Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Elonva (corifollitropin alfa) – Produktresumé - G03GA09

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnElonva
ATC-kodeG03GA09
Indholdsstofcorifollitropin alfa
ProducentMerck Sharp

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Elonva 100 mikrogram injektionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldt injektionssprøjte indeholder 100 mikrogram corifollitropin alfa* i 0,5 ml injektionsvæske, opløsning.

*corifollitropin alfa er et glykoprotein fremstillet ved rekombinant DNA teknologi i ovarieceller fra kinesiske hamstere (CHO).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. injektion, dvs. det praktisk taget er natriumfrit.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektionsvæske).

Klar og farveløs vandig opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Elonva er indiceret til kontrolleret ovariel stimulation (COS) i kombination med en gonadotropin releasing hormon (GnRH) antagonist med henblik på at udvikle multiple follikler hos kvinder i medicinsk assisteret reproduktionsbehandling (ART).

4.2Dosering og administration

Behandling med Elonva bør initieres under supervision af en læge med erfaring inden for fertilitetsbehandling.

Dosering

Ved behandling af kvinder i den fertile alder er dosis af Elonva baseret på vægt og alder.

-En enkelt dosis på 100 mikrogram anbefales til kvinder, som vejer 60 kilogram eller mindre, og som er 36 år eller derunder.

-En enkelt dosis på 150 mikrogram anbefales til kvinder, som:

-vejer mere end 60 kilogram, uanset alder.

-vejer 50 kilogram eller derover og er ældre end 36 år.

Kvinder, som var ældre end 36 år og vejede mindre end 50 kilogram, indgik ikke i studierne.

 

 

 

Legemsvægt

 

 

 

Mindre end 50 kg

50–60 kg

Mere end 60 kg

 

36 år eller

100 mikrogram

100 mikrogram

150 mikrogram

Alder

derunder

 

 

 

 

Over 36 år

Ikke undersøgt.

150 mikrogram

150 mikrogram

De anbefalede doser af Elonva er kun fastlagt i en behandlingscyklus med en GnRH-antagonist, som blev administreret fra stimulationsdag 5 eller 6 og videre frem (se også pkt. 4.1, 4.4 og 5.1).

Stimulationsdag 1:

Elonva skal gives som en enkelt subkutan injektion, fortrinsvis i maveskindet, i den tidlige follikulære fase i mentruationscyklussen.

Stimulationsdag 5 eller 6:

Behandling med en GnRH-antagonist bør startes på stimulationsdag 5 eller 6 afhængigt af det ovarielle respons, d.v.s. antal og størrelse af voksende follikler. Samtidig bestemmelse af estradiol i serum kan også være nyttig. GnRH-antagonisten anvendes for at undgå præmatur stigning i luteiniserende hormon (LH).

Stimulationsdag 8:

7 dage efter injektionen af Elonva på stimulationsdag 1 kan COS-behandling med daglige injektioner af (rekombinant) follikelstimulerende hormon [(rec)FSH] fortsættes, indtil kriteriet for follikelmodning (3 follikler ≥ 17 mm) er nået. Den daglige dosis (rec)FSH kan afhænge af det ovarielle respons. Hos normale respondenter anbefales en daglig dosis på 150 IE (rec)FSH. Afhængigt af ovarielt respons, kan administration af (rec)FSH undlades på dagen for administration af humant choriongonadotropin. (hCG). Der opnås almindeligvis tilstrækkelig follikeludvikling på omkring 9. behandlingsdag (mellem 6 og 18 dage).

Så snart der ses tre follikler ≥17 mm, administreres en enkelt injektion på 5.000 op til 10.000 IE hCG samme dag eller dagen efter for at inducere modning af oocytter. I tilfælde af forhøjet ovarielt respons henvises til anbefalingerne i pkt. 4.4 for at nedsætte risikoen for udvikling af ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS).

Særlige patientgrupper

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført kliniske studier hos patienter med nyreinsufficiens. Da eliminationshastigheden for corifollitropin alfa kan være nedsat hos patienter med nyreinsufficiens, anbefales brug af Elonva ikke til disse kvinder (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Til trods for at der ikke er tilgængelige data for patienter med nedsat leverfunktion, er det usandsynligt, at nedsat leverfunktion påvirker eliminationen af corifollitropin alfa (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for Elonva i den pædiatriske population.

Administration

Subkutan injektion af Elonva kan foretages af patienten selv eller hendes partner, forudsat at lægen har givet tilstrækkelig vejledning. Selv-administration af Elonva bør kun fortages af kvinder, der er motiverede, tilstrækkeligt trænede og som har adgang til eksperthjælp.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Tumorer i ovarier, mammae, uterus, hypofysen eller hypotalamus.

Blødningsforstyrrelser (f.eks. metroragi) som ikke er udredt.

Primær ovarieinsufficiens.

Ovariecyster eller forstørrede ovarier.

Ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS) i anamnesen.

Tidligere COS-cyklus som resulterede i mere end 30 follikler ≥ 11 mm set ved ultralydsundersøgelse.

Basalt antralt follikelantal> 20.

Leimyomer i uterus, som er uforenelige med graviditet.

Misdannelser af genitalia som er uforenelige med graviditet.

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Vurdering af infertilitet før påbegyndelse af behandling

Før behandling startes, skal parrets infertilitet vurderes på passende vis. Især skal kvinder evalueres for hypotyroidisme, nedsat binyrebarkfunktion, hyperprolaktæmi og tumor i hypofyse eller hypotalamus, og eventuel behandling skal iværksættes. Sygdomme, som kontraindicerer graviditet, bør også vurderes før påbegyndelse af behandling med Elonva.

Dosering i stimulationscyklussen

Elonva er kun beregnet til en enkelt subkutan injektion. Flere injektioner med Elonva må ikke gives inden for den samme behandlingscyklus. (Se også pkt. 4.2.)

Efter administration af Elonva må der ikke administreres andre præparater, der indeholder FSH, før stimulationsdag 8 (se også pkt. 4.2).

Nyreinsufficiens

Hos patienter med let, moderat eller svær nyreinsufficiens kan eliminationshastigheden for corifollitropin alfa være nedsat (se pkt. 4.2 og 5.2). Derfor anbefales brug af Elonva ikke til disse kvinder.

Anbefales ikke i kombination med en GnRH-agonist-protokol

Der er begrænsede data tilgængelige ved brug af Elonva i kombination med en GnRH-agonist. Resultater fra en lille ukontrolleret undersøgelse tyder på en højere ovariel respons end i kombination med en GnRH-antagonist. Derfor anbefales brugen af Elonva ikke i kombination med en GnRH-agonist (se også pkt. 4.2).

Ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS)

OHSS er en medicinsk hændelse, som er forskellig fra ukompliceret forstørrelse af ovarierne. De kliniske tegn og symptomer på mild eller moderat OHSS er abdominalsmerter, kvalme, diarre, mild til moderat forstørrelse af ovarierne og ovariecyster. Svær OHSS kan være livstruende. Kliniske tegn og symptomer på svær OHSS er store ovariecyster, akutte abdominalsmerter, ascites, pleuraekssudat, hydrothorax, dyspnø, oliguri, hæmatologiske abnormaliteter og vægtøgning. I sjældne tilfælde kan der opstå venøs eller arteriel tromboemboli i forbindelse med OHSS. Forbigående unormale resultater af leverfunktionstest, der tyder på nedsat leverfunktion med eller uden morfologiske ændringer i leverbiopsien, er også rapporteret i forbindelse med OHSS.

OHSS kan forårsages af administration af hCG og af graviditet (endogent hCG). Tidlig OHSS opstår normalt indenfor 10 dage efter hCG administration og kan være forbundet med for højt ovarierespons på gonadotropin stimulation. Sen OHSS opstår senere end 10 dage efter hCG administration som følge af hormonelle ændringer i forbindelse med graviditet. På grund af risikoen for at udvikle OHSS skal patienterne følges i mindst 2 uger efter hCG administration.

Kvinder med kendte risikofaktorer for højt ovarierespons kan være særligt tilbøjelige til at udvikle OHSS efter behandling med Elonva. Tæt observation for tidlige tegn og symptomer på OHSS anbefales hos kvinder i den første ovariestimulationscyklus, for hvem risikofaktorer kun er delvist kendte.

For at nedsætte risikoen for OHSS skal der udføres ultralydsundersøgelser af follikeludviklingen før behandlingen og med regelmæssige intervaller under behandlingen. Samtidig bestemmelse af estradiol i serum kan også være nyttig. Der er en øget risiko for OHSS ved ART, hvis man observerer 18 eller flere follikler på 11 mm i diameter eller derover. Det anbefales ikke at administrere hCG, når der er 30 eller flere follikler ialt.

Afhængigt af ovarierespons kan følgende foranstaltninger træffes for at nedsætte risikoen for OHSS:

-undlad yderligere stimulering med gonadotropin i højst 3 dage (coasting)

-seponer hCG og aflys behandlingscyklus

-administrer en hCG dosis lavere end 10.000 IE for at udløse oocyt modning, f.eks. 5.000 IE hCG eller 250 mikrogram rec-hCG (som er ækvivalent med ca. 6.500 IE)

-aflys oplægning af det friske embryon og kryopreserver embryonerne

-undgå administration af hCG til understøtning af lutealfasen.

Det er vigtigt at overholde den anbefalede Elonva-dosis og behandlingscyklus og nøje overvåge det ovarielle respons for at nedsætte risikoen for OHSS. Hvis der udvikles OHSS, bør relevant standardbehandling af OHSS implementeres og følges.

Ovarietorsion

Ovarietorsion er set efter behandling med gonadotropiner, herunder Elonva. Ovarietorsion kan være relateret til andre tilstande, som f.eks. OHSS, graviditet, tidligere operation i abdomen, ovarietorsion i anamnesen og tidligere eller nuværende ovariecyster. Beskadigelse af ovarierne, forårsaget af den reducerede blodforsyning, kan begrænses ved tidlig diagnostisering og omgående detorsion.

Flerfoldsgraviditet

Der er set flerfoldsgraviditeter og -fødsler for alle gonadotropinbehandlinger, herunder Elonva. Kvinden og hendes partner skal oplyses om den potentielle risiko for moderen (komplikationer under graviditet og fødsel) og den nyfødte (lav fødselsvægt), før behandlingen igangsættes.

Risikoen for flerfoldsgraviditet hos kvinder, der er i ART, er hovedsageligt relateret til antallet af embryoner, der bliver lagt tilbage.

Ektopisk graviditet

Infertile kvinder, der gennemgår ART, har en øget hyppighed af ektopiske graviditeter. Det er vigtigt tidligt i forløbet at bekræfte, at en graviditet er intrauterin ved hjælp af ultralyd, og at udelukke muligheden for ektrauterin graviditet.

Medfødte misdannelser

Hyppigheden for medfødte misdannelser efter ART kan være en anelse forøget i forhold til spontane befrugtninger. Dette menes at skyldes forskelle i forældrenes karakteristika (f.eks. moderens alder, sædkvalitet) og den øgede hyppighed af flerfoldsgraviditeter.

Neoplasmer på ovarier og i de øvrige reproduktive organer

Der er rapporteret både benigne og maligne neoplasmer på ovarier og i de øvrige reproduktive organer hos kvinder i forbindelse med fertilitetsbehandling.

Det er ikke fastslået, hvorvidt behandling med gonadotropiner øger risikoen for disse tumorer hos infertile kvinder.

Vaskulære komplikationer

Tromboemboliske hændelser, både med og uden forbindelse med OHSS, er rapporteret efter behandling med gonadotropiner, herunder Elonva. Intravaskulær trombose, som kan opstå i vener eller arterier, kan give en nedsat blodgennemstrømning til vitale organer og ekstremiteter. Kvinder med almindeligt kendte risikofaktorer for trombose, såsom trombose i anamnesen, familiær disposition, svær overvægt eller kendt trombofili kan have en forhøjet risiko. Hos disse kvinder skal fordelene ved behandling med gonadotropiner opvejes mod risici. Det skal dog bemærkes, at en graviditet i sig selv medfører en forhøjet risiko for trombose.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med Elonva og andre lægemidler. Da corifollitropin alfa ikke er et CYP-enzymsubstrat, forventes ingen metaboliske interaktioner.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Kliniske data er ikke tilstrækkelige til at udelukke en teratogen effekt af Elonva i tilfælde af utilsigtet eksponering under graviditet. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se prækliniske sikkerhedsdata pkt. 5.3). Elonva er ikke indiceret under graviditet.

Amning

Elonva er ikke indiceret ved amning.

Fertilitet

Elonva er indiceret til brug ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Elonva kan forårsage svimmelhed. Kvinder skal oplyses om, at de ikke bør føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de føler sig svimle.

4.8Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger i kliniske studier med Elonva (N=2.397) er bækkengener (6,0%), OHSS (4,3% se også pkt. 4.4), hovedpine (4,0%), bækkensmerter (2,9%), kvalme (2,3%), træthed (1,5%) og brystømhed (1,3%).

Bivirkningstabel

Tabellen nedenfor viser de primære bivirkninger hos kvinder behandlet med Elonva i kliniske studier og efter markedsføring opstillet efter systemorganklasser og frekvens; meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Immunsystemet

Ikke kendt

Overfølsomhedsreaktioner,

 

 

både lokalt og generaliseret

 

 

inklusive udslæt*

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

Humørsvingninger

 

 

 

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine

 

Ikke almindelig

Svimmelhed

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hedeture

 

 

 

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme

 

Ikke almindelig

Udspilet abdomen, opkastning,

 

 

diarre, forstoppelse

Knogler, led, muskler og

Ikke almindelig

Rygsmerter

bindevæv

 

 

 

 

 

Graviditet, puerperium og

Ikke almindelig

Spontan abort

den perinale periode

 

 

 

 

 

Det reproduktive system og

Almindelig

OHSS, bækkensmerter,

mammae

 

bækkengener, brystømhed

 

Ikke almindelig

Ovarietorsion, smerter i adnexa

 

 

uteri, præmatur ovulation,

 

 

brystsmerter

Almene symptomer og

Almindelig

Træthed

reaktioner på

Ikke almindelig

Hæmatom på injektionsstedet,

administrationsstedet

 

smerter på injektionsstedet,

 

 

irritabilitet

Undersøgelser

Ikke almindelig

Forhøjet

 

 

alaninaminotransferase, forhøjet

 

 

aspartataminotransferase

Traumer, forgiftninger og

Ikke almindelig

Smerter i forbindelse med

behandlingskomplikationer

 

proceduren

*Bivirkningerne blev identificeret under overvågning efter markedsføring.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der er desuden rapporteret ektopisk graviditet og flerfoldsgraviditeter. Dette menes at være relateret til ART eller efterfølgende graviditet.

I sjældne tilfælde er tromboemboli blevet associeret med Elonva-behandling, som det også er tilfældet med andre gonadotropiner.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Mere end én injektion af Elonva i en behandlingscyklus eller for høj Elonva-dosis og/eller (rec)FSH kan øge risikoen for OHSS. Der henvises til pkt. 4.4 for foranstaltninger for at nedsætte risikoen for OHSS.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: kønshormoner og modulatorer af genitalsystemet, gonadotropiner ATC-kode: G03GA09

Virkningsmekanisme

Corifollitropin alfa er udviklet som en vedvarende follikelstimulant med samme farmakodynamiske profil som (rec)FSH, men med en markant forlænget varighed af FSH aktivitet. På grund af dets evne til at stimulere en vedvarende multipel follikulær vækstudvikling i en hel uge, kan en enkelt subkutan injektion af den anbefalede Elonva-dosis erstatte de første 7 injektioner af ethvert dagligt (rec)FSH præparat i en COS (kontrolleret ovariel stimulation) behandlingscyklus. Den lange varighed af FSH aktiviteten er opnået ved at tilføje den carboxy-terminale peptid af ß-delen af humant choriongonadotropin (hCG) til ß-kæden af humant FSH. Corifollitropin alfa viser ingen LH/hCG aktivitet.

Klinisk virkning og sikkerhed

I tre randomiserede, dobbeltblinde kliniske studier blev behandling med en enkelt subkutan injektion af Elonva, 100 mikrogram (ENSURE-studiet) eller 150 mikrogram (ENGAGE-studiet og PURSUE- studiet), i de første syv dage af COS sammenlignet med behandling med en daglig dosis på hhv. 150, 200 eller 300 IE recFSH. Hypofysehæmning ved hjælp af en GnRH-antagonist (injektion med ganirelixacetat i en daglig dosis på 0,25 mg) blev anvendt i alle tre kliniske studier.

I ENSURE-studiet blev 396 raske normalt ovulerende kvinder i alderen 18-36 år med en legemsvægt på 60 kg eller mindre behandlet i en cyklus med 100 mikrogram Elonva og hypofysehæmning ved hjælp af en GnRH-antagonist som del af et ART-program. Det primære virkningsendepunkt var antal aspirerede oocytter. Den mediane samlede stimulationsvarighed var 9 dage for begge grupper, hvilket tydede på, at der var behov for to dage med recFSH for at gennemføre ovariestimulation fra stimulationsdag 8 og videre frem (recFSH blev givet på dagen med hCG-injektion i dette studie).

I ENGAGE-studiet blev 1.506 raske normalt ovulerende kvinder i alderen 18-36 år med en legemsvægt over 60 kg og mindre end eller lig med 90 kg behandlet i en cyklus med 150 mikrogram Elonva og hypofysehæmning ved hjælp af en GnRH-antagonist som del af et ART-program. De co-

primære virkningsendepunkter var frekvensen af igangværende graviditeter og antallet af aspirerede oocytter. Den gennemsnitlige samlede stimulationsvarighed var 9 dage for begge grupper, hvilket tydede på, at der var behov for to dage med recFSH for at gennemføre ovariestimulation fra stimulationsdag 8 og videre frem (recFSH blev givet på dagen med hCG-injektion i dette studie).

I PURSUE-studiet blev 1.390 raske normalt ovulerende kvinder i alderen 35-42 år med en legemsvægt på 50 kg eller derover behandlet i en cyklus med 150 mikrogram Elonva og hypofysehæmning ved hjælp af en GnRH-antagonist som del af et ART-program. Det primære virkningsendepunkt var frekvensen af levedygtige graviditeter. Antal aspirerede oocytter var et centralt sekundært virkningsendepunkt. Den gennemsnitlige samlede stimulationsvarighed var 9 dage for begge grupper, hvilket tydede på, at der var behov for en dag med recFSH for at gennemføre ovariestimulation fra stimulationsdag 8 og videre frem (der blev ikke givet recFSH på dagen med hCG-injektion i dette studie).

Antal aspirerede oocytter

I alle tre studier resulterede behandling med en enkelt injektion af Elonva, 100 eller 150 mikrogram, i de første syv dage af COS i et højere antal aspirerede oocytter sammenlignet med behandling med en daglig dosis recFSH. Forskellene lå dog inden for de prædefinerede ækvivalensmarginer (ENGAGE og ENSURE) eller non-inferioritetsmarginer (PURSUE). Se tabel 1 nedenfor.

Tabel 1: Gennemsnitligt antal aspirerede oocytter fra ENSURE, ENGAGE og PURSUE

Intent-to-Treat Population (ITT)

 

 

 

ENGAGE

PURSUE

 

ENSURE

(18-36 år)

 

(35-42 år)

 

(18-36 år)

(legemsvægt over 60 kg og

Parameter

(legemsvægt 50 kg eller

(legemsvægt 60 kg eller

mindre end eller lig med

 

derover)

 

mindre)

 

90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

recFSH

Elonva

 

recFSH

Elonva

recFSH

 

100 µg

150 IE

150 µg

 

200 IE

150 µg

300 IE

 

N=268

N=128

N=756

 

N=750

N=694

N=696

Gennem-

 

 

 

 

 

 

 

snitligt

13,3

10,6

13,8

 

12,6

10,7

10,3

antal

 

 

 

 

 

 

 

 

oocytter

 

 

 

 

 

 

 

Forskel

 

 

 

 

 

 

 

[95% CI]

2,5 [1,2; 3,9]

1,2 [0,5; 1,9]

0,5 [-0,2; 1,2]

 

 

 

 

 

 

 

 

Graviditet fra cyklusser i ENGAGE og PURSUE med oplægning af friske embryoner

I ENGAGE-studiet blev der påvist non-inferioritet i frekvensen af igangværende graviditeter mellem Elonva og recFSH, hvor frekvensen af igangværende graviditeter blev defineret som tilstedeværelse af mindst et foster med hjerteaktivitet vurderet mindst 10 uger efter embryo-oplægning.

I PURSUE-studiet blev der påvist non-inferioritet i frekvensen af levedygtige graviditeter mellem Elonva og recFSH, hvor frekvensen af levedygtige graviditeter blev defineret som procentdelen af forsøgspersoner med mindst et foster med hjerteaktivitet vurderet 5 til 6 uger efter embryo-oplægning.

Graviditetsresultaterne fra cyklusser i ENGAGE og PURSUE med oplægning af friske embryoner er opsummeret i tabel 2 nedenfor.

Tabel 2: Graviditetsresultater fra cyklusser i ENGAGE og PURSUE med oplægning af friske embryoner

Intent-to-Treat Population (ITT)

Parameter

Cyklusser i ENGAGEmed

Cyklusser i PURSUEmed oplægning

 

oplægning af friske embryoner

af friske embryoner

 

(18-36 år)

(35-42 år)

 

(legemsvægt over 60 kg og mindre end

(legemsvægt 50 kg eller derover)

 

eller lig med 90 kg)

 

 

Elonva

recFSH

Forskel

Elonva

recFSH

Forskel

 

150 µg

200 IE

[95% CI]

150 µg

300 IE

[95% CI]

 

N=756

N=750

 

N=694

N=696

 

Frekvensen af

39,9%

39,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

23,9%

26,9%

-3,0 [-7,3;

levedygtige

 

 

 

 

 

1,4]

graviditeter

 

 

 

 

 

 

Frekvensen af

39,0%

38,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

22,2%

24,0%

-1,9 [-6,1;

igangværende

 

 

 

 

 

2,3]

graviditeter

 

 

 

 

 

 

Antal

35,6%

34,4%

1,3 [-3,5; 6,1]

21,3%

23,4%

-2,3 [-6,5;

levendefødte

 

 

 

 

 

1,9]

børn*

 

 

 

 

 

 

Det primære virkningsendepunkt i ENGAGE-studiet var igangværende graviditet (vurderet mindst 10 uger efter embryo-oplægning).

Det primære virkningsendepunkt i PURSUE-studiet var frekvensen af levedygtige graviditeter defineret som procentdelen af forsøgspersoner med mindst et foster med hjerteaktivitet vurderet 5 til 6 uger efter embryo- oplægning.

*Antal levendefødte børn var et sekundært virkningsendepunkt i ENGAGE og PURSUE.

I disse kliniske studier var sikkerhedsprofilen for en enkelt injektion med Elonva sammenlignelig med daglige injektioner med recFSH.

Graviditet fra cyklusser med oplægning af nedfrosne/optøede embryoner (Frozen-Thawed Embryo Transfer (FTET)) i ENGAGE og PURSUE

Det opfølgende FTET-studie for ENGAGE inkluderede kvinder, som havde fået mindst 1 embryon optøet til brug i op til mindst 1 år efter kryopræservering. Det gennemsnitlige antal oplægninger af embryoner i FTET-cyklusserne i ENGAGE var 1,7 i begge behandlingsgrupper.

Det opfølgende FTET-studie for PURSUE inkluderede kvinder, som havde fået mindst 1 embryon optøet til brug inden for to år efter datoen for den sidste kryopræservering for dette studie. Det gennemsnitlige antal oplægninger af embryoner i FTET-cyklusserne i PURSUE var 2,4 i begge behandlingsgrupper. Dette studie gav også sikkerhedsdata for de spædbørn, som blev født fra kryopræserverede embryoner.

Det maksimale antal FTET-cyklusser var 5 og 4 for det opfølgende FTET-studie for henholdsvis ENGAGE og PURSUE. Graviditetsresultaterne fra de første to FTET-cyklusser i ENGAGE og PURSUE er opsummeret i tabel 3 nedenfor.

Tabel 3: Graviditetsresultater fra FTET-cyklusser i ENGAGE og PURSUE

Intent-to-Treat Population (ITT)

 

 

FTET-cyklusser i ENGAGE

 

FTET-cyklusser i PURSUE

 

 

 

 

(18-36 år)

 

 

 

 

 

(35-42 år)

 

 

(legemsvægt over 60 kg og mindre end

 

(legemsvægt 50 kg eller

 

 

 

eller lig med 90 kg)

 

 

 

derover)

 

 

 

 

 

Elonva

 

 

recFSH

 

 

Elonva

 

recFSH

 

 

150 µg

 

 

200 IE

 

 

150 µg

 

300 IE

 

n

N

 

%

n

N

 

%

n

N

%

n

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET-cyklus 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Igangværende

 

37,2

 

30,6

28,3

 

29,0

graviditeter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Levende fødte

-

-

 

-

-

-

 

-

28,3

 

28,3

børn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET-cyklus 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Igangværende

 

23,7

 

29,0

34,8

 

42,9

graviditeter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Levende fødte

-

-

 

-

-

-

 

-

34,8

 

42,9

børn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = antal forsøgspersoner med hændelsen; N = samlet antal forsøgspersoner a Pr. oplægning af embryoner.

Medfødte misdannelser rapporteret hos spædbørn født efter en FTET-cyklus

Efter brug af Elonva blev 61 spædbørn født efter en FTET-cyklus, og 630 spædbørn blev født efter ART-cyklusser med oplægning af friske embryoner. Frekvensen af rapporterede medfødte misdannelser (større og mindre kombineret) for spædbørn født efter en FTET-cyklus (16,4%) var sammenlignelig med frekvensen, som blev rapporteret for spædbørn, der blev født efter friske ART- cyklusser (19,5%).

Immunogenicitet

Ud af de 2.511 kvinder, som blev behandlet med Elonva og vurderet for dannelse af antistoffer efter behandlingen, viste fire kvinder (0,16%) tegn på antistofdannelse, herunder tre kvinder, som havde været eksponeret for Elonva en gang, og en kvinde, som havde været eksponeret for Elonva to gange. Der var i alle tilfælde tale om ikke-neutraliserende antistoffer, og de påvirkede ikke respons på stimulation eller det normale fysiologiske respons af hypothalamus-hypofyse-ovarie (HPO)-aksen. To ud af disse fire kvinder blev gravide i den samme behandlingscyklus, hvor der blev påvist antistoffer, hvilket tyder på, at tilstedeværelse af ikke-neutraliserende antistoffer efter stimulation med Elonva ikke er klinisk relevant.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har udsat kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med Elonva hos en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved hypogonadotrop hypogonadisme (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Corifollitropin alfas farmakokinetiske parametre blev vurderet efter subkutan administration hos kvinder, der gennemførte en COS-behandlingscyklus.

På grund af den lange eliminationshalveringstid efter administration af den anbefalede dosis er serumkoncentrationer af corifollitropin alfa tilstrækkelige til at opretholde multipel follikulær udvikling i en hel uge. Dette erstatter de første 7 injektioner med dagligt (rec)FSH med en enkelt

subkutan injektion med Elonva i COS til multipel follikulær udvikling og efterfølgende graviditet i ART behandling (se pkt. 4.2).

Legemsvægten er afgørende for dosering af corifollitropin alfa. Eksponering for corifollitropin alfa efter en enkelt subkutan injektion er 665 timer*ng/ml (AUC, 426-1.037 timer*ng/ml1), og er sammenlignelig efter administration af 100 mikrogram corifollitropin alfa til kvinder med en legemsvægt på 60 kg eller derunder og efter administration af 150 mikrogram corifollitropin alfa til kvinder med en legemsvægt større end 60 kg.

Absorption

Efter en enkelt subkutan Elonva-injektion er den maksimale serumkoncentration af corifollitropin alfa 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1), og den nås 44 timer (35-57 timer1) efter dosering. Den absolutte biotilgængelighed er 58% (48-70%1).

Fordeling

Fordeling, metabolisme og elimination af corifollitropin alfa er sammenlignelig med andre gonadotropiner såsom FSH, hCG og LH. Efter absorption distribueres corifollitropin alfa primært til ovarier og nyrer. Fordelingsvolumen ved steady state er 9,2 l (6,5-13,1 l1). Eksponeringen for corifollitropin alfa øges proportionalt med dosis inden for intervallet 60 mikrogram til

240 mikrogram.

Elimination

Corifollitropin alfa har en eliminationshalveringstid på 70 timer (59-82 timer1) og en clearance på 0,13 l/time (0,10-0,18 l/time1). Eliminationen af corifollitropin alfa sker hovedsageligt via nyrerne, og eliminationshastigheden kan være nedsat hos patienter med nyreinsufficiens (se pkt. 4.2 og 4.4). Metabolisme i leveren bidrager i mindre grad til eliminationen af corifollitropin alfa.

Andre særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Til trods for at der ikke er data tilgængelige for patienter med nedsat leverfunktion, er det usandsynligt at nedsat leverfunktion påvirker den farmakokinetiske profil for corifollitropin alfa.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker. Dette er vurderet ud fra konventionelle toksicitetsstudier efter enkelte og gentagne doser samt sikkerhedsfarmakologi.

Studier af reproduktionstoksicitet hos rotter og kaniner indikerer, at corifollitropin alfa ikke har en ugunstig virkning på fertiliteten. Corifollitropin alfa resulterede i embryotoksicitet, når det blev givet til rotter og kaniner før og straks efter parring og under tidlig graviditet. Der er observeret teratogenicitet, når det er blevet givet til kaniner før parring. Både embryotoksicitet og teratogenicitet menes at være konsekvenser af superovulationstilstanden hos dyret, som ikke kan støtte et antal embryoner over et fysiologisk loft. Relevansen af disse fund er begrænset for den kliniske brug af Elonva.

1 Forventet interval for 90% af forsøgspersonerne.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Natriumcitrat

Saccharose

Polysorbat 20

Methionin

Natriumhydroxid (til pH justering)

Saltsyre (til pH justering)

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3Opbevaringstid

3 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C). Må ikke nedfryses.

For letheds skyld kan patienten opbevare lægemidlet ved eller under 25°C i højst 1 måned.

Opbevar injektionssprøjten i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Elonva leveres i 1 ml fyldte luerlock injektionssprøjter (type I hydrolytisk glas), lukket med en bromobutyl elastomer prop og et vippelåg. Injektionssprøjten er forsynet med et automatisk sikkerhedssystem som forhindrer nålestik skader efter brug og er pakket sammen med en steril kanyle. Hver fyldte injektionssprøjte indeholder 0,5 ml injektionsvæske, opløsning.

Elonva er tilgængelig i pakninger á 1 fyldt injektionssprøjte.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Brug ikke Elonva, hvis opløsningen er uklar.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/609/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. januar 2010

Dato for seneste fornyelse: 22. august 2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

DD måned ÅÅÅÅ

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Elonva 150 mikrogram injektionsvæske, opløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver fyldt injektionssprøjte indeholder 150 mikrogram corifollitropin alfa* i 0,5 ml injektionsvæske, opløsning.

*corifollitropin alfa er et glykoprotein fremstillet ved rekombinant DNA teknologi i ovarieceller fra kinesiske hamstere (CHO).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. injektion, dvs. det praktisk taget er natriumfrit.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektionsvæske)

Klar og farveløs vandig opløsning.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Elonva er indiceret til kontrolleret ovariel stimulation (COS) i kombination med en gonadotropin releasing hormon (GnRH) antagonist med henblik på at udvikle multiple follikler hos kvinder i medicinsk assisteret reproduktionsbehandling (ART).

4.2 Dosering og administration

Behandling med Elonva bør initieres under supervision af en læge med erfaring inden for fertilitetsbehandling.

Dosering

Ved behandling af kvinder i den fertile alder er dosis af Elonva baseret på vægt og alder.

-En enkelt dosis på 100 mikrogram anbefales til kvinder, som vejer 60 kg eller mindre, og som er 36 år eller derunder.

-En enkelt dosis på 150 mikrogram anbefales til kvinder, som:

-vejer mere end 60 kilogram, uanset alder.

-vejer 50 kilogram eller derover og er ældre end 36 år.

Kvinder, som var ældre end 36 år og vejede mindre end 50 kilogram, indgik ikke i studierne.

 

 

 

Legemsvægt

 

 

 

Mindre end 50 kg

50–60 kg

Mere end 60 kg

 

36 år eller

100 mikrogram

100 mikrogram

150 mikrogram

Alder

derunder

 

 

 

 

Over 36 år

Ikke undersøgt.

150 mikrogram

150 mikrogram

De anbefalede doser af Elonva er kun fastlagt i en behandlingscyklus med en GnRH-antagonist, som blev administreret fra stimulationsdag 5 eller 6 og videre frem (se også pkt. 4.1, 4.4 og 5.1).

Stimulationsdag 1:

Elonva skal gives som en enkelt subkutan injektion, fortrinsvis i maveskindet, i den tidlige follikulære fase i mentruationscyklussen.

Stimulationsdag 5 eller 6:

Behandling med en GnRH-antagonist bør startes på stimulationsdag 5 eller 6 afhængigt af det ovarielle respons, d.v.s. antal og størrelse af voksende follikler. Samtidig bestemmelse af estradiol i serum kan også være nyttig. GnRH-antagonisten anvendes for at undgå præmatur stigning i luteiniserende hormon (LH).

Stimulationsdag 8:

7 dage efter injektionen af Elonva på stimulationsdag 1 kan COS-behandling med daglige injektioner af (rekombinant) follikelstimulerende hormon [(rec)FSH] fortsættes, indtil kriteriet for follikelmodning (3 follikler ≥ 17 mm) er nået. Den daglige dosis (rec)FSH kan afhænge af det ovarielle respons. Hos normale respondenter anbefales en daglig dosis på 150 IE (rec)FSH. Afhængigt af ovarielt respons, kan administration af (rec)FSH undlades på dagen for administration af humant choriongonadotropin. (hCG). Der opnås almindeligvis tilstrækkelig follikeludvikling på omkring 9. behandlingsdag (mellem 6 og 18 dage).

Så snart der ses tre follikler ≥17 mm, administreres en enkelt injektion på 5.000 op til 10.000 IE hCG samme dag eller dagen efter for at inducere modning af oocytter. I tilfælde af forhøjet ovarielt respons henvises til anbefalingerne i pkt. 4.4 for at nedsætte risikoen for udvikling af ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS).

Særlige patientgrupper

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført kliniske studier hos patienter med nyreinsufficiens. Da eliminationshastigheden for corifollitropin alfa kan være nedsat hos patienter med nyreinsufficiens, anbefales brug af Elonva ikke til disse kvinder (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Til trods for at der ikke er tilgængelige data for patienter med nedsat leverfunktion, er det usandsynligt, at nedsat leverfunktion påvirker eliminationen af corifollitropin alfa (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for Elonva i den pædiatriske population.

Administration

Subkutan injektion af Elonva kan foretages af patienten selv eller hendes partner, forudsat at lægen har givet tilstrækkelig vejledning. Selv-administration af Elonva bør kun fortages af kvinder, der er motiverede, tilstrækkeligt trænede og som har adgang til eksperthjælp.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Tumorer i ovarier, mammae, uterus, hypofysen eller hypotalamus.

Blødningsforstyrrelser (f.eks. metroragi) som ikke er udredt.

Primær ovarieinsufficiens.

Ovariecyster eller forstørrede ovarier.

Ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS) i anamnesen.

Tidligere COS-cyklus som resulterede i mere end 30 follikler ≥ 11 mm set ved ultralydsundersøgelse.

Basalt antralt follikelantal> 20.

Leimyomer i uterus, som er uforenelige med graviditet.

Misdannelser af genitalia som er uforenelige med graviditet.

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Vurdering af infertilitet før påbegyndelse af behandling

Før behandling startes, skal parrets infertilitet vurderes på passende vis. Især skal kvinder evalueres for hypotyroidisme, nedsat binyrebarkfunktion, hyperprolaktæmi og tumor i hypofyse eller hypotalamus, og eventuel behandling skal iværksættes. Sygdomme, som kontraindicerer graviditet, bør også vurderes før påbegyndelse af behandling med Elonva.

Dosering i stimulationscyklussen

Elonva er kun beregnet til en enkelt subkutan injektion. Flere injektioner med Elonva må ikke gives inden for den samme behandlingscyklus. (Se også pkt. 4.2)

Efter afministration af Elonva må der ikke administreres andre præparater, der indeholder FSH, før stimulationsdag 8 (se også pkt. 4.2).

Nyreinsufficiens

Hos patienter med let, moderat eller svær nyreinsufficiens kan eliminationshastigheden for corifollitropin alfa være nedsat (se pkt. 4.2 og 5.2). Derfor anbefales brug af Elonva ikke til disse kvinder.

Anbefales ikke i kombination med en GnRH-agonist-protokol

Der er begrænsede data tilgængelige ved brug af Elonva i kombination med en GnRH-agonist. Resultater fra en lille ukontrolleret undersøgelse tyder på en højere ovariel respons end i kombination med en GnRH-antagonist. Derfor anbefales brugen af Elonva ikke i kombination med en GnRH-agonist (se også pkt. 4.2).

Ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS)

OHSS er en medicinsk hændelse, som er forskellig fra ukompliceret forstørrelse af ovarierne. De kliniske tegn og symptomer på mild eller moderat OHSS er abdominalsmerter, kvalme, diarre, mild til moderat forstørrelse af ovarierne og ovariecyster. Svær OHSS kan være livstruende. Kliniske tegn og symptomer på svær OHSS er store ovariecyster, akutte abdominalsmerter, ascites, pleuraekssudat, hydrothorax, dyspnø, oliguri, hæmatologiske abnormaliteter og vægtøgning. I sjældne tilfælde kan der opstå venøs eller arteriel tromboemboli i forbindelse med OHSS. Forbigående unormale resultater af leverfunktionstest,

der tyder på nedsat leverfunktion med eller uden morfologiske ændringer i leverbiopsien, er også rapporteret i forbindelse med OHSS.

OHSS kan forårsages af administration af hCG og af graviditet (endogent hCG). Tidlig OHSS opstår normalt indenfor 10 dage efter hCG administration og kan være forbundet med for højt ovarierespons på gonadotropin stimulation. Sen OHSS opstår senere end 10 dage efter hCG administration som følge af hormonelle ændringer i forbindelse med graviditet. På grund af risikoen for at udvikle OHSS skal patienterne følges i mindst 2 uger efter hCG administration.

Kvinder med kendte risikofaktorer for højt ovarierespons kan være særligt tilbøjelige til at udvikle OHSS efter behandling med Elonva. Tæt observation for tidlige tegn og symptomer på OHSS anbefales hos kvinder i den første ovariestimulationscyklus, for hvem risikofaktorer kun er delvist kendte.

For at nedsætte risikoen for OHSS skal der udføres ultralydsundersøgelser af follikeludviklingen før behandlingen og med regelmæssige intervaller under behandlingen. Samtidig bestemmelse af estradiol i serum kan også være nyttig. Der er en øget risiko for OHSS ved ART, hvis man observerer 18 eller flere follikler på 11 mm i diameter eller derover. Det anbefales ikke at administrere hCG, når der er 30 eller flere follikler ialt.

Afhængigt af ovarierespons kan følgende foranstaltninger træffes for at nedsætte risikoen for OHSS:

-undlad yderligere stimulering med gonadotropin i højst 3 dage (coasting)

-seponer hCG og aflys behandlingscyklus

-administrer en hCG dosis lavere end 10.000 IE for at udløse oocyt modning, f.eks. 5.000 IE hCG eller 250 mikrogram rec-hCG (som er ækvivalent med ca. 6.500 IE)

-aflys oplægning af det friske embryon, og kryopreserver embryonerne;

-undgå administration af hCG til understøtning af lutealfasen.

Det er vigtigt at overholde den anbefalede Elonva-dosis og behandlingscyklus og nøje overvåge det ovarielle respons for at nedsætte risikoen for OHSS. Hvis der udvikles OHSS, bør relevant standardbehandling af OHSS implementeres og følges.

Ovarietorsion

Ovarietorsion er set efter behandling med gonadotropiner, herunder Elonva. Ovarietorsion kan være relateret til andre tilstande, som f.eks. OHSS, graviditet, tidligere operation i abdomen, ovarietorsion i anamnesen og tidligere eller nuværende ovariecyster. Beskadigelse af ovarierne, forårsaget af den reducerede blodforsyning, kan begrænses ved tidlig diagnostisering og omgående detorsion.

Flerfoldsgraviditet

Der er set flerfoldsgraviditeter og -fødsler for alle gonadotropinbehandlinger, herunder Elonva. Kvinden og hendes partner skal oplyses om den potentielle risiko for moderen (komplikationer under graviditet og fødsel) og den nyfødte (lav fødselsvægt), før behandlingen igangsættes.

Risikoen for flerfoldsgraviditet hos kvinder, der er i ART, er hovedsageligt relateret til antallet af embryoner, der bliver lagt tilbage.

Ektopisk graviditet

Infertile kvinder, der gennemgår ART, har en øget hyppighed af ektopiske graviditeter. Det er vigtigt tidligt i forløbet at bekræfte, at en graviditet er intrauterin ved hjælp af ultralyd, og at udelukke muligheden for ektrauterin graviditet.

Medfødte misdannelser

Hyppigheden for medfødte misdannelser efter ART kan være en anelse forøget i forhold til spontane befrugtninger. Dette menes at skyldes forskelle i forældrenes karakteristika (f.eks. moderens alder, sædkvalitet) og den øgede hyppighed af flerfoldsgraviditeter.

Neoplasmer på ovarier og i de øvrige reproduktive organer

Der er rapporteret både benigne og maligne neoplasmer på ovarier og i de øvrige reproduktive organer hos kvinder i forbindelse med fertilitetsbehandling.

Det er ikke fastslået, hvorvidt behandling med gonadotropiner øger risikoen for disse tumorer hos infertile kvinder.

Vaskulære komplikationer

Tromboemboliske hændelser, både med og uden forbindelse med OHSS, er rapporteret efter behandling med gonadotropiner, herunder Elonva. Intravaskulær trombose, som kan opstå i vener eller arterier, kan give en nedsat blodgennemstrømning til vitale organer og ekstremiteter. Kvinder med almindeligt kendte risikofaktorer for trombose, såsom trombose i anamnesen, familiær disposition, svær overvægt eller kendt trombofili kan have en forhøjet risiko. Hos disse kvinder skal fordelene ved behandling med gonadotropiner opvejes mod risici. Det skal dog bemærkes, at en graviditet i sig selv medfører en forhøjet risiko for trombose.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med Elonva og andre lægemidler. Da corifollitropin alfa ikke er et CYP-enzymsubstrat, forventes ingen metaboliske interaktioner.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Kliniske data er ikke tilstrækkelige til at udelukke en teratogen effekt af Elonva i tilfælde af utilsigtet eksponering under graviditet. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se prækliniske sikkerhedsdata pkt. 5.3). Elonva er ikke indiceret under graviditet.

Amning

Elonva er ikke indiceret ved amning.

Fertilitet

Elonva er indiceret til brug ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Elonva kan forårsage svimmelhed. Kvinder skal oplyses om, at de ikke bør føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de føler sig svimle.

4.8 Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger i kliniske studier med Elonva (N=2.397) er bækkengener (6,0%), OHSS (4,3% se også pkt. 4.4), hovedpine (4,0%), bækkensmerter (2,9%), kvalme (2,3%), træthed (1,5%) og brystømhed (1,3%).

Bivirkningstabel

Tabellen nedenfor viser de primære bivirkninger hos kvinder behandlet med Elonva i kliniske studier og efter markedsføring opstillet efter systemorganklasser og frekvens; meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Immunsystemet

Ikke kendt

Overfølsomhedsreaktioner,

 

 

både lokalt og generaliseret

 

 

inklusive udslæt*

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

Humørsvingninger

 

 

 

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine

 

Ikke almindelig

Svimmelhed

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hedeture

 

 

 

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme

 

Ikke almindelig

Udspilet abdomen, opkastning,

 

 

diarre, forstoppelse

Knogler, led, muskler og

Ikke almindelig

Rygsmerter

bindevæv

 

 

 

 

 

Graviditet, puerperium og

Ikke almindelig

Spontan abort

den perinale periode

 

 

 

 

 

Det reproduktive system og

Almindelig

OHSS, bækkensmerter,

mammae

 

bækkengener, brystømhed

 

Ikke almindelig

Ovarietorsion, smerter i adnexa

 

 

uteri, præmatur ovulation,

 

 

brystsmerter

Almene symptomer og

Almindelig

Træthed

reaktioner på

 

 

administrationsstedet

Ikke almindelig

Hæmatom på injektionsstedet,

 

 

smerter på injektionsstedet,

 

 

irritabilitet

Undersøgelser

Ikke almindelig

Forhøjet

 

 

alaninaminotransferase, forhøjet

 

 

aspartataminotransferase

Traumer, forgiftninger og

Ikke almindelig

Smerter i forbindelse med

behandlingskomplikationer

 

proceduren

*Bivirkningerne blev identificeret under overvågning efter markedsføring.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der er desuden rapporteret ektopisk graviditet og flerfoldsgraviditeter. Dette menes at være relateret til ART eller efterfølgende graviditet.

I sjældne tilfælde er tromboemboli blevet associeret med Elonva-behandling, som det også er tilfældet med andre gonadotropiner.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Mere end én injektion af Elonva i en behandlingscyklus eller for høj Elonva-dosis og/eller (rec)FSH kan øge risikoen for OHSS. Der henvises til pkt. 4.4 for foranstaltninger for at nedsætte risikoen for OHSS.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: kønshormoner og modulatorer af genitalsystemet, gonadotropiner ATC-kode: G03GA09

Virkningsmekanisme

Corifollitropin alfa er udviklet som en vedvarende follikelstimulant med samme farmakodynamiske profil som (rec)FSH, men med en markant forlænget varighed af FSH aktivitet. På grund af dets evne til at stimulere en vedvarende multipel follikulær vækstudvikling i en hel uge, kan en enkelt subkutan injektion af den anbefalede Elonva-dosis erstatte de første 7 injektioner af ethvert dagligt (rec)FSH præparat i en COS (kontrolleret ovariel stimulation) behandlingscyklus. Den lange varighed af FSH aktiviteten er opnået ved at tilføje den carboxy-terminale peptid af ß-delen af humant choriongonadotropin (hCG) til ß-kæden af humant FSH. Corifollitropin alfa viser ingen LH/hCG aktivitet.

Klinisk virkning og sikkerhed

I tre randomiserede, dobbeltblinde kliniske studier blev behandling med en enkelt subkutan injektion af Elonva, 100 mikrogram (ENSURE-studiet) eller 150 mikrogram (ENGAGE-studiet og PURSUE- studiet), i de første syv dage af COS sammenlignet med behandling med en daglig dosis på hhv. 150, 200 eller 300 IE recFSH. Hypofysehæmning ved hjælp af en GnRH-antagonist (injektion med ganirelixacetat i en daglig dosis på 0,25 mg) blev anvendt i alle tre kliniske studier.

I ENSURE-studiet blev 396 raske normalt ovulerende kvinder i alderen 18-36 år med en legemsvægt på 60 kg eller mindre behandlet i en cyklus med 100 mikrogram Elonva og hypofysehæmning ved hjælp af en GnRH-antagonist som del af et ART-program. Det primære virkningsendepunkt var antal aspirerede oocytter. Den mediane samlede stimulationsvarighed var 9 dage for begge grupper, hvilket tydede på, at der var behov for to dage med recFSH for at gennemføre ovariestimulation fra stimulationsdag 8 og videre frem (recFSH blev givet på dagen med hCG-injektion i dette studie).

I ENGAGE-studiet blev 1.506 raske normalt ovulerende kvinder i alderen 18-36 år med en legemsvægt over 60 kg og mindre end eller lig med 90 kg behandlet i en cyklus med 150 mikrogram Elonva og hypofysehæmning ved hjælp af en GnRH-antagonist som del af et ART-program. De co-

primære virkningsendepunkter var frekvensen af igangværende graviditeter og antallet af aspirerede oocytter. Den gennemsnitlige samlede stimulationsvarighed var 9 dage for begge grupper, hvilket tydede på, at der var behov for to dage med recFSH for at gennemføre ovariestimulation fra stimulationsdag 8 og videre frem (recFSH blev givet på dagen med hCG-injektion i dette studie).

I PURSUE-studiet blev 1.390 raske normalt ovulerende kvinder i alderen 35-42 år med en legemsvægt på 50 kg eller derover behandlet i en cyklus med 150 mikrogram Elonva og hypofysehæmning ved hjælp af en GnRH-antagonist som del af et ART-program. Det primære virkningsendepunkt var frekvensen af levedygtige graviditeter. Antal aspirerede oocytter var et centralt sekundært virkningsendepunkt. Den gennemsnitlige samlede stimulationsvarighed var 9 dage for begge grupper, hvilket tydede på, at der var behov for en dag med recFSH for at gennemføre ovariestimulation fra stimulationsdag 8 og videre frem (der blev ikke givet recFSH på dagen med hCG-injektion i dette studie).

Antal aspirerede oocytter

I alle tre studier resulterede behandling med en enkelt injektion af Elonva, 100 eller 150 mikrogram, i de første syv dage af COS i et højere antal aspirerede oocytter sammenlignet med behandling med en daglig dosis recFSH. Forskellene lå dog inden for de prædefinerede ækvivalensmarginer (ENGAGE og ENSURE) eller non-inferioritetsmarginer (PURSUE). Se tabel 1 nedenfor.

Tabel 1: Gennemsnitligt antal aspirerede oocytter fra ENSURE, ENGAGE og PURSUE

Intent-to-Treat Population (ITT)

 

 

 

ENGAGE

PURSUE

 

ENSURE

(18-36 år)

 

(35-42 år)

 

(18-36 år)

(legemsvægt over 60 kg og

Parameter

(legemsvægt 50 kg eller

(legemsvægt 60 kg eller

mindre end eller lig med

 

derover)

 

mindre)

 

90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

recFSH

Elonva

 

recFSH

Elonva

recFSH

 

100 µg

150 IE

150 µg

 

200 IE

150 µg

300 IE

 

N=268

N=128

N=756

 

N=750

N=694

N=696

Gennem-

 

 

 

 

 

 

 

snitligt

13,3

10,6

13,8

 

12,6

10,7

10,3

antal

 

 

 

 

 

 

 

 

oocytter

 

 

 

 

 

 

 

Forskel

 

 

 

 

 

 

 

[95% CI]

2,5 [1,2; 3,9]

1,2 [0,5; 1,9]

0,5 [-0,2; 1,2]

 

 

 

 

 

 

 

 

Graviditet fra cyklusser i ENGAGE og PURSUE med oplægning af friske embryoner

I ENGAGE-studiet blev der påvist non-inferioritet i frekvensen af igangværende graviditeter mellem Elonva og recFSH, hvor frekvensen af igangværende graviditeter blev defineret som tilstedeværelse af mindst et foster med hjerteaktivitet vurderet mindst 10 uger efter embryo-oplægning.

I PURSUE-studiet blev der påvist non-inferioritet i frekvensen af levedygtige graviditeter mellem Elonva og recFSH, hvor frekvensen af levedygtige graviditeter blev defineret som procentdelen af forsøgspersoner med mindst et foster med hjerteaktivitet vurderet 5 til 6 uger efter embryo-oplægning.

Graviditetsresultaterne fra cyklusser i ENGAGE og PURSUE med oplægning af friske embryoner er opsummeret i tabel 2 nedenfor.

Tabel 2: Graviditetsresultater fra cyklusser i ENGAGE og PURSUE med oplægning af friske embryoner

Intent-to-Treat Population (ITT)

Parameter

Cyklusser i ENGAGEmed

Cyklusser i PURSUEmed oplægning

 

oplægning af friske embryoner

af friske embryoner

 

(18-36 år)

(35-42 år)

 

(legemsvægt over 60 kg og mindre end

(legemsvægt 50 kg eller derover)

 

eller lig med 90 kg)

 

 

Elonva

recFSH

Forskel

Elonva

recFSH

Forskel

 

150 µg

200 IE

[95% CI]

150 µg

300 IE

[95% CI]

 

N=756

N=750

 

N=694

N=696

 

Frekvensen af

39,9%

39,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

23,9%

26,9%

-3,0 [-7,3;

levedygtige

 

 

 

 

 

1,4]

graviditeter

 

 

 

 

 

 

Frekvensen af

39,0%

38,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

22,2%

24,0%

-1,9 [-6,1;

igangværende

 

 

 

 

 

2,3]

graviditeter

 

 

 

 

 

 

Antal

35,6%

34,4%

1,3 [-3,5; 6,1]

21,3%

23,4%

-2,3 [-6,5;

levendefødte

 

 

 

 

 

1,9]

børn*

 

 

 

 

 

 

Det primære virkningsendepunkt i ENGAGE-studiet var igangværende graviditet (vurderet mindst 10 uger efter embryo-oplægning).

Det primære virkningsendepunkt i PURSUE-studiet var frekvensen af levedygtige graviditeter defineret som procentdelen af forsøgspersoner med mindst et foster med hjerteaktivitet vurderet 5 til 6 uger efter embryo- oplægning.

*Antal levendefødte børn var et sekundært virkningsendepunkt i ENGAGE og PURSUE.

I disse kliniske studier var sikkerhedsprofilen for en enkelt injektion med Elonva sammenlignelig med daglige injektioner med recFSH.

Graviditet fra cyklusser med oplægning af nedfrosne/optøede embryoner (Frozen-Thawed Embryo Transfer (FTET)) i ENGAGE og PURSUE

Det opfølgende FTET-studie for ENGAGE inkluderede kvinder, som havde fået mindst 1 embryon optøet til brug i op til mindst 1 år efter kryopræservering. Det gennemsnitlige antal oplægninger af embryoner i FTET-cyklusserne i ENGAGE var 1,7 i begge behandlingsgrupper.

Det opfølgende FTET-studie for PURSUE inkluderede kvinder, som havde fået mindst 1 embryon optøet til brug inden for to år efter datoen for den sidste kryopræservering for dette studie. Det gennemsnitlige antal oplægninger af embryoner i FTET-cyklusserne i PURSUE var 2,4 i begge behandlingsgrupper. Dette studie gav også sikkerhedsdata for de spædbørn, som blev født fra kryopræserverede embryoner.

Det maksimale antal FTET-cyklusser var 5 og 4 for det opfølgende FTET-studie for henholdsvis ENGAGE og PURSUE. Graviditetsresultaterne fra de første to FTET-cyklusser i ENGAGE og PURSUE er opsummeret i tabel 3 nedenfor.

Tabel 3: Graviditetsresultater fra FTET-cyklusser i ENGAGE og PURSUE

Intent-to-Treat Population (ITT)

 

 

FTET-cyklusser i ENGAGE

 

FTET-cyklusser i PURSUE

 

 

 

 

(18-36 år)

 

 

 

 

 

(35-42 år)

 

 

(legemsvægt over 60 kg og mindre end

 

(legemsvægt 50 kg eller

 

 

 

eller lig med 90 kg)

 

 

 

derover)

 

 

 

 

 

Elonva

 

 

recFSH

 

 

Elonva

 

recFSH

 

 

150 µg

 

 

200 IE

 

 

150 µg

 

300 IE

 

n

N

 

%

n

N

 

%

n

N

%

n

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET-cyklus 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Igangværende

 

37,2

 

30,6

28,3

 

29,0

graviditeter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Levende fødte

-

-

 

-

-

-

 

-

28,3

 

28,3

børn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET-cyklus 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Igangværende

 

23,7

 

29,0

34,8

 

42,9

graviditeter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Levende fødte

-

-

 

-

-

-

 

-

34,8

 

42,9

børn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = antal forsøgspersoner med hændelsen; N = samlet antal forsøgspersoner a Pr. oplægning af embryoner.

Medfødte misdannelser rapporteret hos spædbørn født efter en FTET-cyklus

Efter brug af Elonva blev 61 spædbørn født efter en FTET-cyklus, og 630 spædbørn blev født efter ART-cyklusser med oplægning af friske embryoner. Frekvensen af rapporterede medfødte misdannelser (større og mindre kombineret) for spædbørn født efter en FTET-cyklus (16,4%) var sammenlignelig med frekvensen, som blev rapporteret for spædbørn, der blev født efter friske ART- cyklusser (19,5%).

Immunogenicitet

Ud af de 2.511 kvinder, som blev behandlet med Elonva og vurderet for dannelse af antistoffer efter behandlingen, viste fire kvinder (0,16%) tegn på antistofdannelse, herunder tre kvinder, som havde været eksponeret for Elonva en gang, og en kvinde, som havde været eksponeret for Elonva to gange. Der var i alle tilfælde tale om ikke-neutraliserende antistoffer, og de påvirkede ikke respons på stimulation eller det normale fysiologiske respons af hypothalamus-hypofyse-ovarie (HPO)-aksen. To ud af disse fire kvinder blev gravide i den samme behandlingscyklus, hvor der blev påvist antistoffer, hvilket tyder på, at tilstedeværelse af ikke-neutraliserende antistoffer efter stimulation med Elonva ikke er klinisk relevant.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har udsat kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med Elonva hos en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved hypogonadotrop hypogonadisme (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Corifollitropin alfas farmakokinetiske parametre blev vurderet efter subkutan administration hos kvinder, der gennemførte en COS-behandlingscyklus.

På grund af den lange eliminationshalveringstid efter administration af den anbefalede dosis er serumkoncentrationer af corifollitropin alfa tilstrækkelige til at opretholde multipel follikulær udvikling i en hel uge. Dette erstatter de første 7 injektioner med dagligt (rec)FSH med en enkelt

subkutan injektion med Elonva i COS til multipel follikulær udvikling og efterfølgende graviditet i ART behandling (se pkt. 4.2).

Legemsvægten er afgørende for dosering af corifollitropin alfa. Eksponering for corifollitropin alfa efter en enkelt subkutan injektion er 665 timer*ng/ml (AUC, 426-1.037 timer*ng/ml1), og er sammenlignelig efter administration af 100 mikrogram corifollitropin alfa til kvinder med en legemsvægt på 60 kg eller derunder og efter administration af 150 mikrogram corifollitropin alfa til kvinder med en legemsvægt større end 60 kg.

Absorption

Efter en enkelt subkutan Elonva-injektion er den maksimale serumkoncentration af corifollitropin alfa 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1), og den nås 44 timer (35-57 timer1) efter dosering. Den absolutte biotilgængelighed er 58% (48-70%1).

Fordeling

Fordeling, metabolisme og elimination af corifollitropin alfa er sammenlignelig med andre gonadotropiner såsom FSH, hCG og LH. Efter absorption distribueres corifollitropin alfa primært til ovarier og nyrer. Fordelingsvolumen ved steady state er 9,2 l (6,5-13,1 l1). Eksponeringen for corifollitropin alfa øges proportionalt med dosis inden for intervallet 60 mikrogram til

240 mikrogram.

Elimination

Corifollitropin alfa har en eliminationshalveringstid på 70 timer (59-82 timer1) og en clearance på 0,13 l/time (0,10-0,18 l/time1). Eliminationen af corifollitropin alfa sker hovedsageligt via nyrerne, og eliminationshastigheden kan være nedsat hos patienter med nyreinsufficiens (se pkt. 4.2 og 4.4). Metabolisme i leveren bidrager i mindre grad til eliminationen af corifollitropin alfa.

Andre særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Til trods for at der ikke er data tilgængelige for patienter med nedsat leverfunktion, er det usandsynligt at nedsat leverfunktion påvirker den farmakokinetiske profil for corifollitropin alfa.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker. Dette er vurderet ud fra konventionelle toksicitetsstudier efter enkelte og gentagne doser samt sikkerhedsfarmakologi.

Studier af reproduktionstoksicitet hos rotter og kaniner indikerer, at corifollitropin alfa ikke har en ugunstig virkning på fertiliteten. Corifollitropin alfa resulterede i embryotoksicitet, når det blev givet til rotter og kaniner før og straks efter parring og under tidlig graviditet. Der er observeret teratogenicitet, når det er blevet givet til kaniner før parring. Både embryotoksicitet og teratogenicitet menes at være konsekvenser af superovulationstilstanden hos dyret, som ikke kan støtte et antal embryoner over et fysiologisk loft. Relevansen af disse fund er begrænset for den kliniske brug af Elonva.

1 Forventet interval for 90% af forsøgspersonerne.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Natriumcitrat

Saccharose

Polysorbat 20

Methionin

Natriumhydroxid (til pH justering)

Saltsyre (til pH justering)

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3 Opbevaringstid

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C). Må ikke nedfryses.

For letheds skyld kan patienten opbevare lægemidlet ved eller under 25°C i højst 1 måned.

Opbevar injektionssprøjten i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Elonva leveres i 1 ml fyldte luerlock injektionssprøjter (type I hydrolytisk glas), lukket med en bromobutyl elastomer prop og et vippelåg. Injektionssprøjten er forsynet med et automatisk sikkerhedssystem som forhindrer nålestik skader efter brug og er pakket sammen med en steril kanyle. Hver fyldte injektionssprøjte indeholder 0,5 ml injektionsvæske, opløsning.

Elonva er tilgængelig i pakninger med 1 fyldt injektionssprøjte.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Brug ikke Elonva, hvis opløsningen er uklar.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/609/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. januar 2010

Dato for seneste fornyelse: 22. august 2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

DD måned ÅÅÅÅ

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet