Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Envarsus (tacrolimus) – Produktresumé - L04AD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnEnvarsus
ATC-kodeL04AD02
Indholdsstoftacrolimus
ProducentChiesi Farmaceutici S.p.A.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Envarsus 0,75 mg depottabletter

Envarsus 1 mg depottabletter

Envarsus 4 mg depottabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Envarsus 0,75 mg depottabletter

Hver depottablet indeholder 0,75 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 41,7 mg lactose (som monohydrat).

Envarsus 1 mg depottabletter

Hver depottablet indeholder 1 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 41,7 mg lactose (som monohydrat).

Envarsus 4 mg depottabletter

Hver depottablet indeholder 4 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 104 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Depottablet. 0,75 mg:

Oval, hvid til grålighvid uovertrukket tablet præget med "0,75" på den ene side og "TCS" på den anden side.

1 mg:

Oval, hvid til grålighvid uovertrukket tablet præget med "1" på den ene side og "TCS" på den anden side

4 mg:

Oval, hvid til grålighvid uovertrukket tablet præget med "4" på den ene side og "TCS" på den anden side

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Profylakse af transplantatafstødning hos voksne patienter, der har fået nyre- eller leverallograft.

Behandling af allograft-afstødning hos voksne patienter, der ikke responderer på behandling med andre immunsuppressive lægemidler.

4.2Dosering og administration

Envarsus er en oral formulering af tacrolimus, der tages én gang dagligt. Behandling med Envarsus kræver omhyggelig overvågning af velkvalificeret og specielt uddannet personale. Kun læger med erfaring i immunsuppressiv behandling og behandling af transplanterede patienter må ordinere dette lægemiddel og initiere ændringer i den immunsuppressive behandling.

Utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af øjeblikkeligt udløste eller depotformuleringer af tacrolimus er farlig. Dette kan føre til transplantatafstødning eller øget forekomst af bivirkninger, herunder under- og overimmunsuppression på grund af klinisk relevante forskelle i systemisk eksponering for tacrolimus. Patienterne skal behandles med kun én formulering af tacrolimus i overensstemmelse med det tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i formulering eller regime bør kun ske under nøje supervision af en speciallæge i transplantation (se pkt. 4.4 og 4.8). Efter skift til enhver anden formulering er det nødvendigt at foretage terapeutisk lægemiddelmonitorering og at justere dosis for at sikre, at den systemiske eksponering for tacrolimus opretholdes.

Dosering

De nedenfor anførte anbefalede begyndelsesdoser er kun vejledende. Envarsus administreres rutinemæssigt sammen med andre immunsuppressive lægemidler i den første postoperative periode. Afhængigt af det valgte, immunsuppressive regime kan dosen variere.

Doseringen af Envarsus skal baseres primært på kliniske vurderinger af afstødning og tolerans hos den enkelte patient vejledt af monitorering af blodkoncentrationen (se nedenfor under “Terapeutisk lægemiddelmonitorering”). I tilfælde af tydelige kliniske tegn på afstødning skal det overvejes at ændre det immunsuppressive regime.

Da tacrolimus er et stof med lav clearance, kan det efter justering af dosisregimet for Envarsus tage adskillige dage, før steady-state opnås.

Immunsuppressionen skal opretholdes for at undertrykke transplantatafstødning. Der kan derfor ikke gives nogen tidsbegrænsning for oral behandling.

Doseringen af Envarsus reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Ændringer i patientens tilstand efter transplantationen kan forandre tacrolimus' farmakokinetik, hvilket kan gøre det nødvendigt med yderligere dosisjusteringer.

En glemt dosis bør tages så hurtigt som muligt den samme dag. Der må ikke tages dobbelt dosis den næste dag.

Profylakse af nyretransplantatafstødning

Behandling med Envarsus bør påbegyndes med en dosis på 0,17 mg/kg/dag administreret én gang dagligt om morgenen. Administrationen bør påbegyndes inden for 24 timer efter afslutningen af det kirurgiske indgreb.

Profylakse af levertransplantatafstødning

Behandling med Envarsus bør påbegyndes med en dosis på 0,11-0,13 mg/kg/dag administreret én gang dagligt om morgenen. Administrationen bør påbegyndes inden for 24 timer efter afslutningen af det kirurgiske indgreb.

Overførsel af patienter behandlet med Prograf eller Advagraf til Envarsus - allograft-transplanterede patienter

Allograft-transplanterede patienter vedligeholdt på dosering med Prograf (øjeblikkelig udløsning) to gange dagligt eller Advagraf (én gang dagligt), som skal skifte til Envarsus én gang dagligt, skal skifte i forholdet 1:0,7 (mg:mg) total daglig dosis, så Envarsus-vedligeholdelsesdosen skal derfor være 30 % lavere end Prograf- eller Advagraf-dosen. Envarsus skal administreres om morgenen.

Hos stabile patienter, der skiftede fra tacrolimus-præparater med øjeblikkelig udløsning (to gange dagligt) til Envarsus (én gang dagligt) i forholdet 1:0,7 (mg:mg) total daglig dosis, var den gennemsnitlige systemiske eksponering for tacrolimus (AUC0-24) sammenlignelig med den for

tacrolimus med øjeblikkelig udløsning. Forholdet mellem tacrolimus-dalkoncentrationer (C24) og systemisk eksponering (AUC0-24) for Envarsus er sammenlignelig med det for tacrolimus med øjeblikkelig udløsning. Der er ikke udført studier vedrørende skift af patienter fra Advagraf til Envarsus. Data fra raske forsøgspersoner tyder dog på, at samme skifterate gælder som ved skift fra Prograf til Envarsus.

Ved skift fra tacrolimus-præparater med øjeblikkelig udløsning (f.eks. Prograf-kapsler) eller fra Advagraf-depotkapsler til Envarsus bør dalkoncentrationerne måles før skiftet og inden for to uger efter skiftet. Ved skift fra tacrolimus-depotkapsler (Advagraf) til Envarsus bør dalkoncentrationer måles efter skiftet. Der bør foretages dosisjusteringer for at sikre, at samme systemiske eksponering opretholdes efter skiftet. Det bør bemærkes, at det hos sorte patienter kan være nødvendigt med en højere dosis for at opnå de målrettede dalkoncentrationer.

Skift fra behandling med ciclosporin til tacrolimus

Der bør udvises forsigtighed, når patienter skifter fra ciclosporinbaseret til tacrolimusbaseret behandling (se pkt. 4.4 og 4.5). Den kombinerede administration af ciclosporin og tacrolimus kan ikke anbefales. Blodkoncentrationerne af ciclosporin og patientens kliniske tilstand skal tages i betragtning, før behandling med Envarsus påbegyndes. I tilfælde af forhøjede ciclosporinblodkoncentrationer bør doseringen udsættes. I praksis kan behandling med tacrolimus påbegyndes 12 - 24 timer efter seponering af ciclosporinbehandlingen. Monitorering af ciclosporinblodkoncentrationer skal fortsættes efter skiftet, da ciclosporins clearance kan være påvirket.

Behandling af allograft-afstødning

Øgede doser af tacrolimus, supplerende kortikosteroidbehandling og introduktion af korte behandlingsforløb med mono-/polyklonale antistoffer er alle blevet benyttet til at behandle afstødningsepisoder. Ved tegn på toksicitet som f.eks. alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.8) kan det være nødvendigt at reducere dosis af Envarsus.

Behandling af allograft-afstødning efter nyre- og levertransplantation

Ved skift fra andre immunsuppressive lægemidler til Envarsus én gang dagligt skal behandlingen påbegyndes med den anbefalede, orale initialdosis ved hhv. nyre- og levertransplantation for profylakse af transplantatafstødning.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering

Doseringen af Envarsus skal primært baseres på kliniske vurderinger af afstødning og tolerance hos den enkelte patient vejledt af monitorering af dalkoncentrationen af tacrolimus i fuldblod.

Som hjælp til at optimere doseringen findes der adskillige immunassays til bestemmelse af koncentrationer af tacrolimus i fuldblod. Man skal være forsigtig med at sammenligne koncentrationer nævnt i offentliggjort litteratur med individuelle værdier i klinisk praksis uden at vide, hvilke assaymetoder der er benyttet. I nuværende klinisk praksis måles koncentrationer i fuldblod ved hjælp af immunassaymetoder. Der er god korrelation af sammenhængen mellem dalkoncentrationer af tacrolimus og den systemiske eksponering (AUC0-24) og ligeledes mellem formuleringen med øjeblikkelig udløsning og Envarsus.

Dalkoncentrationerne for tacrolimus i blodet skal monitoreres i perioden efter transplantationen. Dalkoncentrationerne for tacrolimus i blodet skal bestemmes ca. 24 timer efter dosering af Envarsus, umiddelbart før næste dosis. Dalkoncentrationerne for tacrolimus i blodet bør også monitoreres nøje efter skift fra tacrolimus-præparater, dosisjustering, ændring i det immunsuppressive regime eller ved samtidig administration af stoffer, der kan ændre koncentrationen af tacrolimus i fuldblod (se pkt. 4.5). Hyppigheden af blodkoncentrationsmålinger skal baseres på det kliniske behov. Da tacrolimus er et stof med lav clearance, kan det efter justering af dosisregimet for Envarsus tage adskillige dage, før den ønskede steady state opnås.

Data fra kliniske studier antyder, at behandlingen forløber godt hos de fleste patienter, hvis bloddalkoncentrationerne for tacrolimus holdes under 20 ng/ml. Det er nødvendigt at tage patientens

kliniske tilstand i betragtning ved vurdering af fuldblodskoncentrationer. I klinisk praksis har fuldsblods dalkoncentrationerne generelt ligget på 5-20 ng/ml hos nyretransplanterede patienter i den tidlige periode efter transplantationen og 5-15 ng/ml under efterfølgende vedligeholdelsesbehandling.

Særlige populationer Nedsat leverfunktion

Dosisreduktion kan være nødvendig hos patienter med svært nedsat leverfunktion for at holde bloddalkoncentrationerne for tacrolimus inden for det anbefalede målområde.

Nedsat nyrefunktion

Da tacrolimus' farmakokinetik er upåvirket af nyrefunktionen (se pkt. 5.2), er dosisjustering ikke nødvendig. Omhyggelig monitorering af nyrefunktionen (herunder serumkreatinin koncentrationer, beregning af kreatininclearance og monitorering af diurese) anbefales dog på grund af tacrolimus' potentielle nefrotoksicitet.

Race

Sammenlignet med kaukasere kan sorte patienter have behov for en højere dosis af tacrolimus for at opnå samme dalkoncentration. I kliniske studier skiftede patienter fra Prograf to gange dagligt til en dosis Envarsus på 1:0,85 (mg:mg).

Køn

Der er ikke evidens for, at mandlige og kvindelige patienter har behov for forskellig dosis for at opnå samme dalkoncentration.

Ældre patienter (> 65 år)

På nuværende tidspunkt er der intet, der tyder på, at doseringen skal justeres hos ældre patienter.

Pædiatrisk population

Envarsus' sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Envarsus er en oral formulering af tacrolimus, der tages én gang dagligt. Det anbefales, at den daglige orale dosis af Envarsus administreres én gang dagligt.

Patienter bør informeres om ikke at indtage tørremidlet. Tabletterne skal indtages hele med væske (helst vand) umiddelbart efter fjernelse fra blisteren. Envarsus bør generelt indtages på tom mave for at opnå maksimal absorption (se pkt. 5.2).

Envarsus kan ikke substitueres med andre eksisterende lægemidler, der indeholder tacrolimus (tabletter med øjeblikkelig udløsning eller depottabletter) på et tilsvarende dosis-for-dosis-grundlag.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Overfølsomhed over for andre makrolider.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af tacrolimus- formuleringer med øjeblikkelig udløsning eller depottabletter, er observeret med tacrolimus. Dette har ført til alvorlige bivirkninger, herunder transplantatafstødning, eller andre bivirkninger som mulig konsekvens af enten under- eller overeksponering for tacrolimus. Patienterne skal behandles med kun én formulering af tacrolimus i overensstemmelse med det daglige dosisregime; ændringer i formulering eller regime bør kun ske under nøje supervision fra en speciallæge i transplantation (se pkt. 4.2 og 4.8).

Til behandling af allograft-afstødning hos voksne patienter, der ikke responderer på behandling med andre immunsuppressive lægemidler, foreligger der endnu ikke kliniske studier for Envarsus- formuleringen af depottabletter.

Til profylakse af transplantatafstødning hos voksne patienter, der har fået hjerte-, lunge-, pancreas- eller intestinalallograft-transplantationer, foreligger der endnu ikke kliniske data for Envarsus.

I den første periode efter transplantationen skal følgende parametre kontrolleres rutinemæssigt: blodtryk, ekg, neurologisk og visuel status, fastende blodsukker, elektrolytter (især kalium), lever- og nyrefunktionstest, bestemmelse af hæmatologiske parametre, koagulationsværdier og plasmaprotein. Hvis der ses klinisk relevante ændringer, skal det overvejes at ændre det immunsuppressive regime.

Når stoffer med potentiale for interaktion (se pkt. 4.5), især stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) eller CYP3A4-inducere (f.eks. rifampicin eller rifabutin), kombineres med tacrolimus, skal tacrolimus-blodkoncentrationen monitoreres, og om nødvendigt skal dosen af tacrolimus justeres for at vedligeholde den tilsvarende eksponering for tacrolimus.

Naturlægemidler, der indeholder prikbladet perikum (Hypericum perforatum), bør undgås ved behandling med Envarsus på grund af risikoen for interaktioner, som kan forårsage et fald i både blodkoncentrationer og den terapeutiske virkning af tacrolimus (se pkt. 4.5).

Den kombinerede administration af ciclosporin og tacrolimus bør undgås, og der skal udvises forsigtighed ved administration af tacrolimus til patienter, der tidligere har fået ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.5).

Indtagelse af store mængder kalium eller kaliumbesparende diuretika bør undgås (se pkt. 4.5).

Visse kombinationer af tacrolimus og stoffer med kendte nefrotoksiske eller neurotoksiske bivirkninger kan øge risikoen for disse bivirkninger (se pkt. 4.5).

Immunsuppressive lægemidler kan påvirke responset på vaccination, og vaccination under behandling med tacrolimus kan være mindre effektiv. Anvendelse af levende, afsvækkede vacciner bør undgås.

Gastrointestinale lidelser

Der er rapporteret gastrointestinal perforation hos patienter behandlet med tacrolimus. Da gastrointestinal perforation er en vigtig bivirkning, som kan føre til en livstruende eller alvorlig tilstand, bør passende behandling overvejes umiddelbart efter forekomsten af formodede symptomer eller tegn.

Da blodets indhold af tacrolimus kan ændres signifikant under episoder med diarré, anbefales ekstra monitorering af tacrolimuskoncentrationer under episoder med diarré.

Hjertesygdomme

I sjældne tilfælde er ventrikulær hypertrofi eller hypertrofi af septum, rapporteret som kardiomyopati, observeret hos patienter, der er blevet behandlet med tacrolimus. De fleste tilfælde har været reversible og er forekommet hos patienter, der har haft langt højere bloddalkoncentrationer af tacrolimus end den anbefalede maksimale koncentration. Andre faktorer, som kan øge risikoen for disse kliniske tilstande, er tidligere forekommende hjertesygdom, behandling med kortikosteroider, hypertension, nedsat nyre- eller leverfunktion, infektion, overhydrering og ødem. Derfor skal højrisikopatienter, der behandles med betydelig immunsuppression, monitoreres med sådanne procedurer som ekkokardiografi eller ekg før og efter transplantationen (f.eks. initialt efter 3 måneder og derefter efter 9-12 måneder). Ved tegn på anomalier bør dosis af Envarsus reduceres, eller det bør overvejes at skifte til et andet immunsuppressivt lægemiddel. Tacrolimus kan forlænge QT-intervallet, men der mangler væsentlig evidens for, at det forårsager Torsades de Pointes. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med diagnosticeret eller mistanke om medfødt langt QT-syndrom.

Lymfoproliferative lidelser og maligniteter

Det er rapporteret, at patienter, som får behandling med tacrolimus, har udviklet EBV-associerede lymfoproliferative lidelser (se pkt. 4.8). En kombination af immunsuppressive lægemidler, såsom antilymfocytiske antistoffer (f.eks. basiliximab, daclizumab), givet samtidigt, øger risikoen for EBV- associerede lymfoproliferative lidelser. Det er rapporteret, at EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)- negative patienter har øget risiko for at udvikle lymfoproliferative lidelser. I denne patientgruppe skal EBV-VCA-serologien derfor kendes, før behandlingen med Envarsus påbegyndes. Under behandlingen anbefales omhyggelig monitorering med EBV-PCR. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder, men er ikke som sådan indikation på lymfoproliferativ sygdom eller lymfom.

Som med andre potente immunsuppressive lægemidler er risikoen for sekundær cancer ukendt (se pkt. 4.8).

Som med andre immunsuppressive lægemidler, på grund af den potentielle risiko for maligne hudændringer, bør eksponering for sollys eller UV-lys begrænses ved at benytte passende beskyttende beklædning og ved brug af solcreme med høj solfaktor.

Patienter, der behandles med immunsuppressive lægemidler, herunder Envarsus, har øget risiko for opportunistiske infektioner (med bakterier, svampe, vira og protozoer). Blandt disse tilstande er BK- virus-associeret nefropati og JC-virus-associeret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Disse infektioner er ofte relateret til en høj total immunsuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller fatale tilstande, som læger bør overveje i differentialdiagnosticeringen af immunsupprimerede patienter med forringet nyrefunktion eller neurologiske symptomer.

Det er rapporteret, at patienter, som får behandling med tacrolimus, har udviklet posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES). Hvis patienter, der tager tacrolimus, får symptomer, der indikerer PRES som f.eks. hovedpine, forandret mentaltilstand, krampeanfald og synsforstyrrelser, skal der udføres en radiologisk undersøgelse (f.eks. MR-scanning). Hvis PRES diagnosticeres, tilrådes det, at der udføres passende blodtryks- og anfaldskontrol, samt at systemisk tacrolimus omgående seponeres. De fleste patienter kommer sig fuldstændigt, efter at der er truffet passende foranstaltninger.

Ren erytrocyt aplasi

Der er rapporteret tilfælde af ren erytrocyt aplasi (PRCA) hos patienter behandlet med tacrolimus. Alle patienter rapporterede risikofaktorerne for PRCA som f.eks. parvovirus B19-infektion, tilgrundliggende sygdom eller samtidig behandling med lægemidler i forbindelse med PRCA.

Særlige populationer

Der er begrænset erfaring med ikke-kaukasiske patienter og patienter med forhøjet immunologisk risiko (f.eks. retransplantation, tegn på panel reaktive antistoffer, PRA).

Dosisreduktion kan være nødvendig hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Envarsus indeholder lactose. Patienter med sjældne, arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp-lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

Pædiatrisk population

Envarsus anbefales ikke til brug hos børn under 18 år, fordi der kun foreligger begrænsede data om sikkerheden og virkningen.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres via CYP3A4 i leveren. Der er også påvist gastrointestinal metabolisme via CYP3A4 i tarmvæggen. Samtidig brug af stoffer, som vides at hæmme eller inducere CYP3A4, kan påvirke metabolismen af tacrolimus og derved øge eller nedsætte blodkoncentrationerne af tacrolimus.

Det anbefales kraftigt at monitorere koncentrationen af tacrolimus i blodet såvel som nyrefunktionen og andre bivirkninger ved samtidig brug af lægemidler, der har potentiale til at ændre CYP3A4-

metabolismen eller på en anden måde at øve indflydelse på blodkoncentrationer af tacrolimus, og at afbryde eller justere dosis af tacrolimus som relevant for at opretholde en tilsvarende tacrolimus- eksponering (se pkt. 4.2 og 4.4).

CYP3A4-hæmmere, der potentielt medfører øgede blodkoncentrationer af tacrolimus

Klinisk har følgende stoffer vist sig at øge blodkoncentrationer af tacrolimus:

Der er set kraftige interaktioner med svampemidler såsom ketoconazol, fluconazol, itraconazol og voriconazol, det makrolide antibiotikum erythromycin, hiv-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) eller hepatitis C-virus (HCV) proteasehæmmere (f.eks. telaprevir, boceprevir). Samtidig brug af disse lægemidler kan gøre det nødvendigt at reducere dosis af tacrolimus hos næsten alle patienter.

Farmakokinetiske studier har vist, at stigningen i blodkoncentrationer hovedsagelig er et resultat af stigningen i den orale biotilgængelighed af tacrolimus på grund af hæmningen af gastrointestinal metabolisme. Virkningen på leverclearance er mindre markant.

Svagere interaktioner er observeret med clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin, nicardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, ethinylestradiol, omeprazol og nefazodon.

In vitro har følgende lægemidler vist sig at være potentielle hæmmere af tacrolimus-metabolisme: bromocriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidocain, mephenytoin, miconazol, midazolam, nilvadipin, norethindron, quinidin, tamoxifen og (triacetyl)oleandomycin.

Det er rapporteret, at grapefrugtjuice øger blodkoncentrationen af tacrolimus og bør derfor undgås. Lansoprazol og ciclosporin kan potentielt hæmme tacrolimus' CYP3A4-medierede metabolisme og derved øge fuldblodskoncentrationerne af tacrolimus.

Andre interaktioner, der potentielt kan forårsage øgede blodkoncentrationer af tacrolimus

Tacrolimus bindes kraftigt til plasmaproteiner. Mulige interaktioner med andre aktive lægemidler, der vides at have høj affinitet til plasmaproteiner, bør derfor overvejes (f.eks. NSAID'er, orale antikoagulantia og orale antidiabetika).

Blandt andre potentielle interaktioner, som kan øge den systemiske eksponering for tacrolimus, er prokinetiske midler (f.eks. metoclopramid og cisaprid), cimetidin og magnesium-aluminium-hydroxid.

CYP3A4-inducere, der potentielt kan forårsage nedsatte blodkoncentrationer af tacrolimus

Følgende lægemidler har vist sig klinisk at nedsætte blodkoncentrationerne af tacrolimus: Der er observeret interaktioner med rifampicin, phenytoin og prikbladet perikum (Hypericum

perforatum), som kan gøre det nødvendigt at øge dosis af tacrolimus hos næsten alle patienter. Der er også observeret klinisk signifikante interaktioner med fenobarbital. Vedligeholdelsesdoser af kortikosteroider har vist sig at reducere blodkoncentrationerne af tacrolimus.

Administration af høje doser prednisolon eller methylprednisolon til behandling af akut afstødning kan potentielt øge eller nedsætte blodkoncentrationerne af tacrolimus.

Carbamazepin, metamizol og isoniazid kan også potentielt nedsætte koncentrationerne af tacrolimus.

Tacrolimus' virkning på metabolismen af andre lægemidler

Tacrolimus er en kendt CYP3A4-hæmmer. Derfor kan samtidig brug af tacrolimus med andre lægemidler, der vides at blive metaboliseret af CYP3A4, påvirke metabolismen af sådanne lægemidler.

Halveringstiden for ciclosporin forlænges, når tacrolimus gives samtidig. Endvidere kan der opstå synergistiske/additive nefrotoksiske bivirkninger. Af disse grunde frarådes den kombinerede administration af ciclosporin og tacrolimus, og der skal udvises forsigtighed ved administration af tacrolimus til patienter, der tidligere har fået ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Det er påvist, at tacrolimus øger blodkoncentrationen af fenytoin.

Da tacrolimus kan reducere clearance af steroidbaserede antikonceptionsmidler og dermed øge hormoneksponeringen, skal der udvises særlig omhu ved valg af antikonceptionsmidler.

Der er begrænset viden om interaktionen mellem tacrolimus og statiner. Kliniske data tyder på, at statiners farmakokinetik stort set er uændret ved samtidig brug af tacrolimus.

Data fra dyrestudier har vist, at tacrolimus potentielt kan reducere clearance og øge halveringstiden for pentobarbital og antipyrin.

Andre interaktioner, der har medført klinisk skadelige virkninger

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler, der vides at have nefrotoksiske eller neurotoksiske bivirkninger, kan øge disse bivirkninger (f.eks. aminoglycosider, gyrasehæmmere, vancomycin, cotrimoxazol, NSAID'er, ganciclovir og aciclovir).

Der er observeret øget nefrotoksicitet efter administration af amphotericin B og ibuprofen samtidig med tacrolimus.

Da behandling med tacrolimus kan være forbundet med hyperkaliæmi eller forværring af eksisterende hyperkaliæmi, skal indtagelse af store mængder kalium eller kaliumbesparende diuretika (f.eks. amilorid, triamteren eller spironolacton) undgås (se pkt. 4.4).

Immunsuppressive lægemidler kan påvirke responset på vaccination, og vaccination under behandling med tacrolimus kan være mindre effektiv. Anvendelse af levende, afsvækkede vacciner bør undgås (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Humane data viser, at tacrolimus passerer placenta. Begrænsede data fra organtransplanterede patienter viser ingen tegn på øget risiko for bivirkninger på selve graviditeten og dens forløb ved behandling med tacrolimus sammenlignet med andre immunsuppressive lægemidler. Der er dog rapporteret tilfælde af spontan abort. Til dato foreligger der ikke andre relevante epidemiologiske data. Behandling med tacrolimus kan overvejes til gravide kvinder, når der ikke findes andre sikre alternativer, og når de forventede fordele opvejer den potentielle risiko for fosteret. I tilfælde af eksponering in utero anbefales det at monitorere den nyfødte for potentielle bivirkninger af tacrolimus (især virkningen på nyrerne). Der er risiko for præmatur fødsel (<37 uger) (forekomst hos 66 ud af 123 fødsler, dvs. 53,7 %; data har dog vist, at størstedelen af de nyfødte havde normal fødselsvægt for deres gestationelle alder) samt for hyperkaliæmi hos den nyfødte (forekomst hos 8 ud af 111 nyfødte, dvs. 7,2 %), hvilket dog normaliseres spontant). Hos rotter og kaniner forårsagede tacrolimus embryoføtal toksicitet ved doser, som var toksiske for moderen (se pkt. 5.3)

Amning

Humane data viser, at taclolimus udskilles i modermælk. Da skadelige virkninger på den nyfødte ikke kan udelukkes, bør kvinder i behandling med Envarsus ikke amme.

Fertilitet

Tracrolimus havde en negativ virkning på hanrotters fertilitet i form af et nedsat antal sædceller og nedsat sædmotilitet (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Envarsus påvirker kun i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Tacrolimus kan forårsage visuelle og neurologiske forstyrrelser. Denne virkning kan forstærkes, hvis Envarsus administreres sammen med alkohol.

Der er ikke udført studier vedrørende virkningen af tacrolimus (Envarsus) på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Det er ofte vanskeligt at fastslå bivirkningsprofilen for immunsuppressive lægemidler som følge af den tilgrundliggende sygdom og samtidig brug af flere lægemidler. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger ved tacrolimus (der forekommer hos >10 % af patienter) tremor, nedsat nyrefunktion, hyperglykæmiske tilstande, diabetes mellitus, hyperkaliæmi, infektioner, hypertension og insomnia.

Fortegnelse over bivirkninger

Hyppigheden af bivirkninger defineres som følger: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

Infektioner og parasitære sygdomme

Det er velkendt for andre potente immunsuppressive lægemider, at patienter, der får tacrolimus, hyppigt har øget risiko for infektioner (virus, bakterier, svampe og protozoer). Sygdomsforløbet af eksisterende infektioner kan forværres. Der kan både opstå generaliserede og lokale infektioner. Der er rapporteret om tilfælde af BK-virus-associeret nefropati samt tilfælde af JC-virus-associeret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) hos patienter, der er behandlet med immunosuppressiva, herunder tacrolimus.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl cyster og polypper)

Patienter i immunsuppressiv behandling har øget risiko for at udvikle maligne lidelser. Såvel benigne som maligne neoplasmer, herunder EBV-associerede lymfoproliferative lidelser og maligne tilstande i huden er rapporteret i forbindelse med behandling med tacrolimus.

Immunsystemet

Allergiske og anafylaktoide reaktioner er observeret hos patienter, der får tacrolimus (se pkt. 4.4).

Systemorgan-

 

 

Hyppighed af bivirkninger

 

 

klasse

 

 

 

 

 

 

 

 

Meget

Almindelig

 

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

Ikke kendt

 

almindelig

 

 

 

 

sjælden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod og

 

anæmi,

 

koagulopatier,

trombotisk

 

ren

lymfesystem

 

trombocytopeni,

 

pancytopeni,

trombocyt

 

erytrocyt

 

 

leukopeni, abnorme

 

neutropeni,

openisk

 

aplasi,

 

 

analyser af røde

 

abnorme

purpura,

 

agranulo-

 

 

blodlegemer,

 

analyser af

hypoprotro

 

cytose,

 

 

leukocytose

 

koagulation og

mbinæmi

 

hæmolytisk

 

 

 

 

blødning

 

 

anæmi

Det endokrine

 

 

 

 

hirsutisme

 

 

system

 

 

 

 

 

 

 

Systemorgan-

 

Hyppighed af bivirkninger

 

 

klasse

 

 

 

 

 

 

 

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

Ikke kendt

 

almindelig

 

 

 

sjælden

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolisme og

diabetes

anoreksi, metabolisk

dehydrering,

 

 

 

ernæring

mellitus,

acidose, andre

hypoglykæmi,

 

 

 

 

hyperglykæ

elektrolytforstyrrelser

hypoprotein-

 

 

 

 

miske

, hyponatræmi,

æmi,

 

 

 

 

tilstande,

overhydrering,

hyperfosfatæmi

 

 

 

 

hyperkaliæm

hyperurikæmi,

 

 

 

 

 

i

hypomagnesiæmi,

 

 

 

 

 

 

hypokaliæmi,

 

 

 

 

 

 

hypokalcæmi, nedsat

 

 

 

 

 

 

appetit,

 

 

 

 

 

 

hyperkolesterolæmi,

 

 

 

 

 

 

hyperlipidæmi,

 

 

 

 

 

 

hypertriglyceridæmi,

 

 

 

 

 

 

hypofosfatæmi

 

 

 

 

Psykiske

søvnløshed

konfusion og

psykotiske

 

 

 

forstyrrelser

 

desorientering,

lidelser

 

 

 

 

 

depression,

 

 

 

 

 

 

angstsymptomer,

 

 

 

 

 

 

hallucinationer,

 

 

 

 

 

 

psykiske lidelser,

 

 

 

 

 

 

nedtrykthed,

 

 

 

 

 

 

humørsvingninger og

 

 

 

 

 

 

-forstyrrelser,

 

 

 

 

 

 

mareridt

 

 

 

 

Nervesystemet

hovedpine,

forstyrrelser i

encefalopati,

hypertoni

myasteni

 

 

tremor

nervesystemet,

blødninger i

 

 

 

 

 

krampeanfald,

centralnervesyst

 

 

 

 

 

bevidsthedsforstyrrel

emet, og

 

 

 

 

 

ser, perifer neuropati,

slagtilfælde,

 

 

 

 

 

svimmelhed,

koma, tale- og

 

 

 

 

 

paræstesi og

sprogforstyr-

 

 

 

 

 

dysæstesi, nedsat

relser, paralyse

 

 

 

 

 

evne til at skrive

og parese,

 

 

 

 

 

 

amnesi

 

 

 

Øjne

 

øjenlidelser, tågesyn,

katarakt

blindhed

 

 

 

 

fotofobi

 

 

 

 

Øre og labyrint

 

tinnitus

hypoakusis

neuro-

nedsat

 

 

 

 

 

sensorisk

hørelse

 

 

 

 

 

døvhed

 

 

Hjerte

 

iskæmisk

hjertesvigt,

perikardiee

abnormt

 

 

 

koronararteriesygdo

ventrikulære

kssudat

ekkokardiog

 

 

 

m, takykardi

arytmier og

 

ram

 

 

 

 

hjertestop,

 

 

 

 

 

 

supraventri-

 

 

 

 

 

 

kulære arytmier,

 

 

 

 

 

 

kardiomyopati,

 

 

 

 

 

 

abnorme ekg-

 

 

 

 

 

 

undersøgelser,

 

 

 

 

 

 

ventrikulær

 

 

 

 

 

 

hypertrofi,

 

 

 

 

 

 

palpitationer,

 

 

 

 

 

 

abnorm

 

 

 

 

 

 

hjertefrekvens

 

 

 

 

 

 

og puls

 

 

 

Systemorgan-

 

Hyppighed af bivirkninger

 

 

klasse

 

 

 

 

 

 

 

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

Ikke kendt

 

almindelig

 

 

 

sjælden

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulære

hypertension

tromboemboliske og

dyb

 

 

 

sygdomme

 

iskæmiske hændelser,

venetrombose,

 

 

 

 

 

vaskulære

shock, infarkt

 

 

 

 

 

hypotensive lidelser,

 

 

 

 

 

 

blødning, perifere

 

 

 

 

 

 

vaskulære lidelser

 

 

 

 

Luftveje, thorax

 

parenkymatøs

respirations-

akut

 

 

og mediastinum

 

lungesygdom,

svigt, luftvejs-

respiratoris

 

 

 

 

dyspnø,

lidelser, astma

k distress-

 

 

 

 

pleuraekssudat, hoste,

 

syndrom

 

 

 

 

pharyngitis, tilstoppet

 

 

 

 

 

 

næse og betændelse i

 

 

 

 

 

 

næsen

 

 

 

 

Mave-tarm-

diarré,

gastrointestinale tegn

akut og kronisk

pseudocyst

 

 

kanalen

kvalme

og symptomer,

pankreatitis,

er i

 

 

 

 

opkastning,

peritonitis, øget

pancreas,

 

 

 

 

gastrointestinale og

blodamylase,

subileus

 

 

 

 

abdominalsmerter,

paralytisk ileus,

 

 

 

 

 

gastrointestinale

gastroøsofageal

 

 

 

 

 

betændelsestilstande,

reflukssygdom,

 

 

 

 

 

gastrointestinale

nedsat ventrikel-

 

 

 

 

 

blødninger,

tømning

 

 

 

 

 

gastrointestinal

 

 

 

 

 

 

ulceration og

 

 

 

 

 

 

perforation, ascites,

 

 

 

 

 

 

stomatitis og

 

 

 

 

 

 

ulceration,

 

 

 

 

 

 

obstipation,

 

 

 

 

 

 

dyspeptiske tegn og

 

 

 

 

 

 

symptomer, flatulens,

 

 

 

 

 

 

oppustethed og

 

 

 

 

 

 

udspilethed, løs

 

 

 

 

 

 

afføring

 

 

 

 

Lever og

abnorm

galdevejslidelser,

 

venookklu-

leversvigt

 

galdeveje

leverfunktio

hepatocellulær skade

 

siv

 

 

 

nstest

og hepatitis, kolestase

 

leversygdo

 

 

 

 

og gulsot

 

m,

 

 

 

 

 

 

hepatisk

 

 

 

 

 

 

arterie-

 

 

 

 

 

 

trombose

 

 

Hud og subkutane

 

udslæt, pruritus,

dermatitis,

toksisk

Stevens-

 

væv

 

alopeci, akne, øget

lysoverfølsomhe

epidermal

Johnsons

 

 

 

svedtendens

d

nekrolyse

syndrom

 

 

 

 

 

(Lyells

 

 

 

 

 

 

syndrom)

 

 

Knogler, led,

 

artralgi, rygsmerter,

ledsygdomme

 

 

 

muskler og

 

muskelkramper,

 

 

 

 

bindevæv

 

smerter i

 

 

 

 

 

 

ekstremiteter

 

 

 

 

Nyrer og urinveje

nedsat

nyresvigt, akut

hæmolytisk

 

nefropati,

 

 

nyrefunktion

nyresvigt, toksisk

uræmisk

 

hæmoragisk

 

 

 

nefropati, nekrose i

syndrom, anuri

 

cystitis

 

 

 

de renale tubuli,

 

 

 

 

 

 

abnormiteter i urinen,

 

 

 

 

 

 

oliguri, symptomer i

 

 

 

 

 

 

blære og urinrør

 

 

 

 

Systemorgan-

 

 

Hyppighed af bivirkninger

 

 

klasse

 

 

 

 

 

 

 

 

Meget

Almindelig

 

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

Ikke kendt

 

almindelig

 

 

 

 

sjælden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Det reproduktive

 

 

 

dysmenoré og

 

 

 

system og

 

 

 

uterin blødning

 

 

 

mammae

 

 

 

 

 

 

 

Almene

 

febertilstande,

 

vægttab,

fald, sår,

øget fedtvæv

 

symptomer og

 

smerter og ubehag,

 

influenzalignen

stramhed i

 

 

reaktioner på

 

asteniske tilstande,

 

de sygdom,

brystet,

 

 

administrationsste

 

ødem, ændret

 

forhøjet

nedsat

 

 

det

 

opfattelse af

 

laktatdehydroge

bevæge-

 

 

 

 

legemstemperatur,

 

nase i blodet,

lighed,

 

 

 

 

forhøjet alkalisk

 

nervøsitet,

tørst

 

 

 

 

fosfatase i blodet.

 

abnorm

 

 

 

 

 

vægtstigning

 

følelsestilstand,

 

 

 

 

 

 

 

multiorgansvigt,

 

 

 

 

 

 

 

trykken for

 

 

 

 

 

 

 

brystet,

 

 

 

 

 

 

 

temperatur-

 

 

 

 

 

 

 

intolerance

 

 

 

Traumer,

 

primær dysfunktion

 

 

 

 

 

forgiftninger og

 

af transplantatet

 

 

 

 

 

behandlingskomp

 

 

 

 

 

 

 

likationer

 

 

 

 

 

 

 

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af tacrolimus- formuleringer med øjeblikkelig udløsning eller depottabletter, er observeret. Der er rapporteret et antal tilknyttede tilfælde af transplantatafstødning.

I kliniske studier med nyretransplanterede patienter, der fik Envarsus, var de hyppigste bivirkninger (hos mindst 2 % af patienter) tremor, diabetes mellitus, forhøjet blodkreatinin, urinvejsinfektion, hypertension, BK-virus infektion, nedsat nyrefunktion, diarré, toksicitet over for forskellige midler og toksisk nefropati, som alle vides at forekomme hos den pågældende patientpopulation i immunsuppressiv behandling. Hos alle lader der ikke til at være nogen signifikant forskel i mønsteret af bivirkninger, som formodes at være kausalt relateret til forsøgslægemidlet, mellem Envarsus- tabletter, der indtages én gang daglig og tacrolimus-kapsler med øjeblikkelig udløsning (Prograf). Blandt de hyppigste bivirkninger (hos mindst 2 % af patienter) i kliniske studier med levertransplanterede patienter, der fik Envarsus, var tremor, hovedpine, træthed, hyperkaliæmi, hypertension, nyresvigt, forhøjet blodkreatinin, svimmelhed, hepatitis C, muskelkramper, tineainfektion, leukopeni, sinusitis og URTI, som alle vides at forekomme hos den pågældende patientpopulation i immunsuppressiv behandling. Ligesom hos nyretransplanterede patienter lader der ikke til at være nogen betydningsfuld forskel i mønsteret af formodede bivirkninger mellem Envarsus- tabletter, der tages én gang daglig og tacrolimus-kapsler med øjeblikkelig udløsning (Prograf).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sunhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9Overdosering

Der er begrænset erfaring med overdosering. Der er rapporteret om adskillige tilfælde af utilsigtet overdosering med tacrolimus. Blandt symptomerne har været tremor, hovedpine, kvalme og opkastning, infektioner, urticaria, letargi og forhøjede koncentrationer af urinkvælstof i blodet samt forhøjede koncentrationer af serumkreatinin og alanin-aminotransferase.

Der findes ingen specifik antidot mod tacrolimus-behandling. I tilfælde af overdosering skal der benyttes generelle, understøttende foranstaltninger og symptomatisk behandling.

På grund af den høje molekylvægt, den ringe vandopløselighed og den stærke binding til erytrocytter og plasmaproteiner forventes tacrolimus ikke at være dialyserbart. Hos enkelte patienter med meget høje plasmakoncentrationer har hæmofiltration eller -diafiltration været effektivt til at reducere toksiske koncentrationer. I tilfælde af oral overdosering kan maveskylning og/eller administration af absorberende stoffer (f.eks. aktivt kul) kort efter indtagelsen være hensigtsmæssigt.

Det bør dog bemærkes, at der ikke har været nogen direkte erfaring med Envarsus i forbindelse med overdosering.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, calcineurinhæmmere, ATC-kode: L04AD02

Virkningsmekanisme

På molekylært niveau synes virkningen af tacrolimus at være medieret af binding til et cytosolprotein (FKBP12), som er ansvarligt for den intracellulære akkumulation af stoffet. FKBP12-tacrolimus- komplekset bindes specifikt og kompetitivt til calcineurin, som det hæmmer. Dette medfører en calciumafhængig hæmning af T-cellernes signaltransduktionsveje, således at transkriptionen af en række diskrete lymfokingener forhindres.

Farmakodynamisk virkning

Tacrolimus er et meget potent immunosuppressivt middel med påvist aktivitet i både in vitro- og in vivo- eksperimenter.

Tacrolimus hæmmer især dannelsen af cytotoksiske lymfocytter, som hovedsagelig er årsagen til transplantatafstødning. Tacrolimus undertrykker T-celleaktivering og T-hjælpecelle-afhængig B- celleproliferation samt dannelsen af lymfokiner (f.eks. interleukin-2, -3 og γ-interferon) og ekspressionen af interleukin-2-receptoren.

Klinisk virkning og sikkerhed

Resultater fra kliniske studier med tacrolimus, Envarsus, der tages én gang daglig

Nyretransplantation

Envarsus’ og Prografs virkning og sikkerhed, både i kombination med mycophenolatmofetil (MMF) kortikosteroider, og IL-2 receptor-antagonist i henhold til standardbehandling blev sammenlignet i et randominseret, dobbeltblindt, dobbelt-dummy studie hos 543 de novo nyretransplanterede patienter.

Procentdelen af patienter med en eller flere end en episode af klinisk formodede og behandlede afstødninger under det 360 dages studie var 13,8 % for Envarsus-gruppen (N=268) og 15,6 % for Prograf-gruppen (N=275). Bivirkningsraten for centralt aflæst, biopsibekræftet akut afstødning (BPAR) under det 360 dages studie var 13,1 % i Envarsus-gruppen (N=268) og 13,5 % i Prograf- gruppen (N=275). Raten af virkningssvigt målt ved den sammensatte endepunkt af død, transplantattab, centralt aflæst BPAR og umulig opfølgning var 18,3 % i Envarsus-gruppen og 19,6 % i Prograf-gruppen. Behandlingsforskellen (Envarsus - Prograf) var -1,35 % (95 % konfidensinterval [- 7,94 %, 5,27 %]). Behandlingsafledte, fatale bivirkninger forekom hos 1,8 % af Envarsus-patienter og 2,5 % af Prograf-patienter.

Envarsus’ og Prografs virkning og sikkerhed, både i kombination med mycophenolatmofetil (MMF) eller mycophenolatnatrium (MPS) og kortikosteroider, blev sammenlignet hos 324 stabile nyretransplanterede patienter. Bivirkningsraten for lokalt aflæst biopsibekræftet akut afstødning (BPAR) i løbet af det 360 dages studie var 1,2 % i Envarsus-gruppen (N=162) efter skift fra Prograf med et dosisforhold på 1:0,7 (mg:mg) og 1,2 % i gruppen vedligeholdt på Prograf (N=162). Raten af virkningssvigt målt ved det sammensatte endepunkt af død, transplantattab, lokalt aflæst BPAR og umulig opfølgning var 2,5 % i både Envarsus- og Prograf-gruppen. Behandlingsforskellen (Envarsus - Prograf) var 0 % (95 % konfidensinterval [-4,21 %, 4,21 %]). Raten af behandlingssvigt ved brug af samme sammensatte endepunkt med centralt aflæst BPAR var 1,9 % i Envarsus-gruppen og 3,7 % i Prograf-gruppen (95 % konfidensinterval [-6,51 %, 2,31 %]). Behandlingsafledte, fatale bivirkninger forekom hos 1,2 % af Envarsus-patienter og 0,6 % af Prograf-patienter.

Levertransplantation

Farmakokinetik, virkning og sikkerhed af Envarsus og tacrolimus-kapsler med øjeblikkelig udløsning, begge i kombination med kortikosteroider, blev sammenlignet hos 117 levertransplanterede patienter, hvoraf 88 blev behandlet med Envarsus. I det de novo levertransplantatstudie blev 29 forsøgspersoner behandlet med Envarsus. Bivirkningsraten af biopsibekræftet akut afstødning i den 360 dages studieperiode var ikke signifikant forskellig mellem Envarsus-gruppen og tacrolimus-gruppen med øjeblikkelig udløsning. Den totale forekomst af fatale behandlingsafledte bivirkninger for den kombinerede de novo og stabile levertransplantatpopulation var ikke signifikant forskellig mellem Envarsus-gruppen og tacrolimus-gruppen med øjeblikkelig udløsning.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den orale biotilgængelighed af Envarsus faldt, når præparatet blev administreret efter et måltid; omfanget af absorption faldt med 55 % og den maksimale plasmakoncentration faldt med 22 %, når præparatet blev taget direkte efter et måltid med højt fedtindhold. Derfor bør Envarsus generelt

indtages på tom mave for at opnå maksimal absorption.

Hos mennesker er det påvist, at tacrolimus kan absorberes i hele mave-tarm-kanalen. Tilgængeligt tacrolimus absorberes som regel hurtigt. Envarsus er en depotformulering af tacrolimus med forlænget udløsning, hvilket medfører en forlænget oral absorptionsprofil med en gennemsnitlig tid til maksimal blodkoncentration (Cmax) på ca. 6 timer (tmax) ved steady state.

Absorptionen er variabel og den orale gennemsnitlige biotilgængelighed af tacrolimus ligger mellem 20 % - 25 % (individuelt hos voksne patienter 6 % - 43 %). Den orale biotilgængelighed er ca. 40 % højere for Envarsus sammenlignet med den samme dosis af formuleringen af tacrolimus med øjeblikkelig udløsning (Prograf) hos nyretransplanterede patienter.

Højere Cavg (~50 %), reduceret spids-/dalfluktuation (Cmax/Cmin) og længere Tmax blev set for Envarsus sammenlignet med både tacrolimus-formuleringen med øjeblikkelig udløsning (Prograf) og en tacrolimus-formulering, der tages én gang dagligt (Advagraf). Gennemsnitsværdier for Cmax, procentgrad af fluktuation og procentgrad af udsving var signifikant lavere ved administration af Envarsus-tabletter.

Der er god korrelation mellem AUC og dalkoncentrationerne i fuldblod ved steady-state for Envarsus. Monitorering af dalkoncentrationerne i fuldblod giver derfor et godt estimat af den systemiske eksponering.

In vitro-testresultater indikerer, at der ikke er nogen risiko for in vivo-dosisdumpning i forbindelse med indtagelse af alkohol.

Fordeling

Hos mennesker kan fordelingen af tacrolimus efter intravenøs infusion beskrives som bifasisk.

I det systemiske kredsløb bindes tacrolimus stærkt til erytrocytter, hvilket medfører et fordelingsforhold på ca. 20:1 i fuldblods-/plasmakoncentrationer. I plasma bindes tacrolimus stærkt (>98,8 %) til plasmaproteiner, hovedsagelig til serumalbumin og α-1-syreglycoprotein.

Tacrolimus fordeles ekstensivt i kroppen. Baseret på plasmakoncentrationerne er fordelingsvolumenet ved steady state ca. 1.300 l (hos raske forsøgspersoner). Baseret på fuldblodskoncentrationerne er den i gennemsnit 47,6 l.

Biotransformation

Tacrolimus metaboliseres i udstrakt grad i leveren, primært af cytokrom P450-3A4. Tacrolimus metabiliseres også i betydeligt omfang i tarmvæggen. Der er identificeret adskillige metabolitter. Kun en enkelt af disse har vist sig at have immunsuppressiv aktivitet in vitro, der ligner tacrolimus'. De øvrige metabolitter har kun svag eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I det systemiske kredsløb findes der kun lave koncentrationer af en enkelt af de inaktive metabolitter. Derfor bidrager metabolitter ikke til tacrolimus' farmakologiske aktivitet.

Elimination

Tacrolimus er et stof med lav clearance. Hos raske forsøgspersoner var den gennemsnitlige totale kropsclearance, estimeret ud fra fuldblodskoncentrationerne, 2,25 l/time. Hos voksne lever-, nyre- og hjertetransplanterede patienter er der observeret værdier på hhv. 4,1 l/time, 6,7 l/time og 3,9 l/time. Den øgede clearance, der observeres efter transplantation, anses for at skyldes faktorer som f.eks. lave hæmatokrit- og proteinniveauer, som medfører en øget ubunden fraktion af tacrolimus, eller kortikosteroidinduceret øget metabolisme.

Tacrolimus har en lang og variabel halveringstid. Hos raske forsøgspersoner er den gennemsnitlige halveringstid i fuldblod ca. 30 timer.

Efter intravenøs og oral administration af 14C-mærket tacrolimus blev størstedelen af radioaktiviteten elimineret i fæces. Ca. 2 % af radioaktiviteten blev elimineret i urinen. Mindre end 1 % af uomdannet tacrolimus blev fundet i urin og fæces, hvilket indikerer, at tacrolimus bliver næsten fuldstændigt metaboliseret inden elimination. Den primære eliminationsvej er via galden.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitetsstudier med rotter og bavianer viste, at de primære organer, der blev påvirket, var nyrer og pancreas. Hos rotter forårsagede tacrolimus toksiske bivirkninger på nervesystem og øjne. Der blev observeret reversible kardiotoksiske virkninger hos kaniner efter intravenøs administration af tacrolimus.

Embryoføtal toksicitet blev observeret hos rotter og kaniner, men var begrænset til doser, som forårsagede signifikant toksicitet hos moderdyr. Hos hunrotter blev den reproduktive funktion, herunder fødsel, nedsat ved toksiske doser, og der sås lavere fødselsvægt, levedygtighed og vækst hos afkommet.

Hos rotter havde tracrolimus en negativ virkning på hannernes fertilitet i form af et nedsat antal sædceller og nedsat sædmotilitet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Hypromellose

Lactosemonohydrat

Macrogol 6000

Poloxamer 188

Magnesiumstearat

Vinsyre (E334)

Butylhydroxytoluen (E321)

Dimeticon 350

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

30 måneder.

Efter åbning af alufolieemballage: 45 dage.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale alufoliepakning for at beskytte mod lys.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC-blisterkort med 10 depottabletter. 3 blisterkort er pakket sammen i en alufoliepakning med et tørremiddel.

Pakningsstørrelser: 30, 60 og 90 depottabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSENSNUMMER (-NUMRE)

0,75mg

1mg

4mg

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/003

EU/1/14/935/006

EU/1/14/935/009

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse:18.07.2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet