Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Elaprase (idursulfase) – Produktresumé - A16AB09

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnElaprase
ATC-kodeA16AB09
Indholdsstofidursulfase
ProducentShire Human Genetic Therapies AB Vasagatan 7, 111 20 Stockholm, Sweden

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Elaprase 2 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 6 mg idursulfase. Hver ml indeholder 2 mg idursulfase*.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på

Hvert hætteglas indeholder 0,482 mmol natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

* idursulfase er fremstillet ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi i en kontinuerlig human cellelinje.

3.LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (koncentrat, sterilt).

En gennemsigtig til let opaliserende, farveløs opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Elaprase er indiceret til langtidsbehandling af patienter med Hunter syndrom (mukopolysakkaridose II, MPS II).

Heterozygote kvinder blev ikke undersøgt i de kliniske studier.

4.2Dosering og administration

Behandlingen bør overvåges af en læge eller andet behandlingspersonale, som har erfaring med behandling af patienter med MPS II-sygdommen eller andre nedarvede stofskifteforstyrrelser.

Dosering

Elaprase indgives i en dosis på 0,5 mg/kg legemsvægt hver uge ved intravenøs infusion over 3 timer, som gradvist kan reduceres til 1 time, hvis der ikke observeres infusionsrelaterede reaktioner (se pkt. 4.4).

For instruktioner om brug af lægemidlet, se pkt. 6.6.

Infusion i patientens hjem kan overvejes hos patienter, der er blevet behandlet i adskillige måneder på hospitalet, og som tolererer infusionen godt. Infusion i hjemmet bør gives under opsyn af en læge eller anden sundhedsperson.

Særlige populationer

Ældre patienter

Der er ingen klinisk erfaring med patienter over 65 år.

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Der er ingen klinisk erfaring med patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Dosis til børn og unge er den samme som til voksne, 0,5 mg/kg legemsvægt ugentligt.

Administration

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Alvorlig eller livstruende overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne, hvis overfølsomheden ikke kan kontrolleres.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Infusionsrelaterede reaktioner

Patienter, der behandles med idursulfase, kan udvikle infusionsrelaterede reaktioner (se pkt. 4.8). I kliniske studier omfattede de mest almindelige infusionsrelaterede reaktioner kutane reaktioner (udslæt, pruritus, urticaria), pyreksi, hovedpine, hypertension og flushing. Infusionsrelaterede reaktioner blev behandlet eller bedret med en nedsættelse af infusionshastigheden, afbrydelse af infusionen eller med indgivelse af lægemidler såsom antihistaminer, antipyretika, lavdosis- kortikosteroider (prednison og methylprednisolon) eller nebulisering med beta-agonister. Ingen patienter fik behandlingen seponeret som følge af en infusionsrelateret reaktion i de kliniske studier.

Der skal udvises særlig forsigtighed ved indgivelse af en infusion til patienter med alvorlig bagvedliggende luftvejssygdom. Disse patienter skal overvåges nøje og infunderes under passende kliniske forhold. Der skal udvises forsigtighed i forbindelse med håndtering og behandling af sådanne patienter i form af begrænsning eller nøje overvågning af anvendelsen af antihistaminer og andre sedative præparater. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt at iværksætte et positivt luftvejstryk.

Det bør overvejes at udsætte infusionen til patienter, som har akut luftvejssygdom med feber. For patienter, der får ekstra ilt, skal denne behandling være umiddelbart til rådighed under infusion i tilfælde af en infusionsrelateret reaktion.

Anafylaktoide/anafylaktiske reaktioner

Hos nogle patienter, der blev behandlet med idursulfase, er der observeret anafylaktoide/anafylaktiske reaktioner, som potentielt kan være livstruende, op til adskillige år efter behandlingsstart. Sent opståede symptomer og tegn på anafylaktoide/anafylaktiske reaktioner er blevet observeret helt op til 24 timer efter en første reaktion. Infusionen skal straks indstilles, og passende behandling og observation iværksættes, hvis en anafylaktoid/anafylaktisk reaktion opstår. Gældende medicinske standarder for akut behandling skal overholdes. Længerevarende klinisk overvågning kan være påkrævet for patienter, som har alvorlige eller refraktære anafylaktoide/anafylaktiske reaktioner. Patienter, der har haft anafylaktoide/anafylaktiske reaktioner, skal behandles med forsigtighed ved fornyet indgift af idursulfase, og under infusionen skal der være personale med passende uddannelse til stede og adgang til genoplivningsudstyr (herunder adrenalin). Alvorlig og potentielt livstruende overfølsomhed kontraindicerer geneksponering, hvis overfølsomheden ikke kan kontrolleres (se pkt. 4.3).

Patienter med komplet deletion/større rearrangement-genotype

Pædiatriske patienter med komplet deletion/større rearrangement-genotype har høj sandsynlighed for at udvikle antistoffer, herunder neutraliserende antistoffer som reaktion på eksponering for idursulfase. Patienter med denne genotype har en højere risiko for at udvikle infusionsrelaterede bivirkninger og

viser tendens til dæmpet respons vurderet ud fra reduktionen af udskillelse af glykosaminglykaner i urinen, lever- og miltvolumina sammenlignet med patienter med missense-genotype. Behandlingen af patienterne skal fastlægges individuelt (se pkt. 4.8).

Natrium

Dette lægemiddel indeholder 0,482 mmol (11,1 mg) natrium pr. hætteglas. Det skal der tages højde for hos patienter på natrium- eller saltfattig diæt.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle lægemiddelinteraktionsstudier med idursulfase.

På grund af produktets metabolisme i cellulære lysosomer vil idursulfase ikke medføre cytokrom P450-medierede interaktioner.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af idursulfase til gravide kvinder. Dyrestudier indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør idursulfase undgås under graviditeten.

Amning

Det er ukendt, om idursulfase udskilles i human mælk. De tilgængelige data fra dyrestudier viser, at idursulfase udskilles i mælk (se pkt. 5.3). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med idursulfase seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

I reproduktionsstudier med hanrotter blev der ikke observeret nogen virkninger på fertiliteten hos hanner.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Idursulfase påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De bivirkninger, der blev indberettet for de 32 patienter, som blev behandlet med 0,5 mg/kg idursulfase ugentligt i det placebokontrollerede, 52 ugers fase II/III-studie TKT024, var næsten alle lette til moderate i styrke. De hyppigste var infusionsrelaterede reaktioner, hvoraf 202 blev indberettet for 22 ud af 32 patienter efter indgivelse af i alt 1.580 infusioner. I placebogruppen blev

128 infusionsrelaterede reaktioner indberettet for 21 ud af 32 patienter efter indgivelse af i alt 1.612 infusioner. Da mere end én infusionsrelateret reaktion kan være opstået under en enkelt infusion, er ovenstående tal sandsynligvis en overvurdering af den faktiske forekomst af infusionsrelaterede reaktioner. De relaterede reaktioner i placebogruppen svarede i karakter og styrke til dem i behandlingsgruppen. De mest almindelige af disse infusionsrelaterede reaktioner omfattede kutane reaktioner (udslæt, pruritus, urticaria), pyreksi, hovedpine, hypertension og ansigtsrødme. Hyppigheden af de infusionsrelaterede reaktioner faldt i takt med den fortsatte behandling.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er vist i tabel 1 med oplysninger angivet efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppighed er angivet som meget almindelig (≥1/10) eller almindelig (≥1/100 til <1/10). En bivirkning hos en enkelt patient defineres som almindelig i forhold til det behandlede antal patienter. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste er

anført først. Bivirkninger, der kun er indberettet i postmarketingperioden, er også vist i tabellen med angivelse af hyppighed som 'ikke kendt' (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger, der er indberettet i forbindelse med kliniske studier og efter markedsføringen hos patienter i behandling med Elaprase.

Systemorganklasse

Bivirkning (foretrukken term)

 

Meget almindelig

Almindelig

Ikke kendt

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

Anafylaktoid/

 

 

 

anafylaktisk reaktion

Nervesystemet

 

 

 

 

Hovedpine

Svimmelhed, tremor

 

Hjerte

 

 

 

 

 

Cyanose, arytmi,

 

 

 

takykardi

 

Vaskulære sygdomme

 

 

 

 

Hypertension,

Hypotension

 

 

flushing

 

 

Luftveje, thorax og mediastinum

 

 

 

Pibende vejrtrækning,

Hypoksi, takypnø,

 

 

dyspnø

bronkospasmer,

 

 

 

hoste

 

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

 

Abdominalsmerte,

Hævet tunge

 

 

kvalme, dyspepsi,

 

 

 

diaré, opkastning

 

 

Hud og subkutane væv

 

 

 

 

Urticaria, udslæt,

Erytem

 

 

pruritus

 

 

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

 

 

 

Artralgi

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

 

 

Pyreksi, brystsmerter,

Ansigtsødem, perifert

 

 

hævelse på

ødem

 

 

infusionsstedet

 

 

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Infusionsrelateret reaktion

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

På tværs af de kliniske studier blev der indberettet alvorlige bivirkninger for i alt 5 patienter, der fik 0,5 mg/kg ugentligt eller hver anden uge. Fire patienter oplevede en episode med hypoxia under en eller flere infusioner, hvilket nødvendiggjorde iltbehandling til 3 patienter med alvorlig tilgrundliggende obstruktiv luftvejssygdom (2 med eksisterende trakeostomi). Den mest alvorlige episode opstod hos en patient med en respiratorisk sygdom med feber og var forbundet med hypoxi under infusionen, hvilket medførte et kortvarigt anfald. Hos den fjerde patient, som havde en mindre alvorlig tilgrundliggende sygdom, opstod der spontan resolution kort tid efter seponering af infusionen. Disse virkninger recidiverede ikke ved efterfølgende infusioner med en lavere infusionshastighed og indgivelse af lægemidler inden infusion – sædvanligvis lavdosissteroider, antihistaminer og beta-agonister administreret med nebulisator. Den femte patient, som havde eksisterende kardiopati, blev diagnosticeret med ventrikulære præmature komplekser og lungeemboli under studiet.

Der har været indberetninger om anafylaktoide/anafylaktiske reaktioner efter markedsføring af produktet (se pkt. 4.4).

Patienter med komplet deletion/større rearrangement-genotypen har større sandsynlighed for at udvikle infusionsrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.4).

Immunogenicitet

På tværs af 4 kliniske studier (TKT008, TKT018, TKT024 og TKT024EXT) udviklede

53/107 patienter (50%) anti-idursulfase-IgG-antistoffer på et eller andet tidspunkt. Den overordnede neutraliserende antistoffrekvens var 26/107 patienter (24%).

I post-hoc immunogenicitetsanalysen af data fra TKT024/024EXT-studier blev 51 % (32/63) af de patienter, der blev behandlet med 0,5 mg/kg idursulfase ugentligt, testet positive for anti- idursulfase- antistoffer i mindst 1 blodprøve, og 37 % (23/63) blev testet positive for antistoffer ved mindst 3 på hinanden følgende besøg. 21 % (13/63) blev testet positive for neutraliserende antistoffer mindst én gang, og 13 % (8/63) blev testet positive for neutraliserende antistoffer ved mindst 3 på hinanden følgende besøg.

Det kliniske studie HGT-ELA-038 evaluerede immunogeniciteten hos børn i alderen 16 måneder til 7,5 år. Under det 53 uger lange studie blev 67,9% (19/28) af patienterne testet positive for anti- idursulfase-antistoffer i mindst én blodprøve, og 57,1% (16/28) blev testet positive for antistoffer ved mindst tre på hinanden følgende besøg. 54% af patienterne blev testet positive for neutraliserende antistoffer mindst én gang, og halvdelen af patienterne blev testet positive for neutraliserende antistoffer ved mindst tre på hinanden følgende besøg.

Alle patienter med komplet deletion/større rearrangement-genotype udviklede antistoffer, og flertallet af dem (7/8) blev også testet positive for neutraliserende antistoffer ved mindst 3 på hinanden følgende besøg. Alle patienter med frameshift (læserammeskift)/splice site (splejsningssekvens)- mutationsgenotype udviklede antistoffer, og 4/6 blev også testet positive for neutraliserende antistoffer ved mindst 3 på hinanden følgende besøg. Antistofnegative patienter blev udelukkende fundet i gruppen med missense-mutationsgenotype (se pkt. 4.4 og 5.1).

Pædiatrisk population

De bivirkninger, der blev rapporteret hos den pædiatriske population, svarede generelt til dem, der blev rapporteret hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er ingen erfaring med overdoser af Elaprase.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler til fordøjelsesorganer og stofskifte – enzymer, ATC- kode: A16AB09.

Virkningsmekanisme

Hunters syndrom er en X-bunden arvelig sygdom, der skyldes utilstrækkelige niveauer af det lysosomale enzym iduronat-2-sulfatase. Iduronat-2-sulfatase virker ved at katabolisere glykosaminglykanerne (GAG) dermatansulfat og heparansulfat ved spaltning af oligosaccharid- forbundne sulfatdele. På grund af det manglende eller utilstrækkelige iduronat-2-sulfatase-enzym hos patienter med Hunter syndrom akkumuleres glykosaminglykanerne progressivt i cellerne, hvilket fører til cellulær tilstopning, organomegali, vævsnedbrydning og dysfunktion i organsystemerne.

Idursulfase er en oprenset form af det lysosomale enzym iduronat-2-sulfatase, der produceres i en human cellelinje, og giver en human glykosyleringsprofil, der er analog med det naturligt forekommende enzym. Idursulfase udskilles som et 525-aminosyre glykoprotein og indeholder 8 N- forbundne glykosyleringssteder, som optages af oligosaccharidkæder af den komplekse, hybride og højmannose type. Idursulfase har en molekylærvægt på cirka 76 kD.

Behandling af patienter med Hunter syndrom med intravenøs idursulfase tilvejebringer et eksogent enzym til optagelse i cellulære lysosomer. Mannose-6-phosphat (M6P)-residuer på oligosaccharidkæderne giver mulighed for specifik binding af enzymet til M6P-receptorer på celleoverfladen. Dette fører til cellulær internalisering af enzymet, der er rettet mod intracellulære lysosomer og efterfølgende katabolisme af akkumuleret GAG.

Klinisk virkning og sikkerhed

Elaprases sikkerhed og virkning er blevet vist i tre kliniske studier: to randomiserede, placebokontrollerede kliniske studier (TKT008 og TKT024) med voksne og børn over 5 år og ét åbent sikkerhedsstudie (HGT-ELA-038) med børn i alderen mellem 16 måneder og 7,5 år.

I alt 108 mandlige patienter med Hunter syndrom og med et bredt spektrum af symptomer blev inkluderet i de to randomiserede, placebokontrollerede kliniske studier. 106 fortsatte behandling i to åbne forlængelsesstudier.

TKT024-studiet

I et 52 ugers randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk studie fik 96 patienter mellem 5 og 31 år Elaprase 0,5 mg/kg hver uge (n=32) eller 0,5 mg/kg hver anden uge (n=32) eller placebo (n=32). Studiet inkluderede patienter med dokumenteret mangel på iduronat-2-sulfatase-enzym- aktivitet, en forventet FVC på <80% og et bredt spektrum af sværhedsgrad af sygdommen.

Det primære endepunkt for effekt var en todelt, kombineret score. Denne score var baseret på ranksummen af ændringen fra baseline til studiets afslutning i den tilbagelagte gådistance i 6 minutter (6-minute walk test eller 6MWT) som en måling af udholdenhed og på procentdelen af forventet forced vital capacity (FVC) som en måling af lungefunktion. Dette endepunkt var signifikant anderledes end placebo for de patienter, der blev behandlet ugentligt (p=0,0049).

Andre kliniske fordelsanalyser blev udarbejdet på baggrund af individuelle dele af det primære endepunkts kombinerede score, de absolutte ændringer i FVC, ændringer i niveauerne af GAG i urin, lever- og miltvolumina, måling af forceret ekspirationsvolumen i 1 sekund (FEV1), samt ændringer i venstre ventrikulære masse (LVM). Resultaterne er anført i tabel 2.

Tabel 2. Resultater fra centralt klinisk studie ved 0,5 mg/kg om ugen (TKT024-studiet).

 

52 ugers behandling

 

 

 

0,5 mg/kg ugentligt

 

 

 

Marginalt vægtet (observeret

Middel

P-værdi

 

margin: OM)

 

behandlingsforskel

(sammenlignet

 

middel (middelfejl: SE)

sammenlignet med

med placebo)

Endepunkt

Idursulfase

Placebo

placebo (SE)

 

Kombineret

74,5 (4,5)

55,5 (4,5)

19,0 (6,5)

0,0049

(6MWT og %FVC)

 

 

 

 

6MWT (m)

43,3 (9,6)

8,2 (9,6)

35,1 (13,7)

0,0131

% forventet FVC

4,2 (1,6)

-0,04 (1,6)

4,3 (2,3)

0,0650

FVC absolut

0,23 (0,04)

0,05 (0,04)

0,19 (0,06)

0,0011

volumen (l)

 

 

 

 

GAG-niveauer i

-223,3 (20,7)

52,23 (20,7)

-275,5 (30,1)

<0,0001

urin (μg GAG/mg

 

 

 

 

kreatinin)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52 ugers behandling

 

 

 

0,5 mg/kg ugentligt

 

 

 

Marginalt vægtet (observeret

Middel

P-værdi

 

margin: OM)

 

behandlingsforskel

(sammenlignet

 

middel (middelfejl: SE)

sammenlignet med

med placebo)

Endepunkt

Idursulfase

Placebo

placebo (SE)

 

% ændring i

-25,7 (1,5)

-0,5 (1,6)

-25,2 (2,2)

<0,0001

levervolumen

 

 

 

 

% ændring i

-25,5 (3,3)

7,7 (3,4)

-33,2 (4,8)

<0,0001

miltvolumen

 

 

 

 

I alt 11 ud af 31 (36%) patienter i gruppen med ugentlig behandling kontra 5 ud af 31 (16%) patienter i placebogruppen havde en stigning i FEV1 på mindst 0,02 l ved eller inden studiets afslutning, hvilket tydede på en dosisrelateret forbedring i luftvejsobstruktionen. Patienterne i gruppen med ugentlig behandling oplevede en klinisk signifikant 15% middelforbedring i FEV1 ved studiets afslutning.

Niveauerne af GAG i urin blev normaliseret til under den øvre grænse for normen (defineret som 126,6 µg GAG/mg kreatinin) hos 50% af de patienter, der fik behandling ugentligt.

Ud af de 25 patienter med abnormt stor lever ved baseline i gruppen med ugentlig behandling havde 80% (20 patienter) reduktioner i levervolumen til inden for det normale område ved studiets afslutning.

Ud af de 9 patienter i gruppen med ugentlig behandling med abnormt stor milt ved baseline havde 3 miltvolumina, der var normaliserede ved studiets afslutning.

Cirka halvdelen af patienterne i gruppen med ugentlig behandling (15 ud af 32; 47%) havde venstre ventrikulær hypertrofi ved baseline; defineret som et LVM-indeks>103 g/m2. Ud af disse havde 6 (40%) normaliseret LVM ved studiets afslutning.

Alle patienter fik idursulfase en gang ugentligt i op til 3,2 år i et forlængelsesstudie (TKT024EXT).

Blandt de patienter, der oprindeligt blev randomiseret til idursulfase én gang ugentligt i TKT024, skete den højeste gennemsnitlige forbedring i gangafstand på seks minutter i måned 20, og den gennemsnitlige, procentmæssige forudsete FVC var højest i måned 16.

Blandt alle patienter blev der set statistisk signifikante middelstigninger fra behandlingsbaseline (TKT024-baseline for TKT024-idursulfase-patienter og uge 53-baseline for TKT024- placebopatienter) i gangafstand på seks minutter på de fleste af de testede tidspunkter med signifikante gennemsnitlige og procentvise stigninger fra henholdsvis 13,7 m til 41,5 m (højest ved måned 20) og fra 6,4 % til 13,3 % (højest ved måned 24). På de fleste testede tidspunkter forbedrede patienter fra den oprindelige TKT024-gruppe med én ugentlig behandling deres gangafstand i højere grad end patienter fra de to andre behandlingsgrupper.

Blandt alle patienter steg den gennemsnitlige procentmæssige forudsete FVC-værdi signifikant ved måned 16, men ved måned 36 var den dog magen til baseline-værdien. Patienterne med de sværeste tilfælde af nedsat lungefunktion ved baseline (målt ved procentmæssig forudset FVC) syntes at fremvise de mindste forbedringer.

Der sås statistisk signifikante stigninger fra behandlingsbaseline i absolut FVC-volumen ved de fleste besøg for alle behandlingsgrupper og for hver af de tidligere TKT024-behandlingsgrupper. Middelændringer lå i intervallet 0,07 l til 0,31 l, og procentvise ændringer lå i intervallet 6,3 % til 25,5 % (højest ved måned 30). På alle tidspunkter var de gennemsnitlige og procentvise ændringer fra behandlingsbaseline størst i gruppen af patienter fra TKT024-studiet, som havde fået en ugentlig dosis.

Ved det afsluttende besøg havde 21 ud af 31 patienter i TKT024-gruppen med idursulfase én gang ugentligt, 24 ud af 32 i TKT024-gruppen, der fik idursulfase hver anden uge, og 18 ud af 31 patienter i TKT024-placebogruppen endelige normaliserede GAG-niveauer i urin, som lå under den øvre normalgrænse. Ændring i GAG-niveauer i urin var det tidligste tegn på klinisk forbedring med idursulfase-behandling, og de største fald i GAG i urinen sås inden for de første fire måneder af behandlingen i alle behandlingsgrupper; ændringer fra måned 4 til måned 36 var små. Jo højere GAG- niveauerne i urin var ved baseline, desto større var faldene i GAG i urinen med idursulfase- behandling.

Faldene i lever- og miltvolumen observeret ved afslutningen af studie TKT024 (uge 53) blev fastholdt i forlængelsesstudiet (TKT024EXT) hos alle patienter, uanset hvilken behandling de tidligere var blevet tildelt. Levervolumen normaliseredes ved måned 24 for 73 % (52 ud af 71) af patienterne med hepatomegali ved baseline. Desuden faldt det gennemsnitlige levervolumen i næsten maksimal udstrækning ved måned 8 hos alle patienter, der tidligere var blevet behandlet, med en lille stigning ved måned 36. Faldene i gennemsnitlig levervolumen blev observeret uanset alder, sværhedsgrad af sygdommen, IgG-antistofstatus eller neutraliserende antistofstatus. Miltvolumen normaliseredes ved måned 12 og 24 hos 9,7 % af patienterne i TKT024-én-gang-ugentligt-gruppen med splenomegali.

Det gennemsnitlige kardielle LVMI forblev stabilt i den 36 måneders idursulfase-behandlingsperiode inden for hver TKT024-behandlingsgruppe.

I en post-hoc immunogenicitetsanalyse af data fra TKT024- og TKT024EXT-studierne (se pkt. 4.8) blev det påvist, at patienterne havde enten missense-mutationen eller frameshift/nonsense-mutationen. Efter 105 ugers eksponering for idursulfase havde hverken antistof-status eller genotype nogen indvirkning på reducering af lever- eller miltstørrelse, på tilbagelagt distance i 6-minutters gangtesten eller på målinger af forceret vitalkapacitet. Patienter, der blev testet positive for antistoffer, havde en mindre reduktion i glykosaminoglykaner i urinen end de patienter, der blev testet negative. Den mere langsigtede indflydelse af antistofdannelsen på de kliniske resultater er ikke fastlagt.

HGT-ELA-038-studiet

Dette var et åbent, multicenter- og enkeltgruppe-studie med idursulfase-infusion administreret til drenge med Hunter syndrom i alderen 16 måneder til 7,5 år.

Idursulfase-behandling bevirkede en reduktion på op til 60% i udskillelse af glykosaminglykaner i urinen og i reduktion af lever- og miltvolumina; resultaterne svarede til resultaterne i studie TKT024. Reduktionerne var åbenbare fra uge 18 og blev fastholdt indtil uge 53. Patienter, der udviklede en høj antistoftiter, udviste mindre respons over for idursulfase vurderet ud fra udskillelse af glykosaminglykaner i urinen og lever- og miltvolumina.

Analyse af genotype for patienter i studiet HGT-ELA-038

Patienterne blev inddelt i følgende grupper: missense-mutationer (13), komplet deletion/større rearrangement-mutationer (8) og frameshift/splice site-mutationer (5). Én patient var ikke klassificeret/uklassificérbar.

Komplet deletion/større rearrangement-genotypen var oftest forbundet med udvikling af høje antistoftitre og neutraliserende antistoffer mod idursulfase, og denne genotype havde også størst sandsynlighed for at udvikle dæmpet respons over for lægemidlet. Det var imidlertid ikke muligt præcist at forudsige individuelle, kliniske resultater ud fra antistofrespons eller genotype.

Der findes ingen kliniske data, som påviser en fordel for så vidt angår de neurologiske manifestationer af sygdommen.

Dette lægemiddel er godkendt under “særlige omstændigheder”. Det betyder, at det ikke har været muligt at opnå fuldstændig dokumentation for lægemidlet, fordi det anvendes til en sjælden sygdom.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil hvert år vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Idursulfase optages af selektive receptormedierede mekanismer, hvilket involverer binding til mannose-6-phosphat-receptorer. Ved internalisering af celler lokaliseres det inden i cellulære lysosomer og begrænser dermed proteinets distribution. Nedbrydning af idursulfase opnås ved generelt velforståede proteinhydrolyse-mekanismer, der producerer små peptider og aminosyrer. Derfor forventes en svækket nyre- og leverfunktion ikke at påvirke farmakokinetikken for idursulfase.

De farmakokinetiske (FK) parametre, som blev målt under den første infusion i uge 1 i studierne TKT024 (gruppen, der fik 0,5 mg/kg ugentligt) og HGT-ELA-038, vises som funktion af henholdsvis alder og kropsvægt i tabel 3 og 4 nedenfor.

Tabel 3. Farmakokinetiske parametre ved uge 1 som funktion af alder i studierne TKT024 og HGT-ELA-038

 

 

 

 

 

Studie

 

 

HGT-ELA-038

 

 

 

TKT024

 

Alder (år)

1,4 til 7,5

5 til 11

 

12 til 18

>18

 

(n=27)

(n=11)

 

(n=8)

(n=9)

Cmaks (μg/ml)

1,3

± 0,8

1,6

± 0,7

 

1,4 ± 0,3

1,9 ± 0,5

Gn.snit ± SD

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

224,3 ± 76,9

238 ± 103,7

 

196 ± 40,5

262 ± 74,5

(min*μg/ml)

 

 

 

 

 

 

 

Gn.snit ± SD

 

 

 

 

 

 

 

CL

2,4

± 0,7

2,7

± 1,3

 

2,8 ± 0,7

2,2 ± 0,7

(ml/min/kg)

 

 

 

 

 

 

 

Gn.snit ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Vss (ml/kg)

± 423

± 109

 

184 ± 38

169 ± 32

Gn.snit ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Patienterne i TKT024- og HGT-ELA-038-studierne var desuden stratificeret i fem vægtkategorier som vist i følgende tabel:

Tabel 4. Farmakokinetiske parametre ved uge 1 som funktion af kropsvægt i studierne TKT024 og HGT-ELA-038

Vægt (kg)

<20

≥20 og <30

≥30 og <40

≥40 og <50

≥50

 

(n=17)

(n=18)

(n=9)

(n=5)

(n=6)

Cmaks (μg/ml)

1,2

± 0,3

1,5

± 1,0

1,7

± 0,4

1,7

± 0,7

1,7 ± 0,7

Gn.snit ± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

206,2 ± 33,9

234,3

± 103,0

231,1

± 681,0

260,2

± 113,8

251,3 ± 86,2

(min*μg/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CL

2,5

± 0,5

2,6

± 1,1

2,4

± 0,6

2,4

± 1,0

2,4 ± 1,1

(ml/min/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gn.snit ± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vss

± 105

± 528

171 ± 52

160 ± 59

181 ± 34

(ml/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

En højere distributionsvolumen ved steady state (Vss) blev observeret i de laveste vægtgrupper.

Overordnet var der ingen åbenbar tendens mht. systemisk eksponering eller clearancehastighed for idursulfase, hvad angår alder eller kropsvægt.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, enkeltdosistoksicitet, toksicitet efter gentagne doser, reproduktions- og udviklingstoksicitet samt fertilitet hos hanner.

Dyrestudier indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår drægtighed, embryonal/føtal udvikling, fødsel eller postnatal udvikling.

Data fra dyrestudier har vist, at idursulfase udskilles i human mælk.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Polysorbat 20

Natriumchlorid

Dinatriumphosphatheptahydrat

Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3Opbevaringstid

3 år

Den kemiske og fysiske stabilitet efter åbning er påvist i 8 timer ved 25°C.

Efter fortynding

Fra et mikrobiologisk, sikkerhedsmæssigt synspunkt bør det fortyndede lægemiddel anvendes straks. Hvis infusionsvæsken ikke anvendes straks, er opbevaringstider og -betingelser efter fortynding og inden anvendelse brugerens eget ansvar og bør ikke være mere end 24 timer ved 2-8ºC.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C)

Må ikke nedfryses

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetyper og pakningsstørrelser

5 ml hætteglas (type I-glas) med en prop (fluororesin-belagt butylgummi), forsegling i ét stykke og blåt flip-off-låg. Hvert hætteglas indeholder 3 ml koncentrat til injektionsvæske, opløsning.

Pakningsstørrelser med 1, 4 og 10 hætteglas. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Hætteglassene med Elaprase er kun beregnet til engangsbrug og indeholder 6 mg idursulfase i 3 ml koncentrat. Elaprase er beregnet til intravenøs infusion og skal fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) infusionsvæske inden anvendelse. Det anbefales at bruge et 0,2 µm inline-filter ved administration af det samlede infusionsvolumen. Elaprase må ikke indgives sammen med andre lægemidler i infusionsslangen.

-Det antal hætteglas, der skal fortyndes, fastlægges på baggrund af patientens vægt og den anbefalede dosis på 0,5 mg/kg.

-Må ikke anvendes, hvis opløsningen i hætteglasset er misfarvet eller indeholder partikler. Opløsningen ikke omrystes.

-Den beregnede mængde Elaprase trækkes op af det tilsvarende antal hætteglas.

-Den nødvendige mængde Elaprase fortyndes i 100 ml af en 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorid opløsning til infusion. Der skal udvises forsigtighed for at sikre, at de klargjorte opløsninger er sterile, da Elaprase ikke indeholder noget konserveringsmiddel eller bakteriostatisk middel. En aseptisk teknik skal følges. Efter fortynding skal opløsningen blandes forsigtigt, men ikke omrystes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Shire Human Genetic Therapies AB

Vasagatan 7

111 20 Stockholm

Sverige

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/06/365/001-003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 8. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 3. oktober 2011

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet