Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evista (raloxifene hydrochloride) – Produktresumé - G03XC01

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnEvista
ATC-kodeG03XC01
Indholdsstofraloxifene hydrochloride
ProducentDaiichi Sankyo Europe GmbH

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Evista 60 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 60 mg raloxifenhydrochlorid svarende til 56 mg raloxifen fri base.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder lactose (149,40 mg)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter. Tabletterne er elliptiske, hvide og påtrykt koden 4165.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Evista er indiceret til behandling og forebyggelse af osteoporose hos postmenopausale kvinder. En signifikant reduktion af forekomsten af vertebrale frakturer, men ikke hoftefrakturer, er påvist.

Når valget mellem Evista eller anden behandling, inklusiv østrogener, skal tages for den enkelte postmenopausale kvinde, bør menopausale symptomer, effekt på uterint væv og brystvæv og kardio- vaskulære risici og fordele indgå i overvejelserne (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis er én tablet daglig ved oral administration. Tabletten kan tages på et hvilket som helst tidspunkt af dagen uden hensyntagen til måltider. Evista er beregnet til langvarig brug på grund af karakteren af sygdomsprocessen.

Calcium- og D-vitamintilskud anbefales generelt til kvinder med lav calciumindtagelse via føden.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre.

Nedsat nyrefunktion

Evista bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.3). Evista bør anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Evista bør ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Evista bør ikke anvendes til børn uanset alder. Der er ingen relevante indikationer for Evista i den pædiatriske population.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Må ikke anvendes af fertile kvinder (se pkt. 4.6).

Aktive eller tidligere tilfælde af venøs tromboemboli (VTE), inklusiv dyb venetrombose, lungeemboli og retinal venetrombose.

Leverfunktionsnedsættelse inklusive cholestasis.

Svært nedsat nyrefunktion.

Uforklaret uterin blødning.

Evista bør ikke anvendes af patienter med tegn eller symptomer på endometriecancer, da sikkerheden ved anvendelse hos denne patientgruppe ikke er tilstrækkeligt undersøgt.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Raloxifen er forbundet med en øget risiko for venøse tromboemboliske sygdomme, der er i samme størrelsesorden som den risiko, der er rapporteret for gængs brug af hormonal substitutionsterapi. Fordele og risici bør afvejes hos patienter med risiko for venøs tromboemboli af enhver ætiologi. Evista bør seponeres i tilfælde af sygdom eller omstændigheder, som vil medføre en længere periode med immobilisering. Seponering bør ske hurtigst muligt i tilfælde af sygdom eller fra 3 dage før immobilisering vil finde sted. Behandlingen bør ikke genoptages før de omstændigheder, som medførte immobilisering, er ovre, og patienten er fuldt mobiliseret.

I et studie med postmenopausale kvinder med dokumenteret koronar hjertesygdom eller forhøjet risiko for koronar hjertesygdom påvirkede raloxifen ikke forekomsten af hjerteinfarkt, indlæggelser med akut koronar hjertesygdom, total dødelighed, medregnet total kardiovaskulær dødelighed, eller apopleksi sammenlignet med placebo. Der var dog en øget dødelighed som følge af apopleksi hos kvinder, der fik raloxifen. Hyppigheden af død som følge af apopleksi var 2,2 pr. 1.000 kvinder pr. år for raloxifen mod 1,5 pr. 1.000 kvinder pr. år for placebo (se pkt. 4.8). Dette skal tages i betragtning, når der ordineres raloxifen til postmenopausale kvinder, der tidligere har haft apopleksi eller har andre signifikante risikofaktorer for slagtilfælde, såsom transitorisk cerebral iskæmi eller atrieflimren.

Der foreligger intet bevis for endometrieproliferation. Enhver uterin blødning, som forekommer under behandling med Evista, er derfor uventet og bør undersøges grundigt af en specialist. De to hyppigste diagnoser, som var relaterede til uterin blødning under behandling med raloxifen, var endometrieatrofi og benigne endometriepolypper. Hos postmenopausale kvinder, som var i raloxifenbehandling i 4 år, blev benigne endometriepolypper rapporteret hos 0,9 % i forhold til 0,3 % hos kvinder, som var i placebo-behandling.

Raloxifen metaboliseres hovedsageligt i leveren. Enkeltdoser af raloxifen, som blev givet til patienter med cirrose og mild leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh klasse A), medførte plasmakoncen- trationer af raloxifen, som var 2,5 gange højere end hos kontrolgruppen. Denne stigning korrelerede med totale bilirubinkoncentrationer. Derfor kan Evista ikke anbefales til patienter med nedsat leverfunktion. Hvis der observeres forhøjede værdier af total-serumbilirubin, gamma-glutamyl- transferase, alkalisk fosfatase, ALAT og ASAT, bør disse parametre overvåges nøje under behandlingen.

Begrænsede kliniske data tyder på at raloxifen kan være forbundet med en mærkbar øgning i serum- triglycerid hos patienter der tidligere har haft oral østrogeninduceret hypertriglyceridæmi

(>5,6 mmol/l). Serumtriglycerid bør overvåges hos patienter med denne sygehistorie når de får raloxifen.

Sikkerheden af Evista hos patienter med brystcancer er ikke tilstrækkeligt undersøgt. Der findes ikke tilgængelige data omkring samtidig brug af Evista og midler brugt i behandlingen af tidlig eller avanceret brystcancer. Derfor bør Evista først anvendes til behandling eller forebyggelse af osteoporose, når behandlingen af brystcancer inklusiv adjuverende behandling er tilendebragt.

Information omkring sikkerhed ved samtidig administration af raloxifen og systemisk østrogen er begrænset. Derfor kan denne anvendelse ikke anbefales.

Evista er ikke effektivt til reduktion af vasodilatation (hedestigninger) eller andre menopause- symptomer, som er forbundet med østrogenmangel.

Evista indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige tilstande såsom galactoseintolerans, Lapp- laktase-mangel eller glucose-galactose-malabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig administration af antacida, som indeholder calciumcarbonat, aluminium- eller magnesium- hydroxid, påvirker ikke den systemiske eksponering for raloxifen.

Samtidig administration af raloxifen og warfarin ændrer ikke disse lægemidlers farmakokinetik. Beskedne fald i protrombintiden er imidlertid observeret. Hvis raloxifen gives samtidig med warfarin eller andre coumarinderivater, bør protrombintiden derfor overvåges. Virkninger på protrombintiden kan udvikles over flere uger, hvis Evista-behandling påbegyndes hos patienter, som allerede er i antikoagulans-behandling med coumarin.

Raloxifen har ingen effekt på farmakokinetikken af methylprednisolon, administreret som en enkelt dosis.

Raloxifen påvirker ikke steady state AUC af digoxin. Cmax af digoxin øges med mindre end 5 %.

Virkningen af samtidig medicin på raloxifen-plasmakoncentrationer blev evalueret i de kliniske studier til forebyggelse og behandling af osteoporose. Lægemidler, som hyppigt blev anvendt samtidig med raloxifen, omfattede: paracetamol, nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (såsom acetylsalicylsyre, ibuprofen og naproxen), perorale antibiotika, H1- og H2-receptorantagonister og benzodiazepiner. En klinisk relevant påvirkning af raloxifen-plasmakoncentrationer ved samtidig administration af disse lægemidler blev ikke observeret.

Samtidig brug af vaginale østrogenpræparater var tilladt i det kliniske studie, i givet fald til behandling af atrofiske vaginale symptomer. I forhold til placebo var der ingen øget anvendelse hos de patienter, som blev behandlet med Evista.

Raloxifen interagerede ikke in vitro med proteinbindingen af warfarin, phenytoin eller tamoxifen.

Raloxifen bør ikke administreres samtidig med colestyramin (eller andre anionbyttere), idet absorptionen og det enterohepatiske kredsløb af raloxifen hermed reduceres signifikant.

Maksimale plasmakoncentrationer af raloxifen reduceres ved samtidig administration af ampicillin. Eftersom den totale absorption og eliminationshastigheden af raloxifen imidlertid ikke ændres, kan raloxifen administreres samtidig med ampicillin.

Raloxifen øger i beskedent omfang koncentrationerne af hormonbindende globulin, inklusiv køns- hormonbindende globuliner (SHBG), thyroxinbindende globulin (TBG) og kortikosteroidbindende globulin (CBG) med tilsvarende stigninger i totale hormonkoncentrationer. Disse ændringer påvirker ikke koncentrationerne af frit hormon.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Evista må kun anvendes af postmenopausale kvinder.

Evista må ikke anvendes af fertile kvinder. Raloxifen kan medføre fosterskader ved administration til gravide kvinder. Hvis præparatet fejlagtigt anvendes under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid under behandling med præparatet, skal patienten informeres om den mulige risiko for fosteret (se pkt. 5.3).

Amning

Det ukendt, om raloxifen/raloxifenmetabolitter udskilles i human mælk. En risiko for den nyfødte/spædbarnet kan ikke udelukkes. Derfor kan klinisk anvendelse ikke anbefales til ammende kvinder. Evista kan påvirke barnets udvikling.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Raloxifen påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

a. Resumé af sikkerhedsprofil

De vigtigste, kliniske bivirkning, som er rapporteret hos postmenopausale kvinder behandlet med Evista, var venøse tromboemboliske hændelser (se pkt. 4.4), som forekom hos færre end 1% af de behandlede patienter.

b. Tabuleret resumé over bivirkninger

Tabellen nedenfor angiver bivirkninger og frekvenser observeret i behandlings- og forebyggelsesstudier med over 13.000 postmenopausale kvinder sammen med bivirkninger fra postmarketing-rapporter. Behandlingsvarigheden i disse undersøgelser var fra 6 til 60 måneder. Størstedelen af bivirkningerne nødvendiggjorde sædvanligvis ikke ophør af behandlingen.

Frekvenserne fra postmarketing-rapporter blev beregnet ud fra placebo-kontrollerede, kliniske studier (bestående af i alt 15.234 patienter, 7.601 på raloxifen 60 mg og 7.633 på placebo) hos postmenopausale kvinder med osteoporose, etableret koronar hjertesygdom (CHD) eller øget risiko for CHD, uden sammenligning med frekvenserne af bivirkningerne i placebogruppen.

Blandt deltagere i studier til forebyggelse af osteoporose forekom behandlingsophør som følge af enhver bivirkning hos 10,7 % af 581 Evista-behandlede patienter og hos 11,1 % af 584 placebo- behandlede patienter. Blandt deltagere i studier til behandling af osteoporose forekom behandlings- ophør som følge af enhver bivirkning hos 12,8 % af 2.557 Evista-behandlede patienter og hos 11,1 % af 2.576 placebo-behandlede patienter.

Følgende konvention er brugt til klassifikation af bivirkningerne: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000) og meget sjælden (<1/10.000).

Blod og lymfesystemet

Ikke almindelig: Trombocytopenia

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine herunder migrænea

Ikke almindelig: Apopleksi med dødelig udgang

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig: Vasodilatation (hedestigninger)

Ikke almindelig: Venøse tromboemboliske tilfælde, inklusive dyb venetrombose, lungeemboli, retinal venetrombose,

tromboflebitis i overfladiske vener, arterielle tromboemboliske bivirkningera

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig: Gastrointestinale symptomera som kvalme, opkastning, abdominalsmerter, dyspepsi.

Hud og subkutane væv

Almindelig: Hududslæta

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: Kramper i benene

Det reproduktive system og mammae

Almindelig: Lette symptomer i brysteta såsom smerter, hævelse og ømhed

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig: Influenzalignende syndrom

Almindelig: Perifert ødem

Undersøgelser

Meget almindelig: Forhøjet blodtryka

a Term(er) inkluderet på baggrund af postmarketing erfaringer.

c. Beskrivelse a udvalgte bivirkninger

Sammenlignet med placebobehandlede patienter var forekomsten af vasodilatation (hedestigninger) let øget hos patienter, som blev behandlet med Evista (kliniske studie til forebyggelse af osteoporose, 2 til 8 år postmenopausal, 24,3 % for Evista og 18,2 % for placebo; kliniske studier til behandling af osteoporose, gennemsnitlig alder på 66 år, 10,6 % for Evista og 7,1 % for placebo). Denne bivirkning var mest almindelig i de første 6 måneder af behandlingen og forekom derefter sjældent på ny.

I et studie med 10101 postmenopausale kvinder med dokumenteret koronar hjertesygdom eller med forhøjet risiko for koronar tilfælde (RUTH), var forekomsten af vasodilation (hedeture) 7,8% hos raloxifenbehandlede patienter og 4,7% hos placebobehandlede patienter.

I alle placebokontrollerede kliniske studier med raloxifen mod osteoporose forekom venøse tromboemboliske tilfælde, inklusiv dyb venetrombose, lungeemboli og retinal venetrombose, med en frekvens på ca. 0,8 % eller 3,22 tilfælde pr. 1.000 patientår. En relativ risiko på 1,60 (konfidensinterval 0,95-2,71) blev observeret hos Evista-behandlede patienter i forhold til placebo. Risikoen for et tromboembolisk tilfælde var størst i de første fire måneder af behandlingen. Thrombophlebitis i overfladiske vener forekom med en frekvens på mindre end 1 %.

I RUTH-studiet forekom venøse tromboemboliske tilfælde med en frekvens på ca. 2,0% eller 3.88 tilfælde pr. 1000 patientår i raloxifengruppen og 1,4% eller 2,7 tilfælde pr. 1000 patientår i placebogruppen. Risikoforholdet (= hazard ratio) for alle VTE tilfælde i RUTH-studiet var HR = 1,44 (1,06 – 1,95). Thrombophlebitis i overfladiske vener forekom med en frekvens på 1% i raloxifengruppen og 0,6% i placebogruppen.

I RUTH-studiet, påvirkede raloxifen ikke forekomsten af slagtilfælde, sammenlignet med placebo. Der var dog en øget dødelighed som følge af apopleksi hos kvinder, der fik raloxifen. Hyppigheden af død som følge af apopleksi var 2,2 pr. 1.000 kvinder pr. år for raloxifen mod 1.5 pr. 1.000 kvinder pr. år for placebo (se pkt. 4.4). I løbet af en gennemsnitlig opfølgningstid på 5,6 år døde 59 (1,2%) raloxifen- behandlede kvinder af et apopleksi sammenlignet med 39 (0,8%) placebo-behandlede kvinder.

En anden observeret bivirkning var kramper i benene (5,5 % for Evista og 1,9 % for placebo blandt deltagere i studier til forebyggelse af osteoporose og 9,2 % for Evista og 6,0 % for placebo blandt deltagere i studie til behandling af osteoporose).

I RUTH-studiet blev kramper i benene observeret hos 12,1% af de raloxifenbehandlede patienter og hos 8,3% af de placebobehandlede patienter.

Influenzalignende syndrom blev rapporteret af 16,2 % af de patienter, som blev behandlet med Evista, og af 14,0 % af de patienter, som blev behandlet med placebo.

Perifert ødem, som ikke var statistisk signifikant (p > 0,05), men som viste en signifikant dosis- tendens, forekom med en hyppighed på 3,1 % for Evista og 1,9 % for placebo blandt deltagere i studier til forebyggelse af osteoporose og med en hyppighed på 7,1 % for Evista og 6,1 % for placebo blandt deltagere i studie til behandling af osteoporose.

I RUTH-studiet forekom perifert ødem hos 14,1% af de raloxifenbehandlede patienter og hos 11,7% af de placebobehandlede patienter, hvilket var statistisk signifikant.

Let nedsatte (6-10%) trombocyttal er rapporteret under behandling med raloxifen i placebokontrol- lerede kliniske studie med raloxifen mod osteoporose.

Sjældne tilfælde af moderate stigninger af ASAT og/eller ALAT, hvor en kausal sammenhæng med raloxifen ikke kan udelukkes, er observeret. En tilsvarende frekvens af stigninger blev observeret hos placebobehandlede patienter.

I et studie (RUTH) med postmenopausale kvinder med dokumenteret koronar hjertesygdom eller med forhøjet risiko for koronar tilfælde, sås cholelithiasis som en yderligere bivirkning hos 3,3% af de patienter, der blev behandlet med raloxifen, mens tallet var 2,6% for patienterne, der fik placebo. Hyppigheden af kolecystektomi for raloxifen (2,3%) var ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo (2,0%).

Evista (n = 317) blev i visse kliniske lægemiddelstudier sammenlignet med hormonal substitutions- terapi, som blev givet som kontinuerlig (n = 110) eller cyklisk (n = 205) kombinationsbehandling. Forekomsten af brystsymptomer og uterin blødning var hos raloxifenbehandlede kvinder signifikant lavere end hos kvinder, som blev behandlet med den ene eller anden form for hormonal substitutions- behandling.

4.9Overdosering

I nogle kliniske studier blev der givet daglige doser op til 600 mg i 8 uger og 120 mg i 3 år. I de kliniske studier var der ikke rapporter om tilfælde med overdosering af raloxifen.

Hos voksne patienter, der tog mere end 120 mg på én gang, omfattede de rapporterede symptomer kramper i benene og svimmelhed.

I ulykkestilfælde med overdosering hos børn under 2 år har den maksimale rapporterede dosis været 180 mg. Hos børn omfatter de rapporterede symptomer ataksi, svimmelhed, opkastning, udslæt, diarre, rysten og rødmen samt stigning i alkalisk fosfatase.

Den højeste overdosering har været på ca. 1,5 gram. Der er ikke rapporteret om død som følge af overdosering.

Der er ingen specifik antidot til raloxifenhydrochlorid.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektiv østrogen-receptor modulator, ATC-kode: G03XC01

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Som en selektiv østrogen-receptor modulator (SERM) har raloxifen selektiv agonistisk eller anta- gonistisk effekt på væv, som påvirkes af østrogen. Raloxifen virker som en agonist på knoglevæv og virker delvist på kolesterol metabolisme (fald i total og LDL-kolesterol), men ikke på hypothalamus eller på uterint væv eller brystvæv.

De biologiske virkninger af raloxifen er ligesom for østrogen medieret gennem binding med høj affinitet til østrogen-receptorer samt regulering af genekspression. Denne binding resulterer i differentieret ekspression af flere østrogen-regulerede gener i forskelligt væv. Data tyder på, at østrogen-receptoren kan regulere ekspression af gener via mindst to forskellige mekanismer, som er ligand-, vævs- og/eller genspecifikke.

a)Effekt på knoglevæv

Den aftagende produktion af østrogen i menopausen, medfører en markant forøgelse af knogle- resorptionen, knogletabet og risikoen for frakturer. Knogletabet forløber særligt hurtigt i løbet af de første 10 år efter menopausen, fordi den kompenserende knogledannelse ikke er tilstrækkelig til at opveje knogleresorptionen. Andre risikofaktorer, som kan føre til udvikling af osteoporose, inkluderer tidlig menopause, osteopeni (mindst 1 SD under maksimal knoglemasse), spinkel legemsbygning, kaukasisk eller asiatisk oprindelse og familiær disposition. Substitutionsbehandling modvirker som regel den ekscessive knogleresorption. Hos postmenopausale kvinder med osteoporose reducerer Evista forekomsten af vertebrale frakturer, bevarer knoglemassen og øger knoglemineraltætheden (BMD).

Baseret på disse risikofaktorer er osteoporoseforebyggelse med Evista indiceret hos kvinder inden for ti år efter menopausen med BMD af rygsøjlen mellem 1,0 og 2,5 SD under middelværdien for en normal ung population, under hensyntagen til deres høje livstidsrisiko for osteoporotiske frakturer. Ligeledes er Evista indiceret til behandling af osteoporose eller etableret osteoporose hos kvinder med BMD af rygsøjlen på 2,5 SD under middelværdien for en normal ung population og/eller med vertebrale frakturer, uanset BMD.

i) Forekomst af frakturer. I en undersøgelse af 7.705 postmenopausale kvinder med en gennemsnitlig alder på 66 år og med osteoporose eller osteoporose med en eksisterende fraktur, reducerede 3 års behandling med Evista forekomsten af vertebrale frakturer med henholdsvis 47 % (relativ risiko 0,53, konfidensinterval 0,35-0,79; p < 0,001) og 31 % (relativ risiko 0,69, konfidensinterval 0,56-0,86;

p < 0,001). Det vil være nødvendigt at behandle 45 kvinder med osteoporose eller 15 kvinder med osteoporose med en eksisterende fraktur med Evista i 3 år for at afværge en eller flere frakturer. Behandling med Evista i 4 år reducerede forekomsten af vertebrale frakturer med 46% (relativ risiko 0,54, konfidensinterval 0,38-0,75) og 32% (relativ risiko 0,68, konfidensinterval 0,56-0,83) hos patienter med henholdsvis osteoporose eller osteoporose med en eksisterende fraktur. I det fjerde år alene reducerede Evista risikoen for nye vertebrale frakturer med 39% (relativ risiko 0,61, konfidensinterval 0,43-0,88). En effekt på ikke-vertebrale frakturer er ikke påvist. Fra det 4. års til det 8. års behandling måtte patienterne samtidig bruge bisphosphonater, calcitonin og fluorid, og alle patienter i denne undersøgelse fik calcium- og D-vitamintilskud.

I RUTH-studiet blev de samlede kliniske frakturer indsamlet som et sekundært endpoint. Evista nedsatte forekomsten af kliniske vertebrale frakturer med 35% sammenlignet med placebo (HR 0,65, konfidensinterval 0,47 – 0,89). Disse resultater kan være blevet forstyrret af baselineforskelle i BMD og vertebrale frakturer. Under hele studiets længde var det tilladt samtidigt at bruge anden medicin med virkning på knoglerne.

ii)Knoglemineraltæthed (BMD): Effekten af Evista én gang daglig blev hos postmenopausale kvinder med eller uden uterus, og som var op til 60 år gamle, fastlagt over en toårig behandlingsperiode. Kvinderne havde været postmenopausale i 2 til 8 år. Tre studier inkluderede 1.764 postmenopausale kvinder, som blev behandlet med Evista og calcium eller placebo suppleret med calcium. I et af disse studier var kvinderne tidligere blevet hysterektomeret. Evista øgede knoglemineraltætheden i hofte og rygsøjle samt knoglemassen i hele kroppen signifikant i forhold til placebo. Denne øgning var sædvanligvis en 2 % øgning af BMD i forhold til placebo. En tilsvarende øgning af BMD blev observeret i studiepopulationen, der modtog Evista i op til 7 år. I studier til forebyggelse af osteoporose var den procentdel af studie personer, som oplevede en forøgelse eller en reduktion af BMD under behandling med raloxifen, henholdsvis 63 % og 37 % for rygsøjlen og henholdsvis 71 % og 29 % for hoften.

iii)Calcium-kinetik. Evista og østrogen påvirker knogleombygningen og calciummetabolismen på samme måde. Evista var forbundet med reduceret knogleresorption og en gennemsnitlig positiv forskydning af calciumbalancen på 60 mg pr. dag, hovedsagelig som følge af nedsat calciumtab med urinen.

iv)Histomorfometri (knoglekvalitet). I en sammenlignende undersøgelse med Evista overfor østrogen var patienternes knoglevæv under begge behandlinger histologisk normalt uden tegn på mineraliseringsdefekter, ikke-lamellær knogle (woven bone) eller knoglemarvsfibrose.

Raloxifen nedsætter knogleresorptionen. Denne virkning på knoglevævet manifesteres som reduk- tioner i serum- og urinkoncentrationerne af knogleomsætningsmarkører, reduktioner i knogleresorp- tionen baseret på kinetiske undersøgelser med radioaktivt mærket calcium, stigninger i BMD og reduktioner i forekomsten af frakturer.

b)Effekt på lipidmetabolisme og kardiovaskulær risiko

Kliniske studier har vist, at en daglig dosis af Evista på 60 mg signifikant nedsatte total kolesterol (3- 6 %) og LDL kolesterol (4-10 %). De kvinder, som havde de højeste baseline kolesterol- koncentrationer, oplevede også de største reduktioner. Koncentrationerne af HDL kolesterol og triglycerid ændredes ikke signifikant. Efter 3 års behandling reducerede Evista fibrinogen (6,71 %). I osteoporosebehandlingsundersøgelsen havde signifikant færre Evista-behandlede patienter behov for påbegyndelse af lipidsænkende behandling i forhold til placebo.

Evista-behandling i 8 år havde ingen signifikant effekt på risikoen for kardiovaskulære hændelser hos patienter, der medvirkede i osteoporosebehandlings studiet. Tilsvarende sås i RUTH-studiet at raloxifen ikke påvirkede hyppigheden af hjerteinfarkt, indlæggelse på grund af akut hjertesygdom, apopleksi eller samlet dødelighed, inklusive samlet kardiovasculær dødelighed set i forhold til placebo (for forhøjet risiko for fatalt slagtilfælde, se pkt. 4.4)

Den relative risiko for venøse tromboemboliske tilfælde, som er observeret under raloxifenbehandling, var 1,60 (konfidensinterval 0,95-2,71) i forhold til placebo og 1,0 (konfidensinterval 0,3-6,2) i forhold til østrogen eller hormonal substitutionsterapi. Risikoen for tromboemboliske tilfælde var størst i de første fire måneder af behandlingen.

c)Effekt på endometriet og på bækkenbunden

I kliniske studier stimulerede Evista ikke det postmenopausale endometrium. Sammenlignet med placebo, var raloxifen ikke forbundet med pletblødning, blødning eller endometriehyperplasi. Omtrent 3.000 transvaginale ultralydsundersøgelser (TVU) fra 831 kvinder i alle dosisgrupper blev vurderet. Raloxifenbehandlede kvinder havde en endometrietykkelse, som ikke var forskellig fra placebo. Efter 3 års behandling blev en øgning af endometrietykkelsen på mindst 5 mm, målt med transvaginal ultralyd, observeret hos 1,9% af de 211 kvinder, som blev behandlet med raloxifen 60 mg/dag, sammenlignet med 1,8% af de 219 kvinder, som blev behandlet med placebo. Der var ingen forskel mellem raloxifen- og placebogruppen med hensyn til forekomsten af rapporteret uterin blødning.

Endometriebiopsier, som blev taget efter seks måneders behandling med Evista 60 mg/dag, viste non- proliferative endometrier hos alle patienter. Endvidere viste en undersøgelse med 2,5 gange den anbefalede daglige dosis af Evista ingen tegn på endometrieproliferation og ingen forøgelse af livmoderstørrelse.

I osteoporosebehandlingsundersøgelsen blev endometrietykkelsen evalueret årligt i 4 år i en under- gruppe af undersøgelsespopulationen (1.644 patienter). Målinger af endometrietykkelsen hos Evista- behandlede kvinder afveg ikke fra baseline efter 4 års behandling. Der var ingen forskel mellem Evista- og placebo-behandlede kvinder i forekomsten af vaginal blødning (pletblødning) eller vaginalt udflåd. Færre Evista-behandlede kvinder havde behov for et operativt indgreb for uterint prolaps end placebo-behandlede kvinder. Sikkerhedsdata baseret på 3 års raloxifenbehandling indikerer, at raloxifenbehandling ikke forøger svækkelse af bækkenbunden samt risikoen for et operativt indgreb i bækkenbunden.

Efter 4 år har raloxifen ikke øget risikoen for endometrie- eller ovariecancer. Hos postmenopausale kvinder, som var i raloxifenbehandling i 4 år, blev benigne endometriepolypper rapporteret hos 0,9 % i forhold til 0,3 % hos kvinder, som var i placebo-behandling.

d)Effekt på brystvæv

Evista stimulerer ikke brystvæv. I alle placebokontrollerede studier var der ingen forskel mellem Evista og placebo med hensyn til frekvens og sværhedsgrad af brystsymptomer (ingen hævelse, ømhed og brystsmerter).

I løbet af de 4 års osteoporosebehandlings studier (med 7705 patienter), reducerede Evista-behandling risikoen for brystcancer i forhold til placebo med 62% (relativ risiko 0,38, konfidensinterval 0,21- 0,69), risikoen for invasiv brystcancer med 71% (relativ risiko 0,29, konfidensinterval 0,13-0,58) samt risikoen for invasiv østrogenreceptor-positiv brystcancer med 79% (relativ risiko 0,21, konfidensinterval 0,07-0,50). Evista har ingen indvirkning på risikoen for østrogenreceptor-negativ brystcancer. Disse observationer støtter konklusionen, at raloxifen ikke udviser østrogen agonistaktivitet i brystvæv.

e)Effekt på kognitiv funktion

Der er ikke set uønskede virkninger på den kognitive funktion.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Raloxifen absorberes hurtigt efter peroral administration. Ca. 60% af en peroral dosis absorberes. Præsystemisk glukuronidering er omfattende. Absolut biotilgængelighed af raloxifen er 2%. Den tid, det tager at nå den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration og biotilgængelighed, afhænger af systemisk interkonvertering og enterohepatisk kredsløb af raloxifen og dets glukuronidmetabolitter.

Fordeling

Raloxifen fordeles i vid udstrækning i organismen. Fordelingsvolumenet er ikke dosisafhængigt. Raloxifen er i høj grad bundet til plasmaproteiner (98-99%).

Biotransformation

Raloxifen undergår omfattende first pass metabolisme til glukuronid-konjugater: raloxifen-4'- glukuronid, raloxifen-6-glukuronid og raloxifen-6,4'-diglukuronid. Andre metabolitter er ikke identificeret. Raloxifen udgør mindre end 1% af den samlede koncentration af raloxifen og glukuronid metabolitter. Koncentrationen af raloxifen opretholdes ved hjælp af det enterohepatiske kredsløb, hvilket resulterer i en plasmahalveringstid på 27,7 timer.

Resultater fra perorale enkeltdoser af raloxifen tyder på flerdosiskinetik. Stigende doser af raloxifen medfører en lidt mindre end proportional øgning af arealet under plasma-tid-koncentrationskurven (AUC).

Elimination

Størstedelen af en dosis af raloxifen og glukuronidmetabolitter udskilles indenfor 5 dage og genfindes primært i fæces. Mindre end 6% udskilles i urin.

Specielle populationer

Nyreinsufficiens - Mindre end 6% af den totale dosis elimineres i urinen. I en populations-farmako- kinetisk undersøgelse medførte et 47% fald i fedtfri legemsvægt-justeret creatinin-clearance et 17% fald i raloxifenclearance og et 15% fald i clearance af raloxifen -konjugater.

Leverinsufficiens - Farmakokinetikken af en enkelt dosis af raloxifen hos patienter med cirrose og mild leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh klasse A) er blevet sammenlignet med raske personer. Plasmakoncentrationerne af raloxifen var ca. 2,5 gange højere end hos kontrolgruppen og korrelerede med bilirubinkoncentrationer.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I en toårig carcinogenicitetsundersøgelse af rotter observeredes en øget forekomst af ovarietumorer af granulosa-/thecacelle oprindelse hos højdosis hunner (279 mg/kg/dag). Systemisk eksponering (AUC) for raloxifen var i denne gruppe ca. 400 gange større end hos postmenopausale kvinder, som fik en dosis på 60 mg. I en 21 måneders carcinogenicitetsundersøgelse af mus sås en øget forekomst af testikulære interstitialcelletumorer og prostataadenomer og -adenocarcinomer blandt hanner, som fik 41 eller 210 mg/kg, og prostataleiomyoblastomer blandt hanner, som fik 210 mg/kg. Hos hunmus, som fik 9 til 242 mg/kg (0,3 til 32 gange AUC hos mennesker), sås en øget forekomst af ovarietumorer, som inkluderede benigne og maligne tumorer af granulosa-/thecacelle oprindelse og benigne tumorer af epitelcelle oprindelse. Hungnavere blev i disse undersøgelser behandlet i løbet af deres reproduktive liv, hvor deres ovarier var funktionelle og meget følsomme for hormonal stimulation. I modsætning til de yderst følsomme ovarier i denne gnavermodel, er det humane ovarium efter menopausen forholdsvist upåvirkeligt af hormonal stimulation.

Raloxifen var ikke genotoksisk i nogen af de omfattende testsystemer, som blev benyttet.

Effekten på forplantning og udvikling hos dyr er i overensstemmelse med den kendte farmakologiske profil af raloxifen. Ved doser på 0,1 til 10 mg/kg/dag til hunrotter afbrød raloxifen østralcykli under behandlingen, men forsinkede ikke fertile parringer efter behandlingens ophør og reducerede kun marginalt kuldstørrelsen, øgede drægtighedsperioden og ændrede tidspunktet for de neonatale udviklingstrin. Når raloxifen blev givet i præimplantationsperioden forsinkede og afbrød raloxifen embryoimplantationen, hvilket resulterede i forlænget drægtighed og reduceret kuldstørrelse, men påvirkede ikke udviklingen af afkommet i perioden frem til afvænning. Teratogenstudie blev udført på kaniner og rotter. Hos kaniner sås svangerskabsafbrydelse og en lav forekomst af ventrikelseptum-

defekter (≥0,1 mg/kg) og hydrocephalus (≥10 mg/kg). Hos rotter forekom forsinket fosterudvikling, bølgeformede ribben og hulheder i nyrer (≥1 mg/kg).

Raloxifen er et potent antiøstrogen i rotteuterus og forhindrede vækst af østrogen-afhængige mamma- tumorer hos rotter og mus.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Povidon

Polysorbat 80

Vandfri lactose

Lactosemonohydrat

Crospovidon

Magnesiumstearat

Tabletovertræk:

Titandioxid (E171)

Polysorbat 80

Hypromellose

Macrogol 400

Carnaubavoks

Tryk:

Shellac

Propylenglycol

Indigotin I (E132).

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning. Må ikke fryses.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Evista tabletter pakkes i PVC/PE/PCTFE blisterkort eller i tabletglas af high density polyethylen. Blisterpakninger indeholder 14, 28 eller 84 tabletter. Tabletglas indeholder 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

D-81379 München

Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/073/001

EU/1/98/073/002

EU/1/98/073/003

EU/1/98/073/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 5. august 1998

Dato for sidste fornyelse: 8. august 2008

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

DD måned ÅÅÅÅ

Yderligere information om Evista findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet