Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – Produktresumé - J05A

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnEpclusa
ATC-kodeJ05A
Indholdsstofsofosbuvir / velpatasvir
ProducentGilead Sciences International Ltd

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Epclusa 400 mg/100 mg filmovertrukne tabletter.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 400 mg sofosbuvir og 100 mg velpatasvir.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lyserød, rombeformet, filmovertrukket tablet med dimensionerne 20 mm x 10 mm, præget med ”GSI” på den ene side og med ”7916” på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Epclusa er indiceret til behandling af kronisk hepatitis C-virus- (HCV-) infektion hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

4.2Dosering og administration

Behandling med Epclusa bør påbegyndes og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af patienter med HCV-infektion.

Dosering

Den anbefalede dosis Epclusa er én tablet oralt én gang dagligt sammen med eller uden mad (se pkt. 5.2).

Tabel 1: Anbefalet behandling og behandlingsvarighed for alle HCV-genotyper

Patientpopulationa

Behandling og behandlingsvarighed

 

Epclusa i 12 uger

Patienter uden cirrose og patienter med

Tillæg af ribavirin kan overvejes hos genotype 3-inficerede

kompenseret cirrose.

patienter med kompenseret cirrose (se pkt. 5.1).

 

 

 

Patienter med dekompenseret cirrose

Epclusa + ribavirin i 12 uger

a. Inklusive patienter med samtidig infektion med humant immundefektvirus (hiv) og patienter med recidiverende HCV efter levertransplantation (se pkt. 4.4.).

Se også produktresuméet for det lægemiddel, der indeholder ribavirin, når der anvendes kombinationsbehandling med ribavirin (RBV).

Følgende dosering anbefales, idet ribavirin fordeles på to daglige doser, som gives sammen med mad:

Tabel 2: Retningslinjer for dosering af ribavirin administreret sammen med Epclusa til patienter med dekompenseret cirrose

Patient

Ribavirindosis

CPT- (Child-Pugh-Turcotte) klasse B-

1.000 mg dagligt for patienter < 75 kg og 1.200 mg for patienter

cirrose før transplantation

≥ 75 kg

 

 

CPT-klasse C-cirrose før

Startdosis på 600 mg, som kan titreres op til maksimalt

transplantation

1.000/1.200 mg (1.000 mg til patienter, der vejer < 75 kg, og

 

1.200 mg til patienter, der vejer ≥ 75 kg), hvis dosis er veltolereret.

CPT-klasse B- eller C-cirrose efter

Hvis startdosis ikke er veltolereret, bør dosis reduceres som klinisk

transplantation

indiceret, baseret på hæmoglobinniveauet

Hvis ribavirin anvendes hos genotype 3-inficerede patienter med kompenseret cirrose (før eller efter transplantation), er den anbefalede ribavirindosis 1.000/1.200 mg (1.000 mg til patienter, der vejer < 75 kg, og 1.200 mg til patienter, der vejer ≥ 75 kg).

Se produktresuméet for det lægemiddel, der indeholder ribavirin, vedrørende dosisjustering af ribavirin.

Patienterne skal informeres om at tage en ekstra tablet Epclusa, hvis de kaster op inden for 3 timer efter doseringen. Hvis de kaster op senere end 3 timer efter dosering af Epclusa, er en yderligere dosis ikke nødvendig (se pkt. 5.1).

Patienterne skal informeres om, at hvis de glemmer at tage en dosis Epclusa, og der er gået mindre end 18 timer fra det normale tidspunkt, skal de tage tabletten så hurtigt som muligt, hvorefter de skal tage den næste dosis til sædvanlig tid. Hvis der er gået mere end 18 timer, skal de vente og tage den næste dosis Epclusa til sædvanlig tid. Patienterne skal informeres om ikke at tage en dobbelt dosis Epclusa.

Patienter, hvor tidligere behandling med et NS5A-indeholdende regime er mislykket

Epclusa + ribavirin i 24 uger kan overvejes (se pkt. 4.4).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af Epclusa er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Epclusas sikkerhed og virkning er ikke blevet vurderet hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD), der kræver hæmodialyse (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering af Epclusa er ikke nødvendig hos patienter med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion (CPT-klasse A, B eller C) (se pkt. 5.2). Epclusas sikkerhed og virkning er blevet vurderet hos patienter med CPT-klasse B-cirrose, men ikke hos patienter med CPT-klasse C-cirrose (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Pædiatrisk population

Epclusas sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral anvendelse.

Patienterne skal informeres om at sluge tabletten hel sammen med eller uden mad (se pkt. 5.2). Grundet den bitre smag anbefales det, at den filmovertrukne tablet ikke tygges eller knuses.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt 6.1.

Brug sammen med potente P-gp-induktorer og potente CYP-induktorer

Lægemidler, der er potente induktorer af P-glykoprotein (P-gp) eller af CYP (rifampicin, rifabutin, perikon [Hypericum perforatum], carbamazepin, phenobarbital og phenytoin). Samtidig administration nedsætter plasmakoncentrationen af sofosbuvir og velpatasvir signifikant og kan resultere i manglende virkning af Epclusa (se pkt. 4.5).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Epclusa bør ikke administreres samtidig med andre lægemidler, der indeholder sofosbuvir.

Svær bradykardi og hjerteblok

Der er set tilfælde af svær bradykardi og hjerteblok, når sofosbuvir er blevet brugt i kombination med et andet direkte virkende antiviralt middel (DAA) hos patienter i behandling med amiodaron med eller uden andre lægemidler, der nedsætter hjertefrekvensen. Mekanismen er ikke fastlagt.

Samtidig anvendelse af amiodaron var begrænset under den kliniske udvikling af sofosbuvir plus DAA’er. Da disse tilfælde er potentielt livstruende, bør amiodaron kun anvendes til patienter i behandling med Epclusa, når andre antiarytmika ikke tolereres eller er kontraindicerede.

Hvis samtidig brug af amiodaron findes nødvendig, anbefales nøje monitorering af patienterne ved initiering af behandlingen med Epclusa. Patienter med kendt høj risiko for bradyarytmi skal monitoreres kontinuerligt i 48 timer i passende kliniske omgivelser.

På grund af amiodarons lange halveringstid skal patienter, som inden for de seneste par måneder har stoppet behandling med amiodaron, og som skal sættes i behandling med Epclusa, monitoreres på passende vis.

Alle patienter, som får Epclusa i kombination med amiodaron med eller uden andre lægemidler, der nedsætter hjertefrekvensen, skal advares om symptomerne på bradykardi og hjerteblok og informeres om øjeblikkeligt at søge lægehjælp, hvis symptomerne opstår.

Patienter, hvor tidligere behandling med et NS5A-indeholdende regime er mislykket

Der er ingen kliniske data, der understøtter virkningen af sofosbuvir/velpatasvir hos patienter, hvor behandling med et regime indeholdende en anden NS5A-hæmmer er mislykket. Baseret på NS5A- resistensforbundne varianter (RAV’er), der typisk ses hos patienter, hvor behandling med andre regimer indeholdende NS5A-hæmmere er mislykket, på farmakologien af velpatasvir in vitro og på resultaterne af sofosbuvir/velpatasvir-behandling hos NS5A-naive patienter med NS5A-RAV’er ved baseline i ASTRAL-studierne, kan behandling med Epclusa + RBV i 24 uger imidlertid overvejes hos patienter, hvor behandling med et NS5A-indeholdende regime er mislykket, og som skønnes at have en høj risiko for sygdomsprogression, og hvor der ikke er alternative behandlingsmuligheder.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af Epclusa er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Epclusas sikkerhed og virkning er ikke blevet vurderet hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) eller ESRD, der kræver hæmodialyse. Se produktresuméet for ribavirin, hvis Epclusa anvendes i kombination med ribavirin til patienter med kreatininclearance < 50 ml/min (se pkt. 5.2).

Brug sammen med moderate P-gp-induktorer eller moderate CYP-induktorer

Lægemidler, der er moderate P-gp- eller moderate CYP-induktorer (f.eks. oxcarbazepin, modafinil eller efavirenz), kan nedsætte plasmakoncentrationen af sofosbuvir og velpatasvir og medføre reduceret terapeutisk virkning af Epclusa. Samtidig administration af sådanne lægemidler og Epclusa frarådes (se pkt. 4.5).

Anvendelse sammen med visse hiv-antiretrovirale regimer

Det er vist, at Epclusa øger tenofovir-eksponeringen, særligt når det anvendes sammen med et hiv- regime, der indeholder tenofovirdisoproxilfumarat og en farmakokinetisk forstærker (ritonavir eller cobicistat). Tenofovirdisoproxilfumarats sikkerhed ved anvendelse sammen med Epclusa og en farmakokinetisk forstærker er ikke klarlagt. De mulige risici og fordele forbundet med administration af Epclusa sammen med fastdosis-kombinationstabletter, der indeholder elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovirdisoproxilfumarat, givet sammen med en boostet hiv-proteasehæmmer (f.eks. atazanavir eller darunavir) bør overvejes, især hos patienter med øget risiko for renal dysfunktion. Patienter, der får Epclusa sammen med elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller med tenofovirdisoproxilfumarat plus en boostet hiv-proteasehæmmer, bør overvåges for tenofovirassocierede bivirkninger. Se produktresuméerne for tenofovirdisoproxilfumarat, emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat for anbefalinger vedrørende monitorering af nyrefunktionen.

Samtidig infektion med HCV ogHBV (hepatitis B-virus)

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus (HBV), herunder dødelige tilfælde, under eller efter behandling med direkte virkende antivirale lægemidler. HBV-screening bør udføres på alle patienter før behandlingsstart. HBV/HCV co-inficerede patienter har risiko for reaktivering af HBV og bør derfor monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.

CPT-klasse C-cirrose

Epclusas sikkerhed og virkning er ikke blevet vurderet hos patienter med CPT-klasse C-cirrose (se pkt. 4.8 og 5.1).

Patienter, der har gennemgået en levertransplantation

Epclusas sikkerhed og virkning til behandling af HCV-infektion hos patienter, der har gennemgået en levertransplantation, er ikke blevet vurderet. Behandling med Epclusa i henhold til den anbefalede dosering (se pkt. 4.2) skal ledsages af en vurdering af de mulige fordele og risici for den enkelte patient.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da Epclusa indeholder sofosbuvir og velpatasvir, kan alle interaktioner, der er blevet identificeret med disse aktive stoffer individuelt, forekomme med Epclusa.

Epclusas potentiale til at påvirke andre lægemidler

Velpatasvir hæmmer lægemiddeltransportørerne P-gp, brystcancer-resistent protein (BCRP) samt organisk anion-transporterende polypeptid (OATP) 1B1 og OATP1B3. Samtidig administration af Epclusa og lægemidler, der er substrater for disse transportører, kan øge eksponeringen for sådanne lægemidler. Se Tabel 3 for eksempler på interaktioner med sensitive substrater for P-gp (digoxin), BCRP (rosuvastatin) og OATP (pravastatin).

Potentialet for andre lægemidlers påvirkning af Epclusa

Sofosbuvir og velpatasvir er substrater for lægemiddeltransportørerne P-gp og BCRP. Velpatasvir er også substrat for lægemiddeltransportøren OATP1B. In vitro blev der set langsom metabolisk omsætning af velpatasvir via CYP2B6, CYP2C8 og CYP3A4. Lægemidler, der er potente induktorer af P-gp eller CYP2B6, CYP2C8 eller CYP3A4 (f.eks. rifampicin, rifabutin, perikon, carbamazepin, phenobarbital og phenytoin) kan nedsætte plasmakoncentrationen af sofosbuvir og velpatasvir, hvilket fører til en nedsat terapeutisk virkning af sofosbuvir/velpatasvir. Anvendelse af sådanne lægemidler sammen med Epclusa er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Lægemidler, der er moderate P-gp-induktorer eller moderate CYP-induktorer (f.eks. oxcarbazepin, modafinil og efavirenz), kan nedsætte plasmakoncentrationen af sofosbuvir og velpatasvir og medføre reduceret terapeutisk virkning af Epclusa. Samtidig administration af sådanne lægemidler og Epclusa frarådes (se pkt. 4.4). Samtidig administration af lægemidler, der hæmmer P-gp eller BCRP, kan øge plasmakoncentrationen af sofosbuvir og velpatasvir. Lægemidler, der hæmmer OATP, CYP2B6, CYP2C8 eller CYP3A4, kan

øge plasmakoncentrationen af velpatasvir. Klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med Epclusa medieret af P-gp, BCRP, OATP eller CYP-hæmmere forventes ikke. Epclusa kan administreres samtidig med P-gp-, BCRP-, OATP- og CYP-hæmmere.

Patienter i behandling med vitamin K-antagonister

Da leverfunktionen kan ændre sig under behandling med Epclusa, anbefales tæt monitorering af INR (international normaliseret ratio).

Interaktioner mellem Epclusa og andre lægemidler

Tabel 3 viser en liste over påviste eller potentielt klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner (hvor 90 % konfidensintervallet [KI] for middelratio beregnet ved mindste kvadraters metode var inden for

”↔”, over ”↑” eller under ”↓” de interaktionsgrænser, der var bestemt på forhånd). De beskrevne lægemiddelinteraktioner er baseret på studier udført med enten sofosbuvir/velpatasvir eller velpatasvir og sofosbuvir som enkeltstoffer, eller er forventede lægemiddelinteraktioner, der kan opstå med sofosbuvir/velpatasvir. Tabellen er ikke udtømmende.

Tabel 3: Interaktioner mellem Epclusa og andre lægemidler

Lægemiddel efter

Virkning på lægemiddelniveau.

 

Anbefaling vedrørende

behandlingsområder/mulig

Middelratio (90 % konfidensinterval)a, b

administration sammen med

interaktionsmekanisme

Aktiv

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

SYREREDUCERENDE MIDLER

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opløseligheden af velpatasvir

 

 

 

 

 

nedsættes, når pH øges.

 

 

 

 

 

Lægemidler, der øger gastrisk

 

 

 

 

 

pH, forventes at nedsætte

 

 

 

 

 

koncentrationen af velpatasvir.

Antacida

 

 

 

 

 

F.eks. aluminium- eller

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

Det anbefales, at administration

magnesiumhydroxid,

Forventet.

 

 

 

af antacida og Epclusa finder

calciumcarbonat

↔ Sofosbuvir

 

 

 

sted med 4 timers mellemrum.

(Øget gastrisk pH)

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

H2-receptorantagonister

 

 

 

 

 

Famotidin

Sofosbuvir

 

H2-receptorantagonister kan

(40 mg enkeltdosis)/

 

 

 

 

administreres samtidig med eller

sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

forskudt i forhold til Epclusa i

(400/100 mg enkeltdosis)c

 

 

 

 

en dosis, der ikke overstiger

Famotidin doseret samtidig med

 

 

 

 

svarende til famotidin 40 mg to

 

 

 

 

gange dagligt.

Velpatasvir

 

Epclusad

 

 

 

0,80

0,81

 

 

 

 

 

 

 

 

(0,70;

(0,71;

 

 

Cimetidine

 

0,91)

0,91)

 

 

 

 

 

 

 

Nizatidine

 

 

 

 

 

Ranitidine

 

 

 

 

 

(Øget gastrisk pH)

 

 

 

 

 

Famotidin

Sofosbuvir

 

 

(40 mg enkeltdosis)/

 

0,77

0,80

 

 

sofosbuvir/velpatasvir

 

(0,68;

(0,73;

 

 

(400/100 mg enkeltdosis)c

 

0,87)

0,88)

 

 

Famotidin doseret 12 timer før

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

Epclusad

 

 

 

 

 

(Øget gastrisk pH)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel efter

Virkning på lægemiddelniveau.

 

Anbefaling vedrørende

behandlingsområder/mulig

Middelratio (90 % konfidensinterval)a, b

administration sammen med

interaktionsmekanisme

Aktiv

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

Protonpumpehæmmere

 

 

 

 

 

Omeprazol

Sofosbuvir

 

Administration samtidig med

(20 mg én gang dagligt)/

 

0,66

0,71

 

protonpumpehæmmere frarådes.

sofosbuvir/velpatasvir

 

(0,55;

(0,60;

 

Hvis samtidig administration

(400/100 mg enkeltdosis

 

0,78)

0,83)

 

anses for nødvendig, skal

fastende)c

 

 

 

 

Epclusa administreres sammen

 

 

 

 

 

med mad og tages 4 timer før

Omeprazol doseret samtidig

Velpatasvir

 

protonpumpehæmmeren. Dosis

med Epclusad

 

0,63

0,64

 

af protonpumpehæmmeren må

 

 

(0,50;

(0,52;

 

ikke overstige en dosis svarende

Lansoprazole

 

0,78)

0,79)

 

til omeprazol 20 mg.

Rabeprazole

 

 

 

 

 

Pantoprazole

 

 

 

 

 

Esomeprazole

 

 

 

 

 

(Øget gastrisk pH)

 

 

 

 

 

Omeprazol

Sofosbuvir

 

 

(20 mg en gang dagligt)/

 

0,79

 

 

 

sofosbuvir/velpatasvir

 

(0,68;

 

 

 

(400/100 mg enkeltdosis efter

 

0,92)

 

 

 

mad)c

 

 

 

 

 

Omeprazol doseret 4 timer efter

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

Epclusad

 

0,67

0,74

 

 

(Øget gastrisk pH)

 

(0,58;

(0,63;

 

 

 

0,78)

0,86)

 

 

ANTIARYTMIKA

 

 

 

 

 

Amiodaron

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

Bør kun anvendes, hvis der ikke

 

Virkning på amiodaron-, velpatasvir- og

er andre

 

sofosbuvirkoncentrationer ukendt.

 

behandlingsmuligheder. Tæt

 

 

 

 

 

overvågning anbefales, hvis

 

 

 

 

 

amiodaron administreres med

 

 

 

 

 

Epclusa (se pkt. 4.4 og 4.8).

Digoxin

Interaktion kun undersøgt med velpatasvir.

Samtidig administration af

 

Forventet:

 

 

 

Epclusa og digoxin kan øge

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

koncentrationen af digoxin. Der

Digoxin (0,25 mg

Virkning på velpatasvir-eksponering erikke

skal udvises forsigtighed, og det

enkeltdosis)f/velpatasvir

undersøgt

 

 

 

tilrådes at monitorere

(100 mg enkeltdosis)

Forventet:

 

 

 

digoxinkoncentrationen ved

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

administration sammen med

(Hæmning af P-gp)

 

 

 

 

Epclusa.

Observeret:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Digoxin

 

 

 

 

1,9

1,3

 

 

 

 

(1,7;

(1,1;

 

 

 

 

2,1)

1,6)

 

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

 

 

 

Dabigatranetexilat

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

Klinisk overvågning for tegn på

 

Forventet:

 

 

 

blødning og anæmi anbefales,

 

↑ Dabigatran

 

 

 

når dabigatranetexilat

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

administreres sammen med

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

Epclusa. En koagulationstest

(Hæmning af P-gp)

 

 

 

 

kan hjælpe med at identificere

 

 

 

 

 

patienter med øget

 

 

 

 

 

blødningsrisiko, der skyldes

 

 

 

 

 

øget eksponering for dabigatran.

Lægemiddel efter

Virkning på lægemiddelniveau.

 

Anbefaling vedrørende

behandlingsområder/mulig

Middelratio (90 % konfidensinterval)a, b

administration sammen med

interaktionsmekanisme

Aktiv

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

Vitamin K-antagonister

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

Tæt monitorering af INR

 

 

 

 

 

anbefales ved alle vitamin K-

 

 

 

 

 

antagonister. Dette skyldes, at

 

 

 

 

 

leverfunktionen kan ændre sig

 

 

 

 

 

under behandling med Epclusa.

ANTIKONVULSIVA

 

 

 

 

 

Carbamazepin

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

Epclusa er kontraindiceret

Phenytoin

Forventet:

 

 

 

sammen med carbamazepin,

Phenobarbital

↓ Sofosbuvir

 

 

 

phenobarbital og phenytoin,

 

↓ Velpatasvir

 

 

 

potente P-gp- og CYP-

(Induktion af P-gp og CYP’er)

 

 

 

 

induktorer (se pkt. 4.3).

Oxcarbazepin

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

Administration af Epclusa

 

Forventet:

 

 

 

sammen med oxcarbazepin

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

forventes at nedsætte

(Induktion af P-gp og CYP’er)

↓ Velpatasvir

 

 

 

koncentrationen af sofosbuvir

 

 

 

 

 

og velpatasvir, hvilket medfører

 

 

 

 

 

nedsat terapeutisk virkning af

 

 

 

 

 

Epclusa. Samtidig

 

 

 

 

 

administration frarådes (se

 

 

 

 

 

pkt. 4.4).

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

Ketoconazol

Interaktion kun undersøgt med velpatasvir

Dosisjustering af Epclusa eller

 

Forventet:

 

 

 

ketoconazol er ikke nødvendig.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

Ketoconazol (200 mg to gange

Virkning på ketoconazoleksponering ikke

 

dagligt)/velpatasvir (100 mg

undersøgt.

 

 

 

 

enkeltdosis)d

Forventet:

 

 

 

 

 

↔ Ketoconazol

 

 

 

 

 

Observeret:

 

 

 

 

(Hæmning af P-gp og CYP’er)

Velpatasvir

 

 

 

1,3

1,7

 

 

Itraconazole

 

(1,0;

(1,4;

 

 

 

1,6)

2,2)

 

 

Voriconazole

 

 

 

 

 

Posaconazole

 

 

 

 

 

Isavuconazole

 

 

 

 

 

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

 

 

 

 

Rifampicin (600 mg én gang

Virkning på rifampicineksponering ikke

Epclusa er kontraindiceret

dagligt)/sofosbuvir (400 mg

undersøgt.

 

 

 

sammen med rifampicin, en

enkeltdosis)d

Forventet:

 

 

 

potent P-gp- og CYP-induktor

 

 

 

 

(se pkt. 4.3).

(Induktion af P-gp og CYP’er)

↔ Rifampicin

 

 

 

 

Observeret:

 

 

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

0,23

0,28

 

 

 

 

(0,19;

(0,24;

 

 

 

 

0,29)

0,32)

 

 

Rifampicin (600 mg én gang

Virkning på rifampicineksponering ikke

 

dagligt)/velpatasvir (100 mg

undersøgt.

 

 

 

 

enkeltdosis)

Forventet:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ Rifampicin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Observeret:

 

 

(Induktion af P-gp og CYP’er)

Velpatasvir

0,29

0,18

 

 

 

(0,23;

(0,15;

 

 

 

 

 

 

 

 

0,37)

0,22)

 

 

Lægemiddel efter

Virkning på lægemiddelniveau.

 

Anbefaling vedrørende

behandlingsområder/mulig

Middelratio (90 % konfidensinterval)a, b

administration sammen med

interaktionsmekanisme

Aktiv

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

Rifabutin

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

Epclusa er kontraindiceret

Rifapentin

Forventet:

 

 

 

sammen med rifabutin, en

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

potent P-gp- og CYP-induktor

 

↓ Velpatasvir

 

 

 

(se pkt. 4.3).

(Induktion af P-gp og CYP’er)

 

 

 

 

Administration af Epclusa

 

 

 

 

 

sammen med rifapentin

 

 

 

 

 

forventes at nedsætte

 

 

 

 

 

koncentrationen af sofosbuvir

 

 

 

 

 

og velpatasvir, hvilket medfører

 

 

 

 

 

nedsat terapeutisk virkning af

 

 

 

 

 

Epclusa. Samtidig

 

 

 

 

 

administration frarådes (se

 

 

 

 

 

pkt. 4.4).

ANTIVIRALE MIDLER MOD

HIV: REVERS TRANSKRIPTASE-HÆMMERE

Tenofovirdisoproxilfumarat

Det er vist, at Epclusa øger tenofovireksponering (P-gp-hæmning).

 

Tenofovireksponeringen (AUC og Cmax) blev øget ca. 40-80 % under samtidig

 

behandling med Epclusa og tenofovirdisoproxilfumerat/emtricitabin som en del

 

af forskellige hiv-regimer.

 

 

 

 

Patienter, der får tenofovirdisoproxilfumarat og Epclusa samtidig, skal

 

overvåges for bivirkninger forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat. Se

 

produktresuméet for det tenofovirdisoproxilfumaratholdige præparat for

 

anbefalinger vedrørende monitorering af nyrefunktion (se pkt. 4.4).

 

 

 

 

 

 

Efavirenz/emtricitabin/

Efavirenz

Samtidig administration af

tenofovirdisoproxilfumarat

Sofosbuvir

 

Epclusa og

(600/200/300 mg én gang

 

1,2

 

 

efavirenz/emtricitabin/

dagligt)/sofosbuvir/velpatasvir

 

(1,1,

 

 

tenofovirdisoproxilfumarat

(400/100 mg én gang dagligt)c, d

 

1,7)

 

 

forventes at nedsætte

 

Velpatasvir

koncentrationen af velpatasvir.

 

 

0,53

0,47

0,43

Det frarådes at administrere

 

 

(0,43;

(0,39;

(0,36;

Epclusa samtidig med

 

 

0,64)

0,57)

0,52)

efavirenz-holdige regimer (se

 

 

 

 

 

pkt. 4.4).

Emtricitabin/rilpivirin/

Rilpivirin

Dosisjustering af Epclusa eller

tenofovirdisoproxilfumarat

Sofosbuvir

 

emtricitabin/rilpivirin/

(200/25/300 mg én gang

Velpatasvir

tenofovirdisoproxilfumarat er

dagligt)/sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

ikke nødvendig.

(400/100 mg én gang dagligt)c, d

 

 

 

 

 

ANTIVIRALE MIDLER MOD

HIV: PROTEASEHÆMMERE

 

 

 

Atazanavir boostet med

Atazanavir

Dosisjustering af Epclusa,

ritonavir (300/100 mg én gang

 

 

 

1,4

atazanavir (ritonavir-boostet)

dagligt) +

 

 

 

(1,2;

eller emtricitabin/

emtricitabin/

 

 

 

1,6)

tenofovirdisoproxilfumarat er

tenofovirdisoproxilfumarat

Ritonavir

 

ikke nødvendig.

(200/300 mg én gang

 

 

 

1,3

 

dagligt)/sofosbuvir/

 

 

 

(1,5;

 

velpatasvir (400/100 mg én

 

 

 

1,4)

 

gang dagligt)c, d

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

1,6

2,4

4,0

 

 

 

(1,4;

(2,2;

(3,6;

 

 

 

1,7)

2,6)

4,5)

 

 

 

 

 

 

 

Lægemiddel efter

Virkning på lægemiddelniveau.

 

Anbefaling vedrørende

behandlingsområder/mulig

Middelratio (90 % konfidensinterval)a, b

administration sammen med

interaktionsmekanisme

Aktiv

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

Darunavir boostet med

Darunavir

Dosisjustering af Epclusa,

ritonavir (800 mg/100 mg én

Ritonavir

darunavir (ritonavir-boostet)

gang dagligt) +

Sofosbuvir

 

eller emtricitabin/

emtricitabin/

 

0,62

0,72

 

tenofovirdisoproxilfumarat er

tenofovirdisoproxilfumarat

 

(0,54;

(0,66;

 

ikke nødvendig.

(200/300 mg én gang

 

0,71)

0,80)

 

 

dagligt)/sofosbuvir/

Velpatasvir

 

velpatasvir (400/100 mg én

 

0,76

 

 

 

gang dagligt)c, d

 

(0,65;

 

 

 

 

 

0,89)

 

 

 

Lopinavir boostet med

Lopinavir

Dosisjustering af Epclusa,

ritonavir (4 x 200 mg/50 mg én

Ritonavir

lopinavir (ritonavir-boostet)

gang dagligt) + emtricitabin/

Sofosbuvir

 

eller emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

 

0,59

0,7

 

tenofovirdisoproxilfumarat er

(200/300 mg én gang

 

(0,49;

(0,6;

 

ikke nødvendig.

dagligt)/sofosbuvir/

 

0,71)

0,8)

 

 

velpatasvir(400/100 mg én gang

Velpatasvir

 

dagligt)c, d

 

0,70

 

1,6

 

 

 

(0,59;

 

(1,4;

 

 

 

0,83)

 

1,9)

 

ANTIVIRALE MIDLER MOD

HIV: INTEGRASEHÆMMERE

 

 

 

Raltegravir (400 mg to gange

Raltegravir

Dosisjustering af Epclusa,

dagligt)g + emtricitabin/

 

 

 

0,79

raltegravir eller emtricitabin/

enofovirdisoproxilfumarat

 

 

 

(0,42;

tenofovirdisoproxilfumarat er

(200/300 mg én gang

 

 

 

1,5)

ikke nødvendig.

dagligt)/sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir

 

 

(400/100 mg én gang dagligt)c, d

Velpatasvir

 

Elvitegravir/cobicistat/

Elvitegravir

Dosisjustering af Epclusa eller

emtricitabin/

Cobicistat

elvitegravir/cobicistat/

tenofoviralafenamidfumarat

 

 

 

2,0

emtricitabin/

(150/150/200/10 mg én gang

 

 

 

(1,7;

tenofoviralafenamidfumarat er

dagligt)/sofosbuvir/

 

 

 

2,5)

ikke nødvendig.

velpatasvir (400/100 mg én

Tenofoviralafe

 

 

gang dagligt)c, d

namid

 

 

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

1,3

1,5

1,6

 

 

 

(1,2;

(1,4;

(1,4;

 

 

 

1,5)

1,7)

1,8)

 

Elvitegravir/cobicistat/

Elvitegravir

Dosisjustering af Epclusa eller

emtricitabin/

Cobicistat

elvitegravir/cobicistat/

tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

1,2

1,7

emtricitabin/

(150/150/200/300 mg én gang

 

 

(1,2;

(1,5;

tenofovirdisoproxilfumarat er

dagligt)/sofosbuvir/

 

 

1,3)

1,9)

ikke nødvendig.

velpatasvir (400/100 mg én

Sofosbuvir

 

 

gang dagligt)c, d

Velpatasvir

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

1,5)

 

Lægemiddel efter

Virkning på lægemiddelniveau.

 

Anbefaling vedrørende

behandlingsområder/mulig

Middelratio (90 % konfidensinterval)a, b

administration sammen med

interaktionsmekanisme

Aktiv

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

Dolutegravir (50 mg én gang

Dolutegravir

Dosisjustering af Epclusa eller

dagligt)/sofosbuvir/

 

 

 

 

dolutegravir er ikke nødvendig.

Sofosbuvir

 

velpatasvir (400/100 mg én

 

 

 

 

 

 

 

gang dagligt)

Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

NATURLÆGEMIDLER

 

 

 

 

 

Perikon

Interaktion ikke undersøgt.

 

 

Epclusa er kontraindiceret

 

Forventet:

 

 

 

sammen med perikon, en potent

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

P-gp- og CYP-induktor (se

(Induktion af P-gp og CYP’er)

↓ Velpatasvir

 

 

 

pkt. 4.3).

 

 

 

 

 

HMG-CoA-REDUKTASEHÆMMERE

 

 

 

 

Rosuvastatin

Interaktion kun undersøgt med velpatasvir

Administration af Epclusa

 

Forventet:

 

 

 

sammen med rosuvastatin øger

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

koncentrationen af rosuvastatin,

 

 

 

 

 

hvilket er forbundet med en øget

Rosuvastatin (10 mg

Observeret:

 

 

 

risiko for myopati, herunder

enkeltdosis)/velpatasvir

Rosuvastatin

 

rabdomyolyse. Rosuvastatin kan

(100 mg én gang dagligt)d

 

2,6

2,7

 

ved en dosis, der ikke overstiger

 

 

(2,3;

(2,5;

 

10 mg, administreres sammen

 

 

2,9)

2,9)

 

med Epclusa.

(Hæmning af OATP1B og

Virkning på velpatasvireksponering ikke

 

undersøgt

 

 

 

 

BCRP)

Forventet:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

Pravastatin

Interaktion kun undersøgt med velpatasvir

Dosisjustering af Epclusa eller

 

Forventet:

 

 

 

pravastatin er ikke nødvendig.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

Pravastatin (40 mg

Observeret:

 

 

 

 

enkeltdosis)/velpatasvir

Pravastatin

 

 

(100 mg én gang dagligt)d

 

1,3

1,4

 

 

 

 

(1,1;

(1,2;

 

 

(Hæmning af OATP1B)

 

1,5)

1,5)

 

 

Virkning på velpatasvireksponering ikke

 

 

undersøgt

 

 

 

 

 

Forventet:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

Andre statiner

Forventet:

 

 

 

Interaktioner med andre

 

↑ Statiner

 

 

 

HMG-CoA-reduktasehæmmere

 

 

 

 

 

kan ikke udelukkes. Ved

 

 

 

 

 

administration sammen med

 

 

 

 

 

Epclusa skal der monitoreres

 

 

 

 

 

nøje for statinbivirkninger, og

 

 

 

 

 

en reduceret statindosis skal om

 

 

 

 

 

nødvendigt overvejes.

OPIOID-ANALGETIKA

 

 

 

 

 

Methadon

R-methadon

Dosisjustering af Epclusa eller

(Methadon

 

 

 

 

methadon er ikke nødvendig.

vedligeholdelsesbehandling

S-methadon

 

[30-130 mg dagligt])/

 

 

 

 

 

sofosbuvir (400 mg én gang

Sofosbuvir

 

 

dagligt)d

 

 

1,3

 

 

 

 

 

(1,0;

 

 

 

 

 

1,7)

 

 

Methadon

Interaktion kun undersøgt med sofosbuvir

 

 

Forventet:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

Lægemiddel efter

Virkning på lægemiddelniveau.

 

Anbefaling vedrørende

behandlingsområder/mulig

Middelratio (90 % konfidensinterval)a, b

administration sammen med

interaktionsmekanisme

Aktiv

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

 

 

 

Ciclosporin

Ciclosporin

 

Dosisjustering af Epclusa eller

(600 mg enkeltdosis)/

 

 

 

 

ciclosporin er ikke nødvendig.

sofosbuvir (400 mg

Sofosbuvir

 

 

enkeltdosis)f

 

2,5

4,5

 

 

 

 

(1,9;

(3,3;

 

 

 

 

3,5)

6,3)

 

 

Ciclosporin

Ciclosporin

 

 

(600 mg enkeltdosis)f/

 

 

0,88

 

 

velpatasvir (100 mg

 

 

(0,78;

 

 

enkeltdosis)d

 

 

1,0)

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

 

1,6

2,0

 

 

 

 

(1,2;

(1,5;

 

 

 

 

2,0)

2,7)

 

 

Tacrolimus

Tacrolimus

 

Dosisjustering af Epclusa eller

(5 mg enkeltdosis)f/

 

0,73

1,1

 

tacrolimus er ikke nødvendig.

sofosbuvir (400 mg

 

(0,59;

(0,84;

 

 

enkeltdosis)d

 

0,90)

1,4)

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

0,97

1,1

 

 

 

 

(0,65;

(0,81;

 

 

 

 

1,4)

1,6)

 

 

Tacrolimus

Virkning på velpatasvireksponering ikke

 

 

undersøgt.

 

 

 

 

 

Forventet:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

ORALE KONTRACEPTIVA

 

 

 

 

 

Norgestimat/

Norelgestromin

Dosisjustering af orale

ethinylestradiol (norgestimat

 

 

 

 

kontraceptiva er ikke

0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/

 

 

 

 

nødvendig.

ethinylestradiol

 

 

 

 

 

0,025 mg)/sofosbuvir (400 mg

 

 

 

 

 

én gang dagligt)d

 

 

 

 

 

 

Norgestrel

 

 

 

 

1,2

1,2

 

 

 

 

(0,98;

(1,0;

 

 

 

 

1,5)

1,5)

 

 

Ethinylestradiol

 

 

 

 

 

 

 

Norgestimat/

Norelgestromin

 

ethinylestradiol (norgestimat

 

 

 

 

 

0,180 mg/

Norgestrel

 

0,215 mg/0,25 mg/

 

 

 

 

 

ethinylestradiol

Ethinylestradiol

 

0,025 mg)/velpatasvir (100 mg

 

1,4

 

0,83

 

én gang dagligt)d

 

(1,2;

 

(0,65;

 

 

 

1,7)

 

1,1)

 

a.Middelratio (90 % CI) af farmakokinetikken af samtidigt administrerede studielægemidler alene eller i kombination. Ingen virkning = 1,00.

b.Alle interaktionsstudier blev udført hos raske frivillige.

c.Administreret som Epclusa.

d.Interval på 70-143 %, hvor der ikke er farmakokinetisk interaktion.

e.Dette er lægemidler inden for en klasse, hvor lignende interaktioner kunne forventes.

f.Bioækvivalens/ækvivalensgrænse 80-125 %.

g.Interval på 50-200 %, hvor der ikke er farmakokinetisk interaktion.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra anvendelse af sofosbuvir, velpatasvir eller Epclusa til gravide kvinder.

Sofosbuvir

Dyrestudier indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Det har ikke været muligt klart at estimere eksponeringsmarginer, som blev opnået for sofosbuvir hos rotter, i forhold til eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis (se pkt. 5.3).

Velpatasvir

Dyrestudier har vist en mulig forbindelse til reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

For en sikkerheds skyld frarådes Epclusa under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om sofosbuvir, sofosbuvirs metabolitter eller velpatasvir udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakokinetiske data fra dyrestudier viser, at velpatasvir og sofosbuvirs metabolitter udskilles i mælk.

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Derfor bør Epclusa ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Der foreligger ingen data fra mennesker om Epclusas indvirkning på fertilitet. Dyrestudier indikerer ingen skadelige virkninger af sofosbuvir eller velpatasvir på fertilitet.

Se produktresuméet for ribavirin for yderligere anbefalinger om graviditet, kontraception og amning, hvis ribavirin administreres sammen med Epclusa.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Epclusa påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Sikkerhedsvurderingen af Epclusa blev baseret på de samlede data fra kliniske fase III-studier hos patienter med genotype 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-HCV-infektion (med eller uden kompenseret cirrose), herunder 1.035 patienter, der fik Epclusa i 12 uger.

0,2 % af patienterne seponerede behandlingen permanent pga. bivirkninger, og 3,2 % af de patienter, der fik Epclusa i 12 uger, oplevede alvorlige bivirkninger. I kliniske studier var hovedpine, træthed og kvalme de hyppigst rapporteredebivirkninger (incidens ≥ 10 %), der opstod under behandlingen hos patienter, der blev behandlet med Epclusa i 12 uger. Disse og andre bivirkninger blev rapporteret med sammenlignelige hyppigheder hos patienter i placebo-armen og hos Epclusa-behandlede patienter.

Patienter med dekompenseret cirrose

Epclusas sikkerhedsprofil er blevet evalueret i ét åbent studie, i hvilket patienter med CPT-klasse B-cirrose fik Epclusa i 12 uger (n = 90), Epclusa + RBV i 12 uger (n = 87) eller Epclusa i 24 uger (n = 90). De observerede bivirkninger var konsistente med de forventede kliniske følgevirkninger af dekompenseret leversygdom eller ribavirins kendte bivirkningsprofil for patienter, der fik Epclusa i kombination med ribavirin.

Henholdsvis 23 % og 7 % af de 87 patienter, der blev behandlet med Epclusa + RBV i 12 uger, oplevede fald i hæmoglobin til under 10 g/dl og 8,5 g/dl under behandlingen. Ribavirin blev seponeret hos 15 % af patienterne, der blev behandlet med Epclusa + RBV i 12 uger, pga. bivirkninger.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hjertearytmier

Der er set tilfælde af svær bradykardi og hjerteblok ved anvendelse af sofosbuvir i kombination med et andet direkte virkende antiviralt middel samtidig med amiodaron og/eller andre lægemidler, der nedsætter hjertefrekvensen (se pkt. 4.4 og 4.5).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

De højeste dokumenterede doser af sofosbuvir og velpatasvir var henholdsvis en enkeltdosis på 1.200 mg og en enkeltdosis på 500 mg. I disse studier med raske frivillige blev der ikke set nogen uønskede virkninger ved disse dosisniveauer, og bivirkningerne var sammenlignelige i frekvens og sværhedsgrad med dem, der blev rapporteret i placebogrupperne. Virkningen af højere doser/eksponeringer er ikke kendt.

Der findes ingen specifik antidot for en overdosis af Epclusa. Hvis overdosering forekommer, skal patienten overvåges for tegn på toksicitet. Behandling af en Epclusa-overdosis består af generelt understøttende behandling, herunder overvågning af vitale tegn og observation af patientens kliniske status. Hæmodialyse er effektivt til at fjerne den dominerende cirkulerende metabolit af sofosbuvir, GS-331007, med en ekstraktionsratio på 53 %. Det er ikke sandsynligt, at hæmodialyse medfører, at velpatasvir fjernes i signifikant grad, da velpatasvir i høj grad er bundet til plasmaprotein.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Direkte virkende antivirale midler, ATC-kode: J05AX69

Virkningsmekanisme

Sofosbuvir er en pan-genotypisk hæmmer af HCV-NS5B-RNA-afhængig RNA-polymerase, som er essentiel for viral replikation. Sofosbuvir er et nukleotid-prodrug, der undergår intracellulær metabolisme og danner den farmakologisk aktive uridin-analog triphosphat (GS-461203), som kan inkorporeres i HCV-RNA via NS5B-polymerase og virke som en kædeterminator. GS-461203 (den aktive metabolit af sofosbuvir) hæmmer hverken humane DNA- og RNA-polymeraser eller mitokondriel RNA-polymerase.

Velpatasvir er en HCV-hæmmer, der er målrettet mod HCV-NS5A-protein, som er essentielt for både RNA-replikation og samlingen af HCV-virioner. In vitro studier af resistensudvælgelse og krydsresistens indikerer, at velpatasvirs virkningsmåde er målrettet mod NS5A.

Antiviral aktivitet

50 % effektive koncentrationsværdier (EC50) for sofosbuvir og velpatasvir mod replikoner af fuld længde eller kimære replikoner, der koder for NS5B- og NS5A-sekvenser, fra laboratoriestammer er vist i tabel 4. EC50-værdierne for sofosbuvir og velpatasvir i forhold til kliniske isolater er vist i tabel 5.

Tabel 4: Aktivitet af sofosbuvir og velpatasvir mod laboratoriereplikoner af fuld længde eller kimære laboratoriereplikoner

Replikongenotype

Sofosbuvir EC50, nMa

Velpatasvir EC50, nMa

1a

0,014

1b

0,016

2a

0,005-0,016c

2b

15b

0,002-0,006c

3a

0,004

4a

0,009

4d

IT

0,004

5a

15b

0,021-0,054d

6a

14b

0,006-0,009

6e

IT

0,130d

IT = Ikke tilgængelig.

a.Middelværdi fra adskillige eksperimenter med samme laboratoriereplikon.

b.Der blev anvendt stabile kimære 1b-replikoner, der bærer NS5B-gener fra genotype 2b, 5a eller 6a, til testningen.

c.Data fra forskellige stammer af NS5A-replikoner af fuld længde eller kimære NS5A-replikoner, der bærer NS5A-gener af fuld længde, der indeholder L31 eller M31-polymorfismer.

d.Data fra en kimær NS5A-replikon, der bærer NS5A-aminosyrer 9-184.

Tabel 5: Aktivitet af sofosbuvir og velpatasvir mod transiente replikoner, der indeholder NS5A eller NS5B fra kliniske isolater

Replikongenotype

Replikoner, der indeholder NS5B fra

Replikoner, der indeholder NS5A fra

 

kliniske isolater

 

kliniske isolater

 

 

 

Antal kliniske

Middel sofosbuvir

Antal kliniske

Middel velpatasvir

 

isolater

EC50, nM (interval)

isolater

EC50, nM (interval)

1a

62 (29-128)

0,019

(0,011-0,078)

1b

102 (45-170)

0,012

(0,005-0,500)

2a

29 (14-81)

0,011

(0,006-0,364)

2b

IT

IT

0,002

(0,0003-0,007)

3a

81 (24-181)

0,005

(0,002-1,871)

4a

IT

IT

0,002

(0,001-0,004)

4d

IT

IT

0,007

(0,004-0,011)

4r

IT

IT

0,003

(0,002-0,006)

5a

IT

IT

0,005

(0,001-0,019)

6a

IT

IT

0,007

(0,0005-0,113)

6e

IT

IT

0,024

(0,005-0,433)

IT = Ikke tilgængelig

 

 

 

 

 

Tilstedeværelse af 40 % humant serum havde ingen virkning på sofosbuvirs anti-HCV-aktivitet, men reducerede anti-HCV-aktiviteten af velpatasvir 13 gange mod genotype 1a-HCV-replikoner.

Evaluering af sofosbuvir i kombination med velpatasvir viste ingen antagonistisk virkning i reduktion af HCV-RNA-niveauet i replikonceller.

Resistens

I cellekultur

HCV-replikoner med nedsat følsomhed for sofosbuvir er blevet udvalgt i cellekultur for flere genotyper, herunder 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a og 6a. Nedsat følsomhed for sofosbuvir var forbundet med den primære NS5B-substitution S282T i alle de undersøgte replikon-genotyper. Site-directed mutagenese af S282T-substitutionen i replikoner fra genotype 1 til 6 gav 2 til 18 gange nedsat følsomhed for sofosbuvir, og reducerede den virale replikationskapacitet med 89 % til 99 %, sammenlignet med den tilsvarende vildtype. I biokemiske analyser blev det aktive sofosbuvirtriphosphats (GS-461203) evne til at hæmme rekombinant NS5B-polymerase fra genotyper 1b, 2a, 3a og 4a, der udtrykker S282T-substitutionen, reduceret, sammenlignet med dets evne til at hæmme rekombinant NS5B-polymerase fra vildtypen, som angivet af en 8,5 til 24 gange øgning i

50 % hæmningskoncentrationen (IC50).

In vitro selektion af HCV-replikoner med nedsat følsomhed for velpatasvir blev udført i cellekultur for flere genotyper, herunder 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a og 6a. Varianter blev selekteret ved de NS5A- resistensforbundne positioner 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 og 93. De resistensassocierede varianter (RAV’er), der blev selekteret i 2 eller flere genotyper, var F28S, L31I/V og Y93H. Site-directed mutagenese af kendte NS5A-RAV’er viste, at substitutioner, der gav > 100 gange nedsat følsomhed for velpatasvir, er M28G, A92K og Y93H/N/R/W i genotype 1a, A92K i genotype 1b, C92T og Y93H/N i genotype 2b, Y93H i genotype 3 samt L31V og P32A/L/Q/R i genotype 6. Ingen individuelle substitutioner testet i genotype 2a, 4a eller 5a gav en > 100 gange nedsat følsomhed for velpatasvir. Kombinationer af disse varianter viste ofte større nedsat følsomhed for velpatasvir end de enkelte RAV’er alene.

I kliniske studier

Studier med patienter uden cirrose og patienter med kompenseret cirrose

I en samlet analyse med patienter uden cirrose eller med kompenseret cirrose, der fik Epclusa i 12 uger i tre fase III-studier, kvalificerede 12 patienter (2 med genotype 1 og 10 med genotype 3) sig til resistensanalyse pga. virologisk svigt. Yderligere en patient med genotype 3-HCV-infektion ved baseline blev reinficeret med genotype 1a-HCV ved virologisk svigt og blev ekskluderet fra den virologiske analyse. Ingen patienter med genotype 2-, 4-, 5- eller 6-HVC-infektion oplevede virologisk svigt.

Af de 2 genotype 1-patienter med virologisk svigt havde den ene patient virus med begyndende NS5A-RAV Y93N, og den anden patient havde virus med begyndende NS5A-RAV’er L31l/V og Y93H ved virologisk svigt. Begge patienter havde virus ved baseline, der havde NS5A-RAV’er. Der blev ikke set nogen NS5B-nukleosidhæmmer- (NI) RAV’er på tidspunktet for svigt hos de 2 patienter.

Blandt de 10 genotype 3-patienter med virologisk svigt blev der set Y93H hos alle 10 patienter på tidspunktet for svigt (6 udviklede Y93H efter behandling, og 4 patienter havde Y93H ved baseline og efter behandling). Der blev ikke set nogen NS5B-NI–RAV’er på tidspunktet for svigt hos de

10 patienter.

Studier med patienter med dekompenseret cirrose

I et fase III-studie med patienter med dekompenseret cirrose, der fik Epclusa + RBV i 12 uger, kvalificerede 3 patienter (1 med genotype 1 og 2 med genotype 3) sig til resistensanalyse pga. virologisk svigt. Ingen patienter med genotype 2- eller 4-HCV-infektion i gruppen, der fik Epclusa + RBV i 12 uger, oplevede virologisk svigt.

Patienten med genotype 1-HCV og virologisk svigt havde ingen NS5A- eller NS5B-RAV’er på tidspunktet for svigt.

Af de 2 genotype 3-patienter med virologisk svigt, udviklede den ene patient NS5A-RAV Y93H på tidspunktet for svigt. Den anden patient med virologisk svigt havde virus med Y93H ved baseline og udviklede også lave niveauer (< 5 %) af NS5B-NI–RAV’er N142T og E237G på tidspunktet for svigt. Farmakokinetiske data fra denne patient var konsistente med manglende overholdelse af behandlingen.

I dette studie udviklede 2 patienter, der blev behandlet med Epclusa i 12 eller 24 uger uden ribavirin, NS5B S282T ved lave niveauer (< 5 %) sammen med L159F.

Virkning af HCV-resistensassocierede varianter ved baseline på behandlingsresultatet

Studier med patienter uden cirrose og patienter med kompenseret cirrose

Der blev udført analyser for at undersøge forbindelsen mellem præeksisterende NS5A-RAV’er ved baseline og behandlingsresultatet for patienter uden cirrose eller med kompenseret cirrose i tre kliniske fase III-studier (ASTRAL-1, ASTRAL-2 og ASTRAL-3). Af de 1.035 patienter, der blev behandlet med sofosbuvir/velpatasvir i de tre kliniske fase III-studier, blev 1.023 patienter inkluderet i analysen af NS5A–RAV’er. 7 patienter blev ekskluderet, da de hverken opnåede vedvarende virologisk respons (SVR12) eller havde virologisk svigt, og yderligere 5 patienter blev ekskluderet, da NS5A-gensekventering svigtede. I den samlede analyse af fase III-studierne havde 380/1.023 (37 %) af patienterne virus med NS5A–RAV’er ved baseline. Patienter inficeret med HCV-genotype 2, 4 eller

6 havde en højere prævalens af NS5A–RAV’er (henholdsvis 70 %, 63 % og 52 %) sammenlignet med patienter inficeret med HCV-genotype 1 (23 %), genotype 3 (16 %) og genotype 5 (18 %).

RAV’er ved baseline havde ingen relevant indvirkning på SVR12-raten hos patienter, der var inficeret med HCV-genotype 1, 2, 4, 5 eller 6, som opsummeret i tabel 6. Genotype 3-inficerede patienter med NS5A-RAV Y93H ved baseline havde en lavere SVR12-rate end patienter uden Y93H efter behandling med Epclusa i 12 uger, som opsummeret i tabel 7. I ASTRAL-3-studiet blev Y93H-RAV detekteret ved baseline hos 9 % af de patienter, der blev behandlet med Epclusa.

Tabel 6: SVR12 hos patienter med eller uden NS5A–RAV’er ved baseline efter HVC-genotype (studierne ASTRAL-1, ASTRAL-2 og ASTRAL-3).

 

 

 

 

Epclusa i 12 uger

 

 

 

 

Genotype 1

Genotype 3

 

Genotype 2, 4, 5 eller 6

I alt

 

Med enhver

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NS5A–RAV’er ved

97 % (73/75)

88 % (38/43)

 

 

100 % (262/262)

 

98 % (373/380)

 

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uden NS5A-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RAV’er ved

100 % (251/251)

97 % (225/231)

 

100 % (161/161)

 

99 % (637/643)

 

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 7: SVR12 hos patienter med og uden Y93H ved baseline, 1 % cut-off

 

 

 

(resistensanalysepopulationsgruppe) ASTRAL 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa i 12 uger

 

 

 

 

 

Alle forsøgspersoner

 

Med cirrose

Uden cirrose

 

 

 

(n = 274)

 

(n = 80)

(n = 197)

 

 

 

 

 

 

 

 

Samlet

 

95,3 % (263/274)

 

91,3 % (73/80)

97,9 % (190/194)

 

95 % KI

 

92,9 % til 98,0 %

 

82,8 % til 96,4 %

92,8 % til 98,6 %

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR med Y93H

 

84,0 % (21/25)

 

50,0 % (2/4)

90,5 % (19/21)

 

95 % KI

 

63,9 % til 95,5 %

 

6,8 % til 93,2 %

69,6 % til 98,8 %

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR uden Y93H

 

96,4 % (242/249)

 

93,4 % (71/76)

98,8 % (171/173)

 

95 % KI

 

94,3 % til 98,9 %

 

85,3 % til 97,8 %

95,9 % til 99,9 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NS5B-NI-RAV S282T blev ikke detekteret i baseline-NS5B-sekvensen hos nogen af patienterne i fase III-studier. SVR12 blev opnået hos alle 77 patienter, der har NS5B-NI–RAV’er ved baseline, herunder N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I og S282G+V321I.

Studier med patienter med dekompenseret cirrose (CPT-klasse B)

Der blev udført analyser for at undersøge forbindelsen mellem præeksisterende NS5A-RAV’er ved baseline og behandlingsresultatet for patienter med dekompenseret cirrose i et klinisk fase III-studie (ASTRAL-4). Ud af de 87 patienter, der blev behandlet med Epclusa + RBV, blev 85 patienter inkluderet i analysen af NS5A-RAV’er. 2 patienter blev ekskluderet, da de hverken opnåede SVR12 eller havde virologisk svigt. Blandt de patienter, der fik behandling med Epclusa + RBV i 12 uger, havde 29 % (25/85) af patienterne virus med NS5A–RAV’er ved baseline: 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) og 50 % (1/2) for patienter med henholdsvis genotype 1-, 2-, 3- og 4-HCV.

SVR12 hos patienter med eller uden NS5A–RAV’er ved baseline i gruppen, der fik Epclusa + RBV i 12 uger i dette studie, er vist i tabel 8.

Tabel 8: SVR12 hos patienter med eller uden NS5A–RAV’er ved baseline efter HVC-genotype (ASTRAL- 4-studiet).

 

 

Epclusa + RBV 12 uger

 

 

Genotype 1

Genotype 3

Genotype 2 eller 4

I alt

Med enhver NS5A-

100 % (19/19)

50 % (1/2)

100 % (4/4)

96 % (24/25)

RAV ved baseline

 

 

 

 

Uden NS5A-

 

 

 

 

RAV’er ved

98 % (46/47)

91 % (10/11)

100 % (2/2)

98 % (58/60)

baseline

 

 

 

 

Den ene genotype 3-patient, der havde NS5A-RAV’er ved baseline og ikke opnåede SVR12, havde NS5A-substitution Y93H ved baseline. Farmakokinetiske data fra denne patient var konsistente med manglende overholdelse af behandlingen.

Tre patienter i gruppen, der fik Epclusa + RBV i 12 uger, havde NS5B-NI–RAV’er ved baseline (N142T og L159F), og alle tre patienter opnåede SVR12.

Krydsresistens

In vitro-data indikerer, at størstedelen af NS5A-RAV’er med resistens over for ledipasvir og daclatasvir, forblev følsomme for velpatasvir. Velpatasvir var fuldt aktivt mod den sofosbuvir- resistensassocierede substitution S282T i NS5B, mens alle substitutioner i NS5A, der er forbundet med resistens over for velpatasvir, var fuldt følsomme for sofosbuvir. Både sofosbuvir og velpatasvir var fuldt aktive mod substitutioner, der var forbundet med resistens over for andre klasser af direkte virkende antivirale midler med forskellige virkningsmekanismer, såsom NS5B- non-nukleosidhæmmere og NS3-proteasehæmmere. Virkningen af Epclusa er ikke blevet vurderet hos patienter, hvor tidligere behandling med andre regimer, der omfatter en NS5A-hæmmer, er mislykket.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af Epclusa blev evalueret i tre fase III-studier hos patienter med genotype 1- til 6-HCV- infektion med eller uden kompenseret cirrose, et fase III-studie hos patienter med genotype 1- til 6-HCV-infektion med dekompenseret cirrose og et fase III-studie hos patienter med samtidig infektion med HCV/hiv 1 og med genotype 1- til 6-HCV-infektion, som opsummeret i tabel 9.

Tabel 9: Studier udført med Epclusa hos patienter med genotype 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-HCV-infektion

Studie

Population

Studiearme

 

 

(antal patienter behandlet)

 

Genotype 1, 2, 4, 5 og 6

Epclusa i 12 uger (624)

ASTRAL-1

TN og TE uden cirrose eller med

Placebo i 12 uger (116)

 

kompenseret cirrose

 

 

 

Genotype 2

Epclusa i 12 uger (134)

ASTRAL-2

TN og TE uden cirrose eller med

SOF+RBV i 12 uger (132)

 

kompenseret cirrose

 

 

 

Genotype 3

Epclusa i 12 uger (277)

ASTRAL-3

TN og TE uden cirrose eller med

SOF+RBV i 24 uger (275)

 

kompenseret cirrose

 

 

 

Genotype 1, 2, 3, 4, 5 og 6

Epclusa i 12 uger (90)

ASTRAL-4

TN og TE med dekompenseret CPT-

Epclusa + RBV i 12 uger (87)

 

klasse B-cirrose

Epclusa i 24 uger (90)

 

Genotype 1, 2, 3, 4, 5 og 6

 

ASTRAL-5

TN og TE uden cirrose eller med

Epclusa i 12 uger (106)

kompenseret cirrose og med samtidig

 

 

 

infektion med HCV/hiv 1

 

TN = Behandlingsnaive patienter. TE = Behandlingserfarne patienter (herunder patienter, der havde oplevet behandlingssvigt med et regime baseret på peginterferon alfa + ribavirin med eller uden en HCV-proteasehæmmer)

SOF: sofosbuvir. RBV: ribavirin

Ribavirin-dosis var vægtbaseret (1.000 mg dagligt til patienter < 75 kg og 1.200 mg til patienter

≥ 75 kg) og fordelt på 2 doser, når det blev anvendt i kombination med sofosbuvir i ASTRAL-2- og ASTRAL-3-studierne eller i kombination med Epclusa i ASTRAL-4-studiet. Dosisjustering af

ribavirin blev udført i henhold til ordinationsoplysningerne for ribavirin. Serum-HCV-RNA blev målt i løbet af de kliniske studier vha. COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-test (version 2.0) med en nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) på 15 IE/ml. Vedvarende virologisk respons (SVR12), defineret som HCV-RNA under LLOQ 12 uger efter behandlingsophør, var det primære endepunkt til bestemmelse af HCV-helbredelsesraten.

Kliniske studier hos patienter uden cirrose og patienter med kompenseret cirrose Voksne inficeret med genotype 1-, 2-, 4-, 5- og 6-HCV ASTRAL-1 (studie 1138)

ASTRAL-1 var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie, der evaluerede 12 ugers behandling med Epclusa versus med 12 uger med placebo hos patienter med genotype 1-, 2-, 4-, 5- eller 6-HCV-infektion. Patienter med genotype 1,- 2-, 4- eller 6-HCV-infektion blev randomiseret i et 5:1-forhold til behandling med Epclusa i 12 uger eller placebo i 12 uger. Patienter med genotype 5- HCV-infektion blev tilmeldt Epclusa-gruppen. Randomisering blev stratificeret efter HCV-genotype (1, 2, 4, 6 og ubestemt) og tilstedeværelse eller fravær af cirrose.

De demografiske karakteristika og baseline-karakteristika var afbalancerede mellem Epclusa- og placebogruppen. Medianalderen for de 740 behandlede patienter var 56 år (18-82 år). 60 % af patienterne var mænd, 79 % var hvide, og 9 % var sorte. 21 % havde baseline-BMI 30 kg/m2, andelene af patienter med genotype 1-, 2-, 4-, 5- eller 6-HCV-infektion var henholdsvis 53 %, 17 %, 19 %, 5 % og 7 %. 69 % havde non-CC IL28B-alleler (CT eller TT). 74 % havde HCV-RNA-niveau ved baseline på mindst 800.000 IE/ml. 19 % havde kompenseret cirrose, og 32 % var behandlingserfarne.

Tabel 10 viser SVR12 i ASTRAL-1-studiet efter HCV-genotyper. Ingen patienter i placebogruppen opnåede SVR12.

Tabel 10: SVR12 i studiet ASTRAL-1 efter HCV-genotype

 

 

 

 

Epclusa i 12 uger

 

 

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

I alt

 

GT-1

 

GT-2

GT-4

GT-5

GT-6

 

(alle

 

 

 

(n = 104)

(n = 116)

(n = 35)

(n = 41)

 

GT-1a

GT-1b

I alt

 

GT’er)

(n = 210)

(n = 118)

(n = 328)

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

99 %

98 %

99 %

98 %

100 %

100 %

97 %

100 %

(618/624)

(206/210)

(117/118)

(323/328)

(104/104)

(116/116)

(34/35)

(41/41)

 

Resultat for

patienter, der ikke opnåede SVR12

 

 

 

 

 

Virologisk

 

 

 

 

 

 

 

 

svigt under 0/624

0/210

0/118

0/328

0/104

0/116

0/35

0/41

behandling

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidiva

< 1 %

< 1 %

1 %

1 %

0/104

0/116

0/35

0/41

(2/623)

(1/209)

(1/118)

(2/327)

 

 

 

 

 

Andetb

1 %

1 %

0/118

1 %

0/104

0/116

3 %

0/41

(4/624)

(3/210)

(3/328)

(1/35)

 

 

 

 

 

GT = genotype

a.Nævneren for recidiv er antallet af patienter med HCV-RNA < LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

b.Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt.

Voksne med genotype 2-HCV-infektion ASTRAL-2 (studie 1139)

ASTRAL-2 var et randomiseret åbent studie, der evaluerede 12 ugers behandling med Epclusa versus 12 ugers behandling med SOF+RBV hos patienter med genotype 2-HCV-infektion. Patienterne blev randomiseret i et 1:1-forhold til behandling med Epclusa i 12 uger eller SOF+RBV i 12 uger.

Randomisering blev stratificeret efter tilstedeværelse eller fravær af cirrose og tidligere behandlingserfaring (behandlingsnaive versus behandlingserfarne).

De demografiske karakteristika og baseline-karakteristika var afbalancerede mellem de to behandlingsgrupper. Medianalderen for de 266 behandlede patienter var 58 år (23-81 år). 59 % af patienterne var mænd, 88 % var hvide, 7 % var sorte. 33 % havde baseline-BMI 30 kg/m2. 62 %

havde non-CC IL28B-alleler (CT eller TT). 80 % havde HCV-RNA-niveau ved baseline på mindst 800.000 IE/ml. 14 % havde kompenseret cirrose, og 15 % var behandlingserfarne.

Tabel 11 viser SVR12 for ASTRAL-2-studiet.

Tabel 11: SVR12 i studie ASTRAL-2 (HCV-genotype 2)

 

Epclusa i 12 uger

SOF+RBV i 12 uger

 

(n = 134)

(n = 132)

SVR12

99 % (133/134)

94 % (124/132)

Resultat for patienter, der ikke opnåede

SVR12

 

Virologisk svigt under behandling

0/134

0/132

Recidiva

0/133

5 % (6/132)

Andetb

1 % (1/134)

2 % (2/132)

a.Nævneren for recidiv er antallet af patienter med HCV-RNA < LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

b.Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt.

Behandling med Epclusa i 12 uger viste statistisk superioritet (p = 0,018) i forhold til behandling med SOF+RBV i 12 uger (behandlingsdifferens +5,2 %; 95 % konfidensinterval: +0,2 % til +10,3 %).

Voksne med genotype 3-HCV-infektion ASTRAL-3 (studie 1140)

ASTRAL-3 var et randomiseret åbent studie, der evaluerede 12 ugers behandling med Epclusa versus 24 ugers behandling med SOF+RBV hos patienter med genotype 3-HCV-infektion. Patienterne blev randomiseret i et 1:1-forhold til behandling med Epclusa i 12 uger eller SOF+RBV i 24 uger.

Randomisering blev stratificeret efter tilstedeværelse eller fravær af cirrose og tidligere behandlingserfaring (behandlingsnaive versus behandlingserfarne).

De demografiske karakteristika og baseline-karakteristika var afbalancerede mellem de to behandlingsgrupper. Medianalderen for de 552 behandlede patienter var 52 år (19-76 år). 62 % af patienterne var mænd, 89 % var hvide, 9 % var asiater, 1 % var sorte. 20 % havde baseline-BMI ≥ 30 kg/m2. 61 % havde non-CC IL28B-alleler (CT eller TT). 70 % havde HCV-RNA-niveau ved

baseline på mindst 800.000 IE/ml. 30 % havde kompenseret cirrose, og 26 % var behandlingserfarne.

Tabel 12 viser SVR12 for ASTRAL-3-studiet.

Tabel 12: SVR12 i studie ASTRAL-3 (HCV-genotype 3)

 

Epclusa i 12 uger

SOF+RBV

 

(n = 277)

24 uger

 

 

(n = 275)

SVR12

95 % (264/277)

80 % (221/275)

Resultat for patienter, der ikke opnåede

SVR12

 

Virologisk svigt under behandling

0/277

< 1 % (1/275)

Recidiva

4 % (11/276)

14 % (38/272)

Andetb

1 % (2/277)

5 % (15/275)

a.Nævneren for recidiv er antallet af patienter med HCV-RNA < LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

b.Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt.

Behandling med Epclusa i 12 uger viste statistisk superioritet (p < 0,001) i forhold til behandling med SOF+RBV i 24 uger (behandlingsdifferens +14,8 %, 95 % konfidensinterval: +9,6 % til +20,0 %).

SVR12 for udvalgte undergrupper vises i tabel 13.

Tabel 13: SVR12 i udvalgte undergrupper i studie ASTRAL-3 (HCV-genotype 3)

 

Epclusa

 

SOF+RBV

 

 

12 uger

 

24 ugera

 

SVR12

Behandlingsnaive

Behandlingserfarne

Behandlingsnaive

Behandlingserfarne

 

(n = 206)

(n = 71)

(n = 201)

(n = 69)

Uden cirrose

98 % (160/163)

91 % (31/34)

90 % (141/156)

71 % (22/31)

Med cirrose

93 % (40/43)

89 % (33/37)

73 % (33/45)

58 % (22/38)

a. Fem patienter med manglende cirrosestatus i gruppen, der fik SOF+RBV i 24 uger, blev ekskluderet fra denne undergruppeanalyse.

Kliniske studier med patienter med dekompenseret cirrose ASTRAL-4 (studie1137)

ASTRAL-4 var et randomiseret åbent studie med patienter med genotype 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6- HCV-infektion og CPT-klasse B-cirrose. Patienterne blev randomiseret i et 1:1:1-forhold til behandling med Epclusa i 12 uger, Epclusa + RBV i 12 uger eller Epclusa i 24 uger. Randomisering blev stratificeret efter HCV-genotype (1, 2, 3, 4, 5, 6 og ubestemt).

De demografiske karakteristika og baseline-karakteristika var afbalanceret mellem behandlingsgrupperne. Medianalderen for de 267 behandlede patienter var 59 år (40-73 år). 70 % af patienterne var mænd, 90 % var hvide, 6 % var sorte, 42 % havde baseline-BMI ≥ 30 kg/m2. Andelene af patienter med genotype 1-, 2-, 3-, 4- eller 6-HCV var henholdsvis 78 %, 4 %, 15 %, 3 % og < 1 % (1 patient). Der var ingen patienter med genotype 5-HCV-infektion. 76 % af patienterne havde non- CC IL28B-alleler (CT eller TT). 56 % havde HCV-RNA-niveau ved baseline på mindst

800.000 IE/ml. 55 % var behandlingserfarne. Henholdsvis 90 % og 95 % af patienterne havde CPT- klasse B-cirrose og MELD (Model for End Stage Liver Disease)-score ≤ 15 ved baseline.

Tabel 14 viser SVR12 i ASTRAL-4-studiet efter HCV-genotype.

Tabel 14: SVR12 i studiet ASTRAL-4 efter HCV-genotype

 

Epclusa

Epclusa + RBV

Epclusa

 

12 uger

12 uger

24 uger

 

(n = 90)

(n = 87)

(n = 90)

Samlet SVR12

83 % (75/90)

94 % (82/87)

86 % (77/90)

Genotype 1

88 % (60/68)

96 % (65/68)

92 % (65/71)

Genotype 1a

88 % (44/50)

94 % (51/54)

93 % (51/55)

Genotype 1b

89 % (16/18)

100 % (14/14)

88 % (14/16)

Genotype 3

50 % (7/14)

85 % (11/13)

50 % (6/12)

Genotype 2, 4 og 6

100 % (8/8)a

100 % (6/6)b

86 % (6/7)c

a.n = 4 for genotype 2 og n = 4 for genotype 4

b.n = 4 for genotype 2 og n = 2 for genotype 4

c.n = 4 for genotype 2, n = 2 for genotype 4 og n = 1 for genotype 6.

Tabel 15 viser det virologiske resultat for patienter med genotype 1- eller 3-HCV-infektion i ASTRAL-4-studiet.

Ingen patienter med genotype 2-, 4- eller 6-HVC-infektion oplevede virologisk svigt.

Tabel 15: Virologisk resultat for patienter med genotype 1- og 3-HCV-infektion i studie ASTRAL-4

 

Epclusa 12 uger

Epclusa + RBV 12 uger

Epclusa 24 uger

Virologisk svigt (recidiv og svigt under behandling)

 

Genotype 1a

7 % (5/68)

1 % (1/68)

4 % (3/71)

Genotype 1a

6 % (3/50)

2 % (1/54)

4 % (2/55)

Genotype 1b

11 % (2/18)

0 % (0/14)

6 % (1/16)

Genotype 3

43 % (6/14)

15 % (2b/13)

42 % (5c/12)

Andetd

5 % (4/82)

2 % (2/81)

5 % (4/83)

a.Der var ingen patienter med genotype 1-HCV, der havde virologisk svigt under behandlingen.

b.En patient havde virologisk svigt under behandlingen. Farmakokinetiske data fra denne patient var konsistente med manglende overholdelse af behandlingen.

c.En patient havde virologisk svigt under behandlingen.

d.Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt.

Ændringer i de parametre, der findes i CPT-scoringssystemet, hos patienter, der opnåede SVR12 i ASTRAL-4 (alle 3 regimer) er vist i tabel 16.

Tabel 16: Ændringer i CPT-scoreparametre fra baseline til uge 12 og 24 efter behandling hos patienter, der opnåede SVR12, ASTRAL-4

 

Albumin

Bilirubin

INR

Ascites

Encefalopati

 

 

 

 

 

 

Uge 12 efter behandling (N=236), % (n/N)

Reduceret score

 

 

 

 

 

(forbedring)

34,5 % (79/229) 17,9 % (41/229)

2,2 % (5/229)

7,9 % (18/229) 5,2 % (12/229)

Ingen ændring

60,3 % (138/229) 76,4 % (175/229) 96,5 % (221/229) 89,1 % (204/229) 91,3 % (209/229)

 

 

 

 

 

 

Øget score

5,2 % (12/229)

5,7 % (13/229)

1,3 % (3/229)

3,1 % (7/229)

3,5 % (8/229)

(forværring)

Ingen vurdering

Uge 24 efter behandling (N=236), % (n/N)

Reduceret score

39,4 % (84/213) 16,4 % (35/213)

2,3 % (5/213)

15,0 % (32/213) 9,4 % (20/213)

(forbedring)

Ingen ændring

54,0 % (115/213) 80,8 % (172/213) 94,8 % (202/213) 81,2 % (173/213) 88,3 % (188/213)

 

 

 

 

 

 

Øget score

6,6 % (14/213) 2,8 % (6/213)

2,8 % (6/213)

3,8 % (8/213)

2,3 % (5/213)

(forværring)

Ingen vurdering

Bemærk: Hyppighed af ascites ved baseline var: 20 % ingen, 77 % let/moderat, 3 % svær

Hyppighed af encefalopati ved baseline var: 38 % ingen, 62 % grad 1-2.

Kliniske studier hos patienter med samtidig infektion med HCV/hiv 1 – ASTRAL-5 (studie 1202)

ASTRAL-5 evaluerede 12 ugers behandling med Epclusa hos patienter med genotype 1-, 2-, 3- eller 4- HCV-infektion med samtidig infektion med hiv 1 (patienter med genotype 5 og 6 HCV kunne deltage, men sådanne patienter blev ikke inkluderet). Patienterne var i stabil hiv 1-antiretroviral behandling, der omfattede emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller abacavir/lamivudin administreret sammen med en hiv-proteasehæmmer boostet med ritonavir (atazanavir, darunavir eller lopinavir), rilpivirin, raltegravir eller emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat/elvitegravir/cobicistat.

Medianalderen for de 106 behandlede patienter var 57 år (25-72 år); 86 % af patienterne var mænd, 51 % var hvide, 45 % var sorte, 22 % havde baseline-BMI ≥ 30 kg/m2, 19 patienter (18 %) havde kompenseret cirrose, og 29 % var behandlingserfarne. Det samlede gennemsnitlige CD4+-tal var 598 celler/μl (183-1.513 celler/μl).

Tabel 17 viser SVR12 i ASTRAL-5-studiet efter HCV-genotyper.

Tabel 17: SVR12 i studiet ASTRAL-5 efter HCV-genotype

 

 

 

Epclusa i 12 uger

 

 

 

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I alt

 

GT-1

 

 

GT-2

GT-3

GT-4

 

(alle GTer)

 

 

 

 

(n = 11)

(n = 12)

(n = 5)

 

GT-1a

GT-1b

 

I alt

 

(n = 106)

(n = 66)

(n = 12)

 

(n = 78)

 

 

 

SVR12

95 %

95 %

92 %

 

95 %

100 %

92 %

100 %

(101/106)

(63/66)

(11/12)

 

(74/78)

(11/11)

(11/12)

(5/5)

 

 

Resultat for

patienter, der ikke opnåede SVR

 

 

 

 

 

 

Virologisk

 

 

 

 

 

 

 

 

svigt under 0/106

0/66

0/12

0/78

0/11

0/12

behandling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidiva

2 %

3 %

0/11

3 %

0/11

0/11

(2/103)

(2/65)

(2/76)

 

 

 

 

 

Andetb

3 %

2 %

8 %

3 %

0/11

8 %

(3/106)

(1/66)

(1/12)

(2/78)

(1/12)

 

 

 

GT = genotype

a.Nævneren for recidiv er antallet af patienter med HCV-RNA < LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

b.Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt.

SVR12 blev opnået af 19/19 patienter med cirrose. Ingen patienter havde hiv 1-rebound i løbet af studiet, og CD4+-tallene var stabile under behandlingen.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Epclusa i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af kronisk hepatitis C (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Ældre

Kliniske studier med Epclusa inkluderede 156 patienter i alderen 65 og derover (12 % af det samlede antal patienter i kliniske fase III-studier). De observerede responsrater hos patienter ≥ 65 år var sammenlignelige med raterne hos patienter < 65 år i alle behandlingsgrupper.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

De farmakokinetiske egenskaber for sofosbuvir, GS-331007 og velpatasvir er blevet evalueret hos raske voksne personer og hos patienter med kronisk hepatitis C. Efter oral administration af Epclusa blev sofosbuvir absorberet hurtigt, og median maksimal plasmakoncentration blev observeret 1 time efter dosering. Median maksimal plasmakoncentration af GS-331007 blev observeret 3 timer efter dosering. Velpatasvirs mediane maksimale koncentration blev observeret 3 timer efter dosering.

Baseret på den populationsfarmakokinetiske analyse hos HCV-inficerede patienter var middel- AUC0-24 for sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428) og velpatasvir (n = 1,425) hhv. 1.260, 13.970 og 2.970 ng•t/ml ved steady state. Steady state-Cmax for sofosbuvir, GS-331007 og velpatasvir var hhv. 566, 868 og 259 ng/ml. AUC0-24 og Cmax for sofosbuvir og GS-331007 var sammenlignelige hos raske voksne personer og hos patienter med HCV-infektion. I forhold til raske personer (n = 331) var AUC0-24 og Cmax for velpatasvir hhv. 37 % lavere og 41 % lavere hos HCV-inficerede patienter.

Virkning af mad

I forhold til fastende tilstand resulterede administration af en enkelt dosis Epclusa sammen med et måltid med moderat fedtindhold (~600 kcal, 30 % fedt) eller højt fedtindhold (~800 kcal, 50 % fedt) i

en stigning på henholdsvis 34 % og 21 % i AUC0-inf for velpatasvir og henholdsvis 31 % og 5 % i Cmax for velpatasvir. Måltidet med moderat eller højt fedtindhold øgede AUC0-inf for sofosbuvir med hhv.

60 % og 78 %, men påvirkede ikke i væsentlig grad Cmax for sofosbuvir. Måltidet med moderat eller højt fedtindhold ændrede ikke AUC0-inf for GS-331007, men resulterede i hhv. en 25 % og 37 %

stigning i Cmax. Responsraterne i fase III-studier var sammenlignelige hos HCV-inficerede patienter, der fik Epclusa med eller uden mad. Epclusa kan administreres uden hensyntagen til mad.

Fordeling

Sofosbuvir er ca. 61-65 % bundet til humane plasmaproteiner, og bindingen er uafhængig af lægemiddelkoncentrationen i intervallet fra 1 μg/ml til 20 μg/ml. Proteinbindingen af GS-331007 var minimal i humant plasma. Efter en enkelt 400 mg-dosis af [14C]-sofosbuvir hos raske personer var forholdet af [14C]-radioaktivitet mellem blod og plasma ca. 0,7.

Velpatasvir er > 99,5 % bundet til humane plasmaproteiner, og bindingen er uafhængig af lægemiddelkoncentrationen i intervallet fra 0,09 μg/ml til 1,8 μg/ml. Efter en enkelt 100 mg-dosis af [14C]-velpatasvir hos raske personer var forholdet af [14C]-radioaktivitet mellem blod og plasma fra 0,52 til 0,67.

Biotransformation

Sofosbuvir metaboliseres i udstrakt grad i leveren under dannelse af den farmakologisk aktive nukleosid-analog triphosphat GS-461203. Den metaboliske aktiveringsvej omfatter sekventiel hydrolyse af carboxylesterdelen, hvilket katalyseres af humant cathepsin A (CatA) eller carboxylesterase 1 (CES1) og phosphoramidat-kløvning via histidin-triad nukleotid-bindende protein 1 (HINT1), efterfulgt af fosforylering via pyrimidin-nukleotid-biosyntesevejen.

Defosforylering resulterer i dannelse af nukleosidmetabolitten GS-331007, der ikke kan refosforyleres effektivt, og som mangler anti-HCV-aktivitet in vitro. Sofosbuvir og GS-331007 er hverken substrater for eller hæmmere af UGT1A1 eller enzymerne CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6. Efter en enkelt oral 400 mg-dosis af [14C]-sofosbuvir udgjorde GS-331007 ca. > 90 % af den samlede systemiske eksponering.

Velpatasvir er substrat for CYP2B6, CYP2C8 og CYP3A4 med langsom omsætning. Efter en enkelt dosis på 100 mg [14C]-velpatasvir var størstedelen (> 98 %) af radioaktiviteten i plasma moderstof. Den monohydroxylerede og desmetylerede velpatasvir var de metabolitter, der blev identificeret i humant plasma. Uomdannet velpatasvir er den primære form, der er til stede i fæces.

Elimination

Efter en enkelt oral 400 mg-dosis af [14C]-sofosbuvir var den gennemsnitlige totale genfinding af [14C]-radioaktivitet over 92 %, og henholdsvis ca. 80 %, 14 % og 2,5 % blev genfundet i urin, fæces og udåndingsluft. Størstedelen af den sofosbuvirdosis, der blev genfundet i urinen, var GS-331007 (78 %), men 3,5 % blev genfundet som sofosbuvir. Disse data indikerer, at renal clearance er den primære eliminationsvej for GS-331007. De mediane terminale halveringstider for sofosbuvir og GS-331007 efter administration af Epclusa var hhv. 0,5 og 25 timer.

Efter en enkelt oral 100 mg-dosis af [14C]-velpatasvir var den gennemsnitlige totale genfinding af [14C]-radioaktivitet 95 %, og henholdsvis ca. 94 % og 0,4 % blev genfundet i fæces og urin. Uomdannet velpatasvir var den form, der primært var til stede i fæces, hvor den i gennemsnit udgjorde 77 % af den administrerede dosis, efterfulgt af monohydroxyleret velpatasvir (5,9 %) og desmethyleret velpatasvir (3,0 %). Disse data indikerer, at galdeudskillelse af moderstoffet er en primær eliminationsvej for velpatasvir. Den mediane terminale halveringstid for velpatasvir efter administration af Epclusa er ca. 15 timer.

Linearitet/non-linearitet

Velpatasvir-AUC øges næsten proportionalt med dosis over doseringsintervallet fra 25 mg til 150 mg. AUC for sofosbuvir og GS-331007 er næsten proportional med dosis over doseringsintervallet fra 200 mg til 1.200 mg.

In vitro-potentialet for lægemiddelinteraktioner mellem sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir og velpatasvir er substrater for lægemiddeltransportørerne P-gp og BCRP, hvorimod GS-331007 ikke er det. Velpatasvir er også substrat for OATP1B. In vitro blev der set langsom metabolisk omsætning af velpatasvir via CYP2B6, CYP2C8 og CYP3A4.

Velpatasvir hæmmer lægemiddeltransportørerne P-gp, BCRP, OATP1B1 og OATP1B3, og dets involvering i lægemiddelinteraktioner med disse transportører er primært begrænset til absorptionsprocessen. Ved en klinisk relevant plasmakoncentration hæmmer velpatasvir ikke levertransportørerne galdesalteksportpumpe (BSEP), natriumtaurocholat-cotransporterprotein (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 eller organisk kation-transporter (OCT) 1, de renale transportører OCT2, OAT1, OAT3, multidrug resistensassocieret protein 2 (MRP2) eller multidrug og toksisk ekstrusionsprotein (MATE) 1, CYP-enzymer eller uridinglukuronosyltransferase (UGT) 1A1- enzymet.

Sofosbuvir og GS-331007 hæmmer ikke lægemiddeltransportørerne P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 og OCT1. GS-331007 hæmmer ikke OAT1, OCT2 og MATE1.

Farmakokinetik hos specielle populationer

Race og køn

Der blev ikke identificeret nogen klinisk relevante farmakokinetiske forskelle, der skyldes race eller køn, for sofosbuvir, GS-331007 eller velpatasvir.

Ældre

Populationsfarmakokinetisk analyse hos HCV-inficerede patienter viste, at inden for det analyserede aldersinterval (18 til 82 år) havde alder ingen klinisk relevant indvirkning på eksponeringen for sofosbuvir, GS-331007 eller velpatasvir.

Nedsat nyrefunktion

Sofosbuvirs farmakokinetik efter en enkelt dosis på 400 mg blev undersøgt hos HCV-negative patienter med let (eGFR ≥ 50 og < 80 ml/min/1,73 m2), moderat (eGFR ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73 m2) eller svært nedsat nyrefunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) og hos patienter med ESRD, der krævede hæmodialyse. I forhold til patienter med normal nyrefunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) var sofosbuvirs AUC0-inf 61 %, 107 % og 171 % højere ved let, moderat og svært nedsat nyrefunktion,

mens AUC0-inf for GS-331007 var hhv. 55 %, 88 % og 451 % højere. Hos patienter med ESRD var sofosbuvirs AUC0-inf 28 % højere, når sofosbuvir blev doseret 1 time før hæmodialyse, sammenlignet

med 60 % højere, når sofosbuvir blev doseret 1 time efter hæmodialyse. AUC0-inf for GS-331007 hos patienter med ESRD, der fik sofosbuvir 1 time før eller 1 time efter hæmodialyse, var mindst hhv. 10 gange og 20 gange højere. GS-331007 fjernes effektivt ved hæmodialyse med en ekstraktionskoefficient på ca. 53 %. Efter en enkelt dosis på 400 mg sofosbuvir fjernede en 4-timers hæmodialysesession 18 % af den administrerede sofosbuvir-dosis (se pkt. 4.2).

Velpatasvirs farmakokinetik efter en enkelt dosis på 100 mg velpatasvir blev undersøgt hos HCV-negative patienter med svært nedsat nyrefunktion (eGFR <30 ml/min ved Cockcroft-Gault). I forhold til personer med normal nyrefunktion var velpatasvirs AUCinf 50 % højere hos personer med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Sofosbuvirs farmakokinetik blev undersøgt efter 7 dages dosering med 400 mg sofosbuvir hos HCV-inficerede patienter med moderat og svært nedsat leverfunktion (CPT-klasse B og C). I forhold til patienter med normal leverfunktion var sofosbuvirs AUC0-24 126 % og 143 % højere ved moderat og svært nedsat leverfunktion, mens AUC0-24 af GS-331007 var hhv. 18 % og 9 % højere. Populationsfarmakokinetisk analyse hos HCV-inficerede patienter indikerer, at cirrose (herunder dekompenseret cirrose) ikke havde nogen klinisk relevant indvirkning på eksponeringen for sofosbuvir og GS-331007.

Velpatasvirs farmakokinetik efter en enkelt dosis på 100 mg velpatasvir blev undersøgt hos HCV-negative patienter med moderat og svært nedsat leverfunktion (CPT-klasse B og C). Sammenlignet med personer med normal leverfunktion var velpatasvirs samlede plasmaeksponering (AUCinf) sammenlignelig hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion. Populationsfarmakokinetisk analyse hos HCV-inficerede patienter indikerer, at cirrose (herunder dekompenseret cirrose) ikke havde nogen klinisk relevant indvirkning på eksponeringen for velpatasvir (se pkt. 4.2).

Legemsvægt

Legemsvægt havde ikke nogen klinisk signifikant indvirkning på eksponeringen for sofosbuvir eller velpatasvir i henhold til en populationsfarmakokinetisk analyse.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af sofosbuvir, GS-331007 og velpatasvir hos pædiatriske patienter er ikke klarlagt (se pkt. 4.2).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Sofosbuvir

I studier med gnavere kunne der ikke registreres nogen eksponering for sofosbuvir sandsynligvis på grund af høj esteraseaktivitet, og eksponering for den vigtigste metabolit GS-331007 blev i stedet anvendt til estimering af eksponeringsgrænser.

Sofosbuvir var ikke genotoksisk i et arsenal af in vitro- eller in vivo-analyser, herunder bakteriel mutagenicitet, kromosomafvigelse ved brug af humane lymfocytter fra perifert blod og in vivo- mikronukleus-analyser hos mus. Der blev ikke observeret nogen teratogen virkning af sofosbuvir i studier af udviklingstoksicitet hos rotter og kaniner. Sofosbuvir havde ingen negative virkninger på adfærd, reproduktion eller afkommets udvikling hos rotter i et udviklingsstudie før og efter fødslen.

Sofosbuvir var ikke et karcinogen i de 2-årige karcinogenicitetsstudier hos mus og rotter ved GS-331007-eksponeringer op til hhv. 15 og 9 gange højere end den humane eksponering.

Velpatasvir

Velpatasvir var ikke genotoksisk i et arsenal af in vitro- eller in vivo-analyser, herunder bakteriel mutagenicitet, kromosomafvigelse ved brug af humane lymfocytter fra perifert blod og in vivo- mikronukleus-analyser hos rotter.

Karcinogenicitetsstudierne af velpatasvir er igangværende.

Velpatasvir havde ingen negative virkninger på parring og fertilitet. Der blev ikke observeret nogen teratogene virkninger i studier af udviklingstoksicitet hos mus og rotter med velpatasvir ved AUC- eksponeringer ca. hhv. 31 og 6 gange højere end den humane eksponering ved den anbefalede kliniske dosis. Der sås dog en mulig teratogen virkning hos kaniner, hvor der sås en stigning i samlede viscerale misdannelser hos dyr, der blev udsat for AUC-eksponeringer på op til 0,7 gange den humane eksponering ved den anbefalede kliniske dosis. Relevansen af disse fund for mennesker er ukendt. I udviklingsstudiet hos rotter før og efter fødslen havde velpatasvir ingen negative virkninger på adfærd, reproduktion eller udvikling hos afkommet ved AUC-eksponeringer ca. 5 gange højere end den humane eksponering ved den anbefalede kliniske dosis.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Copovidon

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol

Titandioxid

Polyethylenglycol

Talcum

Rød jernoxid

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

2 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Epclusatabletter leveres i en beholder af højdensitetspolyethylen (HDPE) med et børnesikret lukke af polypropylen, som indeholder 28 filmovertrukne tabletter med en polyesterspiral.

Følgende pakningsstørrelse er tilgængelig: kartonæske indeholdende 1 beholder med 28 filmovertrukne tabletter.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/16/1116/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 06 juli 2016

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet