Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Produktresumé - A10BD15

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnEbymect
ATC-kodeA10BD15
Indholdsstofdapagliflozin propanediol monohydrate / metformin hydrochloride
ProducentAstraZeneca AB

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Ebymect 5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

Ebymect 5 mg/1000 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Ebymect 5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder dapagliflozinpropandiolmonohydrat svarende til 5 mg dapagliflozin og 850 mg metforminhydrochlorid.

Ebymect 5 mg/1000 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder dapagliflozinpropandiolmonohydrat svarende til 5 mg dapagliflozin og 1000 mg metforminhydrochlorid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter (tablet).

Ebymect 5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

Brune, bikonvekse, 9,5 x 20 mm ovale, filmovertrukne tabletter præget med “5/850” på den ene side og “1067” på den anden side.

Ebymect 5 mg/1000 mg filmovertrukne tabletter

Gule, bikonvekse, 10,5 x 21,5 mm ovale, filmovertrukne tabletter præget med “5/1000” på den ene side og “1069” på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Ebymect er indiceret til voksne på 18 år eller ældre med type 2-diabetes mellitus som supplement til diæt og motion til at forbedre den glykæmiske kontrol:

til patienter, hvis maksimalt tålte dosis af metformin alene ikke giver tilstrækkelig kontrol

i kombination med andre glucosesænkende lægemidler, herunder insulin, til patienter, hvor metformin og disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig kontrol (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.1 for tilgængelige data om forskellige kombinationer)

til patienter, der allerede er i behandling med kombinationen af dapagliflozin og metformin som separate tabletter.

4.2Dosering og administration

Dosering

Voksne med normal nyrefunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Til patienter, der er utilstrækkeligt kontrolleret på monoterapi med metformin eller metformin i kombination med andre glucosesænkende lægemidler, herunder insulin

Den anbefalede dosis er én tablet to gange dagligt. Hver tablet indeholder en fast kombination af dapagliflozin og metformin (se pkt. 2). Patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på metformin alene eller i kombination med andre glucosesænkende lægemidler, herunder insulin, bør have en samlet daglig dosis af Ebymect svarende til 10 mg dapagliflozin plus den samlede daglige dosis metformin eller den nærmeste terapeutisk egnede dosis, der allerede tages. Når Ebymect anvendes i kombination med insulin eller et ß-cellestimulerende middel såsom sulfonylurinstof, kan det overvejes at give en lavere dosis af insulinet eller sulfonylurinstoffet for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.5 og 4.8).

Til patienter, der skifter fra separate dapagliflozin- og metformintabletter

Patienter, der skifter fra separate dapagliflozintabletter (10 mg total daglig dosis) og metformintabletter til Ebymect bør modtage den samme daglige dosis dapagliflozin og metformin, der tages allerede, eller den nærmeste terapeutisk egnede dosis metformin.

Særlige populationer Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion, GFR 60 - 89 ml/min. Den maksimale daglige dosis er 3000 mg metformin og skal helst fordeles på 2-3 daglige doser. Dosisreduktion kan dog overvejes i relation til nedsat nyrefunktion. Hvis der ikke findes en passende styrke af Ebymect, bør enkeltstofferne anvendes enkeltvist i stedet for fastdosis-kombinationen.

GFR skal bestemmes, inden behandling med metforminholdige præparater iværksættes og derefter mindst én gang om året. Hos patienter med øget risiko for yderligere progression af nyreinsufficiens og hos ældre bør nyrefunktionen vurderes oftere, f.eks. hver 3.-6. måned.

Ebymect frarådes til patienter med GFR < 60 ml/min (se pkt. 4.4). Dapagliflozins virkning er afhængig af nyrefunktionen, og virkningen er nedsat hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion og mangler sandsynligvis helt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Dette lægemiddel må ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Ældre (≥ 65 år)

Da metformin delvist udskilles af nyrerne, og da ældre patienter har større sandsynlighed for at få nedsat nyrefunktion, bør dette lægemiddel anvendes med forsigtighed efterhånden som alderen stiger. Monitorering af nyrefunktionen er nødvendig for at forhindre metformin-associeret laktatacidose, specielt hos ældre patienter (se pkt. 4.3 og 4.4). Der bør også tages hensyn til risikoen for volumendepletering med dapagliflozin (se pkt. 4.4 og 5.2). På grund af den begrænsede terapeutiske erfaring med dapagliflozin til patienter på 75 år og derover, anbefales det ikke at starte behandling i denne population.

Pædiatrisk population

Ebymects sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 0 til < 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Ebymect gives to gange dagligt sammen med måltider for at reducere de gastrointestinale bivirkninger, der er forbundet med metformin.

4.3Kontraindikationer

Ebymect er kontraindiceret til patienter med:

overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1;

enhver type af akut metabolisk acidose (såsom laktatacidose, diabetisk ketoacidose);

diabetisk prækoma;

svær nyreinsufficiens (GFR < 30 ml/min) (se pkt. 4.4 og 5.2);

akutte tilstande med potentiale til at ændre nyrefunktionen såsom:

-dehydrering,

-svær infektion,

-shock;

akut eller kronisk sygdom som kan forårsage vævshypoksi såsom:

-hjerte- eller respirationssvigt,

-nyligt overstået myokardieinfarkt,

-shock;

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2);

akut alkoholintoksikation, alkoholisme (se pkt. 4.5).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Ebymect bør ikke anvendes til patienter med type 1-diabetes mellitus eller til behandling af diabetisk ketoacidose.

Laktatacidose

Laktatacidose er en meget sjælden, men alvorlig metabolisk komplikation, som oftest indtræder ved akut forværring af nyrefunktionen eller ved kardiopulmonal sygdom eller sepsis. Ved akut forværring af nyrefunktionen akkumuleres metformin, hvilket øger risikoen for laktatacidose.

I tilfælde af dehydrering (alvorlig diarré eller opkastning, feber eller nedsat væskeindtagelse) skal Ebymect-behandlingen afbrydes midlertidigt, og det anbefales at kontakte en læge.

Lægemidler, som kan medføre akut nedsættelse af nyrefunktionen (såsom antihypertensiva, diuretika og NSAID’er), bør opstartes med forsigtighed hos patienter i behandling med metformin. Andre risikofaktorer for laktatacidose omfatter stort alkoholforbrug, leverinsufficiens, utilstrækkeligt kontrolleret diabetes, ketose, langvarig faste og enhver tilstand forbundet med hypoksi samt samtidig brug af lægemidler, der kan forårsage laktatacidose (se pkt. 4.3 og 4.5).

Patienter og/eller omsorgspersoner skal informeres om risikoen for laktatacidose. Laktatacidose er kendetegnet ved acidotisk dyspnø, abdominalsmerter, muskelkramper, asteni og hypotermi efterfulgt af koma. Patienterne skal informeres om at stoppe med at tage metformin og øjeblikkeligt søge lægehjælp ved symptomer, der kan give mistanke om laktatacidose. Diagnostiske laboratoriefund er nedsat pH i blodet (< 7,35), forhøjet laktatniveau i blodet (> 5 mmol/l) samt øget anion-gap og laktat/pyruvat-ratio.

Nedsat nyrefunktion

Virkningen af dapagliflozin, en bestanddel af dette lægemiddel, er afhængig af nyrefunktionen, og virkningen reduceres hos patienter, som har moderat nedsat nyrefunktion, og er sandsynligvis ikke til stede hos patienter med svær nedsat nyrefunktion. Derfor frarådes dette lægemiddel til patienter med moderat til svær nedsat nyrefunktion (patienter med GFR < 60 ml/min) (se pkt. 4.2).

Metformin udskilles af nyrerne, og moderat til svær nyreinsufficiens øger risikoen for laktatacidose (se pkt. 4.4).

Nyrefunktionen skal bestemmes:

Inden behandlingsstart og regelmæssigt derefter (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

Mindst 2 til 4 gange om året ved nyrefunktion med et GFR-niveau, der nærmer sig moderat nedsat nyrefunktion, og hos ældre patienter.

Før start på behandling med samtidige lægemidler, der kan nedsætte nyrefunktionen, og periodisk derefter.

Hvis nyrefunktionen falder til under GFR < 60 ml/min, bør behandlingen seponeres.

Metformin er kontraindiceret hos patienter med GFR < 30 ml/min, og behandlingen skal afbrydes midlertidigt ved tilstedeværelse af tilstande, der påvirker nyrefunktionen (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion er hyppig og asymptomatisk hos ældre patienter. Der skal udvises særlig omhu i situationer, hvor nyrefunktionen kan blive nedsat, f.eks. ved initiering af antihypertensiv eller diuretisk behandling, eller ved start af behandling med et NSAID.

Anvendelse til patienter med risiko for volumendepletering, hypotension og/eller forstyrrelser i elektrolytbalancen

På grund af dapagliflozins virkningsmekanisme øges diuresen, hvilket er forbundet med et moderat blodtryksfald (se pkt. 5.1), som kan være mere udtalt hos patienter med meget høje koncentrationer af glucose i blodet.

Dette lægemiddel bør ikke anvendes til patienter, der får loop-diuretika (se pkt. 4.5), eller som er volumendepleterede, f.eks. på grund af akut sygdom (såsom mave-tarmsygdom).

Lægemidlet bør anvendes med forsigtighed til patienter, hvor det blodtryksfald, som dapagliflozin kan fremkalde, kan udgøre en risiko for patienten. Dette gælder patienter med kendt hjertekarsygdom, patienter i antihypertensiv behandling med hypotension i anamnesen samt ældre patienter.

Patienter, der får dette lægemiddel, bør i tilfælde af tilstødende lidelser, der kan føre til volumendepletering, monitoreres nøje for væskestatus (f.eks. objektiv undersøgelse, blodtryksmålinger, laboratorieprøver inklusive hæmatokrit) og elektrolytter. Midlertidig afbrydelse af behandlingen med dette lægemiddel anbefales hos patienter, som udvikler volumendepletering, indtil volumendepleteringen er blevet korrigeret (se pkt. 4.8).

Diabetisk ketoacidose

I kliniske studier og efter markedsføring er der rapporteret sjældne tilfælde af diabetisk ketoacidose (DKA), herunder livstruende tilfælde, hos patienter, som blev behandlet med SGLT2-hæmmere, herunder dapagliflozin. I et antal tilfælde fremstod tilstanden atypisk, idet der kun var moderat forhøjet blodglucose, under 14 mmol/l (250 mg/dl). Det er ukendt, om der er større sandsynlighed for DKA ved højere doser af dapagliflozin.

Risikoen for diabetisk ketoacidose skal overvejes i tilfælde af ikke-specifikke symptomer, såsom kvalme, opkastning, anoreksi, abdominalsmerter, udtalt tørst, vejrtrækningsbesvær, konfusion, usædvanlig træthed eller søvnighed. Patienterne skal straks vurderes for ketoacidose, hvis disse symptomer opstår, uanset blodglucoseniveau.

Dapagliflozin skal straks seponeres hos patienter med mistænkt eller verificeret DKA.

Behandlingen bør afbrydes hos patienter, som hospitalindlægges på grund af større operationer eller alvorlige akutte sygdomme. I begge tilfælde kan behandlingen med dapagliflozin genoptages, når patientens tilstand er stabiliseret.

Inden behandlingen med dapagliflozin påbegyndes, skal faktorer i patientens anamnese, der kan prædisponere for ketoacidose, vurderes.

Patienter, der kan have højere risiko for DKA, omfatter patienter med lav restfunktion af betaceller (f.eks. type 2-diabetespatienter med lavt C-peptid, latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA) eller patienter med pankreatitis i anamnesen), patienter med tilstande, der medfører lav fødeindtagelse

eller alvorlig dehydrering, patienter, hvis insulindosis er reduceret, samt patienter med øget behov for insulin på grund af akut sygdom, operation eller alkoholmisbrug. SGLT2-hæmmere bør anvendes med forsigtighed til disse patienter.

Genstart af behandling med SGLT2-hæmmer hos patienter med fortilfælde af DKA under behandling med SGLT2-hæmmer frarådes, medmindre en anden klar medvirkende faktor identificeres og afklares.

Dapagliflozins sikkerhed og virkning hos patienter med type 1-diabetes er ikke klarlagt, og dapagliflozin bør ikke anvendes til patienter med type 1-diabetes. Begrænsede data fra kliniske studier tyder på, at DKA optræder med hyppigheden ”almindelig”, når patienter med type 1-diabetes behandles med SGLT2-hæmmere.

Urinvejsinfektioner

Der blev rapporteret om hyppigere urinvejsinfektioner ved dapagliflozin sammenlignet med placebo i en puljet analyse på op til 24 uger (se pkt. 4.8). Pyelonefritis var ikke almindelig og forekom med samme hyppighed som i kontrolgruppen. Udskillelse af glucose i urinen kan være forbundet med en øget risiko for urinvejsinfektioner; derfor bør en midlertidig afbrydelse af behandlingen overvejes ved behandling af pyelonefritis eller urosepsis.

Ældre (≥ 65 år)

Ældre patienter har større sandsynlighed for at få nedsat nyrefunktion og/eller for at være i behandling med antihypertensiva, der kan medføre ændringer i nyrefunktionen, såsom ACE-hæmmere og angiotensin-II type 1-receptorblokkere (ARB). Der gælder de samme anbefalinger relateret til nyrefunktionen for ældre patienter som for alle andre patienter (se pkt. 4.2, 4.4, 4.8 og 5.1).

Hos forsøgspersoner på ≥ 65 år havde en større andel af forsøgspersoner behandlet med dapagliflozin bivirkninger relateret til nedsat nyrefunktion eller nyresvigt sammenlignet med placebo. Den mest almindeligt rapporterede bivirkning relateret til nyrefunktionen var stigning i serumkreatinin, hvor de fleste tilfælde var forbigående og reversible (se pkt. 4.8).

Ældre patienter kan have en øget risiko for volumendepletering og en større sandsynlighed for at være i behandling med diuretika. Hos forsøgspersoner ≥ 65 år fik en større andel af de forsøgspersoner, der fik dapagliflozin, bivirkninger relateret til volumendepletering (se pkt. 4.8).

Der er begrænsede erfaringer med behandling af patienter på 75 år og derover. Det anbefales ikke at indlede behandling hos denne population (se pkt. 4.2 og 5.2).

Hjertesvigt

Erfaringer i NYHA-klasse I-II er begrænsede, og der er ingen erfaringer fra kliniske studier med dapagliflozin i NYHA-klasse III-IV.

Patienter i behandling med pioglitazon

Selv om det er usandsynligt, at der er en årsagssammenhæng mellem dapagliflozin og blærekræft (se pkt. 4.8 og 5.3), bør dette lægemiddel af forsigtighedsmæssige hensyn ikke anvendes til patienter, der er i samtidig behandling med pioglitazon. De foreliggende epidemiologiske data for pioglitazon tyder på en lille øget risiko for blærekræft hos patienter med diabetes, der får pioglitazon.

Forhøjet hæmatokrit

Der er blevet observeret forhøjet hæmatokrit relateret til behandlingen med dapagliflozin (se pkt. 4.8), og der bør derfor udvises forsigtighed hos patienter, hvor hæmatokrit allerede er forhøjet.

Amputation af underekstremitet

Der er blevet observeret en stigning i antallet af amputationer af en underekstremitet (primært af en tå) i igangværende kliniske langtidsstudier med en anden SGLT2-hæmmer. Det er ukendt, om dette er en klasseeffekt. Som det gælder for alle diabetespatienter, at det er vigtigt at informere patienterne om rutinemæssig forebyggende fodpleje.

Laboratorieanalyser af urinprøver

På grund af lægemidlets virkningsmekanisme vil patienter, der tager dette lægemiddel, få et positivt analyseresultat for glucose i urinen.

Administration af iodholdige kontrastmidler

Intravaskulær administration af iodholdige kontrastmidler kan medføre kontrastinduceret nefropati, resulterende i akkumulation af metformin og en øget risiko for laktatacidose. Behandling med Ebymect skal afbrydes forud for eller på tidspunktet for en billeddiagnostisk procedure og først genoptages efter mindst 48 timer, forudsat at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil, se pkt. 4.2 og 4.5.

Kirurgi

Behandling med Ebymect skal afbrydes på tidspunktet for kirurgi under generel, spinal eller epidural anæstesi og må tidligst genoptages 48 timer efter kirurgi eller genoptagelse af oral ernæring og under forudsætning af, at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil.

Ændring i klinisk status hos patienter med tidligere kontrolleret type 2-diabetes

Da dette lægemiddel indeholder metformin, skal en patient med type 2-diabetes, der tidligere har været velkontrolleret på det, og som udvikler laboratorieanomalier eller klinisk sygdom (især uklar og dårligt defineret sygdom) straks vurderes for tegn på ketoacidose eller laktatacidose. Vurderingen bør omfatte serumelektrolytter og ketoner, blodglucose og, hvis indiceret, blod-pH-, laktat-, pyruvat- og metforminniveau. Hvis der opstår acidose af den ene eller anden form, skal behandlingen standses omgående, og der skal påbegyndes andre relevante, korrigerende forholdsregler.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig administration af flere doser af dapagliflozin og metformin ændrer ikke farmakokinetikken af hverken dapagliflozin eller metformin væsentligt hos raske patienter.

Der er ikke udført interaktionsstudier for Ebymect. De følgende redegørelser afspejler de oplysninger, der er tilgængelige for de enkelte aktive stoffer.

Dapagliflozin

Farmakodynamiske interaktioner Diuretika

Dette lægemiddel kan øge den diuretiske virkning fra thiazid og loop-diuretika, hvilket kan øge risikoen for dehydrering og hypotension (se pkt. 4.4).

Insulin og ß-cellestimulerende midler

Insulin og ß-cellestimulerende midler såsom sulfonylurinstoffer medfører hypoglykæmi. Det kan derfor være nødvendigt at give en lavere dosis af insulinet eller det ß-cellestimulerende middel for at reducere risikoen for hypoglykæmi ved anvendelse i kombination med dapagliflozin (se

pkt. 4.2 og 4.8).

Farmakokinetiske interaktioner

Dapagliflozins metabolisme foregår primært via glukuronidkonjugering medieret af UDP-glukuronyltransferase 1A9 (UGT1A9).

I in vitro-studier medførte dapagliflozin hverken hæmning af CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 eller induktion af CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4. Dette lægemiddel forventes således ikke at ændre den metaboliske clearance af samtidigt administrerede lægemidler, der metaboliseres af disse enzymer.

Virkning af andre lægemidler på dapagliflozin

Interaktionsstudier udført på raske forsøgspersoner hovedsageligt med enkeltdosisdesign tyder på, at farmakokinetikken af dapagliflozin ikke ændres af pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, voglibose, hydrochlorthiazid, bumetanid, valsartan eller simvastatin.

Efter samtidig administration af dapagliflozin og rifampicin (induktor af forskellige aktive enzymer til transport og metabolisering af lægemiddelstoffer) sås 22 % fald i systemisk eksponering for dapagliflozin (AUC), men uden klinisk væsentlig påvirkning af glucoseudskillelsen i døgnurin. Dosisjustering er ikke nødvendig. Der forventes ingen klinisk relevant effekt ved samtidig brug af andre induktorer (f.eks. carbamazepin, phenytoin, phenobarbital).

Efter samtidig administration af dapagliflozin og mefenamsyre (en UGT1A9-hæmmer) sås 55 % stigning i systemisk eksponering for dapagliflozin, men uden en klinisk væsentlig påvirkning af glucoseudskillelsen i døgnurin. Dosisjustering er ikke nødvendig.

Virkning af dapagliflozin på andre lægemidler

I interaktionsstudier med raske forsøgspersoner hovedsageligt med enkeltdosisdesign ændrede dapagliflozin ikke farmakokinetikken af pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hydrochlorthiazid, bumetanid, valsartan, digoxin (et P-gp-substrat) eller warfarin (S-warfarin, et CYP2C9-substrat) eller de antikoagulerende virkninger af warfarin, målt ud fra INR-værdi. En kombination af en enkeltdosis dapagliflozin 20 mg og simvastatin (et CYP3A4-substrat) resulterede i en 19 % stigning i AUC af simvastatin og en 31 % stigning i AUC af simvastatinsyre. De højere simvastatin- og simvastatinsyre- eksponeringer betragtes ikke som klinisk relevante.

Andre interaktioner

Virkningerne af rygning, diæt, plantelægemidler og alkoholforbrug på farmakokinetikken af dapagliflozin er ikke blevet undersøgt.

Interferens med 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)-assay

Overvågning af glykæmisk kontrol med 1,5-AG-assay kan ikke anbefales, da måling af 1,5-AG er upålidelig til vurdering af den glykæmiske kontrol hos patienter, som tager SGLT2-hæmmere. Brug alternative metoder til overvågning af den glykæmiske kontrol.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Metformin

Samtidig brug frarådes

Kationiske stoffer, som elimineres renalt ved tubulær sekretion (f.eks. cimetidin) kan interagere med metformin ved at konkurrere om fælles tubulære transportsystemer. Et studie udført med syv raske frivillige viste, at cimetidin administreret som 400 mg to gange dagligt øgede metformins systemiske eksponering (AUC) med 50 % og Cmax med 81 %. Tæt monitorering af glykæmisk kontrol, dosisjustering inden for den anbefalede dosering og ændring af diabetesbehandlingen skal derfor overvejes ved administration sammen med kationiske lægemidler, som elimineres ved tubulær sekretion.

Alkohol

Alkoholintoksikation er forbundet med en øget risiko for laktatacidose, især i tilfælde af faste, fejlernæring eller leverinsufficiens. Intoksikationen forårsages af den aktive substans metformin i dette lægemiddel (se pkt. 4.4). Indtagelse af alkohol og lægemidler, der indeholder alkohol, skal undgås.

Iodholdige kontrastmidler

Intravaskulær administration af iodinerede kontrastmidler kan medføre kontrastinduceret nefropati, hvilket medfører metforminophobning og øget risiko for laktatacidose. Behandling med Ebymect skal afbrydes forud for eller på tidspunktet for billeddiagnostiske procedurer og først genoptages mindst 48 timer herefter, forudsat at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil, se pkt. 4.2 og 4.4.

Kombinationer, der kræver forsigtighed

Glukokortikoider (givet ad systemiske og lokale veje), beta-2-agonister og diuretika har egen hyperglykæmisk aktivitet. Patienten bør informeres, og der skal foretages hyppigere blodglucosemonitorering, især i begyndelsen af behandlingen med den slags lægemidler. Om nødvendigt skal dosen af det glucosesænkende lægemiddel justeres under behandling med det andet lægemiddel og ved seponering af det.

Visse lægemidler kan påvirke nyrefunktionen negativt, hvilket kan øge risikoen for laktatacidose, f.eks. NSAID’er, herunder selektive cyklooxygenase (COX) II-hæmmere, ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister og diuretika, især loop-diuretika. Ved initiering eller brug af sådanne præparater i kombination med metformin skal nyrefunktionen monitoreres tæt.

Insulin og ß-cellestimulerende midler

Insulin og ß-cellestimulerende midler, såsom sulfonylurinstoffer, forårsager hypoglykæmi. Derfor kan det være nødvendigt at give en lavere dosis af insulin eller et ß-cellestimulerende middel for at nedsætte risikoen for hypoglykæmi, når det anvendes sammen med metformin (se pkt. 4.2 og 4.8).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af Ebymect eller dapagliflozin til gravide kvinder. Studier med rotter, som blev behandlet med dapagliflozin, har påvist toksicitet for udviklingen af nyrerne i den tidsperiode, der svarer til andet og tredje trimester af menneskets graviditet (se pkt. 5.3). Derfor anbefales det ikke at anvende dette lægemiddel i løbet af det andet og tredje trimester af graviditeten. En begrænset datamængde fra brugen af metformin til gravide kvinder indikerer ikke en øget risiko for medfødte misdannelser. Dyrestudier med metformin indikerer ingen skadelige virkninger for graviditeten, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Når patienten planlægger at blive gravid og under graviditeten anbefales det, at diabetes ikke behandles med dette lægemiddel, men at insulin anvendes til at opretholde blodglucoseniveauerne så tæt på normal som muligt, for at reducere risikoen for misdannelser af føtus, som er forbundet med abnorme blodglucoseniveauer.

Amning

Det vides ikke, om dette lægemiddel eller dapagliflozin (og/eller dets metabolitter) udskilles i human mælk. Tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyr har vist udskillelse af dapagliflozin/metabolitter i mælk, såvel som farmakologisk fremkaldte virkninger på diende afkom (se pkt. 5.3). Metformin udskilles i human mælk i små mængder. Risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Dette lægemiddel bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Virkningen af dette lægemiddel eller dapagliflozin på fertiliteten hos mennesker er ikke undersøgt. Hos rotter af begge køn viste dapagliflozin ingen virkninger på fertiliteten ved nogen af de testede doser. For metformin har dyrestudier ikke påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Dapagliflozin eller metformin påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienterne bør advares om risikoen for hypoglykæmi, når dette lægemiddel anvendes i kombination med andre glucosesænkende lægemidler, som er kendt for at forårsage hypoglykæmi.

4.8Bivirkninger

Der er påvist bioækvivalens mellem Ebymect og samtidig administration af dapagliflozin og metformin (se pkt. 5.2). Der er ikke blevet udført terapeutiske kliniske studier med Ebymect-tabletter.

Dapagliflozin plus metformin

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I en analyse af 5 placebokontrollerede studier med dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin, lignede sikkerhedsresultaterne dem fra den præspecificerede poolede analyse med

12 placebokontrollerede dapagliflozinstudier (se Dapagliflozin, Sammendrag af sikkerhedsprofilen nedenfor). Der blev ikke identificeret nogen yderligere bivirkninger for gruppen, som fik dapagliflozin plus metformin sammenlignet med dem, som blev rapporteret for de individuelle studier. I den særskilte poolede analyse af dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin blev

623 forsøgspersoner behandlet med dapagliflozin 10 mg som tillægsbehandling til metformin og 523 blev behandlet med placebo plus metformin.

Dapagliflozin

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I en planlagt puljet analyse af 13 placebokontrollerede studier blev 2.360 forsøgspersoner behandlet med dapagliflozin 10 mg, og 2.295 blev behandlet med placebo.

Den hyppigste bivirkning var hypoglykæmi, som afhang af den type baggrundsbehandling, der blev anvendt i de enkelte studier. Hyppigheden af mindre episoder med hypoglykæmi var omtrent den samme i de forskellige behandlingsgrupper inklusive placebo, undtagen i studier med sulfonylurinstof (SU) eller insulin som tillægsbehandling. Ved kombinationsbehandling med sulfonylurinstof og tillægsbehandling med insulin sås en større forekomst af hypoglykæmi (se under Hypoglykæmi nedenfor).

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger er identificeret i de placebokontrollerede kliniske studier med dapagliflozin plus metformin, kliniske studier med dapagliflozin og kliniske studier med metformin samt erfaring efter markedsføring. Ingen af dem blev påvist at være dosisrelaterede. De nedenfor anførte bivirkninger er klassificeret efter hyppighed og systemorganklasse. Hyppighedskategorier inddeles efter følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1. Bivirkninger for dapagliflozin og metformin IR (immediate release) fra kliniske studier samt fra postmarketingdataa

Systemorgan-

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Meget

klasse

almindelig

 

almindelig

 

sjælden

 

 

 

 

 

 

Infektioner og

 

Vulvovaginitis,

Svampeinfekti

 

 

parasitære

 

balanitis og

on**

 

 

sygdomme

 

relaterede

 

 

 

 

 

genitale

 

 

 

 

 

infektioner*,b,c

 

 

 

 

 

Urinvejsinfektio

 

 

 

 

 

n*, b, d

 

 

 

Metabolisme

Hypoglykæmi

 

Volumen-

Diabetisk

Laktatacidos

og ernæring

(ved samtidig

 

depletering b,e

ketoacidosek

e

 

anvendelse af

 

Tørst**

 

Vitamin B12-

 

sulfonylurinstof

 

 

 

mangelh,§

 

eller insulin)b

 

 

 

 

Nervesystemet

 

Smagsforstyr-

 

 

 

 

 

relser §

 

 

 

 

 

Svimmelhed

 

 

 

Mave-tarm-

Gastrointestinale

 

Forstoppelse**

 

 

kanalen

symptomeri,§

 

Mundtørhed**

 

 

Systemorgan-

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Meget

klasse

almindelig

 

almindelig

 

sjælden

 

 

 

 

 

 

Lever og

 

 

 

 

Forstyrrelser

galdeveje

 

 

 

 

i lever-

 

 

 

 

 

funktionen §

 

 

 

 

 

Hepatitis§

Hud og

 

Udslætl

 

 

Urticaria§

subkutane væv

 

 

 

 

Erytem§

 

 

 

 

 

Pruritus§

Knogler, led,

 

Rygsmerter*

 

 

 

muskler og

 

 

 

 

 

bindevæv

 

 

 

 

 

Nyrer og

 

Dysuri

Nykturi**

 

 

urinveje

 

Polyuri*,f

Nedsat

 

 

 

 

 

nyrefunktion**,

 

 

 

 

 

b

 

 

 

 

 

 

 

 

Det

 

 

Vulvovaginal

 

 

reproduktive

 

 

pruritus**

 

 

system og

 

 

Genital

 

 

mammae

 

 

pruritus**

 

 

Undersøgelser

 

Forhøjet

Forhøjet

 

 

 

 

hæmatokritg

kreatinin

 

 

 

 

Nedsat renal

i blodet**, b

 

 

 

 

kreatininclearan

Øget urinstof i

 

 

 

 

ceb

blodet**

 

 

 

 

Dyslipidæmij

Vægttab**

 

 

aTabellen viser bivirkninger identificeret i op til 24 ugers (korttids)data, uanset om patienten fik anden akut medicin pga. hyperglykæmi, med undtagelse af de forekomster, der er markeret med §, hvor bivirknings- og hyppighedskategorierne er baseret på information fra produktresuméet for metformin, som er tilgængeligt i EU.

bSe det tilsvarende punkt herunder for yderligere oplysninger.

cVulvovaginitis, balanitis og relaterede genitale infektioner omfatter f.eks. de foruddefinerede foretrukne termer: vulvovaginal mykotisk infektion, vaginal infektion, balanitis, genital svampeinfektion, vulvovaginal candidiasis, vulvovaginitis, balanitis candida, genital candidiasis, genital infektion, genital infektion hos mænd, penisinfektion, vulvitis, bakterieinfektion i skeden, vulva-absces.

dUrinvejsinfektion omfatter følgende foretrukne termer, anført efter rapporteret hyppighed: Urinvejsinfektion, blærebetændelse, urinvejsinfektion forårsaget af Escherichia, genito-urinvejsinfektion, pyelonefritis, trigonitis, uretritis, nyreinfektion og prostatitis.

eVolumendepletering omfatter de foruddefinerede foretrukne termer: Dehydrering, hypovolæmi, hypotension. fPolyuri inkluderer de foretrukne termer: pollakisuri, polyuri, øget urinproduktion.

gDen gennemsnitlige procentvise ændring i hæmatokrit fra baseline var 2,30 % for dapagliflozin 10 mg versus -0,33 % for placebo. Hæmatokritværdier > 55 % blev rapporteret hos 1,3 % af forsøgspersonerne behandlet med 10 mg dapagliflozin versus 0,4 % for placebo.

hLangvarig behandling med metformin har været associeret med nedsat absorption af vitamin B12, som i meget sjældne tilfælde kan resultere i klinisk signifikant vitamin B12-mangel (f.eks. megaloblastisk anæmi).

iGastrointestinale symptomer såsom kvalme, opkastning, diarré, abdominalsmerter og appetitløshed forekommer hyppigst ved behandlingsstart og går spontant over i de fleste tilfælde.

jDen gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline for henholdsvis dapagliflozin 10 mg versus placebo var: Total kolesterol 2,5 % versus 0,0 %; HDL-kolesterol 6,0 % versus 2,7 %; LDL-kolesterol 2,9 % versus -1,0 %; triglycerider -2,7 % versus -0,7 %.

kSe pkt. 4.4

lVed overvågning efter markedsføring blev der identificeret en bivirkning. Udslæt inkluderer følgende foretrukne termer i kliniske studier opstillet efter hyppighed: udslæt, generaliseret udslæt, kløende udslæt, makuløst udslæt, makulopapuløst udslæt, pustuløst udslæt, vesikulært udslæt og erytematøst udslæt. I aktive og placebo- kontrollerede kliniske studier (dapagliflozin, N=5.936, alle kontroller, N=3.403) var hyppigheden af udslæt den samme for henholdsvis dapagliflozin (1,4 %) og alle kontroller (1,4 %).

*Rapporteret hos ≥ 2 % af forsøgspersonerne og hos ≥ 1 % flere og mindst 3 forsøgspersoner flere behandlet med dapagliflozin 10 mg end med placebo.

**Rapporteret af investigator som muligvis relaterede, sandsynligvis relaterede eller relaterede til studiebehandlingen og rapporteret hos ≥ 0,2 % af forsøgspersonerne, og hos ≥ 0,1 % flere og mindst 3 forsøgspersoner flere behandlet med dapagliflozin 10 mg end med placebo.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Dapagliflozin plus metformin Hypoglykæmi

Ved studier af dapagliflozin som tillægsbehandling i kombination med metformin, var hyppigheden af mindre alvorlige tilfælde af hypoglykæmi omtrent den samme i gruppen, som blev behandlet med dapagliflozin 10 mg plus metformin (6,9 %) og i gruppen, som blev behandlet med placebo plus metformin (5,5 %). Der blev ikke rapporteret om alvorlige tilfælde af hypoglykæmi.

I et studie med dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin og et sulfonylurinstof i op til 24 uger blev der rapporteret om mindre alvorlige tilfælde af hypoglykæmi hos 12,8 % af de forsøgsdeltagere, der fik dapagliflozin 10 mg plus metformin og et sulfonylurinstof, og hos 3,7 % af de forsøgsdeltagere, der fik placebo plus metformin og et sulfonylurinstof. Der blev ikke rapporteret om alvorlige tilfælde af hypoglykæmi.

Dapagliflozin

Hypoglykæmi

Hyppigheden af hypoglykæmi afhang af den type baggrundsbehandling, der blev anvendt i hver studie.

Ved studier af dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin eller som tillægsbehandling til sitagliptin (med eller uden metformin), var hyppigheden af mindre alvorlige tilfælde af hypoglykæmi omtrent den samme (< 5 %) i alle behandlingsgrupper, inklusive placebo, ved op til 102 ugers behandling. Alvorlige tilfælde af hypoglykæmi var ikke almindelige, og de var sammenlignelige i alle grupper behandlet med dapagliflozin og placebo. Studier af tillægsbehandling med insulin viste en større forekomst af hypoglykæmi (se pkt. 4.5).

I et studie af tillægsbehandling til insulin op til 104 uger blev der rapporteret om tilfælde af svær hypoglykæmi hos 0,5 % og 1,0 % af de forsøgspersoner, som fik dapagliflozin 10 mg og insulin, i henholdsvis uge 24 og 104, og hos 0,5 % af de forsøgspersoner, som fik placebo og insulin, i uge 24 og 104. I uge 24 og 104 blev der rapporteret mindre alvorlige hændelser med hypoglykæmi hos henholdsvis 40,3 % og 53,1 % af de forsøgspersoner, der fik dapagliflozin 10 mg og insulin og hos 34,0 % og 41,6 % af de forsøgspersoner, der fik placebo og insulin.

Volumendepletering

Bivirkninger relateret til volumendepletering (inklusive indberetninger om dehydrering, hypovolæmi eller hypotension) blev rapporteret hos 1,1 % og 0,7 % af forsøgspersoner, som fik behandling med henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo. Alvorlige bivirkninger indtraf hos < 0,2 % af forsøgspersonerne jævnt fordelt mellem dapagliflozin 10 mg og placebo (se pkt. 4.4).

Vulvovaginitis, balanitis og relaterede genitale infektioner

Vulvovaginitis, balanitis og relaterede genitale infektioner blev rapporteret hos 5,5 % og 0,6 % af forsøgspersoner, som fik behandling med henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo. De fleste infektioner var milde til moderate, og forsøgspersonerne responderede på standardbehandling og var sjældent nødt til at stoppe behandlingen med dapagliflozin. Disse infektioner sås hyppigere hos kvinder (hhv. 8,4 % og 1,2 % for dapagliflozin og placebo), og forsøgspersoner med tidligere infektion var mere tilbøjelige til at få en recidiverende infektion.

Urinvejsinfektioner

Urinvejsinfektioner blev hyppigere rapporteret for dapagliflozin sammenlignet med placebo (4,7 % versus 3,5 %, se pkt. 4.4). De fleste infektioner var milde til moderate, og forsøgspersonerne responderede på det første behandlingsforløb med standardbehandling og var sjældent nødt til at stoppe behandlingen med dapagliflozin. Disse infektioner sås hyppigere hos kvinder, og forsøgspersoner med tidligere infektion var mere tilbøjelige til at få en recidiverende infektion.

Øget kreatinin

Bivirkninger, relateret til øget kreatinin blev grupperet (f.eks. nedsat renal kreatininclearance, nedsat nyrefunktion, øget kreatinin i blodet og nedsat glomerulær filtrationshastighed). Denne type bivirkninger blev rapporteret hos 3,2 % og 1,8 % af patienter, der fik dapagliflozin 10 mg hhv.

placebo. Hos patienter med normal eller let nedsat nyrefunktion (baseline eGRF ≥ 60 ml/min/1,73m2) blev denne type bivirkninger set hos 1,3 % og 0,8 % af patienter, der fik dapagliflozin 10 mg hhv. placebo. Disse reaktioner var mere almindelige hos patienter med baseline eGRF ≥ 30 og

< 60 ml/min/1,73m2 (18,5 % dapagliflozin 10 mg versus 9,3 % placebo).

Yderligere undersøgelse af patienter, som havde bivirkninger relateret til nyrerne, viste, at de fleste havde en ændring i serumkreatinin på ≤ 0,5 mg/dl fra baseline. Stigningen i kreatinin var generelt forbigående ved kontinuerlig behandling eller reversibel efter seponering af behandlingen.

Parathyroideahormon (PTH)

Der er observeret mindre stigninger i serumkoncentrationen af PTH-niveauer, og stigningerne var større hos forsøgspersoner med højere serum-PTH ved baseline. Målinger af knoglemineraldensiteten hos patienter med normal og let nedsat nyrefunktion viste ingen tegn på knogletab i løbet af behandlingsperioden på to år.

Maligniteter

I kliniske studier var den samlede andel af forsøgspersoner med maligne eller uspecificerede tumorer den samme blandt dem, der blev behandlet med dapagliflozin (1,50 %) og placebo/komparator

(1,50 %), og der sås ingen tegn på karcinogenicitet eller mutagenicitet i dyredata (se pkt. 5.3). Ved vurdering af tilfældene af tumorer, der forekom i de forskellige organsystemer, var den relative risiko associeret med dapagliflozin over 1 for nogle tumorer (blære, prostata, bryst) og under 1 for andre (f.eks. blod og lymfesystemet, ovarier, nyrer), hvilket ikke resulterede i en samlet øget risiko for tumorer associeret med dapagliflozin. Den øgede/reducerede risiko var ikke statistisk signifikant i nogen af organsystemerne. Ved vurdering af de manglende tumorfund i prækliniske studier samt den korte latensperiode mellem første eksponering for lægemidlet og tumordiagnosen, anses en kausal sammenhæng for værende usandsynlig. Da uligevægten mellem antallet af bryst-, blære- og prostatatumorer skal betragtes med forbehold, vil dette blive videre undersøgt i studier efter markedsføring.

Særlige populationer

Ældre (≥ 65 år)

Blandt forsøgspersoner ≥ 65 år blev der rapporteret om bivirkninger relateret til nedsat nyrefunktion eller nyresvigt hos 7,7 % af de forsøgspersoner, der fik dapagliflozin, og hos 3,8 % af dem, der fik placebo (se pkt. 4.4). De mest almindeligt rapporterede bivirkninger relateret til nyrefunktionen var stigning i serumkreatinin. De fleste af disse reaktioner var forbigående og reversible. Hos forsøgspersoner ≥ 65 år blev der rapporteret bivirkninger i form af volumendepletering, der almindeligvis viste sig som hypotension, hos 1,7 % og 0,8 % af de forsøgspersoner, der fik henholdsvis dapagliflozin og placebo (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Fjernelse af dapagliflozin ved hæmodialyse er ikke undersøgt. Den mest effektive metode til at fjerne metformin og laktat er hæmodialyse.

Dapagliflozin

Dapagliflozin viste ingen toksicitet hos raske forsøgspersoner ved orale enkeltdoser op til 500 mg (50 gange den maksimale anbefalede humane dosis). Disse forsøgspersoner havde påviselig glucose i urinen i en dosisrelateret periode (mindst 5 dage for dosis på 500 mg) uden nogen indberetninger om dehydrering, hypotension eller elektrolytubalance, og ingen klinisk relevant virkning på QTc-interval.

Hyppigheden af hypoglykæmi var den samme som med placebo. I kliniske studier, hvor doser én gang dagligt på op til 100 mg (10 gange den maksimale anbefalede humane dosis) blev indgivet til raske forsøgspersoner og forsøgspersoner med type 2-diabetes i 2 uger, var hyppigheden af hypoglykæmi en

anelse højere end ved placebo og var ikke dosisrelateret. Hyppigheden af bivirkninger inklusive dehydrering eller hypotension var de samme som ved placebo, og der var ingen klinisk relevante dosisrelaterede ændringer i laboratorieparametre, inklusive serumelektrolytter og biomarkører for nyrefunktion.

I tilfælde af en overdosis skal der iværksættes passende understøttende behandling i henhold til patientens kliniske status.

Metformin

Høj overdosering eller samtidige risici med metformin kan føre til laktatacidose. Laktatacidose er en kritisk tilstand, som skal behandles på hospitalet.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lægemidler mod diabetes, kombinationer af orale blodglucosesænkende lægemidler, ATC-kode: A10BD15

Virkningsmekanisme

Ebymect kombinerer to antihyperglykæmiske lægemidler med forskellige og komplementære virkningsmekanismer for at forbedre glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes: dapagliflozin, en natriumglucose co-transportør 2-hæmmer (SGLT2-hæmmer) og metforminhydrochlorid, et medlem af biguanidgruppen.

Dapagliflozin

Dapagliflozin er en meget potent (Ki: 0,55 nM), selektiv og reversibel hæmmer af natriumglucose co- transportør 2 (SGLT2).

SGLT2 findes selektivt i nyrerne, uden at der er påvist ekspression i over 70 andre væv inklusive lever, skeletmuskulatur, fedtvæv, bryst, blære og hjerne. SGLT2 er den vigtigste transportør, som er ansvarlig for reabsorption af glucose fra det glomerulære filtrat tilbage i kredsløbet. På trods af tilstedeværelsen af hyperglykæmi i type 2-diabetes fortsætter reabsorptionen af filtreret glucose. Dapagliflozin forbedrer både fastende og postprandiale plasmaglucoseniveauer ved at reducere glucosereabsorptionen i nyrerne, som fører til udskillelse af glucose i urinen. Denne udskillelse af glucose (glucoretisk effekt) observeres efter den første dosis, fortsætter over doseringsintervallet på 24 timer og varer ved i hele behandlingsperioden. Mængden af glucose elimineret af nyrerne via denne mekanisme afhænger af glucosekoncentrationen i blodet og af GFR. Dapagliflozin hæmmer ikke den normale endogene glucoseproduktion som reaktion på hypoglykæmi. Dapagliflozin virker uafhængigt af insulinsekretion og insulinvirkning. Der er blevet observeret forbedring i homeostasemodelvurdering for betacellefunktion (HOMA-betacelle) i kliniske studier med dapagliflozin.

Udskillelse af glucose i urinen (glucosuri) forårsaget af dapagliflozin er forbundet med kalorietab og vægttab. Hæmning af glucose og natrium co-transport med dapagliflozin er også forbundet med let diurese og forbigående natriurese.

Dapagliflozin hæmmer ikke andre glucosetransportører, som er vigtige for transport af glucose til de perifere væv, og det er > 1400 gange mere selektivt for SGLT2 end for SGLT1, den vigtigste transportør i tarmen, som er ansvarlig for glucoseabsorption.

Metformin

Metformin er et biguanid med antihyperglykæmisk effekt, som sænker såvel basal som postprandial plasmaglucose. Det stimulerer ikke insulinsekretionen og giver derfor ikke hypoglykæmi.

Metformin kan virke via tre mekanismer:

ved reduktion af hepatisk glucoseproduktion ved hæmning af gluconeogenese og glycogenolyse;

ved i beskedent omfang at forøge insulinfølsomheden, forbedre den perifere glucoseoptagelse og udnyttelse i musklerne;

ved at forsinke den intestinale glucoseabsorption.

Metformin stimulerer intracellulær glykogensyntese ved at indvirke på glycogensyntase. Metformin forøger transportkapaciteten hos specifikke typer af membranglucosetransportører (GLUT-1 og GLUT-4).

Farmakodynamisk virkning

Dapagliflozin

Der blev observeret øgning i mængden af glucose udskilt i urinen hos raske forsøgspersoner og hos forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus efter indgift af dapagliflozin. Der blev udskilt ca. 70 g glucose i urinen pr. dag (svarende til 280 kcal/dag) ved en dosis dapagliflozin på 10 mg/dag hos forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus i 12 uger. Der blev observeret vedvarende glucoseudskillelse hos forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus, som fik dapagliflozin 10 mg/dag i op til 2 år.

Denne udskillelse af glucose i urinen med dapagliflozin resulterer også i osmotisk diurese og øgning af urinmængden hos forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus. Stigningen i urinmængden hos forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus, som blev behandlet med dapagliflozin 10 mg, var vedvarende efter 12 uger og androg ca. 375 ml/dag. Øgningen af urinmængden var forbundet med en lille og forbigående øgning i udskillelsen af natrium i urinen, som ikke var forbundet med ændringer i serumnatriumkoncentrationen.

Udskillelsen af urinsyre i urinen øgedes ligeledes forbigående (i 3-7 dage) ledsaget af en vedvarende reduktion i koncentrationen af serumurinsyre. Efter 24 uger varierede reduktionerne i koncentrationerne af serumurinsyre fra -48,3 til -18,3 mikromol/l (-0,87 til -0,33 mg/dl).

Farmakodynamikken for 5 mg dapagliflozin to gange dagligt og 10 mg dapagliflozin én gang dagligt blev sammenlignet hos raske forsøgspersoner. Steady state-hæmningen af renal glucosereabsorption og mængden af udskillelse af glucose i urinen i en periode på 24 timer var den samme for begge doseringsregimer.

Metformin

Hos mennesker har metformin uafhængigt af dets virkning på glykæmi gunstige virkninger på lipidmetabolismen. Dette er påvist på terapeutiske doser i kontrollerede mellemlange og lange kliniske studier: Metformin reducerer niveauerne af totalt kolesterol, LDL-kolesterol og triglycerider.

I kliniske studier var anvendelse af metformin forbundet med enten en stabil kropsvægt eller et beskedent vægttab.

Klinisk virkning og sikkerhed

Samtidig administration af dapagliflozin og metformin er undersøgt hos forsøgspersoner med type 2-diabetes, der er utilstrækkeligt kontrolleret på metformin alene eller i kombination med en DPP-4-hæmmer (sitagliptin), sulfonylurinstof eller insulin. Behandling med dapagliflozin plus metformin i alle doser gav klinisk relevante og statistisk signifikante forbedringer i HbA1c og fastende plasmaglucose sammenlignet med placebo i kombination med metformin. Disse klinisk relevante glykæmiske virkninger blev opretholdt i langtidsstudier i op til 104 uger. HbA1c-reduktionen blev set på tværs af subgrupper, herunder køn, alder, race, sygdomsvarighed og baseline body mass index (BMI). Derudover blev der, ved uge 24, med dapagliflozin- og metforminkombinationsbehandling, observeret klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i gennemsnitlig ændring fra baseline i legemsvægt sammenlignet med kontrol. Fald i legemsvægt blev opretholdt i langtidsstudier i op til 208 uger. Derudover blev det påvist, at behandling med dapagliflozin to gange dagligt, var effektivt og sikkert til forsøgspersoner med type 2-diabetes. Desuden blev to 12-ugers placebokontrollerede studier udført med patienter med utilstrækkeligt kontrolleret type 2-diabetes og hypertension.

Glykæmisk kontrol

Dapagliflozin 10 mg blev evalueret i et 52-ugers aktivt kontrolleret non-inferioritets-studie (med forlængelsesperioder på 52 og 104 uger) som tillægsbehandling til metformin sammenlignet med et sulfonylurinstof (glipizid) som tillægsbehandling til metformin hos forsøgspersoner med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (HbA1c > 6,5 % og ≤ 10 %). Resultaterne viste den samme gennemsnitlige reduktion i HbA1c fra baseline til uge 52 som for glipizid og påviste dermed non-inferioritet (tabel 2). I uge 104 var den justerede gennemsnitlige ændring i HbA1c fra baseline henholdsvis -0,32 % for dapagliflozin og -0,14 % for glipizid. I uge 208 var den justerede gennemsnitlige ændring i HbA1c i forhold til baseline hhv. -0,10 % for dapagliflozin og 0,20 % for glipizid. Ved uge 52, 104 og 208 havde en betydeligt lavere andel af forsøgspersonerne i dapagliflozin-gruppen (hhv. 3,5 %, 4,3 % og 5,0 %) oplevet mindst ét tilfælde af hypoglykæmi sammenlignet med glipizid-gruppen (hhv. 40,8 %, 47 % og 50,0 %). Andelen af forsøgspersoner, der stadig indgik i studiet i uge 104 og uge 208 var 56,2 % og 39,7 % i dapagliflozin-gruppen og 50,0 % og 34,6 % i glipizid-gruppen.

Tabel 2. Resultater i uge 52 (LOCFa) i et aktivt kontrolleret studie, der sammenligner dapagliflozin med glipizid som tillægsbehandling til metformin

 

Dapagliflozin

Glipizid

Parameter

+ metformin

+ metformin

Nb

HbA1c (%)

 

 

Baseline (gennemsnitligt)

7,69

7,74

Ændring fra baselinec

-0,52

-0,52

Forskel fra glipizid + metforminc

0,00d

 

(95 % CI)

(-0,11, 0,11)

 

Legemsvægt (kg)

 

 

Baseline (gennemsnitligt)

88,44

87,60

Ændring fra baselinec

-3,22

1,44

Forskel fra glipizid + metforminc

-4,65*

 

(95 % CI)

(-5,14, -4,17)

 

aLOCF: Last observation carried forward

bRandomiserede og behandlede forsøgspersoner med baselineværdi og mindst 1 effektmåling efter baseline cLeast squares mean justeret for baselineværdi

dNon-inferioritet over for glipizid + metformin *p-værdi < 0,0001

Dapagliflozin som tillægsbehandling enten med metformin alene, metformin i kombination med sitagliptin, sulfonylurinstof eller insulin (med eller uden yderligere oral glucosesænkende medicin, herunder metformin) resulterede i statistisk signifikant gennemsnitlig reduktion i HbA1c efter 24 uger sammenlignet med forsøgspersoner, der fik placebo (p < 0,0001; Tabel 3, 4 og 5). Dapagliflozin 5 mg to gange dagligt gav statistisk signifikant reduktion i HbA1c efter 16 uger sammenlignet med forsøgspersoner, der fik placebo (p < 0,0001; Tabel 3).

Reduktionen i HbA1c observeret i uge 24 var vedvarende i tillægskombinationsstudierne. I studiet med tillægsbehandling til metformin var reduktionen i HbA1c vedvarende til og med uge 102 (-0,78 % og 0,02 % justeret gennemsnitlig ændring fra baseline for henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo). I uge 48 for metformin plus sitagliptin var den justerede gennemsnitlige ændring fra baseline for dapagliflozin 10 mg og placebo hhv. -0,44 % og 0,15 %. I uge 104 var reduktionen i HbA1c ved insulin (med eller uden tillæg af oral glucosesænkende medicin, herunder metformin) -0,71 % og -0,06 % justeret gennemsnitlig ændring fra baseline for henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo. I uge 48 og 104 forblev insulindosen stabil sammenlignet med baseline hos forsøgspersoner, der fik dapagliflozin 10 mg med en gennemsnitsdosis på 76 IE dagligt. I placebogruppen var stigningen på 10,5 IE dagligt og 18,3 IE dagligt fra baseline (gennemsnitsdosis på 84 og 92 IE dagligt) i henholdsvis uge 48 og 104. Andelen af forsøgspersoner, der stadig var med i studiet i uge 104 var 72,4 % i gruppen, der fik dapagliflozin 10 mg og 54,8 % i placebogruppen.

I en separat analyse af forsøgspersoner på insulin plus metformin blev der observeret lignende fald i HbA1C som dem, der blev set i den totale studiepopulation hos forsøgspersoner, der blev behandlet

med dapagliflozin med insulin plus metformin. I uge 24 var HbA1c-ændring fra baseline hos forsøgspersoner behandlet med dapagliflozin plus insulin med metformin -0.93 %.

Tabel 3. Resultater af (LOCFa) placebokontrollerede studier op til 24 uger med dapagliflozin som tillægskombination med metformin eller metformin plus sitagliptin

 

 

 

Tillægskombination

 

 

 

Metformin1

Metformin1, b

Metformin1 + Sitagliptin2

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

Nc

10 mg QD

QD

5 mg BID

BID

10 mg QD

QD

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

Baseline

 

 

 

 

 

 

(gennemsnit)

7,92

8,11

7,79

7,94

7,80

7,87

Ændring fra

 

 

 

 

 

 

baselined

-0,84

-0,30

-0,65

-0,30

-0,43

-0,02

Forskel fra

 

 

 

 

 

 

placebod

-0,54*

 

-0,35*

 

-0,40*

 

(95 % CI)

(-0,74, -0,34)

 

(-0,52, -0,18)

 

(-0,58, -0,23)

 

Forsøgspersone

 

 

 

 

 

 

r (%), der

 

 

 

 

 

 

opnår:

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

40,6**

 

38,2**

 

 

 

Justeret for

25,9

21,4

 

 

baseline

 

 

(N=90)

(N=87)

 

 

Legemsvægt

 

 

 

 

 

 

(kg)

 

 

 

 

 

 

Baseline

 

 

 

 

 

 

(gennemsnit)

86,28

87,74

93,62

88,82

93,95

94,17

Ændring fra

 

 

 

 

 

 

baselined

-2,86

-0,89

-2,74

-0,86

-2,35

-0,47

Forskel fra

 

 

 

 

 

 

placebod

-1,97*

 

-1,88***

 

-1,87*

 

(95 % CI)

(-2,63, -1,31)

 

(-2,52, -1,24)

 

(-2,61, -1,13)

 

Forkortelser: QD: én gang dagligt; BID: to gange dagligt 1Metformin ≥ 1500 mg/dag; 2Sitagliptin 100 mg/dag

aLOCF: Last observation carried forward (før akut behandling af forsøgspersoner) bPlacebokontrolleret 16-ugers studie

cAlle randomiserede forsøgspersoner, som tog mindst én dosis dobbeltblind forsøgsmedicin i den dobbeltblinde periode for korttidsstudierne

d Least squares mean justeret for baselineværdi

*p-værdi < 0,0001 versus placebo + oralt glucosesænkende lægemiddel

**p-værdi < 0,05 versus placebo + oralt glucosesænkende lægemiddel

***Den procentvise ændring i legemsvægt blev analyseret som et sekundært nøgleendepunkt (p < 0,0001); absolut ændring i legemsvægt (i kg) blev analyseret med en nominel p-værdi (p < 0,0001).

Tabel 4. Resultater fra et 24-ugers placebokontrolleret studie med dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin og et sulfonylurinstof

 

Tillægskombination

 

 

Sulfonylurinstof

 

 

+ metformin1

 

 

Dapagliflozin

Placebo

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

8,08

8,24

Baseline (gennemsnit)

Ændring fra baselinec

-0,86

-0,17

Forskel fra placeboc

-0,69*

 

(95 % CI)

(-0,89; -0,49)

 

Forsøgspersoner (%), der

 

 

opnår:

 

 

HbA1c < 7 %

31,8*

11,1

Justeret for baseline

Legemsvægt (kg)

88,57

90,07

Baseline (gennemsnit)

Ændring fra baselinec

-2,65

-0,58

Forskel fra placeboc

-2,07*

 

(95 % CI)

(-2,79; -1,35)

 

1Metformin (formuleringer med øjeblikkelig frigivelse eller depotvirkning) ≥ 1500 mg/dag plus maksimalt tolereret dosis, som skal være mindst halvdelen af den maksimale dosis, af et sulfonylurinstof i mindst 8 uger inden inklusion.

aRandomiserede og behandlede patienter med baselineværdi og mindst 1 effektmåling efter baseline. bHbA1c analyseret ved hjælp af LRM (Longitudinal repeated measures analysis)

cMiddelværdi fundet ved mindste kvadraters metode justeret for baselineværdi

*p-værdi < 0,0001 versus placebo + oralt/orale glucosesænkende lægemiddel/lægemidler

Tabel 5. Resultater ved uge 24 (LOCFa) i et placebokontrolleret studie af dapagliflozin i kombination med insulin (alene eller med orale glucosesænkende lægemidler, herunder metformin)

 

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

 

+ insulin

+ insulin

 

± orale glucosesænkende

± oral glucosesænkende

Parameter

lægemidler2

lægemidler2

Nb

HbA1c (%)

 

 

Baseline (gennemsnitlig)

8,58

8,46

Ændring fra baselinec

-0,90

-0,30

Forskel fra placeboc

-0,60*

 

(95 % CI)

(-0,74, -0,45)

 

Legemsvægt (kg)

 

 

Baseline (gennemsnitlig)

94,63

94,21

Ændring fra baselinec

-1,67

0,02

Forskel fra placeboc

-1,68*

 

(95 % CI)

(-2,19, -1,18)

 

Gennemsnitlig daglig

 

 

insulindosis (IE)1

 

 

Baseline (gennemsnitlig)

77,96

73,96

Ændring fra baselinec

-1,16

5,08

Forskel fra placeboc

-6,23*

 

(95 % CI)

(-8,84, -3,63)

 

Forsøgspersoner med

 

 

gennemsnitlig daglig

 

 

reduktion af insulindosis

19,7**

 

på mindst 10 % (%)

11,0

aLOCF: Last observation carried forward (før eller på datoen for den første optitrering af insulin, hvis nødvendigt) bAlle randomiserede forsøgspersoner, som tog mindst én dosis af lægemidlet i den dobbeltblinde periode i korttidsstudierne

cLeast squares mean justeret for baselineværdi og tilstedeværelse af oralt glucosesænkende lægemiddel *p-værdi < 0,0001 versus placebo + insulin ± oralt glucosesænkende lægemiddel

**p-værdi < 0,05 versus placebo + insulin ± oralt glucosesænkende lægemiddel

1Optitrering af insulinregimer (inklusive korttidsvirkende, mellemlangt virkende og basal insulin) var kun tilladt, hvis forsøgspersonerne opfyldte de foruddefinerede FPG-kriterier.

2Halvtreds procent af forsøgspersonerne tog insulin som monoterapi ved baseline; 50 % tog 1 eller 2 orale glucosesænkende lægemidler i tilgift til insulin: i denne sidste gruppe tog 80 % kun metformin, 12 % tog metformin plus sulfonylurinstofbehandling, og resten tog andre orale glucosesænkende lægemidler.

Kombinationsbehandling med depotformulering af exenatid

I et 28-ugers dobbeltblindt, aktiv komparatorkontrolleret studie, blev kombinationen af dapagliflozin og depotformulering af exenatid (en GLP-1-receptoragonist) sammenlignet med dapagliflozin alene og depotformulering af exenatid alene hos personer med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på metformin alene (HbA1c ≥ 8% og ≤ 12%). Alle behandlingsgrupper havde en reduktion af HbA1c sammenlignet med baseline. Gruppen med kombinationsbehandling med dapagliflozin 10 mg og depotformulering af exenatid viste bedre reduktion af HbA1c fra baseline sammenlignet med dapagliflozin alene og depotformulering af exenatid alene (tabel 6).

Tabel 6. Resultater af et 28-ugers studie med dapagliflozin og depotformulering af exenatid versus dapagliflozin alene og depotformulering af exenatid alene i kombination med metformin (intent-to-treat patienter)

 

Dapagliflozin 10 mg

Dapagliflozin 10 mg

Depotformulering

 

QD

QD

af exenatid 2 mg

 

+

+

QW

 

+

 

Depotformulering af

Placebo QW

Parameter

Placebo QD

exenatid 2 mg QW

 

 

 

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Baseline (gennemsnit)

9,29

9,25

9,26

Ændring fra baselinea

-1,98

-1,39

-1,60

Gennemsnitlig forskel i

 

-0,59*

-0,38**

ændring fra baseline mellem

 

kombination og enkelt-aktivt

 

(-0,84; -0,34)

(-0,63; -0,13)

stof (95% CI)

 

 

 

Forsøgspersoner (%) som

44,7

19,1

26,9

opnåede HbA1c 7%

 

 

 

Kropsvægt (kg)

 

 

 

Baseline (gennemsnit)

92,13

90,87

89,12

Ændring fra baselinea

-3,55

-2,22

-1,56

Gennemsnitlig forskel i

 

 

 

ændring fra baseline mellem

 

-1,33*

-2,00*

kombination og enkelt-aktivt

 

(-2,12; -0,55)

(-2,79; -1,20)

stof (95% CI)

 

 

 

QD=én gang daglig, QW=én gang ugentlig, N=antal patienter, CI=konfidensinterval

aJusteret mindste kvadrat gennemsnit (LS gennemsnit) og behandlingsgruppedifference i ændringen fra basisværdierne i uge 28 modelleres ved hjælp af MMRM-metoden (Mixed Model Repeated Measures) inklusive behandling, region, baseline HbA1c-stratum (< 9,0 % eller ≥ 9,0 %), uge og behandling pr. uge interaktion som faste faktorer og baselineværdi som en kovariant.

*p < 0,001, **p < 0,01.

P-værdierne er alle p-værdier justeret for multiplicitet.

Analyser udelukker målinger efter rescue-medicin og efter for tidlig seponering af studiemedicin.

Fastende plasmaglucose

Behandling med dapagliflozin som tillægsbehandling til enten metformin alene (dapagliflozin 10 mg QD eller dapagliflozin 5 mg BID) eller metformin plus sitagliptin, sulfonylurinstof eller insulin resulterede i statistisk signifikante reduktioner i fastende plasmaglucose (-1,90 til -1,20 mmol/l [- 34,2 til -21,7 mg/dl]) sammenlignet med placebo (-0,58 til 0,18 mmol/l [-10,4 til 3,3 mg/dl]) i uge 16 (5 mg BID) eller uge 24. Denne effekt blev observeret ved uge 1 af behandlingen og blev opretholdt i studierne op til og med uge 104.

Kombinationsbehandling af dapagliflozin 10 mg og depotformulering af exenatid resulterede i signifikant større reduktioner i fastende plasmaglucose i uge 28: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) sammenlignet med -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) for dapagliflozin alene (p < 0,001) og -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) for exenatid alene (p < 0,001).

Postprandial glucose

Behandling med dapagliflozin 10 mg som tillægsbehandling til sitagliptin plus metformin resulterede i reduktioner i 2-timers postprandial glucose efter 24 uger, som blev opretholdt op til og med uge 48.

Kombinationsbehandling af dapagliflozin 10 mg og depotformulering af exenatid resulterede i signifikant større reduktion i 2 timers postprandial glucose i uge 28 sammenlignet med stofferne hver for sig.

Legemsvægt

Dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin alene eller metformin plus sitagliptin, sulfonylurinstof eller insulin (med eller uden yderligere oral glucosesænkende lægemidler, herunder metformin) resulterede i statistisk signifikant reduktion af legemsvægt op til 24 uger (p < 0,0001, tabel 3, 4 og 5). Disse virkninger blev opretholdt i længerevarende studier. Ved 48 uger var forskellen for dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin plus sitagliptin sammenlignet med placebo

-2,07 kg. Ved 102 uger var forskellen for dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin sammenlignet med placebo eller som tillægsbehandling til insulin sammenlignet med placebo henholdsvis -2,14 og -2,88 kg.

I et aktivt kontrolleret non-inferioritetsstudie resulterede dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin i en statistisk signifikant vægtændring sammenlignet med glipizid på -4,65 kg efter 52 uger (p < 0,0001, tabel 2). Vægttabet var opretholdt efter 104 og 208 uger (hhv. -5,06 kg og -4,38 kg).

Kombinationen af dapagliflozin 10 mg og depotformulering af exenatid viste signifikant større vægtreduktion sammenlignet med stofferne hver for sig (tabel 6).

Et 24 ugers studie med 182 diabetespatienter, der anvendte dual energy X-ray absorptiometri (DXA) til at evaluere kropssammensætning, viste en reduktion i legemsvægt og kropsfedtmasse, målt med DXA og ikke i magert væv eller væsketab, for henholdsvis dapagliflozin 10 mg plus metformin sammenlignet med placebo plus metformin. I et supplerende studie med MR-scanning viste behandling med dapagliflozin 10 mg plus metformin en numerisk reduktion i mængden af visceralt adipøst væv sammenlignet med behandling med placebo plus metformin.

Blodtryk

I en planlagt puljet analyse af 13 placebokontrollerede studier resulterede behandling med dapagliflozin 10 mg i en ændring af det systoliske blodtryk fra baseline -3,7 mmHg og det diastoliske blodtryk på -1,8 mmHg versus -0,5 mmHg for systolisk og -0,5 mmHg for diastolisk blodtryk for placebogruppen ved uge 24. Tilsvarende reduktioner blev set i op til 104 uger.

Kombinationsbehandling af dapagliflozin 10 mg og depotformulering af exenatid resulterede i en signifikant større reduktion i systolisk blodtryk i uge 28 (-4,3 mmHg) sammenlignet med dapagliflozin alene (-1,8 mmHg, p < 0,05) og depotformulering af exenatid alene (-1,2 mmHg, p < 0,01).

I to 12-ugers placebokontrollerede studier med i alt 1.062 patienter med utilstrækkeligt kontrolleret type 2-diabetes og hypertension (på trods af eksisterende stabil behandling med en ACE-hæmmer eller en ARB i det ene studie og en ACE-hæmmer eller en ARB plus yderligere antihypertensiv behandling i det andet studie) blev patienter behandlet med dapagliflozin 10 mg eller placebo. I begge studier forbedrede dapagliflozin 10 mg inkl. sædvanlig antidiabetisk behandling HbA1c ved uge 12, og det systoliske blodtryk faldt i gennemsnit med hhv. 3,1 og 4,3 mmHg, korrigeret i forhold til placebo.

Kardiovaskulær sikkerhed

Der blev udført en metaanalyse af kardiovaskulære bivirkninger i det kliniske program. I det kliniske program havde 34,4 % af forsøgspersonerne kardiovaskulær sygdom (eksklusive hypertension) i anamnesen ved baseline, og 67,9 % havde hypertension. Kardiovaskulære tilfælde blev bedømt af en uafhængig bedømmelseskomité. Det primære endepunkt var tidspunktet til første forekomst af et af følgende: kardiovaskulær død, slagtilfælde, myokardieinfarkt (MI) eller indlæggelse som følge af ustabil angina pectoris. Primære episoder indtraf med en procentdel på 1,62 % pr. patientår hos forsøgspersoner behandlet med dapagliflozin, og med 2,06 % hos forsøgspersoner behandlet med komparator pr. patientår. Relativ risiko for sammenligning af dapagliflozin med komparator var 0,79 (95 % konfidensinterval [CI]: 0,58, 1,07), hvilket indikerer, at i nærværende analyse er behandling med dapagliflozin ikke forbundet med en øget kardiovaskulær risiko for patienter med type 2-diabetes. For kardiovaskulær død, MI og slagtilfælde blev der observeret en relativ risiko

på 0,77 (95 % CI: 0,54, 1,10).

Patienter med HbA1c ≥ 9 % ved baseline

I en planlagt analyse af forsøgspersoner med HbA1c ≥ 9,0 % ved baseline resulterede behandling med dapagliflozin 10 mg i statistisk signifikant reduktion af HbA1c ved uge 24 som tillægsbehandling til metformin (justeret gennemsnitlig ændring fra baseline: -1,32 % og -0,53 % for henholdsvis dapagliflozin og placebo).

Metformin

Det prospektive randomiserede studie (UKPDS) har fastslået fordelen på langt sigt ved intensiv blodglucosekontrol ved type 2-diabetes. Analyse af resultaterne for overvægtige patienter behandlet med metformin når diæt alene ikke var tilstrækkeligt viste:

en signifikant reduktion af den absolutte risiko for enhver diabetesrelateret komplikation i metformingruppen (29,8 hændelser/1000 patientår) versus diæt alene

(43,3 hændelser/1000 patientår), p=0,0023, og versus den kombinerede gruppe af sulfonylurinstoffer og insulin-monoterapigruppen (40,1 hændelser/1000 patientår), p=0,0034;

en signifikant reduktion af den absolutte risiko for diabetesrelateret mortalitet: metformin 7,5 hændelser/1000 patientår, diæt alene 12,7 hændelser/1000 patientår, p=0,017;

en signifikant reduktion af den absolutte risiko for samlet mortalitet: metformin

13,5 hændelser/1000 patientår versus diæt alene 20,6 hændelser/1000 patientår, (p=0,011), og versus den kombinerede gruppe af sulfonylurinstoffer og insulin-monoterapigruppen

18,9 hændelser/1000 patientår (p=0,021);

en signifikant reduktion af den absolutte risiko for myokardieinfarkt: metformin 11 hændelser/1000 patientår, diæt alene 18 hændelser/1000 patientår, (p=0,01).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Ebymect i alle undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af type 2-diabetes (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Ebymect-kombinationstabletter anses for at være bioækvivalente til samtidig administration af tilsvarende doser af dapagliflozin og metforminhydrochlorid som individuelle tabletter.

Farmakokinetikken for 5 mg dapagliflozin to gange dagligt og 10 mg dapagliflozin én gang dagligt blev sammenlignet for raske forsøgspersoner. Administration af 5 mg dapagliflozin to gange dagligt gav tilsvarende samlet eksponering (AUCss) over en periode på 24 timer som 10 mg dapagliflozin administreret én gang dagligt. Som forventet resulterede dapagliflozin 5 mg administreret to gange dagligt sammenlignet med 10 mg dapagliflozin administreret én gang dagligt i lavere peakplasmakoncentrationer af dapagliflozin (Cmax) og højere troughplasmakoncentrationer af dapagliflozin (Cmin).

Interaktion med fødevarer

Administration af dette lægemiddel til raske forsøgspersoner efter et måltid med højt fedtindhold sammenlignet med efter den fastende tilstand resulterede i den samme grad af eksponering for både dapagliflozin og metformin. Måltidet medførte en forsinkelse på 1 til 2 timer i peakkoncentrationerne og et fald i den maksimale plasmakoncentration på 29 % af dapagliflozin og 17 % af metformin. Disse ændringer anses ikke for klinisk betydningsfulde.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken i den pædiatriske population er ikke undersøgt.

De følgende redegørelser afspejler de farmakokinetiske egenskaber for de enkelte aktive indholdsstoffer i dette lægemiddel.

Dapagliflozin

Absorption

Dapagliflozin blev hurtigt og godt absorberet efter oral administration. De maksimale plasmakoncentrationer af dapagliflozin (Cmax) blev som regel opnået inden for 2 timer efter

administration i fastende tilstand. De geometriske gennemsnitlige steady state Cmax- og AUCτ-værdier for dapagliflozin efter én daglig 10 mg dosis dapagliflozin var henholdsvis 158 ng/ml og 628 ng/ml. Den absolutte orale biotilgængelighed af dapagliflozin efter indgivelse af en dosis på 10 mg er 78 %.

Fordeling

Dapagliflozin er ca. 91 % proteinbundet. Proteinbindingen blev ikke ændret ved forskellige sygdomstilstande (f.eks. nedsat nyre- eller leverfunktion). Det gennemsnitlige steady state-fordelingsvolumen af dapagliflozin var 118 liter.

Biotransformation

Dapagliflozin metaboliseres i udstrakt grad, primært til dapagliflozin 3-O-glukuronid, som er en inaktiv metabolit. Dapagliflozin 3-O-glukuronid eller andre metabolitter bidrager ikke til den glucosesænkende virkning. Dannelsen af dapagliflozin 3-O-glukuronid medieres af UGT1A9, et enzym i lever og nyrer, og den CYP-medierede metabolisme var en ubetydelig vej til clearance hos mennesker.

Elimination

Den gennemsnitlige endelige halveringstid i plasma (t1/2) for dapagliflozin var 12,9 timer efter en enkelt oral dosis af dapagliflozin 10 mg til raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige totale systemiske clearance af dapagliflozin indgivet intravenøst var 207 ml/min. Dapagliflozin og relaterede metabolitter elimineres primært via udskillelse i urinen med mindre end 2 % som uændret dapagliflozin. Efter indgivelse af en dosis på 50 mg [14C]-dapagliflozin blev 96 % genfundet, 75 % i urinen og 21 % i afføringen. I afføringen blev ca. 15 % af dosen udskilt som det oprindelige lægemiddel.

Linearitet/non-linearitet

Eksponeringen for dapagliflozin øgedes proportionalt med stigningen i dapagliflozindosis i området fra 0,1 til 500 mg, og dets farmakokinetik ændredes ikke over tid ved gentagen daglig dosering i op til 24 uger.

Særlige populationer Nedsat nyrefunktion

Ved steady state (20 mg dapagliflozin én gang dagligt i 7 dage) havde forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus og let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion (i henhold til iohexol- plasmaclearance) en gennemsnitlig systemisk eksponering for dapagliflozin, der var henholdsvis

32 %, 60 % og 87 % højere end dem hos forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus og normal nyrefunktion. Steady state-udskillelsen af glucose i urinen over 24 timer var stærkt afhængig af nyrefunktionen, og der blev udskilt 85, 52, 18 og 11 g glucose/dag af forsøgspersoner med

type 2-diabetes mellitus og normal nyrefunktion eller henholdsvis let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion. Indvirkningen af hæmodialyse på eksponering for dapagliflozin er ukendt.

Nedsat leverfunktion

Hos forsøgspersoner med let eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B), var det gennemsnitlige Cmax og AUC af dapagliflozin op til henholdsvis 12 % og 36 % højere sammenlignet med tilsvarende raske kontrolpersoner. Disse forskelle blev ikke betragtet som klinisk relevante. Hos forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) var det gennemsnitlige Cmax og AUC af dapagliflozin henholdsvis 40 % og 67 % højere end hos tilsvarende raske kontrolpersoner.

Ældre (≥ 65 år)

Der er ingen klinisk relevant øgning i eksponeringen baseret på alder alene hos forsøgspersoner op til 70 år. Der kan dog forventes en forøget eksponering på grund af den aldersrelaterede nedgang i nyrefunktionen. Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at drage konklusioner vedrørende eksponering hos patienter > 70 år.

Køn

Den gennemsnitlige dapagliflozin AUCss hos kvinder blev vurderet til at være ca. 22 % højere end hos mænd.

Race

Der var ingen klinisk relevant forskel i systemiske eksponering mellem hvid, sort eller asiatisk race.

Legemsvægt

Eksponeringen for dapagliflozin viste sig at falde med øget vægt. Som følge heraf kan patienter med lav vægt have en noget højere eksponering, og patienter med høj vægt en noget lavere eksponering. Forskellene i eksponering blev dog ikke betragtet som klinisk relevante.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken i den pædiatriske population er ikke blevet undersøgt.

Metformin

Absorption

Efter en oral dosis af metformin nås tmax på 2,5 t. Absolut biotilgængelighed af en 500 mg eller 850 mg metformintablet er ca. 50-60 % hos raske forsøgspersoner. Efter en oral dosis var den ikke-absorberede fraktion, der blev genfundet i fæces, 20-30 %.

Efter oral administration er metforminabsorptionen mættet og ufuldstændig. Det antages, at farmakokinetikken for metforminabsorption er ikke-lineær. Med de almindelige metformindoser og doseringsmåder nås steady state-plasmakoncentrationer inden for 24-48 timer, og de er i reglen mindre end 1 μg/ml. I kontrollerede kliniske studier oversteg de maksimale metformin-plasmaniveauer (Cmax) ikke 5 μg/ml, selv ved maksimumdoser.

Fordeling

Plasmaproteinbindingen er ubetydelig. Metformin fordeler sig til erytrocytter. Den maksimale koncentration i blod er lavere end den maksimale koncentration i plasma og opnås på omtrent samme tid. Sandsynligvis repræsenterer de røde blodlegemer et sekundært fordelingskompartment. Middel-Vd varierede fra 63-276 l.

Biotransformation

Metformin udskilles uomdannet i urinen. Der er ikke identificeret metabolitter hos mennesker.

Elimination

Renal clearance af metformin er > 400 ml/min, hvilket viser, at metformin elimineres ved glomerulær filtration og tubulær sekretion. Efter en oral dosis er den tilsyneladende terminale eliminationshalveringstid ca. 6,5 timer.

Særlige populationer Nyreinsufficiens

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (baseret på målt kreatininclearance) er plasma- og blodhalveringstiden for metformin forlænget, og nyreclearance er nedsat i forhold til faldet i kreatininclearance, hvilket fører til øgede plasmaniveauer af metformin.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Samtidig administration af dapagliflozin og metformin

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af toksicitet efter gentagne doser.

De følgende redegørelser afspejler de prækliniske sikkerhedsdata for de individuelle aktive stoffer i Ebymect.

Dapagliflozin

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt fertilitet.

Dapagliflozin inducerede hverken tumorer hos mus eller rotter ved nogen af de doser, der blev evalueret i toårige karcinogenicitetsstudier.

Reproduktions- og udviklingstoksicitet

Direkte administration af dapagliflozin i unge rotter under afvænning og indirekte eksponering i den sene graviditet (tidsperioder, der svarer til andet og tredje trimester af graviditeten, hvad angår modningen af nyrerne hos mennesker) og amning er hver især forbundet med øget forekomst og/eller sværhedsgrad af dilatation af nyrebækken og -tubuli hos afkom.

I et toksicitetsstudie for unge rotter, hvor de unge rotter blev behandlet direkte med dapagliflozin fra postnatal dag 21 indtil postnatal dag 90, blev der rapporteret dilatationer af nyrebækken og -tubuli ved alle dosisniveauer; ungernes eksponering ved den lavest testede dosis var ≥ 15 gange den maksimalt anbefalede humane dosis. Disse resultater var forbundet med dosisrelateret øgning af nyrernes vægt og makroskopisk nyreforstørrelse observeret ved alle doser. Dilatation af nyrebækken og -tubuli observeret hos unge dyr var ikke reversible inden for den omtrentlige restitutionsperiode på 1 måned.

I et separat studie af præ- og postnatal udvikling blev moderrotter doseret fra gestationsdag 6 til og med postnatal dag 21, og unger blev indirekte eksponeret in utero og igennem hele dieperioden. (Der blev udført et satellitstudie for at vurdere dapagliflozin-eksponeringer i mælk og unger). Der blev observeret øget forekomst eller sværhedsgrad af dilatation af nyrebækkenet hos voksent afkom af behandlede moderdyr, dog kun ved højeste testdosis (forbundne eksponeringer for dapagliflozin af moderdyr og unger var henholdsvis 1.415 gange og 137 gange de humane værdier ved den maksimale anbefalede humane dosis). Yderligere udviklingstoksicitet var begrænset til dosisrelaterede reduktioner i ungernes legemsvægt og blev kun observeret ved doser ≥ 15 mg/kg/dag (forbundet med eksponeringer af ungerne, der var ≥ 29 gange de humane værdier ved den maksimale anbefalede humane dosis). Maternel toksicitet blev kun påvist ved højeste testdosis og var begrænset til forbigående reduktion i legemsvægt og foderindtagelse ved dosering. Niveauet uden observerede bivirkninger (No observed adverse effect level, NOAEL) for udviklingsmæssig toksicitet, den laveste dosis testet, er forbundet med et multiplum af moderdyrets systemiske eksponering, som er ca.

19 gange den humane værdi ved den maksimale anbefalede humane dosis.

I yderligere studier af embryo-føtal udvikling hos rotter og kaniner blev der givet dapagliflozin i intervaller, der faldt sammen med de vigtigste perioder for organogenesen i hver art. Der blev ikke observeret hverken maternel eller udviklingsmæssig toksicitet hos kaniner ved nogen af de testede doser; den højeste dosis testet er forbundet med en multipel af systemisk eksponering, som er ca. 1.191 gange den maksimale anbefalede humane dosis. Hos rotter var dapagliflozin hverken embryoletal eller teratogen ved eksponeringer op til 1.441 gange den maksimale anbefalede humane dosis.

Metformin

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Hydroxypropylcellulose (E463)

Mikrokrystallinsk cellulose (E460(i))

Magnesiumstearat (E470b)

Natriumstivelsesglycolat type A

Filmovertræk:

Ebymect 5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

Polyvinylalkohol (E1203)

Macrogol 3350 (E1520(iii))

Talcum (E553b)

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Ebymect 5 mg/1000 mg filmovertrukne tabletter

Polyvinylalkohol (E1203)

Macrogol 3350 (E1520(iii))

Talcum (E553b)

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PCTFE/Alu-blister.

Pakningsstørrelser:

14, 28, 56 og 60 filmovertrukne tabletter i ikke-perforerede blistere. 60 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistere.

Multipakning indeholdende 196 (2 pakker a 98) filmovertrukne tabletter i ikke-perforerede blistere.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Ebymect 5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/15/1051/001 5 mg/850 mg 14 tabletter

EU/1/15/1051/002 5 mg/850 mg 28 tabletter

EU/1/15/1051/003 5 mg/850 mg 56 tabletter

EU/1/15/1051/004 5 mg/850 mg 60 tabletter

EU/1/15/1051/005 5 mg/850 mg 60 x 1 tablet (enkeltdosis)

EU/1/15/1051/006 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletter (multipakning)

Ebymect 5 mg/1000 mg filmovertrukne tabletter EU/1/15/1051/007 5 mg/1000 mg 14 tabletter EU/1/15/1051/008 5 mg/1000 mg 28 tabletter EU/1/15/1051/009 5 mg/1000 mg 56 tabletter EU/1/15/1051/010 5 mg/1000 mg 60 tabletter EU/1/15/1051/011 5 mg/1000 mg 60 x 1 tablet (enkeltdosis)

EU/1/15/1051/012 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletter (multipakning)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

16. november 2015

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet