Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

DuoPlavin (clopidogrel / acetylsalicylic acid) – Produktresumé - B01AC30

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnDuoPlavin
ATC-kodeB01AC30
Indholdsstofclopidogrel / acetylsalicylic acid
ProducentSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC

1.LÆGEMIDLETS NAVN

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmovertrukne tabletter

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat) og 75 mg acetylsalicylsyre (ASA).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 7 mg lactose og 3,3 mg hydrogeneret ricinusolie.

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat) og 100 mg acetylsalicylsyre (ASA).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 8 mg lactose og 3,3 mg hydrogeneret ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmovertrukne tabletter

Gul, oval, lettere bikonveks, med "C75" præget på den ene side og ”A75” på den anden side.

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmovertrukne tabletter

Lys pink, oval, lettere bikonveks, med "C75" præget på den ene side og ”A100” på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

DuoPlavin er indiceret til sekundær forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos voksne patienter, der allerede tager både clopidogrel og acetylsalicylsyre (ASA). DuoPlavin er et fast-dosis- kombinationspræparat til fortsat behandling ved:

-akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat stent efter perkutan koronar intervention.

-akut myokardieinfarkt (MI) med elevation af ST-segmentet hos medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2Dosering og administration

Dosering

Voksne og ældre

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmovertrukne tabletter

DuoPlavin bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg/75 mg.

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmovertrukne tabletter

DuoPlavin bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg/100 mg.

DuoPlavin anvendes efter indledning af behandling med clopidogrel og ASA givet separat.

-Hos patienter med akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Den optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1). Hvis DuoPlavin seponeres, kan patienterne have gavn af fortsat behandling med et trombocytfunktionshæmmende lægemiddel.

-Hos patienter med akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling bør startes så tidligt som muligt, efter symptomerne viser sig, og fortsættes i mindst 4 uger. Fordelene ved kombinationsbehandling med clopidogrel og ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1). Hvis DuoPlavin seponeres, kan patienterne have gavn af fortsat behandling med et trombocytfunktionshæmmende lægemiddel.

Hvis en dosis springes over:

Inden for mindre end 12 timer efter planlagt dosering: Patienten bør straks tage den planlagte dosis og derefter tage den næste dosis ved næste planlagte dosering.

Efter mere end 12 timer: Patienten bør tage den næste dosis som planlagt og bør ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af DuoPlavin hos børn og unge er endnu ikke fastslået. DuoPlavin anbefales ikke til denne population.

Nedsat nyrefunktion

DuoPlavin må ikke anvendes til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.3). Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4). DuoPlavin bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Nedsat leverfunktion

DuoPlavin må ikke anvendes hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Erfaring med behandling af patienter med moderat alvorlige leversygdomme, hvor der kan være disposition for blødning, er begrænset. (se pkt. 4.4). DuoPlavin bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Administration

Til oral anvendelse.

Kan indtages med eller uden mad.

4.3Kontraindikationer

På grund af tilstedeværelsen af begge komponenter i lægemidlet er DuoPlavin kontraindiceret i tilfælde af:

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom ulcus pepticum eller intrakraniel blødning.

På grund af tilstedeværelsen af ASA er brugen desuden kontraindiceret i tilfælde af:

Overfølsomhed over for non-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er) samt syndromet astma/rhinitis/nasale polypper. Patienter med mastocytose, hos hvem brug af acetylsalicylsyre kan fremkalde alvorlige overfølsomhedsreaktioner (inklusive kredsløbsshock med ansigtsrødme, hypotension, takykardi og opkastning).

Stærkt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min).

Tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.6).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der i løbet af behandlingen opstår kliniske symptomer, der tyder på blødning (se pkt. 4.8). Som dobbelt antitrombotisk middel skal DuoPlavin anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for blødning pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med andre NSAID’er inklusive Cox-2-hæmmere, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere, selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er), trombolytika, eller andre lægemidler forbundet med risiko for blødning, såsom pentoxifyllin (se pkt. 4.5). Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning, herunder okkult blødning, især i behandlingens første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af DuoPlavin og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningsintensiteten (se pkt. 4.5).

Før kirurgi planlægges, og før ordination af nye lægemidler bør patienterne informere læge og tandlæge om, at de tager DuoPlavin. Ved overvejelse omkring elektiv kirurgi bør behovet for dobbelt trombocythæmmende behandling revurderes, og behandling med et enkelt trombocythæmmende middel bør overvejes. Ved midlertidig seponering af trombocythæmmende behandling bør DuoPlavin seponeres 7 dage før kirurgisk indgreb.

DuoPlavin forlænger blødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter bør også informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, når de tager DuoPlavin, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt dødelig tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling inklusive plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret forlængelse af aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) med eller uden blødning bør erhvervet hæmofili overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili skal varetages og behandles af specialister, og clopidogrel skal seponeres.

Nyligt transitorisk cerebral iskæmi eller apopleksi

Hos patienter med nyligt transitorisk cerebal iskæmi eller apopleksi, og med høj risiko for tilbagevendende iskæmiske tilfælde har kombinationen af clopidgrel og ASA vist at kunne øge risikoen for alvorlig blødning. Derfor bør en sådan tilføjelse udføres med forsigtighed uden for kliniske situationer, hvor kombinationen har vist sig at være gavnlig.

CYP2C19

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre del af den anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre effekt på trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Test er tilgængelige til at identificere en patients CYP2C19- genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af potente eller moderate CYP2C19-hæmmere (se også pkt. 5.2).

CYP2C8-substrater

Der skal udvises forsigtighed, når patienter på samme tid behandles med clopidogrel og lægemidler, der er CYP2C8-substrater (se pkt. 4.5).

Krydsreaktioner mellem thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom clopidogrel, ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem thienopyridiner (se pkt. 4.8). Thienopyridiner kan forårsage lette til alvorlige allergiske reaktioner såsom udslæt og angioødem eller hæmatologiske krydsreaktioner såsom trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har udviklet en allergisk og/eller hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko for at udvikle den samme eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for tegn på overfølsomhed tilrådes hos patienter med allergi over for thienopyridiner.

Forsigtighed påkrævet på grund af ASA

Hos patienter med astma eller allergiske sygdomme i anamnesen, da disse har forhøjet risiko for overfølsomhedsreaktioner.

Hos patienter med urinsur gigt, da lave doser ASA øger koncentrationen af urinsyre.

Hos børn under 18 år er der en mulig sammenhæng mellem ASA og Reyes syndrom. Reyes syndrom er en meget sjælden sygdom, der kan være letal.

På grund af risiko for hæmolyse skal dette lægemiddel administreres under omhyggelig medicinsk supervision til patienter med glucose-6-phosphatdehydrogenase (G6PD)-mangel (se pkt. 4.8).

Alkohol kan øge risikoen for gastrointestinale skader, når det indtages sammen med ASA. Patienter skal vejledes vedrørende risikoen for skader og blødning i mave-tarm-kanalen, hvis de drikker alkohol under behandlingen med clopidogrel plus ASA, især hvis alkoholforbruget er kronisk eller stort (se pkt. 4.5).

Mave-tarm-kanalen

DuoPlavin bør anvendes med forsigtighed hos patienter med peptisk ulcus, gastroduodenal blødning eller mindre øvre gastrointestinale symptomer i anamnesen, da disse kan være tegn på gastrisk ulceration, der kan føre til gastrisk blødning. Gastrointestinale (GI) bivirkninger omfatter mavesmerter, halsbrand, kvalme, opkastning og gastrointestinal blødning kan forekomme. Mindre GI- symptomer såsom dyspepsi er almindelige og kan forekomme på alle tidspunkter i behandlingen. Lægen bør fortsat være opmærksom på tegn på GI-ulceration og -blødning, også hvis patienten ikke tidligere har haft gastrointestinale symptomer. Patienterne bør informeres om tegn og symptomer på gastrointestinale bivirkninger og hvilke forholdsregler, de skal tage, hvis de opstår (se pkt. 4.8).

Hos patienter, der samtidig får nicorandil og NSAID’er, herunder ASA og LAS, er der en øget risiko for alvorlige komplikationer i form af gastrointestinal blødning, perforation og blødning (se pkt. 4.5).

Hjælpestoffer

DuoPlavin indeholder lactose. Patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption bør ikke anvende dette

lægemiddel.

Dette lægemiddel indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan give mavebesvær og diaré.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning

Der er en øget risiko for blødning på grund af mulig additiv effekt. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning (se pkt. 4.4).

Orale antikoagulantia

Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg clopidogrel dagligt ikke ændrede S- warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ratio (INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af clopidogrel og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængige virkninger på hæmostasen.

Glykoprotein (GP)IIb/IIIa-hæmmere

DuoPlavin skal anvendes med forsigtighed til patienter i samtidig behandling med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Heparin

I et klinisk studie med raske forsøgspersoner nødvendiggjorde clopidogrel ikke ændring af heparindosis, og det ændrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen, som DuoPlavin inducerer. En farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin er mulig, hvilket kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika

Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller ikke-fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8). Sikkerheden ved samtidig administration af DuoPlavin og andre trombolytika er ikke fastlagt, og der skal derfor udvises forsigtighed (se pkt. 4.4).

Non-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er)

I et klinisk studie foretaget med raske forsøgspersoner øgede samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Derfor anbefales samtidig anvendelse af NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere ikke (se pkt. 4.4).

Eksperimentelle data antyder, at samtidig administration af ibuprofen kan hæmme effekten af lavdosis ASA på trombocytaggregationen. Disse data er imidlertid begrænsede, og der er usikkerhed ved ekstrapolation af ex vivo data til en klinisk situation, hvilket indebærer, at der ikke kan drages en klar konklusion for regulær brug af ibuprofen. Lejlighedsvis brug af ibuprofen anses ikke for at have en klinisk relevant effekt.

Metamizol

Samtidig administration af metamizol kan reducere den trombocytaggregerende effekt af ASA. Derfor bør denne kombination anvendes med forsigtighed hos patienter, der får lavdosis ASA for kardioprotektion.

SSRI’er

Da SSRI’er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af SSRI’er og clopidogrel.

Anden samtidig behandling med clopidogrel

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19, kan anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af potente eller moderate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Potente og moderate CYP2C19-hæmmere inkluderer for eksempel omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, carbamazepin og efavirenz.

Syrepumpehæmmere (PPI)

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidigt med clopidogrel eller med 12 timers mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved initial mætningsdosis) og 40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med en 39 % (initial stabiliseringsdosis) og 21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i trombocythæmning. Esomeprazol forventes at give en lignende interaktion med clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier vedrørende de kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret en mindre udtalt reduktion af eksponeringen for den aktive metabolit med pantoprazol eller lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial stabiliseringsdosis) og 14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg pantoprazol en gang daglig. Dette var associeret med en reduktion i den gennemsnitlige trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11 %. Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H2-blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler

Der er gennemført en række andre kliniske studier med clopidogrel og anden samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital, cimetidin eller østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres af CYP2C9, kan administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Lægemidler, der er CYP2C8-substrater: Det er vist, at clopidogrel kan øge eksponeringen for repaglinid hos raske frivillige. In vitro studier har vist, at den øgede eksponering for repaglinid skyldes hæmning af CYP2C8 ved glukuronidmetabolitten af clopidogrel. På grund af risiko for øget plasmakoncentration skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af clopidogrel og lægemidler, der primært elimineres ved CYP2C8-metabolisme (f.eks. repaglinid, paclitaxel) (se pkt. 4.4).

Anden samtidig behandling med ASA

Der er rapporteret interaktioner med følgende lægemidler og ASA:

Urikosurika (benzbromaron, probenecid, sulfinpyrazon)

Der skal udvises forsigtighed, da ASA kan hæmme effekten af urikosurika via kompetitiv elimination af urinsyre.

Methotrexat

Methotrexatdoser over 20 mg ugentligt bør anvendes med forsigtighed, da ASA kan hæmme den renale clearance af methotrexat, hvilket kan føre til knoglemarvstoksicitet.

Tenofovir

Samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat og NSAID’er kan øge risikoen for nyresvigt.

Valproinsyre

Samtidig administration af salicylater og valproinsyre kan medføre nedsat proteinbinding af valproinsyre og hæmme metaboliseringen af valproinsyre, hvilket medfører øget serumkoncentration af total og fri valproinsyre.

Varicellavaccine

Det anbefales, at patienter ikke får salicylater i et interval på seks uger efter at have fået varicellavaccine. Tilfælde af Reyes syndrom er set efter brug af salicylater under varicellainfektion (se pkt. 4.4).

Acetazolamid

Forsigtighed anbefales ved samtidig administration af salicylater og acetazolamid, da der er øget risiko for metabolisk acidose.

Nicorandil

Hos patienter, der samtidig får nicorandil og NSAID’er, herunder ASA og LAS, er der en øget risiko for alvorlige komplikationer i form af gastrointestinal blødning, perforation og blødning (se pkt. 4.4).

Andre interaktioner med ASA

Interaktioner mellem følgende lægemidler og højere (antiinflammatoriske) doser af ASA er også blevet rapporteret: Angiotensin converting enzyme (ACE) hæmmere, phenytoin, betablokkere, diuretika og orale antidiabetika.

Alkohol

Alkohol kan øge risikoen for gastrointestinale skader, når det indtages sammen med ASA. Patienter skal vejledes vedrørende risikoen for skader og blødning i mave-tarm-kanalen, hvis de drikker alkohol under behandlingen med clopidogrel plus ASA, især hvis alkoholforbruget er kronisk eller stort (se pkt. 4.5).

Andre interaktioner med clopidogrel og ASA

Flere end 30.000 patienter, som indgik i kliniske studier med clopidogrel plus ASA ved vedligeholdelsesdoser på 325 mg eller lavere, fik en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika, betablokkere, ACE-hæmmere, calciumantagonister, kolesterolsænkende midler, vasodilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede interaktioner.

Bortset fra de specifikke lægemiddelinteraktioner, der er beskrevet ovenfor, er der ikke udført interaktionsstudier med DuoPlavin og lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med aterotrombotisk sygdom.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af DuoPlavin til gravide kvinder. DuoPlavin bør ikke anvendes i graviditetens første to trimestre, medmindre den kliniske situation for kvinden kræver behandling med clopidogrel/ASA.

Da DuoPlavin indeholder ASA, er det kontraindiceret i graviditetens tredje trimester.

Clopidogrel:

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, bør clopidogrel for en sikkerheds skyld ikke anvendes under graviditet.

Dyreforsøg har ikke påvist direkte eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

ASA:

Lave doser (op til 100 mg/dag):

Kliniske studier tyder på, at anvendelse af doser op til 100 mg om dagen til begrænset obstetrisk anvendelse i forbindelse med specialiseret monitorering er sikker.

Doser på 100-500 mg/dag:

Der findes ikke tilstrækkelig klinisk erfaring vedrørende anvendelsen af doser over 100 mg/dag og op til 500 mg/dag. Derfor gælder anbefalingerne nedenfor for doser over 500 mg/dag også for dette dosisinterval.

Doser på 500 mg/dag og derover:

Hæmning af prostaglandinsyntesen kan have negativ indvirkning på graviditeten og/eller udviklingen af embryo/foster. Data fra epidemiologiske studier tyder på en øget risiko for abort, hjertemisdannelser og gastroskise efter brug af prostaglandinsyntesehæmmere tidligt i graviditeten. Den absolutte risiko for kardiovaskulære misdannelser blev øget fra mindre end 1 % til ca. 1,5 %. Denne risiko menes at stige i takt med dosis og behandlingsvarighed. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet efter administration af en prostaglandinsyntesehæmmer (se pkt. 5.3). Acetylsalicylsyre må ikke gives indtil den 24. uge med amenorré (graviditetens 5. måned), medmindre det er absolut nødvendigt. Hvis acetylsalicylsyre anvendes af en kvinde der forsøger at blive gravid, eller indtil den 24. uge med amenorré (graviditetens 5. måned), bør dosis holdes så lav som muligt, og behandlingsvarigheden så kort som muligt.

Fra begyndelsen af sjette måned af graviditeten kan alle prostaglandinsyntesehæmmere

udsætte fostret for:

Kardiopulmonal toksicitet (med præmatur lukning af ductus arteriosus og pulmonal hypertension);

Renal dysfunktion, der kan udvikle sig til nyresvigt med oligo-hydroamniose.

hen imod slutningen af graviditeten udsætte moderen og den nyfødte for:

Mulig forlænget blødningstid, en trombocythæmmende effekt, der kan forekomme selv ved meget lave doser;

Hæmning af uteruskontraktioner resulterende i forsinket eller forlænget fødsel.

Amning

Det er ukendt, om clopidogrel udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at clopidogrel udskilles i mælk. Det er kendt, at ASA udskilles i begrænsede mængder i human mælk. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med DuoPlavin.

Fertilitet

Der findes ingen fertilitetsdata for DuoPlavin. Dyrestudier har ikke vist, at clopidogrel påvirker fertiliteten. Det er ukendt, hvorvidt ASA påvirker fertiliteten. Det vides ikke, om ASA-dosen i DuoPlavin påvirker fertiliteten.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

DuoPlavin påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 42.000 patienter, der har deltaget i kliniske studier, inklusive over 30.000 patienter behandlet med clopidogrel plus ASA og over 9.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. De klinisk relevante bivirkninger observeret i fire store studier, CAPRIE-studiet (et studie, der sammenligner clopidogrel alene med ASA) og, CURE-, CLARITY- og COMMIT-studierne (studier, der sammenligner clopidogrel plus ASA med ASA alene) beskrives nedenfor. Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE uden hensyn til alder, køn eller race. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier er der spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den hyppigst indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier såvel som fra post- marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødning 9,3 % hos patienter behandlet med enten clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA inden for 7 dage efter koronar bypass hos patienter, der seponerede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet. Hos patienter, som fortsatte med behandlingen inden for 5 dage før bypassoperationen, var forekomsten 9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-gruppen versus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ens i de to grupper Dette var konsistent blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline-karakteristika og typen af fibrinolytika- eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger lav og ens i begge grupper.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger, der enten opstod under monoterapi med henholdsvis clopidogrel eller ASA eller under kombinationsbehandling med clopidogrel og ASA i de kliniske studier eller blev spontant indberettet, er beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppigheden defineres i henhold til følgende konvention: almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden <1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

 

 

 

 

kendt

Blod og

 

Trombocytopeni,

Neutropeni,

Trombotisk

lymfesystem

 

leukopeni, eosinofili

inklusive svær

trombocytopenisk

 

 

 

neutropeni

purpura (TTP) (se afsnit

 

 

 

 

4.4), knoglemarvssvigt*,

 

 

 

 

aplastisk anæmi,

 

 

 

 

pancytopeni,

 

 

 

 

bicytopeni*,

 

 

 

 

agranulocytose, alvorlig

 

 

 

 

trombocytopeni,

 

 

 

 

erhvervet hæmofili A,

 

 

 

 

granulocytopeni, anæmi,

 

 

 

 

hæmolytisk anæmi hos

 

 

 

 

patienter med glucose-6-

 

 

 

 

phosphatdehydrogenase

 

 

 

 

(G6PD)-mangel* (se

 

 

 

 

pkt. 4.4)

Hjerte

 

 

 

Kounis syndrom

 

 

 

 

(vasospastisk allergisk

 

 

 

 

angina / allergisk

 

 

 

 

myokardieinfarkt) i

 

 

 

 

forbindelse med en

 

 

 

 

allergisk reaktion på

 

 

 

 

grund af

 

 

 

 

acetylsalicylsyre* eller

 

 

 

 

clopidogrel**

Immunsystemet

 

 

 

Anafylaktisk shock*,

 

 

 

 

serumsygdom,

 

 

 

 

anafylaktoide

 

 

 

 

reaktioner,

 

 

 

 

krydsallergiske

 

 

 

 

reaktioner mellem

 

 

 

 

thienopyridiner (såsom

 

 

 

 

ticlopidin, prasugrel) (se

 

 

 

 

pkt. 4.4)**, forværring

 

 

 

 

af symptomer på

 

 

 

 

fødeallergi*

Metabolisme og

 

 

 

Hypoglykæmi*, urinsur

ernæring

 

 

 

gigt* (se pkt. 4.4)

Psykiske

 

 

 

Hallucinationer,

forstyrrelser

 

 

 

konfusion

Nervesystemet

 

Intrakraniel blødning

 

Smagsforstyrrelser

 

 

(nogle med dødelig

 

 

 

 

udgang, især hos

 

 

 

 

ældre), hovedpine,

 

 

 

 

paræstesier,

 

 

 

 

svimmelhed

 

 

Øjne

 

Øjenblødning

 

 

 

 

(konjunktival, okulær,

 

 

 

 

retinal)

 

 

Øre og labyrint

 

 

Vertigo

Nedsat hørelse* eller

 

 

 

 

tinnitus*

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

 

 

 

 

kendt

Vaskulære

Hæmatom

 

 

Alvorlig blødning,

sygdomme

 

 

 

blødning i operationssår,

 

 

 

 

vaskulitis (inklusive

 

 

 

 

Henoch-Schönlein

 

 

 

 

purpura*), hypotension

Luftveje, thorax og

Næseblod

 

 

Blødning i luftvejene

mediastinum

 

 

 

(hæmoptyse, pulmonal

 

 

 

 

blødning),

 

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

 

interstitiel pneumoni,

 

 

 

 

ikke-kardiogent

 

 

 

 

lungeødem ved kronisk

 

 

 

 

brug eller i forbindelse

 

 

 

 

med en

 

 

 

 

overfølsomhedsreaktion

 

 

 

 

på grund af

 

 

 

 

acetylsalicylsyre*,

 

 

 

 

eosinofil pneumoni

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

 

 

 

 

kendt

Mave-tarm-kanalen

Gastrointestina

Mavesår og duodenalt

Retroperitonea

Gastrointestinal og

 

l blødning,

ulcus, gastritis,

l blødning

retroperitoneal blødning

 

diaré,

opkastning, kvalme,

 

med dødeligt udfald,

 

mavesmerter,

obstipation, flatulens

 

pankreatitis. Øvre

 

dyspepsi

 

 

gastrointestinale lidelser

 

 

 

 

(øsofagitis, øsofageal

 

 

 

 

ulceration, perforation,

 

 

 

 

erosiv gastritis, erosiv

 

 

 

 

duodenitis;

 

 

 

 

gastroduodenalt

 

 

 

 

ulcus/perforationer)*;

 

 

 

 

nedre gastrointestinale

 

 

 

 

lidelser (små [jejunum

 

 

 

 

og ileum] og store

 

 

 

 

[tyktarm og endetarm]

 

 

 

 

tarmsår, colitis og

 

 

 

 

intestinal perforation)*;

 

 

 

 

øvre gastrointestinale

 

 

 

 

symptomer* såsom

 

 

 

 

gastralgi (se pkt. 4.4).

 

 

 

 

Disse ASA-relaterede

 

 

 

 

GI-reaktioner kan

 

 

 

 

eventuelt være

 

 

 

 

forbundet med blødning

 

 

 

 

og kan forekomme ved

 

 

 

 

enhver dosis

 

 

 

 

acetylsalicylsyre og hos

 

 

 

 

patienter med eller uden

 

 

 

 

advarselssymptomer

 

 

 

 

eller tidligere tilfælde af

 

 

 

 

alvorlige GI-hændelser*.

 

 

 

 

Colitis (inklusive colitis

 

 

 

 

ulcerosa og lymfocytisk

 

 

 

 

colitis), stomatitis, akut

 

 

 

 

pankreatitis i forbindelse

 

 

 

 

med en

 

 

 

 

overfølsomhedsreaktion

 

 

 

 

på grund af

 

 

 

 

acetylsalicylsyre*

Lever og galdeveje

 

 

 

Akut leversvigt,

 

 

 

 

leverskader, primært

 

 

 

 

hepatocellulær*,

 

 

 

 

hepatitis, forhøjede

 

 

 

 

leverenzymer*, unormal

 

 

 

 

leverfunktionstest,

 

 

 

 

kronisk hepatitis*

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

 

 

 

 

kendt

Hud og subkutane

Blå mærker

Udslæt, kløe,

 

Bulløs dermatitis

væv

 

hudblødning (purpura)

 

(toksisk epidermal

 

 

 

 

nekrolyse, Stevens-

 

 

 

 

Johnsons syndrom,

 

 

 

 

erythema multiforme,

 

 

 

 

akut generaliseret

 

 

 

 

eksantematøs pustulose

 

 

 

 

(AGEP)), angioødem,

 

 

 

 

lægemiddelinduceret

 

 

 

 

overfølsomhed,

 

 

 

 

medikamentelt udslæt

 

 

 

 

med eosinofili og

 

 

 

 

systemiske symptomer

 

 

 

 

(DRESS), erytematøst

 

 

 

 

eller eksfoliativt udslæt,

 

 

 

 

urticaria, eksem, lichen

 

 

 

 

planus, fixed drug

 

 

 

 

eruption*

Det reproduktive

 

 

Gynækomasti

 

system og mammae

 

 

 

 

Knogler, led,

 

 

 

Muskuloskeletal

muskler og

 

 

 

blødning (hæmartrose),

bindevæv

 

 

 

artrit, artralgi, myalgi.

Nyrer og urinveje

 

Hæmaturi

 

Nyresvigt*, akut

 

 

 

 

nyreinsufficiens (særligt

 

 

 

 

hos patienter med

 

 

 

 

eksisterende nedsat

 

 

 

 

nyrefunktion, kardial

 

 

 

 

dekompensation,

 

 

 

 

nefrotisk syndrom eller

 

 

 

 

samtidig behandling

 

 

 

 

med diuretika)*

 

 

 

 

glomerulonefrit, forhøjet

 

 

 

 

blodkreatinin

Almene symptomer

Blødning ved

 

 

Feber, ødem*

og reaktioner på

injektionsstedet

 

 

 

administrationsstede

 

 

 

 

t

 

 

 

 

Undersøgelser

 

Forlænget

 

 

 

 

blødningstid, fald i

 

 

 

 

neutrofiltal, fald i

 

 

 

 

trombocyttal.

 

 

* Rapporteret i publiceret information for ASA med frekvens ”ikke kendt”. ** Relateret til clopidogrel med frekvens ”ikke kendt”.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Clopidogrel

Overdosering efter administration af clopidogrel kan medføre forlænget blødningstid og efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af forlænget blødningstid kan trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

ASA

Følgende symptomer er forbundet med moderat forgiftning: Svimmelhed, hovedpine, tinnitus, konfusion og gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning og mavesmerter).

Ved alvorlig forgiftning forekommer der alvorlige forstyrrelser i syre-base-balancen. Initial hyperventilation fører til respiratorisk alkalose. Efterfølgende forekommer respiratorisk acidose som resultat af den supprimerende effekt på respirationscentret. Metabolisk alkalose opstår også som følge af salicylater. Da børn, nyfødte og småbørn ofte ses på et sent tidspunkt i forgiftningsprocessen, har de sædvanligvis allerede nået acidose-stadiet.

Følgende symptomer kan også opstå: Hypertermi og perspiration førende til dehydrering, rastløshed, kramper, hallucinationer og hypoglykæmi. Depression af nervesystemet kan føre til koma, kardiovaskulært kollaps og respirationsstop. Den dødelige dosis ASA er 25-30 g. Plasma- salicylatkoncentrationer over 300 mg/l (1,67 mmol/l) tyder på forgiftning.

Overdosis af ASA/clopidogrel-fastdosiskombinationen kan være associeret med øget blødning og efterfølgende blødningskomplikationer grundet den farmakologiske aktivitet af clopidogrel og ASA.

Non-kardiogent lungeødem kan forekomme ved akut og kronisk overdosering med acetylsalicylsyre (se pkt. 4.8).

Hospitalsindlæggelse er nødvendig ved indtagelse af toksisk dosis. Ved moderat forgiftning kan det forsøges at fremprovokere opkastning; ventrikeltømning er indiceret, hvis dette mislykkes. Aktivt kul (adsorbant) og natriumsulfat (laksativ) skal derefter administreres. Alkalinisering af urinen (250 mmol natriumhydrogencarbonat over tre timer) under monitorering af urinens pH er indiceret. Hæmodialyse er den foretrukne behandling ved alvorlig forgiftning. Andre tegn på forgiftning behandles symptomatisk.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Blodplade-aggregationshæmmere excl. Heparin. ATC-kode: B01AC30.

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocytaggregationen. Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets trombocyt P2Y12-receptor og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af glykoprotein (GP)IIb- IIIa-komplekset, hvorved trombocytaggregationen hæmmes. På grund af den irreversible binding hæmmes trombocytaggregationen i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10 dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå tilstrækkelig trombocythæmning.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser af 75 mg clopidogrel/dag hæmmede i væsentlig grad den ADP-inducerede trombocyt- aggregation fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7. Ved steady state var den gennemsnitlige hæmningsgrad, der blev iagttaget ved en dosis på 75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og blødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingsophør.

Acetylsalicylsyre hæmmer trombocytaggregation ved irreversibel hæmning af prostaglandincyklo- oxygenase og hæmmer derved dannelsen af tromboxan A2, en inducer af trombocytaggregation og vasokonstriktion. Denne effekt varer hele trombocyttens levetid.

Eksperimentelle data tyder på, at ibuprofen kan hæmme effekten af lave doser acetylsalicylsyre på trombocytaggregation ved samtidig administration. I en undersøgelse, hvor en enkelt dosis ibuprofen 400 mg blev indtaget inden for 8 timer før eller 30 minutter efter dosering af hurtigtopløsende acetylsalicylsyre (81 mg), forekom en nedsat virkning af ASA på dannelsen af tromboxan eller trombocythæmningen. Disse datas begrænsninger og usikkerheder vedrørende ekstrapolering af ex vivo data på den kliniske situation antyder, at der ikke kan drages endelige konklusioner vedrørende regulær anvendelse af ibuprofen, og en klinisk relevant effekt anses ikke for at være sandsynlig ved lejlighedsvis anvendelse af ibuprofen.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og virkningen af clopidrogrel plus ASA er blevet evalueret i 3 dobbeltblindede studier, der omfattede mere end 61.900 patienter i CURE-, CLARITY- og COMMIT-undersøgelserne, hvor clopidogrel plus ASA sammenlignes med ASA alene. Begge behandlinger gives i kombination med anden standardterapi.

CURE-undersøgelsen omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST- segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt sig inden for 24 timer efter starten på den seneste episode med brystsmerter eller symptomer, der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten ekg-forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev randomiseret til clopidogrel (300 mg initial støddosis efterfulgt af 75 mg/dag, N=6.259) plus ASA (75-325 mg en gang daglig) eller ASA alene (N=6.303), (75-325 mg en gang daglig) i kombination anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE blev 823 (6,6 %) patienter samtidigt behandlet med GPIIb/IIIa-receptorantagonist. Heparin blev givet til over 90 % af patienterne, og den relative blødningsforekomst i grupperne clopidogrel plus ASA og ASA alene blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulær død (CV), myokardieinfarkt (MI) eller apopleksi] var 582 (9,3 %) i clopidogrel plus ASA-gruppen og 719 (11,4 %) i ASA-gruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %; p=0,00009) for clopidogrel plus ASA-gruppen (en relativ risikoreduktion (RR) på 17 %, når patienterne fik konservativ behandling, 29 %, når de fik ballonudvidelse (perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA)) med eller uden stent, og 10%, når de fik koronar bypassoperation (CABG). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev forebygget med relative risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6; 33,4), 32 % (CI: 12,8; 46,4), 4 % (CI: -26,9; 26,7), 6 % (CI: -33,5; 34,3) og 14 % (CI: -31,6; 44,2) i løbet af studiets intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel således ikke yderligere forbedret i clopidogrel plus ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med trombolytika (RR = 43,3 %, CI: 24,3 %; 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RR = 18,2 %, CI: 6,5 %; 28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære sammensatte endepunkt [kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, apopleksi eller refraktær iskæmi] var 1.035 (16,5 %) i clopidogrel plus ASA- gruppen og 1.187 (18,8 %) i ASA-gruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 %-21 %; p=0,00005) for clopidogrel plus ASA-gruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrel plus ASA-gruppen og 363 (5,8 %) i ASA-gruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse af 2.172 patienter, som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent- CURE), viste data, at clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RR på 26,2 % med hensyn til det primære sammensatte endepunkt (CV død, MI, apopleksi) og desuden en signifikant RR på 23,9 % med hensyn til det andet co-primære endepunkt (CV død, MI, apopleksi eller refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning til særlig betænkelighed. Dermed er resultaterne fra denne delmængde i overensstemmelse med de overordnede studieresultater.

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev sikkerheden ved og virkningen af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3.491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter et MI med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg støddosis efterfulgt af 75 mg daglig, n=1.752) plus ASA eller ASA alene (n=1.739) (150-325 mg som støddosis, herefter 75-162 mg daglig), et fibrinolytisk middel samt når det var hensigtsmæssigt heparin. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på angiogrammet, før patienten blev udskrevet, død eller tilbagevendende MI før koronarangiografi. For de patienter, der ikke fik foretaget angiografi, var det primære endepunkt død, tilbagevendende myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder, og 29,2 % af patienterne var over 65 år. I alt 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, ikke-fibrinspecifik: 31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

15,0 % af patienterne i clopidogrel plus ASA-gruppen og 21,7 % i gruppen behandlet med ASA alene opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds-reduktion på 36 % til fordel for clopidogrel (9 5 % CI: 24; 47 %; p < 0,001), der hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsistent i alle præspecificerede undergrupper, hvor der blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet var lokaliseret, og den type fibrinolytikum eller heparin, der blev anvendt til behandling.

COMMIT-studiet, som var designet med 2x2 faktorer, inkluderede 45.852 patienter, der var til rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI, og hvor ekg- anomalier (dvs. ST-elevation, ST-depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel (75mg/dag, n=22.961) plus ASA (162 mg/dag) eller ASA alene (162 mg/dag) (n=22.891) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra hospitalet. De primære sammensatte endepunkter var død uanset årsag og den første forekomst af re-infarkt, slagtilfælde eller død. Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % af patienterne var ≥ 60 år (26 % ≥ 70 år), og 54,5 % af patienterne fik fibrinolytika.

Clopidogrel plus ASA reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p = 0,029) og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9 % (p=0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordel var konsistent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika og blev observeret allerede efter omkring 24

timer.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med DuoPlavin i alle undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af koronar aterosklerose (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Clopidogrel

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50 %, baseret på udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til humane plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over et bredt koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren. In vitro og in vivo bliver clopidogrel metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450- isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af clopidogrel. Den aktive metabolit dannes hovedsageligt af CYP2C19 med bidrag fra flere andre CYP-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4. Den aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og irreversibelt til trombocytreceptorerne, hvorved trombocytaggregationen hæmmes.

Cmax for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt 300 mg clopidogrel initial mætningsdosis, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. Cmax opnås ca. 30-60 minutter efter administration.

Elimination

Efter en oral dosis af 14C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46 % i fæces i løbet af 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2- oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt, målt ved ex vivo trombocytaggregationsundersøgelse, adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2- og CYP2C19*3- allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for størstedelen af alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og 99 % hos asiater med nedsat metabolisme. Andre alleler, der associeres med fraværende eller nedsat metabolisme er mindre hyppige og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8.

En patient med status som poor metabolisers vil besidde to ikke-funktionelle alleller, som beskrevet ovenfor. Den publicerede forekomst af poor metaboliser-genotyper er ca. 2 % for kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for kinesiske. Der er tests tilgængelige til at bestemme en patients CYP2C19-genotype.

Et cross-over studie hos 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-metaboliske grupper (ultrahurtig, udtalt, moderat eller ringe), evaluerede farmakokinetisk og trombocythæmmende respons ved anvendelse af 300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt 5 dage (steady state). Det blev ikke observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive metabolit og gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige, udtalte eller moderate metabolisers. Hos personer med ringe metabolisme (poor metabolisers) var eksponeringen nedsat med 63-71 %, sammenlignet med personer med udtalt metabolisme. Efter 300 mg/75 mg dosisregimet, blev det trombocythæmmende respons nedsat hos personer med ringe metabolisme med en gennemsnitlig IPA (5 µM ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for personer med udtalt metabolisme, og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos personer med moderat metabolisme. Når personer med ringe metabolisme modtog 600 mg/150 mg regimet, var eksponeringen for den aktive metabolit større end for 300 mg/75 regimet. Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos personer med ringe metabolisme der modtog 300 mg/75 mg-regimet, og var omtrent ens med de andre grupper af CYP2C19-metabolisers der modtog 300 mg/75 mg regimet. Der er ikke etableret et passende dosisregime for denne patientpopulation i kliniske outcome-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor, blev det vist i en metaanalyse af 6 studier med 335 clopidogrelbehandlede ved steady state, at eksponeringen for den aktive metabolit nedsattes med 28 % for personer med moderat metabolisme, og 72 % for personer med ringe metabolisme. Ved sammenligning med personer med udtalt metabolisme, blev rombocythæmningen (5 µM ADP) nedsat med forskelle i IPA på henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med clopidogrel, er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier. Der der dog foretaget et antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos patienter i behandling med clopidogrel, for hvem der foreligger resultater af genotyping: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY- TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede kohorteundersøgelser.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohorteundersøgelserne (Collet, Sibbing, Giusti), havde den kombinerede gruppe af patienter med status som enten moderat eller ringe metaboliser en højere hyppighed af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og slagtilfælde) eller stenttrombose sammenlignet med personer med udtalt metabolisme.

I CHARISMA og en kohorteundersøgelse (Simon), sås kun en øget hyppighed af hændelser hos personer med ringe metabolisme, i sammenligning med personer med udtalt metabolisme.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og en af kohorteundersøgelserne (Trenk) blev der ikke observeret nogen øget forekomst af hændelser, baseret på metabolisk status.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome hos personer med ringe metabolisme.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret trombocytaggregation lavere (25 %) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance 5-15 ml/min) end den, der blev set hos raske forsøgspersoner. Forlængelsen i blødningtid var imidlertid sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig. Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleller, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske befolkningsgrupper.

Acetylsalicylsyre (ASA):

Absorption

Efter absorption bliver ASA i DuoPlavin hydrolyseret til salicylsyre med peak-plasmakoncentration af salicylsyre inden for 1 time efter dosering, sådan at plasmaniveauet af ASA er så godt som udetekterbart 1,5-3 timer efter dosering.

Fordeling

ASA bindes dårligt til plasmaproteiner, og dets tilsyneladende distributionsvolumen er lavt (10 l). Dets metabolit, salicylsyre, bindes i høj grad til plasmaproteiner, men dets binding er koncentrationsafhængig (nonlineær). Ved lave koncentrationer (< 100 mikrogram/ml) er ca. 90 % af salicylsyren bundet til albumin. Salicylsyre distribueres i udstrakt grad til alle væv og alle væsker i kroppen, inklusive centralnervesystemet, modermælk og fostervæv.

Biotransformation og elimination

ASA i DuoPlavin hydrolyseres hurtigt i plasma til salicylsyre med en halveringstid på 0,3-0,4 timer for ASA-doser op til 75-100 mg. Salicylsyre bliver primært konjugeret i leveren og danner salicylurinsyre, et phenolisk glukuronid, et acylglukuronid og et antal mindre metabolitter. Salicylsyren i DuoPlavin har en plasmahalveringstid på ca. 2 timer. Salicylatmetabolismen kan mættes, og den totale kropsclearance falder ved højere serumkoncentrationer grundet leverens begrænsede evne til at danne både salicylurinsyre og phenolisk glukuronid. Efter toksiske doser (10- 20 g) kan plasmahalveringstiden øges til over 20 timer. Ved høje doser ASA følger eliminationen af salicylsyre 0. ordens kinetik (dvs. at eliminationshastigheden er konstant uden relation til plasmakoncentrationen) med en observeret halveringstid på 6 timer eller mere. Renal udskillelse af uomdannet aktivt stof afhænger af urinens pH. Hvis urinens pH stiger til over 6,5, stiger renal clearance af frit salicylat fra < 5 % til > 80 %. Efter terapeutiske doser findes ca. 10 % af det udskilte i urinen som salicylsyre, 75 % som salicylurinsyre, 10 % som phenol- og 5 % som acylglukuronid af salicylsyre.

Baseret på de farmakokinetiske og metaboliske karakteristika af begge stoffer er klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner ikke sandsynlige.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Clopidogrel

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer. De optrådte ved doser, der repræsenterede mindst 25 gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag, og var en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der fik clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og 104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket repræsenterer mindst 25 gange

eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

Acetylsalicylsyre

Enkeltdosisundersøgelser har vist, at den orale toksicitet af ASA er lav. Undersøgelser af toksicitet ved gentagne doser har vist, at niveauer op til 200 mg/kg/dag er veltolererede i rotter; hunde er tilsyneladende mere sensitive, sandsynligvis grundet hundes høje følsomhed for ulcerogene effekter af NSAID’er. Der er ikke fundet problemer med genotoksicitet eller klastogenicitet med ASA. Selvom der ikke er udført formelle karcinogenicitetsstudier med ASA, er det blevet vist, at det ikke er en tumor-promoter.

Undersøgelser om reproduktionstoksicitet viser, at ASA er teratogent i adskillige forsøgsdyr.

Administration af en prostaglandinssyntesehæmmer i dyr har vist sig at resultere i øget forekomst af præ- og postimplantationstab, og embryo-føtal dødelighed. Desuden er der beskrevet øgede forekomster af forskellige misdannelser, inklusive kardiovaskulære misdannelser, ved indgift af prostaglandinsyntesehæmmere i dyr under den organogenetiske periode.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mannitol (E421)

Macrogol 6000

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose, lavsubstitueret

Majsstivelse

Hydrogeneret ricinusolie

Stearinsyre

Silica, kolloid vandfri

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmovertrukne tabletter

Overtræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin (E1518)

Jernoxid, gul (E172)

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmovertrukne tabletter

Overtræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin (E1518)

Jernoxid, rød (E172)

Polérmiddel

Carnaubavoks

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3Opbevaringstid

2 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 25 ºC

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmovertrukne tabletter

Blisterkort af aluminium i kartonæsker der indeholder 14, 28, 30 og 84 filmovertrukne tabletter.

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmovertrukne tabletter

Blisterkort af aluminium i kartonæsker der indeholder 14, 28 og 84 filmovertrukne tabletter.

Perforerede enkeltdosisblistere af aluminium i kartonæsker indeholdende 30x1, 50x1, 90x1 og 100x1 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie F-75008 Paris Frankrig

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/10/619/001 – Pakning med 14 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium. EU/1/10/619/002 – Pakning med 28 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium. EU/1/10/619/003 – Pakning med 30x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium. EU/1/10/619/004 – Pakning med 50x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium. EU/1/10/619/005 – Pakning med 84 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium. EU/1/10/619/006 – Pakning med 90x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium. EU/1/10/619/007 – Pakning med 100x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium. EU/1/10/619/015 – Pakning med 30 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium.

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/10/619/008 – Pakning med 14 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium.

EU/1/10/619/009 – Pakning med 28 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium. EU/1/10/619/010 – Pakning med 30x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium. EU/1/10/619/011 – Pakning med 50x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium. EU/1/10/619/012 – Pakning med 84 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium. EU/1/10/619/013 – Pakning med 90x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium. EU/1/10/619/014 – Pakning med 100x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium.

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første godkendelse: 15. marts 2010

Dato for seneste fornyelse: 15. marts 2015

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om DuoPlavin findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet