede opløsning skal gives som intravenøs infusion over 30 eller 60 minutter som anført i pkt. 4.2.

Følgende virkestoffer har vist sig at være forligelige, når de tilsættes infusionsopløsninger, der indeholder Daptomycin Hospira: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, fluconazol, levofloxacin, dopamin, heparin og lidokain.

Daptomycin Hospira givet som 2 minutters intravenøs injektion

Vand må ikke anvendes til rekonstitution af Daptomycin Hospira til intravenøs injektion. Daptomycin Hospira må kun rekonstitueres med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%).

En koncentration af Daptomycin Hospira til injektion på 50 mg/ml opnås ved rekonstitution af det lyofiliserede produkt med 7 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske.

Det tager ca. 15 minutter at opløse det lyofiliserede produkt. Det fuldt rekonstituerede produkt fremstår klart, og der er eventuelt et par små bobler eller skum langs kanten på hætteglasset.

Ved fremstilling af Daptomycin Hospira til intravenøs injektion skal følgende instruktioner følges: Der skal anvendes aseptisk teknik, når lyofiliseret Daptomycin Hospira rekonstitueres.

1.Flip off-låget af polypropylen skal fjernes, så gummiproppens midte kan ses. Tør toppen af gummiproppen af med en spritserviet eller et andet desinfketionsmiddel og lad den tørre. Efter rensning må gummiproppen ikke berøres eller komme i kontakt med noget andet. Træk 7 ml natriumchloridinjektionsvæske 9 mg/ml (0,9%) op i en sprøjte ved anvendelse af en steril kanyle med en diameter på 21G eller mindre eller en nålefri anordning og injicer derefter opløsningen langsomt gennem gummiproppens centrum ind i hætteglasset. Kanylen skal pege mod hætteglassets væg.

2.Rotér forsigtigt hætteglasset for at sikre komplet gennemfugtning af pulveret, og lad det derefter stå i 10 minutter.

3.Til slut skal hætteglasset roteres forsigtigt i et par minutter så der opnås en klar, rekonstitueret opløsning. Det bør undgås at ryste kraftigt for at undgå, at produktet danner skum.

4.Den rekonstituerede opløsning bør kontrolleres nøje for at sikre, at produktet er opløst og bør inspiceres visuelt for partikler før brug. Rekonstituerede opløsninger af Daptomycin Hospira har en lysegul til let brunfarve.

5.Træk langsomt den rekonstituerede væske (50 mg daptomycin/ml) op af hætteglasset med en steril kanyle, der har en diameter på 21G eller mindre.

6.Vend hætteglasset på hovedet for at lade opløsningen løbe ned mod gummiproppen. Brug en ny sprøjte og stik kanylen ind i hætteglasset, der stadig vender på hovedet. Mens hætteglasset stadig holdes på hovedet, skal kanylespidsen anbringes helt nede i bunden af opløsningen i hætteglasset, mens opløsningen trækkes op i sprøjten. Før kanylen fjernes fra hætteglasset, skal stemplet trækkes helt tilbage i sprøjten for at få al opløsningen ud af hætteglasset, der stadig vender på hovedet.

7.Erstat kanylen med en ny kanyle til den intravenøse injektion.

8.Fjern luft, store luftbobler og eventuel overskydende opløsning for at få den korrekte dosis.

9.Den rekonstituerede opløsning skal injiceres intravenøst langsomt over 2 minutter som anført i pkt. 4.2.

Hætteglas med Daptomycin Hospira er kun til engangsbrug.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet anvendes straks efter rekonstitution (se pkt. 6.3).

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Daptomycin Hospira 500 mg pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Daptomycin Hospira givet som 30 eller 60 minutters intravenøs infusion

En koncentration af Daptomycin Hospira til infusion på 50 mg/ml opnås ved rekonstitution af det lyofiliserede produkt med 10 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske.

Det tager ca. 15 minutter at opløse det lyofiliserede produkt. Det fuldt rekonstituerede produkt fremstår klart, og der er eventuelt et par små bobler eller skum langs kanten på hætteglasset.

Ved fremstilling af Daptomycin Hospira til intravenøs infusion skal følgende instruktioner følges: Der skal anvendes aseptisk teknik, når lyofiliseret Daptomycin Hospira rekonstitueres.

1.Flip off-låget af polypropylen skal fjernes, så gummiproppens midte kan ses. Tør toppen af gummiproppen af med en spritserviet eller et andet desinfektionsmiddel og lad den tørre. Efter rensning må gummiproppen ikke berøres eller komme i kontakt med noget andet. Træk 10 ml af 9 mg/ml (0,9%) natriumchloridinjektionsvæske op i en sprøjte ved anvendelse af en steril kanyle

med en diameter på 21G eller mindre eller med en nålefri anordning, og injicer derefter opløsningen langsomt gennem gummiproppens centrum ind i hætteglasset. Kanylen skal pege mod hætteglassets væg.

2.Rotér forsigtigt hætteglasset for at sikre komplet gennemfugtning af pulveret og lad det derefter stå i 10 minutter.

3.Til slut skal hætteglasset roteres forsigtigt i et par minutter, så der opnås en klar, rekonstitueret opløsning. Det bør undgås at ryste kraftigt for at undgå, at produktet danner skum.

4.Den rekonstituerede opløsning bør kontrolleres nøje for at sikre, at produktet er opløst og bør inspiceres visuelt for partikler før brug. Rekonstituerede opløsninger af Daptomycin Hospira har en lysegul til let brun farve.

5.Træk langsomt den rekonstituerede væske (50 mg daptomycin/ml) op af hætteglasset med en steril kanyle, der har en diameter på 21G eller mindre.

6.Den rekonstituerede opløsning skal derefter fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) (typisk mængde 50 ml).

7.Vend hætteglasset på hovedet for at lade opløsningen løbe ned mod gummiproppen. Brug en ny sprøjte og stik kanylen ind i hætteglasset, der stadig vender på hovedet. Mens hætteglasset stadig holdes på hovedet, skal kanylespidsen anbringes helt nede i bunden af opløsningen i hætteglasset, mens opløsningen trækkes op i sprøjten. Før kanylen fjernes fra hætteglasset, skal stemplet trækkes helt tilbage i sprøjten for at få al opløsningen ud af hætteglasset, der stadig vender på hovedet.

8.Erstat kanylen med en ny kanyle til den intravenøse infusion.

9.Fjern luft, store luftbobler og eventuel overskydende opløsning for at få den korrekte dosis.

10.Den rekonstituerede og fortyndede opløsning skal gives som intravenøs infusion over 30 eller 60 minutter som anført i pkt. 4.2.

Følgende virkestoffer har vist sig at være forligelige, når de tilsættes infusionsopløsninger, der indeholder Daptomycin Hospira: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, fluconazol, levofloxacin, dopamin, heparin og lidokain.

Daptomycin Hospira givet som 2 minutters intravenøs injektion

Vand må ikke anvendes til rekonstitution af Daptomycin Hospira til intravenøs injektion. Daptomycin Hospira må kun rekonstitueres med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%).

En koncentration af Daptomycin Hospira til injektion på 50 mg/ml opnås ved rekonstitution af det lyofiliserede produkt med 10 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske.

Det tager ca. 15 minutter at opløse det lyofiliserede produkt. Det fuldt rekonstituerede produkt fremstår klart, og der er eventuelt et par små bobler eller skum langs kanten på hætteglasset.

Ved fremstilling af Daptomycin Hospira til intravenøs injektion skal følgende instruktioner følges: Der skal anvendes aseptisk teknik, når lyofiliseret Daptomycin Hospira rekonstitueres.

1.Flip off-låget af polypropylen skal fjernes, så gummiproppens midte kan ses. Tør toppen af gummiproppen af med en spritserviet eller et andet desinfketionsmiddel og lad den tørre. Efter rensning må gummiproppen ikke berøres eller komme i kontakt med noget andet. Træk 10 ml natriumchloridinjektionsvæske 9 mg/ml (0,9%) op i en sprøjte ved anvendelse af en steril kanyle med en diameter på 21G eller mindre eller en nålefri anordning og injicer derefter opløsningen langsomt gennem gummiproppens centrum ind i hætteglasset. Kanylen skal pege mod hætteglassets væg.

2.Rotér forsigtigt hætteglasset for at sikre komplet gennemfugtning af pulveret, og lad det derefter stå i 10 minutter.

3.Til slut skal hætteglasset roteres forsigtigt i et par minutter så der opnås en klar, rekonstitueret opløsning. Det bør undgås at ryste kraftigt for at undgå, at produktet danner skum.

4.Den rekonstituerede opløsning bør kontrolleres nøje for at sikre, at produktet er opløst og bør inspiceres visuelt for partikler før brug. Rekonstituerede opløsninger af Daptomycin Hospira har en lysegul til let brunfarve.

5.Træk langsomt den rekonstituerede væske (50 mg daptomycin/ml) op af hætteglasset med en steril kanyle, der har en diameter på 21G eller mindre.

6.Vend hætteglasset på hovedet for at lade opløsningen løbe ned mod gummiproppen. Brug en ny sprøjte og stik kanylen ind i hætteglasset, der stadig vender på hovedet. Mens hætteglasset stadig holdes på hovedet, skal kanylespidsen anbringes helt nede i bunden af opløsningen i hætteglasset, mens opløsningen trækkes op i sprøjten. Før kanylen fjernes fra hætteglasset, skal stemplet trækkes helt tilbage i sprøjten for at få al opløsningen ud af hætteglasset, der stadig vender på hovedet.

7.Erstat kanylen med en ny kanyle til den intravenøse injektion.

8.Fjern luft, store luftbobler og eventuel overskydende opløsning for at få den korrekte dosis.

9.Den rekonstituerede opløsning skal injiceres intravenøst langsomt over 2 minutter som anført i pkt. 4.2.

Hætteglas med Daptomycin Hospira er kun beregnet til engangsbrug.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet anvendes straks efter rekonstitution (se pkt. 6.3). Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Hospira UK Limited

Horizon, Honey Lane,

Hurley, Maidenhead

SL6 6RJ

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/17/1175/001

EU/1/17/1175/002

EU/1/17/1175/003

EU/1/17/1175/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

<Dato for første markedsføringstilladelse: {DD måned ÅÅÅÅ}>

<Dato for seneste fornyelse: {DD måned ÅÅÅÅ}>

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<{MM/ÅÅÅÅ}>

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet