Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Produktresumé - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnEviplera
ATC-kodeJ05AR08
Indholdsstofemtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
ProducentGilead Sciences International Ltd  

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirin (som hydrochlorid) og 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 277 mg lactosemonohydrat og 4 mikrogram Sunset yellow FCF aluminium lak (E110).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lilla-lyserøde kapselformede, filmovertrukne tabletter, der måler 19 mm x 8,5 mm, og som på den ene side er præget med „GSI“ og glatte på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Eviplera er indiceret til behandling af voksne, som er inficeret med humant immundefektvirus type 1 (hiv 1) uden kendte mutationer associeret med resistens over for non-nukleosid revers transkriptasehæmmer-klassen (NNRTI), tenofovir eller emtricitabin og med en viral belastning på

≤ 100.000 hiv 1-rna-kopier/ml (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

Resistenstest for genotype og/eller historiske resistensdata skal være vejledende for anvendelsen af Eviplera (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2Dosering og administration

Eviplera skal initieres af en læge med erfaring i behandlingen af hiv-infektion.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af Eviplera er én tablet, taget peroralt, én gang dagligt. Eviplera skal tages sammen med mad (se pkt. 5.2).

I tilfælde, hvor det er indiceret at stoppe behandlingen med et af indholdsstofferne i Eviplera, eller hvor modifikation af dosis er nødvendig, findes separate præparater med emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxilfumarat. Se produktresuméerne til disse lægemidler.

Hvis en patient glemmer at tage en dosis Eviplera i mindre end 12 timer efter tidspunktet, hvor patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Eviplera sammen med mad så snart som muligt og derefter fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis en patient glemmer at tage en dosis Eviplera i mere end 12 timer, skal patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte med den normale doseringsplan.

Hvis en patient kaster op inden for 4 timer efter at have taget Eviplera, skal der tages en ny Eviplera- tablet sammen med mad. Hvis en patient kaster op mere end 4 timer efter at have taget Eviplera, skal patienten ikke tage en ny dosis af Eviplera, indtil den næste regelmæssigt skemalagte dosis.

Dosisjustering

Hvis Eviplera indgives samtidig med rifabutin, anbefales det at tage yderligere én rilpivirin-tablet på 25 mg dagligt samtidig med Eviplera, så længe den samtidige administration af rifabutin varer (se pkt. 4.5).

Særlige populationer

Ældre

Eviplera er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Eviplera bør administreres med forsigtighed til ældre patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Behandling med Eviplera resulterede i en tidlig lille forhøjelse af gennemsnitlige serumkreatinin- niveauer, hvilket var stabilt over tid, og ikke anses for at være klinisk relevant (se pkt. 4.8).

Begrænsede data fra kliniske studier støtter en dosering af Eviplera én gang dagligt hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min). Sikkerhedsdata fra langtidsbrug for emtricitabin- og tenofovirdisoproxilfumaratkomponenterne af Eviplera er imidlertid ikke evalueret hos patienter med let nedsat nyrefunktion. Derfor bør Eviplera kun anvendes hos patienter med let nedsat nyrefunktion, hvis de mulige fordele ved behandlingen opvejer mulige risici (se pkt. 4.4 og 5.2).

Eviplera frarådes til patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min). Patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion kræver en justering af dosisintervallet af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat, der ikke kan opnås med kombinationstabletten (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset information angående brugen af Eviplera hos patienter med let nedsat eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte (CPT) score A eller B). Ingen dosisjustering af Eviplera er nødvendig hos patienter med let nedsat eller moderat nedsat leverfunktion. Eviplera bør anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Eviplera er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT score C). Derfor frarådes Eviplera hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Hvis Eviplera seponeres hos patienter, der samtidig er smittet med hiv og hepatitis B-virus (HBV), skal disse patienter monitoreres tæt for tegn på eksacerbation af hepatitis (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Evipleras sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Eviplera-tabletter skal tages peroralt én gang dagligt sammen med mad (se pkt. 5.2). Det anbefales, at Eviplera sluges hele sammen med vand. Den filmovertrukne tablet må ikke tygges, knuses eller deles, da det kan påvirke absorptionen af Eviplera.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Eviplera bør ikke administreres samtidigt med de følgende lægemidler, da der kan forekomme signifikante reduktioner i plasmakoncentrationen af rilpivirin (på grund af CYP3A enzyminduktion eller forhøjelse af pH-værdien i ventriklen), hvilket kan resultere i tab af terapeutisk virkning af Eviplera:

antikonvulsiva som carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin;

antimykobakterielle midler som rifampicin, rifapentin;

protonpumpehæmmere, såsom omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;

det systemiske glukokortikoid dexamethason, undtagen som enkeltdosisbehandling;

perikon (Hypericum perforatum).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Virologisk svigt og resistensudvikling

Eviplera er ikke blevet evalueret hos patienter med tidligere virologisk svigt over for anden antiretroviral behandling. Der er utilstrækkelige data til at retfærdiggøre anvendelse hos patienter med tidligere NNRTI-svigt. Resistenstest og/eller historiske resistensdata skal være vejledende for anvendelsen af Eviplera (se pkt. 5.1).

I den samlede effektanalyse af de to kliniske fase III-studier (C209 [ECHO] og C215 [THRIVE]) til og med uge 96 havde patienter i behandling med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirin med en viral belastning ved baseline på > 100.000 hiv 1-rna-kopier/ml en større risiko for virologisk svigt (17,6% med rilpivirin versus 7,6% med efavirenz) sammenlignet med patienter med en viral belastning ved baseline på ≤ 100.000 hiv 1-rna-kopier/ml (5,9% med rilpivirin versus 2,4% med efavirenz). Hyppigheden af virologisk svigt hos patienter i behandling med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirin ved uge 48 og ved uge 96 var hhv. 9,5% og 11,5%, mens den var hhv. 4,2% og 5,1% i emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat + efavirenz-armen. Forskellen i hyppigheden af nyt virologisk svigt fra analysen ved uge 48 og ved uge 96 mellem rilpivirin-armen og efavirenz-armen var ikke statistisk signifikant. Patienter med en viral belastning ved baseline på > 100.000 hiv 1-rna-kopier/ml, som oplevede virologisk svigt, udviste en større hyppighed af resistens over for NNRTI under behandlingen. Flere patienter, som oplevede virologisk svigt under behandling med rilpivirin, end patienter, som oplevede virologisk svigt under behandling med efavirenz, udviklede lamivudin-/emtricitabin-associeret resistens (se pkt. 5.1).

Kardiovaskulært

Ved supraterapeutiske doser (75 mg og 300 mg én gang dagligt) er rilpivirin blevet forbundet med forlængelse af QTc-intervallet på elektrokardiogrammet (EKG) (se pkt. 4.5, 4.8 og 5.2). Rilpivirin ved den anbefalede dosis på 25 mg én gang dagligt er ikke forbundet med en klinisk relevant virkning på QTc. Eviplera bør anvendes med forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler med en kendt risiko for torsades de pointes.

Samtidig indgivelse af andre lægemidler

Eviplera bør ikke indgives samtidig med andre lægemidler, som indeholder emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat, tenofoviralafenamid eller andre cytidinanaloger som lamivudin (se

pkt. 4.5). Eviplera bør ikke indgives samtidig med rilpivirinhydrochlorid, medmindre dosisjustering er nødvendig i forbindelse med samtidig administration af rifabutin (se pkt. 4.2 og 4.5). Eviplera bør ikke indgives samtidig med adefovirdipivoxil (se pkt. 4.5).

Samtidig indgivelse af Eviplera og didanosin frarådes, da eksponering for didanosin er signifikant forhøjet efter samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.

Nedsat nyrefunktion

Eviplera frarådes til patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min). Patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion kræver en justering af dosisintervaller for emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat, der ikke kan opnås med

kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 5.2). Anvendelse af Eviplera skal undgås ved samtidig eller nylig anvendelse af et nefrotoksisk lægemiddel (se pkt. 4.5). Hvis samtidig anvendelse af Eviplera og nefrotoksiske stoffer ikke kan undgås, skal nyrefunktionen overvåges ugentligt (se pkt. 4.5).

Hos patienter i behandling med tenofovirdisoproxilfumarat med risikofaktorer for renal dysfunktion er der blevet rapporteret tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af højdosisbehandling med non- steroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er) og behandling med flere NSAID’er. Hvis Eviplera administreres sammen med et NSAID, skal nyrefunktionen monitoreres på tilstrækkelig vis.

Der er rapporteret nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypophosphatæmi og proksimal tubulopati (herunder Fanconis syndrom) ved brug af tenofovirdisoproxilfumarat i klinisk praksis

(se pkt. 4.8).

Det anbefales, at man beregner kreatininclearance hos alle patienter forud for initiering af behandlingen med Eviplera. Desuden skal nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) monitoreres efter to til fire ugers behandling, efter tre måneders behandling og derefter hver tredje til sjette måned hos patienter uden renale risikofaktorer. Hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion er hyppigere monitorering af nyrefunktionen nødvendig.

Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller kreatininclearance er faldende til < 50 ml/min hos patienter, der får Eviplera, skal vurderingen af nyrefunktionen gentages inden for en uge, herunder måling af glucose- og kaliumkoncentration i blodet samt uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Da Eviplera er et kombinationspræparat, og doseringsintervallet for de enkelte komponenter ikke kan ændres, skal behandlingen med Eviplera afbrydes hos patienter med bekræftet kreatininclearance på under < 50 ml/min eller fald i serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Det bør også overvejes at afbryde behandlingen med Eviplera i tilfælde af progressiv forværring af nyrefunktionen, når der ikke er identificeret andre årsager. Hvor der er indikation for en seponering af behandling med en af komponenterne af Eviplera, eller hvor en dosismodifikation er nødvendig, er separate formuleringer af emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxilfumarat tilgængelige.

Knogleeffekter

Et delstudie med dual energy x-ray absorptiometry (DEXA) for begge fase III-studier (C209 og C215) evaluerede virkningen af rilpivirin sammenlignet med kontrollen, samlet og pr. baggrundsprogram, på ændringer i helkrops-knoglemineraltætheden (BMD) og knoglemineralindholdet (BMC) ved uge 48 og uge 96. DEXA-delstudier viste, at små, men statistisk signifikante reduktioner fra baseline af helkrops- BMD og -BMC var sammenlignelige for rilpivirin og kontrollen ved uge 48 og uge 96. Der var ingen forskel i ændringen fra baseline af helkrops-BMD eller -BMC for rilpivirin sammenlignet

med kontrollen, for den samlede population, eller hos de patienter, der behandles med et baggrundsprogram, der omfatter tenofovirdisoproxilfumarat.

I et 144-ugers kontrolleret, klinisk studie, som sammenlignede tenofovirdisoproxilfumarat med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive patienter, sås små reduktioner i BMD i hoften og rygraden hos begge behandlingsgrupper. Reduktionerne i BMD i rygraden og ændringerne i knoglebiomarkører fra baselinie var i uge 144 signifikant større i gruppen, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat. I denne gruppe var reduktionerne i BMD i hoften signifikant større indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller tegn på klinisk relevante knogleabnormiteter over et tidsrum på 144 uger.

I andre studier (prospektive studier og tværsnitsstudier) sås de mest udtalte reduktioner i BMD hos patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat som del af et regime indeholdende en boostet proteasehæmmer. Alternative behandlingsregimer bør overvejes til patienter med osteoporose med høj risiko for frakturer.

Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan forekomme i forbindelse med proximal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, bør relevant konsultation foretages.

Patienter med hiv, som samtidig er inficerede med hepatitis B- eller C-virus

Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C, som er i antiretroviral behandling, er der en øget risiko for svære og potentielt letale, hepatiske bivirkninger.

Læger bør holde sig til de aktuelle hiv-behandlingsretningslinjer for optimal håndtering af hiv-infektion hos patienter med samtidig infektion med HBV.

I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der også til de relevante produktresuméer til disse lægemidler.

Sikkerheden og virkningen af Eviplera er ikke godtgjort for behandlingen af kronisk HBV-infektion. Emtricitabin og tenofovir, individuelt og i kombinationsbehandling, har udvist aktivitet mod HBV i farmakodynamiske studier (se pkt. 5.1).

Seponering af behandlingen med Eviplera hos hiv-inficerede patienter, der samtidig er inficeret med HBV, kan forekomme i forbindelse med svær, akut eksacerbation af hepatitis. Patienter med hiv-infektion, som samtidig er inficerede med HBV, og som ophører med Eviplera, bør monitoreres tæt med både klinisk og laboratorisk opfølgning i mindst flere måneder efter, behandlingen med Eviplera ophører. Genoptagelse af hepatitis B-behandlingen kan være nødvendig. Behandlingen bør ikke seponeres hos patienter med fremskreden leversygdom eller levercirrose, da hepatitis- eksacerbationer efter behandlingen kan føre til hepatisk dekompensation.

Leversygdom

Sikkerheden og virkningen af Eviplera er ikke godtgjort hos patienter med signifikante, tilgrundliggende leversygdomme. Emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Emtricitabin metaboliseres ikke i en betydelig grad af leverenzymer, så betydningen af nedsat leverfunktion bør være begrænset. En dosisjustering er ikke nødvendig for rilpivirinhydrochlorid hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (CPT score A eller B). Rilpivirinhydrochlorid er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT score C). Tenofovirs farmakokinetik er undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion, og hos disse patienter er en dosisjustering ikke nødvendig.

Det er usandsynligt, at en dosisjustering af Eviplera vil være nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2). Eviplera bør anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (CPT score B), og frarådes hos patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT score C).

Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en forhøjet forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling (CART), og disse patienter bør monitoreres i henhold til standardprocedurer. Hvis der er tegn på, at leversygdommen forværres hos sådanne patienter, skal man overveje at seponere eller foretage et ophold i behandlingen.

Alvorlige hudreaktioner

Tilfælde med alvorlige hudreaktioner med systemiske symptomer er blevet rapporteret efter markedsføring af Eviplera, herunder, men ikke begrænset til, udslæt ledsaget af feber, blærer, konjunktivitis, angioødem, forhøjede leverfunktionsprøver og/eller eosinofili. Disse symptomer forsvandt, efter Eviplera blev seponeret. Så snart der observeres alvorlige hud- og/eller slimhindereaktioner, skal Eviplera seponeres og passende behandling iværksættes.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i varierende grad; dette er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede manifestationer er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Reaktionerne har ofte været forbigående. Sent forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper, unormal adfærd). Hvorvidt sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t. ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har været eksponeret for nukleosid-/nukleotid- analoger in utero. Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus-retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle infektioner og Pneumocystis jirovecii-pneumoni Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af binyrebarkhormoner alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge.

Ældre

Eviplera er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter med Eviplera (se pkt. 4.2 og 5.2).

Hjælpestoffer

Eviplera indeholder lactosemonohydrat. Patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase Deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption, bør ikke anvende dette lægemiddel.

Eviplera indeholder et farvestof, der kaldes Sunset yellow FCF aluminium lak (E110). Dette farvestof kan forårsage en overfølsomhedsreaktion.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da Eviplera indeholder emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxilfumarat, kan interaktioner, som er identificeret med disse aktive stoffer individuelt, forekomme med Eviplera. Interaktionsstudier med disse aktive stoffer er kun udført hos voksne.

Rilpivirin metaboliseres primært af cytokrom P450 (CYP3A). Lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A, kan derfor påvirke clearance af rilpivirin (se pkt. 5.2).

Samtidig anvendelse kontraindiceret

Det er blevet observeret, at samtidig administration af Eviplera og lægemidler, der inducerer CYP3A, nedsætter plasmakoncentrationer af rilpivirin, hvilket kunne medføre tab af den terapeutiske virkning af Eviplera (se pkt. 4.3).

Det er blevet observeret, at samtidig administration af Eviplera og protonpumpehæmmere nedsætter plasmakoncentrationer af rilpivirin (pga. en stigning i pH-værdien i ventriklen), hvilket kunne medføre tab af den terapeutiske virkning af Eviplera (se pkt. 4.3).

Samtidig anvendelse frarådes

Eviplera bør det ikke indgives samtidig med andre lægemidler, som indeholder emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofoviralafenamid. Eviplera bør ikke indgives samtidig med rilpivirinhydrochlorid, medmindre dosisjustering er nødvendig i forbindelse med samtidig administration af rifabutin (se pkt. 4.2).

På grund af lighederne med emtricitabin bør Eviplera ikke administreres samtidigt med andre cytidinanaloger, såsom lamivudin (se pkt. 4.4). Eviplera bør ikke indgives samtidig med adefovirdipivoxil.

Didanosin

Samtidig indgivelse af Eviplera og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og tabel 1).

Lægemidler, som udskilles gennem nyrerne

Da emtricitabin og tenofovir primært udskilles gennem nyrerne, kan administration af Eviplera sammen med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær sekretion (f.eks. cidofovir), øge serumkoncentrationerne af emtricitabin, tenofovir og/eller de samtidigt administrerede lægemidler.

Anvendelse af Eviplera skal undgås ved samtidig eller nylig anvendelse af et nefrotoksisk lægemiddel. Eksempler herpå omfatter, men er ikke begrænsede til, aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (som også kaldes aldesleukin).

Andre NNRTI’er

Samtidig administration af Eviplera og andre NNRTI’er frarådes.

Samtidig anvendelse, hvor forsigtighed anbefales

Cytokrom P450 enzymhæmmere

Det er blevet observeret, at samtidig administration af Eviplera og lægemidler, der hæmmer CYP3A enzymaktiviten kan forhøje plasmakoncentrationer af rilpivirin.

QT-forlængende lægemidler

Eviplera bør anvendes med forsigtighed, hvis det administreres samtidigt med et lægemiddel med en kendt risiko for torsades de pointes. Der er begrænset tilgængelig information om potentialet for en farmakodynamisk interaktion mellem rilpivirin og lægemidler, der forlænger QTc-intervallet på elektrokardiogrammet. I et studie med raske personer har supraterapeutiske doser af rilpivirin (75 mg én gang dagligt og 300 mg én gang dagligt) vist sig at forlænge QTc-intervallet på EKG’et (se

pkt. 5.1).

P-glykoproteinsubstrater

Rilpivirin hæmmer P-glykoprotein in vitro (IC50 er 9,2 μM). Rilpivirin påvirkede ikke digoxins farmakokinetik signifikant i et klinisk studie. Det kan dog ikke helt udelukkes, at rilpivirin kan øge eksponeringen for andre lægemidler, der transporteres af P-glykoprotein, og som er mere følsomme for hæmning af intestinalt P-glykoprotein (f.eks. dabigatranetexilat).

Rilpivirin hæmmer MATE-2K-transportøren in vitro med en IC50 på < 2,7 nM. Den kliniske betydning af dette fund er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Andre interaktioner

Interaktioner mellem Eviplera eller dets individuelle komponent(er) og lægemidler, der administreres samtidigt, ses i tabel 1 nedenfor (stigning er angivet som „↑“, fald som „↓“ og ingen ændring som „↔“).

Tabel 1: Interaktion mellem Eviplera eller dets individuelle komponent(er) og andre lægemidler

Lægemiddel iht. terapeutisk

Virkning på

Anbefaling vedr. samtidig

område

lægemiddelkoncentrationer.

administration af Eviplera

 

Gennemsnitlig ændring (%) i

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale lægemidler

 

 

Nukleosid- eller nukleotid-revers transkriptase-hæmmere (NRTI’er/N[t]RTI’er)

Didanosin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Samtidig administration af Eviplera

Didanosin (400 mg én gang

Didanosin:

og didanosin frarådes (se pkt. 4.4).

dagligt)/Rilpivirin1

AUC: ↑ 12%

 

 

Cmin: ikke vurderet

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Didanosin/

Samtidig administration af

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

tenofovirdisoproxilfumarat og

 

 

didanosin resulterer i en 40-60%

 

 

forhøjelse i systemisk eksponering

 

 

for didanosin, hvilket kan forøge

 

 

risikoen for didanosin-relaterede

 

 

bivirkninger. Der er rapporteret

 

 

sjældne tilfælde af pancreatitis og

 

 

laktatacidose, og nogle af disse

 

 

tilfælde var letale. Samtidig

 

 

administration af

 

 

tenofovirdisoproxilfumarat og

 

 

didanosin i en dosis på 400 mg

 

 

dagligt er blevet forbundet med en

 

 

signifikant reduktion i antallet af

 

 

CD4-celler, muligvis på grund af en

 

 

intracellulær interaktion, der

 

 

forhøjer fosforyleret (dvs. aktivt)

 

 

didanosin. En reduceret dosis på

 

 

250 mg didanosin administreret

 

 

samtidig med

 

 

tenofovirdisoproxilfumarat-

 

 

behandling er blevet forbundet med

 

 

store hyppigheder af virologisk

 

 

svigt for flere testede

 

 

kombinationer til behandling af

 

 

hiv 1-infektion.

 

Proteasehæmmere (PI) - boostede (med samtidig administration af lavdosis ritonavir)

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirin

Interaktion er ikke undersøgt.

Atazanavir (300 mg én gang

Atazanavir:

dagligt)/Ritonavir (100 mg én

AUC: ↓ 25%

gang dagligt)/

Cmax: ↓ 28%

Tenofovirdisoproxilfumarat

Cmin: ↓ 26%

(300 mg én gang dagligt)

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 37%

 

Cmax: ↑ 34%

 

Cmin: ↑ 29%

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Samtidig anvendelse af Eviplera og ritonavir-boostede PI’er forårsager en forhøjelse af plasmakoncentrationerne af rilpivirin (hæmning af CYP3A- enzymer)

Der kræves ingen dosisjustering.

Lægemiddel iht. terapeutisk

Virkning på

Anbefaling vedr. samtidig

område

lægemiddelkoncentrationer.

administration af Eviplera

 

Gennemsnitlig ændring (%) i

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Darunavir (800 mg én gang

Darunavir:

 

dagligt)/Ritonavir (100 mg én

AUC: ↔

 

gang dagligt)/Rilpivirin1

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 130%

 

 

Cmin: ↑ 178%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

Darunavir (300 mg én gang

Darunavir:

 

dagligt)/Ritonavir (100 mg én

AUC: ↔

 

gang dagligt)/

Cmin: ↔

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Tenofovir:

 

(300 mg én gang dagligt)

 

 

AUC: ↑ 22%

 

 

Cmin: ↑ 37%

 

Lopinavir/ritonavir/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

 

Lopinavir (400 mg to gange

Lopinavir:

 

dagligt)/Ritonavir (100 mg to

AUC: ↔

 

gange dagligt)/Rilpivirin1

Cmin: ↓ 11%

 

(blød kapsel)

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 52%

 

 

Cmin: ↑ 74%

 

 

Cmax: ↑ 29%

 

Lopinavir (400 mg to gange

Lopinavir/ritonavir:

 

dagligt)/Ritonavir (100 mg to

AUC: ↔

 

gange dagligt)/

Cmax: ↔

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Cmin: ↔

 

(300 mg én gang dagligt)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↑ 32%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

CCR5-antagonister

 

 

Maraviroc/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Ingen klinisk relevant lægemiddel-

Maraviroc/Rilpivirin

Interaktion er ikke undersøgt.

lægemiddel-interaktion forventes.

Maraviroc (300 mg to gange

AUC: ↔

Der kræves ingen dosisjustering.

dagligt)/

Cmax: ↔

Tenofovirdisoproxilfumarat

Tenofovir-koncentrationer ikke

 

(300 mg én gang dagligt)

målt, der forventes ingen virkning

 

Integrase strengoverførsels-hæmmere

 

Raltegravir/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Ingen klinisk relevant lægemiddel-

Raltegravir/Rilpivirin

Raltegravir:

lægemiddel-interaktion forventes.

 

AUC: ↑ 9%

Der kræves ingen dosisjustering.

 

Cmin: ↑ 27%

 

Cmax: ↑ 10%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Lægemiddel iht. terapeutisk

Virkning på

Anbefaling vedr. samtidig

område

lægemiddelkoncentrationer.

administration af Eviplera

 

Gennemsnitlig ændring (%) i

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Raltegravir (400 mg to gange

Raltegravir:

 

dagligt)/

AUC: ↑ 49%

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

C12h: ↑ 3%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

(interaktionsmekanismen er ikke

 

 

kendt)

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↓ 10%

 

 

C12t: ↓ 13%

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

Andre antivirale stoffer

 

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Anbefaling for dosisjustering

(90 mg/400 mg én gang

AUC: ↔

foreligger ikke. Den forøgede

dagligt)/Emtricitabin/rilpivirin/

Cmax: ↔

tenofovir-eksponering kan

tenofovirdisoproxilfumarat

Cmin: ↔

forstærke effekten af bivirkninger

(200 mg/25 mg/300 mg én gang

Sofosbuvir:

ved tenofovirdisoproxilfumarat,

dagligt)

herunder nyresygdomme.

 

AUC: ↔

Nyrefunktionen skal monitoreres

 

Cmax: ↔

tæt (se pkt. 4.4).

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Lægemiddel iht. terapeutisk

Virkning på

Anbefaling vedr. samtidig

område

lægemiddelkoncentrationer.

administration af Eviplera

 

Gennemsnitlig ændring (%) i

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Anbefaling for dosisjustering

(400 mg/100 mg én gang

AUC: ↔

foreligger ikke. Den forøgede

dagligt)/

Cmax: ↔

tenofovir-eksponering kan

Emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdi

GS-3310074:

forstærke effekten af bivirkninger

soproxilfumarat

ved tenofovirdisoproxilfumarat,

(200 mg/25 mg/300 mg én gang

AUC: ↔

herunder nyresygdomme.

dagligt)

Cmax: ↔

Nyrefunktionen skal monitoreres

 

Cmin: ↔

tæt (se pkt. 4.4).

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuvir/emtricitabin

Interaktion ikke undersøgt.

Der kræves ingen dosisjustering.

Sofosbuvir (400 mg én gang

Sofosbuvir:

 

dagligt)/rilpivirin (25 mg én gang

AUC: ↔

 

dagligt)

Cmax: ↑ 21%

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Sofosbuvir/

Interaktion ikke undersøgt.

 

tenofovirdisoproxilfumarate

 

 

Ribavirin/

Ribavirin:

Der kræves ingen dosisjustering.

tenofovirdisoproxilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Telaprevir (750 mg hver 8. time)/

Telaprevir:

Der kræves ingen dosisjustering.

Rilpivirin

AUC: ↓ 5%

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↓ 3%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 78%

 

 

Cmin: ↑ 93%

 

 

Cmax: ↑ 49%

 

Lægemiddel iht. terapeutisk

Virkning på

Anbefaling vedr. samtidig

område

lægemiddelkoncentrationer.

administration af Eviplera

 

Gennemsnitlig ændring (%) i

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Antivirale midler mod herpesvirus

 

Famciclovir/Emtricitabin

Famciclovir:

Der kræves ingen dosisjustering.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Antimykotika

 

 

Ketoconazol/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Samtidig anvendelse af Eviplera og

Ketoconazol (400 mg én gang

Ketoconazol:

azol- antimykotika kan forårsage en

forhøjelse i

dagligt)/Rilpivirin1

AUC: ↓ 24%

plasmakoncentrationerne af

 

Cmin: ↓ 66%

 

rilpivirin (hæmmere af CYP3A-

 

Cmax: ↔

 

enzymer.

 

 

Fluconazol2

Rilpivirin:

Ved en dosis på 25 mg rilpivirin

Itraconazol2

AUC: ↑ 49%

kræves ingen dosisjustering.

Posaconazol2

Cmin: ↑ 76%

 

Voriconazol2

Cmax: ↑ 30%

 

Ketoconazol/

Interaktion er ikke undersøgt.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

Antimykobakterielle midler

 

 

Rifabutin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Samtidig administration kan

Rifabutin (300 mg én gang

Rifabutin:

sandsynligvis forårsage signifikant

dagligt)/Rilpivirin3

AUC: ↔

reduktion i plasmakoncentrationen

 

Cmin: ↔

af rilpivirin (induktion af CYP3A-

 

Cmax: ↔

enzymer). Når Eviplera indgives

 

 

sammen med rifabutin, anbefales

 

25-O-desacetyl-rifabutin:

det at tage yderligere én

 

AUC: ↔

rilpivirin-tablet på 25 mg dagligt

 

Cmin: ↔

samtidig med Eviplera, så længe

 

Cmax: ↔

den samtidige administration af

 

 

rifabutin varer.

Rifabutin (300 mg én gang

Rilpivirin:

 

dagligt)/Rilpivirin (25 mg én

AUC: ↓ 42%

 

gang dagligt)

Cmin: ↓ 48%

 

 

Cmax: ↓ 31%

 

Rifabutin (300 mg én gang

Rilpivirin:

 

dagligt)/Rilpivirin (50 mg én

AUC: ↑ 16%*

 

gang dagligt)

Cmin: ↔ *

 

 

Cmax: ↑ 43%*

 

 

*sammenlignet med 25 mg

 

 

rilpivirin alene én gang dagligt

 

Rifabutin/

Interaktion er ikke undersøgt.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

Lægemiddel iht. terapeutisk

Virkning på

Anbefaling vedr. samtidig

område

lægemiddelkoncentrationer.

administration af Eviplera

 

Gennemsnitlig ændring (%) i

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Rifampicin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Eviplera må ikke anvendes sammen

Rifampicin (600 mg én gang

Rifampicin:

med rifampicin, da samtidig

dagligt)/Rilpivirin1

AUC: ↔

administration sandsynligvis kan

 

Cmin: ikke vurderet

forårsage signifikant reduktion i

 

Cmax: ↔

plasmakoncentrationen af rilpivirin

 

 

(induktion af CYP3A-enzymer).

 

25-desacetyl-rifampicin:

Dette kan resultere i manglende

 

AUC: ↓ 9%

terapeutisk virkning af Eviplera (se

 

Cmin: ikke vurderet

pkt. 4.3).

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

Rifampicin (600 mg én gang

Rifampicin:

 

dagligt)/

AUC: ↔

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Cmax: ↔

 

(300 mg én gang dagligt)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifapentin2

Interaktion er ikke undersøgt med

Eviplera må ikke anvendes sammen

 

nogen af komponenterne fra

med rifapentin, da samtidig

 

Eviplera.

administration sandsynligvis kan

 

 

forårsage signifikant reduktion i

 

 

plasmakoncentrationen af rilpivirin

 

 

(induktion af CYP3A-enzymer).

 

 

Dette kan resultere i manglende

 

 

terapeutisk virkning af Eviplera (se

 

 

pkt. 4.3).

Makrolidantibiotika

 

 

Clarithromycin

Interaktion er ikke undersøgt med

Kombinationen af Eviplera og disse

Erythromycin

nogne af komponenterne fra

makrolidantibiotika kan forårsage

 

Eviplera.

en forhøjelse af

 

 

plasmakoncentrationerne af

 

 

rilpivirin (hæmmere af CYP3A-

 

 

enzymer).

 

 

Hvor det er muligt, skal

 

 

alternativer, såsom azithromycin,

 

 

overvejes.

ANTIKONVULSIVA

 

 

Carbamazepin

Interaktion er ikke undersøgt med

Eviplera må ikke anvendes sammen

Oxcarbazepin

nogne af komponenterne fra

med disse antikonvulsiva, da

Phenobarbital

Eviplera.

samtidig administration kan

Phenytoin

 

forårsage signifikant reduktion i

 

 

plasmakoncentrationen af rilpivirin

 

 

(induktion af CYP3A-enzymer).

 

 

Dette kan resultere i manglende

 

 

terapeutisk virkning af Eviplera (se

 

 

pkt. 4.3).

Lægemiddel iht. terapeutisk

 

Virkning på

Anbefaling vedr. samtidig

område

 

lægemiddelkoncentrationer.

administration af Eviplera

 

 

Gennemsnitlig ændring (%) i

 

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

GLUKOKORTIKOIDER

 

 

Dexamethason (systemisk,

 

Interaktion er ikke undersøgt med

Eviplera bør ikke anvendes sammen

undtagen enkeltdosisbehandling)

 

nogne af komponenterne fra

med systemisk dexamethason

 

 

Eviplera.

(undtagen som en enkeltdosis), da

 

 

 

samtidig administration kan

 

 

 

foråsage signifikant dosisafhængige

 

 

 

reduktion i plasmakoncentrationen

 

 

 

af rilpivirin (induktion af CYP3A-

 

 

 

enzymer). Dette kan resultere i

 

 

 

manglende terapeutisk virkning af

 

 

 

Eviplera (se pkt. 4.3).

 

 

 

Der bør overvejes alternativer, især

 

 

 

ved langvarig anvendelse.

PROTONPUMPEHÆMMERE

 

 

Omeprazol/Emtricitabin

 

Interaktion er ikke undersøgt.

Eviplera må ikke anvendes sammen

Omeprazol (20 mg én gang

 

Omeprazol:

med protonpumpehæmmere, da

 

dagligt)/Rilpivirin1

 

AUC: ↓ 14%

samtidig

 

 

Cmin: ikke vurderet

administrationsandsynligvis

 

 

Cmax: ↓ 14%

forårsage signifikant reduktion i

 

 

 

plasmakoncentrationen af rilpivirin

 

 

Rilpivirin:

(reduceret absorption, forhøjelse af

Lansoprazol2

 

AUC: ↓ 40%

pH-værdien i ventriklen). Dette kan

Rabeprazol2

 

Cmin: ↓ 33%

resultere i manglende terapeutisk

Pantoprazol2

 

Cmax: ↓ 40%

virkning af Eviplera (se pkt. 4.3).

Esomeprazol2

 

 

 

Omeprazol/

 

Interaktion er ikke undersøgt.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

 

H2-RECEPTORANTAGONISTER

 

 

Famotidin/Emtricitabin

 

Interaktion er ikke undersøgt.

Kombinationen af Eviplera og

Famotidin

 

Rilpivirin:

H2-receptorantagonister skal

(40 mg enkeltdosis, der tages

 

AUC: ↓ 9%

anvendes med særlig forsigtighed,

12 timer før rilpivirin)/Rilpivirin1

 

Cmin: ikke vurderet

da samtidig anvendelse kan

 

 

Cmax: ↔

forårsage signifikant reduktion i

Cimetidin2

 

 

plasmakoncentrationen af rilpivirin

Nizatidin2

 

 

(reduceret absorption, forhøjelse af

Ranitidin2

 

 

pH-værdien i ventriklen). Kun

Famotidin

 

Rilpivirin:

H2-receptorantagonister, der kan

(40 mg enkeltdosis, der tages

 

AUC: ↓ 76%

doseres én gang dagligt, bør

2 timer før rilpivirin)/Rilpivirin1

 

Cmin: ikke vurderet

anvendes. En streng doseringsplan

 

 

Cmax: ↓ 85%

med en indtagelse af

Famotidin

 

Rilpivirin:

H2-receptorantagonister mindst

 

(40 mg enkeltdosis, der tages

 

AUC: ↑ 13%

12 timer før eller mindst 4 timer

4 timer efter rilpivirin)/Rilpivirin1

 

Cmin: ikke vurderet

efter Eviplera bør anvendes.

 

 

Cmax: ↑ 21%

 

Famotidin/

 

Interaktion er ikke undersøgt.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

 

Lægemiddel iht. terapeutisk

Virkning på

Anbefaling vedr. samtidig

område

lægemiddelkoncentrationer.

administration af Eviplera

 

Gennemsnitlig ændring (%) i

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

ANTACIDA

 

 

Antacida (f.eks. aluminium- eller

Interaktion er ikke undersøgt med

Kombinationen af Eviplera og

magnesiumhydroxid,

nogle af komponenterne fra

antacida bør anvendes med

calciumcarbonat)

Eviplera.

forsigtighed, da samtidig

 

 

administration kan forårsage

 

 

signifikant reduktion i

 

 

plasmakoncentrationen af rilpivirin

 

 

(reduceret absorption, forhøjelse af

 

 

pH-værdien i ventriklen). Antacida

 

 

bør kun administreres enten mindst

 

 

2 timer før eller mindst 4 timer efter

 

 

Eviplera.

NARKOTISKE ANALGETIKA

 

 

Methadon/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen dosisjustering,

 

 

når samtidig administration af

Methadon

R(-)-methadon:

(60-100 mg én gang dagligt,

AUC: ↓ 16%

methadon og Eviplera påbegyndes.

individualiseret dosis)/Rilpivirin

Cmin: ↓ 22%

Klinisk overvågning anbefales

 

Cmax: ↓ 14%

imidlertid, da det kan være

 

 

nødvendigt at justere

 

Rilpivirin:

vedligeholdelsesbehandlingen med

 

AUC: ↔*

methadon hos nogle patienter.

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*baseret på tidligere kontroller

 

Methadon/

Methadon:

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

ANALGETIKA

 

 

 

 

 

Paracetamol/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen dosisjustering.

Paracetamol(500 mg

Paracetamol:

 

enkeltdosis)/Rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ikke vurderet

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

 

Cmax: ↔

 

Paracetamol/

Interaktion er ikke undersøgt.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

Lægemiddel iht. terapeutisk

Virkning på

Anbefaling vedr. samtidig

område

lægemiddelkoncentrationer.

administration af Eviplera

 

Gennemsnitlig ændring (%) i

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

ORALE ANTIKONCEPTIVA

 

 

Ethinylestradiol/Norethindron/

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen dosisjustering.

Emtricitabin

 

 

Ethinylestradiol (0,035 mg én

Ethinylestradiol:

 

gang dagligt)/Rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Norethindron

Cmax: ↑ 17%

 

(1 mg én gang dagligt)/Rilpivirin

Norethindron:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*baseret på tidligere kontroller

 

Ethinylestradiol/Norethindron/

Ethinylestradiol:

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgestimat/Ethinylestradiol/

Norgestimat:

Der kræves ingen dosisjustering.

Tenofovirdisoproxilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Ethinylestradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

ANTIARYTMIKA

 

 

Digoxin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen dosisjustering.

Digoxin/Rilpivirin

Digoxin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ikke vurderet

 

 

Cmax: ↔

 

Digoxin/

Interaktion er ikke undersøgt.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

Lægemiddel iht. terapeutisk

Virkning på

Anbefaling vedr. samtidig

område

lægemiddelkoncentrationer.

administration af Eviplera

 

Gennemsnitlig ændring (%) i

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

Dabigatranetexilat

Interaktion er ikke undersøgt med

En risiko for øget dabigatran-

 

nogle af komponenterne fra

plasmakoncentration kan ikke

 

Eviplera.

udelukkes (hæmning af intestinalt

 

 

P-glykoprotein).

 

 

Kombinationen af Eviplera og

 

 

dabigatranetexilat bør anvendes

 

 

med forsigtighed.

IMMUNOSUPPRESIVA

 

 

Tacrolimus/

Tacrolimus:

Der kræves ingen dosisjustering.

Tenofovirdisoproxilfumarat/

AUC: ↔

 

Emtricitabin

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

ANTIDIABETIKA

 

 

Metformin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen dosisjustering.

Metformin (850 mg enkeltdosis)/

Metformin:

 

Rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ikke vurderet

 

 

Cmax: ↔

 

Metformin/

Interaktion er ikke undersøgt.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

NATURLÆGEMIDLER

 

 

Perikon

Interaktion er ikke undersøgt med

Eviplera må ikke anvendes sammen

(Hypericum perforatum)

nogle af komponenterne fra

med præparater, der indeholder

 

Eviplera.

perikon, da samtidig administration

 

 

kan forårsage signifikant reduktion

 

 

i plasmakoncentrationen af

 

 

rilpivirin. Dette kan resultere i

 

 

manglende terapeutisk virkning af

 

 

Eviplera (se pkt. 4.3).

HMG CO-A-REDUKTASEHÆMMERE

 

Atorvastatin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen dosisjustering.

Atorvastatin (40 mg én gang

Atorvastatin:

 

dagligt)/Rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15%

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9%

 

Atorvastatin/

Interaktion er ikke undersøgt.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

Lægemiddel iht. terapeutisk

Virkning på

Anbefaling vedr. samtidig

område

lægemiddelkoncentrationer.

administration af Eviplera

 

Gennemsnitlig ændring (%) i

 

 

AUC, Cmax, Cmin

 

PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE

 

Sildenafil/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen dosisjustering.

Sildenafil (50 mg

Sildenafil:

 

enkeltdosis)/Rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ikke vurderet

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

Vardenafil2

Cmin: ↔

 

Tadalafil2

Cmax: ↔

 

Sildenafil/

Interaktion er ikke undersøgt.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

NC = ikke beregnet

1Dette interaktionsstudie er blevet udført med en dosis af rilpivirinhydrochlorid, der er højere end den anbefalede for at vurdere den maksimale virkning på det samtidigt administrerede lægemiddel. Dosisanbefalingen gælder for den anbefalede dosis af rilpivirin på 25 mg én gang dagligt.

2Disse er lægemidler i samme klasse, hvor lignende interaktioner kunne forudsiges.

3Dette interaktionsstudie er blevet udført med en dosis af rilpivirinhydrochlorid, der er højere end den anbefalede, for at vurdere den maksimale virkning på det samtidigt administrerede lægemiddel.

4Den primære cirkulerende af sofosbuvir metabolit.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder / kontraception til mænd og kvinder

Anvendelsen af Eviplera skal ledsages af anvendelse af effektiv kontraception (se pkt. 4.5).

Graviditet

Der foreligger ingen fyldestgørende og velkontrollerede studier af Eviplera eller dets komponenter til gravide kvinder. Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra anvendelse af rilpivirin til gravide kvinder. En stor mængde data om gravide kvinder (resultater fra mere end 1000 graviditeter) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i forbindelse med emtricitabin og tenofovirdisoproxil.

Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3) med komponenterne af Eviplera.

For en sikkerheds skyld bør brug af Eviplera undgås under graviditeten.

Amning

Emtricitabin og tenofovirdisoproxil udskilles i human mælk. Det er ukendt, om rilpivirin udskilles i human mælk.

Der foreligger utilstrækkelige data for virkningen af Eviplera på det ammede barn. Amning skal ophøre under behandling med Eviplera.

For at undgå overførsel af hiv til spædbørn anbefales det, at hiv-inficerede kvinder under ingen omstændigheder ammer deres børn.

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data vedrørende virkningen af Eviplera på fertilitet. Dyreforsøg indikerer ingen skadelige virkninger af emtricitabin rilpivirinhydrochlorid eller tenofovirdisoproxilfumarat på fertiliteten.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Eviplera påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter bør dog underrettes om, at træthed, svimmelhed og døsighed er blevet indberettet som en bivirkning med komponenterne af Eviplera (se pkt. 4.8). Dette bør overvejes, når patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner vurderes.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Kombinationen af emtricitabin, rilpivirin og tenofovirdisoproxilfumarat er blevet undersøgt som komponentpræparater hos behandlingsnaive patienter (fase III-studier C209 og C215). Behandlingsprogrammet med en enkelt tablet (single tablet regimen – STR) Eviplera er blevet undersøgt hos virologisk supprimerede patienter, som skiftede fra et program indeholdende en ritonavir-boosted proteasehæmmer (fase III-studie GS-US-264-0106) eller fra efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (fase IIb-studie GS-US-264-0111). Hos behandlingsnaive patienter var de hyppigst indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig forbindelse til rilpivirinhydrochlorid og emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat, kvalme (9%), svimmelhed (8%), unormale drømme (8%), hovedpine (6%), diarré (5%) og insomni (5%) (samlede data fra fase III kliniske studier C209 og C215, se pkt. 5.1). Hos virologisk supprimerede patienter, som skiftede til Eviplera, var de hyppigst indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig forbindelse til Eviplera, træthed (3%), diarré (3%), kvalme (2%) og insomni (2%) (data fra uge 48 fra fase III-studiet GS-US-264-0106). Emtricitabins og tenofovirdisoproxilfumarats sikkerhedsprofiler i disse studier svarede til de tidligere erfaringer med disse stoffer, når disse var blevet administreret sammen med andre antiretrovirale stoffer.

Hos patienter, der behandles med tenofovirdisoproxilfumarat, er der rapporteret sjældne tilfælde af nyrefunktionsnedsættelse, nyresvigt og ikke almindeligt forekommende tilfælde af proksimal renal tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde er det rapporteret som medvirkende årsag til frakturer). Nyrefunktionen bør monitoreres hos patienter, som får Eviplera (se pkt. 4.4).

Seponering af behandlingen med Eviplera hos hiv-inficerede patienter, der samtidig er inficeret med HBV, kan forekomme i forbindelse med svær, akut eksacerbation af hepatitis (se pkt. 4.4).

Resumé af bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, som blev anset for i det mindste at have en mulig forbindelse til behandlingen med indholdsstofferne i Eviplera fra kliniske studier og erfaringer efter markedsføring er opført i tabel 2, nedenfor, efter systemorganklasse og frekvens. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Frekvens er defineret som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100) eller sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000).

Tabel 2: Resumé af bivirkninger ved Eviplera baseret på erfaringer fra kliniske studier og efter markedsføring med Eviplera og dets individuelle komponenter

Hyppighed

 

Bivirkning

 

 

 

Blod- og lymfesystem

 

Almindelig:

 

neutropeni1, nedsat leukocyttal2, nedsat hæmoglobin2, nedsat trombocyttal2

Ikke almindelig:

 

anæmi1, 4

Immunsystemet

 

Almindelig:

 

allergisk reaktion1

Ikke almindelig:

 

immun-reaktiveringssyndrom

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

 

forhøjet totalt kolesterol (fastende)2, forhøjet LDL-kolesterol (fastende)2,

 

hypophosphatæmi3, 5

 

 

Almindelig:

 

hypertriglyceridæmi1, 2, hyperglykæmi1, nedsat appetit2

Ikke almindelig:

 

Hypokaliæmi3, 5

Sjælden:

 

laktatacidose3

Psykiske forstyrrelser

 

Meget almindelig:

 

insomni1, 2

Almindelig:

 

depression2, nedtrykthed2, søvnforstyrrelser2, unormale drømme1, 2

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

 

hovedpine1, 2, 3, svimmelhed1, 2, 3

Almindelig:

 

døsighed2

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

 

forhøjet pancreasamylase2,

 

opkastning1, 2, 3, diarré1, 3, kvalme1, 2, 3

 

 

 

 

forhøjet amylase, herunder forhøjet pancreasamylase1, forhøjet serumlipase1, 2,

Almindelig:

 

abdominalsmerter1, 2, 3, mavebesvær2, abdominal distension3, dyspepsi1, flatulens3,

 

 

mundtørhed2

Ikke almindelig:

 

pancreatitis3

Lever og galdeveje

 

Meget almindelig:

 

forhøjede aminotransferaser (ASAT og/eller ALAT)1, 2, 3

Almindelig:

 

forhøjet bilirubin1, 2

Sjælden:

 

hepatitis3, steatosis hepatis3

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

 

udslæt1, 2, 3

Almindelig:

 

vesikulobulløst udslæt1, pustuløst udslæt1, urticaria1, misfarvning af huden (øget

 

pigmentering)1, 4, makulopapuløst udslæt1, pruritus1

 

 

Ikke almindelig:

 

angioødem1, 3, 6, alvorlige hudreaktioner med systemiske symptomer7

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

 

forhøjet kreatinkinase1

Ikke almindelig:

 

rabdomyolyse3, 5, muskelsvaghed3, 5

Sjælden:

 

osteomalaci (manifesteret som knoglesmerter og i sjældne tilfælde medvirkende årsag til

 

frakturer)3, 5, 8, myopati3, 5

 

 

Nyrer og urinveje

 

Ikke almindelig:

 

proksimal renal tubulopati, herunder Fanconis syndrom3, øget kreatinin3, proteinuri3

Sjælden:

 

nyresvigt (akut og kronisk)3, akut tubulær nekrose3, nefritis (herunder akut interstitiel

 

nefritis)3, 8, nefrogen diabetes insipidus3

 

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

asteni1, 3

Almindelig: smerter1, træthed2

1Bivirkning identificeret for emtricitabin.

2Bivirkning identificeret for rilpivirinhydrochlorid.

3Bivirkning identificeret for tenofovirdisoproxilfumarat.

4Anæmi var almindelig og misfarvning af huden (øget pigmentering) meget almindelig, når emtricitabin blev indgivet til pædiatriske patienter (se pkt. 4.8, Pædiatrisk population).

5Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke som årsagsmæssigt forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat, hvis denne tilstand ikke er til stede.

6Dette var en sjælden bivirkning for tenofovirdisoproxilfumarat. Den blev også identificeret som en bivirkning for emtricitabin under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring, men den blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede kliniske studier af emtricitabin til voksne eller pædiatriske hiv-patienter. Frekvenskategorien Ikke almindelig blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret for emtricitabin i disse kliniske studier (n = 1.563)

7Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring for Eviplera (kombinationsformulering), men den blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede kliniske studier af Eviplera. Frekvenskategorien blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret for Eviplera og alle dets komponenter i randomiserede, kontrollerede kliniske studier (n = 1.261). Se pkt. 4.8, Beskrivelse af udvalgte bivirkninger.

8Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring for tenofovirdisoproxilfumarat, men den blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede kliniske studier eller i programmet for forlænget adgang til tenofovirdisoproxilfumarat. Frekvenskategorien blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret for tenofovirdisoproxilfumarat i randomiserede, kontrollerede kliniske studier og i programmet for forlænget adgang (n = 7.319).

Laboratorieabnormiteter

Lipider

I de samlede data fra fase III-studierne C209 og C215 med behandlingsnaive patienter ved uge 96 var den gennemsnitlige ændring fra baseline i total-kolesterol (fastende) 5 mg/dl, i HDL-kolesterol (fastende) 4 mg/dl, i LDL-kolesterol (fastende) 1 mg/dl og i triglycerider (fastende) -7 mg/dl i rilpivirin-armen. I fase III-studiet GS-US-264-0106 med virologisk supprimerede patienter, som skiftede til Eviplera fra et program indeholdende en ritonavir-boosted proteasehæmmer, var den gennemsnitlige ændring fra baseline ved uge 48 -24 mg/dl for total-kolesterol (fastende), -2 mg/dl for HDL-kolesterol (fastende), -16 mg/dl for LDL-kolesterol (fastende) og -64 mg/dl for triglycerider (fastende).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nedsat nyrefunktion

Da Eviplera kan foråsage nyreskader, anbefales monitorering af nyrefunktionen (se pkt. 4.4 og 4.8 Resumé af sikkerhedsprofil). Proksimal renal tubulopati gik generelt væk eller blev bedre efter seponering af tenofovirdisoproxilfumarat. Hos nogle patienter gik reduktionen i kreatininclearance imidlertid ikke helt væk, trods seponering af tenofovirdisoproxilfumarat. Patienter med risiko for nedsat nyrefunktion (såsom patienter med renale risikofaktorer ved baseline eller fremskreden hiv-sygdom eller patienter, der samtidig fik nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko for at opleve en ufuldstændig bedring af nyrefunktionen, trods seponering af tenofovirdisoproxilfumarat (se

pkt. 4.4).

Interaktion med didanosin

Samtidig indgivelse af Eviplera og didanosin anbefales ikke, da det resulterer i en stigning i systemisk eksponering for didanosin på 40-60%, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig behandling med CART. Hyppigheden er ukendt (se pkt. 4.4).

Alvorlige hudreaktioner

Alvorlige hudreaktioner med systemiske symptomer er blevet rapporteret efter markedsføring af Eviplera, herunder udslæt ledsaget af feber, blærer, konjunktivitis, angioødem, forhøjede leverfunktionsprøver og/eller eosinofili (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Der foreligger utilstrækkelig dokumentation vedrørende sikkerhed for børn under 18 år. Eviplera frarådes til denne population (se pkt. 4.2).

Ved administration af emtricitabin (en af komponenterne i Eviplera) til pædiatriske patienter, blev de følgende bivirkninger observeret hyppigere ud over de bivirkninger, der blev indrapporteret for voksne: anæmi var almindelig (9,5 %) og misfarvning af huden (øget pigmentering) var meget almindelig (31,8 %) hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.8, Resumé af bivirkninger i tabelform).

Andre særlige populationer

Ældre

Eviplera er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter med Eviplera (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Da tenofovirdisoproxilfumarat kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt monitorering af nyrefunktionen hos alle patienter med nedsat nyrefunktion, som behandles med Eviplera (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Patienter, som både er inficerede med hiv og HBV eller HCV

Bivirkningsprofilen af emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter, som samtidigt er inficerede med hiv/HBV eller hiv/HCV lignede den, der observeres hos patienter, som kun er inficerede med hiv. Som det kunne forventes, forekom stigninger i ASAT og ALAT dog hyppigere hos denne patientpopulation end i den generelle hiv-inficerede population.

Hepatitis-eksacerbationer efter seponering af behandling

Hos hiv-inficerede patienter, som samtidigt er inficeret med HBV, er der forekommet klinisk og laboratoriemæssig evidens for hepatitis efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der kan forekomme en øget risiko for bivirkninger forbundet med Eviplera og dets komponenter i tilfælde af overdosering.

Såfremt der forekommer overdosering, skal patienten monitoreres for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8), og der skal gives støttende standardbehandling efter behov, herunder observation af patientens kliniske status og overvågning af vitale tegn og EKG (QT-interval).

Der er intet specifikt antidot for overdosering med Eviplera. Op til 30% af emtricitabindosen og cirka 10% af tenofovirdosen kan fjernes ved hæmodialyse. Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved peritonealdialyse. Da rilpivirin i høj grad er proteinbundet, er det usandsynligt, at dialyse resulterer i en betydelig fjernelse af det aktive stof.

Administration af aktivt kul kan også anvendes til at hjælpe med at fjerne ikke absorberet rilpivirinhydrochlorid.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug; antivirale midler til behandling af hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kode: J05AR08.

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Emtricitabin er en nukleosidanalog af cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat omdannes in vivo til tenofovir, som er en nukleosidmonophosphat-(nukleotid)-analog af adenosinmonophosphat. Både emtricitabin og tenofovir har aktivitet, som er specifik mod human immundefekt virus (hiv 1 og hiv 2) og hepatitis B-virus.

Rilpivirin er en diarylpyrimidin NNRTI for hiv 1. Rilpivirin-aktivitet er medieret ved non-kompetitiv hæmning af hiv 1 revers transkriptase (RT).

Emtricitabin og tenofovir fosforyleres af celleenzymer til at danne henholdsvis emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat. Studier in vitro har vist, at både emtricitabin og tenofovir kan fosforyleres fuldstændigt, når de kombineres i celler. Emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat hæmmer kompetitivt hiv 1-RT, hvilket resulterer i dna-kædeblokering.

Både emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat er svage hæmmere af mammalian dna- polymeraser, og der var intet tegn på toksicitet over for mitokondrier in vitro eller in vivo. Rilpivirin hæmmer ikke humane cellulære dna-polymeraser α, β og mitokondriel dna-polymerase γ.

Antiviral aktivitet in vitro

Trippelkombinationen af emtricitabin, rilpivirin og tenofovir viste synergistisk antiviral aktivitet i cellekultur.

Den antivirale aktivitet af emtricitabin mod isolater af hiv 1 fra laboratoriet eller klinikken blev vurderet i lymfoblastoide cellelinjer, MAGI-CCR5-cellelinjen og perifere mononukleære blodceller. De 50% effektive koncentrationsværdier (EC50) for emtricitabin var i intervallet fra 0,0013 til

0,64 µM.

Emtricitabin viste antiviral aktivitet i cellekultur mod hiv 1 undertypen A, B, C, D, E, F og G (EC50- værdier var i intervallet fra 0,007 til 0,075 µM) og viste stammespecifik aktivitet mod hiv 2 (EC50- værdier var i intervallet fra 0,007 til 1,5 µM).

I kombinationsstudier af emtricitabin sammen med NRTI’er (abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir og zidovudin), NNRTI’er (delavirdin, efavirenz, nevirapin og rilpivirin) og PI’er (amprenavir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir), blev der observeret additive til synergistiske virkninger.

Rilpivirin udviste aktivitet mod laboratoriestammer af vildtype hiv 1 i en akut inficeret T-cellelinje med en median EC50-værdi for hiv 1/IIIB på 0,73 nM (0,27 ng/ml). Selvom rilpivirin viste begrænset aktivitet in vitro mod hiv 2 med EC50-værdier i intervallet fra 2.510 til 10.830 nM (920 til

3.970 ng/ml), frarådes rilpivirinhydrochlorid til behandling af en hiv 2 infektion når kliniske data ikke er tilgængelige.

Rilpivirin viste også antiviral aktivitet mod et bredt panel af hiv 1 gruppe M (undertype A, B, C, D, F, G, H) primære isolater med EC50-værdier i intervallet fra 0,07 til 1,01 nM (0,03 til 0,37 ng/ml) og gruppe O primære isolater med EC50-værdier i intervallet fra 2,88 til 8,45 nM (1,06 til 3,10 ng/ml).

Den antivirale aktivitet af tenofovir over for isolater af hiv 1 fra laboratoriet og klinikken blev vurderet i lymfoblastoide cellelinjer, primære monocyt-/makrofage celler og lymfocytter i det perifere blod. EC50-værdierne for tenofovir var i intervallet fra 0,04 til 8,5 µM.

Tenofovir udviste antiviral aktivitet i cellekultur mod hiv 1 undertyper A, B, C, D, E, F, G og O (EC50- værdier var i intervallet fra 0,5 til 2,2 µM) og stammespecifik aktivitet mod hiv 2 (EC50-værdier var i intervallet fra 1,6 µM til 5,5 µM).

I kombinationsstudier af tenofovir sammen med NRTI’er (abacavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin og zidovudin), NNRTI’er (delavirdin, efavirenz, nevirapin og rilpivirin) og PI’er (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir) blev der observeret additive til synergistiske virkninger.

Resistens

Når alle tilgængelige data in vitro og data genereret hos tidligere ubehandlede patienter tages i betragtning, kan følgende resistensassocierede mutationer i hiv 1-revers transkriptase påvirke aktiviteten af Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L og kombinationen af L100I og K103N, hvis de er til stede ved baseline.

En negativ indvirkning af NNRTI-mutationer bortset fra dem, der er anført ovenfor (f.eks. mutationerne K103N eller L100I som enkelte mutationer), kan ikke udelukkes, da dette ikke er undersøgt in vivo hos et tilstrækkeligt antal patienter.

Som for andre antiretrovirale lægemidler skal resistenstest og/eller historiske resistensdata være vejledende for anvendelsen af Eviplera (se pkt. 4.4).

I cellekultur

Der er observeret resistens over for emtricitabin eller tenofovir in vitro og hos nogle hiv 1-inficerede patienter på grund af udvikling af M184V- eller M184I-substitution i RT med emtricitabin eller K65R- substitution i RT med tenofovir. Desuden er en K70E-substitution i hiv 1-revers transkriptase blevet selekteret af tenofovir, og det forårsager nedsat følsomhed for abacavir, emtricitabin, tenofovir og lamivudin på lavt niveau. Der er ikke identificeret andre veje for resistens over for emtricitabin eller tenofovir. Emtricitabin-resistente virus med M184V/I-mutationen var krydsresistente over for lamivudin, men beholdt følsomhed for didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin og zidovudin. K65R- mutationen kan desuden selekteres af abacavir eller didanosin og resultere i nedsat følsomhed for disse stoffer samt for lamivudin, emtricitabin og tenofovir. Tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås hos tidligere antiretroviral-behandlede patienter med hiv 1 med stammer, som har K65R-mutationer. K65R, M184V og K65R+M184V-mutanter af hiv 1 forbliver fuldt ud følsomme for rilpivirin.

Rilpivirin-resistente stammer blev udvalgt i cellekultur, der starter fra vildtype hiv 1 fra forskellige oprindelser og undertyper, samt NNRTI-resistent hiv 1. De hyppigst observerede resistensassocierede mutationer, der fremkom, omfattede L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C og M230I.

I behandlingsnaive hiv 1-inficerede patienter

For resistensanalyser blev der anvendt en bredere definition på virologisk svigt end for den primære effektanalyse. I den kumulative samlede resistensanalyse ved uge 96 for patienter, der fik rilpivirin i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat, blev der observeret en større risiko for virologisk svigt for patienterne i rilpivirin-armen i løbet af de første 48 uger af disse studier (11,5% i rilpivirin-armen og 4,2% i efavirenz-armen), mens der blev observeret lave hyppigheder af virologisk svigt, som var sammenlignelige i de to behandlingsarme, fra analysen ved uge 48 til uge 96

(15 patienter eller 2,7% i rilpivirin-armen og 14 patienter eller 2,6% i efavirenz-armen). Af disse virologiske svigt forekom 5/15 (rilpivirin) og 5/14 (efavirenz) hos patienter med en viral belastning på ≤ 100.000 kopier/ml ved baseline.

I den samlede resistensanalyse af de kliniske fase III-studier C209 og C215 ved uge 96 af patienter, der fik emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirinhydrochlorid, var der 78 patienter med virologisk svigt, hvor information om genotype-resistens var tilgængelig for 71. I denne analyse var de NNRTI-resistensassocierede mutationer, der hyppigst blev udviklet hos disse patienter: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y og F227C. De hyppigste mutationer var de samme i analyserne ved uge 48 og uge 96. Tilstedeværelse af mutationerne V90I og V189I ved baseline i studierne påvirkede ikke responset. E138K-substitutionen fremkom hyppigst i løbet af rilpivirinbehandling, almindeligvis i kombination med M184I-substitutionen. 52% af patienterne med virologisk svigt i rilpivirin-armen udviklede samtidig NNRTI- og NRTI-mutationer. Mutationerne forbundet med NRTI-resistens, der blev udviklet hos 3 eller flere patienter, var: K65R, K70E, M184V/I og K219E i løbet af behandlingsperioden.

Til og med uge 96 oplevede færre patienter i rilpivirin-armen med baseline viral belastning

≤ 100.000 kopier/ml en fremkomst i resistensassocierede substitutioner og/eller fænotype-resistens over for rilpivirin (7/288) end patienter med baseline viral belastning > 100.000 kopier/ml (30/262). Blandt de patienter, der udviklede resistens over for rilpivirin, havde 4/7 patienter med baseline viral belastning ≤ 100.000 kopier/ml og 28/30 patienter med baseline viral belastning > 100.000 kopier/ml krydsresistens over for andre NNRTI’er.

Hos virologisk supprimerede hiv 1-inficerede patienter

Studie GS-US-264-0106: Af de 469 Eviplera-behandlede patienter [317 patienter, som skiftede til Eviplera ved baseline (Eviplera-arm), og 152 patienter, som skiftede ved uge 24 (arm med sent skift)], blev i alt 7 patienter undersøgt for udvikling af resistens, og der var genotype- og fænotype-data tilgængelige for alle. Til og med uge 24 udviklede to patienter, som skiftede til Eviplera ved baseline (2 ud af 317 patienter, 0,6%), og én patient, som forblev på det ritonavir-boostede proteasehæmmer-baserede program [forblev på baseline-program-arm (Stayed on Baseline Regimen (SBR)] (1 ud af 159 patienter, 0,6%), genotype- og/eller fænotype-resistens over for studielægemidlerne. Efter uge 24 havde yderligere 2 patienter i Eviplera-armen udviklet hiv 1- resistens ved uge 48 (i alt 4 ud af 469 patienter, 0,9%). De resterende 3 Eviplera-behandlede patienter udviklede ikke resistens under behandlingen.

De almindeligste resistensmutationer hos Eviplera-behandlede patienter var M184V/I og E138K i revers transkriptase. Alle patienter forblev følsomme for tenofovir. Af de 24 patienter behandlet med Eviplera, som havde præeksisterende NNRTI-associeret K103N-substitution ved baseline i deres hiv 1, bevarede 17 ud af 18 patienter i Eviplera-armen og 5 ud af 6 patienter i SBR-armen virologisk

suppression efter skift til Eviplera til og med henholdsvis 48 ugers og 24 ugers behandling. En patient med præeksisterende K103N ved baseline havde virologisk svigt med yderligere resistensudvikling under behandlingen ved uge 48.

Studie GS-US-264-0111: Til og med uge 48 udviklede de 2 patienter, som havde virologisk svigt blandt de patienter, som skiftede til Eviplera fra efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (0 ud af 49 patienter), ikke resistens under behandlingen.

Krydsresistens

Der er ikke påvist signifikant krydsresistens mellem rilpivirin-resistente hiv 1-varianter og emtricitabin eller tenofovir, eller mellem emtricitabin- eller tenofovir-resistente varianter og rilpivirin.

I cellekultur Emtricitabin

Emtricitabin-resistente vira med M184V/I-substitutionen var krydsresistente over for lamivudin, men bibeholdt følsomhed for didanosin, stavudin, tenofovir og zidovudin.

Vira, der indeholder substitutioner, der giver reduceret følsomhed for stavudin og zidovudin (thymidin-analog-associerede mutationer-TAMs; M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) eller didanosin (L74V) vedblev med at være følsomme for emtricitabin. Hiv 1, der indeholder K103N- substitutionen eller andre substitutioner forbundet med resistens over for rilpivirin og andre NNRTI’er var følsomme for emtricitabin.

Rilpivirinhydrochlorid

I et panel med 67 hiv 1 rekombinante laboratoriestammer med en resistensassocieret mutation ved RT- positioner forbundet med NNRTI-resistens, herunder de hyppigst fundne K103N og Y181C, viste rilpivirin antiviral aktivitet mod 64 (96%) af disse stammer. De enkelte resistensassocierede mutationer forbundet med et tab af følsomhed for rilpivirin var: K101P og Y181V/I. En K103N- substitution alene resulterede ikke i nedsat følsomhed for rilpivirin, men kombinationen af K103N og L100I resulterede i 7 gange nedsat følsomhed for rilpivirin. I et andet studie resulterede Y188L- substitution i 9 gange nedsat følsomhed for rilpivirin hos kliniske isolater og i 6 gange nedsat følsomhed hos mutanter, der er rettet mod et bestemt mål.

Tenofovirdisoproxilfumarat

K65R- samt K70E-substitutionen resulterer i nedsat følsomhed for abacavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin og tenofovir, men bibeholder følsomhed for zidovudin.

Patienter, hvis hiv 1 udtrykte 3 eller flere TAMs, som omfattede enten M41L- eller L210W-revers transkriptasesubstitution, udviste reduceret respons over for tenofovirdisoproxilfumarat.

Virologisk respons over for tenofovirdisoproxilfumarat var ikke reduceret hos patienter med hiv 1, der udtrykte abacavir/emtricitabin/lamivudin resistensassocieret M184V-substitution.

Hiv 1 indeholder K103N-, Y181C-mutationen eller rilpivirinassocierede substitutioner med resistens over for NNRTI’er var følsomme for tenofovir.

Hos behandlingsnaive patienter

Data for resistens, herunder krydsresistens, over for andre NNRTI’er hos patienter, der fik rilpivirinhydrochlorid i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat i fase III-studier (samlede data fra C209 og C215), og som oplevede virologisk svigt, er vist i Tabel 3 nedenfor.

Tabel 3: Data for fænotype-resistens og krydsresistens fra studier C209 and C215 (samlede data) ved uge 96 for patienter, der fik rilpivirinhydrochlorid i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (baseret på resistensanalyse)

 

Hos patienter med

Hos patienter med

Hos patienter med viral

 

fænotype-data

viral belastning ved

belastning ved baseline

 

(n = 66)

baseline

> 100.000 kopier/ml

 

 

≤ 100.000 kopier/ml

(n = 44)

 

 

(n = 22)

 

Resistens over for rilpivirin1

31/66

4/22

27/44

Krydsresistens2 over for

 

 

 

etravirin

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapin

13/31

12/27

Resistens over for

40/66

9/22

31/44

emtricitabin/lamivudin

 

 

 

(M184I/V)

 

 

 

Resistens over for tenofovir

2/66

0/22

2/44

(K65R)

 

 

 

1Fænotype-resistens over for rilpivirin (> 3,7 gange sammenlignet med kontrol).

2Fænotype-resistens (Antivirogram).

Hos virologisk supprimerede hiv 1-inficerede patienter

I studie GS-US-264-0106 havde 4 af de 469 patienter, som skiftede fra et ritonavir-boosted proteasehæmmer-baseret program til Eviplera, hiv 1 med nedsat følsomhed for mindst et af stofferne i Eviplera til og med uge 48. De novo resistens over for emtricitabin/lamivudin blev set i 4 tilfælde, og i 2 tilfælde tillige over for rilpivirin med en konsekvent krydsresistens over for efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) og etravirin (1/2).

Virkninger på elektrokardiogram

Virkningen af rilpivirinhydrochlorid ved den anbefalede dosis på 25 mg én gang dagligt på QTcF- intervallet blev evalueret i et randomiseret, placebo- og aktivt kontrolleret (moxifloxacin 400 mg én gang dagligt) overkrydsningsstudie med 60 raske voksne, med 13 målinger i løbet af 24 timer ved steady-state. Rilpivirinhydrochlorid ved den anbefalede dosis på 25 mg én gang dagligt er ikke forbundet med en klinisk relevant virkning på QTc.

Når supraterapeutiske doser af rilpivirinhydrochlorid på 75 mg én gang dagligt og 300 mg én gang dagligt blev undersøgt hos raske voksne, var de maksimale gennemsnitstids-matchede (95% øvre konfidensinterval) forskelle i QTcF-intervallet fra placebo efter baselinekorrektion hhv. 10,7 (15,3) og 23,3 (28,4) ms. Steady-state administration af rilpivirinhydrochlorid 75 mg én gang dagligt og 300 mg én gang dagligt resulterede i en gennemsnitlig Cmax hhv. ca. 2,6 gange og 6,7 gange højere end den gennemsnitlige steady-state Cmax, der blev observeret med den anbefalede dosis på rilpivirinhydrochlorid på 25 mg én gang dagligt.

Klinisk erfaring

Behandlingsnaive hiv 1-inficerede patienter

Virkningen af Eviplera er baseret på analyserne af 96-ugers data fra to randomiserede, dobbeltblinde, kontrollerede studier, C209 og C215. Hiv 1-inficerede patienter, der er behandlingsnaive med hensyn til antiretroviral behandling, blev inkluderet (n = 1.368), hvis de havde en plasma hiv 1-rna

≥ 5.000 kopier/ml, og blev screenet for følsomhed for N(t)RTI og for fravær af specifikke mutationer, der er NNRTI-resistensassocierede. Studierne er identiske i design med undtagelse af baggrundsprogrammet (BR). Patienterne blev randomiseret i et forhold på 1:1 til at få enten rilpivirinhydrochlorid 25 mg (n = 686) én gang dagligt eller efavirenz 600 mg (n = 682) én gang dagligt i tillæg til BR. I studie C209 (n = 690) var BR emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat. I studie C215 (n = 678) bestod BR af 2 N(t)RTI’er udvalgt af investigatoren: Emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (60%, n = 406) eller lamivudin/zidovudin (30%, n = 204) eller abacavir plus lamivudin (10%, n = 68).

I den samlede analyse for C209 og C215 med patienter, der fik et baggrundsprogram med emtricitabin/tenofovir disoproxilfumarat, blev demografiske og baselinekarakteristika balanceret mellem rilpivirin- og efavirenz-armen. Tabel 4 viser udvalgte karakteristika for demografi og sygdom ved baseline. Mediane plasma hiv 1-rna var 5,0 og 5,0 log10 kopier/ml, og median CD4-tælling var 247 x 106 celler/l og 261 x 106 celler/l for patienter, der var randomiseret til hhv. rilpivirin- og efavirenz-armen.

Tabel 4: Demografiske og baselinekarakteristika af hiv 1-inficerede voksne patienter, som er naive med hensyn til antiretroviral behandling, og stadig er i studierne C209 og C215 (samlede data for patienter, der fik rilpivirinhydrochlorid eller efavirenz i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat) ved uge 96

 

Rilpivirin + emtricitabin/

Efavirenz + emtricitabin/

 

tenofovirdisoproxilfumarat

tenofovirdisoproxilfumarat

 

n = 550

n = 546

Demografikarakteristika

 

 

Median alder (interval), år

36,0

36,0

 

(18-78)

(19-69)

Køn

 

 

Mand

78%

79%

Kvinde

22%

21%

Etnisk oprindelse

 

 

Hvid

64%

61%

Sort/afrikansk amerikaner

25%

23%

Asiatisk

10%

13%

Andet

1%

1%

Ikke tilladt at spørge om ifølge

1%

1%

lokale krav

 

 

Baseline sygdomskarakteristika

 

 

Median baseline plasma hiv 1-rna

5,0

5,0

(interval) log10 kopier/ml

(2-7)

(3-7)

Median baseline CD4+ celletal

(interval), x 106 celler/l

(1-888)

(1-857)

Procentdel af patienter med

7,7%

8,1%

samtidig virusinfektion med

 

 

hepatitis B/C

 

 

En undergruppeanalyse af virologisk respons (< 50 hiv 1-rna-kopier /ml) ved både uge 48 og uge 96 og virologisk svigt ved baseline viral belastning (samlede data fra de to kliniske fase III-studier, C209 og C215, for patienter, der fik et baggrundsprogram med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat) er vist i Tabel 5. Responsraten (bekræftet udetekterbar viral belastning < 50 hiv 1-rna-kopier/ml) ved uge 96 var sammenlignelig i rilpivirin-armen og efavirenz-armen. Forekomsten af virologisk svigt var højere i rilpivirin-armen end i efavirenz-armen ved uge 96, men de fleste virologiske svigt forekom imidlertid i løbet af de første 48 behandlingsuger. Ved uge 96 var seponering på grund af uønskede hændelser hyppigere i efavirenz-armen end i rilpivirin-armen.

Tabel 5: Virologiske udfald af randomiseret behandling i studier C209 og C215 (samlede data for patienter, der får rilpivirinhydrochlorid eller efavirenz i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat) ved uge 48 (primært) og ved uge 96

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

emtricitabin/

emtricitabin/

emtricitabin/

emtricitabin/

 

tenofovir-

tenofovir-

tenofovir-

tenofovir-

 

disoproxilfumarat

disoproxilfumarat

disoproxilfumarat

disoproxilfumarat

 

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

 

 

Uge 48

 

Uge 96

Samlet respons

83,5%

(459/550)

82,4%

(450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(hiv 1-rna

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

 

 

< 50 kopier/ml

 

 

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

 

 

Ved baseline viral belastning (kopier/ml)

 

 

 

 

≤ 100.000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

 

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

 

 

> 100.000

76,7%

(201/262)

80,3%

(233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

 

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

 

 

Ved baseline CD4-tælling (x 106 celler/l)

 

 

 

 

< 50

51,7% (15/29)

79,3% (23/29)

48,3%

72,4%

 

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

50-200

80,9%

(123/152)

80,7%

(109/135)

71,1%

72,6%

 

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

200-350

86,3%

(215/249)

82,3%

(205/249)

80,7%

78,7%

 

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1%

(106/119)

85,0%

(113/133)

84,0%

80,5%

 

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Non-respons

 

 

 

 

 

 

Virologisk svigt

9,5%

(52/550)

4,2%

(23/546)

11,5% (63/550)c

5,1% (28/546)d

(alle patienter)

 

 

 

 

 

 

Ved baseline viral belastning (kopier/ml)

 

 

 

 

≤ 100.000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100.000

15,3% (40/262)

5,9%

(17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Død

 

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Seponering pga.

2,2%

(12/550)

7,1%

(39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

uønsket hændelse

 

 

 

 

 

 

(AE)

 

 

 

 

 

 

Seponering af

4,9%

(27/550)

6,0%

(33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

anden grund end

 

 

 

 

 

 

AEe

 

 

 

 

 

 

n = totalt antal patienter pr. behandlingsgruppe.

aITT TLOVR = Intention to treat time to loss of virologic response (tiden til tab af virologisk respons).

bForskellen i responsrate er 1% (95% konfidensinterval -3% til 6%) ved brug af normalapproksimation.

cDer var 17 nye virologiske svigt mellem den primære analyse ved uge 48 og uge 96 (6 patienter med baseline viral belastning ≤ 100.000 kopier/ml og 11 patienter med baseline viral belastning > 100.000 kopier/ml). Der var også reklassifikationer i den primære analyse ved uge 48, hvor den hyppigste reklassifikation var fra virologisk svigt til seponering af andre årsager end AE’er.

dDer var 10 nye virologiske svigt mellem den primære analyse ved uge 48 og uge 96 (3 patienter med baseline viral belastning ≤ 100.000 kopier/ml og 7 patienter med baseline viral belastning > 100.000 kopier/ml). Der var også reklassifikationer i den primære analyse ved uge 48, hvor den hyppigste reklassifikation var fra virologisk svigt til seponering af andre årsager end AE’er.

eF.eks. tabt for opfølgning, non-compliance, tilbagetrækning af samtykke.

Emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat+ rilpivirinhydrochlorid har vist sig at være non-inferiørt til at opnå hiv 1-rna < 50 kopier/ml, sammenlignet med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat + efavirenz.

Ved uge 96 var de gennemsnitlige ændringer i CD4-celletallet fra baseline +226 x 106 celler/l

og +222 x 106 celler/l for hhv. behandlingsarmen med rilpivirin og efavirenz for patienter, der fik et baggrundsprogram med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat.

Der var ikke noget nyt krydsresistensmønster ved uge 96 sammenlignet med uge 48. Resistensdata for patienter med protokoldefineret virologisk svigt og fænotype-resistens ved uge 96 vises i Tabel 6:

Tabel 6: Data for fænotype-resistens fra studierne C209 og C215 (samlede data for patienter, der får rilpivirinhydrochlorid eller efavirenz i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat) ved uge 96 (baseret på resistensanalyse)

 

Rilpivirin + emtricitabin/

Efavirenz + emtricitabin/

 

tenofovirdisoproxilfumarat

tenofovirdisoproxilfumarat

 

n = 550

n = 546

Resistens over for

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

emtricitabin/lamivudin

 

 

Resistens over for rilpivirin

5,6% (31/550)

Resistens over for efavirenz

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

For de patienter, hvor behandlingen med Eviplera svigtede og som udviklede resistens over for Eviplera, blev der generelt set krydsresistens over for andre godkendte NNRTI’er (etravirin, efavirenz, nevirapin).

Virologisk supprimerede hiv 1-inficerede patienter Studie GS-US-264-0106

Virkningen og sikkerheden af skift fra en ritonavir-boosted proteasehæmmer i kombination med to NRTI’er til Eviplera STR blev evalueret i et randomiset, open-label studie hos virologisk supprimerede hiv 1-inficerede voksne. Patienterne skulle være på enten deres første eller andet antiretrovirale program uden virologisk svigt i anamnesen, have en anamnese uden nuværende eller tidligere resistens over for nogen af de tre stoffer i Eviplera og være stabilt supprimerede (hiv 1-

rna < 50 kopier/ml) i mindst 6 måneder inden screening. Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til enten skift til Eviplera ved baseline (Eviplera-arm, n = 317) eller til at forblive på deres baseline antiretrovirale program i 24 uger (SBR-arm, n = 159) inden skift til Eviplera i yderligere 24 uger (arm med sent skift, n = 152). Patienterne havde en gennemsnitsalder på 42 år (interval 19-73), 88% var mænd, 77% var hvide, 17% var sorte, og 17% var latinamerikanere. Det gennemsnitlige CD4-celletal ved baseline var 584 x 106 celler/l (interval 42-1.484). Randomisering blev stratificeret med anvendelse af tenofovirdisoproxilfumarat og/eller lopinavir/ritonavir i baseline-programmet.

Behandlingsresultater til og med 24 uger ses i tabel 7.

Tabel 7: Resultater af randomiseret behandling i studie GS-US-264-0106 ved uge 24a

 

Eviplera-arm n = 317

Forblev på baseline-

 

 

program-arm (SBR) n = 159

Virologisk succes efter 24 ugers behandlingb

94% (297/317)

90% (143/159)

hiv 1-rna < 50 kopier/ml

 

 

Virologisk svigtc

1% (3/317)

5% (8/159)

Ingen virologiske data i uge 24-perioden

 

 

 

 

 

Seponering af studielægemidlet pga.

2% (6/317)

0%

bivirkninger eller dødd

 

 

Seponering af studielægemidlet af andre

3% (11/317)

3% (5/159)

årsager og sidst tilgængelige

 

 

hiv 1-rna < 50 kopier/mle

 

 

 

 

 

Mangler data i løbet af perioden, men på

0%

2% (3/159)

studielægemidlet

 

 

Median stigning i CD4 fra baseline

+10

+22

(x 106 celler/l)

 

 

aUge 24-perioden er mellem dag 127 og 210 (inklusive).

bSnapshot-analyse.

cInkluderer patienter, som havde hiv 1-rna ≥ 50 kopier/ml i uge 24-perioden, patienter, som seponerede tidligt pga. manglende virkning eller tab af virkning, patienter, som seponerede af andre årsager end bivirkninger eller død, og som på seponeringstidspunktet havde en viral belastning ≥ 50 kopier/ml.

dInkluderer patienter, som seponerede pga. bivirkninger eller død på et hvilket som helst tidspunkt fra dag 1 til og med uge 24-perioden, hvilket resulterede i ingen virologiske data for behandlingen i løbet af det angivne periode.

eInkluderer patienter, som seponerede af andre årsager end bivirkninger, død eller manglende virkning/tab af virkning, f.eks. tilbagetrækning af samtykke, manglende opfølgning osv.

Skift til Eviplera var non-inferiørt med hensyn til vedligeholdelse af hiv 1-rna < 50 kopier/ml sammenlignet med patienter, som forblev på en ritonavir-boosted proteasehæmmer i kombination med to NRTI’er [behandlingsforskel (95% CI) +3,8% (-1,6% til 9,1%)].

Blandt patienter i SBR-armen, som forblev på deres baseline-program i 24 uger og dernæst skiftede til Eviplera, havde 92% (140/152) hiv 1-rna < 50 kopier/ml efter 24 uger med Eviplera, hvilket var overensstemmende med resultaterne ved uge 24 for patienter, som skiftede til Eviplera ved baseline.

Ved uge 48 havde 89% (283/317) af patienterne, som blev randomiseret til skift til Eviplera ved baseline (Eviplera), hiv 1-rna < 50 kopier/ml, 3% (8/317) blev anset som havende virologiske svigt (hiv-rna ≥ 50 kopier/ml), og 8% (26/317) havde ikke tilgængelige data i uge 48-perioden. Af de 26 patienter uden tilgængelige data i uge 48-perioden seponerede 7 patienter behandlingen pga. bivirkninger eller død, 16 patienter seponerede af andre årsager, og 3 patienter manglede data, men

blev på studielægemidlet. Den mediane ændring i CD4-celletallet i analysen af patienter i behandling ved uge 48 var +17 x 106 celler/l.

Der var 7/317 patienter (2%) i Eviplera-armen og 6/152 patienter (4%) i armen med sent skift, som seponerede studielægemidlet permanent pga. bivirkninger opstået under behandlingen (treatment- emergent adverse events (TEAE)). Ingen patienter i SBR-armen udgik af studiet pga. TEAE.

Studie GS-US-264-0111

Virkningen, sikkerheden og farmakokinetikken ved skift fra efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (single tablet regimen – STR) til Eviplera STR blev evalueret i et open-label studie hos virologisk supprimerede hiv 1-inficerede voksne. Patienterne måtte kun have fået efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil som deres første antiretrovirale program, have været i behandling i mindst tre måneder og udtrykt ønske om at skifte program pga. intolerans over for efavirenz. Patienterne skulle være stabilt supprimerede i mindst 8 uger inden deltagelse i studiet, ikke have nuværende eller tidligere resistens over for nogen af de tre stoffer i Eviplera i anamnesen og have hiv 1-rna < 50 kopier/ml ved screening. Patienterne blev skiftet fra efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil til Eviplera uden en udvaskningsperiode. Blandt

49 patienter, som fik mindst én dosis Eviplera, var 100% af patienterne supprimerede (hiv 1-

rna < 50 kopier/ml) ved uge 12 og uge 24. Ved uge 48 var 94% (46/49) af patienterne supprimerede, og hos 4% (2/49) var der virologisk svigt (hiv 1-rna ≥ 50 kopier/ml). Der var ingen tilgængelige data for en patient (2%) i uge 48-perioden; studielægemidlet blev seponeret pga. protokolovertrædelse (dvs. en anden årsag end bivirkninger eller død); i den sidst tilgængelige analyse var hiv 1-rna

< 50 kopier/ml.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Eviplera i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af hiv 1 (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Bioækvivalensen mellem én Eviplera filmovertrukken tablet og en emtricitabin 200 mg hård kapsel, en rilpivirin (som hydrochlorid) 25 mg filovertrukket tablet og en tenofovirdisoproxil (som fumarat) 245 mg filmovertrukken tablet blev fastlagt efter indgivelse af en enkelt dosis hos ikke-fastende, raske forsøgspersoner. Efter peroral indgivelse af Eviplera sammen med mad absorberes emtricitabin hurtigt og i udstrakt grad, og maksimale plasmakoncentrationer forekommer inden for 2,5 timer efter dosering. Maksimale tenofovirkoncentrationer observeres i plasma inden for 2 timer og maksimale plasmakoncentrationer af rilpivirin opnås generelt inden for 4-5 timer. Efter peroral administration af tenofovirdisoproxilfumarat til hiv-inficerede patienter, absorberes tenofovirdisoproxilfumarat hurtigt og omdannes til tenofovir. Den absolutte biotilgængelighed af emtricitabin fra 200 mg hårde kapsler blev estimeret til 93%. Den orale biotilgængelighed af tenofovir fra tenofovirdisoproxilfumarat- tabletter hos fastende patienter var ca. 25%. Den absolutte biotilgængelighed af rilpivirin er ikke kendt. Administrationen af Eviplera til raske, voksne forsøgspersoner, enten sammen med et let måltid (390 kcal) eller et standardmåltid (540 kcal) førte til øgede eksponeringer for rilpivirin og tenofovir i forhold til fastende tilstand. Cmax og AUC for rilpivirin blev øget med hhv. 34% og 9% (let måltid) og 26% og 16% (standardmåltid). Cmax og AUC for tenofovir blev øget med hhv. 12% og 28% (let måltid) og 32% og 38% (standardmåltid). Eksponeringen for emtricitabin blev ikke påvirket af mad. Eviplera skal indgives sammen med mad for at sikre optimal absorption (se pkt. 4.2).

Fordeling

Efter intravenøs indgivelse blev de enkelte komponenter emtricitabins og tenofovirs fordelingsvolumen vurderet til at være henholdsvis 1.400 ml/kg og 800 ml/kg. Efter peroral indgivelse af de enkelte komponenter emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat fordeles emtricitabin og tenofovir i stort omfang i hele legemet. Emtricitabins binding in vitro til humane plasmaproteiner

var < 4% og uafhængig af koncentrationsområdet på 0,02-200 µg/ml. Rilpivirins binding in vitro til humane plasmaproteiner er ca. 99,7%, primært til albumin. Tenofovirs in vitro binding til plasma- eller serumproteiner var mindre end henholdsvis 0,7% og 7,2% i tenofovirkoncentrationsområdet på 0,01-25 µg/ml.

Biotransformation

Emtricitabins metabolisme er begrænset. Emtricitabins biotransformation omfatter oxidation af thiolandelen til at danne 3'-sulfoxid-diastereomere (ca. 9% af dosen) og forbindelse med glucuronsyre til at danne 2'-O-glucuronid (ca. 4% af dosen). In vitro-eksperimenter indikerer, at rilpivirinhydrochlorid primært gennemgår oxidativ metabolisme medieret af cytokrom P450 (CYP)3A-systemet. In vitro-studier har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovir er substrater for CYP450-enzymerne. Hverken emtricitabin eller tenofovir hæmmede in vitro lægemiddelmetaboliseringen medieret af en hvilken som helst af de CYP450-isoformer, der er involveret i lægemiddelbiotransformationen. Endvidere hæmmede emtricitabin ikke uridin-5'-diphosphoglucuronyl-transferase, det enzym, som er ansvarlig for glukuronidering.

Elimination

Emtricitabin udskilles primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i urinen (ca. 86%) og fæces (ca. 14%). 13% af emtricitabindosen blev genfundet i urinen som tre metabolitter. Emtricitabins systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min. Efter peroral indgivelse er emtricitabins eliminationshalveringstid ca. 10 timer.

Den terminale eliminationshalveringstid for rilpivirin er ca. 45 timer. Efter peroral administration af en enkelt dosis 14C-rilpivirin kunne der i gennemsnit genfindes hhv. 85% og 6,1% af radioaktiviteten i fæces og urin. I fæces udgjorde uomdannet rilpivirin i gennemsnit 25% af den administrerede dosis. Der blev kun detekteret spors af uomdannet rilpivirin (< 1% af dosis) i urinen.

Tenofovir udskilles primært af nyrerne både ved filtration og et aktivt tubulært transportsystem (human organisk anion-transporter 1 [hOAT1]), hvor ca. 70-80% af dosen udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs indgivelse. Tenofovirs tilsyneladende clearance var i gennemsnit ca.

307 ml/min. Renal clearance er beregnet til at være ca. 210 ml/min, hvilket er over den glomerulære filtrationshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig del af tenofovirs elimination. Efter peroral indgivelse er tenofovirs eliminationshalveringstid ca. 12-18 timer.

Ældre

En populationsfarmakokinetisk analyse hos hiv-inficerede patienter viste, at farmakokinetikken af rilpivirin ikke er forskellige i de aldersintervaller (18 til 78 år), der blev evalueret, med kun 2 patienter i alderen 65 år og derover.

Køn

Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er ens hos mænd og kvinder. Der er ikke blevet observeret klinisk relevante forskelle i rilpivirins farmakokinetik mellem mænd og kvinder.

Etnisk oprindelse

Der er ikke blevet identificeret klinisk vigtige farmakokinetiske forskelle på grund af etnicitet.

Pædiatrisk population

Generelt er emtricitabins farmakokinetik hos spædbørn, børn og teenagere (fra 4 måneder til 18 år) som hos voksne. Farmakokinetikken af rilpivirin og tenofovirdisoproxilfumarat hos børn og teenagere er i gang med at blive undersøgt. Der kan ikke gives doseringsanbefalinger for pædiatriske patienter pga. utilstrækkelige data (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Begrænsede data fra kliniske studier støtter en dosering af Eviplera én gang dagligt hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min). Sikkerhedsdata fra langtidsbrug for emtricitabin- og tenofovirdisoproxilfumarat-komponenterne af Eviplera er imidlertid ikke evalueret hos patienter med let nedsat nyrefunktion. Derfor bør Eviplera kun anvendes hos patienter med let nedsat nyrefunktion, hvis de mulige fordele ved behandlingen anses for at opveje mulige risici (se pkt. 4.2 og 4.4).

Eviplera frarådes til patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min). Patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion kræver justering af doseringsintervallet for emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat, der ikke kan opnås med kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 4.4).

Farmakokinetiske parametre blev hovedsageligt bestemt efter indgivelse af enkelte doser 200 mg emtricitabin eller 245 mg tenofovirdisoproxil til ikke-hiv-inficerede patienter med forskellige grader af

nedsat nyrefunktion. Graden af nedsat nyrefunktion blev defineret i henhold til kreatininclearance (CrCL) ved baselinie (normal nyrefunktion med CrCL > 80 ml/min; let nedsat nyrefunktion med CrCL = 50-79 ml/min; moderat nedsat nyrefunktion med CrCL = 30-49 ml/min og svært nedsat nyrefunktion med CrCL = 10-29 ml/min).

Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) emtricitabineksponering steg fra 12 (25%) µg•t/ml hos patienter med normal nyrefunktion til 20 (6%) µg•t/ml, 25 (23%) µg•t/ml og 34 (6%) µg•t/ml hos patienter med henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion.

Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) tenofovireksponering steg fra 2.185 (12%) ng•t/ml hos probander med normal nyrefunktion til 3.064 (30%) ng•t/ml, 6.009 (42%) ng•t/ml og

15.985 (45%) ng•t/ml hos patienter med henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (End Stage Renal Disease, ESRD), som havde behov for hæmodialyse, steg lægemiddelkoncentrationen betragteligt imellem dialyserne over et tidsrum på 72 timer til 53 µg•t/ml (19%) med emtricitabin og over 48 timer til 42.857 ng•t/ml (29%) med tenofovir.

Et lille klinisk studie blev udført for at vurdere sikkerhed, antiviral aktivitet og farmakokinetik for tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med emtricitabin hos hiv-inficerede patienter med nedsat nyrefunktion. En undergruppe af patienterne med baseline-kreatininclearance mellem 50 og

60 ml/min, som fik én daglig dosis, havde en 2-4 gange højere eksponering for tenofovir og desuden forværring af nyrefunktionen.

Rilpivirins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Nyreudskillelsen af rilpivirin er ubetydelig. Hos patienter med alvorligt nyreinsufficiens eller ESRD kan plasmakoncentrationerne være forhøjet på grund af ændring af absorptionen, distributionen og/eller metabolismen af lægemidlet sekundært til nyredysfunktion. Da rilpivirin i høj grad er bundet til plasmaproteiner er det usandsynligt, at det fjernes betydeligt ved hæmodialyse eller peritonealdialyse (se pkt. 4.9).

Nedsat leverfunktion

Der foreslås ingen dosisjustering af Eviplera, men der rådes til forsigtighed hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Eviplera er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT score C). Derfor fraråded Eviplera til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2

og 4.4).

Emtricitabins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med forskellige grader af leverinsufficiens.

Rilpivirinhydrochlorid metaboliseres og udskilles primært af leveren. I et studie, der sammenlignede 8 patienter med let nedsat leverfunktion (CPT score A) med 8 matchede kontroller, og 8 patienter med moderat nedsat leverfunktion (CPT score B) med 8 matchede kontroller, var flerdosiseksponeringen af rilpivirin 47% højere hos patienter med let nedsat leverfunktion, og 5% højere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Rilpivirin er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT score C) (se pkt. 4.2). Det bør imidlertid ikke udelukkes, at eksponering for den farmakologisk aktive, ubundne rilpivirin er signifikant øget ved moderat nedsat leverfunktion.

En enkelt dosis af 245 mg tenofovirdisoproxil blev indgivet til ikke-hiv-inficerede personer med forskellige grader af nedsat leverfunktion defineret i henhold til CPT klassifikationen. Der skete ingen betydelig ændring i tenofovirs farmakokinetik hos probander med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på, at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos disse personer. Tenofovirs gennemsnitlige

(% variationskoefficient) Cmax- og AUC0-∞-værdier var henholdsvis 223 (34,8%) ng/ml og 2.050 (50,8%) ng•t/ml hos probander med normal leverfunktion sammenlignet med

289 (46,0%) ng/ml og 2.310 (43,5%) ng•t/ml hos probander med moderat nedsat leverfunktion og 305 (24,8%) ng/ml og 2.740 (44,0%) ng•t/ml hos probander med svært nedsat leverfunktion.

Samtidig infektion med Hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Generelt lignede emtricitabins farmakokinetik hos HBV-inficerede patienter den hos raske personer og hos hiv-inficerede patienter.

En populationsfarmakokinetisk analyse indikerede, at samtidig infektion med hepatitis B

og/eller hepatitis C-virus ikke havde nogen klinisk relevant virkning på eksponeringen for rilpivirin.

Skift fra et efavirenz-baseret program

Virkningsdata fra studie GS-US-264-0111 (se pkt. 5.1) indikerer, at den korte periode med lavere rilpivirin-eksponering ikke påvirker Evipleras antivirale virkning. Induktionsvirkningen faldt, og rilpivirin-koncentrationerne begyndte at normaliseres på grund af reduktion i efavirenz- plasmaniveauet. I løbet af perioden med faldende efavirenz-plasmaniveau og stigende rilpivirin- plasmaniveau efter skiftet havde ingen af patienterne på samme tidspunkt efavirenz- henholdsvis rilpivirin-niveau under de respektive IC90-niveauer. Der kræves ingen dosisjustering efter skift fra et program indeholdende efavirenz.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data for emtricitabin viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Prækliniske data for rilpivirinhydrochlorid viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra studier af sikkerhedsfarmakologi, lægemiddeldisposition, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet. Levertoksicitet forbundet med leverenzyminduktion blev observeret hos gnavere. Hos hunde blev der bemærket kolestase-lignende virkninger.

Karcinogenicitetsstudier med rilpivirin hos mus og rotter viste tumorigent potentiale specifikt for disse arter, men anses ikke for at være relevante for mennesker.

Dyrestudier har vist begrænset passage gennem placenta af rilpivirin. Det vides ikke, om der sker placental overførsel af rilpivirin hos gravide kvinder. Der var ingen teratogenicitet med rilpivirin i rotter og kaniner.

Prækliniske data for tenofovirdisoproxilfumarat viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet. Fund fra toksicitetsstudier efter gentagne doser hos rotter, hunde og aber ved eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske eksponeringsniveauer og med mulig relevans for den kliniske anvendelse omfatter nyre- og knogleændringer og et fald i serum- phosphat-koncentrationen. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som osteomalaci (aber) og nedsat knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og hunde).

I studier af en måneds varighed eller derunder af genotoksicitet og af toksicitet efter gentagne doser med en kombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat blev der ikke fundet nogen forværring af toksikologiske virkninger, sammenlignet med studier med de separate indholdsstoffer.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose

Polysorbat 20

Povidon

Prægelatineret majsstivelse

Overtræk

Hypromellose

Indigocarmin aluminiumpigment

Lactosemonohydrat

Polyethylenglycol

Rød jernoxid

Sunset yellow FCF aluminium lak (E110)

Titandioxid

Triacetin

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold tabletbeholderen tæt tillukket.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Højdensitets-polyethylen (HDPE)-beholder med børnesikret lukke af polypropylen indeholdende 30 filmovertrukne tabletter sammen med silicagel-tørremiddel.

Fås i pakninger, der indeholder 1 tabletbeholder med 30 filmovertrukne tabletter og pakninger indeholdende 90 (3 tabletbeholdere med 30) filmovertrukne tabletter. Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. november 2011

Dato for seneste fornyelse: 22. juli 2016

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet