Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Efavirenz Teva (efavirenz) – Produktresumé - J05AG03

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnEfavirenz Teva
ATC-kodeJ05AG03
Indholdsstofefavirenz
ProducentTeva B.V.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Efavirenz Teva 600 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 600 mg efavirenz.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukken tablet indeholder 9,98 mg lactose (i form af monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Gul, kapselformet, filmovertrukket tablet præget med ”Teva” på den ene side og ”7541” på den anden.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Efavirenz er indiceret til antiviral kombinationsbehandling af humant immundefekt virus-1 (hiv-1)-1-inficerede voksne, unge og børn fra 3 år og opefter.

Efavirenz er ikke tilstrækkeligt undersøgt hos patienter med fremskreden hiv-sygdom, det vil sige patienter med CD4 tal < 50 celler/mm3, eller efter svigtende effekt af proteasehæmmerregimer (PI). Selvom der ikke er dokumenteret krydsresistens mellem efavirenz og PI´ere, er der i øjeblikket ikke tilstrækkelige data med hensyn til effekten af efterfølgende brug af PI baseret kombinationsbehandling efter svigtende effekt af regimer, der inkluderer efavirenz.

For et resumé af kliniske og farmakodynamiske oplysninger se pkt. 5.1.

4.2Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af læger med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Dosering

Efavirenz skal gives i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 4.5).

For at forbedre tolerabiliteten af bivirkninger fra nervesystemet anbefales dosering ved sengetid (se pkt. 4.8).

Voksne og unge over 40 kg

Den anbefalede dosis af efavirenz i kombination med nukleosidanaloge reverse transkriptasehæmmere (NRTIere) med eller uden en PIer (se pkt. 4.5) er 600 mg oralt 1 gang dagligt.

Efavirenz filmovertrukne tabletter er ikke egnede til børn,der vejer mindre end 40 kg. Der findes efavirenz hårde kapsler til disse patienter.

Dosisjustering

Hvis efavirenz administreres sammen med voriconazol, skal vedligeholdelsesdosis af voriconazol øges til 400 mg hver 12. time, og dosis af efavirenz skal reduceres med 50%, dvs. til 300 mg en gang

dagligt. Når behandlingen med voriconazol er ophørt, bør den initiale dosis af efavirenz genoptages (se pkt. 4.5).

Hvis efavirenz administreres sammen med rifampicin til voksne, der vejer 50 kg eller derover, kan det overvejes at øge dosis af efavirenz til 800 mg/dag (se pkt. 4.5).

Særlige populationer

Nyreinsufficiens

Efavirenz' farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens; mindre end 1% af en efavirenzdosis udskilles imidlertid uomdannet i urinen, så indvirkningen af nyreinsufficiens på eliminationen af efavirenz bør være minimal (se pkt. 4.4).

Leverinsufficiens

Patienter med mild leversygdom kan behandles med den normalt anbefalede dosis efavirenz. Patienterne bør monitoreres omhyggeligt for dosisrelaterede bivirkninger, især symptomer fra nervesystemet (se pkt. 4.3 og 4.4).

Administration

Det anbefales at tage efavirenz på tom mave. Den øgede efavirenz-koncentration observeret efter administration sammen med mad kan medføre en øgede frekvens af bivirkninger (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2).

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført under pkt. 6.1.

Patienter med svær leverinsufficiens (Child Pugh klasse C) (se pkt. 5.2).

Samtidigt administration med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, primozid, bepridil eller ergotalkaloider (fx ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin) da konkurrence om CYP3A4 fra efavirenz kan resultere i hæmning af metaboliseringen. Dette kan medføre risiko for alvorlige og/eller livstruende bivirkninger [fx hjertearytmier, forlænget sedation eller respirationsdepression] (se pkt. 4.5).

Naturlægemidler som indeholder Prikbladet perikum (Hypericum perforatum) må ikke indtages samtidigt med indtagelse af efavirenz på grund af risiko for reduktion i plasmakoncentrationer samt reduceret klinisk effekt af efavirenz (se pkt. 4.5).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Efavirenz må ikke bruges som eneste lægemiddel til behandling af hiv eller som eneste lægemiddel føjes til et svigtende regime. Der forekommer hurtigt resistent virus, når efavirenz administreres som monoterapi. Ved valg af nyt antiretroviralt lægemiddel til anvendelse i kombination med efavirenz skal den potentielle, virale krydsresistens tages i betragtning (se pkt. 5.1).

Efavirenz og den faste kombinationstablet indeholdende efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat, bør ikke administreres samtidigt samtidigt medmindre det er nødvendigt for dosisjustering (fx ved samtidig behandling med rifampicin).

Samtidig anvendelse af Ginkgo biloba frarådes (se pkt. 4.5).

Ved ordinering af medicin til brug sammen med efavirenz, bør lægen rådføre sig med det pågældende produktresumé.

Selv om en effektiv viral hæmning med antiretrovitral behandling har vist sig at reducere risikoen for seksuel overføring væsentligt, kan en minimal risiko ikke udelukkes. Der bør derfor træffes forholdsregler til at forhindre dette i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Hvis et eller flere antiretrovirale lægemidler i et kombinationsregime afbrydes på grund af mistanke om intolerance, skal samtidig seponering af alle antiretrovirale lægemidler alvorligt overvejes. De antiretrovirale lægemidler skal reintroduceres på samme tid, efter symptomerne på intolerance er forsvundet. Intermitterende monoterapi og sekventiel reintroduktion af antiretrovirale lægemidler kan ikke tilrådes på grund af forøget risiko for selektion af resistent virus.

Udslæt

Der er rapporteret mildt til moderat udslæt i kliniske undersøgelser med efavirenz, og dette forsvinder sædvanligvis ved fortsat behandling. Relevante antihistaminer og/eller kortikosteroider kan forbedre tolerabiliteten og fremskynde udslættets forsvinden. Der er rapportert svært udslæt, ledsaget af blæredannelse, fugtig afskalning eller ulceration hos færre end 1% af de patienter, der er behandlet med efavirenz. Incidensen af erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var ca. 0,1%. Efavirenz skal seponeres hos patienter, der udvikler svært udslæt ledsaget af blæredannelse, afskalning, mucosapåvirkning eller feber. Hvis behandlingen med efavirenz seponeres, skal det også overvejes at afbryde behandlingen med andre antiretrovirale lægemidler for at undgå udvikling af resistent virus (se pkt. 4.8). Erfaring med efavirenz er begrænset hos patienter, hvor behandling med andre antiretrovirale lægemidler fra NNRTI-klassen blev seponeret (se pkt. 4.8). Efavirenz bør ikke gives til patienter, som har haft livstruende kutan reaktion (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom), mens de fik en anden NNRTI.

Psykiatriske symptomer

Der er indberettet psykiatriske bivirkninger hos patienter, der er behandlet med efavirenz. Patienter med psykiatriske lidelser i anamnesen synes at have større risiko for disse alvorlige psykiatriske bivirkninger. Specielt var alvorlig depression mere hyppig hos patienter med depression i anamnesen. Efter markedsføring har der ligeledes været indberetninger vedrørende svær depression, selvmord, vrangforestillinger og psykose-lignende opførsel. Patienterne bør rådes til straks at kontakte deres læge, hvis de oplever symptomer såsom svær depression, psykose eller selvmordstanker, med henblik på vurdering af, om symptomerne er relaterede til brugen af efavirenz, og hvis dette er tilfældet, for at beslutte hvorvidt risici ved fortsat behandling overstiger fordelene (se pkt. 4.8).

Symptomer fra nervesystemet

Symptomer, der inkluderer, men ikke er begrænsede til, svimmelhed, søvnløshed, søvnighed, nedsat koncentrationsevne og abnorme drømme er hyppigt indberettede bivirkninger hos patienter i kliniske undersøgelser i behandling med efavirenz 600 mg dagligt (se pkt. 4.8). Symptomer fra nervesystemet starter sædvanligvis inden for de første 1 - 2 dage af behandlingen og svinder sædvanligvis efter de første 2 - 4 uger. Patienterne bør informeres om, at disse almindelige bivirkninger sandsynligvis bedres ved fortsat behandling, og at de ikke er indikatorer for, at der efterfølgende vil opstå nogle af de mindre hyppige psykiatriske symptomer.

Kramper

Der er set krampeanfald hos voksne og pædiatriske patienter i efavirenzbehandling, disse patienter havde sædvanligvis krampeanfald i anamnesen. Patienter, som får krampestillende lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres i leveren, som f.eks. phenytoin, carbamazepin og phenobarbital, kan have brug for periodisk monitorering af plasmaniveauer. I et lægemiddel-interaktionsstudie sås lavere carbamazepin plasmakoncentrationer, når carbamazepin blev administreret sammen med efavirenz (se pkt. 4.5). Der bør udvises forsigtighed hos patienter med krampeanfald i anamnesen.

Levertilfælde

Nogle få af de tilfælde af leversvigt, der er indberettet efter markedsføring, forekom hos patienter uden leversygdom i anamnesen eller andre påviselige risikofaktorer (se pkt. 4.8). Monitorering af leverenzymerne bør overvejes hos patienter uden hepatisk dysfunktion i anamnesen eller andre risikofaktorer.

Virkning af mad

Administration af Efavirenz Teva sammen med mad kan øge efavirenzeksponeringen (se pkt. 5.2) og kan føre til øget bivirkningshyppighed (se pkt. 4.8). Det anbefales, at Efavirenz Teva tages på tom mave, helst ved sengetid.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumoni fremkaldt af pneumocystis jiroveci (tidligere kendt som pneumocystis carinii). Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes, og behandling påbegyndes efter behov. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling.

Vægt og metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv- og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge.

Særlige populationer

Leversygdom

Efavirenz er kontraindiceret hos patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og 5.2) og bør ikke gives til patienter med moderat leverinsufficiens, da data er utilstrækkelige til at afgøre, om dosisjustering er nødvendig. På grund af den omfattende cytokrom P450-medierede metabolisering af efavirenz og den begrænsede kliniske erfaring hos patienter med kronisk leverlidelse, skal der udvises forsigtighed ved administration af efavirenz til patienter med mild leverinsufficiens. Patienterne bør monitoreres omhyggeligt med henblik på dosisrelaterede bivirkninger, specielt symptomer fra nervesystemet. Der bør med jævne mellemrum udføres laboratorieundersøgelser med henblik på vurdering af deres leversygdom (se pkt. 4.2).

Sikkerhed og effekt hos patienter med underliggende signifikant leversygdom er ikke fastlagt. Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som får antiretroviral kombinationsbehandling, har øget

risiko for alvorlige og potentielt fatale leverbivirkninger. Patienter med eksisterende leverdysfunktion, inkl. kronisk aktiv hepatitis har øget frekvens af leverfunktionsabnormaliteter under antiretroviral kombinations-behandling og bør monitoreres i henhold til gældende praksis. Hvis der er tegn på forværring af leversygdom eller persisterende forhøjelser af serumtransaminaser til mere end 5 gange den øvre grænse for normalområdet, skal fordelen ved fortsat behandling med efavirenz vurderes i forhold til de ukendte risici ved signifikant levertoksicitet. Hos sådanne patienter bør det overvejes at afbryde eler seponere behandlingen (se pkt. 4.8).

Hos patienter, der er behandlet med andre lægemidler, der sættes i forbindelse med levertoksicitet, anbefales monitorering af leverenzymer. Ved samtidig antiviral behandling af Hepatitis B eller C, henvises til det pågældende produktresumé for disse lægemidler.

Nyreinsufficiens

Farmakokinetikken af efavirenz er ikke undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens; mindre end 1% af en efavirenzdosis udskilles imidlertid uomdannet i urinen, og indvirkningen af nyreinsufficiens på efavirenzeliminationen burde derfor være minimal (se pkt. 4.2). Der er ingen erfaring med patienter med svær nyreinsufficiens, og der anbefales omhyggelig sikkerhedsmonitorering i denne population.

Ældre patienter

Antallet af ældre patienter, der er vurderet i kliniske undersøgelser, er ikke tilstrækkeligt til at afgøre, om de responderer anderledes end yngre patienter.

Pædiatrisk population

Udslæt blev indberettet hos 26 ud af 57 børn (46%), der blev behandlet med efavirenz i løbet af en periode på 48 uger; udslættet var alvorligt hos tre patienter. Profylakse med passende antihistaminer forud for behandling med efavirenz til børn kan overvejes.

Udslæt er indberettet hos 59 ud af 182 børn (32 %), der er blevet behandlet med efavirenz; udslættet var alvorligt hos seks patienter. Profylakse med passende antihistaminer forud for behandling med efavirenz til børn kan overvejes.

Lactose

Patienter med sjældne, arvelige sygdomme som galactoseintolerance, en særlig form for lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactose malabsorptionssyndrom bør ikke tage dette lægemiddel.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Efavirenz inducerer CYP3A4, CYP2B6 og UGT1A1 in vivo. Substrater for disse enzymer opnår muligvis lavere plasmakoncentrationer, når de administreres sammen med efavirenz. In vitro hæmmer efavirenz også CYP3A4. Teoretisk kan efavirenz derfor i begyndelsen øge eksponeringen for CYP3A4-substrater, og forsigtighed er påkrævet ved samtidig administration af CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks (se pkt. 4.3). Efavirenz kan inducere CYP2C19 og CYP2C9. Der er dog også blevet observeret hæmning in vitro, og nettoeffekten ved samtidig administration af substrater for disse enzymer er ikke klarlagt (se pkt. 5.2).

Efavirenzeksponeringen kan være øget, når det gives sammen med lægemidler (f.eks. ritonavir) eller føde (f.eks. grapefrugtjuice), som hæmmer CYP3A4- eller CYP2B6-aktivitet. Lægemiddelstoffer eller naturlægemidler (f.eks. Ginkgo biloba og perikon, der inducerer disse enzymer, kan medføre nedsat

plasmakoncentration af efavirenz. Samtidig brug af perikon er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig brug af Ginkgo biloba frarådes (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Kontraindikationer ved samtidig brug

Efavirenz må ikke administreres sammen med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin), da hæmning af disses metabolisme kan føre til alvorlige livstruende hændelser (se pkt. 4.3).

Perikon (Hypericum perforatum)

Samtidig administration af efavirenz og perikon eller naturlægemidler, der indeholder perikon, er kontraindiceret. Plasmakoncentrationen af efavirenz kan reduceres ved samtidig anvendelse af perikon. Dette skyldes perikons induktion af lægemiddelmetaboliserende enzymer og/eller transportproteiner. Hvis patienten allerede tager perikon, skal dette seponeres og de virale niveauer og evt. efavirenzkoncentrationen kontrolleres. Koncentrationen af efavirenz kan stige, når perikon seponeres, og det kan være nødvendigt at justere dosis. Perikons induktionsevne kan vare ved i mindst 2 uger efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.3).

Andre interaktioner

Interaktion mellem efavirenz og proteasehæmmere, andre antiretrovirale lægemidler end proteasehæmmere og andre ikke-antiretrovirale lægemidler ses i tabel 2 nedenfor (stigning vises som "↑", fald som "↓", ingen ændring som "↔" og én gang hver 8. eller 12. time som "q8h" eller "q12h"). Hvis muligt vises 90% eller 95% konfidensinterval i parentes. Undersøgelserne er udført hos raske forsøgspersoner, hvis ikke andet er angivet.

Tabel 1: Interaktion mellem efavirenz og andre lægemidler hos voksne

Lægemidler i henhold til

Indvirkning på

Anbefaling vedrørende

terapeutisk område

lægemiddelkoncentrationen,

samtidig administration med

(dosis)

gennemsnitlig ændring (%) i

efavirenz

 

AUC, Cmax, Cmin med

 

 

konfidensintervaller hvis

 

 

muligta

 

 

(mekanisme)

 

ANTI-INFEKTIVA

 

 

Lægemidler mod hiv

 

 

Proteasehæmmere (PIer)

 

 

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

Atazanavir (pm):

Samtidig administration af

(400 mg én gang dagligt/100

AUC: ↔* (↓ 9 til ↑ 10)

efavirenz og

mg én gang dagligt/600 mg én

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 til ↑ 27)

atazanavir/ritonavir anbefales

gang dagligt, alle administreret

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 til ↓ 51)

ikke. Hvis samtidig

sammen med mad)

 

administration af atazanavir og

 

 

et NNRTI er nødvendig, bør

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

Atazanavir (pm):

det overvejes at øge dosis for

(400 mg én gang dagligt/200

AUC: ↔*/** (↓ 10 til ↑ 26)

både atazanavir og ritonavir til

mg én gang dagligt/600 mg én

Cmax: ↔*/** (↓ 5 til ↑ 26)

henholdsvis 400 mg og 200

gang dagligt, alle administreret

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 til ↑ 49)

mg sammen med efavirenz

sammen med mad)

(CYP3A4 induction)

med tæt klinisk monitorering.

 

* Ved sammenligning med

 

 

atazanavir 300 mg/ritonavir 100

 

 

mg én gang dagligt om aftenen

 

 

uden efavirenz. Dette fald i

 

 

atazanavirs Cmin kan have negativ

 

 

indflydelse på effekten af

 

 

atazanavir.

 

 

** Baseret på historisk

 

 

sammenligning.

 

Darunavir/ritonavir/efavirenz

Darunavir:

Efavirenz i kombination med

(300 mg to gange dagligt*/100

AUC: ↓ 13 %

darunavir/ritonavir

Lægemidler i henhold til

Indvirkning på

Anbefaling vedrørende

terapeutisk område

lægemiddelkoncentrationen,

samtidig administration med

(dosis)

gennemsnitlig ændring (%) i

efavirenz

 

AUC, Cmax, Cmin med

 

 

konfidensintervaller hvis

 

 

muligta

 

 

(mekanisme)

 

mg to gange dagligt/600 mg én

Cmin: ↓ 31 %

800/100 mg én gang dagligt

gang dagligt)

Cmax: 15 %

kan resultere i suboptimal

*lavere end anbefalede doser.

(CYP3A4-induktion)

darunavir Cmin. Hvis efavirenz

Tilsvarende resultater

Efavirenz:

skal bruges i kombination med

forventes ved de anbefalede

AUC: ↑ 21 %

darunavir/ritonavir, bør

doser.

Cmin: ↑ 17 %

darunavir/ritonavir-regime

 

Cmax: 15 %

600/100 mg to gange dagligt

 

(CYP3A4-hæmning)

anvendes. Denne kombination

 

 

bør anvendes med

 

 

forsigtighed.

 

 

Se også ritonavir nedenfor.

Fosamprenavir/ritonavir/efavir

Ingen klinisk signifikant

Dosisjustering er ikke

enz (700 mg to gange

farmakokinetisk interaktion.

nødvendig for disse

dagligt/100 mg to gange

 

lægemidler. Se også ritonavir

dagligt/600 mg én gang

 

nedenfor.

dagligt)

Interaktion er ikke undersøgt.

Dosisjustering er ikke

Fosamprenavir/nelfinavir/

efavirenz

 

nødvendig for disse

 

 

lægemidler.

Fosamprenavir/saquinavir/

Interaktion er ikke undersøgt.

Anbefales ikke, da

efavirenz

 

eksponering over for begge

 

 

PI'er forventes at være

 

 

betydeligt nedsat.

Indinavir/efavirenz

Indinavir:

Selvom den kliniske betydning

(800 mg q8h/200 mg én gang

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 til ↓47)

af nedsat

dagligt)

Cmin: ↓ 40 %

indinavirkoncentration ikke er

 

Der sås en lignende reduktion i

fastslået, bør omfanget af den

 

indinavireksponering, når

observerede farmakokinetiske

 

indinavir 1.000 mg q8h blev givet

interaktion tages i betragtning,

 

sammen med efavirenz 600 mg

når der vælges et regime, der

 

dagligt.

både indeholder efavirenz og

 

(CYP3A4-induktion)

indinavir.

 

Efavirenz:

Dosisjustering er ikke

 

Ingen klinisk signifikant

nødvendig for efavirenz, når

 

farmakokinetisk interaktion.

det gives sammen med

Indinavir/ritonavir/efavirenz

Indinavir:

indinavir eller

(800 mg to gange dagligt/100

AUC: ↓ 25% (↓ 16 til ↓32) b

indinavir/ritonavir.

mg to gange dagligt/600 mg én

Cmax: ↓ 17% (↓ 6 til ↓ 26) b

Se også ritonavir nedenfor.

gang dagligt)

Cmin: ↓ 50% (↓ 40 til ↓ 59) b

 

Efavirenz:

 

 

Ingen klinisk signifikant

 

 

farmakokinetisk interaktion.

 

 

Geometrisk gennemsnitligt Cmin

 

 

for indinavir (0,33 mg/l), når det

 

 

blev givet sammen med ritonavir

 

 

og efavirenz, var højere end det

 

 

gennemsnitlige historiske Cmin

 

 

(0,15 mg/l), når indinavir blev

 

 

givet alene ved 800 mg q8h. Hos

 

Lægemidler i henhold til

Indvirkning på

Anbefaling vedrørende

terapeutisk område

lægemiddelkoncentrationen,

samtidig administration med

(dosis)

gennemsnitlig ændring (%) i

efavirenz

 

AUC, Cmax, Cmin med

 

 

konfidensintervaller hvis

 

 

muligta

 

 

(mekanisme)

 

 

hiv-1-inficerede patienter (n = 6)

 

 

var indinavirs og efavirenz'

 

 

farmakokinetik generelt

 

 

sammenlignelig med data fra

 

 

ikke-inficerede frivillige.

 

Lopinavir/ritonavir bløde

Væsentligt fald i

Sammen med efavirenz bør en

kapsler eller oral

lopinavireksponering.

øgning af dosis for lopinavir/

opløsning/efavirenz

 

ritonavir blød kapsel eller oral

 

 

opløsning på 33% overvejes (4

Lopinavir/ritonavirtabletter/efa

 

kapsler/~ 6,5 ml to gange

virenz

 

dagligt i stedet for 3 kapsler/5

(400/100 mg to gange

Lopinavirkoncentrationer: ↓ 30-

ml to gange dagligt).

dagligt/600 mg én gang

40%

Forsigtighed tilrådes, da denne

dagligt)

 

dosisjustering kan være

(500/125 mg to gange

Lopinavirkoncentrationer: Samme

utilstrækkelig hos nogle

dagligt/600 mg én gang

som for lopinavir/ritonavir

patienter. Dosering af

dagligt)

400/100 mg to gange dagligt uden

lopinavir/ritonavirtabletter bør

 

efavirenz.

øges til 500/125 mg to gange

 

 

dagligt, når de administreres

 

 

sammen med efavirenz 600

 

 

mg én gang dagligt. Se også

 

 

ritonavir nedenfor.

Nelfinavir/efavirenz

Nelfinavir:

Dosisjustering er ikke

(750 mg q8h/600 mg én gang

AUC: ↑ 20 % (↑ 8 til ↑ 34)

nødvendig for disse

dagligt)

Cmax: ↑ 21 % (↑ 10 til ↑ 33)

lægemidler.

 

Kombinationen var generelt

 

 

veltolereret.

 

Ritonavir/efavirenz

Ritonavir:

Når efavirenz gives sammen

(500 mg to gange dagligt/600

AUC morgen: ↑ 18% (↑ 6 til ↑ 33)

med ritonavir i lav dosis, bør

mg én gang dagligt)

AUC aften: ↔

muligheden for stigning i

 

Cmax morgen: ↑ 24% (↑ 12 til

incidensen af

 

↑ 38)

efavirenzassocierede

 

Cmax aften: ↔

bivirkninger overvejes på

 

Cmin morgen: ↑ 42% (↑ 9 til ↑ 86) b

grund af eventuel

 

Cmin aften: ↑ 24% (↑ 3 til ↑ 50) b

farmakodynamisk interaktion.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 til ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 til ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 til ↑ 46) b

 

 

(hæmning af CYP-medieret

 

 

oxidativ metabolisme).

 

 

Når efavirenz blev givet sammen

 

 

med ritonavir 500 mg eller 600

 

 

mg to gange dagligt, var

 

 

kombinationen ikke veltolereret

 

 

(bl.a. forekom svimmelhed,

 

 

kvalme, paræstesier og forhøjede

 

 

leverenzymer). Tilstrækkelige

 

 

data vedrørende tolerans af

 

Lægemidler i henhold til

Indvirkning på

Anbefaling vedrørende

terapeutisk område

lægemiddelkoncentrationen,

samtidig administration med

(dosis)

gennemsnitlig ændring (%) i

efavirenz

 

AUC, Cmax, Cmin med

 

 

konfidensintervaller hvis

 

 

muligta

 

 

(mekanisme)

 

 

efavirenz sammen med ritonavir

 

 

100 mg i lav dosis (én eller to

 

 

gange dagligt) er ikke

 

 

tilgængelige.

 

Saquinavir/ritonavir/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Data er ikke tilgængelige mhp

 

 

doseringsanbefaling. Se også

 

 

ritonavir ovenfor. Brug af

 

 

efavirenz sammen med

 

 

saquinavir som eneste

 

 

proteasehæmmer anbefales

 

 

ikke.

CCR5-antagonist

 

 

Maraviroc/efavirenz

Maraviroc:

Se produktresuméet for

(100 mg to gange dagligt/600

AUC12: ↓ 45 % (↓ 38 til ↓ 51)

lægemiddel indeholdende

mg én gang dagligt)

Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 til ↓ 62)

maraviroc.

 

Koncentrationen af efavirenz er

 

 

ikke målt, ingen effekt forventes.

 

Intergrasehæmmer af genoverførelse

 

Raltegravir/efavirenz

Raltegravir:

Dosisjustering er ikke

(400 mg enkeltdosis/ -)

AUC: ↓ 36 %

nødvendig for raltegravir.

 

C12: ↓ 21 %

 

 

Cmax: ↓ 36 %

 

 

(UGT1A1-induktion)

 

NRTIer og NNRTIer

 

 

NRTIer/efavirenz

Der er ikke udført specifikke

Dosisjustering er ikke

 

interaktionsundersøgelser med

nødvendig for disse

 

efavirenz og NRTIer ud over

lægemidler.

 

lamivudin, zidovudin og

 

 

tenofovirdisoproxilfumarat. Der

 

 

forventes ingen klinisk

 

 

signifikante interaktioner, da

 

 

NRTIer metaboliseres ad en anden

 

 

vej end efavirenz, og det vil være

 

 

usandsynligt, at disse vil

 

 

konkurrere om de samme

 

 

metaboliseringsenzymer og

 

 

eliminationsveje.

 

NNRTIer/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Da anvendelse af to af

 

 

NNRTIerne ikke viste sig at

 

 

være gunstig med hensyn til

 

 

effektivitet og sikkerhed,

 

 

anbefales samtidig

 

 

administration af efavirenz og

 

 

en anden NNRTI ikke.

Lægemidler mod hepatitis C-

virus

 

Boceprevir/Efavirenz (800 mg

Boceprevir:

Plasmakoncenrationerne af

3 gange daglig/600 mg en

AUC: ↔ 19 %*

boceprevir faldt ved

gang daglig)

Cmax: ↔ 8%

administration med efavirenz.

 

Cmin: ↓ 44 %

Det kliniske outcome af denne

 

Efavirenz:

obseverede reduktion af

Lægemidler i henhold til

Indvirkning på

Anbefaling vedrørende

terapeutisk område

lægemiddelkoncentrationen,

samtidig administration med

(dosis)

gennemsnitlig ændring (%) i

efavirenz

 

AUC, Cmax, Cmin med

 

 

konfidensintervaller hvis

 

 

muligta

 

 

(mekanisme)

 

 

AUC: ↔ 20%

boceprevir koncentrationerne

 

Cmax: ↔ 11%

er ikke direkte vurderet.

 

(CYP3A induktion – effekt på

 

 

boceprevir)

 

 

*0-8 timer

 

 

Ingen effekt (↔) giver et fald i

 

 

estimat af gennemsnits ratio på 20

 

 

% eller en stigning i gennemsnits

 

 

estimat på <25 %

 

Telaprevir/Efivarenz

Telaprevir (svarende til 750 mg

Hvis efivarenz og telaprevir

(1.125 mg q8h/600 mg én

q8h):

administreres samtidig, skal

gang daglig)

AUC: ↓ 18 % (↓ 8 til ↓ 27)

der anvendes 1.125 mg

 

Cmax: ↓ 14 % (↓ 3 til ↓ 24)

telaprevir hver 8. time.

 

Cmin: ↓ 25 % (↓ 14 til ↓ 34)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 18 % (↓ 10 til ↓26)

 

 

Cmax: ↓ 24 % (↓ 15 til ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10 % (↑ 1 til ↓ 19)%

 

 

(CYP3A induktion af efavirenz)

 

Simeprevir/efavirenz

Simeprevir:

Samtidig administration af

(150 mg en gang dagligt/600 mg

AUC: ↓ 71% (↓ 67 til ↓ 74)

simeprevir og efavirenz

en gang dagligt)

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 til ↓ 56)

resulterede i signifikant nedsat

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 til ↓ 92)

plasma-simeprevir som følge af

 

Efavirenz:

CYP3A-induktion forårsaget af

 

AUC: ↔

efavirenz, hvilket kan resultere i

 

Cmax: ↔

et tab af terapeutisk effekt af

 

Cmin: ↔

simeprevir. Samtidig

 

Ingen indvirkning (↔) svarer til et

administration af simeprevir og

 

fald i estimeret gennemsnitsratio på

efavirenz frarådes.

 

≤20% eller en stigning på ≤25%

 

 

(CYP3A4-induktion)

 

Antibiotika

 

 

Azithromycin/efavirenz

Ingen klinisk signifikant

Dosisjustering er ikke

(600 mg enkeltdosis/400 mg

farmakokinetisk interaktion.

nødvendig for disse

én gang dagligt)

 

lægemidler.

Clarithromycin/efavirenz

Clarithromycin:

Den kliniske betydning af

(500 mg q12h/400 mg én gang

AUC: ↓ 39 % (↓ 30 til ↓ 46)

disse ændringer i

dagligt)

Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 til ↓ 35)

clarithromycins

 

 

plasmakoncentration er ikke

 

Clarithromycins

kendt. Alternativer til

 

14-hydroxymetabolit:

clarithromycin (f.eks.

 

AUC: ↑ 34 % (↑ 18 til ↑ 53)

azithromycin) kan overvejes.

 

Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 til ↑ 69)

Dosisjustering er ikke

 

Efavirenz:

nødvendig for efavirenz.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 til ↑19)

 

 

(CYP3A4-induktion)

 

 

Udslæt forekom hos 46% af de

 

 

ikke-inficerede frivillige, der fik

 

 

efavirenz og clarithromycin.

 

Lægemidler i henhold til

Indvirkning på

Anbefaling vedrørende

terapeutisk område

lægemiddelkoncentrationen,

samtidig administration med

(dosis)

gennemsnitlig ændring (%) i

efavirenz

 

AUC, Cmax, Cmin med

 

 

konfidensintervaller hvis

 

 

muligta

 

 

(mekanisme)

 

Andre makrolidantibiotika

Interaktion er ikke undersøgt

Data er ikke tilgængelige mhp.

(f.eks. erythromycin)/efavirenz

 

doseringsanbefaling.

Antimykobakterielle lægemidler

 

 

Rifabutin/efavirenz

Rifabutin:

Den daglige dosis rifabutin bør

(300 mg én gang

AUC: ↓ 38 % (↓ 28 til ↓ 47)

øges med 50 %, når det

dagligt/600 mg én gang

Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 til ↓ 46)

administreres sammen med

dagligt)

Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 til ↓ 56)

efavirenz. Overvej fordobling

 

 

af rifabutindosis i regimer,

 

Efavirenz:

hvor rifabutin gives 2 eller 3

 

AUC: ↔

gange om ugen sammen med

 

Cmax: ↔

efavirenz. Den kliniske effekt

 

Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 til ↑ 1)

af denne dosisjustering er ikke

 

(CYP3A4-induktion)

blevet tilstrækkeligt evalueret.

 

 

Der skal tages hensyn til

 

 

individuel tolerans og

 

 

virologisk respons, når dosis

 

 

justeres (se pkt. 5.2).

Rifampicin/efavirenz

Efavirenz:

Taget sammen med rifampicin

(600 mg én gang

AUC: ↓ 26% (↓ 15 til ↓ 36)

kan øgning af efavirenzdosis

dagligt/600 mg én gang

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 til ↓ 28)

til 800 mg dagligt hos voksne,

dagligt)

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 til ↓ 46)

der vejer 50 kg eller derover,

 

(CYP3A4- og CYP2B6-

give samme eksponering som

 

induktion)

en daglig dosis på 600 mg

 

 

taget uden rifampicin. Den

 

 

kliniske effekt af denne

 

 

dosisjustering er ikke blevet

 

 

tilstrækkeligt evalueret. Der

 

 

skal tages hensyn til individuel

 

 

tolerans og virologisk respons,

 

 

når dosis justeres (se pkt. 5.2).

 

 

Dosisjustering er ikke

 

 

nødvendig for rifampicin.

Antimykotika

 

 

Itraconazol/efavirenz

Itraconazol:

Da dosisrekommandation for

(200 mg hver 12. time/600 mg

AUC: ↓ 39 % (↓ 21 til ↓ 53)

itraconazol ikke kan gives, bør

én gang dagligt)

Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 til ↓ 51)

alternativ antimykotisk

 

Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 til ↓ 58)

behandling overvejes.

 

(fald i itraconazolkoncentrationen:

 

 

CYP3A4-induktion)

 

 

Hydroxyitraconazol:

 

 

AUC: ↓ 37 % (↓ 14 til ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 til ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 til ↓ 60)

 

 

Efavirenz:

 

 

Ingen klinisk signifikant

 

 

farmakokinetisk forandring.

 

Posaconazol/efavirenz

Posaconazol:

Samtidig anvendelse af

(--/400 mg én gang dagligt)

AUC: ↓ 50 %

posaconazol og efavirenz bør

Lægemidler i henhold til

Indvirkning på

Anbefaling vedrørende

terapeutisk område

lægemiddelkoncentrationen,

samtidig administration med

(dosis)

gennemsnitlig ændring (%) i

efavirenz

 

AUC, Cmax, Cmin med

 

 

konfidensintervaller hvis

 

 

muligta

 

 

(mekanisme)

 

 

Cmax: ↓ 45 %

undgås medmindre fordelen

 

(UDP-G-induktion)

for patienten opvejer risikoen.

Voriconazol/efavirenz

Voriconazol:

Når efavirenz administreres

(200 mg to gange dagligt/400

AUC: ↓ 77 %

sammen med voriconazol, bør

mg én gang dagligt)

Cmax: ↓ 61 %

vedligeholdelsesdosis for

 

 

voriconazol øges til 400 mg to

 

Efavirenz:

gange dagligt, og efavirenz-

 

AUC: ↑ 44 %

dosis skal reduceres med

 

Cmax: ↑ 38 %

50 %, dvs. 300 mg én gang

 

 

dagligt. Når behandling med

Voriconazol/efavirenz

Voriconazol:

voriconazol ophører, bør den

(400 mg to gange dagligt/300

AUC: ↓ 7 % (↓ 23 til ↑ 13) *

initiale dosering for efavirenz

mg én gang dagligt)

Cmax: ↑ 23 % (↓ 1 til ↑ 53) *

genoptages.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 17 % (↑ 6 til ↑ 29) **

 

 

Cmax: ↔**

 

 

* sammenlignet med 200 mg

 

 

alene to gange dagligt

 

 

** sammenlignet med 600 mg

 

 

alene én gang dagligt

 

 

(kompetitiv hæmning af oxidativ

 

 

metabolisme)

 

Fluconazol/efavirenz

Ingen klinisk signifikant

Dosisjustering er ikke

(200 mg én gang

farmakokinetisk interaktion

nødvendig for disse

dagligt/400 mg én gang

 

lægemidler.

dagligt)

 

 

Ketoconazol og andre

Interaktion er ikke undersøgt

Data er ikke tilgængelige mhp.

imidazolantimykotika

 

doseringsanbefaling.

Malariamidler

 

 

Artemether/lumefantrin/efavirenz

Artemether:

Forsigtighed tilrådes, når

(20/120 mg tablet, 6 doser af 4

AUC: ↓ 51 %

efavirenz og

tabletter hver over 3 dage/600 mg

Cmax: ↓ 21 %

artemether/lumefantrin-tabletter

en gang dagligt)

Dihydroartemisinin:

tages samtidigt, da fald i

 

AUC: ↓ 46 %

koncentrationen af artemether,

 

Cmax: ↓ 38 %

dihydroartemisinin eller

 

Lumefantrin:

lumefantrin kan resultere i nedsat

 

AUC: ↓ 21 %

effekt mod malaria.

 

Cmax: ↔

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 17 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A4-induktion)

 

Atovaquon og proguanil

Atovaquon:

Samtidig anvendelse af

hydrochlorid/efavirenz

AUC: ↓ 75 % (↓ 62 til ↓ 84)

atovaquon/proguanil og

(250/100 mg enkeltdosis/600

Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 til ↓ 61)

efavirenz bør undgås, hvor det

mg én gang dagligt)

Proguanil:

er muligt.

 

 

 

AUC: ↓ 43 % (↓ 7 til ↓ 65)

 

 

Cmax: ↔

 

Lægemidler i henhold til

Indvirkning på

Anbefaling vedrørende

terapeutisk område

lægemiddelkoncentrationen,

samtidig administration med

(dosis)

gennemsnitlig ændring (%) i

efavirenz

 

AUC, Cmax, Cmin med

 

 

konfidensintervaller hvis

 

 

muligta

 

 

(mekanisme)

 

ANTACIDA

 

 

Aluminiumhydroxidmagnesiu

Hverken aluminium-

Samtidig administration af

mhydroxid-simeticon

/magnesiumhydroxidantacida eller

efavirenz og lægemidler, som

antacida/efavirenz

famotidin ændrede absorptionen

ændrer gastrisk pH, forventes

(30 ml enkeltdosis/400 mg

af efavirenz.

ikke at påvirke absorptionen af

enkeltdosis)

 

efavirenz.

Famotidin/efavirenz

 

 

(40 mg enkeltdosis/400 mg

 

 

enkeltdosis)

 

 

ANXIOLYTIKA

 

 

Lorazepam/efavirenz

Lorazepam:

Dosisjustering er ikke

(2 mg enkeltdoser/600 mg én

AUC: ↑ 7% (↑ 1 til ↑ 14)

nødvendig for disse

gang dagligt)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 til ↑ 32)

lægemidler.

 

Disse forandringer anses ikke for

 

 

at være klinisk signifikante.

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

Warfarin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Dosisjustering af warfarin eller

Acenocoumarol/efavirenz

Efavirenz kan medføre stigning

acenocoumarol kan være

 

eller fald i warfarins eller

nødvendig.

 

acenocoumarols

 

 

plasmakoncentration og virkning.

 

ANTIKONVULSIVA

 

 

Carbamazepin/efavirenz

Carbamazepin:

Dosisrekommandation kan

(400 mg én gang

AUC: ↓ 27% (↓ 20 til ↓ 33)

ikke gives. Et alternativt

dagligt/600 mg én gang

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 til ↓ 24)

antikonvulsivum bør

dagligt)

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 til ↓ 44)

overvejes. Carbamazepins

 

 

plasmakoncentration bør

 

Efavirenz:

monitoreres regelmæssigt.

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 til ↓ 40)

 

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 til ↓ 26)

 

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 til ↓ 53)

 

 

(fald i

 

 

carbamazepinkoncentrationen:

 

 

CYP3A4-induktion; fald i

 

 

efvirenzkoncentrationen:

 

 

CYP3A4- og

 

 

CYP2B6-induktion).

 

 

Steady-state AUC, Cmax og Cmin

 

 

for den aktive

 

 

carbamazepinepoxid-metabolit

 

 

forblev uændret. Samtidig

 

 

administration af højere doser af

 

 

enten efavirenz eller

 

 

carbamazepin er ikke undersøgt

 

Phenytoin, phenobarbital og

Interaktion er ikke undersøgt.

Når efavirenz administreres

andre antikonvulsiva, som er

Plasmakoncentrationen for

sammen med et

 

phenytoin, phenobarbital og andre

antikonvulsivum, som er et

 

antikonvulsiva, som er substrater

substrat for CYP450-

 

for CYP450-isoenzymer, kan

isoenzymer, bør regelmæssig

Lægemidler i henhold til

Indvirkning på

Anbefaling vedrørende

terapeutisk område

lægemiddelkoncentrationen,

samtidig administration med

(dosis)

gennemsnitlig ændring (%) i

efavirenz

 

AUC, Cmax, Cmin med

 

 

konfidensintervaller hvis

 

 

muligta

 

 

(mekanisme)

 

 

eventuelt falde eller stige, når

monitorering af

 

disse administreres samtidigt med

antikonvulsiva-

 

efavirenz.

koncentrationen foretages.

Valproinsyre/efavirenz

Ingen klinisk signifikant effekt på

Dosisjustering er ikke

(250 mg to gange dagligt/600

efavirenz' farmakokinetik.

nødvendig for efavirenz.

mg én gang dagligt)

Begrænsede data antyder, at der

Patienterne bør monitoreres

 

ikke er klinisk signifikant effekt

mhp. kontrol af krampeanfald.

 

på valproinsyres farmakokinetik.

 

Vigabatrin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt. Der

Dosisjustering er ikke

Gabapentin/efavirenz

forventes ingen klinisk

nødvendig for disse

 

signifikante interaktioner, da

lægemidler.

 

vigabatrin og gabapentin

 

 

udelukkende elimineres uændret i

 

 

urinen, og derfor konkurrerer de

 

 

sandsynligvis ikke om de samme

 

 

metaboliske enzymer og

 

 

eliminationsveje som efavirenz.

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

Selektive serotonin genoptagelseshæmmere (SSRIer)

 

Sertralin/efavirenz

Sertralin:

Øgning af sertralindosis bør

(50 mg én gang

AUC: ↓ 39% (↓ 27 til ↓ 50)

baseres på klinisk respons.

dagligt/600 mg én gang

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 til ↓ 40)

Dosisjustering er ikke

dagligt)

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 til ↓ 58)

nødvendig for efavirenz.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 til ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(CYP3A4-induktion)

 

Paroxetin/efavirenz

Ingen klinisk signifikant

Dosisjustering er ikke

(20 mg én gang

farmakokinetisk interaktion.

nødvendig for disse

dagligt/600 mg én gang

 

lægemidler.

dagligt)

 

 

Fluoxetin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt. Da

Dosisjustering er ikke

 

fluoxetin har samme metaboliske

nødvendig for disse

 

profil som paroxetin, dvs. stærk

lægemidler.

 

CYP2D6-hæmmende virkning,

 

 

forventes samme mangel på

 

 

interaktion for fluoxetin.

 

Noradrenalin og dopamin

genoptagelseshæmmer

 

Bupropion/efavirenz

Bupropion:

Øgning af bupropiondosis bør

[150 mg enkeltdosis (som

AUC: ↓ 55 % (↓ 48 til ↓ 62)

baseres på klinisk respons,

depot)/600 mg én gang

Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 til ↓ 47)

men den maksimale

dagligt]

Hydroxybupropion:

anbefalede bupropiondosis bør

 

AUC: ↔

ikke overskrides.

 

Cmax: ↑ 50 % (↑ 20 til ↑ 80)

Dosisjustering er ikke

 

(CYP2B6-induktion)

nødvendig for efavirenz.

ANTIHISTAMINER

 

 

Cetirizin/efavirenz

Cetirizin:

Dosisjustering er ikke

(10 mg enkeltdoser/600 mg én

AUC: ↔

nødvendig for disse

Lægemidler i henhold til

Indvirkning på

Anbefaling vedrørende

terapeutisk område

lægemiddelkoncentrationen,

samtidig administration med

(dosis)

gennemsnitlig ændring (%) i

efavirenz

 

AUC, Cmax, Cmin med

 

 

konfidensintervaller hvis

 

 

muligta

 

 

(mekanisme)

 

gang dagligt)

Cmax: ↓ 24 % (↓ 18 til ↓ 30)

lægemidler.

 

Disse ændringer anses ikke for at

 

 

være klinisk signifikante.

 

 

Efavirenz:

 

 

Ingen klinisk signifikant

 

 

farmakokinetisk interaktion.

 

KARDIOVASKULÆRE LÆGEMIDLER

 

Calciumantagonister

 

 

Diltiazem/efavirenz

Diltiazem:

Dosisjustering af diltiazem bør

(240 mg én gang

AUC: ↓ 69% (↓ 55 til ↓ 79)

foretages ud fra klinisk

dagligt/600 mg én gang

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 til ↓ 68)

respons (se SPC for diltiazem).

dagligt)

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 til ↓ 75)

Dosisjustering er ikke

 

Desacetyl diltiazem:

nødvendig for efavirenz.

 

 

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 til ↓ 84)

 

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 til ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 til ↓ 75)

 

 

N-monodesmethyl diltiazem:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 til ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 til ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 til ↓ 52)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 til ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 til ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 til ↑ 26)

 

 

(CYP3A4-induktion)

 

 

Stigningen i efavirenz'

 

 

farmakokinetiske parametre anses

 

 

ikke for at være klinisk

 

 

signifikant.

 

Verapamil, felodipin, nifedipin

Interaktion er ikke undersøgt. Når

Dosisjustering af

og nicardipin

efavirenz gives sammen med en

kalciumkanalblokkere bør

 

kalciumkanalblokker, som er et

foretages ud fra klinisk

 

substrat for CYP3A4-enzymet,

respons (se SPC for

 

kan kalciumkanalblokkerens

kalciumkanalblokkeren).

 

plasmakoncentration potentielt

 

 

blive reduceret.

 

LIPIDSÆNKENDE LÆGEMIDLER

 

HMG Co-A reduktasehæmmere

 

Atorvastatin/efavirenz

Atorvastatin:

Kolesterolniveauerne bør

(10 mg én gang

AUC: ↓ 43% (↓ 34 til ↓ 50)

monitoreres regelmæssigt.

dagligt/600 mg én gang

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 til ↓ 26)

Dosisjustering af atorvastatin

dagligt)

 

kan være påkrævet (se SPC for

 

2-hydroxy atorvastatin:

atorvastatin). Dosisjustering er

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 til ↓ 40)

ikke nødvendig for efavirenz.

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 til ↓ 23)

 

 

 

 

Lægemidler i henhold til

Indvirkning på

Anbefaling vedrørende

terapeutisk område

lægemiddelkoncentrationen,

samtidig administration med

(dosis)

gennemsnitlig ændring (%) i

efavirenz

 

AUC, Cmax, Cmin med

 

 

konfidensintervaller hvis

 

 

muligta

 

 

(mekanisme)

 

 

4-hydroxy atorvastatin:

 

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 til ↓ 31)

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 til ↓ 51)

 

 

Totalt aktive HMG Co-A

 

 

reduktasehæmmere:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 til ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 til ↓ 26)

 

Pravastatin/efavirenz

Pravastatin:

Kolesterolniveauerne bør

(40 mg én gang

AUC: ↓ 40% (↓ 26 til ↓ 57)

monitoreres regelmæssigt.

dagligt/600 mg én gang

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 til ↑ 12)

Dosisjustering af pravastatin

dagligt)

 

kan være påkrævet (se SPC for

 

 

pravastatin). Dosisjustering er

 

 

ikke nødvendig for efavirenz.

Simvastatin/efavirenz

Simvastatin:

Kolesterolniveauerne bør

(40 mg én gang

AUC: ↓ 69% (↓ 62 til ↓ 73)

monitoreres regelmæssigt.

dagligt/600 mg én gang

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 til ↓ 79)

Dosisjustering af simvastatin

dagligt)

 

kan være påkrævet (se SPC for

 

Simvastatinsyre:

simvastatin). Dosisjustering er

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 til ↓ 68)

ikke nødvendig for efavirenz.

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 til ↓ 58)

 

 

Totalt aktive HMG Co-A

 

 

reduktasehæmmere:

 

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 til ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 til ↓ 78)

 

 

(CYP3A4-induktion)

 

 

Samtidig administration af

 

 

efavirenz og atorvastatin,

 

 

pravastatin eller simvastatin

 

 

påvirkede ikke efivarenz' AUC-

 

 

eller Cmax-værdier.

 

Rosuvastatin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Dosisjustering er ikke

 

Rosuvastatin udskilles i stor

nødvendig for disse

 

udstrækning uændret via fæces,

lægemidler.

 

interaktion med efavirenz

 

 

forventes derfor ikke.

 

ORALE KONTRACEPTIVA

 

 

Oral:

Ethinylestradiol:

En pålidelig kontraceptiv

Ethinylestradiol +

AUC: ↔

barrieremetode skal anvendes

norgestimat/efavirenz (0,035

Cmax: ↔

som supplement til hormonelle

mg + 0,25 mg én gang

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 til ↓ 25)

kontraceptiva (se pkt. 4.6).

dagligt/600 mg én gang

 

 

dagligt)

Norelgestromin (aktiv metabolit):

 

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 til ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 til ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 til ↓ 85)

 

 

Levonorgestrel (aktiv metabolit):

 

Lægemidler i henhold til

Indvirkning på

Anbefaling vedrørende

terapeutisk område

lægemiddelkoncentrationen,

samtidig administration med

(dosis)

gennemsnitlig ændring (%) i

efavirenz

 

AUC, Cmax, Cmin med

 

 

konfidensintervaller hvis

 

 

muligta

 

 

(mekanisme)

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 til ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 til ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 til ↓ 90)

 

 

(induktion af metabolisme)

 

 

Efavirenz: Ingen klinisk

 

 

signifikant interaktion. Den

 

 

kliniske signifikans af disse

 

 

påvirkninger er ikke kendt.

 

Injektion:

I en 3-måneders

På grund af den begrænsede

Depomedroxyprogesteronacet

interaktionsundersøgelse af

tilgængelige information skal

at (DMPA)/efavirenz

lægemidlerne sås ingen

der anvendes en pålidelig

(150 mg enkeltdosis DMPA

signifikante forskelle i MPA's

kontraceptiv barrieremetode

intramuskulært)

farmakokinetiske parametre

som supplement til hormonelle

 

mellem de forsøgspersoner, der

kontraceptiva (se pkt. 4.6).

 

fik antiretroviral behandling

 

 

indeholdende efavirenz og de

 

 

forsøgspersoner, der ikke fik

 

 

antiretroviral behandling.

 

 

Lignende resultater blev

 

 

observeret af andre investigatorer,

 

 

selvom MPA's

 

 

plasmakoncentration varierde

 

 

mere i den anden undersøgelse. I

 

 

begge undersøgelser forblev

 

 

progesteronkoncentrationen i

 

 

plasma lav hos de

 

 

forsøgspersoner, der fik efavirenz

 

 

og DMPA, forenelig med

 

 

suppression af ovulationen.

 

Implantat:

Interaktion er ikke undersøgt. Der

Der skal anvendes en pålidelig

Etonogestrel/efavirenz

kan forventes nedsat eksponering

kontraceptiv barrieremetode

 

for etonogestrel (CYP3A4-

som supplement til hormonelle

 

induktion). Der har efter

kontraceptiva (se pkt. 4.6).

 

markedsføring været enkelte

 

 

rapporter om kontraceptivt svigt

 

 

af etonogestrel hos

 

 

efavirenzeksponerede patienter.

 

IMMUNSUPPRESSIVA

 

 

Immunosuppressiva

Interaktion er ikke undersøgt.

Dosisjustering kan være

metaboliseres via CYP3A4

Nedsat eksponering af det

nødvendig for det

(f.eks. ciclosporin, tacrolimus,

immunsuppressive lægemiddel

immunsuppressive

sirolimus)/efavirenz

kan forventes (CYP3A4-

lægemiddel. Tæt monitorering

 

induktion). Disse

af de immunsuppressive

 

immunsuppressiva forventes ikke

koncentrationer anbefales i

 

at påvirke efavirenz' eksponering.

mindst 2 uger (indtil stabil

 

 

koncentration er nået), når

 

 

behandling med efavirenz

 

 

igangsættes eller seponeres.

Lægemidler i henhold til

Indvirkning på

Anbefaling vedrørende

terapeutisk område

lægemiddelkoncentrationen,

samtidig administration med

(dosis)

gennemsnitlig ændring (%) i

efavirenz

 

AUC, Cmax, Cmin med

 

 

konfidensintervaller hvis

 

 

muligta

 

 

(mekanisme)

 

OPIOIDER

 

 

Methadon/efavirenz

Methadon:

Patienterne bør monitoreres

(stabil vedligeholdelse, 35-100

AUC: ↓ 52% (↓ 33 til ↓ 66)

med henblik på

mg én gang dagligt/600 mg én

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 til ↓ 59)

abstinenssymptomer og

gang dagligt)

(CYP3A4-induktion)

methadondosis bør øges efter

 

 

behov for at mildne

 

I en undersøgelse med hiv-

abstinenssymptomerne.

 

inficerede brugere af intravenøse

 

 

stoffer resulterede samtidig

 

 

administration af efavirenz og

 

 

methadon i nedsat

 

 

plasmakoncentration af methadon

 

 

og abstinenssymptomer.

 

 

Methadondosis øgedes med

 

 

gennemsnitligt 22% for at mildne

 

 

abstinenssymptomerne.

 

Buprenorphin/naloxon/efavire

Buprenorphin:

På trods af faldet i

nz

AUC: ↓ 50%

buprenorphineksponering

 

 

udviste ingen patienter

 

Norbuprenorphin:

abstinenssymptomer.

 

AUC: ↓ 71%

Dosisjustering af buprenorphin

 

 

eller efavirenz er måske ikke

 

Efavirenz:

nødvendig, når disse gives

 

Ingen klinisk signifikant

samtidigt.

 

farmakokinetisk interaktion.

 

a 90% konfidensinterval med mindre andet er angivet.

 

b 95% konfidensinterval.

 

 

Andre interaktioner: Efavirenz binder ikke til cannabinoidreceptorer. Med nogle screnning-analyser er der blevet rapporteret falsk-positive resultater for cannabinoid i urinprøver hos ikke-inficerede og hiv- inficerede personer, som fik efavirenz. I sådanne tilfælde anbefales det at udføre bekræftende analyser ved en mere specifik metode, såsom gaskromatografi/massespektrometri.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Se nedenfor samt pkt. 5.3. Efavirenz bør ikke anvendes under graviditet, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver denne behandling. Kvinder i den fertile alder skal have foretaget graviditetstest, før behandling med efavirenz initieres.

Kontraception hos mænd og kvinder

Barrierekontraception bør altid anvendes sammen med andre kontraceptiva (f.eks. orale eller andre hormonelle kontraceptiva, se pkt. 4.5). Det anbefales at tage passende forholdsregler vedr. kontraception i 12 uger efter seponering, da efavirenz har en lang halveringstid.

Graviditet

Der har der været 7 retrospektive rapporter om fund svarende til neuralrørsdefekter, herunder meningomyelocele, alle hos mødre, der havde været eksponeret for efavirenzholdige regimer (eksklusive efavirenzholdige kombinationstabletter i faste doser) i første trimester. Der er rapporteret om yderligere to tilfælde (1 prospektivt og 1 retrospektivt), herunder hændelser svarende til neuralrørsdefekter, med fastdosis-kombinationstabletten indeholdende efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat. Der er ikke konstateret årsagssammenhæng mellem disse hændelser og brugen af efavirenz, og fællesnævneren er ukendt. Da neuralrørsdefekter forekommer inden for de første 4 uger af fosterudviklingen (hvor de neurale rør lukkes), vedrører denne potentielle risiko kvinder, der eksponeres for efavirenz i graviditetens første trimester. Misdannelser er set hos fostre fra efavirenzbehandlede aber (se pkt. 5.3).

Fra juli 2013 har Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) modtaget prospektive rapporter om 904 graviditeter, der har været eksponeret for efavirenzholdige regimer i første trimester, og som resulterede i 766 levendefødsler. Der blev rapporteret om ét barn med neuralrørsdefekt, og frekvensen og mønsteret for andre fødselsdefekter var de samme som hos børn, der havde været eksponeret for regimer uden efavirenz samt hos hiv-negative kontroller. Incidensen af neuralrørsdefekt i befolkningen generelt er 0,5-1 tilfælde pr. 1.000 levendefødsler.

Amning

Efavirenz udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for virkningen af efavirenz hos nyfødte/spædbørn. En risiko for spædbørn kan ikke udelukkes. Amning skal ophøre under behandling med efavirenz. For at undgå overførsel af hiv, anbefales det, at hiv-smittede kvinder ikke ammer deres børn under nogen omstændigheder.

Fertilitet

Effekten af efavirenz på han- og hunrotters fertilitet er kun blevet vurderet ved doser, hvor der blev opnået systemisk lægemiddeleksponering, der svarede til eller lå under den eksponering, der opnås hos mennesker på baggrund af de anbefalede doser af efavirenz. I disse undersøgelser hæmmede efavirenz ikke parring eller fertilitet hos han- eller hunrotter (doser op til 100 mg/kg/to gange dagligt) og påvirkede ikke de behandlede hanrotters sperma eller afkom (doser op til 200 mg/to gange dagligt). Forplantningsevnen var ikke påvirket hos afkom af hunrotter, der havde fået efavirenz.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Efavirenz kan forårsage svimmelhed, nedsat koncentrationsevne og/eller døsighed. Patienterne skal instrueres i at undgå potentielt farlige opgaver som f.eks. at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de oplever disse symptomer.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Efavirenz er undersøgt hos mere end 9.000 patienter. Hos en undergruppe på 1.008 patienter, som fik 600 mg efavirenz dagligt i kombination med PI´ere og/eller NRTI´ere i kontrollerede kliniske undersøgelser, var de hyppigst rapporterede bivirkninger af mindst moderat sværhedsgrad, rapporteret hos mindst 5% af patienterne: Udslæt (11,6%), svimmelhed (8,5%), kvalme (8,0%), hovedpine (5,7%) og træthed (5,5%). De væsentligste bivirkninger i forbindelse med efavirenz er udslæt og symptomer fra nervesystemet. Symptomer fra nervesystemet starter sædvanligvis hurtigt efter initiering af behandling og forsvinder generelt efter de første 2-4 uger. Svære hudreaktioner som Stevens Johnsons syndrom og erythema multiforme; psykiske bivirkninger inklusive svær depression, selvmord og psykoselignende adfærd samt krampeanfald er rapporteret hos patienter, der er blevet behandlet med efavirenz. Administration af efavirenz sammen med mad kan øge efavirenzeksponeringen og kan føre til øget hyppighed af bivirkninger (se pkt. 4.4).

Langtidssikkerhedsprofilen for regimer indeholdende efavirenz blev evalueret i en kontrolleret undersøgelse (006), hvor patienter behandledes med enten efavirenz + zidovudin + lamivudin (n = 412, medianvarighed 180 uger), eller efavirenz + indinavir (n = 415, medianvarighed 102 uger) eller indinavir + zidovudin + lamivudin (n = 401, medianvarighed 76 uger). I dette studie var langtidsbrug af efavirenz ikke forbundet med nogen nye sikkerhedsproblemer.

Bivirkningstabel

Moderate eller mere alvorlige bivirkninger, hvor der mindst er en mulig forbindelse til behandlingsregimet (baseret på investigator tilskrivning), som er rapporteret i kliniske undersøgelser for efavirenz i anbefalede doser i kombinationsbehandling (n = 1.008) er anført nedenfor. I tabellen er også inkluderet bivirkninger i kursiv, som er set efter markedsføring i antiretrovirale behandlingsregimer med efavirenz. Frekvens defineres ved brug af følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); eller Meget sjælden (< 1/10.000).

Immunsystemet

Ikke

Overfølsomhed

almindelig

 

Metabolisme og

ernæring

Almindelig

Hypertriglyceridæmi*

Ikke

Hyperkolesterolæmi*

almindelig

 

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Abnorme drømme, angst, depression, insomni*

Ikke

Affektlabilitet, aggression, konfusion, eufori,

almindelig

hallucinationer, mani, paranoia, psykose, suicidalforsøg, suicidaltanker*

Sjælden

Vrangforestillinger , neuroser , selvmord‡,*

Nervesystemet

 

Almindelig

Cerebellar koordinations- og balanceforstyrrelse, opmærksomhedsforstyrrelse

 

(3,6%), svimmelhed (8,5%), hovedpine (5,7%), døsighed (2,0%)*

Ikke

Agitation, amnesi, ataksi, unormal koordination, kramper, abnorm

almindelig

tankevirksomhed*, tremor

Øjne

 

Ikke

Sløret syn

almindelig

 

Øre og labyrint

 

Ikke

Tinnitus, vertigo

almindelig

 

Vaskulære sygdomme

Ikke

Flushing

almindelig

 

Mave-tarmkanalen

 

Almindelig

Abdominale smerter, diarré, kvalme, opkastning

Ikke

Pankreatit

almindelig

 

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjet aspartataminotransferase (ASAT)*,

 

forhøjet alaninaminotransferase (ALAT)*,

 

forhøjet gamma-glutamyltransferase (GGT)*

Ikke

Akut hepatitis

almindelig

 

Sjælden

Leversvigt‡,*

Hud og subkutane

væv

Meget

Udslæt (11,6%)*

almindelig

 

Almindelig

Pruritus

Ikke

Erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom*

almindelig

 

Sjælden

Fotoallergisk dermatit

Det reproduktive

system og mammae

Ikke

Gynækomasti

almindelig

 

Almene symptomer

og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Træthed

*,,Se pkt. c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger for yderligere information.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Oplysninger vedrørende efter-markedsføringsovervågning

Disse bivirkninger blev identificeret efter markedsføring; hyppigheden er dog bestemt på baggrund af data fra 16 kliniske undersøgelser (n=3.969).

Disse bivirkninger blev identificeret efter markedsføring, men blev ikke indberettet som lægemiddelrelaterede hændelser hos efavirenzbehandlede patienter i 16 kliniske undersøgelser. Hyppigheden "sjælden" blev defineret i henhold til vejledningen "A Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC)" (rev. 2. september 2009) på basis af en estimeret øvre grænse for 95% konfidensintervallet for 0 hændelser på baggrund af det antal forsøgspersoner, der blev behandlet med efavirenz i disse kliniske undersøgelser (n=3.969).

Udslæt

I kliniske undersøgelser fik 26% af de patienter, der blev behandlet med 600 mg efavirenz, hududslæt sammenlignet med 17% af de patienter, der blev behandlet i kontrolgrupperne. Hududslæt blev betragtet som behandlingsrelateret hos 18% af de patienter, der blev behandlet med efavirenz. Svært udslæt optrådte hos færre end 1% af de efavirenzbehandlede patienter, og 1,7% ophørte med behandlingen på grund af udslæt. Incidensen af erythema multiforme eller Stevens- Johnsons syndrom var ca. 0,1%.

Udslættene er for det meste milde til moderate makulopapuløse huderuptioner, der optræder inden for de første 2 uger efter påbegyndelsen af efavirenz-behandling. Hos de fleste patienter forsvinder udslættet inden for 1 måned ved fortsat behandling med efavirenz. Efavirenzbehandling kan genoptages hos patienter, der afbryder behandlingen på grund af udslæt. Anvendelse af passende antihistaminer og/eller kortikosteroider anbefales, hvis efavirenzbehandling genoptages.

Erfaring med efavirenz hos patienter, som er ophørt med andre antiretrovirale lægemidler af NNRTI-gruppen, er begrænset. Hyppigheden af tilbagevendende udslæt efter skift fra behandling med nevirapin til efavirenz, varierer fra 13 til 18% (primært baseret på retrospektive kohortedata fra publiceret litteratur), hvilket svarer til hyppigheden hos patienter, der er blevet behandlet med efavirenz i kliniske undersøgelser (se pkt. 4.4).

Psykiske symptomer

Der er indberettet alvorlige psykiske bivirkninger hos patienter, der er behandlet med efavirenz. I kontrollerede undersøgelser var hyppigheden af specifikke, alvorlige psykiske bivirkninger:

 

 

Efavirenzregime

Kontrolregime

 

 

(n=1.008)

(n=635)

-

Svær depression

1,6%

0,6%

-

Suicidale tanker

0,6%

0,3%

-

Ikke-fatale selvmordsforsøg

0,4%

0%

-

Aggressiv adfærd

0,4%

0,3%

-

Paranoide reaktioner

0,4%

0,3%

-

Maniske reaktioner

0,1%

0%

Patienter med psykiske lidelser i anamnesen synes at have en større risiko for disse alvorlige, psykiske bivirkninger med en hyppighed for hver af de ovennævnte hændelser, der varierer fra 0,3% for maniske reaktioner til 2,0% for både svær depression og suicidale tanker. Der har ligeledes efter markedsføring været indberetninger om selvmord, vrangforestillinger og psykoselignende adfærd.

Symptomer fra nervesystemet

I kliniske, kontrollerede undersøgelser var de hyppigt indberettede bivirkninger bl.a. følgende: Svimmelhed, søvnløshed, døsighed, nedsat koncentrationsevne og unormal drømmeaktivitet.19% af patienterne oplevede symptomer fra nervesystemet af moderat til svær intensitet (heraf 2% af svær intensitet) sammenlignet med 9% af de patienter (heraf 1% af svær intensitet), der fik kontrolregimerne. I kliniske undersøgelser ophørte 2% af de patienter, der blev behandlet med efavirenz, med behandlingen på grund af sådanne symptomer.

Symptomer fra nervesystemet debuterer sædvanligvis i løbet af de første 1-2 behandlingsdage og forsvinder i reglen efter de første 2-4 uger. I en undersøgelse med ikke-inficerede frivillige forsøgspersoner var der for et repræsentativt symptom fra nervesystemet en mediantid indtil debut på 1 time efter dosering og en medianvarighed på 3 timer. Symptomer fra nervesystemet kan forekomme hyppigere, hvis efavirenz indtages sammen med et måltid, muligvis pga. øget plasmakoncentration af efavirenz (se pkt. 5.2). Dosering ved sengetid synes at forbedre tolerabiliteten af disse symptomer og kan anbefales i de første uger af behandlingen samt hos patienter, der fortsat får disse symptomer (se pkt. 4.2). Dosisreduktion eller deling af daglig dosis er ikke vist at være en fordel.

Analyse af langtidsdata viste, at efter 24 ugers behandling var hyppigheden af nye symptomer fra nervesystemet hos efavirenzbehandlede patienter generelt den samme som i kontrolgruppen.

Leversvigt

Nogle få af indberetningerne om leversvigt, der er kommet efter markedsføring, herunder tilfælde hos patienter uden leversygdom i anamnesen eller andre påviselige risikofaktorer, var karakteriseret ved et fulminant forløb, som i nogle tilfælde medførte transplantation eller død.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART) er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Unormale laboratorieprøver

Leverenzymer: Der sås forhøjelser af ASAT og ALAT til mere end 5 gange den øvre grænse for normalområdet (ULN) hos 3% af 1.008 patienter behandlet med 600 mg efavirenz (5-8% efter langtidsbehandling i Undersøgelse 006). Lignende forhøjelser blev set hos patienter behandlet med kontrolregimer (5% efter langtidsbehandling). Der sås forhøjelser af - GGT til mere end fem gange ULN hos 4% af alle patienter behandlet med 600 mg efavirenz og hos 1,5-2% af patienterne behandlet med kontrolregimerne (7% af de efavirenzbehandlede patienter og 3% patienter i kontrolgruppen efter langtidsbehandling). Isolerede forhøjelser af GGT hos patienter som får efavirenz kan vise enzyminduktion. I langtidsundersøgelsen (006) afbrød 1% af patienterne i hver af behandlingsarmene behandlingen pga. problemer fra lever eller galdeveje.

Amylase: I en undergruppe på 1.008 patienter i en klinisk undersøgelse, blev der set asymptomatiske stigninger i serumamylase niveauet, til mere end 1,5 gange den øvre normalgrænse hos 10% af

patienterne behandlet med efavirenz og 6% af patienterne behandlet med kontrolregimer. Den kliniske betydning af den asymptomatiske stigning af serumamylase kendes ikke.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Hos børn var bivirkningerne generelt de samme som hos voksne patienter. Udslæt rapporteredes oftere hos børn (59 ud af 182 (32 %) blev behandlet med efavirenz) og var oftere alvorligere end hos voksne (alvorligt udslæt blev rapporteret hos 6 ud af 182 (3,3 %) børn). Profylakse med passende antihistaminer før opstart af behandling med efavirenz til børn bør overvejes.

Andre særlige populationer

Leverenzymer hos patienter, der er co-inficeret med hepatitis B eller C

I langtidsdata fra undersøgelse 006 var 137 patienter i regimer, der indeholder efavirenz (median behandlingsvarighed 68 uger), og 84 patienter i kontrolregimer (median behandlingsvarighed 56 uger) seropositive ved screening for hepatitis B (overfladeantigen-positive) og/eller C (hepatitis C antistof positive). Blandt co-inficerede patienter i undersøgelse 006 steg ASAT mere end fem gange ULN hos 13% af de patienter, der fik efavirenz, og hos 7% af patienterne i kontrolgruppen, og ALAT steg mere end fem gange ULN hos henholdsvis 20% og 7%. Blandt de co-inficerede patienter stoppede 3% i efavirenz-gruppen og 2% i kontrolgruppen på grund af leversygdom (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Nogle patienter, der ved et uheld har taget 600 mg 2 gange daglig, har rapporteret forøgede symptomer fra nervesystemet. Én patient oplevede ufrivillige muskelkontraktioner.

Behandling af overdosis med efavirenz bør bestå i almindelige, støttende foranstaltninger inklusive monitorering af objektive symptomer og observation af patientens kliniske tilstand. Administration af aktivt kul kan anvendes for at understøtte fjernelse af ikke-absorberet efavirenz. Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med efavirenz. Da efavirenz har en høj proteinbindingsgrad, er det usandsynligt, at dialyse vil fjerne signifikante mængder af det fra blodet.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale lægemidler til systemisk brug. Non-nukleoside reverse transkriptasehæmmere.

ATC kode: J05AG03

Virkningsmekanisme

Efavirenz er en NNRTIer af hiv-1. Efavirenz er en nonkompetetiv hæmmer af hiv-1 reverse transkriptase (RT) og hæmmer ikke signifikant hiv-2 RT eller cellulære DNApolymeraser (α, β, γ eller δ).

Antiviral aktivitet

Den frie koncentration af efavirenz, der er nødvendig for 90 - 95% hæmning af vildtype- eller zidovudinresistente laboratorieisolater og kliniske isolater in vitro var fra 0,46 til 6,8 nM i lymfoblastoide cellelinier, perifere mononukleare blodlegemer (PBMCer) og makrofag- /monocytkulturer.

Resistens

Ved cellekultur var potensen af efavirenz over for virusvarianter med aminosyresubstitutioner på positionerne 48, 108, 179, 181 eller 236 i RT eller varianter med aminosyresubstitutioner i proteasen lig den, der sås over for vildtype-virusstammer. De enkelte substitutioner, der resulterede i den største resistens over for efavirenz ved cellekultur, svarer til en leucin-til-isoleucin forandring på position 100 (L100I, 17 til 22 gange så stor resistens) og en lysin-tilasparagin på position 103 (K103N, 18 til 33 gange så stor resistens). Mere end 100 gange mindre følsomhed sås over for hiv-varianter, der eksprimerer K103N foruden andre aminosyresubstitutioner i RT.

K103N var den hyppigst sete RT-substitution i virale isolater fra patienter, som oplevede markant reboundfænomen af virus i blodet i løbet af kliniske undersøgelser af efavirenz i kombination med indinavir eller zidovudin + lamivudin. Denne mutation blev observeret hos 90% af de patienter, som fik efavirenz, og som havde virologisk svigt. Der blev også observeret substitutioner på RT- positionerne 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 eller 225, men med lavere frekvenser og ofte kun i kombination med K103N. Mønstret for aminosyresubstitutioner i RT, der er forbundet med resistens over for efavirenz var uafhængigt af de andre antivirale medikamenter, der anvendtes i kombination med efavirenz.

Krydsresistens

Ved cellekultur viste krydsresistensprofiler for efavirenz, nevirapin og delavirdin, at K103N- substitutionen giver tab af følsomhed over for alle tre NNRTI´ere. To ud af tre undersøgte delavirdinresistente, kliniske isolater var krydsresistente over for efavirenz og indeholdt K103N- substitutionen. Et tredje isolat, som var bærer af en substitution på position 236 af RT, var ikke krydsresistent over for efavirenz.

Virale isolater, der er indhentet fra PBMCer fra patienter, der var inkluderet i kliniske efavirenzundersøgelser, som viste tegn på behandlingssvigt (reboundfænomen af virus i blodet) blev vurderet med henblik på følsomhed over for NNRTI´ere. 13 isolater, der tidligere var beskrevet som efavirenzresistente, var også resistente over for nevirapin og delavirdin. Man fandt, at 5 af disse NNRTI-resistente isolater havde K103N- eller en valin-til-isoleucin-substitution på position 108 (V108I) i RT. 3 af de testede efavirenz-behandlingssvigtisolater forblev følsomme over for efavirenz ved cellekultur og var også følsomme over for nevirapin og delavirdin.

Potentialet for krydsresistens mellem efavirenz og PI´ere er lille på grund af de forskellige enzymmål, der er involverede. Potentialet for krydsresistens mellem efavirenz og NRTI´ere er lille på grund af de forskellige bindingssteder på målet og virkningsmekanismen.

Klinisk virkning

Efavirenz er ikke undersøgt i kontrollerede undersøgelser med patienter med fremskreden hiv- sygdom, det vil sige CD4 tal < 50 celler/mm3 eller med PI- eller NNRTI-erfarne patienter. Klinisk erfaring i kontrollerede undersøgelser med kombinationer, der inkluderer didanosin eller zalcitabin er begrænset.

To kontrollerede undersøgelser (006 og ACTG 364) af ca. 1 års varighed med efavirenz i kombination med NRTI´ere og/eller PI´ere har vist en reduktion i mængden af virus i blodet til under detektionsgrænsen i assayet og stigning i CD4 lymfocytter hos antiretroviral behandlingsnaive og NRTI-behandlede hiv-inficerede patienter. Undersøgelse 020 viste lignende aktivitet hos NRTI- behandlede patienter i 24 uger. I disse undersøgelser var efavirenzdosis 600 mg en gang dagligt;

indinavirdosis på 1.000 mg hver 8. time blev anvendt i kombination med efavirenz og 800 mg hver 8. time blev anvendt uden efavirenz. Nelfinavirdosis var 750 mg 3 gange dagligt. Standarddoserne af NRTI´ere, givet hver 12. time, blev anvendt i hver af disse studier.

Undersøgelse 006, en randomiseret, ublindet undersøgelse, sammenlignede efavirenz + zidovudin + lamivudin eller efavirenz + indinavir med indinavir + zidovudin + lamivudin hos 1.266 patienter, som ikke tidligere var behandlet med efavirenz, lamivudin, NNRTI’ere eller PI´ere. Det gennemsnitlige CD4 celletal ved baseline var 341 celler/mm3 og gennemsnitlig hiv-RNA niveau var 60.250 kopier/ml. I Table 2 ses effektresultaterne for Undersøgelse 006, for en undergruppe af 614 patienter, som havde været inkluderet i mindst 48 uger. I analysen af responsraten (non-completer lig med failure analysen [NC = F]), blev patienter, der udgik af studiet tidligt uanset grund, patienter som manglede en hiv-RNA måling, som enten var forudgået eller blev efterfulgt af en måling over assaygrænsen, formodet at have hiv-RNA over 50 eller over 400 kopier/ml på de manglende tidspunkter.

Tabel 2: Effektresultat for undersøgelse 006

 

 

Behandlings-

n

Respons hyppigheder (NC = F a)

Middelændring fra baseline-

regime d

 

Plasma hiv-RNA

CD4 celletal

 

 

< 400 kopier/ml

< 50 kopier/ml

Celler/mm3 (S.E.M. c)

 

 

(95% C.I.b)

(95% C.I.b)

 

 

 

48 uger

48 uger

48 uger

EFV +

67%

62%

ZDV + 3TC

 

(60%, 73%)

(55%, 69%)

(11,8)

EFV + IDV

54%

48%

 

 

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV +

45%

40%

ZDV + 3TC

 

(38%, 52%)

(34%, 47%)

(12,3)

a NC = F, non-completer = failure. b C.I., konfidensinterval.

c S.E.M., standard afvigelse på middelværdi.

d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

Langtidsresultater efter 168 uger i Undersøgelse 006 (160 patienter fuldførte undersøgelsen med EFV+IDV, 196 med EFV+ZDV+3TC og 127 patienter med IDV+ZDV+3TC) tyder på varigt respons med hensyn til mængden af patienter med hiv RNA < 400 kopier/ml, hiv RNA < 50 kopier/ml og med hensyn til middelændring fra baseline af CD4 celletal.

Effektresultater for undersøgelserne ACTG 364 og 020 kan ses i tabel 3. Undersøgelse ACTG 364 omfattede 196 patienter, som havde fået NRTI behandling men ikke PI eller NNRTI behandling. Undersøgelse 020 omfattede 327 patienter som havde fået NRTI behandling men ikke PI eller NNRTI behandling. Lægen kunne skifte patienternes NRTI regime ved indgangen til studiet. Responsraten var højest for de patienter, som skiftede NRTI’ere.

Tabel 3: Effektresultater for undersøgelserne ACTG 364 og 020

 

 

 

 

 

Respons hyppigheder (NC = Fa)

Middelændring fra

 

 

 

Plasma hiv-RNA

 

baseline-CD4 celletal

Undersøgelsesnr./

n

%

(95% C.I.c)

%

(95% C.I.c)

celler/mm3

(S.E.M.d)

Behandlingsregim

 

 

 

 

 

 

 

erb

 

 

 

 

 

 

 

Undersøgelse

 

< 500 kopier/ml

< 50 kopier/ml

 

 

ACTG 364

 

 

 

 

 

 

 

48 uger

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV +

(59, 82)

---

---

(17,9)

NRTI'ere

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NRTI'ere

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + NRTI'ere

(19, 42)

---

---

(13,6)

 

 

 

Respons hyppigheder (NC = Fa)

Middelændring fra

 

 

 

Plasma hiv-RNA

 

baseline-CD4 celletal

Undersøgelsesnr./

n

%

(95% C.I.c)

%

(95% C.I.c)

celler/mm3

(S.E.M.d)

Behandlingsregim

 

 

 

 

 

 

 

erb

 

 

 

 

 

 

 

Undersøgelse 020

 

< 400 copies/ml

< 50 copies/ml

 

 

24 uger

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV +

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

NRTI'ere

 

 

 

 

 

 

 

IDV + NRTI'ere

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

a NC = F, non-completer = failure.

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transkriptasehæmmer; NFV, nelfinavir.

c C.I., konfidensinterval for antal patienter med respons. d S.E.M., standard afvigelse på middelværdi.

---, ikke udført.

Pædiatrisk population

Studie AI266922 var et ikke-blindet studie til evaluering af efavirenz’ farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet og antivirale aktivitet i kombination med didanosin og emtricitabin hos antiretroviralnaive

og -erfarne pædiatriske patienter. 37 patienter, mellem 3 måneder og 6 år (gennemsnit 0,7 år) blev behandlet med efavirenz. Ved baseline var det mediane plasma-hiv-RNA 5,88 log10-kopier/ml,

median-CD4+ celletal var 1.144 celler/mm3, og median-CD4+ procent var 25 %. Den mediane behandlingsvarighed med studielægemidlet var 132 uger; 27 % af patienterne seponerede inden uge 48. Ved brug af ITT-analyse var andelen af patienter med hiv-RNA <400 kopier/ml og <50 kopier/ml ved uge 48 henholdsvis 57 % (21/37) og 46 % (17/37). Den mediane stigning i CD4+ tal ved uge 48 fra baseline var 215 celler/mm3, og den mediane stigning i CD4+ procent var 6 %.

Studie PACTG 1021 var et ikke-blindet studie til evaluering af efavirenz’ farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet og antivirale aktivitet i kombination med didanosin og emtricitabin hos antiretroviralnaive pædiatriske patienter. 43 patienter, mellem 3 måneder og 21 år (gennemsnit 9,6 år) blev behandlet med SUSTIVA. Ved baseline var det mediane plasma hiv-RNA 4,8 log10-kopier/ml, median-CD4+ celletal var 367 celler/mm3, og median-CD4+ procent var 18 %. Den mediane behandlingsvarighed med studielægemidlet var 181 uger; 16 % af patienterne seponerede inden uge 48. Ved brug af ITT-

analyse var andelen af patienter med hiv-RNA <400 kopier/ml og <50 kopier/ml ved uge 48 henholdsvis 77 % (33/43) og 70 % (30/43). Den mediane stigning i CD4+ tal ved uge 48 fra baseline

var 238 celler/mm3, og den mediane stigning i CD4+ procent var 13 %.

Studie PACTG 382 var et ikke-blindet studie til evaluering af efavirenz’ farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet og antivirale aktivitet i kombination med en nelfinavir og en NRTI hos antiretroviral-naive og NRTI-erfarne pædiatriske patienter. 102 patienter, mellem 3 måneder og 16 år (gennemsnit 5,7 år)

blev behandlet med efavirenz. 87 % a patienterne havde tidligere modtaget antiretroviral behandling. Ved baseline var det mediane plasma hiv-RNA 4,57 log10-kopier/ml, median-CD4+ celletal var

755 celler/mm3, og median-CD4+ procent var 30 %. Den mediane behandlingsvarighed med studielægemidlet var 118 uger; 25 % af patienterne seponerede inden uge 48. Ved brug af ITT-analyse

var andelen af patienter med hiv-RNA <400 kopier/ml og <50 kopier/ml ved uge 48 henholdsvis 57 % (58/102) og 43 % (44/102). Den mediane stigning i CD4+ tal ved uge 48 fra baseline var 128

celler/mm3, og den mediane stigning i CD4+ procent var 5 %.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

De højeste efavirenz-plasmakoncentrationer på 1,6 - 9,1 mikroM blev nået senest 5 timer efter orale enkeltdoser på 100 – 1.600 mg, der blev indgivet til ikke-inficerede frivillige. Der blev set dosisrelaterede stigninger i Cmax og AUC for doser på op til 1.600 mg. Stigningerne var mindre end

proportionale, hvilket tyder på formindsket absorption ved højere doser. Tiden indtil peak plasmakoncentrationer (3 - 5 timer) ændredes ikke efter multiple doseringer, og steady-state plasmakoncentrationerne blev nået på 6 – 7 dage.

For hiv-inficerede patienter i steady-state var middel-Cmax, middel-Cmin og middel-AUC lineære ved en daglig dosis på 200 mg, 400 mg og 600 mg. Hos 35 patienter, der fik efavirenz 600 mg 1 gang daglig var det gennemsnitlige steady-state Cmax 12,9 ± 3,7 mikroM (29%) [gennemsnit ± S.D. (% C.V.)], steady-state Cmin 5,6 ± 3.2 mikroM (57%)og AUC 184 ± 73 mikroM.t (40%).

Virkning af mad

AUC og Cmax af en enkeldosis på 600 mg efavirenz filmovertrukne tabletter hos ikke-inficerede frivillige blev forøget med henholdsvis 28% (90% CI: 22 – 33%) og 79% (90% CI: 58 – 102%), når dosen blev givet henholdsvis med et måltid med stort fedtindhold og under faste (se pkt. 4.4).

Distribution

Efavirenz har en høj bindingsgrad (cirka 99,5 - 99,75%) til humane plasmaproteiner, fortrinsvis albumin. Hos hiv-1-inficerede patienter (n = 9), som fik efavirenz 200 – 600 mg 1 gang daglig i mindst 1 måned, lå koncentrationerne i cerebrospinalvæsken mellem 0,26 til 1,19% (gennemsnit 0,69%) af den tilsvarende plasmakoncentration. Denne procentdel er ca. 3 gange højere end den ikke- proteinbundne (frie) fraktion af efavirenz i plasma.

Biotransformation

Humane undersøgelser og in vitro-undersøgelser med anvendelse af humane levermikrosomer har vist, at efavirenz hovedsageligt metaboliseres til hydroxylerede metabolitter af cytokrom P450-systemet med efterfølgende glucuronidering af disse hydroxylerede metabolitter. Disse metabolitter er stort set inaktive over for hiv-1. In vitro-undersøgelserne tyder på, at CYP3A4 og CYP2B6 er de isoenzymer, der hovedsageligt er ansvarlige for efavirenz-metaboliseringen, og at det hæmmede P450 isoenzymerne 2C9, 2C19 og 3A4. I in vitro-undersøgelser hæmmede efavirenz ikke CYP2E1og hæmmede kun CYP2D6 og CYP1A2 ved koncentrationer, der lå langt over de klinisk opnåede.

Efavirenz plasmaeksponering kan øges hos patienter med homozygot-G516T, der er en genetisk variant af CYP2B6-isoenzymet. De kliniske implikationer af en sådan forbindelse er ukendt; muligheden for øget hyppighed af efavirenzassocierede bivirkninger kan dog ikke udelukkes, ligesom sværhedsgraden af disse ikke er kendt.

Det er påvist, at efavirenz inducerer VYP3A4 og CYP2B6, hvilket medfører induktion af dets egen metabolisering, hvilket kan være klinisk relevant hos nogle patienter. Hos ikke-inficerede frivillige resulterede multiple doser på 200 - 400 mg per dag i 10 dage i en lavere grad af akkumulation (22 – 42% lavere) end forudset samt kortere halveringstid sammenlignet med enkeltdosisadministration (se nedenfor). Det er også påvist, at efavirenz inducerer UGT1A1. Eksponeringen for raltegravir (et UGT1A1-substrat) reduceres ved tilstedeværelse af efavirenz (se pkt. 4.5, tabel 1).

Selvom in vitro data antyder, at efavirenz hæmmer CYP2C9 og CYP2C19, har der været modstridende rapporter om både øget og nedsat eksponering for substrater af disse enzymer ved samtidig administration af efavirenz in vivo. Nettoeffekten ved samtidig administration er ikke klarlagt.

Elimination

Efavirenz har en forholdsvis lang halveringstid på mindst 52 timer efter enkeltdoser og 40 - 55 timer efter multiple doser. Ca. 14 – 34% af en isotopmærket dosis af efavirenz blev genfundet i urinen, og mindre end 1% af dosis blev udskilt i urinen som uomdannet efavirenz.

Leverinsufficiens

I en undersøgelse med enkeltdosering blev halveringstiden fordoblet hos den enkelte patient med svær leverinsufficiens (Child Pugh klasse C), hvilket indikerer en risiko for en langt større grad af akkumulering. En undersøgelse med multiple doser viste ingen signifikant effekt på efivarenz' farmakokinetik hos patienter med mild leverinsufficiens (Child Pugh klasse A) sammenlignet med kontrolgrupperne. Der var ikke tilstrækkelige data til at afgøre, om moderat eller svær leverinsufficiens (Child Pugh klasse B eller C) påvirker efavirenz' farmakokinetik.

Køn, etnicitet, ældre patienter

Selvom begrænsede data tyder på, at kvinder samt patienter fra Asien og Stillehavsøerne har højere påvirkningsgrad af efavirenz, synes deres tolerabilitet af efavirenz ikke at være mindre. Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser hos ældre.

Pædiatrisk population

Hos 49 pædiatriske patienter, der fik en dosis ækvivalent med 600 mg efavirenz (dosis justeret ud fra beregnet legemsstørrelse på basis af vægt) var steady-state Cmax 14,1 mikroM, steady-state Cmin 5,6 mikroM og AUC 216 mikroM.t. Efavirenz' farmakokinetik hos pædiatriske patienter var den samme som hos voksne.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Efavirenz var ikke mutagent eller klastogent i konventionelle genotoksicitetsbestemmelser.

Efavirenz inducerede føtal resorption hos rotter. Der er set misdannelser hos 3 ud af 20 fostre/nyfødte fra efavirenzbehandlede cynomolgusaber, der fik indgivet en dosis der resulterede i efavirenzkoncentrationer i plasma lig dem set hos mennesker. Anencefali og unilateral anophthalmia med sekundær forstørrelse af tungen sås hos ét foster, microphthalmia hos et andet foster og ganespalte hos et tredje foster. Der sås ingen misdannelser hos fostre fra efavirenzbehandlede rotter og kaniner.

Der er set biliær hyperplasi hos cynomolgusaber, der havde fået efavirenz i ≥ 1 år i en dosis, der resulterede i middel-AUC-værdier ca. 2 gange højere end hos mennesker, der fik anbefalet dosis. Den biliære hyperplasi svandt ved seponering. Der er set biliær fibrose hos rotter. Der er set ikkevedvarende krampeanfald hos nogle aber, der fik efavirenz i ≥ 1 år, ved doser der gav plasma AUC-værdier 4-13 gange højere end dem, der er set hos mennesker ved anbefalet dosis (se pkt. 4.4 og 4.8).

Carcinogenecitetsundersøgelser har vist øget incidens af hepatiske og pulmonære tumorer hos hunmus, men ikke hos hanmus. Hverken mekanismen for tumordannelse eller den potentielle relevans for mennesker er kendt.

Carcinogenecitetsundersøgelser på hanmus samt han- og hunrotter var negative. Selvom carcinogenecitetspotentialet hos mennesker ikke er kendt, antyder disse data, at efavirenz' kliniske fordele opvejer den mulige carcinogenecitet hos mennesker.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose

Natriumlaurilsulfat

Natriumstivelsesglykolat (Type A)

Poloxamer 407

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Lactosemonohydrat 6cP (HPMC 2910)

Titaniumdioxid

Macrogol/PEG 3350

Triacetin 3

Gul jernoxid

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

2 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Hvid gennemsigtig PVC/PVdC-aluminium eller aluminium-aluminium blister i en æske med 30 eller 90 filmovertrukne tabletter.

30 x 1 filmovertrukket tablet i hvide gennemsigtige PVC/PVdC-aluminium eller aluminium- aluminium perforeret enkeltdosis-blisterpakninger.

90 x 1 filmovertrukket tablet i hvide gennemsigtige PVC/PVdC-aluminium perforeret enkeltdosis- blisterpakninger.

Multipack (bundt) med 90 filmovertrukne tabletter (3 pakninger à 30 x 1 filmovertrukket tablet) i hvide gennemsigtige PVC/PVdC-aluminium eller aluminium-aluminium perforerede enkeltdosis- blisterpakninger.

Multipack (æske) med 90 filmovertrukne tabletter (3 pakninger à 30 x 1 filmovertrukket tablet) i hvide gennemsigtige PVC/PVdC-aluminium eller aluminium-aluminium perforerede enkeltdosis- blisterpakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva BV, Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Holland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/11/742/001-010

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 9. januar 2012.

Dato for seneste fornyelse af tilladelsen:

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<MM/ÅÅÅÅ>

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet