Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eporatio (epoetin theta) – Produktresumé - B03XA01

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnEporatio
ATC-kodeB03XA01
Indholdsstofepoetin theta
Producentratiopharm GmbH

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Eporatio 1.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte Eporatio 2.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte Eporatio 3.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte Eporatio 4.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte Eporatio 5.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte Eporatio 10.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte Eporatio 20.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte Eporatio 30.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Eporatio 1.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

1 fyldt injektionssprøjte indeholder 1.000 internationale enheder (IE) (8,3 µg) epoetin theta i 0,5 ml injektionsvæske, opløsning, svarende til 2.000 IE (16,7 µg) epoetin theta pr. ml.

Eporatio 2.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

1 fyldt injektionssprøjte indeholder 2.000 internationale enheder (IE) (16,7 µg) epoetin theta i 0,5 ml injektionsvæske, opløsning, svarende til 4.000 IE (33,3 µg) epoetin theta pr. ml.

Eporatio 3.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

1 fyldt injektionssprøjte indeholder 3.000 internationale enheder (IE) (25 µg) epoetin theta i 0,5 ml injektionsvæske, opløsning, svarende til 6.000 IE (50 µg) epoetin theta pr. ml.

Eporatio 4.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

1 fyldt injektionssprøjte indeholder 4.000 internationale enheder (IE) (33,3 µg) epoetin theta i 0,5 ml injektionsvæske, opløsning, svarende til 8.000 IE (66,7 µg) epoetin theta pr. ml.

Eporatio 5.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

1 fyldt injektionssprøjte indeholder 5.000 internationale enheder (IE) (41,7 µg) epoetin theta i 0,5 ml injektionsvæske, opløsning, svarende til 10.000 IE (83,3 µg) epoetin theta pr. ml.

Eporatio 10.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

1 fyldt injektionssprøjte indeholder 10.000 internationale enheder (IE) (83,3 µg) epoetin theta i 1 ml injektionsvæske, opløsning, svarende til 10.000 IE (83,3 µg) epoetin theta pr. ml.

Eporatio 20.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

1 fyldt injektionssprøjte indeholder 20.000 internationale enheder (IE) (166,7 µg) epoetin theta i 1 ml injektionsvæske, opløsning, svarende til 20.000 IE (166,7 µg) epoetin theta pr. ml.

Eporatio 30.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

1 fyldt injektionssprøjte indeholder 30.000 internationale enheder (IE) (250 µg) epoetin theta i 1 ml injektionsvæske, opløsning, svarende til 30.000 IE (250 µg) epoetin theta pr. ml.

Epoetin theta (rekombinant humant erytropoietin) fremstilles i ovarieceller fra kinesiske hamstere (CHO-K1) ved hjælp af rekombinant dna-teknologi.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Opløsningen er klar og farveløs.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

-

Behandling af symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt hos voksne patienter.

-

Behandling af symptomatisk anæmi hos voksne cancerpatienter med non-myeloid malign

 

sygdom, der er i behandling med kemoterapi.

4.2

Dosering og administration

Behandling med epoetin theta bør indledes af læger med erfaring inden for ovennævnte indikationer.

Dosering

Symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt

Anæmi kan variere med alder, køn og generel sygdomsbyrde, hvad angår symptomer og sequelae. Det er nødvendigt, at lægen evaluerer den enkelte patients kliniske forløb og tilstand. Epoetin theta bør enten gives subkutant eller intravenøst for at øge hæmoglobinniveauet til højst 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Da dette parameter kan variere hos den enkelte patient, kan der af og til forekomme hæmoglobin- værdier over og under det foretrukne niveau. Udsving i hæmoglobin bør håndteres gennem dosisregulering under hensyntagen til målintervallet på 10 g/dl (6,21 mmol/l) til 12 g/dl (7,45 mmol/l). Et vedvarende hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,45 mmol/l) bør undgås. Vejledning i passende dosisjustering, hvis hæmoglobin overstiger dette niveau, er beskrevet nedenfor.

En stigning i hæmoglobin på over 2 g/dl (1,24 mmol/l) i løbet af 4 uger bør undgås. Hvis stigningen i hæmoglobin overstiger 2 g/dl (1,24 mmol/l) i løbet af 4 uger, eller hvis hæmoglobinkoncentrationen overstiger 12 g/dl (7,45 mmol/l), bør dosis reduceres med 25-50 %. Hæmoglobinniveauet bør monitoreres hver anden uge, indtil dette parameter er stabiliseret, og løbende derefter. Hvis hæmoglobinniveauet fortsat stiger, bør behandlingen afbrydes, indtil niveauet begynder at falde, og på dette tidspunkt bør behandlingen genoptages med en dosis, der ligger ca. 25 % under den sidst administrerede dosis.

I tilfælde af hypertension eller eksisterende kardiovaskulære lidelser, cerebrovaskulære lidelser eller perifer arterielidelse bør stigningen i hæmoglobin og målværdien for hæmoglobin bestemmes individuelt under hensyntagen til det kliniske billede.

Behandling med epoetin theta inddeles i to faser.

Korrektionsfase

Subkutan anvendelse: Initialdosis er 20 IE/kg legemsvægt 3 gange ugentligt. Denne dosis kan øges efter 4 uger til 40 IE/kg 3 gange ugentligt, hvis hæmoglobinniveauet ikke stiger tilstrækkeligt (<1 g/dl [0,62 mmol/l] i løbet af 4 uger). Yderligere dosisøgning med 25 % af den foregående dosis kan foretages med en måneds interval, indtil det individuelle mål for hæmoglobinniveau nås.

Intravenøs anvendelse: Initialdosis er 40 IE/kg legemsvægt 3 gange ugentligt. Denne dosis kan øges efter 4 uger til 80 IE/kg 3 gange ugentligt og yderligere med 25 % af den foregående dosis med en måneds interval efter behov.

Uanset administrationsvej må den maksimale dosis ikke overstige 700 IE/kg legemsvægt om ugen.

Vedligeholdelsesfase

Dosis bør justeres efter behov med henblik på vedligeholdelse af det individuelle mål for hæmoglobinniveau mellem 10 g/dl (6,21 mmol/l) og 12 g/dl (7,45 mmol/l) uden at overskride et hæmoglobinniveau på 12 g/dl (7,45 mmol/l). Hvis der er behov for dosisjustering for at opretholde det ønskede hæmoglobinniveau, anbefales det at justere dosis med ca. 25 %.

Subkutan anvendelse: Den ugentlige dosis kan gives som én ugentlig injektion eller fordeles på tre injektioner om ugen.

Intravenøs anvendelse: Patienter, som er stabile på et behandlingsregime med tre ugentlige injektioner, kan skifte til to ugentlige injektioner.

Ved ændring i administrationshyppighed bør hæmoglobinniveauet monitoreres nøje, og der kan opstå behov for dosisjustering.

Den maksimale dosis bør ikke overstige 700 IE/kg legemsvægt om ugen.

Hvis epoetin theta anvendes som erstatning for et andet epoetin, bør hæmoglobinniveauet monitoreres nøje, og den samme administrationsvej bør anvendes.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre, at den laveste godkendte, effektive dosis epoetin theta, der kan kontrollere symptomerne på anæmi i tilstrækkelig grad, anvendes, mens der opretholdes en hæmoglobinkoncentration under eller på 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Der skal udvises forsigtighed, når dosis af epoetin theta optrappes hos patienter med kronisk nyresvigt. Hos patienter med dårligt hæmoglobinrespons på epoetin theta bør alternative forklaringer på det dårlige respons overvejes (se pkt. 4.4 og 5.1).

Symptomatisk anæmi hos cancerpatienter med non-myeloid malign sygdom, der er i behandling med kemoterapi.

Epoetin theta bør indgives subkutant hos patienter med anæmi (fx hæmoglobinkoncentration ≤ 10 g/dl [6,21 mmol/l]). Anæmi kan variere med alder, køn og generel sygdomsbyrde, hvad angår symptomer og sequelae. Det er nødvendigt, at lægen evaluerer den enkelte patients kliniske forløb og tilstand.

Da dette parameter kan variere hos den enkelte patient, kan der af og til forekomme hæmoglobin- værdier over og under det ønskede niveau. Udsving i hæmoglobin bør håndteres gennem dosisregulering under hensyntagen til målintervallet på 10 g/dl (6,21 mmol/l) til 12 g/dl (7,45 mmol/l). Et vedvarende hæmoglobinniveau over 12 g/dl (7,45 mmol/l) bør undgås. Vejledning i passende dosisjustering, hvis hæmoglobin overstiger dette niveau, er beskrevet nedenfor.

Den rekommanderede initialdosis er 20.000 IE uanset legemsvægt, som gives en gang ugentligt. Hvis hæmoglobinværdien efter 4 ugers behandling er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), kan dette dosisniveau opretholdes. Hvis hæmoglobinværdien ikke er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), bør det overvejes at fordoble den ugentlige dosis til 40.000 IE. Hvis stigningen i hæmoglobin stadig er utilstrækkelig efter yderligere 4 ugers behandling, bør det overvejes at øge den ugentlige dosis til 60.000 IE.

Den maksimale dosis bør ikke overstige 60.000 IE om ugen.

Hvis hæmoglobinværdien efter 12 ugers behandling ikke er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), kan der næppe opnås respons, og behandlingen bør seponeres.

Hvis stigningen i hæmoglobin overstiger 2 g/dl (1,24 mmol/l) i løbet af 4 uger, eller hvis hæmoglobin- koncentrationen overstiger 12 g/dl (7,45 mmol/l), bør dosis reduceres med 25-50 %. Behandling med epoetin theta bør midlertidigt indstilles, hvis hæmoglobinkoncentrationen overstiger 13 g/dl

(8,07 mmol/l). Behandlingen bør genoptages med en dosis, der er ca. 25 % lavere end den tidligere dosis, når hæmoglobinniveauet atter er faldet til ≤12 g/dl (7,45 mmol/l).

Behandlingen bør fortsættes indtil 4 uger efter afslutning på kemoterapien.

Patienterne bør monitoreres nøje for at sikre brug af den laveste godkendte dosis epoetin theta, der kan kontrollere symptomerne på anæmi i tilstrækkelig grad.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Eporatios sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0-17 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Opløsningen kan indgives subkutant (s.c.) eller intravenøst (i.v.). Subkutan anvendelse bør foretrækkes til patienter, som ikke er i hæmodialyse, for at undgå at punktere perifere vener. Hvis epoetin theta anvendes som erstatning for et andet epoetin, bør der anvendes samme administrationsvej. Hos cancerpatienter med nonmyeloid malign sygdom, der får kemoterapi, bør epoetin theta kun indgives subkutant.

Subkutane injektioner bør gives i abdomen, armen eller låret.

Der skal skiftes mellem injektionsstederne, og injektionen skal gives langsomt for at undgå ubehag ved injektionsstedet.

For instruktioner om håndtering af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

-

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

 

pkt. 6.1.

-

Ukontrolleret hypertension.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Det anbefales at give jerntilskud til alle patienter med ferritinniveau i serum <100 µg/l eller med transferrinmætning <20%. For at sikre effektiv erytropoiese skal alle patienter screenes for jernstatus før og under behandlingen.

Ved manglende respons på behandling med epoetin theta er det vigtigt at udrede årsagen. Mangel på jern, folinsyre eller B12-vitamin nedsætter epoetins effektivitet og bør derfor afhjælpes. Interkurrente infektioner, inflammatoriske eller traumatiske hændelser, okkult blodtab, hæmolyse, aluminiums- forgiftning, underliggende hæmatologiske sygdomme eller knoglemarvsfibrose kan også nedsætte det erytropoietiske respons. Det bør overvejes at lade bestemmelse af reticulocytter indgå i evalueringen.

Aplasi med umodne røde blodlegemer (PRCA)

Hvis de typiske årsager til manglende respons er udelukket, og patienten får et pludseligt fald i hæmoglobin forbundet med reticulocytopeni, bør det overvejes at undersøge patienten for antistoffer mod erytropoietin og undersøge knoglemarven for at afklare, om der er tale om aplasi med umodne røde blodlegemer (pure red cell aplasia – PRCA). Behandlingen med epoetin theta skal eventuelt seponeres.

I forbindelse med erytropoietin-behandling, herunder med epoetin theta, er der indberettet PRCA, der skyldes neutraliserende antistoffer mod erytropoietin. Disse antistoffer har vist sig at give krydsreaktion med alle epoetiner, og patienter med mistænkte eller påviste neutraliserende antistoffer mod erytropoietin bør ikke skifte behandling til epoetin theta (se pkt. 4.8).

For at forbedre epoetinernes sporbarhed, skal navnet på det administrerede epoetin registreres tydeligt i patientfilen.

En paradoks reduktion i hæmoglobin og udvikling af svær anæmi i forbindelse med lavt retikulocyttal bør medføre seponering af epoetin og bestemmelse af anti-erytropoietin-antistoffer. Der er rapporteret tilfælde, hvor patienter i behandling med interferon og ribavirin for hepatitis C samtidigt er blevet

behandlet med epoetiner. Epoetiner er ikke godkendt i behandlingen af anæmi i forbindelse med hepatitis C.

Hypertension

Patienter, der får epoetin theta, kan opleve blodtryksstigning eller forværring af eksisterende hypertension, navnlig i den indledende fase af behandlingen.

Derfor er det vigtigt, at patienter i behandling med epoetin theta monitoreres nøje og får målt deres blodtryk. Der bør udføres passende blodtrykskontrol før indledning af behandlingen og i løbet af behandlingen for at undgå akutte komplikationer i form af hypertensiv krise med encefalopati- lignende symptomer (fx hovedpine, forvirring, taleforstyrrelser, gangbesvær) og beslægtede komplikationer (krampeanfald, slagtilfælde), hvilket også kan forekomme hos individer, som ellers har normalt eller lavt blodtryk. Sådanne reaktioner kræver omgående lægehjælp og intensiv medicinsk behandling. Det er særlig vigtigt at være opmærksom på pludselige, jagende migrænelignende hovedpiner, som kan være et advarselssignal.

Blodtryksstigninger kan kræve behandling med antihypertensive lægemidler eller øgning af dosis i eksisterende antihypertensiv behandling. Desuden skal det overvejes, om det er nødvendigt at reducere doseringen af epoetin theta. Hvis blodtrykket fortsat er højt, kan det være nødvendigt med en midlertidig pause i behandlingen med epoetin theta. Når blodtrykket er bragt under kontrol med en mere intensiv behandling, kan behandlingen med epoetin theta genoptages med en lavere dosis.

Misbrug

Raske personers misbrug af epoetin theta kan føre til en voldsom stigning i hæmoglobin- og hæmatokritværdier. Stigningen kan være forbundet med livstruende kardiovaskulære komplikationer.

Særlige populationer

På grund af begrænset erfaring har det ikke været muligt at bedømme epoetin thetas virkning og sikkerhed hos patienter med nedsat leverfunktion eller homozygot seglcelleanæmi.

I kliniske studier havde patienter over 75 år en højere incidens af alvorlige og svære bivirkninger uanset en eventuel årsagssammenhæng med behandling med epoetin theta. Desuden sås flere dødsfald i denne patientgruppe end blandt yngre patienter.

Laboratoriekontrol

Det anbefales at bestemme hæmoglobinniveau, komplet blodtælling og trombocyttal løbende.

Symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt

Anvendelse af epoetin theta til nefrosklerotiske patienter, der endnu ikke er i dialyse, bør vurderes individuelt, da en mulig acceleration af progredierende nyresvigt ikke kan udelukkes med sikkerhed.

Under hæmodialyse kan patienter, der får epoetin theta, få behov for øget AK-behandling for at forebygge dannelse af blodpropper i den arteriovenøse shunt.

Hos patienter med kronisk nyresvigt bør hæmoglobin-koncentrationen under vedligeholdelses- behandling ikke overstige den øvre grænse for hæmoglobin, som er anbefalet i pkt. 4.2. I kliniske studier sås en øget risiko for dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser, når epoetin blev anvendt til behandling af hæmoglobinværdier over 12 g/dl (7,45 mmol/l). I kontrollerede kliniske studier sås ikke signifikante fordele ved administration af epoetin i doser, der øger hæmoglobinkoncentrationen til et højere niveau end nødvendigt for at kontrollere symptomerne på anæmi og undgå blodtransfusion.

Der skal udvises forsigtighed, når dosis af epoetin theta optrappes hos patienter med kronisk nyresvigt, da høje kumulative epoetin-doser kan være forbundet med en øget risiko for mortalitet og alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser. Hos patienter med dårligt hæmoglobinrespons på epoetiner bør alternative forklaringer på det dårlige respons overvejes (se pkt. 4.2 og 5.1).

Symptomatisk anæmi hos cancerpatienter med non-myeloid malign sygdom i behandling med kemoterapi.

Virkning på tumorvækst

Epoetiner er vækstfaktorer, der primært stimulerer dannelsen af røde blodlegemer. Erytropoietinreceptorer kan udtrykkes på overfladen af en række forskellige tumorceller. Som ved alle vækstfaktorer er der bekymring for, om epoetiner kan stimulere væksten af maligne sygdomme uanset type (se pkt. 5.1).

I flere kontrollerede studier medførte brug af epoetiner ikke forbedring af total overlevelse eller nedsættelse af risikoen for tumorprogression hos patienter med cancerrelateret anæmi. I kontrollerede kliniske studier medførte brug af epoetiner:

-kortere tid til tumorprogression hos patienter med fremskreden hoved-hals-cancer, der fik strålebehandling, når det blev målrettet til at nå en hæmoglobinværdi over 14 g/dl

(8,69 mmol/l),

-nedsat total overlevelse og stigning i dødsfald, der blev tilskrevet sygdomsprogression efter 4 måneder, hos patienter med metastaserende brystcancer, der fik kemoterapi, når det blev målrettet til at nå et hæmoglobinniveau på 12-14 g/dl (7,45-8,69 mmol/l),

-en øget risiko for død, når det blev målrettet til at nå en hæmoglobinværdi på 12 g/dl (7,45

mmol/l) hos patienter med aktiv malign sygdom, der hverken fik kemoterapi eller strålebehandling.

Epoetiner er ikke indiceret til anvendelse hos disse patientpopulationer.

På dette grundlag bør blodtransfusion i visse kliniske situationer være den foretrukne behandling af anæmi hos patienter med cancer. Beslutningen om at give rekombinante erytropoietiner skal baseres på en benefit/risk-vurdering i samråd med den enkelte patient, hvor der tages højde for den specifikke kliniske kontekst. De faktorer, der bør medtages i vurderingen, omfatter tumortype og -stadium, graden af anæmi, forventet levetid, miljøet hvor patienten behandles og patientens præference (se pkt. 5.1).

Hjælpestoffer

Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. fyldt injektionssprøjte, d.v.s. den er i det væsentlige natriumfri.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra anvendelse af epoetin theta til gravide kvinder. Dyreforsøg med andre epoetiner indikerer ikke direkte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør Eporatio undgås under graviditeten.

Amning

Det er ukendt, om epoetin theta/metabolitter udskilles i human mælk, men data fra nyfødte indikerer hverken absorption eller farmakologisk aktivitet af erytropoietin, når det indgives med modermælken. Det skal besluttes, om amning eller behandling med Eporatio skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der foreligger ingen data.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Epoetin theta påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Det kan forventes, at ca. 9 % af patienterne får en bivirkning. De hyppigste bivirkninger er hypertension, influenzalignende sygdom og hovedpine.

Tabeloversigt over bivirkninger

Sikkerheden ved anvendelse af epoetin theta er evalueret på grundlag af resultater fra kliniske studier med 972 patienter.

Bivirkningerne nedenfor i tabel 1 er inddelt efter systemorganklasse og anført med hyppighed i

henhold til følgende konvention:

 

 

 

Meget almindelige:

≥1/10

 

 

 

Almindelige:

≥1/100 til <1/10

 

 

 

Ikke almindelige:

≥1/1.000 til <1/100

 

 

 

Sjældne:

≥1/10.000 til <1/1.000

 

 

 

Meget sjældne:

<1/10.000

 

 

 

Ikke kendt: kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 1: Bivirkninger

 

 

 

 

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

 

 

 

 

Symptomatisk anæmi i

Symptomatisk anæmi

 

 

forbindelse med

 

hos cancerpatienter

 

 

kronisk nyresvigt

 

med non-myeloid

 

 

 

 

malign sygdom i

 

 

 

 

behandling med

 

 

 

 

kemoterapi.

Blod og lymfesystem

Aplasi med umodne

Ikke kendt

 

 

røde blodlegemer

 

 

 

 

(PRCA)*

 

 

 

Immunsystemet

Overfølsomheds-

 

Ikke

kendt

 

reaktioner

 

 

 

Nervesystemet

Hovedpine

 

Almindelige

Vaskulære sygdomme

Hypertension*

 

Almindelige

 

Hypertensiv krise*

Almindelige

 

 

Shunttrombose*

Almindelige

 

 

Tromboemboliske

 

Ikke kendt

 

komplikationer

 

 

 

Hud og subkutane væv

Hudreaktioner*

 

Almindelige

Knogler, led, muskler

Artralgi

 

Almindelige

og bindevæv

 

 

 

 

Almene symptomer og

Influenzalignende

 

Almindelige

reaktioner på

sygdom*

 

 

 

administrationsstedet

 

 

 

 

*Se underpunktet ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger” nedenfor

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hos patienter med kronisk nyresvigt er der rapporteret aplasi med umodne røde blodlegemer (PRCA) medieret af neutraliserende antistoffer mod erytropoietin i forbindelse med behandlingen med epoetin

theta efter markedsføring. Hvis der diagnosticeres PRCA, skal behandlingen med epoetin theta seponeres, og patienterne må ikke skiftes til et andet rekombinant epoetin (se pkt. 4.4).

En af de hyppigste bivirkninger under behandling med epoetin theta er forhøjet blodtryk eller forværring af eksisterende hypertension, navnlig i den indledende fase af behandlingen. Hos patienter med kronisk nyresvigt forekommer hypertension hyppigere under korrektionsfasen end under vedligeholdelsesfasen. Hypertension kan behandles med passende lægemidler (se pkt. 4.4).

Hypertensiv krise med encefalopati-lignende symptomer (fx hovedpine, forvirring, taleforstyrrelser, gangbesvær) og beslægtede komplikationer (krampeanfald, slagtilfælde) kan også optræde hos individer, der ellers har normalt eller lavt blodtryk (se pkt. 4.4).

Der kan dannes shunttrombose, især hos patienter med tendens til hypotension, eller hos hvem en arteriovenøs fistel medfører komplikationer (fx stenoser, aneurismer) (se pkt. 4.4).

Der kan forekomme hudreaktioner så som udslæt, pruritus eller reaktioner ved injektionsstedet.

Der er rapporteret symptomer på influenzalignende sygdom i form af feber, kuldegysninger og asteniske tilstande.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Den terapeutiske margin for epoetin theta er meget bred. Der kan forekomme polycytæmi i forbindelse med overdosering. I tilfælde af polycytæmi bør behandlingen midlertidigt afbrydes.

I tilfælde af svær polycytæmi kan der være indikation for konventionel behandling (flebotomi) for at reducere hæmoglobinniveauet.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler mod anæmi, ATC-kode: B03XA01

Virkningsmekanisme

Humant erytropoietin er et endogent glykoprotein-hormon og den primære regulator af erytropoiese gennem specifik interaktion med erytropoietin-receptoren på erytroide progenitorceller i knoglemarven. Hormonet virker som mitosestimulerende faktor og fremmer differentiering. Erytropoietin dannes primært i og reguleres af nyrerne som respons på forandringer i vævsiltning. Dannelse af endogent erytropoietin er nedsat hos patienter med kronisk nyresvigt, og den primære årsag til anæmi hos disse er erytropoietin-mangel. Hos cancerpatienter i kemoterapi er der flere årsager til anæmien. Hos disse patienter medvirker både erytropoietinmangel og progenitorcellernes nedsatte respons på endogent erytropoietin signifikant til, at de får anæmi.

Epoetin theta er identisk med endogent humant erytropoietin, hvad angår aminosyresekvens, og det har omtrent samme sammensætning af kulhydrater (glykosylering).

Præklinisk effekt

Det er påvist, at epoetin theta har en biologisk effekt efter intravenøs og subkutan administration i forskellige in vivo-dyremodeller (mus, rotter, hunde). Efter administration af epoetin theta øges antallet af erytrocytter og reticulocytter samt hæmatokritværdien.

Klinisk virkning og sikkerhed

Symptomatisk anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt

Data fra studier af korrektionsfasen hos 284 patienter med kronisk nyresvigt viser, at hæmoglobins responsrate (defineret som hæmoglobinniveauer over 11 g/dl ved to fortløbende målinger) i epoetin theta-gruppen (hhv. 88,4 % og 89,4 % i studier med patienter, som var i dialyse eller endnu ikke var i dialyse) var sammenlignelig med epoetin beta (hhv. 86,2 % og 81,0 %). Der sås omtrent samme mediantid til respons i behandlingsgrupperne - 56 dage hos hæmodialysepatienter og 49 dage hos patienter, der endnu ikke var i dialyse.

Der blev gennemført to randomiserede, kontrollerede studier med 270 hæmodialysepatienter og 288, der endnu ikke var i dialyse, som alle var i stabil behandling med epoetin beta. Patienterne blev randomiseret til at fortsætte den igangværende behandling eller skifte til epoetin theta (samme dosis som epoetin beta) for at fastholde deres hæmoglobinniveau. Under evalueringsperioden (uge 15-26) var det gennemsnitlige og mediane hæmoglobinniveau hos patienter, der fik epoetin theta, næsten det samme som ved baseline. I de to studier blev 180 hæmodialysepatienter og 193 patienter, der endnu ikke var i dialyse, skiftet fra vedligeholdelsesbehandling med epoetin beta til behandling med epoetin theta i en seksmåneders periode, hvor de udviste stabile hæmoglobinværdier og en sikkerhedsprofil som for epoetin beta. I de kliniske studier udgik patienter, der endnu ikke var i dialyse (subkutan anvendelse) hyppigere end hæmodialysepatienter (intravenøs anvendelse), da de var nødt til at afbryde studiet, når de kom i dialyse.

I to langtidsstudier blev effekten af epoetin theta evalueret hos 124 hæmodialysepatienter og

289 patienter, der endnu ikke var i dialyse. Hæmoglobinniveauerne holdt sig inden for målområdet, og epoetin theta var veltolereret over en periode på op til 15 måneder.

I de kliniske studier fik prædialysepatienter epoetin theta en gang om ugen. Det drejede sig om 174 patienter i vedligeholdelsesstudiet og 111 patienter i langtidsstudiet.

Puljede post-hoc-analyser af kliniske studier med epoetiner er blevet udført hos patienter med kronisk nyresvigt (i dialyse, ikke i dialyse, hos patienter med og uden diabetes). Uafhængigt af status for diabetes og dialyse blev der observeret en tendens til højere risikoestimater for mortalitet af alle årsager og kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser i forbindelse med højere kumulative epoetin-doser (se pkt. 4.2 og 4.4).

Symptomatisk anæmi hos cancerpatienter med non-myeloid malign sygdom i behandling med kemoterapi.

409 cancerpatienter, der fik kemoterapi, deltog i to prospektive, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede studier. Det første studie omfattede 186 anæmiske patienter med non-myeloid malign sygdom (55 % med hæmatologisk malign sygdom og 45 % med solide tumorer), der fik ikke- platinbaseret kemoterapi. Det andet studie omfattede 223 patienter med forskellige solide tumorer, der fik platinbaseret kemoterapi. I begge studier medførte behandling med epoetin theta et signifikant hæmoglobinrespons (p <0,001), defineret som en stigning i hæmoglobin på ≥ 2 g/dl uden transfusion, og en signifikant reduktion i transfusionsbehov (p <0,05) sammenlignet med placebo.

Virkning på tumorvækst

Erytropoietin er en vækstfaktor, der primært stimulerer dannelse af røde blodlegemer. Erytropoietin- receptorer kan udtrykkes på overfladen af en række forskellige tumorceller.

Overlevelse og tumorprogression blev undersøgt i fem store, kontrollerede studier, der omfattede i alt 2.833 patienter, hvoraf de fire var dobbeltblinde placebokontrollerede studier og den femte var et åbent studie. Til to af studierne rekrutteredes patienter i behandling med kemoterapi. Målkoncentrationen af hæmoglobin var > 13 g/dl i to af studierne, mens den i de resterende tre studier var 12-14 g/dl. Der var ingen forskel i det åbne studie mellem total overlevelse blandt patienter, der fik rekombinant humant erytropoietin og kontrolpersoner. I de fire placebokontrollerede studier lå risikoforholdet for total overlevelse mellem 1,25 og 2,47 til fordel for kontrolpersonerne. I disse studier sås en vedvarende uafklaret signifikant højere mortalitet hos patienter, som havde anæmi i

forbindelse med en række almindelige cancerformer, og som fik rekombinant erytropoietin, sammenlignet med kontrolpersoner. Total overlevelse kunne ikke forklares tilfredsstillende med henvisning til forskellig tromboseincidens og beslægtede komplikationer hos personer, der fik rekombinant humant erytropoietin, og personer i kontrolgruppen.

I tre placebokontrollerede kliniske studier af epoetin theta med 586 anæmiske cancerpatienter påvirkedes overlevelse ikke negativt af epoetin theta. I disse studier var mortaliteten lavere i epoetin theta-gruppen (6,9 %) end i placebogruppen (10,3 %).

Desuden blev der gennemført en systematisk gennemgang af 57 kliniske studier, der omfattede over 9.000 cancerpatienter. En metaanalyse af data for total overlevelse gav en hazard ratio af risikoforholdet på 1,08 til fordel for kontrolpersonerne (95 % KI: 0,99 – 1,18; 42 studier og 8167 patienter). Der observeredes en øget relativ risiko for tromboemboliske hændelser (RR 1,67, 95 % KI: 1,35 – 2,06; 35 studier og 6.769 patienter) hos patienter, der fik rekombinant humant erytropoietin. Der foreligger således dokumentation, der konsekvent peger på, at rekombinant humant erytropoietin, når det gives til kræftpatienter, kan være skadeligt i signifikant grad. Det er ikke afklaret, i hvilket omfang disse resultater kan overføres på administration af rekombinant humant erytropoietin til patienter med kræft, der behandles med kemoterapi for at få reduceret koncentrationen af hæmoglobin til under 13 g/dl, eftersom de gennemgåede data kun omfattede få patienter med denne karakteristik.

Der er også foretaget en dataanalyse på patientniveau af mere end 13.900 cancerpatienter (kemo-, stråle-, kemo/stråle- eller ingen terapi), som deltog i 53 kontrollerede kliniske studier, omfattende flere epoetiner. En metaanalyse af data for samlet overlevelse gav et estimat af hazard ratio på 1,06 til fordel for kontrolgruppen (95% KI: 1,00 – 1,12; 53 studier og 13.933 patienter); for de cancerpatienter, der fik kemoterapi, var hazard ratio for samlet overlevelse 1,04 (95% KI: 0,97 – 1,11; 38 studier og 10.441 patienter). Metaanalyser indikerer også overensstemmende en signifikant forøget relativ risiko for tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, der får rekombinant humant erytropoietin (se pkt. 4.4).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Generelt

Epoetin thetas farmakokinetik er undersøgt hos raske forsøgspersoner, hos patienter med kronisk nyresvigt og hos cancerpatienter, der fik kemoterapi. Epoetin thetas farmakokinetik er uafhængig af alder og køn.

Subkutan administration

Efter subkutan injektion af 40 IE epoetin theta pr. kg legemsvægt tre forskellige steder (overarm, abdomen, lår) hos raske forsøgspersoner sås omtrent samme profil for plasmakoncentrationen. Absorptionsomfanget (AUC) var lidt større efter injektion i abdomen i forhold til de øvrige to steder. Maksimal plasmakoncentration opnåedes efter gennemsnitligt 10-14 timer, og terminal halveringstid var i gennemsnit ca. 22-41 timer.

Den gennemsnitlige biotilgængelighed for epoetin theta efter subkutan administration er ca. 31 % sammenlignet med intravenøs administration.

Hos prædialysepatienter med kronisk nyresvigt efter subkutan injektion af 40 IE/kg legemsvægt medførte den langvarige absorption stabiliseret koncentration, hvor maksimal koncentration nås efter ca. 14 timer i gennemsnit. Den terminale halveringstid er længere end efter intravenøs administration, i gennemsnit 25 timer efter en enkelt indgift og 34 timer ved steady state efter gentagne doser tre gange ugentligt, uden at dette fører til akkumulering af epoetin theta.

Den terminale halveringstid efter gentagen subkutan administration af 20.000 IE epoetin theta en gang om ugen var 29 timer efter første dosis og 28 timer ved steady state hos cancerpatienter, der fik kemoterapi.. Der sås ikke akkumulering af epoetin theta.

Intravenøs administration

Hos patienter med kronisk nyresvigt, der er i hæmodialyse, er epoetin thetas halveringstid 6 timer efter en enkelt dosis og 4 timer ved steady state efter gentagen intravenøs administration af 40 IE/kg legemsvægt tre gange ugentligt. Der sås ikke akkumulering af epoetin theta. Efter intravenøs administration svarer epoetin thetas fordelingsvolumen omtrent til total blodvolumen.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data for epoetin theta viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi og toksicitet efter gentagne doser.

Prækliniske data for andre epoetiner viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af genotoksicitet og reproduktionstoksicitet.

I studier af reproduktionstoksicitet med andre epoetiner er der set virkninger, der fortolkedes som sekundære til nedsat legemsvægt hos moderdyret ved doser, der oversteg den rekommanderede humane dosis i et tilstrækkeligt omfang.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Natriumchlorid

Polysorbat 20

Trometamol

Saltsyre (6 M) (til justering af pH)

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må Eporatio ikke blandes med andre lægemidler.

6.3Opbevaringstid

Eporatio 1.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte 2 år.

Eporatio 2.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte 2 år

Eporatio 3.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte 2 år

Eporatio 4.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte 2 år

Eporatio 5.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte 30 måneder

Eporatio 10.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte 30 måneder

Eporatio 20.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte 30 måneder

Eporatio 30.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte 30 måneder

Til ambulant brug kan patienten tage præparatet ud af køleskabet og opbevare det ved en temperatur, der ikke må overstige 25 °C, i en enkelt periode på op til 7 dage uden at overskride udløbsdatoen. Når først lægemidlet er taget ud af køleskabet, skal det anvendes i løbet af denne periode eller bortskaffes.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 C – 8 C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar den fyldte injektionssprøjte i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Eporatio 1.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

0,5 ml injektionsvæske i en fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med sprøjtehætte (brombutylgummi), stempelprop (teflonbehandlet chlorbutylgummi) og kanyle (rustfrit stål) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedskappe (sikkerhedskanyle) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedsanordning.

Pakningsstørrelser med 6 fyldte injektionssprøjter, 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedskanyle eller 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedsanordning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Eporatio 2.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

0,5 ml injektionsvæske i en fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med sprøjtehætte (brombutylgummi), stempelprop (teflonbehandlet chlorbutylgummi) og kanyle (rustfrit stål) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedskappe (sikkerhedskanyle) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedsanordning.

Pakningsstørrelser med 6 fyldte injektionssprøjter, 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedskanyle eller 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedsanordning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Eporatio 3.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

0,5 ml injektionsvæske i en fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med sprøjtehætte (brombutylgummi), stempelprop (teflonbehandlet chlorbutylgummi) og kanyle (rustfrit stål) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedskappe (sikkerhedskanyle) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedsanordning.

Pakningsstørrelser med 6 fyldte injektionssprøjter, 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedskanyle eller 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedsanordning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Eporatio 4.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

0,5 ml injektionsvæske i en fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med sprøjtehætte (brombutylgummi), stempelprop (teflonbehandlet chlorbutylgummi) og kanyle (rustfrit stål) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedskappe (sikkerhedskanyle) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedsanordning.

Pakningsstørrelser med 6 fyldte injektionssprøjter, 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedskanyle eller 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedsanordning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Eporatio 5.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

0,5 ml injektionsvæske i en fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med sprøjtehætte (brombutylgummi), stempelprop (teflonbehandlet chlorbutylgummi) og kanyle (rustfrit stål) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedskappe (sikkerhedskanyle) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedsanordning.

Pakningsstørrelser med 6 fyldte injektionssprøjter, 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedskanyle eller 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedsanordning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Eporatio 10.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

1 ml injektionsvæske i en fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med sprøjtehætte (brombutylgummi), stempelprop (teflonbehandlet chlorbutylgummi) og kanyle (rustfrit stål) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedskappe (sikkerhedskanyle) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedsanordning.

Pakningsstørrelser med 1, 4 og 6 fyldte injektionssprøjter, 1, 4 og 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedskanyle eller 1, 4 og 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedsanordning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Eporatio 20.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

1 ml injektionsvæske i en fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med sprøjtehætte (brombutylgummi), stempelprop (teflonbehandlet chlorbutylgummi) og kanyle (rustfrit stål) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedskappe (sikkerhedskanyle) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedsanordning.

Pakningsstørrelser med 1, 4 og 6 fyldte injektionssprøjter, 1, 4 og 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedskanyle eller 1, 4 og 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedsanordning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Eporatio 30.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

1 ml injektionsvæske i en fyldt injektionssprøjte (type I-glas) med sprøjtehætte (brombutylgummi), stempelprop (teflonbehandlet chlorbutylgummi) og kanyle (rustfrit stål) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedskappe (sikkerhedskanyle) eller kanyle (rustfrit stål) med sikkerhedsanordning.

Pakningsstørrelser med 1, 4 og 6 fyldte injektionssprøjter, 1, 4 og 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedskanyle eller 1, 4 og 6 fyldte injektionssprøjter med sikkerhedsanordning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

De fyldte injektionssprøjter er kun beregnet til engangsbrug.

Opløsningen skal undersøges visuelt før brug. Kun klare, farveløse opløsninger uden synlige partikler må anvendes. Injektionsvæsken, opløsningen, må ikke rystes. Den skal have lov til at nå en behagelig temperatur (15 °C – 25 °C), til injektion.

For instruktioner om, hvordan lægemidlet injiceres, se indlægssedlen.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Eporatio 1.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte EU/1/09/573/001

EU/1/09/573/002

EU/1/09/573/029

Eporatio 2.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte EU/1/09/573/003

EU/1/09/573/004

EU/1/09/573/030

Eporatio 3.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte EU/1/09/573/005

EU/1/09/573/006

EU/1/09/573/031

Eporatio 4.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte EU/1/09/573/007

EU/1/09/573/008

EU/1/09/573/032

Eporatio 5.000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte EU/1/09/573/009

EU/1/09/573/010

EU/1/09/573/033

Eporatio 10.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte EU/1/09/573/011

EU/1/09/573/012

EU/1/09/573/013

EU/1/09/573/014

EU/1/09/573/015

EU/1/09/573/016

EU/1/09/573/034

EU/1/09/573/035

EU/1/09/573/036

Eporatio 20.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte EU/1/09/573/017

EU/1/09/573/018

EU/1/09/573/019

EU/1/09/573/020

EU/1/09/573/021

EU/1/09/573/022

EU/1/09/573/037

EU/1/09/573/038

EU/1/09/573/039

Eporatio 30.000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte EU/1/09/573/023

EU/1/09/573/024

EU/1/09/573/025

EU/1/09/573/026

EU/1/09/573/027

EU/1/09/573/028

EU/1/09/573/040

EU/1/09/573/041

EU/1/09/573/042

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29. oktober 2009.

Dato for seneste fornyelse: 11. september 2014.

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Eporatio findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet