Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebixa (memantine hydrochloride) – Produktresumé - N06DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnEbixa
ATC-kodeN06DX01
Indholdsstofmemantine hydrochloride
ProducentH. Lundbeck A/S

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Ebixa 10 mg filmovertrukne tabletter.

Ebixa 20 mg filmovertrukne tabletter.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg memantinhydrochlorid svarende til 8,31 mg memantin.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg memantinhydrochlorid svarende til 16,62 mg memantin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Ebixa 10 mg filmovertrukne tabletter:

Bleggul til gul, oval, filmovertrukket tablet med delekærv og præget ” 1 0” på den ene side og ”M M” på den anden side. Tabletten kan deles i to lige store doser.

Ebixa 20 mg filmovertrukne tabletter:

Svagt røde til gråligrøde filmovertrukne tabletter, ovale-aflange tabletter præget ”20” på den ene side og ”MEM” på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Behandling af voksne patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom.

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med erfaring i diagnosticering og behandling af Alzheimers demens.

Dosering

Behandlingen bør kun påbegyndes, hvis patienten har en omsorgsperson til rådighed, som er villig til regelmæssigt at overvåge patientens indtagelse af lægemidlet. Diagnosen skal stilles i henhold til gældende retningslinjer. Tolerance og dosering af memantin bør regelmæssigt vurderes, helst senest tre måneder efter behandlingsstart. Herefter bør den behandlingsmæssige fordel af memantin og patientens tolerabilitet regelmæssigt vurderes i henhold til gældende kliniske retningslinjer. Vedligeholdelsesbehandling kan fortsætte, så længe der er terapeutiske fordele, og patienten kan tåle memantinbehandlingen. Seponering bør overvejes, når der ikke længere er tegn på terapeutisk effekt, eller hvis patienten ikke kan tåle behandlingen.

Voksne

Dosistitrering

Den maksimale daglige dosis er 20 mg pr. dag. For at reducere risikoen for bivirkninger opnås vedligeholdelsesdosen ved en gradvis dosisøgning på 5 mg om ugen i de første 3 uger som følger:

1. uge (dag 1-7)

Patienten bør tage en halv filmovertrukket 10 mg-tablet (5 mg) dagligt i 7 dage.

2. uge (dag 8-14)

Patienten bør tage én filmovertrukket 10 mg-tablet (10 mg) dagligt i 7 dage.

3. uge (dag 15-21)

Patienten bør tage halvanden filmovertrukket 10 mg-tablet (15 mg) dagligt i 7 dage.

Fra 4. uge

Patienten bør tage to filmovertrukne 10 mg-tabletter (20 mg) eller en 20 mg filmovertrukken tablet dagligt .

Vedligeholdelsesdosis

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 20 mg dagligt.

Ældre mennesker

På baggrund af de kliniske studier er den anbefalede dosis til patienter over 65 år 20 mg dagligt (to 10 mg filmovertrukne tabletter eller en 20 mg filmovertrukken tablet én gang dagligt), som beskrevet ovenfor.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance 50-80 ml/min) er dosisjustering ikke påkrævet. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance 30-49 ml/min) er daglig dosis 10 mg pr. dag. Hvis 10 mg pr. dag er veltolereret efter mindst 7 dages behandling, kan dosis øges op til 20 mg pr. dag efter det almindelige dosistitreringsskema. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance 5-29 ml/min) er daglig dosis 10 mg pr. dag.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh Klasse A og Child-Pugh Klasse B) er dosisjustering ikke nødvendig. Der foreligger ikke tilgængelige data om brug af memantin hos patienter med svært nedsat leverfunktion. Administration af Ebixa til patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales ikke.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data.

Administration

Ebixa gives oralt én gang om dagen og bør indtages på samme tidspunkt hver dag. De filmovertrukne tabletter kan indtages uafhængigt af måltider.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forsigtighed anbefales hos patienter, som lider af epilepsi, som tidligere har haft kramper, eller som er disponeret for epilepsi.

Samtidig brug af N-metyl-D-aspartat(NMDA)-antagonister såsom amantadin, ketamin eller dextromethorfan bør undgås. Disse forbindelser påvirker det samme receptorsystem som memantin,

og der kan derfor forekomme hyppigere og mere udtalte bivirkninger (hovedsageligt i centralnervesystemet (CNS)) (se også punkt 4.5).

Visse faktorer, der kan forhøje urin-pH (se punkt 5.2), kan nødvendiggøre omhyggelig monitorering af patienten. Disse faktorer omfatter drastiske ændringer i kosten, f.eks. fra en kødholdig til en vegetarisk kost eller fra en massiv indtagelse af alkaliserende gastriske buffere. Urin-pH kan også forhøjes ved tilstande med renal tubulær acidose (RTA) eller alvorlige urinvejsinfektioner med

Proteus bacteria.

I de fleste kliniske forsøg blev patienter med nyligt myokardieinfarkt, ubehandlet hjerteinsufficiens (NYHA klasse III-IV) eller ukontrolleret hypertension ekskluderet. Som et resultat heraf er der kun en begrænset mængde data til rådighed, og patienter med disse tilstande skal overvåges nøje.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På grund af den farmakologiske effekt af og virkningsmekanismen for memantin kan følgende interaktioner forekomme:

Virkemåden antyder, at effekten af L-dopa, dopaminerge agonister og antikolinergika kan forstærkes ved samtidig behandling med NMDA-antagonister såsom memantin. Effekten af barbiturater og neuroleptika kan blive reduceret. Samtidig administration af memantin og antispastika, dantrolen eller baklofen, kan modificere disses virkninger, og en dosisjustering kan være nødvendig.

Samtidig brug af memantin og amantadin skal undgås på grund af risikoen for farmakotoksisk psykose. Begge forbindelser er kemisk beslægtede NMDA-antagonister. Det samme kan gøre sig gældende for ketamin og dextromethorfan (se også punkt 4.4). Der findes en publiceret kasuistik, der også viser en mulig risiko ved kombination af memantin og fenytoin.

Andre aktive stoffer såsom cimetidin, ranitidin, procainamid, quinidin, quinin og nikotin, der bruger samme renale kationiske transportsystem som amantadin, kan muligvis også have interaktion med memantin, hvilket kan medføre en potentiel risiko for forhøjede plasmaniveauer.

Der er mulighed for en reduktion i serumkoncentrationen af hydrochlorothiazid (HCT), når memantin administreres sammen med HCT eller sammen med kombinationspræparater med HCT.

Efter markedsføringen er der rapporteret enkeltstående tilfælde af stigninger i INR (International normalized ratio) hos patienter i samtidig behandling med warfarin. Selvom der ikke er påvist nogen årsagssammenhæng, tilrådes nøje overvågning af protrombintid eller INR hos patienter i samtidig behandling med orale antikoagulantia.

Der sås ingen relevante interaktioner mellem de aktive stoffer memantin og glyburid/metformin eller donepezil i enkeltdosis farmakokinetiske (PK)-studier hos yngre, raske forsøgspersoner.

Der sås ingen relevant virkning af memantin på galantamins farmakokinetik i en klinisk undersøgelse med yngre, raske forsøgspersoner.

Memantin hæmmede ikke CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin indeholdende monooxygenase, epoxid hydrolase eller sulfatering in vitro.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller begrænset mængde af data fra anvendelse af memantin til gravide kvinder. Dyrestudier antyder en potentiel mulighed for intrauterin væksthæmning ved eksponeringsniveauer, der er identiske med eller lidt højere end human eksponering (se punkt 5.3). Den potentielle risiko for

mennesker kendes ikke. Memantin må ikke anvendes under graviditet, medmindre det er tvingende nødvendigt.

Amning

Det vides ikke, om memantin udskilles i human modermælk, men i betragtning af stoffets lipofilicitet forventes dette at være tilfældet. Kvinder, der tager memantin, bør ikke amme.

Fertilitet

Der ses ingen bivirkninger af memantin i forbindelse med mænds og kvinders fertilitet.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Moderat til svær Alzheimers sygdom nedsætter normalt evnen til at føre et motorkøretøj eller betjene maskiner. Derudover har Ebixa mindre til moderat indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvorfor ambulante patienter skal gøres opmærksom på at være særlig forsigtige.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

I kliniske forsøg med 1.784 patienter i behandling med Ebixa for mild til svær demens og med 1.595 patienter i placebobehandling adskilte den generelle incidensrate for bivirkninger med Ebixa sig ikke fra placebobehandlingen, og bivirkningerne var som regel milde til moderate. Bivirkninger, der forekom oftest og med en højere incidens i gruppen behandlet med Ebixa end i gruppen behandlet med placebo, var svimmelhed (hhv. 6,3% vs. 5,6%), hovedpine (5,2% vs. 3,9%), forstoppelse (4,6% vs. 2,6%), sløvhed (søvntrang) (3,4% vs. 2,2%) og hypertension (4,1% vs. 2,8%).

Liste over bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger (i nedenstående tabel) er indrapporteret i forbindelse med kliniske forsøg med Ebixa og efter markedsføring.

Bivirkningerne er opdelt efter organklassesystem med følgende betegnelser: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkel frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

SYSTEMORGANKLASSE

HYPPIGHED

BIVIRKNING

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Svampeinfektioner

Immunsystemet

Almindelig

Lægemiddelhypersensitivitet

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Døsighed

 

Ikke almindelig

Forvirring

 

Ikke almindelig

Hallucinationer1

 

Ikke kendt

Psykotiske reaktioner2

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed

 

Almindelig

Balanceforstyrrelser

 

Ikke almindelig

Unormal gang

 

Meget sjælden

Krampeanfald

Hjerte

Ikke almindelig

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypertension

 

Ikke almindelig

Venetrombose/

 

 

tromboembolisme (blodpropper)

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Forstoppelse

 

Ikke almindelig

Opkastning

 

Ikke kendt

Betændelse i bugspytkirtlen2

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjet leverfunktionstest

 

Ikke kendt

Hepatitis

Almene symptomer og reaktioner på

Almindelig

Hovedpine

administrationsstedet

Ikke almindelig

Udmattelse

 

1Hallucinationer er hovedsageligt observeret hos patienter med svær Alzheimers sygdom. 2Enkeltstående tilfælde rapporteret efter markedsføringen.

Alzheimers sygdom er blevet sat i forbindelse med depression, selvmordstanker og selvmord. Efter markedsføringen er disse hændelser rapporteret hos patienter i behandling med Ebixa.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er kun begrænset erfaring med overdosering fra kliniske studier og efter markedsføring.

Symptomer

Relativt store overdoseringer (hhv. 200 mg og 105 mg/dag i 3 dage) har været forbundet med symptomer på enten træthed, svaghed og/eller diarré eller ingen symptomer. I tilfælde af overdosering med doser under 140 mg eller ukendt dosis har patienterne haft symptomer, der stammede fra centralnervesystemet (forvirring, døsighed, sløvhed (søvntrang), svimmelhed, agitation, aggression, hallucinationer og gangforstyrrelser) og/eller fra mave-tarm-kanalen (opkastning og diarré).

I det alvorligste tilfælde af overdosering overlevede patienten en oral indtagelse af i alt 2.000 mg memantin med virkninger på centralnervesystemet (koma i 10 dage og senere diplopi og agitation). Patienten fik symptomatisk behandling og plasmaferese. Patienten kom sig uden varige følgetilstande.

I et andet tilfælde med stor overdosis overlevede patienten også og kom sig. Patienten havde fået 400 mg memantin peroralt. Patienten havde symptomer fra centralnervesystemet såsom rastløshed, psykose, visuelle hallucinationer, pro-konvulsiv aktivitet, søvntrang, sløvhed og bevidstløshed.

Behandling

I tilfælde af overdosering bør der anvendes symptomatisk behandling. Der findes ingen specifik modgift mod forgiftning eller overdosering. Der bør anvendes passende standardprocedurer for at fjerne det aktive stof, f.eks. ventrikeltømning, medicinsk kul (afbrydelse af potentiel enterohepatisk recirkulation), surgøring af urinen og forceret diurese.

Hvis der er tegn og symptomer på generel overstimulering af centralnervesystemet (CNS), skal det overvejes at give omhyggelig symptomatisk, klinisk behandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psychoanaleptica. Andre antidemenspræparater, ATC-kode: N06DX01.

Ved neurodegenerativ demens er der meget der tyder på, at malfunktion af den glutamaterge neurotransmission, i særdeleshed ved NMDA-receptorer, både medvirker til, at symptomerne kommer til udtryk, og at sygdommen forværres.

Memantin er en ikke-kompetitiv, spændingsafhængig NMDA-receptorantagonist med moderat affinitet. Det modulerer virkningen af patologisk forhøjede toniske niveauer af glutamat, der kan medføre neuronal dysfunktion.

Kliniske studier

I en væsentlig monoterapiundersøgelse med en patientpopulation, der led af moderat til svær Alzheimers sygdom (med en samlet mini mental state examination (MMSE) score ved baseline på 3- 14), indgik i alt 252 ambulante patienter. Undersøgelsen viste gavnlig effekt af memantinbehandlingen sammenlignet med placebo over en behandlingsperiode på 6 måneder (”observed cases analysis for the Clinician´s interview based impression of change” (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe impairment battery (SIB): p=0,002).

I en væsentlig monoterapiundersøgelse med memantin til behandling af mild til moderat Alzheimers sygdom (med en samlet MMSE score ved baseline på 10-22) indgik 403 patienter. Hos patienter behandlet med memantin sås statistisk signifikant bedre effekt på de primære effektmål end hos patienter behandlet med placebo: Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) og CIBIC-plus (p=0,004) i uge 24 (Last observation carried forward (LOCF)). I en anden monoterapiundersøgelse af mild til moderat Alzheimers sygdom blev i alt 470 patienter randomiseret (samlet MMSE score ved baseline 11-23). I den prospektivt definerede primære analyse opnåedes der ikke statistisk signifikans på det primære effektmål i uge 24.

En metaanalyse af patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom (med en samlet MMSE score < 20) fra de seks fase III, placebokontrollerede undersøgelser af 6 måneders varighed (inkl. monoterapiundersøgelser og undersøgelser med patienter behandlet med fastdosis acetylkolinesterasehæmmere) viste, at memantin havde statistisk signifikant effekt på de kognitive, globale og funktionelle domæner. Når patienterne havde fået konstateret en samtidig forværring i alle tre domæner, viste resultaterne en statistisk signifikant effekt af memantin hvad angår forebyggelse af forværring, eftersom dobbelt så mange placebobehandlede patienter som memantinbehandlede patienter udviste forværring i alle tre domæner (21% vs. 11%, p<0,0001).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Memantin har en absolut biotilgængelighed på ca. 100%. tmax er mellem 3 og 8 timer. Der er ikke noget, der tyder på, at føde påvirker absorptionen af memantin.

Distribution

Daglige doser på 20 mg giver steady-state-plasmakoncentrationer for memantin på mellem 70 og 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) med store interindividuelle variationer. Ved indgivelse af daglige doser på 5 til 30 mg udregnedes en gennemsnitlig cerebrospinalvæske (CSF)/serumværdi på 0,52. Distributionsvolumen er ca. 10 l/kg. Omkring 45% af memantin bindes til plasmaproteiner.

Biotransformation

Hos mennesket er ca. 80% af det cirkulerende memantin-relaterede materiale til stede som modersubstans. Humane hovedmetabolitter er N-3,5-dimethyl-gludantan, den isomeriske blanding af 4- og 6-hydroxy-memantin og 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Ingen af disse metabolitter udviser NMDA-antagonistisk aktivitet. In vitro er der ikke fundet nogen cytokrom P450-metabolisme.

I et studie med peroral indgivelse af 14C-memantin blev gennemsnitligt 84% af dosis udskilt inden for 20 dage, mere end 99% blev udskilt via nyrerne.

Elimination

Memantin har en monoeksponentiel elimination med en terminal t½ på 60 til 100 timer. Hos frivillige forsøgspersoner med normal nyrefunktion er den totale clearance (Cltot) 170 ml/min/1,73 m2, og en del af den totale renale clearance opnås ved tubulær sekretion.

Omsætningen i nyrerne involverer også tubulær reabsorption, der sandsynligvis medieres af katione transportproteiner. Den renale eliminationsrate for memantin kan, under alkaliske urinforhold, reduceres med en faktor på 7 til 9 (se punkt 4.4). Alkalisering af urin kan skyldes drastiske ændringer i kosten, f.eks. fra en kødholdig til en vegetarisk kost eller fra en kraftig indtagelse af alkaliserende gastriske buffere.

Linearitet

Studier med frivillige forsøgspersoner har vist en lineær farmakokinetik i doser på mellem 10 og 40 mg.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Ved en dosis af memantin på 20 mg pr. dag svarer CSF-niveauerne til ki-værdien (ki = hæmningsfaktor) for memantin, som er 0,5 µmol i den humane frontale cortex.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I kortidsstudier af rotter har memantin ligesom andre NMDA-antagonister kun induceret neuronal vakuolisering og nekrose (Olney-læsioner) efter doser, der medfører meget høje maksimale serumkoncentrationer. Ataksi og andre prækliniske tegn er indtruffet før vakuolisering og nekrose. Da virkningerne hverken er observeret i langtidsstutudier med gnavere eller med ikke-gnavere, er den kliniske relevans af disse observationer ukendt.

I toksicitetsstudier med gentagen dosis var der modstridende observationer af okulære forandringer hos gnavere og hunde, men ikke hos aber. Specifikke oftalmoskopiske undersøgelser i kliniske studier med memantin afslørede ingen okulære forandringer.

I gnavere blev der observeret fosfolipidose i pulmonale makrofager på grund af akkumulation af memantin i lysosomer. Denne virkning kendes fra andre aktive stoffer med kationiske amfifile egenskaber. Der er en mulig sammenhæng mellem denne akkumulation og den vakuolisation, der observeredes i lunger. Denne virkning blev kun observeret i gnavere ved høje doser. Den kliniske relevans af disse observationer er ukendt.

Der er ikke observeret nogen genotoksicitet efter afprøvning af memantin ved standardundersøgelser. Der var ingen tegn på karcinogenicitet i livstidsstudier af rotter og mus. Memantin var ikke teratogent i rotter og kaniner, selv ved maternale toksiske doser, og der blev ikke noteret nogen bivirkninger af memantin i forbindelse med fertilitet. Der blev noteret en føtal vækstreduktion i rotter ved eksponeringsniveauer, der var identiske med eller lidt højere end ved human eksponering.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne for 10/ 20 mg filmoverskrukne tabletter:

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat

Tabletovertræk for 10/ 20 mg filmoverskrukne tabletter:

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid

Yderligere for 10 mg filmoverskrukne tabletter:

Gul jernoxid

Yderligere for 20 mg filmoverskrukne tabletter:

Gul og rød jernoxid

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

4 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakninger: PVDC/PE/PVC/Alu-blisterstrips eller PP/Alu-blisterstrips

Ebixa 10 mg filmovertrukne tabletter:

Pakningsstørrelser på 14, 28, 30, 42, 50, 56, 70, 84, 98, 100, 112 filmovertrukne tabletter .

Multipakning med 980 (10 pakninger med 98) og 1.000 (20 pakninger med 50) filmovertrukne tabletter.

Perforerede enkeltdosis blisterpakninger: PVDC/PE/PVC/Alu-blisterstrips eller PP/Alu-blisterstrips Pakningsstørrelserne 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 og 100 x 1 filmovertrukne tabletter.

Ebixa 20 mg filmovertrukne tabletter:

Pakningsstørrelser på 14, 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112 filmovertrukne tabletter.

Multipakning med 840 (20 x 42) filmovertrukne tabletter.

Perforerede enkeltdosis blisterpakninger: PVDC/PE/PVC/Alu-blisterstrips eller PP/Alu-blisterstrips Pakningsstørrelser på 49 x 1, 56 x1, 98 x 1 og 100 x 1 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danmark

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/02/219/001-003

EU/1/02/219/007-012

EU/1/02/219/014-021

EU/1/02/219/023-035

EU/1/02/219/037-049

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. maj 2002

Dato for seneste genregistrering: 15. maj 2007

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

MM/ÅÅÅÅ

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Ebixa 5 mg/pumpetryk, oral opløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Ét tryk på pumpen (ét tryk nedad) giver 0,5 ml opløsning, der indeholder 5 mg memantinhydrochlorid svarende til 4,16 mg memantin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Hver milliliter opløsning indeholder 100 mg sorbitol (E420) og 0,5 mg kalium, se pkt. 4.4.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning.

Opløsningen er klar og farveløs til let gullig.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af voksne patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med erfaring i diagnosticering og behandling af Alzheimers demens.

Dosering

Behandlingen bør kun påbegyndes, hvis patienten har en omsorgsperson til rådighed, som er villig til regelmæssigt at overvåge patientens indtagelse af lægemidlet. Diagnosen skal stilles i henhold til gældende retningslinjer. Tolerance og dosering af memantin bør regelmæssigt vurderes, helst senest tre måneder efter behandlingsstart. Herefter bør den behandlingsmæssige fordel af memantin og patientens tolerabiltet regelmæssigt vurderes i henhold til gældende kliniske retningslinjer. Vedligeholdelsesbehandling kan fortsætte, så længe der er terapeutiske fordele, og patienten kan tåle memantinbehandlingen. Seponering bør overvejes, når der ikke længere er tegn på terapeutisk effekt, eller hvis patienten ikke kan tåle behandlingen.

Voksne

Dosistitrering

Den maksimale daglige dosis er 20 mg én gang dagligt. For at reducere risikoen for bivirkninger opnås vedligeholdelsesdosen ved en gradvis dosisøgning på 5 mg om ugen i de første 3 uger som følger:

1. uge (dag 1-7)

Patienten bør tage 0,5 ml opløsning (5 mg) dagligt, hvilket svarer til ét tryk på pumpen, i 7 dage.

2. uge (dag 8-14)

Patienten bør tage 1 ml opløsning (10 mg) dagligt, hvilket svarer til to tryk på pumpen, i 7 dage.

3. uge (dag 15-21)

Patienten bør tage 1,5 ml opløsning (15 mg) dagligt, hvilket svarer til tre tryk på pumpen, i 7 dage.

Fra 4. uge

Patienten bør tage 2 ml opløsning (20 mg) én gang dagligt, hvilket svarer til fire tryk på pumpen.

Vedligeholdelsesdosis

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 20 mg dagligt.

Ældre mennesker

På baggrund af de kliniske studier er den anbefalede dosis til patienter over 65 år 20 mg pr. dag (2 ml opløsning, hvilket svarer til fire tryk på pumpen), som beskrevet ovenfor.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance 50-80 ml/min) er dosisjustering ikke påkrævet. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance 30-49 ml/min) er daglig dosis 10 mg (1 ml opløsning, hvilket svarer til to tryk på pumpen). Hvis 10 mg er veltolereret efter mindst 7 dages behandling, kan dosis øges op til 20 mg pr. dag efter det almindelige dosistitreringsskema. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance 5-29 ml/min) er daglig dosis 10 mg pr. dag (1 ml opløsning, hvilket svarer til to tryk på pumpen).

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh Klasse A og Child-Pugh Klasse B) er dosisjustering ikke nødvendig. Der foreligger ikke tilgængelige data om brug af memantin hos patienter med svært nedsat leverfunktion. Administration af Ebixa til patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales ikke.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data.

Administration

Ebixa skal tages oralt én gang dagligt på samme tidspunkt hver dag. Opløsningen kan indtages uafhængigt af måltider. Opløsningen må ikke drikkes eller pumpes ind i munden direkte fra flasken eller pumpen, men skal doseres på en ske eller i et glas vand ved hjælp af pumpen.

Detaljeret vejledning i forberedelse og håndtering af produktet er anført under pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forsigtighed anbefales hos patienter, som lider af epilepsi, som tidligere har haft kramper, eller som er disponeret for epilepsi.

Samtidig brug af andre N-metyl-D-aspartat(NMDA)-antagonister såsom amantadin, ketamin eller dextromethorfan bør undgås. Disse forbindelser påvirker det samme receptorsystem som memantin, og der kan derfor forekomme hyppigere og mere udtalte bivirkninger (hovedsageligt i centralnervesystemet (CNS)) (se også punkt 4.5).

Visse faktorer, der kan forhøje urin-pH (se punkt 5.2), kan nødvendiggøre omhyggelig monitorering af patienten. Disse faktorer omfatter drastiske ændringer i kosten, f.eks. fra en kødholdig til en vegetarisk kost eller fra en massiv indtagelse af alkaliserende gastriske buffere. Urin-pH kan også

forhøjes ved tilstande med renal tubulær acidose (RTA) eller alvorlige urinvejsinfektioner med

Proteus bacteria.

I de fleste kliniske forsøg blev patienter med nyligt myokardieinfarkt, ubehandlet hjerteinsufficiens (NYHA klasse III-IV) eller ukontrolleret hypertension ekskluderet. Som et resultat heraf er der kun en begrænset mængde data til rådighed, og patienter med disse tilstande skal overvåges nøje.

Hjælpestoffer: Den orale opløsning indeholder sorbitol. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig fructoseintolerans.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På grund af den farmakologiske effekt af og virkningsmekanismen for memantin kan følgende interaktioner forekomme:

Virkemåden antyder, at effekten af L-dopa, dopaminerge agonister og antikolinergika kan forstærkes ved samtidig behandling med NMDA-antagonister såsom memantin. Effekten af barbiturater og neuroleptika kan blive reduceret. Samtidig administration af memantin og antispastika, dantrolen eller baklofen, kan modificere disses virkninger, og en dosisjustering kan være nødvendig.

Samtidig brug af memantin og amantadin skal undgås på grund af risikoen for farmakotoksisk psykose. Begge forbindelser er kemisk beslægtede NMDA-antagonister. Det samme kan gøre sig gældende for ketamin og dextromethorfan (se også punkt 4.4). Der findes en publiceret kasuistik, der også viser en mulig risiko ved kombination af memantin og fenytoin.

Andre aktive stoffer såsom cimetidin, ranitidin, procainamid, quinidin, quinin og nikotin, der bruger samme renale kationiske transportsystem som amantadin, kan muligvis også have interaktion med memantin, hvilket kan medføre en potentiel risiko for forhøjede plasmaniveauer.

Der er mulighed for en reduktion i serumkoncentrationen af hydrochlorothiazid (HCT), når memantin administreres sammen med HCT eller sammen med kombinationspræparater med HCT.

Efter markedsføringen er der rapporteret enkeltstående tilfælde af INR (International normalized ratio) stigninger hos patienter i samtidig behandling med warfarin. Selvom der ikke er påvist nogen årsagssammenhæng, tilrådes nøje overvågning af protrombintid eller INR hos patienter i samtidig behandling med orale antikoagulantia.

Der sås ingen relevante interaktioner mellem de aktive stoffer memantin og glyburid/metformin eller donepezil i enkeltdosis farmakokinetiske (PK)-studier hos yngre, raske forsøgspersoner.

Der sås ingen relevant virkning af memantin på galantamins farmakokinetik i en klinisk undersøgelse med yngre, raske forsøgspersoner.

Memantin hæmmede ikke CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin indeholdende monooxygenase, epoxid hydrolase eller sulfatering in vitro.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller begrænset mængde af data fra anvendelse af memantin til gravide kvinder. Dyrestudier antyder en potentiel mulighed for intrauterin væksthæmning ved eksponeringsniveauer, der er identiske med eller lidt højere end human eksponering (se punkt 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Memantin må ikke anvendes under graviditet, medmindre det er tvingende nødvendigt.

Amning

Det vides ikke, om memantin udskilles i human modermælk, men i betragtning af stoffets lipofilicitet forventes dette at være tilfældet. Kvinder, der tager memantin, bør ikke amme.

Fertilitet

Der ses ingen bivirkninger af memantin i forbindelse med mænds og kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Moderat til svær Alzheimers sygdom nedsætter normalt evnen til at føre et motorkøretøj eller betjene maskiner. Derudover har Ebixa mindre til moderat indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvorfor ambulante patienter skal gøres opmærksom på at være særlig forsigtige.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

I kliniske forsøg med 1.784 patienter i behandling med Ebixa for mild til svær demens og med 1.595 patienter i placebobehandling adskilte den generelle incidensrate for bivirkninger med Ebixa sig ikke fra placebobehandlingen, og bivirkningerne var som regel milde til moderate. Bivirkninger, der forekom oftest og med en højere incidens i gruppen behandlet med i Ebixa end i gruppen behandlet med placebo, var svimmelhed (hhv. 6,3% vs. 5,6%), hovedpine (5,2% vs. 3,9%), forstoppelse (4,6% vs. 2,6%), sløvhed (søvntrang) (3,4% vs. 2,2%) og hypertension (4,1% vs. 2,8%).

Liste over bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger (i nedenstående) tabel er indrapporteret i forbindelse med kliniske forsøg med Ebixa og efter markedsføring.

Bivirkningerne er opdelt efter organklassesystem med følgende betegnelser: Meget almindelig (1/10), almindelig (1/100 til <1/10), ikke almindelig (1/1.000 til <1/100), sjælden (1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

SYSTEMORGANKLASSE

HYPPIGHED

BIVIRKNING

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Svampeinfektioner

Immunsystemet

Almindelig

Lægemiddelhypersensitivitet

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Døsighed

 

Ikke almindelig

Forvirring

 

Ikke almindelig

Hallucinationer1

 

Ikke kendt

Psykotiske reaktioner2

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed

 

Almindelig

Balanceforstyrrelser

 

Ikke almindelig

Unormal gang

 

Meget sjælden

Krampeanfald

Hjerte

Ikke almindelig

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypertension

 

Ikke almindelig

Venetrombose/

 

 

tromboembolisme (blodpropper)

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Forstoppelse

 

Ikke almindelig

Opkastning

 

Ikke kendt

Betændelse i bugspytkirtlen2

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjet leverfunktionstest

 

Ikke kendt

Hepatitis

Almene symptomer og reaktioner på

Almindelig

Hovedpine

administrationsstedet

Ikke almindelig

Udmattelse

 

1Hallucinationer er hovedsageligt observeret hos patienter med svær Alzheimers sygdom. 2Enkeltstående tilfælde rapporteret efter markedsføringen.

Alzheimers sygdom er blevet sat i forbindelse med depression, selvmordstanker og selvmord. Efter markedsføringen er disse hændelser rapporteret hos patienter i behandling med Ebixa.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er kun begrænset erfaring med overdosering fra kliniske studier og efter markedsføring.

Symptomer

Relativt store overdoseringer (hhv. 200 mg og 105 mg/dag i 3 dage) har været forbundet med symptomer på enten træthed, svaghed og/eller diarré eller ingen symptomer. I tilfælde af overdosering med doser under 140 mg eller ukendt dosis har patienterne haft symptomer, der stammede fra centralnervesystemet (forvirring, døsighed, sløvhed (søvntrang), svimmelhed, agitation, aggression, hallucinationer og gangforstyrrelser) og/eller fra mave-tarm-kanalen (opkastning og diarré).

I det alvorligste tilfælde af overdosering overlevede patienten en oral indtagelse af i alt 2.000 mg memantin med virkninger på centralnervesystemet (koma i 10 dage og senere diplopi og agitation). Patienten fik symptomatisk behandling og plasmaferese. Patienten kom sig uden varige følgetilstande.

I et andet tilfælde med stor overdosis overlevede patienten også og kom sig. Patienten havde fået 400 mg memantin peroralt. Patienten havde symptomer fra centralnervesystemet såsom rastløshed, psykose, visuelle hallucinationer, pro-konvulsiv aktivitet, søvntrang, sløvhed og bevidstløshed.

Behandling

I tilfælde af overdosering bør der anvendes symptomatisk behandling. Der findes ingen specifik modgift mod forgiftning eller overdosering. Der bør anvendes passende standardprocedurer for at fjerne det aktive stof, f.eks. ventrikeltømning, medicinsk kul (afbrydelse af potentiel enterohepatisk recirkulation), surgøring af urinen og forceret diurese.

Hvis der er tegn og symptomer på generel overstimulering af centralnervesystemet (CNS), skal det overvejes at give omhyggelig symptomatisk, klinisk behandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psychoanaleptica. Andre antidemenspræparater, ATC-kode: N06DX01.

Ved neurodegenerativ demens er der meget der tyder på, at malfunktion af den glutamaterge neurotransmission, i særdeleshed ved NMDA-receptorer, både medvirker til, at symptomerne kommer til udtryk, og at sygdommen forværres.

Memantin er en ikke-kompetitiv, spændingsafhængig NMDA-receptorantagonist med moderat affinitet. Det modulerer virkningen af patologisk forhøjede toniske niveauer af glutamat, der kan medføre neuronal dysfunktion.

Kliniske studier

I en væsentlig monoterapiundersøgelse med en patientpopulation, der led af moderat til svær Alzheimers sygdom (med en samlet mini mental state examination (MMSE) score ved baseline på 3 – 14), indgik i alt 252 ambulante patienter. Undersøgelsen viste gavnlig effekt af memantinbehandlingen sammenlignet med placebo over en behandlingsperiode på 6 måneder (”observed cases analysis for the Clinician´s interview based impression of change” (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe impairment battery (SIB): p=0,002).

I en væsentlig monoterapiundersøgelse med memantin til behandling af mild til moderat Alzheimers sygdom (med en samlet MMSE score ved baseline på 10–22) indgik 403 patienter. Hos patienter behandlet med memantin sås statistisk signifikant bedre effekt på de primære effektmål end hos patienter behandlet med placebo: Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) og CIBIC-plus (p=0,004) i uge 24 (Last observation carried forward (LOCF)). I en anden monoterapiundersøgelse af mild til moderat Alzheimers sygdom blev i alt 470 patienter randomiseret (samlet MMSE score ved baseline 11–23). I den prospektivt definerede primære analyse opnåedes der ikke statistisk signifikans på det primære effektmål i uge 24.

En metaanalyse af patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom (med en samlet MMSE score < 20) fra de seks fase III, placebokontrollerede undersøgelser af 6 måneders varighed (inkl. monoterapiundersøgelser og undersøgelser med patienter behandlet med fastdosis acetylkolinesterasehæmmere) viste, at memantin havde statistisk signifikant effekt på de kognitive, globale og funktionelle domæner. Når patienterne havde fået konstateret en samtidig forværring i alle tre domæner, viste resultaterne en statistisk signifikant effekt af memantin hvad angår forebyggelse af forværring, eftersom dobbelt så mange placebobehandlede patienter som memantinbehandlede patienter udviste forværring i alle tre domæner (21% vs. 11%, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Memantin har en absolut biotilgængelighed på ca. 100%. tmax er mellem 3 og 8 timer. Der er ikke noget, der tyder på, at føde påvirker absorptionen af memantin.

Distribution

Daglige doser på 20 mg giver steady-state-plasmakoncentrationer for memantin på mellem 70 og 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) med store interindividuelle variationer. Ved indgivelse af daglige doser på 5 til 30 mg udregnedes en gennemsnitlig cerebrospinalvæske (CSF)/serumværdi på 0,52. Distributionsvolumen er ca. 10 l/kg. Omkring 45% af memantin bindes til plasmaproteiner.

Biotransformation

Hos mennesket er ca. 80% af det cirkulerende memantin-relaterede materiale til stede som modersubstans. Humane hovedmetabolitter er N-3,5-dimethyl-gludantan, den isomeriske blanding af 4- og 6-hydroxy-memantin og 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Ingen af disse metabolitter udviser NMDA-antagonistisk aktivitet. In vitro er der ikke fundet nogen cytokrom P450-metabolisme.

I et studie med peroral indgivelse af 14C-memantin blev gennemsnitligt 84% af dosis udskilt inden for 20 dage, mere end 99% blev udskilt via nyrerne.

Elimination

Memantin har en monoeksponentiel elimination med en terminal t½ på 60 til 100 timer. Hos frivillige forsøgspersoner med normal nyrefunktion er den totale clearance (Cltot) 170 ml/min/1,73 m2, og en del af den totale renale clearance opnås ved tubulær sekretion.

Omsætningen i nyrerne involverer også tubulær reabsorption, der sandsynligvis medieres af katione transportproteiner. Den renale eliminationsrate for memantin kan, under alkaliske urinforhold, reduceres med en faktor på 7 til 9 (se punkt 4.4). Alkalisering af urin kan skyldes drastiske ændringer i kosten, f.eks. fra en kødholdig til en vegetarisk kost eller fra en kraftig indtagelse af alkaliserende gastriske buffere.

Linearitet

Studier med frivillige forsøgspersoner har vist en lineær farmakokinetik i doser på mellem 10 og 40 mg.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Ved en dosis af memantin på 20 mg pr. dag svarer CSF-niveauerne til ki-værdien (ki = hæmningsfaktor) for memantin, som er 0,5 µmol i den humane frontale cortex.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I kortidsstudier af rotter har memantin ligesom andre NMDA-antagonister kun induceret neuronal vakuolisering og nekrose (Olney-læsioner) efter doser, der medfører meget høje maksimale serumkoncentrationer. Ataksi og andre prækliniske tegn er indtruffet før vakuolisering og nekrose. Da virkningerne hverken er observeret i langtidsstudier med gnavere eller med ikke-gnavere, er den kliniske relevans af disse observationer ukendt.

I toksicitetsstudier med gentagen dosis var der modstridende observationer af okulære forandringer hos gnavere og hunde, men ikke hos aber. Specifikke oftalmoskopiske undersøgelser i kliniske studier med memantin afslørede ingen okulære forandringer.

I gnavere blev der observeret fosfolipidose i pulmonale makrofager på grund af akkumulation af memantin i lysosomer. Denne virkning kendes fra andre aktive stoffer med kationiske amfifile egenskaber. Der er en mulig sammenhæng mellem denne akkumulation og den vakuolisation, der

observeredes i lunger. Denne virkning blev kun observeret i gnavere ved høje doser. Den kliniske relevans af disse observationer er ukendt.

Der er ikke observeret nogen genotoksicitet efter afprøvning af memantin ved standardundersøgelser. Der var ingen tegn på karcinogenicitet i livstidsstudier af rotter og mus. Memantin var ikke teratogent i rotter og kaniner, selv ved maternale toksiske doser, og der blev ikke noteret nogen bivirkninger af memantin i forbindelse med fertilitet. Der blev noteret en føtal vækstreduktion i rotter ved eksponeringsniveauer, der var identiske med eller lidt højere end ved human eksponering.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Kaliumsorbat

Sorbitol E420

Renset vand

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

4 år.

Når flasken er anbrudt, skal indholdet anvendes inden for 3 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30oC.

Når doseringspumpen er sat fast på flasken, må flasken kun opbevares og transporteres opretstående.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Brune glasflasker (hydrolytisk klasse III) indeholdende enten 50 ml, 100 ml eller 10 x 50 ml opløsning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Før doseringspumpen tages i brug første gang, skal den skrues fast på flasken. For at fjerne skruelåget fra flasken skal det drejes mod uret og skrues helt af (fig. 1).

Påsætning af doseringspumpen på flasken:

Doseringspumpen tages ud af plastikposen (fig. 2) og sættes på flaskehalsen ved forsigtigt at stikke plastikslangen ned i flasken. Doseringspumpen sættes fast på flaskehalsen og skrues derefter fast på flasken ved at dreje med uret, indtil pumpen sidder helt fast (fig. 3). Doseringspumpen skrues kun fast på flasken én gang, inden den tages i brug, og skal efterfølgende ikke skrues af igen.

Anvendelse af doseringspumpen:

Doseringspumpens top har to indstillingsmuligheder og er nem at dreje – mod uret (for at åbne pumpen) og med uret (for at lukke pumpen). Doseringspumpen må ikke trykkes ned, mens doseringspumpen er lukket. Opløsningen må kun doseres, når doseringspumpen er åben. For at åbne doseringspumpen skal toppen af pumpen drejes i pilens retning ca. 1/8 omgang, indtil der mærkes modstand (fig. 4).

Doseringspumpen er herefter klar til brug.

Forberedelse af doseringspumpen:

Når doseringspumpen anvendes første gang, kan den ikke dosere den korrekte mængde oral opløsning. Derfor skal pumpen klargøres (fyldes op) ved at trykke doseringspumpen helt ned fem gange i træk (fig. 5).

Den opløsning, der således er pumpet ud, skal kasseres. Næste gang doseringspumpen trykkes helt ned (svarende til ét tryk på pumpen), pumpes den korrekte dosis ud (ét tryk på pumpen svarer til 0,5 ml oral opløsning og indeholder ca. 5 mg af det aktive stof memantinhydrochlorid – fig. 6).

Korrekt brug af doseringspumpen:

Flasken skal placeres på en flad, vandret overflade, f.eks. på en bordplade, og må kun bruges, når flasken er opretstående. Et glas med lidt vand eller en ske holdes under tudens åbning, og doseringspumpen trykkes ned med en fast, men stille og rolig bevægelse (ikke for langsomt), til den ikke kan komme længere ned (fig. 7 og 8).

Doseringspumpen slippes og er nu klar til næste tryk på pumpen.

Doseringspumpen må kun anvendes med memantinhydrochloridopløsningen i den medfølgende flaske. Den må ikke anvendes til andre opløsninger eller til andre beholdere. Hvis pumpen ved brug ikke virker som beskrevet og i henhold til anvisningen, skal patienten kontakte den behandlende læge eller apoteket. Doseringspumpen skal lukkes efter brug.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danmark

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/02/219/005-006

EU/1/02/219/013

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. maj 2002

Dato for seneste genregistrering: 15. maj 2007

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

MM/ÅÅÅÅ

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Ebixa 5 mg filmovertrukne tabletter. Ebixa 10 mg filmovertrukne tabletter. Ebixa 15 mg filmovertrukne tabletter. Ebixa 20 mg filmovertrukne tabletter.

.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 5 mg memantinhydrochlorid svarende til 4,15 mg memantin. Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg memantinhydrochlorid svarende til 8,31 mg memantin. Hver filmovertrukket tablet indeholder 15 mg memantinhydrochlorid svarende til 12.46 mg memantin. Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg memantinhydrochlorid svarende til 16,62 mg memantin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

De hvide til grålighvide filmovertrukne tabletter på 5 mg er ovale-aflange tabletter præget ”5” på den ene side og ”MEM” på den anden side.

De bleggule til gule, filmovertrukne tabletter på 10 mg er ovale tabletter med delekærv og præget ”1 0” på den ene side og ”M M” på den anden side. Tabletten kan deles i to lige store doser.

De orange til gråligorange filmovertrukne tabletter på 15 mg er ovale-aflange tabletter præget ”15” på den ene side og ”MEM” på den anden side.

De svagt røde til gråligrøde filmovertrukne tabletter på 20 mg er ovale-aflange tabletter præget ”20” på den ene side og ”MEM” på den anden side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af voksne patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med erfaring i diagnosticering og behandling af Alzheimers demens.

Dosering

Behandlingen bør kun påbegyndes, hvis patienten har en omsorgsperson til rådighed, som er villig til regelmæssigt at overvåge patientens indtagelse af lægemidlet. Diagnosen skal stilles i henhold til gældende retningslinjer. Tolerance og dosering af memantin bør regelmæssigt vurderes, helst senest tre måneder efter behandlingsstart. Herefter bør den behandlingsmæssige fordel af memantin og patientens tolerabilitet regelmæssigt vurderes i henhold til gældende kliniske retningslinjer. Vedligeholdelsesbehandling kan fortsætte, så længe der er terapeutiske fordele, og patienten kan tåle memantinbehandlingen. Seponering bør overvejes, når der ikke længere er tegn på terapeutisk effekt, eller hvis patienten ikke kan tåle behandlingen.

Voksne

Dosistitrering

Den anbefalede startdosis er 5 mg pr. dag med trinvis dosisøgning i de første 4 uger af behandlingen, indtil den anbefalede vedligeholdelsesdosis nås, som følger:

1. uge (dag 1-7)

Patienten bør tage én 5 mg filmovertrukket tablet pr. dag (hvid til grålighvid, oval-aflang) i 7 dage.

2. uge (dag 8-14)

Patienten bør tage én 10 mg filmovertrukket tablet pr. dag (bleggul til gul, oval) i 7 dage.

3. uge (dag 15-21)

Patienten bør tage én 15 mg filmovertrukket tablet pr. dag (gråligorange, oval-aflang) i 7 dage.

4. uge (dag 22-28)

Patienten bør tage én 20 mg filmovertrukket tablet pr. dag (gråligrød, oval-aflang) i 7 dage.

Den maksimale daglige dosis er 20 mg pr. dag.

Vedligeholdelsesdosis

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 20 mg pr. dag.

Ældre mennesker

På baggrund af de kliniske studier er den anbefalede dosis til patienter over 65 år 20 mg pr. dag (20 mg en gang dagligt) som beskrevet ovenfor.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance 50-80 ml/min) er dosisjustering ikke påkrævet. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance 30-49 ml/min) er daglig dosis 10 mg pr. dag. Hvis 10 mg pr. dag er veltolereret efter mindst 7 dages behandling, kan dosis øges op til 20 mg pr. dag efter det almindelige dosistitreringsskema. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance 5-29 ml/min) er daglig dosis 10 mg pr. dag.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh Klasse A og Child-Pugh Klasse B) er dosisjustering ikke nødvendig. Der foreligger ikke tilgængelige data om brug af memantin hos patienter med svært nedsat leverfunktion. Administration af Ebixa til patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales ikke.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data.

Administration

Ebixa gives oralt én gang om dagen og bør indtages på samme tidspunkt hver dag. De filmovertrukne tabletter kan indtages uafhængigt af måltider.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forsigtighed anbefales hos patienter, som lider af epilepsi, som tidligere har haft kramper, eller som er disponeret for epilepsi.

Samtidig brug af N-metyl-D-aspartat(NMDA)-antagonister såsom amantadin, ketamin eller dextromethorfan bør undgås. Disse forbindelser påvirker det samme receptorsystem som memantin, og der kan derfor forekomme hyppigere og mere udtalte bivirkninger (hovedsageligt i centralnervesystemet (CNS)) (se også punkt 4.5).

Visse faktorer, der kan forhøje urin-pH (se punkt 5.2), kan nødvendiggøre omhyggelig monitorering af patienten. Disse faktorer omfatter drastiske ændringer i kosten, f.eks. fra en kødholdig til en vegetarisk kost eller fra en massiv indtagelse af alkaliserende gastriske buffere. Urin-pH kan også forhøjes ved tilstande med renal tubulær acidose (RTA) eller alvorlige urinvejsinfektioner med Proteus bacteria.

I de fleste kliniske forsøg blev patienter med nyligt myokardieinfarkt, ubehandlet hjerteinsufficiens (NYHA klasse III-IV) eller ukontrolleret hypertension ekskluderet. Som et resultat heraf er der kun en begrænset mængde data til rådighed, og patienter med disse tilstande skal overvåges nøje.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På grund af den farmakologiske effekt af og virkningsmekanismen for memantin kan følgende interaktioner forekomme:

Virkemåden antyder, at effekten af L-dopa, dopaminerge agonister og antikolinergika kan forstærkes ved samtidig behandling med NMDA-antagonister såsom memantin. Effekten af barbiturater og neuroleptika kan blive reduceret. Samtidig administration af memantin og antispastika, dantrolen eller baklofen, kan modificere disses virkninger, og en dosisjustering kan være nødvendig.

Samtidig brug af memantin og amantadin skal undgås på grund af risikoen for farmakotoksisk psykose. Begge forbindelser er kemisk beslægtede NMDA-antagonister. Det samme kan gøre sig gældende for ketamin og dextromethorfan (se også punkt 4.4). Der findes en publiceret kasuistik, der også viser en mulig risiko ved kombination af memantin og fenytoin.

Andre aktive stoffer såsom cimetidin, ranitidin, procainamid, quinidin, quinin og nikotin, der bruger samme renale kationiske transportsystem som amantadin, kan muligvis også have interaktion med memantin, hvilket kan medføre en potentiel risiko for forhøjede plasmaniveauer.

Der er mulighed for en reduktion i serumkoncentrationen af hydrochlorothiazid (HCT), når memantin administreres sammen med HCT eller sammen med kombinationspræparater med HCT.

Efter markedsføringen er der rapporteret enkeltstående tilfælde af stigninger i INR (International normalized ratio) hos patienter i samtidig behandling med warfarin. Selvom der ikke er påvist nogen årsagssammenhæng, tilrådes nøje overvågning af protrombintid eller INR hos patienter i samtidig behandling med orale antikoagulantia.

Der sås ingen relevante interaktioner mellem de aktive stoffer memantin og glyburid/metformin eller donepezil i enkeltdosis farmakokinetiske (PK)-studier hos yngre, raske forsøgspersoner.

Der sås ingen relevant virkning af memantin på galantamins farmakokinetik i en klinisk undersøgelse med yngre, raske forsøgspersoner.

Memantin hæmmede ikke CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin indeholdende monooxygenase, epoxid hydrolase eller sulfatering in vitro.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller begrænset mængde af data fra anvendelse af memantin til gravide kvinder. Dyrestudier antyder en potentiel mulighed for intrauterin væksthæmning ved eksponeringsniveauer, der er identiske med eller lidt højere end human eksponering (se punkt 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Memantin må ikke anvendes under graviditet, medmindre det er tvingende nødvendigt.

Amning

Det vides ikke, om memantin udskilles i human modermælk, men i betragtning af stoffets lipofilicitet forventes dette at være tilfældet. Kvinder, der tager memantin, bør ikke amme.

Fertilitet

Der ses ingen bivirkninger af memantin i forbindelse med mænds og kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Moderat til svær Alzheimers sygdom nedsætter normalt evnen til at føre et motorkøretøj eller betjene maskiner. Derudover har Ebixa mindre til moderat indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvorfor ambulante patienter skal gøres opmærksom på at være særlig forsigtige.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

I kliniske forsøg med 1.784 patienter i behandling med Ebixa for mild til svær demens og med 1.595 patienter i placebobehandling adskilte den generelle incidensrate for bivirkninger med Ebixa sig ikke fra placebobehandlingen, og bivirkningerne var som regel milde til moderate. Bivirkninger, der forekom oftest og med en højere incidens i gruppen behandlet med Ebixa end i gruppen behandlet med placebo, var svimmelhed (hhv. 6,3% vs. 5,6%), hovedpine (5,2% vs. 3,9%), forstoppelse (4,6% vs. 2,6%), sløvhed (søvntrang) (3,4% vs. 2,2%) og hypertension (4,1% vs. 2,8%).

Liste over bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger (i nedenstående tabel) er indrapporteret i forbindelse med kliniske forsøg med Ebixa og efter markedsføring.

Bivirkningerne er opdelt efter organklassesystem med følgende betegnelser: Meget almindelig (1/10), almindelig (1/100 til <1/10), ikke almindelig (1/1.000 til <1/100), sjælden (1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

SYSTEMORGANKLASSE

HYPPIGHED

BIVIRKNING

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Svampeinfektioner

Immunsystemet

Almindelig

Lægemiddelhypersensitivitet

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Døsighed

 

Ikke almindelig

Forvirring

 

Ikke almindelig

Hallucinationer1

 

Ikke kendt

Psykotiske reaktioner2

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed

 

Almindelig

Balanceforstyrrelser

 

Ikke almindelig

Unormal gang

 

Meget sjælden

Krampeanfald

Hjerte

Ikke almindelig

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypertension

 

Ikke almindelig

Venetrombose/

 

 

tromboembolisme (blodpropper)

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Forstoppelse

 

Ikke almindelig

Opkastning

 

Ikke kendt

Betændelse i bugspytkirtlen2

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjet leverfunktionstest

 

Ikke kendt

Hepatitis

Almene symptomer og reaktioner på

Almindelig

Hovedpine

administrationsstedet

Ikke almindelig

Udmattelse

 

1Hallucinationer er hovedsageligt observeret hos patienter med svær Alzheimers sygdom. 2Enkeltstående tilfælde rapporteret efter markedsføringen.

Alzheimers sygdom er blevet sat i forbindelse med depression, selvmordstanker og selvmord. Efter markedsføringen er disse hændelser rapporteret hos patienter i behandling med Ebixa.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er kun begrænset erfaring med overdosering fra kliniske studier og efter markedsføring.

Symptomer

Relativt store overdoseringer (hhv. 200 mg og 105 mg/dag i 3 dage) har været forbundet med symptomer på enten træthed, svaghed og/eller diarré eller ingen symptomer. I tilfælde af overdosering med doser under 140 mg eller ukendt dosis har patienterne haft symptomer, der stammede fra centralnervesystemet (forvirring, døsighed, sløvhed (søvntrang), svimmelhed, agitation, aggression, hallucinationer og gangforstyrrelser) og/eller fra mave-tarm-kanalen (opkastning og diarré).

I det alvorligste tilfælde af overdosering overlevede patienten en oral indtagelse af i alt 2.000 mg memantin med virkninger på centralnervesystemet (koma i 10 dage og senere diplopi og agitation). Patienten fik symptomatisk behandling og plasmaferese. Patienten kom sig uden varige følgetilstande.

I et andet tilfælde med stor overdosis overlevede patienten også og kom sig. Patienten havde fået 400 mg memantin peroralt. Patienten havde symptomer fra centralnervesystemet såsom rastløshed, psykose, visuelle hallucinationer, pro-konvulsiv aktivitet, søvntrang, sløvhed og bevidstløshed.

Behandling

I tilfælde af overdosering bør der anvendes symptomatisk behandling. Der findes ingen specifik modgift mod forgiftning eller overdosering. Der bør anvendes passende standardprocedurer for at fjerne det aktive stof, f.eks. ventrikeltømning, medicinsk kul (afbrydelse af potentiel enterohepatisk recirkulation), surgøring af urinen og forceret diurese.

Hvis der er tegn og symptomer på generel overstimulering af centralnervesystemet (CNS), skal det overvejes at give omhyggelig symptomatisk, klinisk behandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psychoanaleptica. Andre antidemenspræparater, ATC-kode: N06DX01.

Ved neurodegenerativ demens er der meget der tyder på, at malfunktion af den glutamaterge neurotransmission, i særdeleshed ved NMDA-receptorer, både medvirker til, at symptomerne kommer til udtryk, og at sygdommen forværres.

Memantin er en ikke-kompetitiv, spændingsafhængig NMDA-receptorantagonist med moderat affinitet. Det modulerer virkningen af patologisk forhøjede toniske niveauer af glutamat, der kan medføre neuronal dysfunktion.

Kliniske studier

I en væsentlig monoterapiundersøgelse med en patientpopulation, der led af moderat til svær Alzheimers sygdom (med en samlet mini mental state examination (MMSE) score ved baseline på 3 – 14), indgik i alt 252 ambulante patienter. Undersøgelsen viste gavnlig effekt af memantinbehandlingen sammenlignet med placebo over en behandlingsperiode på 6 måneder (”observed cases analysis for the Clinician´s interview based impression of change” (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe impairment battery (SIB): p=0,002).

I en væsentlig monoterapiundersøgelse med memantin til behandling af mild til moderat Alzheimers sygdom (med en samlet MMSE score ved baseline på 10–22) indgik 403 patienter. Hos patienter behandlet med memantin sås statistisk signifikant bedre effekt på de primære effektmål end hos patienter behandlet med placebo: Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) og CIBIC-plus (p=0,004) i uge 24 (Last observation carried forward (LOCF)). I en anden monoterapiundersøgelse af mild til moderat Alzheimers sygdom blev i alt 470 patienter randomiseret (samlet MMSE score ved baseline 11–23). I den prospektivt definerede primære analyse opnåedes der ikke statistisk signifikans på det primære effektmål i uge 24.

En metaanalyse af patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom (med en samlet MMSE score < 20) fra de seks fase III, placebokontrollerede undersøgelser af 6 måneders varighed (inkl. monoterapiundersøgelser og undersøgelser med patienter behandlet med fastdosis acetylkolinesterasehæmmere) viste, at memantin havde statistisk signifikant effekt på de kognitive, globale og funktionelle domæner. Når patienterne havde fået konstateret en samtidig forværring i alle tre domæner, viste resultaterne en statistisk signifikant effekt af memantin hvad angår forebyggelse af forværring, eftersom dobbelt så mange placebobehandlede patienter som memantinbehandlede patienter udviste forværring i alle tre domæner (21% vs. 11%, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Memantin har en absolut biotilgængelighed på ca. 100%. tmax er mellem 3 og 8 timer. Der er ikke noget, der tyder på, at føde påvirker absorptionen af memantin.

Distribution

Daglige doser på 20 mg giver steady-state-plasmakoncentrationer for memantin på mellem 70 og 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) med store interindividuelle variationer. Ved indgivelse af daglige doser på 5 til 30 mg udregnedes en gennemsnitlig cerebrospinalvæske (CSF)/serumværdi på 0,52. Distributionsvolumen er ca. 10 l/kg. Omkring 45% af memantin bindes til plasmaproteiner.

Biotransformation

Hos mennesket er ca. 80% af det cirkulerende memantin-relaterede materiale til stede som modersubstans. Humane hovedmetabolitter er N-3,5-dimethyl-gludantan, den isomeriske blanding af 4- og 6-hydroxy-memantin og 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Ingen af disse metabolitter udviser NMDA-antagonistisk aktivitet. In vitro er der ikke fundet nogen cytokrom P450-metabolisme.

I et studie med peroral indgivelse af 14C-memantin blev gennemsnitligt 84% af dosis udskilt inden for 20 dage, mere end 99% blev udskilt via nyrerne.

Elimination

Memantin har en monoeksponentiel elimination med en terminal t½ på 60 til 100 timer. Hos frivillige forsøgspersoner med normal nyrefunktion er den totale clearance (Cltot) 170 ml/min/1,73 m2, og en del af den totale renale clearance opnås ved tubulær sekretion.

Omsætningen i nyrerne involverer også tubulær reabsorption, der sandsynligvis medieres af katione transportproteiner. Den renale eliminationsrate for memantin kan, under alkaliske urinforhold, reduceres med en faktor på 7 til 9 (se punkt 4.4). Alkalisering af urin kan skyldes drastiske ændringer i kosten, f.eks. fra en kødholdig til en vegetarisk kost eller fra en kraftig indtagelse af alkaliserende gastriske buffere.

Linearitet

Studier med frivillige forsøgspersoner har vist en lineær farmakokinetik i doser på mellem 10 og 40 mg.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Ved en dosis af memantin på 20 mg pr. dag svarer CSF-niveauerne til ki-værdien (ki = hæmningsfaktor) for memantin, som er 0,5 µmol i den humane frontale cortex.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I kortidsstudier af rotter har memantin ligesom andre NMDA-antagonister kun induceret neuronal vakuolisering og nekrose (Olney-læsioner) efter doser, der medfører meget høje maksimale serumkoncentrationer. Ataksi og andre prækliniske tegn er indtruffet før vakuolisering og nekrose. Da virkningerne hverken er observeret i langtidsstudier med gnavere eller med ikke-gnavere, er den kliniske relevans af disse observationer ukendt.

I toksicitetsstudier med gentagen dosis var der modstridende observationer af okulære forandringer hos gnavere og hunde, men ikke hos aber. Specifikke oftalmoskopiske undersøgelser i kliniske studier med memantin afslørede ingen okulære forandringer.

I gnavere blev der observeret fosfolipidose i pulmonale makrofager på grund af akkumulation af memantin i lysosomer. Denne virkning kendes fra andre aktive stoffer med kationiske amfifile egenskaber. Der er en mulig sammenhæng mellem denne akkumulation og den vakuolisation, der observeredes i lunger. Denne virkning blev kun observeret i gnavere ved høje doser. Den kliniske relevans af disse observationer er ukendt.

Der er ikke observeret nogen genotoksicitet efter afprøvning af memantin ved standardundersøgelser. Der var ingen tegn på karcinogenicitet i livstidsstudier af rotter og mus. Memantin var ikke teratogent i rotter og kaniner, selv ved maternale toksiske doser, og der blev ikke noteret nogen bivirkninger af memantin i forbindelse med fertilitet. Der blev noteret en føtal vækstreduktion i rotter ved eksponeringsniveauer, der var identiske med eller lidt højere end ved human eksponering.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkerne for 5/10/15/20 mg filmovertrukne tabletter:

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat

Tabletovertræk for 510//15/20 mg filmovertrukne tabletter:

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid

Yderligere for 10 mg filmovertrukne tabletter:

Gul jernoxid

Yderligere for 15 og 20 mg filmovertrukne tabletter:

Gul og rød jernoxid

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

4 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Hver pakke indeholder 28 filmovertrukne tabletter i 4 PVDC/PE/PVC/Al-blisterstrips eller PP/Al- blisterstrips med 7 filmovertrukne tabletter på 5 mg, 7 filmovertrukne tabletter på 10 mg, 7 filmovertrukne tabletter på 15 mg og 7 filmovertrukne tabletter på 20 mg

6.6 Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danmark

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/02/219/022

EU/1/02/219/036

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. maj 2002

Dato for seneste genregistrering: 15. maj 2007

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

MM/ÅÅÅÅ

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet