Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

DepoCyte (cytarabine) – Produktresumé - L01BC01

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnDepoCyte
ATC-kodeL01BC01
Indholdsstofcytarabine
ProducentPacira Limited

1.LÆGEMIDLETS NAVN

DepoCyte 50 mg injektionsvæske, suspension

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml suspension indeholder 10 mg cytarabin.

Hvert 5 ml-hætteglas indeholder 50 mg cytarabin (10 mg/ml).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension

En hvid til råhvid suspension.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Intratekal behandling af lymfomatøs meningitis. Hos flertallet af patienter vil en sådan behandling være en del af en symptomatisk lindring af sygdommen.

4.2Dosering og administration

DepoCyte bør kun indgives under overvågning af en læge, som har erfaring med anvendelse af cancer kemoterapeutika.

Dosering

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering. DepoCyte frarådes hos børn og unge, indtil der foreligger yderligere oplysninger.

Voksne og ældre

Til behandling af lymfomatøs meningitis er dosis til voksne 50 mg (ét hætteglas) indgivet intratekalt (lumbalpunktur eller intraventrikulært via et Ommaya-reservoir).

Følgende regime anbefales til induktions-, konsoliderings- og vedligeholdelsesbehandling:

Induktionsbehandling: 50 mg indgivet hver 14. dag; administreres 2 gange (uge 1 og 3).

Konsolideringsbehandling: 50 mg indgivet hver 14. dag; administreres 3 gange (uge 5, 7 og 9) og efterfølges af endnu en dosis på 50 mg i uge 13.

Vedligeholdelsesbehandling: 50 mg indgivet hver 28. dag; administreres 4 gange (uge 17, 21, 25 og 29).

Administration

DepoCyte skal indgives som langsom injektion i løbet af 1-5 minutter direkte i cerebrospinalvæsken (CSF) enten via et intraventrikulært reservoir eller ved direkte injektion i lumbalsækken. Efter

administration via lumbal punktur anbefales det, at patienten instrueres til at ligge fladt ned i en time. Alle patienter bør påbegynde behandling med dexamethason 4 mg 2 gange dagligt, enten oralt eller intravenøst, i 5 dage, startende på dagen for DepoCyte injektionen.

DepoCyte må ikke indgives via andre administrationsveje.

DepoCyte skal anvendes som leveret; må ikke fortyndes (se afsnit 6.2).

Patienterne bør holdes under observation af lægen for akutte toksiske reaktioner.

Hvis der opstår neurotoksicitet, bør dosis reduceres til 25 mg. Hvis det vedvarer, skal DepoCyte- behandlingen afbrydes.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed overfor det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne, anført i pkt. 6.1. Patienter med aktiv meningitis.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der får DepoCyte, bør samtidig behandles med kortikosteroider (f.eks. dexamethason) for at lindre symptomerne på araknoiditis (se pkt. 4.8), som er en meget almindelig bivirkning.

Araknoiditis er et syndrom, der viser sig primært ved kvalme, opkastning, hovedpine og feber. Kemisk araknoiditis kan være dødbringende, hvis den ikke behandles.

Patienterne bør informeres om de forventede bivirkninger: Hovedpine, kvalme, opkastning og feber, og om de tidlige tegn og symptomer på neurotoksicitet. Vigtigheden af samtidig indgift af dexamethason bør understreges ved initiering af hver cyklus med DepoCyte behandling. Patienterne bør instrueres i at søge lægehjælp, hvis der opstår tegn eller symptomer på neurotoksicitet eller hvis peroral dexamethason ikke tåles så godt.

Ved intratekal indgift har cytarabin været forbundet med kvalme, opkastning og alvorlig toksicitet i centralnervesystemet, der kan føre til permanent deficit, herunder blindhed, myelopati samt anden neurologisk toksicitet.

DepoCyte indgift i kombination med andre neurotoksiske kemoterapeutika eller med kraniel/spinal strålebehandling kan forøge risikoen for neurotoksicitet.

Infektiøs meningitis kan være forbundet med intratekal indgift. Hydrocefalus er også rapporteret, muligvis fremskyndet af araknoiditis.

Blokering eller reduktion af cerebrospinalvæskestrømmen kan resultere i øget koncentration af frit cytarabin i cerebrospinalvæsken med øget risiko for neurotoksicitet. Derfor skal behovet for vurdering af cerebrospinalvæskestrømmen overvejes, inden behandling påbegyndes, som ved enhver intratekal cytotoksisk behandling.

Selvom der ikke forventes signifikant systemisk eksponering overfor frit cytarabin efter intratekal behandling, kan en vis påvirkning af knoglemarvsfunktionen ikke udelukkes. Systemisk toksicitet forårsaget af intravenøs indgift af cytarabin viser sig primært som knoglemarvssuppression med leukopeni, trombocytopeni og anæmi. Derfor anbefales monitorering af det hæmopoietiske system.

Anafylaktiske reaktioner efter intravenøs indgift af frit cytarabin er kun sjældent rapporteret.

Fortolkning af cerebrospinalvæskeundersøgelse efter indgift skal udføres omhyggeligt, da DepoCyte partikler ligner hvide blodlegemer i størrelse og udseende.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke påvist præcist afgrænsede interaktioner mellem DepoCyte indgivet intratekalt og andre lægemidler.

Samtidig indgift af DepoCyte og andre intratekale antineoplastiske lægemidler indgivet intratekalt er ikke undersøgt.

Samtidig intratekal indgift af cytarabin og andre intratekale cytotoksiske lægemidler kan eventuelt øge risikoen for neurotoksicitet.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/antikonception hos mænd og kvinder

Til trods for den tilsyneladende lave risiko bør behandling ikke gives til fertile kvinder, før graviditet er udelukket, og kvinderne skal rådes til at anvende sikker antikonception.

Da cytarabin har et mutagent potentiale og muligvis kan inducere kromosomskader i humane spermatozoer, skal mænd i DepoCyte-behandling og deres partnere rådes til at anvende en pålidelig antikonceptionsmetode.

Graviditet

Der er ikke udført teratogene studier på dyr med DepoCyte og der findes hverken tilstrækkelige eller velkontrollerede studier af gravide kvinder.

Cytarabin, der er det aktive stof i DepoCyte, kan forårsage fosterskader, når det indgives systemisk under graviditet, hovedsageligt i første trimester. Risiko for fosterskade efter intratekal indgift af DepoCyte er imidlertid lav, fordi systemisk eksponering for cytarabin er ubetydelig. Til trods for den tilsyneladende lave risiko bør behandling ikke gives til fertile kvinder, før graviditet er udelukket, og kvinderne bør rådes til at anvende sikker antikonception.

Amning

Det vides ikke, om cytarabin udskilles i modermælk efter intratekal indgift. Den systemiske eksponering overfor frit cytarabin efter intratekal DepoCyte behandling er ubetydelig. På grund af mulig udskillelse i modermælken, og da der er en potentiel risiko for alvorlige bivirkninger hos diende spædbørn, anbefales DepoCyte ikke til ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ikke blevet fortaget fertilitetsstudier til vurdering af reproduktiv toksicitet for DepoCyte. Da systemisk eksponering for frit cytarabin efter intratekal behandling med DepoCyte er ubetydelig, er risiko for nedsat fertilitet sandsynligvis lav (se pkt. 5.3).

4.7Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der foreligger ingen rapporter, der eksplicit omhandler virkninger af DepoCyte-behandling på evnen til at køre motorkøretøj eller betjene maskiner. På baggrund af rapportede bivirkninger bør patienterne dog frarådes at køre motorkøretøj og betjene maskiner under behandlingen.

4.8Bivirkninger

I fase 1-4-studier var de hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret i forbindelse med DepoCyte, hovedpine (23 %), araknoiditis (16 %), feber (14 %), svaghed (13 %), kvalme (13 %), opkastning (12 %), konfusion (11 %), diarré (11 %), trombocytopeni (10 %) og træthed (6 %).

For fase 1-4-studier af patienter med lymfomatøs meningitis, som enten fik DepoCyte eller cytarabin, anføres bivirkninger efter MedDRA-betegnelsen for systemorganklasse og efter hyppighed (meget almindelig (≥ 1/10); og almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000)) i tabel 1 nedenfor. Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

Tabel 1. Bivirkninger, der forekom i > 10 % af perioderne hos patienter med lymfomatøs meningitis i begge behandlingsgrupper i fase 1-4-patienter, som fik DepoCyte 50 mg (n = 151 perioder) eller cytarabin (n = 99 perioder)

Blod og lymfesystem

 

DepoCyte

Meget almindelig: Trombocytopeni

Cytarabin

Meget almindelig: Trombocytopeni

Nervesystemet

 

DepoCyte

Meget almindelig: araknoiditis, konfusion,

Cytarabin

hovedpine

Meget almindelig: araknoiditis, hovedpine

 

Almindelig: konfusion

Mave-tarm-kanalen

 

DepoCyte

Meget almindelig: diarré, opkastning, kvalme

Cytarabin

Meget almindelig: diarré, opkastning, kvalme

Almene symptomer og reaktioner på

 

administrationsstedet

 

DepoCyte

Meget almindelig: svaghed, feber

Cytarabin

Almindelig: træthed

Meget almindelig: svaghed, feber, træthed

* Induktions- og vedligeholdelsesperioderne var henholdsvis 2 og 4 uger, hvor patienten modtog enten

1 dosis DepoCyte eller 4 doser cytarabin. Cytarabin-patienter, der ikke gennemførte alle 4 doser inden for en periode, er talt som en hel periode.

Sygdomme i nervesystemet

DepoCyte kan eventuelt medføre alvorlig neurologisk toksicitet.

Intratekal indgift af cytarabin kan eventuelt medføre myelopati (3 %) og anden neurologisk toksicitet, der i nogle tilfælde fører til permanent neurologisk deficit. Efter intratekal indgift af DepoCyte er der rapporteret alvorlig toksicitet i centralnervesystemet, herunder vedvarende konvulsioner (7 %), ekstrem somnolens (3 %), halvsidig lammelse (1 %), synsforstyrrelser, herunder blindhed (1 % ), døvhed (3 %) og kranienerveparese (3 %). Symptomer og tegn på perifer neuropati, f.eks. smerter

(1 %), følelsesløshed (3 %), paræstesi (3 %), hypoæstesi (2 %), svækkelse (13 %) og nedsat tarmkontrol (3 %) og blærekontrol (inkontinens) (1 %) er også observeret. I nogle tilfælde, er en

kombination af neurologiske tegn og symptomer blevet rapporteret som cauda equina-syndrom. (3 %).

Bivirkninger, der muligvis afspejler neurotoksicitet, står opført i tabel 2 efter MedDRA- betegnelsen for systemorganklasse og efter hyppighed: Meget ualmindelig (≥ 1/10); Almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10); og Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed..

Tabel 2. Bivirkninger, der muligvis afspejler neurotoksiciteter hos fase II-, III- og IV- patienter, som får DepoCyte 50 mg (n = 99 perioder) eller cytarabin (n = 84 perioder)

Psykiske forstyrrelser

 

DepoCyte

Almindelig: somnolens

Cytarabin

Almindelig: somnolens

Nervesystemet

 

DepoCyte

Almindelig: cauda equina-syndrom, konvulsioner,

 

kranienerveparese, hypoæstesi, myelopati,

Cytarabin

paræstesi, ensidig lammelse, følelsesløshed

Almindelig: cauda equina-syndrom, konvulsioner,

 

kranienerveparese, hypoæstesi, myelopati,

 

paræstesi, ensidig lammelse, følelsesløshed

Øjne

 

DepoCyte

Almindelig: synsforstyrrelser, blindhed

Cytarabin

Almindelig: synsforstyrrelser, blindhed

Øre og labyrint

 

DepoCyte

Almindelig: døvhed

Cytarabin

Almindelig: døvhed

Mave-tarm-kanalen

 

DepoCyte

Almindelig: nedsat tarmfunktion

Cytarabin

Almindelig: nedsat tarmfunktion

Nyrer og urinveje

 

DepoCyte

Almindelig: urininkontinens

Cytarabin

Almindelig: urininkontinens

Almene symptomer og reaktioner på

 

administrationsstedet

 

DepoCyte

Meget almindelig: svaghed

Cytarabin

Almindelig: smerter

Meget almindelig: svaghed

 

Almindelig: smerter

Alle patienter, som får DepoCyte, skal samtidigt behandles med dexamethason for at mildne symptomerne på araknoiditis. Toksiske virkninger kan være relateret til en enkelt dosis eller til kumulative doser. Da toksiske virkninger kan forekomme når som helst under behandlingen (selv om det er mest sandsynligt, at de forekommer i løbet af 5 dage efter indgiften), skal patienter, der får DepoCyte-behandling, konstant holdes under opsyn for udvikling af neurotoksicitet. Hvis patienter udvikler neurotoksicitet, skal efterfølgende doser af DepoCyte reduceres, og behandlingen skal standes, hvis toksicitet vedvarer.

Araknoiditis, en meget almindelig bivirkning forbundet med DepoCyte, er et syndrom, der ytrer sig ved flere bivirkninger. Forekomsten af disse bivirkninger, der muligvis afspejler meningeal irritation, er hovedpine (24 %), kvalme (18 %), opkastning (17 %), feber (12 %), nakkestivhed (3 %), nakkesmerter (4 %), rygsmerter (7 %), meningismus (< 1 %), krampe (6 %), hydrocephalus (2 %), og CSF pleocytose med eller uden ændret bevidsthedstilstand (1 %). Tabel 3 nedenfor viser disse bivirkninger for patienter behandlet med DepoCyte, og også for patienter behandlet med methotrexat og cytarabin.

Birvirkninger står opført efter MedDRA-betegnelsen for systemorganklasse og efter hyppighed: Meget almindelig (≥ 1/10); Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); og Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

Tabel 3. Bivirkninger, der muligvis afspejler meningeal irritation, hos fase II-, III- og IV- patienter

Nervesystemet

DepoCyte (n = 929 perioder)

Meget almindelig: hovedpine

 

Almindelig: krampe, erhvervet hydrocephalus,

 

CSF pleocytosis

 

Ikke almindelig: meningism

Methotrexat (n = 258 perioder)

Meget almindelig: hovedpine

 

Almindelig: krampe, erhverved hydrocephalus,

 

meningisme

Cytarabin (n = 99 perioder)

Meget almindelig: hovedpine

 

Almindelig: krampe, meningisme

Mave-tarm-kanalen

 

DepoCyte (n = 929 perioder)

Meget almindelig: opkastning, kvalme

Methotrexate (n = 258 perioder)

Meget almindelig: opkastning, kvalme

Cytarabin (n = 99 perioder)

Meget almindelig: opkastning, kvalme

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

DepoCyte (n = 929 perioder)

Almindelig: rygsmerter, nakkesmerter,

 

nakkestivhed

Methotrexat (n = 258 perioder)

Almindelig: rygsmerter, nakkesmerter

 

Ikke almindelig: nakkestivhed

Cytarabin (n = 99 perioder)

Almindelig: rygsmerter, nakkesmerter,

 

nakkestivhed

Almene symptomer og reaktioner på

 

administrationsstedet

 

DepoCyte (n = 929 perioder)

Meget almindelig: feber

Methotrexat (n = 258 perioder)

Almindelig: feber

Cytarabin (n = 99 perioder)

Meget almindelig: feber

* Perioderne var på 2 uger, hvor patienten fik enten 1 dosis DepoCyte eller 4 doser cytarabin eller methotrexat. Cytarabin- og methotrexat-patienter, der ikke gennemførte alle 4 doser, er talt som en del af en periode.

Undersøgelser

Midlertidig forhøjelse af CSF-protein og hvide blodlegemer er blevet observeret hos patienter efter indgift af DepoCyte, og er ogstå blevet observeret efter intratekal behandling med methotrexat eller cytarabin. Disse reaktioner er hovedsageligt blevet rapporteret efter markedsføringen af DepoCyte som spontane tilfælderapporter. Da disse reaktioner er blevet rapporteret fra en population af ukendt størrelse, er det ikke muligt at vurdere deres hyppighed.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering med DepoCyte. Overdosering af DepoCyte kan være forbundet med svær araknoiditis heri medregnet encephalopati.

I et tidligt ukontrolleret studie uden dexamethason-profylakse, blev der indgivet enkeltdoser op til 125 mg. En patient på 125 mg niveauet døde af encephalopati 36 timer efter at have fået DepoCyte

intraventrikulært. Denne patient fik imidlertid samtidig strålebehandling af hele hjernen og havde tidligere fået intraventrikulær methotrexat.

Der findes ingen antidot mod intratekalt DepoCyte eller uindkapslet cytarabin frigivet fra DepoCyte. Udskiftning af cerebrospinalvæsken med isotonisk natriumkloridopløsning er udført i et tilfælde med intratekal overdosis af frit cytarabin og en sådan procedure kan overvejes i tilfælde af DepoCyte overdosering. Behandling af overdosering bør rettes mod opretholdelse af vitale funktioner.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antimetaboliter, pyrimidin-analoger, ATC kode L01BC01

Virkningsmekanisme

DepoCyte er en depotformulering af cytarabin udviklet til direkte indgift i cerebrospinalvæsken (CSF).

Cytarabin er et cellecyklusfase specifikt antineoplastisk middel, som kun påvirker celler i løbet af celledelingens S-fase. Cytarabin omdannes intracellulært til den aktive metabolit, cytarabin-5- triphosphat (ara-CTP). Virkningsmekanismen er ikke fuldt forstået, men det tyder på, at ara-CTP primært virker ved hæmning af DNA syntese. Inkorporering i DNA og RNA kan også bidrage til cytarabins cytotoksicitet. Cytarabin er cytotoksisk overfor en lang række prolifererende pattedyrceller i cellekultur.

Eksponeringsvarigheden af cytotoksiske koncentrationer på neoplastiske celler er vigtig for effekten af cellecyklusfase-specifikke antimetabolitter.

Farmakodynamiske virkninger

I in vitro studier, hvor mere end 60 cellelinier blev undersøgt, påviste, at median- cytarabinkoncentrationen, som resulterede i 50 % væksthæmning (IC50), var ca. 10 µM (2,4 µg/ml)

ved 2 dages påvirkning og 0,1 µM (0,024 µg/ml) ved 6 dages påvirkning. Studierne viste også at mange massive tumorcelle-linier var følsomme overfor cytarabin, specielt efter længere tids påvirkning af cytarabin.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et åbent aktivt kontrolleret, klinisk multicenterstudie blev 35 patienter med lymfomatøs meningitis (med maligne celler fundet ved spinalvæske cytologi) randomiseret til intratekal behandling med enten DepoCyte (n=18) eller uindkapslet cytarabin (n=17). I induktionsfasens behandling af 1 måneds varighed blev DepoCyte givet intratekalt i en dosis på 50 mg hver 2. uge og uindkapslet cytarabin 50 mg 2 gange om ugen. De patienter, som ikke responderede, afbrød protokolbehandlingen efter 4 uger. De patienter, som opnåede respons (defineret som svind af maligne celler fra spinalvæsken i fravær af progression af neurologiske symtomer), fortsatte med at få konsoliderings- og vedligeholdelsesbehandling i op til

29 uger.

Respons blev observeret hos 13/18 (72 %, 95 % sikkerhedsintervaller: 47, 90) af DepoCyte patienterne versus 3/17 (18 % patienter, 95 % sikkerhedsintervaller: 4, 43) i den uindkapslede arm. En statistisk signifikant sammenhæng mellem behandling og respons blev observeret (Fisher’s eksakte test p- værdi= 0,002). Hovedparten af DepoCyte patienterne fortsatte udover induktionen og fik yderligere behandling. DepoCyte patienterne fik en median på 5 perioder (doser) pr. patient (spændvidde 1 til

10 doser) med en median behandlingstid på 90 dage (spændvidde 1 til 207 dage).

Der blev ikke registreret statistisk signifikante forskelle i sekundære endepunkter såsom varighed af respons, progressionsfri overlevelse, neurologiske tegn og symptomer, Karnofsky performance status, livskvalitet og samlet overlevelse. Median progressionsfri overlevelse (defineret som tid til neurologisk progression eller død) var for alle behandlede patienter henholdsvis 77 versus 48 dage for

DepoCyte versus uindkapslet cytarabin. Andelen af patienter i live efter 12 måneder var 24 % for DepoCyte versus 19 % for uindkapslet cytarabin.

Pædiatrisk population

I et åbent, ikke-sammenlignende dosisoptrapningsstudie omfattende 18 pædiatriske patienter (4–19 år) med leukæmisk meningitis eller neoplastisk meningitis forårsaget af primær hjernetumor blev en intratekal dosis på 35 mg identificeret som den maksimalt tålte dosis.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Analyse af de tilgængelige farmakokinetiske data viser imidlertid, at der ses toppe af frit cytarabin indenfor 5 timer både i ventriklen og lumbalsækken efter intratekal DepoCyte indgift hos patienter enten via lumbalsækken eller via et intraventrikulært reservoir. Toppene følges af en bifasisk eliminationsprofil bestående af et initialt brat fald efterfulgt af et langsomt fald med en terminalfase- halveringstid på

100 - 263 timer ved et dosisinterval på 12,5 mg til 75 mg. I modsætning hertil viste intratekal indgift af 30 mg frit cytarabin en bifasisk cerebrospinalvæske koncentrationsprofil med en terminalfasehalveringstid på ca. 3,4 timer.

Farmakokinetiske parametre ved DepoCyte (75 mg) hos patienter med neoplastisk meningitis, hos hvem lægemidlet blev indgivet enten intraventrikulært eller ved lumbalpunktur, tyder på, at eksponeringen over for det aktive stof i ventrikulær- eller lumbalrum er ens uanset indgiftsvej. Desuden øger formuleringen, sammenlignet med frit cytarabin, den biologiske halveringstid med en faktor 27 til 71 afhængig af administrationsvej og den undersøgte kompartment. Koncentrationerne af indkapslet cytarabin og tællinger af lipidpartiklerne, hvori cytarabin er indkapslet fulgte et lignende fordelingsmønster. Efter ventrikulær injektion af DepoCyte steg AUC for frit og indkapslet cytarabin lineært med stigende dosis, hvilket indikerer, at frigivelsen af cytarabin fra DepoCyte og cytarabins farmakokinetik er lineær i human cerebrospinalvæske.

Fordeling

Fordelingshastigheden af cytarabin fra cerebrospinalvæske til plasma er langsom og omdannelsen til uracil arabinosid (ara-U), den inaktive metabolit i plasma, er hurtig. Systemisk cytarabinksponering er fastslået som værende ubetydelig efter intratekal indgift af 50 og 75 mg DepoCyte.

Biotransformation

Cytarabins primære eliminationsvej er omdannelse til den inaktive forbindelse ara-U (1-β-D- arabinofuranosyluracil eller uracilarabinosid), fulgt af udskillelse af ara-U via urinen. I modsætning til systemisk administreret cytarabin, som hurtigt metaboliseres til ara-U, er omdannelsen til ara-U i cerebrospinalvæsken ubetydelig efter intratekal indgift p.g.a. den signifikant lavere cytidin- deaminaseaktivitet i CNS-væv og cerebrospinalvæske. Elimineringshastigheden for cytarabin i cerebrospinalvæske er sammenlignelig med cerebrospinalvæske bulk flow hastigheden på 0,24 ml/min.

Elimination

Fordeling og eliminering af cytarabin og af den dominerende fosfolipidkomponent af lipidpartiklen (DOPC) efter intratekal indgift af DepoCyte er undersøgt hos gnavere. Radioaktivt mærket cytarabin og DOPC blev hurtigt fordelt overalt i centralnervesystemet. Mere end 90 % cytarabin var udskilt på

dag 4 og yderligere 2,7 % efter 21 dage. Resultaterne tyder på, at lipidkomponenterne undergår hydrolyse og for størstedelen inkorporeres i vævene efter nedbrydning i det intratekale rum.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

En gennemgang af tilgængelige toksikologiske data for lipidbestanddelene (DOPC og DPPG) eller fosfolipider svarende til dem, der er i DepoCyte, tyder på, at sådanne lipider tolereres godt af forskellige dyrearter selv ved administration i længere perioder ved doser i g/kg området.

Resultaterne af akutte og subakutte toksicitetsstudier på aber tyder på, at intratekalt DepoCyte blev tolereret i dosering på op til 10 mg (sammenligneligt med human dosering på 100 mg). Let til moderat inflammation af meninges i rygmarv og hjerne og/eller astrocytaktivering blev observeret hos dyr, der fik intratekalt DepoCyte. Disse forandringer blev betragtet som værende i overensstemmelse med de toksiske virkninger af andre intratekale stoffer såsom uindkapslet cytarabin. Lignende forandringer (almindeligvis beskrevet som minimale til lette) blev også observeret hos nogle dyr, der fik DepoFoam alene (DepoCyte vesikler uden cytarabin), men ikke hos kontroldyr, der fik natriumkloridopløsning. Studier på mus, rotter og hunde har vist, at frit cytarabin er yderst toksisk for det hæmopoietiske system.

Der er ikke udført carcinogenicitets-, mutagenicitets- eller fertilitetsstudier med DepoCyte. Cytarabin, den aktive substans, er mutagent i in vitro tests og klastogent in vitro (kromosom aberrationer og søster kromatid udveksling i humane leukocytter) og in vivo (kromosom aberrationer og søster kromatid udveksling assay i gnaver-knoglemarv, muse micronucleus assay). Cytarabin forårsager omdannelse af hamster embryoceller og rotte H43 celler in vitro. Cytarabin er klastogent i meiotiske

celler. Der opstod en dosis-afhængig forøgelse i spermahoved-abnormiteter og kromosom aberrationer hos mus, der fik intraperitoneal (i.p.) cytarabin. Der er ingen studier tilgængelige i litteraturen, der belyser cytarabins virkning på fertiliteten. Da den systemiske eksponering overfor frit cytarabin efter intratekal DepoCyte behandling er ubetydelig, er risikoen for nedsat fertilitet sandsynligvis lille.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Cholesterol

Triolein

Dioleoylphosphatidylcholin (DOPC)

Dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG)

Natriumchlorid

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Der er ikke udført formelle undersøgelser af farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner mellem DepoCyte og andre lægemidler. DepoCyte bør ikke fortyndes eller blandes med andre lægemidler, da enhver ændring i koncentration eller pH kan påvirke stabiliteten af mikropartiklerne.

6.3Opbevaringstid

18 måneder.

Efter åbning første gang: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes omgående. Hvis det ikke anvendes omgående, er opbevaringstiden og -betingelserne under brug brugerens ansvar og bør normalt ikke være over 4 timer ved 18-22 °C.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 - 8 °C). Må ikke nedfryses.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Type 1 hættglas, der er lukket med en fluororesinbeklædt butylgummiprop, forseglet med en aluminiums flip-off kapsel og indeholder 50 mg cytarabin i 5 ml suspension.

DepoCyte leveres enkeltvis i æsker; hver æske indeholder et hætteglas med én dosis.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Tilberedning af DepoCyte

Givet dets toksiske beskaffenhed bør der tages specielle forholdsregler ved håndteringen af DepoCyte. Vi henviser til afsnit ”Forholdsregler ved håndtering og bortskaffelse af DepoCyte” nedenfor.

Hætteglas bør have mulighed for at blive varmet op til stuetemperatur (18 – 22 °C) i mindst

30 minutter og bør vendes blidt for at genfordele partiklerne, umiddelbart før væsken trækkes op af hætteglasset. Kraftig omrystning bør undgås. Ingen yderligere rekonstitution eller fortynding er nødvendig.

Administration af DepoCyte

DepoCyte må udelukkende indgives intratekalt.

DepoCyte bør trækkes op af hætteglasset umiddelbart før indgift. Da hætteglasset er til engangsbrug og ikke indeholder konserveringsmiddel, bør lægemidlet anvendes inden 4 timer efter optrækning fra hætteglasset. Ikke anvendt lægemiddel skal kasseres og må ikke anvendes senere. DepoCyte må ikke blandes med andre lægemidler (se pkt. 6.2). Suspensionen må ikke fortyndes.

Der må ikke anvendes in-line filtre ved administration af DepoCyte. DepoCyte indgives direkte i cerebrospinalvæsken via et intraventrikulært reservoir eller ved direkte injektion i lumbalsækken. DepoCyte skal injiceres langsomt i løbet af 1 - 5 minutter. Efter indgift ved lumbalpunktur, bør patienten instrueres til at ligge fladt ned en time. Patienten bør holdes under observation af lægen for akutte toksiske reaktioner.

Alle patienter bør starte med dexamethason 4 mg 2 gange daglig enten peroralt eller intravenøst i 5 dage begyndende fra dagen for DepoCyte injektionen.

Forholdsregler ved håndtering og bortskaffelse af DepoCyte

Følgende forsigtighedsregler er opstillet p.g.a. stoffets toksicitet:

Personalet bør undervises i god teknik til håndtering af anticancer midler;

Kvindelige og mandlige medarbejdere, som prøver at få børn og kvindelige medarbejdere, som er gravide, bør undtages fra arbejde med substansen;

Personale bør bære beskyttelsesudstyr: Beskyttelsesbriller, kittel, engangshandsker og maske;

Der bør defineres et specielt område til præparationen (fortrinsvis under et system med laminar air flow). Arbejdsfladen bør beskyttes med plastikforet, vandabsorberende engangspapir;

Alle artikler, som anvendes ved indgift eller rengøring, bør anbringes i højrisiko affaldsposer til forbrænding ved høj temperatur;

I tilfælde af utilsigtet kontakt med huden bør de eksponerede områder vaskes omgående med vand og sæbe;

I tilfælde af kontakt med slimhinder, bør de eksponerede områder behandles øjeblikkeligt med skylning med rigeligt vand og der bør søges lægehjælp.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pacira Limited

Wessex House

Marlow Road Bourne

End Buckinghamshire

SL8 5SP

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/01/187/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE /FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11. juli 2001

Dato for seneste fornyelse: 11. juli 2011

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet