Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edurant (rilpivirine hydrochloride) – Produktresumé - J05AG05

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnEdurant
ATC-kodeJ05AG05
Indholdsstofrilpivirine hydrochloride
ProducentJanssen-Cilag International N.V.   

1.LÆGEMIDLETS NAVN

EDURANT 25 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder rilpivirin-hydrochlorid svarende til 25 mg rilpivirin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver filmovertrukket tablet indeholder 56 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Hvid til offwhite, rund, bikonveks, filmovertrukket tablet, diameter 6,4 mm, præget med "TMC" på den ene side og "25" på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

EDURANT er i kombination med andre antiretrovirale lægemidler indiceret til behandling af humant immundefektvirus type 1- (hiv 1-) infektion hos antiretroviral-naive patienter fra 12 år med en viral load på ≤ 100.000 hiv 1-RNA-kopier/ml.

Genotypisk resistens bør være vejledende for brugen af EDURANT (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Dosering

Den anbefalede dosis af EDURANT er én 25 mg tablet 1 gang dagligt. EDURANT skal indtages i forbindelse med et måltid (se pkt. 5.2).

Dosisjustering

Hos patienter i samtidig behandling med rifabutin skal dosis af EDURANT øges til 50 mg (to tabletter a 25 mg) 1 gang dagligt. Ved seponering af rifabutin skal dosis af EDURANT nedsættes til 25 mg 1 gang dagligt (se pkt. 4.5).

Glemt dosis

Hvis en patient glemmer at tage en dosis EDURANT inden for 12 timer efter det tidspunkt, hvor lægemidlet normalt tages, skal patienten tage lægemidlet sammen med et måltid snarest muligt og derefter genoptage den sædvanlige behandlingsplan. Hvis en patient glemmer en dosis EDURANT i mere end 12 timer, skal patienten ikke tage den glemte dosis, men genoptage den sædvanlige behandlingsplan.

I tilfælde af opkastning inden for 4 timer efter indtagelse af lægemidlet skal patienten tage en tablet til i forbindelse med et måltid. Hvis opkastningen finder sted over 4 timer efter indtagelse af lægemidlet, behøver patienten ikke at tage en til dosis EDURANT før den næste planlagte dosis.

Særlige populationer

Ældre

Der er begrænset dokumentation for brugen af EDURANT til patienter > 65 år. Der kræves ingen dosisjustering af EDURANT til ældre patienter (se pkt. 5.2). EDURANT bør anvendes med forsigtighed til denne population.

Nedsat nyrefunktion

EDURANT er hovedsageligt undersøgt hos patienter med normal nyrefunktion. Der kræves ingen dosisjustering af rilpivirin til patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Rilpivirin bør anvendes med forsigtighed til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller terminal nyresygdom. Til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller terminal nyresygdom bør kombinationen af rilpivirin og en stærk CYP3A-hæmmer (f.eks. en ritonavir-boostet hiv-proteasehæmmer) kun anvendes, hvis fordelen opvejer risikoen (se pkt. 5.2).

Behandling med rilpivirin førte til en tidlig mindre stigning i gennemsnitligt serumkreatinin, som forblev stabilt over tid og ikke anses for klinisk relevant (se pkt. 4.8).

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede oplysninger om brug af EDURANT til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score A eller B). Der kræves ingen dosisjustering af EDURANT til patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion. EDURANT bør anvendes med forsigtighed til patienter med moderat nedsat leverfunktion. EDURANT er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score C). EDURANT anbefales derfor ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

EDURANTs sikkerhed og virkning hos børn < 12 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

EDURANT skal indtages oralt en gang dagligt i forbindelse med et måltid (se pkt. 5.2). Det anbefales, at den filmovertrukne tablet synkes hel med vand og ikke tygges eller knuses.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

EDURANT må ikke anvendes i kombination med følgende lægemidler, da der kan forekomme signifikante fald i plasmakoncentrationen af rilpivirin (på grund af CYP3A-enzyminduktion eller stigning i gastrisk pH), hvilket kan medføre tab af terapeutisk effekt af EDURANT (se pkt. 4.5):

-følgende antiepileptika: carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin

-følgende antibiotika med virkning på mykobakterier: rifampicin, rifapentin

-syrepumpehæmmere, f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

-det systemiske glukokortikoid dexamethason (undtagen som enkeltdosis)

-perikon (Hypericum perforatum)

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Virologisk svigt og udvikling af resistens

EDURANT er ikke blevet evalueret hos patienter, som tidligere har oplevet virologisk svigt af anden retroviral behandling. Listen over mutationer associeret med rilpivirin-resistens i pkt. 5.1 er kun beregnet som vejledning til brug af EDURANT hos den behandlingsnaive population.

I den puljede effektanalyse efter 96 uger i fase III-studierne hos voksne havde patienter behandlet med rilpivirin, som havde en viral load på > 100.000 hiv 1-RNA-kopier/ml ved baseline, en større risiko for virologisk svigt (18,2 % med rilpivirin versus 7,9 % med efavirenz) sammenlignet med patienter med en viral load på ≤ 100.000 hiv 1-RNA-kopier/ml ved baseline (5,7 % med rilpivirin versus 3,6 % med efavirenz). Den større risiko for virologisk svigt hos patienter i rilpivirin-gruppen blev observeret i løbet af de først 48 uger af disse studier (se pkt. 5.1). Patienter med en viral load ved baseline på

> 100.000 hiv 1-RNA-kopier/ml, som oplevede virologisk svigt, udviste en større rate af resistens opstået efter behandlingsstart over for klassen af non-nukleosid reverse transcriptasehæmmere (NNRTI). Der var flere patienter, som svigtede virologisk med rilpivirin, end patienter som svigtede virologisk med efavirenz, der udviklede lamivudin/emtricitabin associeret resistens (se pkt. 5.1).

Resultaterne for unge (fra 12 til under 18 år) i C213-studiet var generelt på linje med disse data (se pkt. 5.1 for yderligere oplysninger).

Kun unge, der må formodes at kunne overholde den antiretrovirale behandling, bør behandles med rilpivirin, eftersom mangelfuld behandlingsoverholdelse kan føre til resistensudvikling og tab af fremtidige behandlingsmuligheder.

Ligesom for andre antiretrovirale lægemidler bør undersøgelser for resistens være vejledende for brugen af rilpivirin (se pkt. 5.1).

Hjerte og kar

Rilpivirin i supra-terapeutiske doser (75 og 300 mg x 1) er blevet associeret med forlængelse af QTc- intervallet på elektrokardiogrammet (EKG) (se pkt. 4.5, 4.8 og 5.2). I den anbefalede dosis på 25 mg x 1 er EDURANT ikke associeret med en klinisk relevant påvirkning af QTc-intervallet. EDURANT skal anvendes med forsigtighed sammen med lægemidler, der er kendt for at indebære en risiko for torsades de pointes.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved initiering af CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller symptomforværring. Sådanne reaktioner er typisk observeret inden for de første uger eller måneder efter initiering af CART. Relevante eksempler er retinitis forårsaget af cytomegalovirus, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle infektioner og Pneumocystis jiroveci-pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør evalueres, og behandling iværksættes efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.8).

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i EDURANT

EDURANT indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp lactase mangel eller glucose/galactosemalabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler, som påvirker eksponeringen for rilpivirin

Rilpivirin metaboliseres primært af cytokrom P450 (CYP)3A. Lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A, kan således påvirke clearance af rilpivirin (se pkt. 5.2). Der er observeret nedsat plasmakoncentration af rilpivirin ved samtidig indgift af rilpivirin og lægemidler, der inducerer CYP3A, hvilket kan reducere den terapeutiske effekt af rilpivirin.

Der er observeret øget plasmakoncentration af rilpivirin ved samtidig indgift af rilpivirin og lægemidler, der hæmmer CYP3A.

Samtidig indgift af rilpivirin og lægemidler, der øger gastrisk pH, kan reducere plasmakoncentrationen af rilpivirin, hvilket muligvis kan reducere den terapeutiske effekt af EDURANT.

Lægemidler, som påvirkes af rilpivirin

Det er ikke sandsynligt, at rilpivirin i en dosis på 25 mg x 1 vil have en klinisk relevant effekt på eksponeringen for lægemidler, der metaboliseres af CYP-enzymer.

Rilpivirin hæmmer P-glykoprotein in vitro ((IC50 er 9,2 μM). I et klinisk studie sås ingen signifikant påvirkning af digoxins farmakokinetik. Det kan dog ikke helt udelukkes, at rilpivirin kan øge eksponeringen for andre lægemidler, der transporteres af P-glykoprotein, og som er mere følsomme for hæmning af P-glykoprotein i tarmen, f.eks. dabigatranetexilat.

Rilpivirin hæmmer transportøren MATE-2K in vitro med en IC50 < 2,7 nM. Den kliniske betydning af dette fund kendes ikke for tiden.

Fastslåede og teoretiske interaktioner med udvalgte antiretrovirale og non-antiretrovirale lægemidler er angivet i tabel 1.

Interaktionstabel

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Interaktioner mellem rilpivirin og samtidigt indgivne lægemidler er angivet i tabel 1 (forhøjelse angives med "↑", reduktion angives med "↓", ingen ændring angives med "↔", ikke relevant angives med "IR", konfidensinterval angives med "CI", en gang dagligt angives med ”x 1”, to gange dagligt angives med ”x 2”).

Tabel 1: INTERAKTIONER OG DOSISANBEFALINGER MED ANDRE LÆGEMIDLER

Lægemidler efter

Interaktion

Anbefalinger vedrørende samtidig

terapeutisk område

Geometrisk middelværdi ændring

indgift

 

(%)

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale midler

 

 

Hiv-NRTI/N[t]RTI

 

 

Didanosin*#

didanosin AUC ↑ 12 %

Dosisjustering ikke nødvendig.

400 mg x 1

didanosin Cmin IR

Didanosin bør indgives mindst 2 timer

 

didanosin Cmax

før eller mindst 4 timer efter rilpivirin.

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

rilpivirin Cmax

 

Tenofovirdisoproxil-

tenofovir AUC ↑ 23 %

Dosisjustering ikke nødvendig.

fumarat*#

tenofovir Cmin ↑ 24 %

 

300 mg x 1

tenofovir Cmax ↑ 19 %

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

rilpivirin Cmax

 

Andre NRTI'er

Ikke undersøgt. Der forventes ingen

Dosisjustering ikke nødvendig.

(abacavir, emtricitabin,

klinisk relevante lægemiddel-

 

lamivudin, stavudin og

interaktioner.

 

zidovudin)

 

 

Hiv-NNRTI

 

 

NNRTI

Ikke undersøgt.

Rilpivirin bør ikke indgives samtidig

(delavirdin, efavirenz,

 

med andre NNRTI.

etravirin, nevirapin)

 

 

Hiv-proteasehæmmere – med samtidig indgift af lavdosis ritonavir

Darunavir/ritonavir*#

darunavir AUC ↔

800/100 mg x 1

darunavir Cmin ↓ 11 %

 

darunavir Cmax

 

rilpivirin AUC ↑ 130 %

 

rilpivirin Cmin ↑ 178 %

 

rilpivirin Cmax ↑ 79 %

 

(hæmning af CYP3A-enzymer)

Samtidig indgift af rilpivirin og ritonavir-boostede PI øger plasmakoncentrationen af rilpivirin, men dosisjustering er ikke nødvendig.

Lopinavir/ritonavir

lopinavir AUC ↔

 

(blød gelkapsel)*#

lopinavir Cmin ↓ 11 %

 

400/100 mg x 2

lopinavir Cmax

 

 

 

rilpivirin AUC ↑ 52 %

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 74 %

 

 

rilpivirin Cmax ↑ 29 %

 

 

(hæmning af CYP3A-enzymer)

 

Andre boostede PI

Ikke undersøgt.

 

 

 

(atazanavir/ritonavir,

 

 

 

 

fosamprenavir/ritonavir,

 

 

 

 

saquinavir/ritonavir,

 

 

 

 

tipranavir/ritonavir)

 

 

 

 

Hiv-proteasehæmmere – uden samtidig indgift af lavdosis ritonavir

 

Ikke-boostede PI

Ikke undersøgt. Der forventes øget

Dosisjustering ikke nødvendig.

(atazanavir,

eksponering for rilpivirin.

 

fosamprenavir,

 

 

 

 

indinavir, nelfinavir)

(hæmning af CYP3A-enzymer)

 

CCR5-hæmmere

 

 

 

 

Maraviroc

Ikke undersøgt. Der forventes ingen

Dosisjustering ikke nødvendig.

 

klinisk relevant

 

 

 

 

lægemiddelinteraktion.

 

Hiv-integrasehæmmere

 

 

 

 

Raltegravir*

raltegravir AUC ↑ 9 %

Dosisjustering ikke nødvendig.

 

 

 

raltegravir Cmin

↑ 27 %

 

 

raltegravir Cmax

↑ 10 %

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

 

rilpivirin Cmax

 

 

Andre antivirale midler

 

 

 

 

Ribavirin

Ikke undersøgt. Der forventes ingen

Dosisjustering ikke nødvendig.

 

klinisk relevant

 

 

 

 

lægemiddelinteraktion.

 

Telaprevir*

telaprevir AUC ↓ 5 %

Dosisjustering ikke nødvendig.

750 mg hver 8. time

telaprevir Cmin ↓ 11 %

 

 

telaprevir Cmax ↓ 3 %

 

 

rilpivirin AUC ↑ 78 %

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 93 %

 

 

rilpivirin Cmax ↑ 49 %

 

ANDRE LÆGEMIDLER

 

 

 

 

ANTIEPILEPTIKA

 

 

 

 

Carbamazepin

Ikke undersøgt. Der forventes

Rilpivirin må ikke anvendes i

Oxcarbazepin

signifikante fald i rilpivirins

kombination med disse antiepileptika,

Phenobarbital

plasmakoncentration.

da samtidig indgift kan medføre tab af

Phenytoin

 

 

 

terapeutisk effekt af rilpivirin (se

 

(induktion af CYP3A-enzymer)

pkt. 4.3).

AZOL-ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

Ketoconazol*#

ketoconazol AUC ↓ 24 %

Dosisjustering er ikke nødvendig, når

400 mg x 1

ketoconazol Cmin

↓ 66 %

rilpivirin (i den anbefalede dosis på

 

ketoconazol Cmax

25 mg x 1) indgives sammen med

 

(induktion af CYP3A pga. høj dosis

ketoconazol.

 

 

 

rilpivirin i studiet)

 

 

rilpivirin AUC ↑ 49 %

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 76 %

 

 

rilpivirin Cmax ↑ 30 %

 

 

(hæmning af CYP3A enzymer)

 

Fluconazol

Ikke undersøgt. Samtidig brug af

Dosisjustering ikke nødvendig.

Itraconazol

EDURANT og azol-antimykotika kan

 

Posaconazol

øge plasmakoncentrationen af

 

Voriconazol

rilpivirin.

 

 

(hæmning af CYP3A-enzymer)

 

ANTIBIOTIKA MED VIRKNING PÅ MYKOBAKTERIER

 

Rifabutin*

rifabutin AUC ↔

Ved samtidig administration af

300 mg x 1

rifabutin Cmin

rilpivirin og rifabutin skal dosis af

 

rifabutin Cmax

rilpivirin øges fra 25 mg x 1 til 50 mg

 

25-O-desacetylrifabutin AUC ↔

x 1. Ved seponering af rifabutin skal

 

25-O-desacetylrifabutin Cmin

dosis af rilpivirin nedsættes til 25 mg

 

25-O-desacetylrifabutin Cmax

x 1.

300 mg x 1

rilpivirin AUC ↓ 42 %

 

(+ 25 mg rilpivirin x 1)

rilpivirin Cmin ↓ 48 %

 

 

rilpivirin Cmax ↓ 31 %

 

300 mg x 1

rilpivirin AUC ↑ 16 %

 

(+ 50 mg rilpivirin x 1)

rilpivirin Cmin ↔*

 

 

rilpivirin Cmax ↑ 43 %

 

 

* sammenlignet med 25 mg rilpivirin x 1 alene

 

 

(induktion af CYP3A-enzymer)

 

Rifampicin*#

rifampicin AUC ↔

Rilpivirin må ikke anvendes i

600 mg x 1

rifampicin Cmin IR

kombination med rifampicin, da

 

rifampicin Cmax

samtidig indgift sandsynligvis vil

 

25-desacetylrifampicin AUC ↓ 9 %

medføre tab af terapeutisk effekt af

 

25-desacetylrifampicin Cmin IR

rilpivirin (se pkt. 4.3).

 

25-desacetylrifampicin Cmax

 

 

rilpivirin AUC ↓ 80 %

 

 

rilpivirin Cmin ↓ 89 %

 

 

rilpivirin Cmax ↓ 69 %

 

 

(induktion af CYP3A-enzymer)

 

Rifapentin

Ikke undersøgt. Der forventes

Rilpivirin må ikke anvendes i

 

signifikante fald i rilpivirins

kombination med rifapentin, da

 

plasmakoncentration.

samtidig indgift sandsynligvis vil

 

 

medføre tab af terapeutisk effekt af

 

(induktion af CYP3A-enzymer)

rilpivirin (se pkt. 4.3).

MAKROLIDANTIBIOTIKA

 

Clarithromycin

Ikke undersøgt. Der forventes øget

Hvis det er muligt, bør alternativer

Erythromycin

eksponering for rilpivirin.

som azithromycin overvejes.

 

(hæmning af CYP3A-enzymer)

 

GLUKOKORTIKOIDER

 

 

Dexamethason

Ikke undersøgt. Der forventes

Rilpivirin bør ikke anvendes i

(systemisk, undtagen

dosisafhængige fald i rilpivirins

kombination med systemisk

ved enkeltdosering)

plasmakoncentration.

dexamethason (undtagen som en

 

(induktion af CYP3A-enzymer)

enkeltdosis), da samtidig indgift kan

 

medføre tab af terapeutisk effekt af

 

 

rilpivirin (se pkt. 4.3). Alternativer bør

 

 

overvejes, navnlig ved

 

 

langtidsbehandling.

PROTONPUMPEHÆMMERE

Omeprazol*#

omeprazol AUC ↓ 14 %

Rilpivirin må ikke anvendes i

20 mg x 1

omeprazol Cmin

IR

 

kombination med syrepumpe-

 

omeprazol Cmax

↓ 14 %

hæmmere, da samtidig indgift

 

rilpivirin AUC ↓ 40 %

sandsynligvis vil medføre tab af

 

rilpivirin Cmin ↓ 33 %

terapeutisk effekt af rilpivirin (se

 

rilpivirin Cmax ↓ 40 %

pkt. 4.3).

 

(reduceret absorption pga. stigning i

 

 

gastrisk pH)

 

 

 

Lansoprazol

Ikke undersøgt. Der forventes

 

Rabeprazol

signifikante fald i rilpivirins

 

Pantoprazol

plasmakoncentration.

 

Esomeprazol

(reduceret absorption pga. stigning i

 

 

 

 

gastrisk pH)

 

 

 

H2-RECEPTORANTAGONISTER

 

 

 

Famotidin*#

rilpivirin AUC ↓ 9 %

Samtidig behandling med rilpivirin og

40 mg enkeltdosis taget

rilpivirin Cmin IR

 

en H2-receptorantagonist bør ske med

12 timer før rilpivirin

rilpivirin Cmax

 

ekstra forsigtighed. Kun H2-

Famotidin*#

rilpivirin AUC ↓ 76 %

receptorantagonister, der kan doseres

40 mg enkeltdosis taget

rilpivirin Cmin IR

 

en gang dagligt, bør anvendes. Der

2 timer før rilpivirin

rilpivirin Cmax ↓ 85 %

skal foreligge en stringent

 

 

 

 

behandlingsplan, hvor H2-

 

(reduceret absorption pga. stigning i

receptorantagonisten skal tages mindst

 

gastrisk pH)

 

 

12 timer før eller mindst 4 timer efter

Famotidin*#

rilpivirin AUC ↑ 13 %

rilpivirin.

40 mg enkeltdosis taget

rilpivirin Cmin IR

 

 

4 timer efter rilpivirin

rilpivirin Cmax ↑ 21 %

 

Cimetidin

Ikke undersøgt.

 

 

 

Nizatidin

(reduceret absorption pga. stigning i

 

Ranitidin

 

 

gastrisk pH)

 

 

 

ANTACIDA

 

 

 

 

Antacida (f.eks.

Ikke undersøgt. Der forventes

Samtidig behandling med rilpivirin og

aluminium- eller

signifikante fald i rilpivirins

antacida bør ske med ekstra

magnesiumhydroxid,

plasmakoncentration.

forsigtighed. Antacida bør kun

calciumcarbonat)

(reduceret absorption pga. stigning i

indgives enten mindst 2 timer før eller

 

mindst 4 timer efter rilpivirin.

 

gastrisk pH)

 

 

 

NARKOTISKE ANALGETIKA

 

 

 

Methadon*

R(-) methadon AUC ↓ 16 %

Der kræves ingen dosisjustering ved

60-100 mg x 1,

R(-) methadon Cmin

↓ 22 %

påbegyndelse af samtidig indgift af

individuel dosis

R(-) methadon Cmax

↓ 14 %

methadon og rilpivirin. Klinisk

 

rilpivirin AUC ↔*

 

monitorering anbefales dog, da det hos

 

rilpivirin Cmin ↔*

 

nogle patienter kan være nødvendigt at

 

rilpivirin Cmax ↔*

 

justere vedligeholdelsesbehandling

 

* baseret på historiske kontroller

med methadon.

ANTIARYTMIKA

 

 

 

 

Digoxin

digoxin AUC ↔

 

Dosisjustering ikke nødvendig.

 

digoxin Cmin NA

 

 

 

digoxin Cmax

 

 

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

 

 

Dabigatranetexilat

Ikke undersøgt. Det kan ikke

Samtidig behandling med rilpivirin og

 

udelukkes, at der er risiko for øget

dabigatranetexilat bør ske med

 

dabigatran-plasmakoncentration.

forsigtighed.

 

(hæmning af P-gp i tarmen).

 

ANTIDIABETIKA

 

 

 

 

Metformin *

metformin AUC ↔

 

Dosisjustering ikke nødvendig.

850 mg enkeltdosis

metformin Cmin

NA

 

 

 

metformin Cmax

 

 

NATURLÆGEMIDLER

 

Perikon (Hypericum

Ikke undersøgt. Der forventes

Rilpivirin må ikke anvendes i

 

perforatum)

signifikante fald i rilpivirins

kombination med produkter, der

 

 

plasmakoncentration.

indeholder perikon, da samtidig indgift

 

 

 

 

 

 

kan medføre tab af terapeutisk effekt

 

 

(induktion af CYP3A-enzymer)

af rilpivirin (se pkt. 4.3).

ANALGETIKA

 

 

 

 

 

 

Paracetamol*#

paracetamol AUC ↔

Dosisjustering ikke nødvendig.

 

500 mg enkeltdosis

paracetamol Cmin

 

IR

 

 

 

 

paracetamol Cmax

 

 

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 26 %

 

 

 

rilpivirin Cmax

 

 

 

 

ORALE ANTIKONCEPTIVA

 

 

 

 

 

Ethinylestradiol*

ethinylestradiol AUC ↔

Dosisjustering ikke nødvendig.

 

0,035 mg x 1

ethinylestradiol Cmin

 

 

Norethindron*

ethinylestradiol Cmax

↑ 17 %

 

 

1 mg x 1

norethindron AUC ↔

 

 

 

norethindron Cmin

 

 

 

 

norethindron Cmax

 

 

 

rilpivirin AUC ↔*

 

 

 

 

rilpivirin Cmin ↔*

 

 

 

 

rilpivirin Cmax ↔*

 

 

 

 

* baseret på historiske kontroller

 

HMG-COA-REDUKTASEHÆMMERE

 

 

 

 

 

Atorvastatin*#

atorvastatin AUC ↔

 

Dosisjustering ikke nødvendig.

 

40 mg x 1

atorvastatin Cmin

↓ 15 %

 

 

 

atorvastatin Cmax

↑ 35 %

 

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

 

 

 

 

rilpivirin Cmax ↓ 9 %

 

 

FOSFODIESTERASE-5-HÆMMERE (PDE5-HÆMMERE)

 

 

Sildenafil*#

sildenafil AUC ↔

 

Dosisjustering ikke nødvendig.

 

50 mg enkeltdosis

sildenafil Cmin IR

 

 

 

 

 

sildenafil Cmax

 

 

 

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

 

 

 

 

rilpivirin Cmax

 

 

 

 

 

Vardenafil

Ikke undersøgt.

 

 

 

Dosisjustering ikke nødvendig.

 

Tadalafil

 

 

 

 

 

*

Interaktionen mellem rilpivirin og lægemidlet blev vurderet i et klinisk studie. Alle andre viste lægemiddelinteraktioner er

 

#

forventede.

 

 

 

 

 

Dette interaktionsstudie blev udført med en højere dosis rilpivirin end den anbefalede dosis til vurdering af den maksimale effekt på

 

det samtidigt indgivne lægemiddel. Doseringsanbefalingen gælder for den anbefalede dosis af rilpivirin på 25 mg x 1

Dette interaktionsstudie blev udført med en højere dosis rilpivirin end den anbefalede.

 

QT-forlængende lægemidler

Der er kun begrænsede oplysninger tilgængelige om muligheden for en farmakodynamisk interaktion mellem rilpivirin og lægemidler, der forlænger QTc-intervallet på EKG'et. I et studie med raske forsøgspersoner har det vist sig, at supraterapeutiske doser af rilpivirin (75 mg x 1 og 300 mg x 1) forlænger QTc-intervallet på EKG'et (se pkt. 5.1). EDURANT bør anvendes med forsigtighed, når det indgives samtidigt med et lægemiddel med kendt risiko for torsades de pointes.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra anvendelse af rilpivirin til gravide kvinder.

Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

For en sikkerheds skyld bør EDURANT undgås under graviditeten.

Amning

Det er ukendt, om rilpivirin udskilles i human mælk. Rilpivirin udskilles i mælk hos rotter. På grund af både den potentielle risiko for hiv-smitte og risikoen for bivirkninger hos det ammede barn bør mødre informeres om, at de ikke bør amme, hvis de er i behandling med rilpivirin.

Fertilitet

Der findes ingen data om rilpivirins virkning på fertiliteten hos mennesker. Der er ikke set klinisk relevante virkninger på fertiliteten i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

EDURANT påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der foreligger dog rapporter om træthed, svimmelhed og døsighed hos nogle patienter, der fik EDURANT, og dette bør tages i betragtning ved vurdering af en patients evne til at køre bil eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (1.368 patienter i de kontrollerede fase III-studier TMC278-C209 (ECHO) og TMC278-C215 (THRIVE)) oplevede 55,7 % af forsøgspersonerne mindst én bivirkning (se pkt. 5.1). De hyppigst rapporterede bivirkninger (≥ 2 %), som var mindst af moderat intensitet, var depression (4,1 %), hovedpine (3,5 %), søvnløshed (3,5 %), udslæt (2,3 %) og abdominalsmerter (2,0 %). De hyppigste alvorlige behandlingsrelaterede bivirkninger blev rapporteret hos 7 (1,0 %) patienter, der fik rilpivirin. Medianvarigheden af eksponering var henholdsvis 104,3 og 104,1 uger hos patienterne i rilpivirin-gruppen og efavirenz-gruppen. De fleste bivirkninger opstod i løbet af de første 48 behandlingsuger.

Udvalgte behandlingsrelaterede klinisk abnorme laboratorieværdier (af grad 3 eller 4), der blev betragtet som bivirkninger, og som blev rapporteret hos EDURANT-behandlede patienter, var forhøjede pankreas-amylaser (3,8 %), forhøjet ASAT (2,3 %), forhøjet ALAT (1,6 %), forhøjet LDL- kolesterol (fastende, 1,5 %), fald i leukocyttal (1,2 %), forhøjet lipase (0,9 %), forhøjet bilirubin

(0,7 %), forhøjede triglycerider (fastende, 0,6 %), fald i hæmoglobin (0,1 %), fald i trombocyttal (0,1 %) og forhøjet totalkolesterol (fastende, 0,1 %).

Liste i tabelform over bivirkninger

Bivirkninger, som er rapporteret hos voksne patienter i behandling med rilpivirin, er opsummeret i tabel 2. Bivirkningerne er opført efter systemorganklasse og frekvens. Frekvenser defineres som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10) og ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100). Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter frekvens med de hyppigste først.

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret hos antiretroviral-naive hiv 1-inficerede voksne patienter behandlet med rilpivirin

(poolede data fra analysen i uge 96 i fase III-studierne ECHO og THRIVE) N = 686

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

 

 

(rilpivirin + BR)

Blod og lymfesystem

Almindelige

fald i leukocyttal

 

 

fald i hæmoglobin

 

 

fald i trombocyttal

Immunsystemet

ikke almindelige

immunreaktiveringssyndrom

Metabolisme og

meget almindelige

forhøjet totalkolesterol (fastende)

ernæring

 

forhøjet LDL-kolesterol (fastende)

 

Almindelige

nedsat appetit

 

 

forhøjede triglycerider (fastende)

Psykiske forstyrrelser

meget almindelige

søvnløshed

 

Almindelige

unormale drømme

 

 

depression

 

 

søvnforstyrrelser

 

 

nedsat stemningsleje

Nervesystemet

meget almindelige

hovedpine

 

 

svimmelhed

 

Almindelige

døsighed

Mave-tarm-kanalen

meget almindelige

kvalme

 

 

forhøjede pankreas-amylaser

 

Almindelige

abdominalsmerter

 

 

opkastning

 

 

forhøjet lipase

 

 

abdominalgener

 

 

mundtørhed

Lever og galdeveje

meget almindelige

forhøjede aminotransferaser

 

Almindelige

forhøjet bilirubin

Hud og subkutane væv

Almindelige

udslæt

Almene symptomer og

Almindelige

træthed

reaktioner på

 

 

administrationsstedet

 

 

BR = baggrundsregime

 

 

N = antal forsøgspersoner

 

 

Abnorme laboratorieværdier

I rilpivirin-gruppen viste analysen fra uge 96 i fase III-studierne ECHO og THRIVE en gennemsnitlig ændring fra baseline i total-kolesterol (fastende) på 5 mg/dl, i HDL-kolesterol (fastende) på 4 mg/dl, i LDL-kolesterol (fastende) på 1 mg/dl og i triglycerider (fastende) på -7 mg/dl.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for initiering af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population (fra 12 til under 18 år)

Sikkerhedsvurderingen er baseret på analysen efter 48 uger af det åbne, enkeltarmede fase 2-forsøg TMC278-C213, i hvilket 36 antiretroviral-naive hiv 1-inficerede unge patienter, der vejede mindst 32 kg, fik rilpivirin (25 mg én gang dagligt) i kombination med andre antiretrovirale midler (se pkt. 5.1). Middeleksponeringsvarigheden for patienterne var 63,5 uger. Der var ingen patienter, som

afbrød behandlingen på grund af bivirkninger. Der blev ikke identificeret nye bivirkninger i forhold til dem, der ses hos voksne.

De fleste bivirkninger var af grad 1 eller 2. De hyppigste bivirkninger (samtlige grader, over eller lig med 10 %) var hovedpine (19,4 %), depression (19,4 %), døsighed (13,9 %) og kvalme (11,1 %). Der blev ikke indberettet nogen grad 3-4 abnorme laboratorieværdier for ASAT/ALAT eller grad 3-4 bivirkninger med relation til forhøjede aminotransferaser.

Rilpivirins sikkerhed og virkning hos børn i alderen < 12 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Andre særlige populationer

Patienter, som er co-inficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Hos patienter, der var co-inficeret med hepatitis B- eller C-virus, og som fik rilpivirin, var forekomsten af forhøjede leverenzymer højere end hos patienter, der fik rilpivirin, og som ikke havde co-infektion. Det samme blev observeret i efavirenz-gruppen. Den farmakokinetiske eksponering for

rilpivirin hos patienter med co-infektion var sammenlignelig med eksponeringen hos patienter uden co-infektion.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der findes ingen specifik modgift mod overdosering af EDURANT. Erfaringen med overdosering af rilpivirin er begrænset. Symptomer på en overdosis kan omfatte hovedpine, kvalme, svimmelhed og/eller unormale drømme. Behandlingen af overdosering med rilpivirin består af generelle understøttende tiltag, herunder monitorering af vitale tegn og EKG (QT-interval) samt observation af klinisk status. Indgift af aktivt kul kan anvendes til eliminering af uabsorberet aktivt stof. Eftersom rilpivirin i høj grad er bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at dialyse kan medføre signifikant eliminering af det aktive stof.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiviralt middel til systemisk brug, non-nukleosid reverse transcriptasehæmmere, ATC-kode: J05AG05.

Virkningsmekanisme

Rilpivirin er en diarylpyrimidin-NNRTI af hiv 1. Aktiviteten af rilpivirin medieres af ikke-kompetitiv hæmning af hiv 1 revers transcriptase (RT). Rilpivirin hæmmer ikke humane cellulære DNA- polymeraser α, β og γ.

Antiviral in vitro-aktivitet

Rilpivirin udviste aktivitet mod laboratoriestammer af vildtype hiv 1 i en akut inficeret T-cellelinje med en median EC50-værdi for hiv 1/IIIB på 0,73 nM (0,27 ng/ml). Selv om der med rilpivirin er påvist begrænset in vitro-aktivitet mod hiv-2 med EC50–værdier fra 2.510 til 10.830 nM (920 til 3.970 ng/ml), anbefales behandling af hiv-2-infektion med rilpivirin ikke, hvis der ikke foreligger kliniske data.

Rilpivirin har også vist antiviral aktivitet mod et bredt panel af hiv 1 gruppe M (undertype A, B, C, D, F, G, H) primære isolater med EC50–værdier fra 0,07 til 1,01 nM (0,03 til 0,37 ng/ml) og gruppe O primære isolater med EC50–værdier fra 2,88 til 8,45 nM (1,06 til 3,10 ng/ml).

Resistens

I cellekultur

Rilpivirin-resistente stammer blev selekterede i cellekultur startende fra vildtype hiv 1 af forskellig oprindelse og undertyper samt NNRTI-resistent hiv 1. De hyppigst observerede resistensassocierede mutationer, der opstod, omfattede L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C og M230I.

Resistens over for rilpivirin blev fastsat som en ændring (i fold) i EC50-værdien over analysens biologiske skæringspunkt.

Hos behandlingsnaive voksne forsøgspersoner

Til resistensanalysen anvendtes en bredere definition på virologisk svigt end i den primære effektanalyse. I den poolede resistensanalyse fra uge 48 i fase III-studierne havde 62 (ud af i alt 72) med virologiske svigt i rilpivirin-gruppen resistensdata ved baseline og på tidspunktet for svigt. I denne analyse var de resistensassocierede mutationer (RAM) forbundet med NNRTI-resistens, der

blev udviklet i mindst 2 af tilfældene med virologisk svigt af rilpivirin, V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y og F227C. I disse studier blev respons ikke påvirket af tilstedeværelsen af mutationerne V90I og V189I ved baseline. E138K-substitutionen fremkom hyppigst under behandling med rilpivirin og sædvanligvis i kombination med M184I-substitutionen. I analysen i

uge 48 havde 31 ud af 62 forsøgspersoner med virologisk svigt af rilpivirin samtidig RAM forbundet med NNRTI og NRTI. 17 ud af de 31 havde en kombination af E138K og M184I. De almindeligste mutationer var de samme i uge 48- og uge 96-analyserne.

I den poolede resistensanalyse efter 96 uger sås en lavere hyppighed af virologisk svigt i behandlingens sidste 48 uger end i de førte 48 uger. I analysen af uge 48 til uge 96 forekom der yderligere 24 (3,5 %) og 14 (2,1 %) tilfælde af virologisk svigt i henholdsvis rilpivirin- og efavirenz- gruppen. Af disse virologiske svigt forekom henholdsvis 9 ud af 24 og 4 ud af 14 hos forsøgspersoner med en viral load på < 100.000 kopier/ml ved baseline.

I betragtning af alle de tilgængelige in vitro- og in vivo-data hos behandlingsnaive forsøgspersoner kan følgende resistensassocierede mutationer påvirke aktiviteten af rilpivirin, når de er til stede ved baseline: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I og M230L. Disse rilpivirin resistensassocierede mutationer bør kun anvendes til at vejlede brug af EDURANT i den behandlingsnaive population. Disse resistensassocierede mutationer blev udledt fra in vivo-data, der kun vedrørte behandlingsnaive forsøgspersoner, og de kan derfor ikke anvendes til at forudsige virkningen af rilpivirin hos personer der har haft virologisk svigt i et antiretroviralt behandlingsregime.

Ligesom for andre antiretrovirale lægemidler bør resistensundersøgelser være vejledende for brugen af EDURANT.

Krydsresistens

Site-directed NNRT-mutant virus

I et panel af 67 hiv 1-rekombinante laboratoriestammer med en resistensassocieret mutation ved RT- positioner forbundet med NNRTI-resistens, herunder de hyppigst sete K103N og Y181C, viste rilpivirin antiviral aktivitet mod 64 (96 %) af disse stammer. De enkelte resistensassocierede mutationer forbundet med tab af følsomhed over for rilpivirin var: K101P, Y181I og Y181V. K103N- substitutionen alene medførte ikke nedsat følsomhed for rilpivirin, men kombinationen af K103N og L100I medført en syvdobbelt reduktion af følsomheden for rilpivirin.

Rekombinante kliniske isolater

Rilpivirin bibeholdt sensitivitet (FC ≤ BCO) over for 62 % af 4.786 hiv 1-rekombinante kliniske isolater, der var resistente over for efavirenz og/eller nevirapin.

Behandlingsnaive hiv 1-inficerede voksne patienter

I den poolede resistensanalyse efter 96 uger i fase III-studierne (ECHO og THRIVE) udviste 42 ud af 86 forsøgspersoner med virologisk svigt på rilpivirin behandlingsudviklet resistens over for rilpivirin (ved genotypeanalyse). Hos disse patienter blev der observeret fænotypekrydsresistens over for andre NNRTI med følgende hyppighed: etravirin 32/42, efavirenz 30/42 og nevirapin 16/42. Hos patienter med viral load ≤ 100.000 kopier/ml ved baseline udviste 9 ud af 27 patienter med virologisk svigt på rilpivirin behandlingsudviklet resistens over for rilpivirin (ved genotypeanalyse) med følgende hyppighed af fænotypekrydsresistens: etravirin 4/9, efavirenz 3/9 og nevirapin 1/9.

Effekt på elektrokardiogram

Effekten af rilpivirin ved den anbefalede dosis 25 mg x 1 på QTcF-intervallet blev vurderet i et randomiseret, placebokontrolleret og aktivt kontrolleret (moxifloxacin 400 mg x 1) overkrydsningsstudier med 60 raske voksne, hvor der blev udført 13 målinger i løbet af 24 timer ved steady state. EDURANT ved den anbefalede dosis 25 mg x 1 er ikke forbundet med en klinisk relevant effekt på QTc.

Ved undersøgelse af supraterapeutiske doser på 75 mg x 1 og 300 mg x 1 af rilpivirin til raske voksne var de højeste gennemsnitlige tidsmæssigt afstemte (95 % øvre konfidensgrænse) forskelle i QTcF-

interval i forhold til placebo efter baselinekorrektion henholdsvis 10,7 (15,3) og 23,3 (28,4) ms. Steady state-indgift af rilpivirin 75 mg x 1 og 300 mg x 1 resulterede i et gennemsnitligt Cmax på henholdsvis ca. 2,6 og 6,7 gange højere end det gennemsnitlige Cmax ved steady state, der blev observeret med den anbefalede dosis på 25 mg x 1 af rilpivirin.

Klinisk virkning og sikkerhed

Behandlingsnaive hiv 1-inficerede voksne patienter

Evidensen for effekten af rilpivirin er baseret på analyserne af data efter 96 uger fra 2 randomiserede, dobbeltblinde, aktivt kontrollerede fase III-studier, TMC278-C209 (ECHO) og TMC278-C215 (THRIVE). Studierne var identiske med hensyn til design bortset fra baggrundsregimet (BR). I effektanalysen efter 96 uger blev den virologiske responsrate (konfirmeret udetekterbar viral load

(< 50 hiv 1-RNA-kopier/ml)) vurderet hos patienter behandlet med rilpivirin 25 mg x 1 ud over et baggrundsregime versus patienter behandlet med efavirenz 600 mg x 1 ud over et baggrundsregime. Sammenlignelig effekt blev påvist for rilpivirin i hvert af studierne, hvilket påviste noninferioritet i forhold til efavirenz.

Antiretroviralnaive hiv 1-inficerede patienter, som havde hiv 1-RNA ≥ 5.000 kopier/ml i plasma og blev screenet for følsomhed over for N(t)RTI-præparater og for fravær af specifikke NNRTI- resistensassocierede mutationer, blev inkluderet. I ECHO blev baggrundsregimet fastsat til N(t)RTI- præparaterne tenofovirdisoproxilfumarat plus emtricitabin. I THRIVE bestod baggrundsregimet af 2 investigatorvalgte N(t)RTI: tenofovirdisoproxilfumarat plus emtricitabin eller zidovudin plus lamivudin eller abacavir plus lamivudin. I ECHO blev randomiseringen stratificeret ud fra viral load ved screening. I THRIVE blev randomiseringen stratificeret ud fra viral load ved screening og ud fra N(t)RTI-baggrundsregime.

Denne analyse omfattede 690 patienter i ECHO og 678 patienter i THRIVE, som havde gennemført 96 ugers behandling, eller som var udtrådt tidligere.

I den poolede analyse for ECHO og THRIVE var demografiske karakteristika og baselinekarakteristika afbalanceret mellem rilpivirin-gruppen og efavirenz-gruppen. I tabel 3 vises udvalgte sygdomskarakteristika ved baseline for patienterne i rilpivirin-gruppen og efavirenz-gruppen.

Tabel 3: Sygdomskarakteristika ved baseline for antiretroviralnaive hiv 1-inficerede voksne forsøgspersoner i studierne ECHO og THRIVE (poolet analyse)

 

Poolede data fra studierne ECHO og THRIVE

 

Rilpivirin + BR

Efavirenz + BR

 

N = 686

N = 682

Sygdomskarakteristika ved baseline

 

 

Median hiv 1-RNA (interval), log10 kopier/ml i

5,0

5,0

plasma ved baseline

(2-7)

(3-7)

Median CD4+ celletal (interval), x 106 celler/l

ved baseline

(1-888)

(1-1.137)

Procentdel af forsøgspersoner med:

 

 

hepatitis B-/C-virus co-infektion

7,3 %

9,5 %

Procentdel af patienter med følgende

 

 

baggrundsregimer:

 

 

tenofovirdisoproxilfumarat plus emtricitabin

80,2 %

80,1 %

zidovudin plus lamivudin

14,7 %

15,1 %

abacavir plus lamivudin

5,1 %

4,8 %

BR = baggrundsregime

I nedenstående tabel 4 vises resultaterne af analyser efter 48 uger og 96 uger for patienter behandlet med rilpivirin og patienter behandlet med efavirenz fra de poolede data fra studierne ECHO og THRIVE. Der sås sammenlignelige responsrater (konfirmeret udetekterbar viral load < 50 hiv 1-RNA- kopier/ml) i uge 96 i rilpivirin-gruppen og efavirenz-gruppen. Incidensen af virologisk svigt var højere i rilpivirin-gruppen end i efavirenz-gruppen i uge 96. De fleste tilfælde af virologisk svigt opstod dog i løbet af de første 48 behandlingsuger. Ved uge 96 forekom seponering på grund af bivirkninger

hyppigere i efavirenz-gruppen end i rilpivirin-gruppen. De fleste af sådanne seponeringer forekom i løbet af de første 48 ugers behandling.

Tabel 4: Virologisk resultat hos voksne forsøgspersoner i studierne ECHO og THRIVE

(puljede data i uge 48 (primær analyse) og uge 96; ITT-TLOVR*)

 

Resultat af analysen i uge 48

Resultat af analysen i uge 96

 

Rilpivirin +

Efavirenz

Observeret

Rilpivirin +

Efavirenz

Observeret

 

BR

+ BR

difference

BR

+ BR

difference

 

N=686

N=682

(95 % CI) ±

N=686

N=682

(95 % CI) ±

Respons (konfirmeret

84,3 %

82,3 %

2,0

77,6 %

77,6 %

< 50 hiv 1-RNA-

(578/686)

(561/682)

(-2,0; 6,0)

(532/686)

(529/682)

(-4,4; 4,4)

kopier/ml)§#

 

 

 

 

 

 

Manglende respons

 

 

 

 

 

 

Virologisk svigt

 

 

 

 

 

 

I alt

9,0 %

4,8 %

ND

11,5 %

5,9 %

ND

 

(62/686)

(33/682)

 

(79/686)

(40/682)

 

≤ 100.000

3,8 %

3,3 %

ND

5,7 %

3,6 %

ND

 

(14/368)

(11/330)

 

(21/368)

(12/329)

 

> 100.000

15,1 %

6,3 %

ND

18,2 %

7,9 %

ND

 

(48/318)

(22/352)

 

(58/318)

(28/353)

 

Dødsfald

0,1 %

0,4 %

ND

0,1 %

0,9 %

ND

 

(1/686)

(3/682)

 

(1/686)

(6/682)

 

Udtrådt på grund af

2,0 %

6,7 %

ND

3,8 %

7,6 %

ND

bivirkning/uønsket

(14/686)

(46/682)

 

(26/682)

(52/682)

 

hændelse

 

 

 

 

 

 

Udtrådt af anden årsag

4,5 %

5,7 %

ND

7,0 %

8,1 %

ND

end bivirkning/uønsket

(31/686)

(39/682)

 

(48/682)

(55/682)

 

hændelse

 

 

 

 

 

 

Respons efter underkategori

 

 

 

 

 

 

Inddelt efter baggrunds-NRTI

 

 

 

 

 

Tenofovir/emtricitabin

83,5 %

82,4 %

1,0

76,9 %

77,3 %

-0,4 %

 

(459/550)

(450/546)

(-3,4; 5,5)

(423/550)

(422/546)

(-5,4; 4,6)

Zidovudin/lamivudin

87,1 %

80,6 %

6,5

81,2 %

76,7 %

4,5 %

 

(88/101)

(83/103)

(-3,6; 16,7)

(82/101)

(79/103)

(-6,8; 15,7)

Abacavir/lamivudin

88,6 %

84,8 %

3,7

77,1 %

84,8 %

-7,7 %

 

(31/35)

(28/33)

(-12,7; 20,1)

(27/35)

(28/33)

(-26,7; 11,3)

Inddelt efter viral load ved baseline (kopier/ml)

≤ 100.000

90,2 %

83,6 %

6,6

84,0 %

79,9 %

4,0

 

(332/368)

(276/330)

(1,6; 11,5)

(309/368)

(263/329)

(-1,7; 9,7)

> 100.000

77,4 %

81,0 %

-3,6

70,1 %

75,4 %

-5,2

 

(246/318)

(285/352)

(-9,8; 2,5)

(223/318)

(266/353)

(-12,0;1,5)

Inddelt efter CD4+ celletal (x 106 cells/l)

< 50

58,8 %

80,6 %

-21,7

55,9 %

69,4 %

-13,6

 

(20/34)

(29/36)

(-43,0; -0,5)

(19/34)

(25/36)

(-36,4; 9,3)

50-< 200

80,4 %

81,7 %

-1,3

71,1 %

74,9 %

-3,7

 

(156/194)

(143/175)

(-9,3; 6,7)

(138/194)

(131/175)

(-12,8; 5,4)

200-< 350

86,9 %

82,4 %

4,5

80,5 %

79,5 %

1,0

 

(272/313)

(253/307)

(-1,2; 10,2)

(252/313)

(244/307)

(-5,3; 7,3)

≥ 350

90,3 %

82,9 %

7,4

85,4 %

78,7 %

6,8

 

(130/144)

(136/164)

(-0,3; 15,0)

(123/144)

(129/164)

(-1,9; 15,4)

N = antal forsøgspersoner pr. behandlingsgruppe.

*Intent-to-treat time to loss of virologic response.

±Baseret på tilnærmelse til normal fordeling

§Forsøgspersonerne opnåede virologisk respons (to konsekutive viral loads < 50 kopier/ml) og opretholdt respons til og med uge 48.

#

Forventet forskel i responsrater (95 % CI) for analysen i uge 48: 1,6 % (-2,2 %; 5,3 %) og for analysen i uge 96: -0,4 % (-4,6 %;

 

 

3,8 %); begge p-værdi < 0,0001 (noninferioritet ved en margin på 12 %) fra logistisk regressionsmodel, herunder stratificeringsfaktorer

og forsøg.

Virologisk svigt i poolet effektanalyse: Omfatter forsøgspersoner med rebound (konfirmeret viral load ≥ 50 kopier/ml efter respons)

 

 

eller som aldrig var supprimerede (ingen konfirmeret viral load < 50 kopier/ml, enten i behandling eller efter seponering af behandling

pga. manglende eller tab af virkning).

f.eks. tabt for opfølgning, manglende compliance, samtykke trukket tilbage.

 

I uge 96 var den gennemsnitlige ændring fra baseline i CD4+ celletal +228 x 106 celler/l i rilpivirin- gruppen og +219 x 106 celler/l i efavirenz-gruppen i den poolede analyse af studierne ECHO og THRIVE [estimeret behandlingsforskel (95 % CI): 11,3 (-6,8; 29,4)].

Udfaldet af resistens fra den poolede resistensanalyse i uge 96 hos patienter med virologisk svigt som defineret i protokollen og med parrede genotyper (ved baseline og svigt) fremgår af tabel 5.

Tabel 5: Resistensreultater ud fra det anvendte NRTI-baggrundsregime

(poolede data fra studierne ECHO og THRIVE i resistensanalysen i uge 96)

 

 

tenofovir/

zidovudin/

abacavir/

Alle*

 

 

emtricitabin

lamivudin

lamivudin

 

Behandling med rilpivirin

 

 

 

 

Resistens# over for

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

emtricitabin/lamivudin

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Resistens over for

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

rilpivirin

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Behandling med efavirenz

 

 

 

 

Resistens over for

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

1,3 (9/682)

emtricitabin/lamivudin

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Resistens over for

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

2,5 (17/682)

efavirenz

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

*

Antallet af patienter med virologisk svigt og parrede genotyper (ved baseline og svigt) var henholdsvis 71, 11 og 4 i rilpivirin-

 

#

gruppen og 30, 10 og 2 i efavirenz-gruppen for regimerne tenofovir/emtricitabin, zidovudin/lamivudin og abacavir/lamivudin.

Resistens var defineret som enhver mutation forbundet med resistens ved svigt.

 

 

 

 

 

Hos de patienter, der oplevede behandlingssvigt med rilpivirin og som udviklede resistens over for rilpivirin, sås der generelt krydsresistens over for andre godkendte NNRTI (etravirin, efavirenz, nevirapin).

Studie TMC278-C204 var et randomiseret, aktivt kontrolleret, fase IIb-studie antiretroviralnaive

hiv 1-inficerede voksne patienter bestående af 2 dele: en indledende delvist blindet dosisbestemmende del [doserne af (rilpivirin) er blindede] på op til 96 uger, efterfulgt af en langvarig, åben del. I den åbne del af studiet blev patienter, der oprindeligt var randomiseret til en af de tre doser af rilpivirin, alle behandlet med rilpivirin 25 mg x 1 som tillæg til BR, efter at dosis til fase III-studierne var valgt. Patienterne i kontrolgruppen fik efavirenz 600 mg x 1 som tillæg til BR i begge dele af studiet. BR bestod af 2 investigatorvalgte N(t)RTI: zidovudin plus lamivudin eller tenofovirdisoproxilfumarat plus emtricitabin.

I studie TMC278-C204 blev der inkluderet 368 hiv 1-inficerede behandlingsnaive voksne patienter, som havde hiv 1-RNA ≥ 5.000 kopier/ml i plasma, tidligere havde fået ≤ 2 ugers behandling med en N(t)RTI eller proteasehæmmer, ikke tidligere havde taget NNRTI og blev screenet for følsomhed over for N(t)RTI og for fravær af specifikke NNRTI-resistensassocierede mutationer.

Efter 96 uger var andelen af patienter med < 50 hiv 1-RNA-kopier/ml, der fik rilpivirin 25 mg

(N = 93), sammenlignet med patienter, der fik efavirenz (N = 89), henholdsvis 76 % og 71 %. Den gennemsnitlige stigning i forhold til baseline i CD4+ tal var 146 x 106 celler/l hos patienter, der fik rilpivirin 25 mg, og 160 x 106 celler/l hos patienter, der fik efavirenz.

Af de patienter, der var responders i uge 96, havde 74 % af de patienter, der fik rilpivirin, fortsat udetekterbar viral load (< 50 hiv 1-RNA-kopier/ml) i uge 240 sammenlignet med 81 % af de patienter, der fik efavirenz. Der blev ikke identificeret sikkerhedsproblemer i uge 240-analyserne.

Pædiatrisk population

Farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet og virkning af rilpivirin 25 mg én gang dagligt i kombination med et investigator-valgt BR med to NRTI’er blev evalueret i forsøget TMC278-C213, et enkeltarmet,

åbent fase 2-forsøg med antiretroviral-naive hiv 1-inficerede unge forsøgspersoner, der vejede mindst 32 kg. Denne analyse inkluderede 36 patienter, der havde gennemført mindst 48 ugers behandling eller havde afbrudt behandlingen tidligere.

De 36 forsøgspersoner havde en gennemsnitsalder på 14,5 år (interval 12 til 17 år) og omfattede

55,6 % kvinder, 88,9 % sorte og 11,1 % asiater. Median hiv 1-RNA i plasma ved baseline var 4,8 log10 kopier/ml, og median CD4+-celletal ved baseline var 414 x 106 celler/l (interval 25 til

983 x 106 celler/l).

Andelen af forsøgspersoner med hiv 1-RNA < 50 kopier/ml i uge 48 (TLOVR) var 72,2 % (26/36). Andelen af responders var højere hos forsøgspersoner med en viral load ≤ 100.000 kopier/ml ved baseline (78,6 %; 22/28) sammenlignet med dem, der havde en viral load > 100.000 kopier/ml ved baseline (50,0 %; 4/8). Andelen med virologisk svigt var 22,2 % (8/36). Andelen med virologiske svigt var lavere hos forsøgspersoner med en viral load ≤ 100.000 kopier/ml ved baseline (17,9 %; 5/28) sammenlignet med dem, der havde en viral load > 100.000 kopier/ml ved baseline (37,5 %; 3/8). Rilpivirinresistente mutationer observeredes hos 62,5 % (5/8) af forsøgspersonerne med virologisk svigt. Hos 4 af disse 5 forsøgspersoner observeredes tillige NRTI-resistens. Én forsøgsperson afbrød behandlingen på grund af en bivirkning, og 1 forsøgsperson afbrød behandlingen af andre årsager end bivirkning eller virologisk svigt. I uge 48 var middelstigningen i CD4+-celletal fra baseline

201,2 x 106 celler/l.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med rilpivirin i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af humant immundefektvirus type 1-(hiv 1-) infektion (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Rilpivirins farmakokinetiske egenskaber er blevet evalueret hos raske voksne forsøgspersoner og hos antiretroviralnaive hiv 1-inficerede patienter fra 12 år og derover. Eksponeringen for rilpivirin var generelt lavere hos hiv 1-inficerede patienter end hos raske forsøgspersoner.

Absorption

Efter peroral indgift opnås den maksimale plasmakoncentration af rilpivirin normalt inden for 4-5 timer. Den absolutte biotilgængelighed af EDURANT kendes ikke.

Fødevarers virkning på absorptionen

Eksponeringen for rilpivirin var ca. 40 % lavere, når EDURANT blev taget i fastende tilstand sammenlignet med et måltid med et normalt kalorieindhold (533 kcal) eller et måltid med et højt fedtindhold og et højt kalorieindhold (928 kcal). Når EDURANT blev taget kun sammen med en proteinrig ernæringsdrik, var eksponeringen 50 % lavere end, når det blev taget sammen med et måltid. EDURANT skal tages i forbindelse med et måltid for at opnå optimal absorption. Indtagelse af EDURANT i fastende tilstand eller kun sammen med en ernæringsdrik kan reducere plasmakoncentrationen af rilpivirin, hvilket muligvis kan reducere den terapeutiske effekt af EDURANT (se pkt. 4.2).

Fordeling

Rilpivirin er ca. 99,7 % bundet til plasmaproteiner in vitro, primært til albumin. Fordelingen af rilpivirin i andre kompartmenter end plasma (f.eks. cerebrospinalvæske, genitalsekreter) er ikke vurderet hos mennesker.

Biotransformation

In vitro-studier tyder på, at rilpivirin primært gennemgår oxidativ metabolisme medieret af cytokrom P450 (CYP) 3A-systemet.

Elimination

Rilpivirins terminale elimineringshalveringstid er ca. 45 timer. Efter indgift som en enkelt peroral dosis af 14C-rilpivirin kunne gennemsnitligt 85 % og 6,1 % af radioaktiviteten genfindes i henholdsvis

fæces og urin. I fæces udgjorde uforandret rilpivirin gennemsnitligt 25 % af den indgivne dosis. Kun spor af uforandret rilpivirin (< 1 % af dosis) blev påvist i urin.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

Pædiatrisk population (under 18 år)

Rilpivirins farmakokinetiske egenskaber hos antiretroviral-naive hiv 1-inficerede unge patienter, der fik EDURANT 25 mg én gang dagligt, var sammenlignelige med de farmakokinetiske egenskaber hos behandlingsnaive hiv 1-inficerede voksne patienter, der fik EDURANT 25 mg én gang dagligt. Svarende til det, der observeredes hos voksne, havde legemsvægten ingen indflydelse på rilpivirins farmakokinetiske egenskaber hos pædiatriske patienter i studie C213 (33 til 93 kg).

Der pågår undersøgelser af rilpivirins farmakokinetiske egenskaber hos pædiatriske patienter under 12 år. Der kan ikke gives dosisanbefalinger for pædiatriske patienter under 12 år på grund af utilstrækkelige data (se pkt. 4.2).

Ældre

En farmakokinetisk populationsanalyse af hiv-inficerede patienter har vist, at rilpivirins farmakokinetiske egenskaber ikke varierede i den evaluerede aldersgruppe (18-78 år), hvor kun 3 patienter var 65 år eller derover. Der kræves ingen dosisjustering af EDURANT til ældre patienter. EDURANT bør anvendes med forsigtighed til denne population (se pkt. 4.2).

Køn

Der er ikke observeret klinisk relevante forskelle i farmakokinetikken for rilpivirin mellem mænd og kvinder.

Race

En populationsfarmakokinetisk analyse af rilpivirin hos hiv-inficerede patienter viste, at etnisk tilhørsforhold ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen for rilpivirin.

Nedsat leverfunktion

Rilpivirin metaboliseres og elimineres primært af leveren. I et studie, hvor 8 patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score A) blev sammenlignet med 8 matchede kontrolpersoner, og

8 patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score B) blev sammenlignet med

8 matchede kontrolpersoner, var eksponeringen ved flere doser af rilpivirin 47 % højere hos patienter med let nedsat leverfunktion og 5 % højere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Det kan dog ikke udelukkes, at eksponering for farmakologisk aktivt, ubundet rilpivirin øges signifikant ved moderat nedsat leverfunktion.

Der foreslås ikke dosisjustering, men forsigtighed tilrådes hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. EDURANT er ikke undersøgt til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh- score C). EDURANT anbefales derfor ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus co-infektion

Den populationsfarmakokinetiske analyse tydede på, at samtidig infektion med hepatitis B- og/eller C- virus ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen for rilpivirin.

Nedsat nyrefunktion

Rilpivirins farmakokinetiske egenskaber er ikke undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens. Renal elimination af rilpivirin er ubetydelig. Der er ikke behov for dosisjustering til patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. EDURANT bør anvendes med forsigtighed til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller terminal nyresygdom, da plasmakoncentrationen kan øges som følge af ændring i lægemiddeloptagelse, -fordeling og/eller -metabolisme, der er sekundær til nyredysfunktion. Til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller terminal nyresygdom bør kombinationen af EDURANT og en stærk CYP3A-hæmmer kun anvendes, hvis fordelen opvejer risikoen. Eftersom rilpivirin i høj grad er bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at stoffet vil kunne elimineres signifikant ved hæmodialyse eller peritonealdialyse (se pkt. 4.2).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitet efter gentagne doser

Der er observeret levertoksicitet forbundet med leverenzyminduktion hos gnavere. Hos hunde er der set kolestaselignende virkninger.

Reproduktionstoksikologistudier

Dyrestudier har ikke vist tegn på relevant embryonal eller føtal toksicitet eller påvirkning af den reproduktive funktion. Der var ingen teratogenicitet med rilpivirin hos rotter eller kaniner. Eksponeringerne ved embryoføtale niveauer uden observerede negative effekter (NOAEL) hos rotter og kaniner var henholdsvis 15 og 70 gange højere end eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede dosis 25 mg x 1

Karcinogenese og mutagenese

Rilpivirin er blevet vurderet med hensyn til karcinogent potentiale ved tvangsfodring per os af mus og rotter i op til 104 uger. Ved de laveste testede doser i karcinogenicitetsstudierne var de systemiske eksponeringer (baseret på AUC) for rilpivirin 21 gange højere (mus) og 3 gange højere (rotter) end dem, der er observeret hos mennesker ved den anbefalede dosis (25 mg x 1). Hos rotter var der ingen lægemiddelrelaterede neoplasmer. Hos både han- og hunmus var rilpivirin positivt for hepatocellulære neoplasmer. De observerede hepatocellulære fund hos mus kan være gnaverspecifikke.

Rilpivirin er testet negativt ved fravær og tilstedeværelse af et metabolisk aktiveringssystem i

in vitro-Ames revers mutationstest og in vitro-clastogenicitetsanalysen af muselymfomer. Rilpivirin inducerede ikke kromosomskader i in vivo–mikronukleustesten hos mus.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Croscarmellosenatrium

Povidon K30

Polysorbat 20

Silicificeret mikrokrystallinsk cellulose

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose 2910 6 mPa.s

Titandioxid E171

Macrogol 3000

Triacetin

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale beholder for at beskytte mod lys.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

75 ml HDPE-beholder (polyethylen med høj densitet) med børnesikret PP-låg (polypropylen) og induktionsforsegling. Hver karton indeholder en beholder med 30 tabletter.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/736/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. november 2011

Dato for seneste fornyelse: DD måned ÅÅÅÅ

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om EDURANT findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet