Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exjade (deferasirox) – Produktresumé - V03AC03

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnExjade
ATC-kodeV03AC03
Indholdsstofdeferasirox
ProducentNovartis Europharm Limited

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

EXJADE 125 mg dispergible tabletter

EXJADE 250 mg dispergible tabletter

EXJADE 500 mg dispergible tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

EXJADE 125 mg dispergible tabletter

Hver dispergibel tablet indeholder 125 mg deferasirox.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver dispergibel tablet indeholder 136 mg lactose.

EXJADE 250 mg dispergible tabletter

Hver dispergibel tablet indeholder 250 mg deferasirox.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver dispergibel tablet indeholder 272 mg lactose.

EXJADE 500 mg dispergible tabletter

Hver dispergibel tablet indeholder 500 mg deferasirox.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver dispergibel tablet indeholder 544 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Dispergibel tablet

EXJADE 125 mg dispergible tabletter

Råhvide, runde, flade tabletter med skrå kanter og prægning (NVR på den ene side og J 125 på den anden side). Omtrentlige tabletdimensioner 12 mm x 3,6 mm.

EXJADE 250 mg dispergible tabletter

Råhvide, runde, flade tabletter med skrå kanter og prægning (NVR på den ene side og J 250 på den anden side). Omtrentlige tabletdimensioner 15 mm x 4,7 mm.

EXJADE 500 mg dispergible tabletter

Råhvide, runde, flade tabletter med skrå kanter og prægning (NVR på den ene side og J 500 på den anden side). Omtrentlige tabletdimensioner 20 mm x 5,6 mm.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

EXJADE er indiceret til behandling af kronisk jernophobning forårsaget af hyppige blodtransfusioner (≥ 7 ml/kg/måned pakkede røde blodceller) hos patienter i alderen 6 år og ældre, der har beta- thalassæmi major.

EXJADE er yderligere indiceret til behandling af kronisk jernophobning, forårsaget af blodtransfusioner, i de tilfælde hvor deferoxamin-behandling er kontraindiceret eller utilstrækkelig. Indikationen gælder for de følgende patientgrupper:

-pædiatriske patienter med beta-thalassæmi major med jernophobning forårsaget af regelmæssige blodtransfusioner ( 7 ml/kg/måned af pakkede røde blodceller) i alderen 2 til 5 år,

-voksne og pædiatriske patienter med beta-thalassæmi major med jernophobning forårsaget af sjældne blodtransfusioner (< 7 ml/kg/måned pakkede røde blodceller) i alderen 2 år og derover,

-voksne og pædiatriske patienter med andre anæmier i alderen 2 år og derover.

Hos patienter i alderen 10 år og derover med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer er EXJADE indiceret til behandling af kronisk jernophobning, der kræver kelatbehandling, når deferoxamin-behandling er kontraindiceret eller utilstrækkelig.

4.2Dosering og administration

Behandling med EXJADE skal påbegyndes og vedligeholdes af læger med erfaring i behandling af kronisk jernophobning.

Dosering

Transfusionsbetinget jernophobning

Det anbefales, at behandlingen påbegyndes efter transfusion af omkring 20 enheder (cirka 100 ml/kg) pakkede røde blodceller (PRBC), eller når klinisk monitorering afdækker tegn på, at kronisk jernophobning er til stede (fx serum-ferritin > 1.000 µg/l). Doser (i mg/kg) skal beregnes og afrundes til nærmeste hele tabletstørrelse.

Målene med kelatbehandling er at fjerne mængden af jern, der administreres i transfusioner og, om nødvendigt, at reducere den eksisterende jernbelastning.

I tilfælde af behandlingsskift fra filmovertrukne tabletter til dispergible tabletter, skal dosis for dispergible tabletter være 40% højere end dosis for filmovertrukne tabletter, afrundet til nærmeste hel tablet.

Den tilsvarende dosis for de to formuleringer er vist i tabellen nedenfor.

Tabel 1 Anbefalet dosis til jernophobning grundet transfusioner

 

Filmovertrukne

Dispergible

Transfusioner

 

Serum-

 

tabletter

tabletter

 

 

ferritin

Startdosis

14 mg/kg/day

20 mg/kg/dag

Efter 20 enheder

eller

>1.000 µg/l

 

 

 

(ca. 100 ml/kg) af

 

 

 

 

 

PRBC

 

 

Alternativ

21 mg/kg/dag

30 mg/kg/dag

>14 ml/kg/måned

 

 

startdosis

 

 

af PRBC (ca.

 

 

 

 

 

>4 enheder/måne

 

 

 

 

 

d for en voksen)

 

 

 

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

<7 ml/kg/måned

 

 

 

 

 

af PRBC (ca.

 

 

 

 

 

<2 enheder/måne

 

 

 

 

 

d for en voksen)

 

 

Til

En tredjedel af

Halv dosis af

 

 

 

velbehandlede

deferoxamindosis

deferoxamin

 

 

 

deferoxamin-

 

 

 

 

 

patienter

 

 

 

 

 

Monitorering

 

 

 

 

Månedligt

Målinterval

 

 

 

 

500-1.000 µg

 

 

 

 

 

/l

 

 

 

 

 

Korrektions-

Øget dosis

 

 

>2.500 µg/l

trin

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

 

(hver

Op til

Op til

 

 

 

3.-6. måned)

28 mg/kg/dag

40 mg/kg/dag

 

 

 

 

Nedsat dosis

 

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

<2.500 µg/l

 

Til patienter

Til patienter

 

 

 

 

behandlet med

behandlet med

 

 

 

 

doser

doser

 

 

 

 

>21 mg/kg/dag

>30 mg/kg/day

 

 

 

 

- Når målet er nået

 

 

 

500-1.000 µg

 

 

 

 

 

/l

Maksimal

28 mg/kg/dag

40 mg/kg/dag

 

 

 

dosis

 

 

 

 

 

Overvej

 

 

 

 

<500 µg/l

afbrydelse

 

 

 

 

 

Startdosis

Anbefalet startdosis for EXJADE dispergible tabletter er 20 mg/kg kropsvægt.

En startdosis på 30 mg/kg kan tages i betragtning for patienter, der har brug for reduktion af forhøjede jern-niveauer, og som også modtager mere end 14 ml/kg/måned pakkede røde blodceller (omkring

> 4 enheder/måned for en voksen).

En startdosis på 10 mg/kg kan tages i betragtning for patienter, der ikke har brug for reduktion af jern- niveauer i kroppen, og som også modtager mindre end 7 mg/kg/måned pakkede røde blodceller (omkring < 2 enheder/måned for en voksen). Patientens respons skal monitoreres, og dosisøgninger bør overvejes, hvis der ikke opnås tilstrækkelig virkning (se pkt. 5.1).

For patienter, der allerede er i tilfredsstillende behandling med deferoxamin, kan en startdosis af EXJADE dispergible tabletter, der numerisk er halvdelen af deferoxamindosis, overvejes. Eksempelvis kan en patient, der modtager 40 mg/kg/dag af deferoxamin fem dage om ugen (eller tilsvarende), overføres til en daglig startdosis på 20 mg/kg/dag af EXJADE dispergible tabletter. Når dette resulterer i en daglig dosis, der er mindre end 20 mg/kg kropsvægt, skal patientens respons monitoreres. Hvis der ikke opnås tilstrækkelig virkning, skal en dosisøgning overvejes (se pkt. 5.1).

Dosisjustering

Det anbefales, at serum-ferritin monitoreres hver måned, og at dosis af EXJADE justeres, hvis nødvendigt, hver 3. til 6. måned, ud fra udviklingen i serum-ferritin. Dosisjusteringer kan gøres i trin af 5 til 10 mg/kg, og skal skræddersys til den enkelte patients respons og terapeutiske mål (vedligeholdelse eller reduktion af jernophobning). Hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved doser på 30 mg/kg (fx serum-ferritinniveauer vedvarende over 2.500 µg/l uden at vise en aftagende udvikling over tid), bør doser op til 40 mg/kg overvejes. Der er på nuværende tidspunkt begrænsede langtidseffekt- og sikkerhedsdata for EXJADE dispergible tabletter anvendt ved doser over 30 mg/kg (264 patienter fulgt i gennemsnitlig 1 år efter dosisoptrapning). Hvis der kun er opnået meget dårlig kontrol med hæmosiderosen ved doser på op til 30 mg/kg, er det ikke sikkert, at tilfredsstillende kontrol kan opnås med en yderligere øgning af dosis (til et maksimum på 40 mg/kg), og alternative behandlingsmuligheder bør overvejes. Hvis der ikke opnås tilfredsstillende kontrol ved doser over 30 mg/kg, bør behandlingen ikke opretholdes, og når det er muligt, bør alternativ behandling overvejes. Doser over 40 mg/kg anbefales ikke, da der kun er begrænset erfaring med doser over dette niveau.

Hos patienter behandlet med doser over 30 mg/kg bør dosisreduktion i trin på 5 til 10 mg/kg overvejes, når der er opnået kontrol (fx serum-ferritinniveauer permanent under 2.500 µg/l og med en faldende tendens over tid). Hos patienter, hvis serum-ferritinniveauer har nået målet (som regel mellem 500 og 1.000 µg/l), bør det overvejes at foretage dosisreduktion i trin på 5 til 10 mg/kg for at vedligeholde serum-ferritinniveauer inden for det terapeutiske interval. Afbrydelse af behandlingen skal overvejes, hvis serum-ferritin falder konsekvent under 500 µg/l (se pkt. 4.4).

Ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer

Kelatbehandling må kun initieres, når der er påviseligt jernoverskud (jernkoncentration i leveren [LIC] ≥ 5 mg Fe/g tørvægt eller serum-ferritin konsekvent > 800 µg/l). LIC er den foretrukne metode til bestemmelse af jernoverskud og bør anvendes, når den er tilgængelig. Der skal udvises forsigtighed hos alle patienter under kelatbehandling for at minimere risikoen for overkelering.

I tilfælde af behandlingsskift fra filmovertrukne tabletter til dispergible tabletter, skal dosis for dispergible tabletter være 40% højere end dosis for filmovertrukne tabletter, afrundet til nærmeste hel dispergibel tablet.

Den tilsvarende dosis for de to formuleringer er vist i tabellen nedenfor.

Tabel 2 Anbefalet dosis til ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer

 

Filmovertrukne

Dispergible

Jernkoncentra-

 

Serum-

 

tabletter

tabletter

tion i lever

 

ferritin

 

 

 

(LIC)*

 

 

Startdosis

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

≥5 mg Fe/g

eller

>800 µg/l

 

 

 

tørvægt

 

 

Monitorering

 

 

 

 

Månedligt

Korrektions-

Øget dosis

≥7 mg Fe/g

eller

>2.000 µg/l

trin

 

 

tørvægt

 

 

(hver

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

 

3.-6. måned)

Nedsat dosis

<7 mg Fe/g

eller

2.000 µg/l

 

 

 

tørvægt

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

 

Maksimal

14 mg/kg/dag

20 mg/kg/dag

 

 

 

dosis

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

 

 

 

 

Til voksne

Ikke vurderet

og

2.000 µg/l

 

Til pædiatriske patienter

 

 

 

Afbrydelse

 

 

<3 mg Fe/g

eller

<300 µg/l

 

 

 

tørvægt

 

 

Genbehand-

 

 

Anbefales ikke

 

ling

 

 

 

 

 

*LIC er den foretrukne metode til bestemmelse af jernophobning.

Startdosis

Den anbefalede daglige initialdosis af EXJADE dispergible tabletter hos patienter med ikke- transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer er 10 mg/kg kropsvægt.

Dosisjustering

Det anbefales, at serumferritin monitoreres hver måned. Hver 3 til 6 måned bør det overvejes at øge dosis med 5-10 mg/kg, hvis patientens LIC er ≥ 7 mg Fe/g tørvægt, eller hvis serumferritin konsekvent er > 2.000 µg/l og ikke viser en nedadgående tendens, og hvis lægemidlet er veltolereret. Doser over 20 mg/kg anbefales ikke, da der ikke er nogen erfaring med doser over dette niveau hos patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer.

Dosis må ikke overstige 10 mg/kg hos patienter, hvor LIC ikke blev bestemt, og serumferritin er ≤ 2000 µg/l.

Hos patienter, hvor dosis er øget til > 10 mg/kg, anbefales det at reducere dosis til 10 mg/kg eller derunder, når LIC er < 7 mg Fe/g tørvægt eller serumferritin er ≤ 2000 µg/l.

Behandlingsophør

Behandlingen skal ophøre, når der er opnået et tilfredsestillende jernniveau i kroppen (LIC < 3 mg Fe/g tørvægt eller serumferritin < 300 µg/l). Der er ingen tilgængelige data for genoptagelse af behandlingen hos patienter, der genophober jern efter at have opnået et tilfredsestillende jernniveau i kroppen, og derfor kan det ikke anbefales at genoptage behandlingen.

Specielle populationer

Ældre patienter (≥ 65 år)

Dosisrekommendationer for ældre patienter er de samme som ovenfor. I kliniske studier har ældre patienter oplevet en højere frekvens af bivirkninger end yngre patienter (specielt diarré) og bør monitoreres tæt for bivirkninger, der kan kræve dosisjustering.

Pædiatrisk population

Transfusionsbetinget jernophobning:

Dosisrekommendationer for pædiatriske patienter i alderen 2 til 17 år med transfusionsbetinget jernophobning er de samme som for ældre patienter. Ved beregning af dosis skal ændringer i vægten for pædiatriske patienter over tid tages i betragtning.

Hos børn med transfusionsbetinget jernophobning mellem 2 og 5 år er eksponeringen mindre end hos voksne (se pkt. 5.2). Denne aldersgruppe kan derfor behøve højere doser, end hvad der er nødvendigt hos voksne. Imidlertid bør startdosis være den samme som hos voksne, efterfulgt af individuel titrering.

Ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer:

Hos pædiatriske patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer bør dosis ikke overstige 10 mg/kg. Det er vigtigt at udføre en omhyggelig monitorering af LIC og serum-ferritin hos disse patienter for at undgå overkelering: I tillæg til månedlige serum-ferritin-målinger skal LIC monitoreres hver 3. måned, når serum-ferritin er ≤ 800 µg/l.

Børn fra fødsel til 23 måneder:

EXJADEs sikkerhed og virkning hos børn i alderen fra fødsel til 23 måneder er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat nyrefunktion

EXJADE har ikke været undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion og er kontraindiceret hos patienter med estimeret kreatinin-clearance < 60 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

EXJADE anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh Class C). Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh Class B) bør dosis reduceres betydeligt efterfulgt af gradvis dosisøgning op til en grænse på 50% (se pkt. 4.4 og 5.2); EXJADE skal anvendes med forsigtighed hos disse patienter. Leverfunktionen bør monitoreres hos alle patienter før behandling, hver 2. uge i løbet af den første måned og derefter hver måned (se pkt. 4.4).

Administration

Til oral anvendelse.

EXJADE dispergible tabletter skal tages én gang dagligt på tom mave mindst 30 minutter før et måltid, helst på samme tidspunkt hver dag (se pkt. 4.5 og 5.2).

De dispergible tabletter opslæmmes i et glas vand eller appelsin- eller æblejuice (100 til 200 ml), og der omrøres, indtil en fin suspension er opnået. Når suspensionen er drukket, skal den tilbageværende rest opslæmmes i en lille mængde vand eller juice og drikkes. Tabletterne må ikke tygges eller synkes hele (se også pkt. 6.2).

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Kombination med andre jernkelator-behandlinger da sikkerheden af sådanne kombinationer ikke er klarlagt (se pkt. 4.5).

Patienter med estimeret kreatinin-clearance < 60 ml/min.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyrefunktion

Deferasirox har kun været undersøgt hos patienter med baseline serum-kreatinin inden for det aldersbestemte normalområde.

I kliniske studier forekom stigninger i serum-kreatinin hos omkring 36% af patienterne. Forhøjelserne var på > 33% i ≥ 2 på hinanden følgende tilfælde, og nogle gange over den øvre grænse af normalområdet. Disse var dosisafhængige. Omkring to tredjedele af patienterne med forøget serum- kreatinin vendte tilbage til niveauet under 33% uden dosisjustering. Hos den sidste tredjedel reagerede forøgelsen af serum-kreatinin ikke altid på en dosisreduktion eller dosisafbrydelse. I nogle tilfælde sås kun en stabilisering af serum-kreatinin niveauet efter dosisreduktion. Der er efter markedsføringen rapporteret tilfælde af akut nyresvigt ved brug af deferasirox (se pkt. 4.8). Der er efter markedsføringen set tilfælde, hvor forværring af nyrefunktionen har ført til nyresvigt, som har krævet midlertidig eller permanent dialyse.

Årsagerne til stigningerne i serum-kreatinin er ikke blevet klarlagt. Speciel opmærksomhed bør derfor rettes mod monitorering af serum-kreatinin hos patienter, der samtidig får lægemidler, der undertrykker nyrefunktionen, og hos patienter, der får høje doser af deferasirox og/eller lav hyppighed af transfusioner (< 7 ml/kg/måned pakkede røde blodceller eller < 2 enheder/måned for en voksen). Selvom der ikke blev observeret en stigning af bivirkninger i nyrerne efter dosisoptrapning af EXJADE dispergible tabletter til doser over 30 mg/kg i kliniske studier, kan det ikke udelukkes, at der er en øget risiko for bivirkninger i nyrerne ved EXJADE dispergible tabletdoser over 30 mg/kg.

Det anbefales, at serum-kreatinin dobbeltbestemmes før påbegyndelse af behandling. Serum- kreatinin, kreatinin-clearance (estimeret med Cockcroft-Gault eller MDRD-formlen hos voksne og med Schwartz-formlen for børn) og/eller plasma-cystatin C bør monitoreres inden behandlingsstart, ugentligt den første måned efter påbegyndelse eller ændring af behandling med EXJADE (inklusive skift til anden formulering). Efterfølgende bør monitorering finde sted månedligt. Patienter med forud bestående nyresygdom eller patienter, som får lægemidler, der nedsætter nyrefunktionen, kan have en større risiko for komplikationer. Der bør udvises opmærksomhed omkring opretholdelse af passende hydrering af patienter, som udvikler diarré eller opkastning.

Der er efter markedsføring rapporteret om metabolisk acidose opstået under behandling med deferasirox. Hovedparten af disse patienter havde nedsat nyrefunktion, renal tubulopati (Fanconis syndrom), eller diarré, eller forhold, hvor syre-base ubalance er en kendt komplikation. Syre-base balance, bør overvåges som klinisk indiceret i disse populationer. Afbrydelse af behandling med EXJADE bør overvejes hos patienter, der udvikler metabolisk acidose.

Tabel 3

Dosisiustering og afbrydelse af behandling ved monitorering af nyrefunktionen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serum-kreatinin

 

Kreatinin-clearance

 

Inden

 

To gange (2x)

og

En gang (1x)

 

behandlingsstart

 

 

 

 

Kontraindiceret

 

 

<60 ml/min

 

Monitorering

 

 

 

 

-

Første måned efter

Ugentligt

og

Ugentligt

 

 

behandlingsstart

 

 

 

 

 

eller dosisjustering

 

 

 

 

 

(inklusive skift til

 

 

 

 

 

anden formulering)

 

 

 

 

-

Herefter

Månedligt

og

Månedligt

 

Reduktion af daglig dosis med 10 mg/kg/dag (dispergible tablet),

 

hvis følgende renale parametre er set ved to på hinanden følgende kontrolbesøg og ikke kan

 

forklares af andre årsager

 

 

 

Voksne patienter

>33% over gennemsnittet

og

Faldende <LLN* (<90 ml/min)

 

 

 

 

fra før behandling

 

 

 

Pædiatriske patienter

Aldersrelateret ULN**

og/eller

Faldende <LLN* (<90 ml/min)

 

Efter dosisreduktion, behandlingsafbrydelse, hvis

 

 

 

Voksne og børn

Forbliver >33% over

og/eller

Faldende <LLN* (<90 ml/min)

 

 

 

 

gennemsnittet fra før

 

 

 

 

 

 

behandling

 

 

 

*LLN: nedre grænse af normalområdet

 

 

 

**ULN: øvre grænse af normalområdet

 

 

Behandling kan, afhængigt af den enkelte patients kliniske omstændigheder, genoptages.

Dosisreduktion eller afbrydelse kan også overvejes, hvis uregelmæssigheder opstår i niveauer for markører af nyretubulær funktion og/eller som klinisk indiceret:

Proteinuria (test bør foretages inden behandlingsstart, og efterfølgende månedligt)

Glukosuria hos ikke-diabetiske patienter og lave serumkoncentrationer af kalcium, fosfat, magnesium eller urat, fosfaturi, aminoaciduri (monitoreres efter behov)

Renal tubulopati er hovedsageligt set hos børn og unge med beta-thalassæmi og som blev behandlet med EXJADE.

Patiener bør henvises til en nyrespecialist og yderligere specialiserede undersøgelser (så som renal biopsi) bør overvejes, hvis følgende opstår på trods af reduktion i dosis og afbrydelse af behandling:

Serum-kreatinin forbliver signifikant forhøjet og

Vedvarende uregelmæssigheder i en anden markør af den renale funktion (fx proteinuria, Fanconis syndrom).

Leverfunktion

Hos patienter i behandling med deferasirox, har der været observeret stigninger i leverfunktionstest. Der er efter markedsføring rapporteret tilfælde af leversvigt hos patienter behandlet med deferasirox, enkelte gange med dødelig udgang. De fleste rapporter om leversvigt involverede patienter med signifikante komorbiditeter inklusive allerede eksisterende levercirrhose. Deferasiroxs rolle som bidragende eller forværrende faktor kan dog ikke udelukkes (se pkt. 4.8).

Det anbefales, at serum-aminotransferaser, bilirubin og alkalisk fosfatase måles inden initiering af behandling, hver 2. uge i den første måned og derefter månedligt. Hvis der er en vedholdende og progressiv forøgelse af serum-transaminase-niveauer, der ikke kan henføres til andre årsager, bør behandling med EXJADE afbrydes. En forsigtig genstart af behandling med lavere dosis, efterfulgt af en gradvis dosisforøgelse kan overvejes, når årsagen til leverfunktionstest-uregelmæssigheder er blevet klarlagt, eller når der igen er normale niveauer.

EXJADE anbefales ikke til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh Class C) (se pkt. 5.2).

Tabel 4

Opsummering af anbefalinger for sikkerhedsmonitorering

 

 

 

 

 

 

 

Test

Hyppighed

 

 

Serumkreatinin

Dobbeltbestemmelse inden behandling.

 

 

 

Ugentligt den første behandlingsmåned eller

 

 

 

efter dosisjustering (inklusive skift til anden

 

 

 

formulering).

 

 

 

Månedligt herefter.

 

 

Kreatinin-clearance og/eller plasma-

Inden behandlingsstart.

 

 

cystatin C

Ugentligt under den første måned af

 

 

 

behandlingen eller efter dosisjustering

 

 

 

(inklusive skift til anden formulering).

 

 

 

Herefter månedligt.

 

 

Proteinuri

Inden behandlingsstart.

 

 

 

Herefter månedligt.

 

 

Andre markører på renal tubulær

Efter behov.

 

 

funktion (fx glukosuri hos ikke-

 

 

 

 

diabetikere og lave niveauer af

 

 

 

 

serumkalium, fosfat, magnesium eller

 

 

 

 

urat, fosfaturi, aminoaciduri)

 

 

 

 

Serum-aminotransferaser, bilirubin,

Inden behandling.

 

 

alkalisk fosfatase

Hver 2. uge den første behandlingsmåned.

 

 

 

Månedligt herefter.

 

 

Test af hørelse og syn

Inden behandling.

 

 

 

Årligt herefter.

 

 

Kropsvægt, højde og seksuel udvikling

Inden behandlingsstart.

 

 

 

Årligt hos pædiatriske patienter.

 

 

 

 

 

Hos patienter med lav forventet levealder (fx højrisiko myelodysplastiske syndromer), specielt når co- morbiditeter kan øge risikoen for bivirkninger, kan fordelen ved EXJADE være begrænset og inferiør over for risikoen. Som konsekvens af dette kan det ikke anbefales at behandle disse patienter med EXJADE.

Der skal udvises forsigtighed hos ældre patienter på grund af en højere frekvens af bivirkninger (specielt diarré).

Der er meget begrænsede data om børn med ikke-transfusionsafhængig thalassæmi (se pkt. 5.1). Som konsekvens heraf skal EXJADE-behandling monitoreres omhyggeligt hos pædiatriske patienter for at opdage bivirkninger og følge jernmængden. Før svært jernoverskud hos børn med ikke- transfusionsafhængig thalassæmi behandles med EXJADE, skal lægen derudover være opmærksom på, at konsekvenserne af langtidsbehandling ikke er kendt hos disse patienter på nuværende tidspunkt.

Gastrointestinale reaktioner

Øvre gastrointestinal ulceration og blødning er rapporteret i patienter, inklusive unge og børn, som fik deferasirox. Multiple ulcus er rapporteret hos nogle patienter (se pkt. 4.8). Der har været rapporter om sår kompliceret med perforering af fordøjelsessystemet. Der har også været rapporter om letale gastrointestinale blødninger, specielt hos ældre patienter der havde hæmatologiske maligniteter og/eller lavt antal blodplader. Læger og patienter skal være på vagt for tegn og symptomer på gastrointestinal ulceration og blødning under behandling med EXJADE, og umiddelbart initiere yderligere undersøgelser og behandling, hvis en alvorlig gastrointestinal utilsigtet hændelse er mistænkt. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter, som bruger EXJADE i kombination med substanser, som vides at have ulcerogent potentiale, såsom NSAID’er, kortikosteroider eller orale bisphosphonater, hos patienter, som bruger antikoagulantia, og hos patienter med blodpladetal under 50.000/mm3 (50 x 109/l) (se pkt. 4.5).

Hudreaktioner

Der kan forekomme hududslæt ved EXJADE-behandling. Udslættene forsvinder spontant i de fleste tilfælde. I de tilfælde, hvor afbrydelse af behandling kan være nødvendig, kan behandlingen påbegyndes igen efter udslættet er væk. Påbegyndelsen bør finde sted med en lavere dosis efterfulgt af en gradvis dosisforøgelse. I alvorlige tilfælde kan denne behandling påbegyndes igen i kombination med en kort periode af oralt administreret steroid. Der er blevet rapporteret tilfælde af Stevens- Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) efter markedsføring. Risikoen for andre mere alvorlige hudreaktioner inklusive DRESS (lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer) kan ikke udelukkes. Hvis der er mistanke om SJS eller en anden alvorlig hudreaktion, skal EXJADE seponeres øjeblikkeligt, og behandlingen bør ikke genoptages.

Overfølsomhedsreaktioner

Der er indberettet sjældne tilfælde af alvorlige overfølsomhedsreaktioner (som anafylaksi og angioødem) hos patienter, som får deferasirox. I størstedelen af tilfældene opstod reaktionerne inden for den første måned af behandlingen (se pkt. 4.8). Hvis sådanne reaktioner indtræffer bør EXJADE seponeres, og passende medicinsk behandling iværksættes. Behandling med deferasirox må ikke genoptages hos patienter, der har oplevet en overfølsomhedsreaktion, på grund af risikoen for anafylaktisk shock (se pkt. 4.3).

Syn og hørelse

Der har været observeret auditive (nedsat hørelse) og visuelle (uklarheder i linsen) forstyrrelser (se pkt. 4.8). Det anbefales, at foretage auditive tests og synstests (inklusive fundoskopi) før påbegyndelse af behandling, og skal derefter udføres med regelmæssige mellemrum (hver 12. måned). En dosisreduktion eller afbrydelse kan overvejes, hvis der ses forstyrrelser under behandlingen.

Hæmatologiske forstyrrelser

Efter markedsføring har der været indberetninger af leukopeni, trombocytopeni eller pancytopeni (eller forværring af disse cytopenier) og af forværret anæmi hos patienter behandlet med deferasirox. De fleste af disse patienter havde præ-eksisterende hæmatologiske lidelser, der ofte forbindes med knoglemarvsdepression. Det kan dog ikke udelukkes, at der er en medvirkende eller forværrende effekt. Hos patienter, der udvikler uforklarlig cytopeni, bør det vurderes, om behandlingen skal afbrydes.

Andre overvejelser

Månedlig monitorering af serum-ferritin anbefales for at kunne vurdere patientens respons på behandlingen (se pkt. 4.2). Det skal overvejes at afbryde behandlingen, hvis serum-ferritin falder konsekvent under 500 µg/l (ved transfusionsbetinget jernophobning) eller under 300 µg/l (ved ikke- transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer).

Resultaterne af tests for serum-kreatinin, serum-ferritin og serum-transaminaser bør registreres og vurderes regelmæssigt for tendenser.

I to kliniske studier blev vækst og kønsudvikling hos pædiatriske patienter, der blev behandlet med deferasirox i op til 5 år, ikke påvirket (se pkt. 4.8). Som en generel forholdsregel for varetagelse af pædiatriske patienter med transfusionsbetinget jernophobning bør kropsvægt, højde og kønsudvikling imidlertid monitoreres inden behandligsstart og med regelmæssige intervaller (hver 12. måned).

Kardiel dysfunktion er en kendt komplikation ved alvorlig jernoverbelastning. Hjertefunktionen bør monitoreres hos patienter, der har alvorlig jernoverbelastning, og som er under længerevarende behandling med EXJADE.

Lactoseindhold

De dispergible tabletter indeholder lactose.

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Sikkerheden af deferasirox i kombination med andre jernkelatorerer er ikke blevet klarlagt. Derfor må det ikke kombineres med andre jernkelatorer (se pkt. 4.3).

Interaktion med mad

Biotilgængeligheden for deferasirox blev øget i varierende omfang, når det blev indtaget samtidigt med mad. EXJADE dispergible tabletter skal derfor tages på tom mave, mindst 30 minutter før et måltid og helst på samme tidspunkt hver dag (se punkterne 4.2 og 5.2).

Lægemidler, der kan øge den systemiske eksponering af EXJADE

Deferasiroxmetabolisme afhænger af UGT-enzymer. Samtidig administration af deferasirox (enkeltdosis på 30 mg/kg, dispergibel tablet-formulering) og den potente UGT-inducer, rifampicin, (gentagen dosis på 600 mg/dag) resulterede i en nedsat eksponering for deferasirox med 44% (90% CI: 37% - 51%) i et studie hos raske frivillige. Derfor kan samtidig anvendelse af EXJADE med potente UGT-inducere (fx rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) resultere i nedsat effekt af EXJADE. Patientens serum-ferritin bør monitoreres under og efter kombinationen, og EXJADE-dosis skal om nødvendigt justeres.

Cholestyramin reducerede signifikant deferasirox-eksponeringen i et mekanistisk studie for at bestemme graden af enterohepatisk recirkulation (se pkt. 5.2).

Interaktion med midazolam og andre lægemidler metaboliseret af CYP3A4

I et studie med raske frivillige, resulterede samtidig behandling med deferasirox dispergible tabletter og midazolam (et CYP3A4 test-substrat) i et fald i eksponering for midazolam på 17% (90% CI: 8% - 26%). I den kliniske virkelighed kan denne effekt være mere udtalt. Derfor bør forsigtighed udvises, grundet en mulig nedsat effekt, når deferasirox kombineres med stoffer, der metaboliseres af CYP3A4 (fx ciclosporin, simvastatin, hormonelle antikoceptiva, bepridil og ergotamin).

Interaktion med repaglinid og andre lægemidler metaboliseret af CYP2C8

I et studie med raske frivillige blev det påvist, at administration af deferasirox, som moderat CYP2C8- hæmmer (30 mg/kg daglig, dispergibel tablet-formulering) samtidig med repaglinid, et CYP2C8- substrat givet som enkeltdosis på 0,5 mg, øgede AUC og Cmax for repaglinid med henholdsvis ca.

2,3 gange (90% CI [2,03-2,63]) og 1,6 gange (90% CI [1,42-1.84]). Da interaktionen ikke er blevet påvist med doser højere end 0,5 mg for repaglinid, skal samtidig brug af deferasirox og repaglinid undgås. Hvis kombinationen er nødvendig, skal der udføres nøje klinisk overvågning samt monitorering af blodglukose (se pkt. 4.4). Der kan ikke udelukkes interaktion mellem deferasirox og andre CYP2C8-substrater som paclitaxel.

Interaktion med theophyllin og andre lægemidler metaboliseret af CYP1A2

I et studie med raske frivillige blev det påvist, at samtidig administration af deferasirox som CYP1A2- hæmmer (gentagen dosis på 30 mg/kg daglig, dispergibel tablet-formulering) og CYP1A2-substratet theophyllin (enkeltdosis på 120 mg) øgede theophyllin-AUC med 84% (90% CI: 73% til 95%). Efter enkeltdosis-behandling var Cmax ikke påvirket, men en øget theophyllin-Cmax kan forventes ved kronisk dosering. Derfor anbefales det ikke at bruge deferasirox samtidigt med theofyllin. Hvis deferasirox og theophyllin anvendes samtidig, bør theophyllin-koncentrationen monitoreres, og reduktion af theophyllindosis bør overvejes. Interaktion mellem deferasirox og andre CYP1A2-substrater kan ikke udelukkes. For substanser, som primært metaboliseres af CYP1A2, og som har et snævert terapeutisk indeks (fx clozapin, tizanidin), gælder de samme anbefalinger som for theofyllin.

Anden information

Samtidig administration af deferasirox og aluminiumholdige antacidapræparater er ikke formelt undersøgt. Det kan ikke anbefales at tage deferasirox-tabletter sammen med aluminiumholdige antacidapræparater, selvom deferasirox har en lavere affinitet for aluminium end for jern.

Samtidig indgift af deferasirox med substanser, der har kendt ulcerogent potentiale, såsom NSAID’er

(inklusive acetylsalicylsyre i høj dosis), kortikosteroider eller orale bisphosphonater kan øge risokoen for gastrointestinal toksicitet (se pkt. 4.4). Samtidig administration af deferasirox med antikoagulantia kan muligvis også øge risikoen for gastrointestinal blødning. Der kræves tæt monitorering, når deferasirox kombineres med disse substanser.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for deferasirox under graviditet. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet ved doser, der var toksiske for moderen (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Som en forholdsregel, frarådes det at anvende EXJADE under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt.

EXJADE kan nedsætte effekten af hormonale kontraceptiva (se pkt. 4.5). Kvinder i den fødedygtige alder anbefales at bruge yderligere eller alternative ikke-hormonale præventionsmidler når de tager EXJADE.

Amning

I dyrestudier blev det konstanteret, at deferasirox hurtigt og i udstrakt grad blev udskilt i mælken. Der blev ikke set nogen effekt på afkommet. Det vides ikke, om deferasirox uskilles i human mælk. Amning frarådes under behandling med EXJADE.

Fertilitet

Der er ingen fertilitetsdata tilgængelige for mennesker. Hos dyr er der ikke observeret utilsigtede påvirkninger af hanner eller hunners fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

EXJADE påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter, som oplever den usædvanlige bivirkning svimmelhed, bør udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

De hyppigste reaktioner, der er rapporteret under kronisk behandling med deferasirox dispergible tabletter hos voksne og pædiatriske patienter, inkluderer gastrointestinale forstyrrelser (hovedsageligt kvalme, opkastning, diarré eller abdominale smerter) og hududslæt. Diarré er oftere set hos pædiatriske patienter i alderen 2 til 5 år og hos ældre patienter. Disse reaktioner er dosisafhængige, og de er som oftest milde til moderate. Reaktionerne er generelt forbigående, og de holder for det meste op, selvom behandlingen fortsættes.

Under kliniske studier forekom dosisafhængige forhøjelser af serum-kreatinin hos omkring 36% af patienterne, selvom de fleste blev inden for normalområdet. Fald i gennemsnitlig kreatininclearance er observeret hos både pædiatriske og voksne patienter med beta-thalassæmi og jernophobning i det første år af behandlingen, men der er tegn på, at dette ikke falder yderligere i de efterfølgende år af behandlingen. Forhøjelser af levertransaminaser er blevet rapporteret. Planer for sikkerhedsmonitorering for nyre- og leverparametre anbefales. Auditive (nedsat hørelse) og visuelle (uklarheder i linsen) forstyrrelser er ikke almindelige, og årlige undersøgelser anbefales også (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er opstillet nedenfor med følgende opdeling: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden ( 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 5

Blod og lymfesystem

 

Ikke kendt:

Pancytopeni1, trombocytopeni1, forværret anæmi1, neutropeni1

Immunsystemet

 

Ikke kendt:

Allergiske reaktioner (inklusive anafylaktiske reaktioner og

 

angioødem)1

Metabolisme og ernæring

 

Ikke kendt:

Metabolisk acidose1

Psykiske forstyrrelser

 

Ikke almindelig:

Angst, søvnforstyrrelser

Nervesystemet

 

Almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Svimmelhed

Øjne

 

Ikke almindelig:

Katarakt, makulopati

Sjælden:

Optisk neuritis

Øre og labyrint

 

Ikke almindelig:

Døvhed

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Smerter i strubehoved

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Diarré, forstoppelse, opkastning, kvalme, abdominalsmerter,

 

abdominal udspiling, dyspepsi

Ikke almindelig:

Gastrointestinal blødning, gastrisk ulcus (inklusive multiple

 

ulcura), ulcus duodeni, gastritis

Sjælden:

Øsofagitis

Ikke kendt:

Gastrointestinal perforation1, akut pancreatitis1

Lever og galdeveje

 

Almindelig:

Forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig:

Hepatitis, cholelithiasis

Ikke kendt:

Leversvigt1

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

Udslæt, kløe

Ikke almindelig:

Pigmentforstyrrelser

Ikke kendt:

Stevens-Johnsons syndrom1, allergisk vaskulitis1, urticaria1,

 

erythema multiforme1, alopeci1, toksisk epidermal nekrolyse

 

(TEN)1

Nyrer og urinveje

 

Meget almindelig:

Forhøjet blod-kreatinin

Almindelig:

Proteinuri

Ikke almindelig:

Renale tubulære forstyrrelser (erhvervet Fanconis syndrom),

 

glukosuri

Ikke kendt:

Akut nyresvigt1, tubolointerstitial nefritis1, nefrolitiasis1, renal

 

tubulær nekrose1

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Feber, ødem, træthed

1Bivirkninger indberettet fra erfaringer efter markedsføring. Disse stammer fra spontane rapporter, hvor det ikke altid er muligt at fastsætte en pålidelig frekvens eller årsagssammenhæng med eksponering af lægemidlet.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Galdesten og relaterede biliære sygdomme blev rapporteret hos omkring 2% af patienterne. Forhøjelser af levertransaminase blev rapporteret som bivirkning hos 2%. Transaminaseniveauer, der var mere end 10 gange over normalområdets øverste grænse, hvilket indikerer hepatitis, var usædvanlige (0,3%). Efter markedsføring er leversvigt, som nogle gange var fatalt, blevet rapporteret med den dispergible tablet-formulering, specielt hos patienter med allerede eksisterende levercirrhosis (se pkt. 4.4). Der er efter markedsføring rapporteret om metabolisk acidose. Hovedparten af disse patienter havde nedsat nyrefunktion, renal tubulopati (Fanconis syndrom), eller diarré, eller forhold, hvor syre-base ubalance er en kendt komplikation (se pkt. 4.4). Der er rapporteret om tilfælde af alvorlig akut pancreatitis uden dokumenterede underliggende biliære tilstande. Som ved anden jernkelaterende behandling har højfrekvent høretab og linseuigennemsigtighed (tidlig katarakt) sjældent været observeret hos patienter i behandling med deferasirox (se pkt. 4.4).

Kreatininclearance ved transfusionsbetinget jernophobning

I en retrospektiv meta-analyse af 2.102 voksne og pædiatriske beta thalassæmi-patienter med transfusionsbetinget jernophobning, der blev behandlet med deferasirox dispergible tabletter i to randomiserede og fire åbne studier af op til fem års varighed, blev der i løbet af det første behandlingsår observeret et gennemsnitligt fald i kreatinin-clearance på 13,2% hos voksne patienter (95% CI: -14,4% til -12,1%; n=935) og på 9,9% (95% CI: -11,1% til -8,6%; n=1.142) hos pædiatriske patienter. Hos 250 patienter, der blev fulgt i op til fem, blev der ikke observeret yderligere fald i det gennemsnitlige kreatininclearance-niveau.

Klinisk studie hos patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromert

I et 1-årigt studie hos patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer og jernophobning (dispergible tabletter med en dosis på 10 mg/kg/day) var diarré (9,1%), udslæt (9,1%) og kvalme (7,3%) de hyppigste bivirkninger ved forsøgslægemidlet. Unormale værdier for serum- kreatinin og kreatininclearance blev indberettet hos henholdsvis 5,5% og 1,8% patienterne. Stigninger i leveraminotransferaser til over 2 gange baseline og 5 gange den øvre grænse for normalværdien blev rapporteret hos 1,8 % af patienterne.

Pædiatrisk population

I to kliniske studier blev vækst og seksuel udvikling ikke påvirket hos pædiatriske patienter behandlet med deferasirox i op til 5 år (se pkt. 4.4).

Diarré er rapporteret oftere hos pædiatriske patienter i alderen 2 til 5 år end hos ældre patienter.

Renal tubulopati har hovedsagelig været rapporteret hos børn og unge med beta-thalassæmi behandlet med deferasirox. I rapporter efter markesdsføring, blev det set at en stor del af tilfældende af metabolisk acidose forekom hos børn i forbindelse med Fanconis syndrom.

Der er blevet rapporteret om akut pancreatitis, særligt hos børn og unge.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er indberettet tilfælde af overdosering (2-3 gange den foreskrevne dosis i flere uger). I et tilfælde resulterede dette i subklinisk hepatitis, som forsvandt efter afbrydelse i behandlingen. Enkelte doser på 80 mg/kg af den dispergible tablet-formulering forårsagede let kvalme og diarré hos thalassæmipatienter med jernophobning.

Akutte tegn på overdosering kan inkludere kvalme, opkastning, hovedpine og diarré. Overdosering kan behandles ved at fremkalde opkastning eller ved gastrisk skylning, og ved symptomatisk behandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Jernkelerende præparat, ATC-kode: V03AC03

Virkningsmekanisme

Deferasirox er en oralt aktiv kelator, der er stærkt selektiv for jern (III). Det er en tridentat ligand, der binder jern med høj affinitet med en ratio på 2:1. Deferasirox fremmer ekskretionen af jern, primært i fæces. Deferasirox har lav affinitet for zink og kobber, og forårsager ikke lave serum-niveauer for disse metaller.

Farmakodynamisk virkning

I et studie i metabolisk jernbalance hos voksne thalassæmipatienter med jernophobning, forårsagede daglige defereasirox-doser på 10, 20 og 40 mg/kg (dispergibel tablet-formulering) en gennemsnitlig nettoudskillelse på henholdsvis 0,119, 0,329 og 0,445 mg Fe/kg kropsvægt/dag.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kliniske studier omkring virkningen blev udført med deferasirox dispergible tabletter.

Deferasirox er undersøgt hos 411 voksne (alder ≥ 16 år) og 292 pædiatriske patienter (alder 2 til

< 16 år) med kronisk jernophobning forårsaget af blodtransfusioner. Af de pædiatriske patienter var 52 af disse 2 til 5 år gamle. De underliggende tilstande, der krævede blodtransfusion, inkluderede beta-thalassæmi, seglcelleanæmi og andre medfødte og erhvervede anæmier (myelodysplastiske syndromer, Diamond-Blackfan-syndrom, aplastisk anæmi og andre meget sjældne anæmier).

Daglig behandling med den dispergible tablet-formulering med doser på 20 og 30 mg/kg i et år hos voksne og pædiatriske patienter med beta-thalassæmi, som hyppigt modtog transfusioner, førte til reduktioner i indikatorer for totalt kropsjern; lever-jernkoncentrationen blev reduceret med henholdsvis omkring -0,4 og -8 mg Fe/g lever (biopsi-tørvægt) i gennemsnit, og serum-ferritin blev reduceret med henholdsvis omkring -36 og -926 µg/l i gennemsnit. Ved samme doser var ratioen for jernudskillelse: jernindtag henholdsvis 1,02 (hvilket indikerer netto-jernbalance) og 1,67 (hvilket indikerer netto-jernudskillelse). Deferasirox forårsagede lignende respons hos patienter med jernophobning med andre anæmier. Daglige doser på 10 mg/kg (dispergibel tablet-formulering) i et år kunne opretholde leverjern og serum-ferritinniveauer og forårsage netto jernbalance hos patienter, der sjældent modtog transfusioner eller udskiftningstransfusioner. Serum-ferritin, der blev vurderet ved månedlig monitorering, afspejlede ændringer i lever-jernkoncentration. Dette tyder på, at tendenser i serum-ferritin kan anvendes til at monitorere respons på behandling. Begrænsede kliniske data

(29 patienter med normal hjertefunktion ved baseline), der blev opnået med MRI, indikerer, at behandling med deferasirox 10-30 mg/kg/dag (dispergible tabletter) i 1 år også kan reducere jern- niveauer i hjertet (i gennemsnit, MRI T2* øget fra 18,3 til 23,0 millisekunder).

Hovedanalysen af det afgørende sammenligningsstudie hos 586 patienter med beta-thalassæmi og transfusionsbetinget jernophobning viste ikke non-inferiority af deferasirox dispergible tabletter sammenlignet med deferoxamin i analysen af den totale patientpopulation. I en post-hoc-analyse af dette studie blev non-inferiority-kriteriet opnået i undergruppen af patienter med lever- jernkoncentration ≥ 7 mg Fe/g biopsi-tørvægt behandlet med deferasirox dispergible tabletter (20 og 30 mg/kg) eller deferoxamin (35 til ≥ 50 mg/kg). Hos patienter med lever-jernkoncentration < 7 mg Fe/g biopsi-tørvægt, der blev behandlet med deferasirox dispergible tabletter (5 og 10 mg/kg) eller deferoxamin (20 eller 35 mg/kg), blev non-inferiority imidlertid ikke opnået. Dette skyldtes ubalance i doseringen af de to kelatorer. Denne ubalance opstod, fordi patienter på deferoxamin fik tilladelse til at blive på deres før-studiedosering, selvom denne dosis var højere end den protokolspecificerede dosis. 56 patienter under 6 år deltog i dette afgørende studie, 28 af dem modtagende deferasirox dispergible tabletter.

Det fremgik af prækliniske og kliniske studier, at deferasirox dispergible tabletter kunne være ligeså aktivt som deferoxamin, når det blev administreret i en dosisratio på 2:1 (det vil sige en dosis af deferasirox dispergible tabletter, der numerisk er halvdelen af deferoxamindosis). Imidlertid blev denne dosisrekommendation ikke vurderet prospektivt i de kliniske studier.

I tillæg, producerede deferasirox dispergible tabletter i dosis op til 20 og 30 mg/kg et fald i lever- jernkoncentration og serum-ferritin sammenlignelig med det opnået hos patienter med beta- thalassæmi. Dette forekom hos patienter med lever-jernkoncentration ≥ 7 mg Fe/g biopsi-tørvægt med forskellige sjældne anæmier eller seglcellesygdom.

267 børn i alderen 2 til <6 år (ved studieoptagelse) med transfusionsbetinget hæmosiderose fik deferasirox i et 5-års observationsstudie. Der var ingen klinisk relevante forskelle i sikkerhed og tolerabilitet af Exjade hos pædiatriske patienter i alderen 2 til <6 år sammenlignet med den samlede population af voksne og ældre børn, inklusive stigning i serum-kreatinin på >33% og over den øvre normalgrænse ved ≥2 på hinanden følgende målinger (3,1%) samt stigning i alanin-aminotransferase (ALAT) til mere end 5 gange den øvre normalgrænse (4,3%). Der blev rapporteret enkeltstående tilfælde af stigning i ALAT og aspartat-aminotransferase hos henholdsvis 20,0% og 8,3% af de

145 patienter, som gennemførte studiet.

173 voksne og pædiatriske patienter med transfusionsafhængig thalassæmi eller myelodysplastisk syndrom blev behandlet i 24 uger i et studie, der undersøgte sikkerheden af deferasirox filmovertrukne tabletter og dispergible tabletter. Der blev observeret en sammenlignelig sikkerhedsprofil for filmovertrukne tabletter og dispergible tabletter.

Deferasirox dispergible tabletter blev vurderet i et 1-årigt randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie hos patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer og jernophobning. Studiet sammenlignede virkningen af to forskellige deferasirox dispergibel tablet- behandlinger (startdoser på 5 og 10 mg/kg/dag, 55 patienter i hver arm) og tilsvarende placebo

(56 patienter). Studiet indrullerede 145 voksne og 21 pædiatriske patienter. Den primære effektparameter var ændringen i jernkoncentrationen i leveren (LIC) fra baseline efter 12 måneders behandling. En af de sekundære effektparametre var ændringen i serumferritin mellem baseline og fjerde kvartal. Ved en startdosis på 10 mg/kg/dag medførte deferasirox dispergible tabletter reduktioner i indikatorer for total-jern i kroppen. I gennemsnit faldt jernkoncentrationen i leveren med 3,80 mg Fe/g tørvægt hos patienter, der blev behandlet med deferasirox dispergible tabletter (startdosis 10 mg/kg/dag), og steg med 0,38 mg Fe/g tørvægt hos patienter, der fik placebo (p<0,001). I gennemsnit faldt serumferritin med 222,0 µg/l hos patienter, der blev behandlet med deferasirox dispergible tabletter (startdosis 10 mg/kg/dag), og steg med 115 µg/l hos patienter, der fik placebo (p<0,001).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med EXJADE i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af kronisk jernoverskud, der kræver kelatbehandling (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Deferasirox (dispergibel tablet formulering) bliver absorberet efter oral administration med en mediantid til maximum plasmakoncentration (tmax) på omkring 1,5 til 4 timer. Deferasiox’ absolutte biotilgængelighed (AUC) (dispergible tabletter) er omkring 70% sammenlignet med en intravenøs dosis. Total eksponering (AUC) var cirka fordoblet, når det blev taget samtidigt med høj-fedtholdig morgenmad (fedtindhold > 50% af kalorierne) og med omkring 50%, når det blev taget samtidigt med en almindelig morgenmad. Biotilgængeligheden (AUC) for deferasirox var kun moderat (ca. 13-25%) forhøjet, når det blev taget 30 minutter før måltider med normalt eller højt fedtindhold.

Fordeling

Deferasirox er stærkt (99%) proteinbundet til plasmaproteiner. Deferasirox er næsten udelukkende bundet til serum-albumin, og har et lavt fordelingsvolumen på omkring 14 liter i voksne.

Biotransformation

Glucoronidering er den primære metaboliske vej for deferasirox, med efterfølgende udskillelse i galden. Dekonjugering af glukuronider i tarmen og efterfølgende reabsorption (enterohepatisk recirkulation) er sandsynlig: i et studie med raske frivillige resulterede administration af cholestyramin efter en enkelt dosis deferasirox i en 45% nedsættelse i eksponeringen (AUC) af deferasirox.

Deferasirox bliver primært gluconideret af UGT1A1 og i mindre grad af UGT1A3. CYP450-katalyseret (oxidativ) metabolisme af deferasirox er tilsyneladende mindre i mennesker (8%). In vitro blev der ikke observeret hæmning af deferasirox-metabolisme af hydroxyurea.

Elimination

Deferasirox og dets metabolitter bliver primært udskilt i fæces (84% af dosis). Renal udskillelse af deferasirox og dets metabolitter er minimal (8% af dosis). Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (t1/2) varierede fra 8 til 16 timer. Transportproteinerne MRP2 og MXR (BCRP) er involveret i den biliære udskillelse af deferasirox.

Linearitet/non-linearitet

Cmax og AUC0-24t for deferasirox øgedes næsten lineært med dosis ved ligevægtstilstande. Ved gentagen dosering øgedes eksponeringen med en akkumulationsfaktor på 1,3 til 2,3.

Karakteristika i patienter

Pædiatriske patienter

Den samlede eksponering af unge (12 til ≤ 17 år) og børn (2 til ≤ 12 år) for deferasirox efter enkelte og gentagne doser var lavere end for voksne patienter. Hos børn under 6 år var eksponeringen omkring 50% lavere end hos voksne. Da dosering er justeret individuelt i henhold til respons, forventes dette ikke at have kliniske konsekvenser.

Køn

Kvinder har en moderat mindre påviselig clearance (med 17,5%) for deferasirox sammenlignet med mænd. Da dosering er justeret individuelt i henhold til respons, forventes dette ikke at have kliniske konsekvenser.

Ældre patienter

Farmakokinetiken for deferasirox er ikke undersøgt for ældre patienter (65 år eller derover).

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Farmakokinetiken for deferasirox er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Farmakokinetikken af deferasirox blev ikke påvirket af lever-aminotransferaseværdier på op til 5 gange den øvre grænse af normalområdet.

I et klinisk studie, hvor der blev givet enkeltdoser på 20 mg/kg deferasirox dispergibel tabletter, var den gennemsnitlige eksponering øget med 16% hos personer med let nedsat leverfunktion (Child- Pugh Class A) og med 76% hos personer med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh Class B) sammenlignet med personer med normal leverfunktion. Den gennemsnitlige Cmax af deferasirox hos personer med let til moderat nedsat leverfunktion var øget med 22%. Eksponeringen var øget med 2,8 gange hos en person med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh Class C) (se pkt. 4.2 og 4.4).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet eller karcinogenicitet. De primære fund var nyretoksicitet og linseuklarhed (katarakt). Lignende fund er set i neonatale og unge dyr. Nyretoksiciteten menes primært at skyldes jernmangel hos dyr, der ikke tidligere havde ophobning af jern.

Tests for genotoksicitet in vitro var negative (Ames test, chromosomal aberrationtest). Ved dødelige doser i ikke-jernophobede rotter forårsagede deferasirox dannelse af mikronuclei in vivo i knoglemarven, men ikke i leveren. Sådanne effekter blev ikke set hos jern-præeksponerede rotter. Deferasirox var ikke carcinogent, når det blev administreret til rotter i et 2-års studie og transgene p53+/- heterozygote mus i et 6-måneders studie.

Potentialet for reproduktionstoksicitet blev vurderet i rotter og kaniner. Deferasirox var ikke teratogent. Derimod forårsagede deferasirox øget frekvens af skeletale forandringer og dødfødte unger hos rotter ved høje doser, der var stærkt toksiske for den ikke-jernophobede moder. Deferasirox forårsagede ikke andre effekter på fertilitet eller reproduktion.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Crospovidon type A

Cellulose, mikrokrystallinsk

Povidon

Natriumlaurilsulfat

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

6.2Uforligeligheder

Opløsning i kulsyreholdige drikke eller mælk er ikke anbefalet grundet henholdsvis skumning og langsom opløsning.

6.3Opbevaringstid

3 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PE/PCDC/Aluminium blisterpakninger.

EXJADE 125 mg dispergible tabletter

Pakningerne indeholder 28, 84 eller 252 dispergible tabletter.

EXJADE 250 mg dispergible tabletter

Pakningerne indeholder 28, 84 eller 252 dispergible tabletter.

EXJADE 500 mg dispergible tabletter

Pakningerne indeholder 28, 84 eller 252 dispergible tabletter og multipakninger indeholdende 294 (3 pakker med 98) dispergible tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EXJADE 125 mg dispergible tabletter

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/007

EXJADE 250 mg dispergible tabletter

EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004

EU/1/06/356/008

EXJADE 500 mg dispergible tabletter

EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006

EU/1/06/356/009

EU/1/06/356/010

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. august 2006

Dato for seneste fornyelse: 18. april 2016

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu og på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside http://laegemiddelstyrelsen.dk

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

EXJADE 90 mg filmovertrukne tabletter

EXJADE 180 mg filmovertrukne tabletter

EXJADE 360 mg filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

EXJADE 90 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 90 mg deferasirox.

EXJADE 180 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 180 mg deferasirox.

EXJADE 360 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 360 mg deferasirox.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet

EXJADE 90 mg filmovertrukne tabletter

Lyseblå, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med skrå kanter og prægning (NVR på den ene side og 90 på den anden side). Omtrentlige tabletdimensioner 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg filmovertrukne tabletter

Mellemblå, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med skrå kanter og prægning (NVR på den ene side og 180 på den anden side). Omtrentlige tabletdimensioner 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg filmovertrukne tabletter

Mørkeblå, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med skrå kanter og prægning (NVR på den ene side og 360 på den anden side. Omtrentlige tabletdimensioner 17 mm x 6,7 mm.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

EXJADE er indiceret til behandling af kronisk jernophobning forårsaget af hyppige blodtransfusioner (≥ 7 ml/kg/måned pakkede røde blodceller) hos patienter i alderen 6 år og ældre, der har beta- thalassæmi major.

EXJADE er yderligere indiceret til behandling af kronisk jernophobning, forårsaget af blodtransfusioner, i de tilfælde hvor deferoxamin-behandling er kontraindiceret eller utilstrækkelig. Indikationen gælder for de følgende patientgrupper:

-pædiatriske patienter med beta-thalassæmi major med jernophobning forårsaget af regelmæssige blodtransfusioner ( 7 ml/kg/måned af pakkede røde blodceller) i alderen 2 til 5 år,

-voksne og pædiatriske patienter med beta-thalassæmi major med jernophobning forårsaget af sjældne blodtransfusioner (< 7 ml/kg/måned pakkede røde blodceller) i alderen 2 år og derover,

-voksne og pædiatriske patienter med andre anæmier i alderen 2 år og derover.

Hos patienter i alderen 10 år og derover med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer er EXJADE indiceret til behandling af kronisk jernophobning, der kræver kelatbehandling, når deferoxamin-behandling er kontraindiceret eller utilstrækkelig.

4.2 Dosering og administration

Behandling med EXJADE skal påbegyndes og vedligeholdes af læger med erfaring i behandling af kronisk jernophobning.

Dosering

Transfusionsbetinget jernophobning

Det anbefales, at behandlingen påbegyndes efter transfusion af omkring 20 enheder (cirka 100 ml/kg) pakkede røde blodceller (PRBC), eller når klinisk monitorering afdækker tegn på, at kronisk jernophobning er til stede (fx serum-ferritin > 1.000 µg/l). Doser (i mg/kg) skal beregnes og afrundes til nærmeste hele tabletstørrelse.

Målene med kelatbehandling er at fjerne mængden af jern, der administreres i transfusioner og, om nødvendigt, at reducere den eksisterende jernbelastning.

EXJADE filmovertrukne tabletter udviser højere biotilgængelighed sammenlignet med EXJADE dispergible tabletter (se pkt. 5.2). I tilfælde af behandlingsskift fra dispergible tabletter til filmovertrukne tabletter, skal dosis for filmovertrukne tabletter være 30% lavere end dosis for dispergible tabletter, afrundet til nærmeste hel tablet.

Den tilsvarende dosis for de to formuleringer er vist i tabellen nedenfor:

Tabel 1 Anbefalet dosis til jernophobning grundet transfusioner

 

Filmovertrukne

Dispergible

Transfusioner

 

Serum-

 

tabletter

tabletter

 

 

ferritin

Startdosis

14 mg/kg/day

20 mg/kg/dag

Efter 20 enheder

eller

>1.000 µg/l

 

 

 

(ca. 100 ml/kg) af

 

 

 

 

 

PRBC

 

 

Alternativ

21 mg/kg/dag

30 mg/kg/dag

>14 ml/kg/måned

 

 

startdosis

 

 

af PRBC (ca.

 

 

 

 

 

>4 enheder/måne

 

 

 

 

 

d for en voksen)

 

 

 

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

<7 ml/kg/måned

 

 

 

 

 

af PRBC (ca.

 

 

 

 

 

<2 enheder/måne

 

 

 

 

 

d for en voksen)

 

 

Til

En tredjedel af

Halv dosis af

 

 

 

velbehandlede

deferoxamindosis

deferoxamin

 

 

 

deferoxamin-

 

 

 

 

 

patienter

 

 

 

 

 

Monitorering

 

 

 

 

Månedligt

Målinterval

 

 

 

 

500-1.000

 

 

 

 

 

µg/l

 

 

 

 

 

Korrektions-

Øget dosis

 

 

>2.500 µg/l

trin

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

 

(hver

Op til

Op til

 

 

 

3.-6. måned)

28 mg/kg/dag

40 mg/kg/dag

 

 

 

 

Nedsat dosis

 

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

<2.500 µg/l

 

Til patienter

Til patienter

 

 

 

 

behandlet med

behandlet med

 

 

 

 

doser

doser

 

 

 

 

>21 mg/kg/dag

>30 mg/kg/day

 

 

 

 

- Når målet er nået

 

 

 

500-1.000

 

 

 

 

 

µg/l

Maksimal

28 mg/kg/dag

40 mg/kg/dag

 

 

 

dosis

 

 

 

 

 

Overvej

 

 

 

 

<500 µg/l

afbrydelse

 

 

 

 

 

Startdosis

Anbefalet startdosis for EXJADE filmovertrukne tabletter er 14 mg/kg kropsvægt.

En startdosis på 21 mg/kg kan tages i betragtning for patienter, der har brug for reduktion af forhøjede jern-niveauer, og som også modtager mere end 14 ml/kg/måned pakkede røde blodceller (omkring

> 4 enheder/måned for en voksen).

En startdosis på 7 mg/kg kan tages i betragtning for patienter, der ikke har brug for reduktion af jern- niveauer i kroppen, og som også modtager mindre end 7 mg/kg/måned pakkede røde blodceller (omkring < 2 enheder/måned for en voksen). Patientens respons skal monitoreres, og dosisøgninger bør overvejes, hvis der ikke opnås tilstrækkelig virkning (se pkt. 5.1).

For patienter, der allerede er i tilfredsstillende behandling med deferoxamin, kan en startdosis for EXJADE filmovertrukne tabletter, der numerisk er en tredjedel af deferoxamindosis, overvejes. Eksempelvis kan en patient, der modtager 40 mg/kg/dag af deferoxamin fem dage om ugen (eller tilsvarende), overføres til en daglig startdosis på 14 mg/kg/dag af EXJADE filmovertrukne tabletter. Når dette resulterer i en daglig dosis, der er mindre end 14 mg/kg kropsvægt, skal patientens respons monitoreres. Hvis der ikke opnås tilstrækkelig virkning, skal en dosisøgning overvejes (se pkt. 5.1).

Dosisjustering

Det anbefales, at serum-ferritin monitoreres hver måned, og at dosis af EXJADE justeres, hvis nødvendigt, hver 3. til 6. måned, ud fra udviklingen i serum-ferritin. Dosisjusteringer kan gøres i trin af 3.5 til 7 mg/kg, og skal skræddersys til den enkelte patients respons og terapeutiske mål (vedligeholdelse eller reduktion af jernophobning). Hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved doser på 21 mg/kg (fx serum-ferritinniveauer vedvarende over 2.500 µg/l uden at vise en aftagende udvikling over tid), bør doser op til 28 mg/kg overvejes. Der er på nuværende tidspunkt begrænsede langtidseffekt- og sikkerhedsdata for EXJADE dispergible tabletter anvendt ved doser over 30 mg/kg (264 patienter fulgt i gennemsnitlig 1 år efter dosisoptrapning). Hvis der kun er opnået meget dårlig kontrol med hæmosiderosen ved doser på op til 21 mg/kg, er det ikke sikkert, at tilfredsstillende kontrol kan opnås med en yderligere øgning af dosis (til et maksimum på 28 mg/kg), og alternative behandlingsmuligheder bør overvejes. Hvis der ikke opnås tilfredsstillende kontrol ved doser over 21 mg/kg, bør behandlingen ikke opretholdes, og når det er muligt, bør alternativ behandling overvejes. Doser over 28 mg/kg anbefales ikke, da der kun er begrænset erfaring med doser over dette niveau.

Hos patienter behandlet med doser over 21 mg/kg bør dosisreduktion i trin på 3,5 til 7 mg/kg overvejes, når der er opnået kontrol (fx serum-ferritinniveauer permanent under 2.500 µg/l og med en faldende tendens over tid). Hos patienter, hvis serum-ferritinniveauer har nået målet (som regel mellem 500 og 1.000 µg/l), bør det overvejes at foretage dosisreduktion i trin på 3,5 til 7 mg/kg for at vedligeholde serum-ferritinniveauer inden for det terapeutiske interval. Afbrydelse af behandlingen skal overvejes, hvis serum-ferritin falder konsekvent under 500 µg/l (se pkt. 4.4).

Ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer

Kelatbehandling må kun initieres, når der er påviseligt jernoverskud (jernkoncentration i leveren [LIC] ≥ 5 mg Fe/g tørvægt eller serum-ferritin konsekvent > 800 µg/l). LIC er den foretrukne metode til bestemmelse af jernoverskud og bør anvendes, når den er tilgængelig. Der skal udvises forsigtighed hos alle patienter under kelatbehandling for at minimere risikoen for overkelering.

EXJADE filmovertrukne tabletter udviser højere biotilgængelighed sammenlignet med EXJADE dispergible tabletter (se pkt. 5.2). I tilfælde af behandlingsskift fra dispergible tabletter til filmovertrukne tabletter, skal dosis for filmovertrukne tabletter være 30% lavere end dosis for dispergible tabletter, afrundet til nærmeste hel tablet.

Den tilsvarende dosis for de to formuleringer er vist i tabellen nedenfor.

Tabel 2 Anbefalet dosis til ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer

 

Filmovertrukne

Dispergible

Jernkoncentra-

 

Serum-

 

tabletter

tabletter

tion i lever

 

ferritin

 

 

 

(LIC)*

 

 

Startdosis

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

≥5 mg Fe/g

eller

>800 µg/l

 

 

 

tørvægt

 

 

Monitorering

 

 

 

 

Månedligt

Korrektions-

Øget dosis

≥7 mg Fe/g

eller

>2.000 µg/l

trin

 

 

tørvægt

 

 

(hver

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

 

3.-6. måned)

Nedsat dosis

<7 mg Fe/g

eller

2.000 µg/l

 

 

 

tørvægt

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

 

Maksimal

14 mg/kg/dag

20 mg/kg/dag

 

 

 

dosis

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

 

 

 

 

Til voksne

Ikke vurderet

og

2.000 µg/l

 

Til pædiatriske patienter

 

 

 

Afbrydelse

 

 

<3 mg Fe/g

eller

<300 µg/l

 

 

 

tørvægt

 

 

Genbehand-

 

 

Anbefales ikke

 

ling

 

 

 

 

 

*LIC er den foretrukne metode til bestemmelse af jernophobning.

Startdosis

Den anbefalede daglige initialdosis af EXJADE filmovertrukne tabletter hos patienter med ikke- transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer er 7 mg/kg kropsvægt.

Dosisjustering

Det anbefales, at serumferritin monitoreres hver måned. Hver 3 til 6 måned bør det overvejes at øge dosis med 3,5-7 mg/kg, hvis patientens LIC er ≥ 7 mg Fe/g tørvægt, eller hvis serumferritin konsekvent er > 2.000 µg/l og ikke viser en nedadgående tendens, og hvis lægemidlet er veltolereret. Doser over 14 mg/kg anbefales ikke, da der ikke er nogen erfaring med doser over dette niveau hos patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer.

Dosis må ikke overstige 7 mg/kg hos patienter, hvor LIC ikke blev bestemt, og serumferritin er ≤ 2000 µg/l.

Hos patienter, hvor dosis er øget til > 7 mg/kg, anbefales det at reducere dosis til 7 mg/kg eller derunder, når LIC er < 7 mg Fe/g tørvægt eller serumferritin er ≤ 2000 µg/l.

Behandlingsophør

Behandlingen skal ophøre, når der er opnået et tilfredsestillende jernniveau i kroppen (LIC < 3 mg Fe/g tørvægt eller serumferritin < 300 µg/l). Der er ingen tilgængelige data for genoptagelse af behandlingen hos patienter, der genophober jern efter at have opnået et tilfredsestillende jernniveau i kroppen, og derfor kan det ikke anbefales at genoptage behandlingen.

Specielle populationer

Ældre patienter (≥ 65 år)

Dosisrekommendationer for ældre patienter er de samme som ovenfor. I kliniske studier har ældre patienter oplevet en højere frekvens af bivirkninger end yngre patienter (specielt diarré) og bør monitoreres tæt for bivirkninger, der kan kræve dosisjustering.

Pædiatrisk population

Transfusionsbetinget jernophobning:

Dosisrekommendationer for pædiatriske patienter i alderen 2 til 17 år med transfusionsbetinget jernophobning er de samme som for ældre patienter. Ved beregning af dosis skal ændringer i vægten for pædiatriske patienter over tid tages i betragtning.

Hos børn med transfusionsbetinget jernophobning mellem 2 og 5 år er eksponeringen mindre end hos voksne (se pkt. 5.2). Denne aldersgruppe kan derfor behøve højere doser, end hvad der er nødvendigt hos voksne. Imidlertid bør startdosis være den samme som hos voksne, efterfulgt af individuel titrering.

Ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer:

Hos pædiatriske patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer bør dosis ikke overstige 7 mg/kg. Det er vigtigt at udføre en omhyggelig monitorering af LIC og serum-ferritin hos disse patienter for at undgå overkelering: I tillæg til månedlige serum-ferritin-målinger skal LIC monitoreres hver 3. måned, når serum-ferritin er ≤ 800 µg/l.

Børn fra fødsel til 23 måneder:

EXJADEs sikkerhed og virkning hos børn i alderen fra fødsel til 23 måneder er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat nyrefunktion

EXJADE har ikke været undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion og er kontraindiceret hos patienter med estimeret kreatinin-clearance < 60 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

EXJADE anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh Class C). Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh Class B) bør dosis reduceres betydeligt efterfulgt af gradvis dosisøgning op til en grænse på 50% (se pkt. 4.4 og 5.2); EXJADE skal anvendes med forsigtighed hos disse patienter. Leverfunktionen bør monitoreres hos alle patienter før behandling, hver 2. uge i løbet af den første måned og derefter hver måned (se pkt. 4.4).

Administration

Til oral anvendelse.

Filmovertrukne tabletter bør sluges hele med lidt vand. For patienter, som ikke er i stand til at sluge hele tabletter, kan filmovertrukne tabletter knuses og indtages ved at drysse hele dosen ud over blød mad, som fx yoghurt eller æblemos. Dosen bør indtages med det samme og fuldstændigt og bør ikke gemmes til senere brug.

De filmovertrukne tabletter skal tages én gang dagligt, helst på samme tidspunkt hver dag, og kan indtages på tom mave eller sammen med et let måltid (se pkt. 4.5 og 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Kombination med andre jernkelator-behandlinger da sikkerheden af sådanne kombinationer ikke er klarlagt (se pkt. 4.5).

Patienter med estimeret kreatinin-clearance < 60 ml/min.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyrefunktion

Deferasirox har kun været undersøgt hos patienter med baseline serum-kreatinin inden for det aldersbestemte normalområde.

I kliniske studier forekom stigninger i serum-kreatinin hos omkring 36% af patienterne. Forhøjelserne var på > 33% i ≥ 2 på hinanden følgende tilfælde, og nogle gange over den øvre grænse af normalområdet. Disse var dosisafhængige. Omkring to tredjedele af patienterne med forøget serum- kreatinin vendte tilbage til niveauet under 33% uden dosisjustering. Hos den sidste tredjedel reagerede forøgelsen af serum-kreatinin ikke altid på en dosisreduktion eller dosisafbrydelse. I nogle tilfælde sås kun en stabilisering af serum-kreatinin niveauet efter dosisreduktion. Der er efter markedsføringen rapporteret tilfælde af akut nyresvigt ved brug af deferasirox (se pkt. 4.8). Der er efter markedsføringen set tilfælde, hvor forværring af nyrefunktionen har ført til nyresvigt, som har krævet midlertidig eller permanent dialyse.

Årsagerne til stigningerne i serum-kreatinin er ikke blevet klarlagt. Speciel opmærksomhed bør derfor rettes mod monitorering af serum-kreatinin hos patienter, der samtidig får lægemidler, der undertrykker nyrefunktionen, og hos patienter, der får høje doser af deferasirox og/eller lav hyppighed af transfusioner (< 7 ml/kg/måned pakkede røde blodceller eller < 2 enheder/måned for en voksen). Selvom der ikke blev observeret en stigning af bivirkninger i nyrerne efter dosisoptrapning af EXJADE dispergible tabletter til doser over 30 mg/kg i kliniske studier, kan det ikke udelukkes, at der er en øget risiko for bivirkninger i nyrerne ved filmovertrukne tablet-doser over 21 mg/kg.

Det anbefales, at serum-kreatinin dobbeltbestemmes før påbegyndelse af behandling. Serum- kreatinin, kreatinin-clearance (estimeret med Cockcroft-Gault eller MDRD-formlen hos voksne og med Schwartz-formlen for børn) og/eller plasma-cystatin C bør monitoreres inden behandlingsstart, ugentligt den første måned efter påbegyndelse eller ændring af behandling med EXJADE (inklusive skift til anden formulering). Efterfølgende bør monitorering finde sted månedligt. Patienter med forud bestående nyresygdom eller patienter, som får lægemidler, der nedsætter nyrefunktionen, kan have en større risiko for komplikationer. Der bør udvises opmærksomhed omkring opretholdelse af passende hydrering af patienter, som udvikler diarré eller opkastning.

Der er efter markedsføring rapporteret om metabolisk acidose opstået under behandling med deferasirox. Hovedparten af disse patienter havde nedsat nyrefunktion, renal tubulopati (Fanconis syndrom), eller diarré, eller forhold, hvor syre-base ubalance er en kendt komplikation. Syre-base balance, bør overvåges som klinisk indiceret i disse populationer. Afbrydelse af behandling med EXJADE bør overvejes hos patienter, der udvikler metabolisk acidose.

Tabel 3

Dosisiustering og afbrydelse af behandling ved monitorering af nyrefunktionen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serum-kreatinin

 

 

Kreatinin-clearance

 

Inden

 

To gange (2x)

 

og

En gang (1x)

 

behandlingsstart

 

 

 

 

 

Kontraindiceret

 

 

 

<60 ml/min

 

Monitorering

 

 

 

 

 

-

Første måned efter

Ugentligt

 

og

Ugentligt

 

 

behandlingsstart

 

 

 

 

 

 

eller

 

 

 

 

 

 

 

dosisjustering

 

 

 

 

 

 

(inklusive skift til

 

 

 

 

 

 

anden

 

 

 

 

 

 

 

formulering)

 

 

 

 

 

-

Herefter

Månedligt

 

og

Månedligt

 

Reduktion af daglig dosis med 7 mg/kg/dag (filmovertrukken tablet),

 

hvis følgende renale parametre er set ved to på hinanden følgende kontrolbesøg og ikke kan

 

forklares af andre årsager

 

 

 

Voksne patienter

>33% over

 

og

Faldende <LLN*

 

 

 

 

gennemsnittet fra før

 

 

(<90 ml/min)

 

 

 

 

behandling

 

 

 

 

Pædiatriske patienter

Aldersrelateret ULN**

 

og/eller

Faldende <LLN*

 

 

 

 

 

 

 

(<90 ml/min)

 

Efter dosisreduktion, behandlingsafbrydelse, hvis

 

 

 

Voksne og børn

Forbliver >33% over

 

og/eller

Faldende <LLN*

 

 

 

 

gennemsnittet fra før

 

 

(<90 ml/min)

 

 

 

 

behandling

 

 

 

 

*LLN: nedre grænse af normalområdet

 

 

 

**ULN: øvre grænse af normalområdet

 

 

Behandling kan, afhængigt af den enkelte patients omstændigheder, gernoptages.

Dosisreduktion eller afbrydelse kan også overvejes, hvis uregelmæssigheder opstår i niveauer for markører af nyretubulær funktion og/eller som klinisk indiceret:

Proteinuria (test bør foretages inden behandlingsstart, og efterfølgende månedligt)

Glukosuria hos ikke-diabetiske patienter og lave serumkoncentrationer af kalcium, fosfat, magnesium eller urat, fosfaturi, aminoaciduri (monitoreres efter behov)

Renal tubulopati er hovedsageligt set hos børn og unge med beta-thalassæmi og som blev behandlet med EXJADE.

Patiener bør henvises til en nyrespecialist og yderligere specialiserede undersøgelser (så som renal biopsi) bør overvejes, hvis følgende opstår på trods af reduktion i dosis og afbrydelse af behandling:

Serum-kreatinin forbliver signifikant forhøjet og

Vedvarende uregelmæssigheder i en anden markør af den renale funktion (fx proteinuria, Fanconis syndrom).

Leverfunktion

Hos patienter i behandling med deferasirox, har der været observeret stigninger i leverfunktionstest. Der er efter markedsføring rapporteret tilfælde af leversvigt hos patienter behandlet med deferasirox, enkelte gange med dødelig udgang. De fleste rapporter om leversvigt involverede patienter med signifikante komorbiditeter inklusive allerede eksisterende levercirrhose. Deferasiroxs rolle som bidragende eller forværrende faktor kan dog ikke udelukkes (se pkt. 4.8).

Det anbefales, at serum-aminotransferaser, bilirubin og alkalisk fosfatase måles inden initiering af behandling, hver 2. uge i den første måned og derefter månedligt. Hvis der er en vedholdende og progressiv forøgelse af serum-transaminase-niveauer, der ikke kan henføres til andre årsager, bør behandling med EXJADE afbrydes. En forsigtig genstart af behandling med lavere dosis, efterfulgt af en gradvis dosisforøgelse kan overvejes, når årsagen til leverfunktionstest-uregelmæssigheder er blevet klarlagt, eller når der igen er normale niveauer.

EXJADE anbefales ikke til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh Class C) (se pkt. 5.2).

Tabel 4

Opsummering af anbefalinger for sikkerhedsmonitorering

 

 

 

 

 

 

 

Test

Hyppighed

 

 

Serumkreatinin

Dobbeltbestemmelse inden behandling.

 

 

 

Ugentligt den første behandlingsmåned eller

 

 

 

efter dosisjustering (inklusive skift til anden

 

 

 

formulering).

 

 

 

Månedligt herefter.

 

 

Kreatinin-clearance og/eller plasma-

Inden behandlingsstart.

 

 

cystatin C

Ugentligt under den første måned af

 

 

 

behandlingen eller efter dosisjustering

 

 

 

(inklusive skift til anden formulering).

 

 

 

Herefter månedligt.

 

 

Proteinuri

Inden behandlingsstart.

 

 

 

Herefter månedligt.

 

 

Andre markører på renal tubulær

Efter behov.

 

 

funktion (fx glukosuri hos ikke-

 

 

 

 

diabetikere og lave niveauer af

 

 

 

 

serumkalium, fosfat, magnesium eller

 

 

 

 

urat, fosfaturi, aminoaciduri)

 

 

 

 

Serum-aminotransferaser, bilirubin,

Inden behandling.

 

 

alkalisk fosfatase

Hver 2. uge den første behandlingsmåned.

 

 

 

Månedligt herefter.

 

 

Test af hørelse og syn

Inden behandling.

 

 

 

Årligt herefter.

 

 

Kropsvægt, højde og seksuel udvikling

Inden behandlingsstart.

 

 

 

Årligt hos pædiatriske patienter.

 

 

 

 

 

Hos patienter med lav forventet levealder (fx højrisiko myelodysplastiske syndromer), specielt når co- morbiditeter kan øge risikoen for bivirkninger, kan fordelen ved EXJADE være begrænset og inferiør over for risikoen. Som konsekvens af dette kan det ikke anbefales at behandle disse patienter med EXJADE.

Der skal udvises forsigtighed hos ældre patienter på grund af en højere frekvens af bivirkninger (specielt diarré).

Der er meget begrænsede data om børn med ikke-transfusionsafhængig thalassæmi (se pkt. 5.1). Som konsekvens heraf skal EXJADE-behandling monitoreres omhyggeligt hos pædiatriske patienter for at opdage bivirkninger og følge jernmængden. Før svært jernoverskud hos børn med ikke- transfusionsafhængig thalassæmi behandles med EXJADE, skal lægen derudover være opmærksom på, at konsekvenserne af langtidsbehandling ikke er kendt hos disse patienter på nuværende tidspunkt.

Gastrointestinale reaktioner

Øvre gastrointestinal ulceration og blødning er rapporteret i patienter, inklusive unge og børn, som fik deferasirox. Multiple ulcus er rapporteret hos nogle patienter (se pkt. 4.8). Der har været rapporter om sår kompliceret med perforering af fordøjelsessystemet. Der har også været rapporter om letale gastrointestinale blødninger, specielt hos ældre patienter der havde hæmatologiske maligniteter og/eller lavt antal blodplader. Læger og patienter skal være på vagt for tegn og symptomer på gastrointestinal ulceration og blødning under behandling med EXJADE, og umiddelbart initiere yderligere undersøgelser og behandling, hvis en alvorlig gastrointestinal utilsigtet hændelse er mistænkt. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter, som bruger EXJADE i kombination med substanser, som vides at have ulcerogent potentiale, såsom NSAID’er, kortikosteroider eller orale bisphosphonater, hos patienter, som bruger antikoagulantia, og hos patienter med blodpladetal under 50.000/mm3 (50 x 109/l) (se pkt. 4.5).

Hudreaktioner

Der kan forekomme hududslæt ved EXJADE-behandling. Udslættene forsvinder spontant i de fleste tilfælde. I de tilfælde, hvor afbrydelse af behandling kan være nødvendig, kan behandlingen påbegyndes igen efter udslættet er væk. Påbegyndelsen bør finde sted med en lavere dosis efterfulgt af en gradvis dosisforøgelse. I alvorlige tilfælde kan denne behandling påbegyndes igen i kombination med en kort periode af oralt administreret steroid. Der er blevet rapporteret tilfælde af Stevens- Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) efter markedsføring. Risikoen for andre mere alvorlige hudreaktioner inklusive DRESS (lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer) kan ikke udelukkes. Hvis der er mistanke om SJS eller en anden alvorlig hudreaktion, skal EXJADE seponeres øjeblikkeligt, og behandlingen bør ikke genoptages.

Overfølsomhedsreaktioner

Der er indberettet sjældne tilfælde af alvorlige overfølsomhedsreaktioner (som anafylaksi og angioødem) hos patienter, som får deferasirox. I størstedelen af tilfældene opstod reaktionerne inden for den første måned af behandlingen (se pkt. 4.8). Hvis sådanne reaktioner indtræffer bør EXJADE seponeres, og passende medicinsk behandling iværksættes. Behandling med deferasirox må ikke genoptages hos patienter, der har oplevet en overfølsomhedsreaktion, på grund af risikoen for anafylaktisk shock (se pkt. 4.3).

Syn og hørelse

Der har været observeret auditive (nedsat hørelse) og visuelle (uklarheder i linsen) forstyrrelser (se pkt. 4.8). Det anbefales, at foretage auditive tests og synstests (inklusive fundoskopi) før påbegyndelse af behandling, og skal derefter udføres med regelmæssige mellemrum (hver 12. måned). En dosisreduktion eller afbrydelse kan overvejes, hvis der ses forstyrrelser under behandlingen.

Hæmatologiske forstyrrelser

Efter markedsføring har der været indberetninger af leukopeni, trombocytopeni eller pancytopeni (eller forværring af disse cytopenier) og af forværret anæmi hos patienter behandlet med deferasirox. De fleste af disse patienter havde præ-eksisterende hæmatologiske lidelser, der ofte forbindes med knoglemarvsdepression. Det kan dog ikke udelukkes, at der er en medvirkende eller forværrende effekt. Hos patienter, der udvikler uforklarlig cytopeni, bør det vurderes, om behandlingen skal afbrydes.

Andre overvejelser

Månedlig monitorering af serum-ferritin anbefales for at kunne vurdere patientens respons på behandlingen (se pkt. 4.2). Det skal overvejes at afbryde behandlingen, hvis serum-ferritin falder konsekvent under 500 µg/l (ved transfusionsbetinget jernophobning) eller under 300 µg/l (ved ikke- transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer).

Resultaterne af tests for serum-kreatinin, serum-ferritin og serum-transaminaser bør registreres og vurderes regelmæssigt for tendenser.

I to kliniske studier blev vækst og kønsudvikling hos pædiatriske patienter, der blev behandlet med deferasirox i op til 5 år, ikke påvirket (se pkt. 4.8). Som en generel forholdsregel for varetagelse af pædiatriske patienter med transfusionsbetinget jernophobning bør kropsvægt, højde og kønsudvikling imidlertid monitoreres inden behandlingsstart og med regelmæssige intervaller (hver 12. måned).

Kardiel dysfunktion er en kendt komplikation ved alvorlig jernoverbelastning. Hjertefunktionen bør monitoreres hos patienter, der har alvorlig jernoverbelastning, og som er under længerevarende behandling med EXJADE.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Sikkerheden af deferasirox i kombination med andre jernkelatorerer er ikke blevet klarlagt. Derfor må det ikke kombineres med andre jernkelatorer (se pkt. 4.3).

Interaktion med mad

Cmax for deferasirox filmovertrukne tabletter blev øget (med 29%), når de blev indtaget samtidigt med mad. EXJADE filmovertukne tabletter kan tages på tom mave eller med et let måltid og helst på samme tidspunkt hver dag (se punkterne 4.2 og 5.2).

Lægemidler, der kan øge den systemiske eksponering af EXJADE

Deferasiroxmetabolisme afhænger af UGT-enzymer. Samtidig administration af deferasirox (enkeltdosis på 30 mg/kg, dispergibel tablet-formulering) og den potente UGT-inducer, rifampicin, (gentagen dosis på 600 mg/dag) resulterede i en nedsat eksponering for deferasirox med 44% (90% CI: 37% - 51%) i et studie hos raske frivillige. Derfor kan samtidig anvendelse af EXJADE med potente UGT-inducere (fx rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) resultere i nedsat effekt af EXJADE. Patientens serum-ferritin bør monitoreres under og efter kombinationen, og EXJADE-dosis skal om nødvendigt justeres.

Cholestyramin reducerede signifikant deferasirox-eksponeringen i et mekanistisk studie for at bestemme graden af enterohepatisk recirkulation (se pkt. 5.2).

Interaktion med midazolam og andre lægemidler metaboliseret af CYP3A4

I et studie med raske frivillige, resulterede samtidig behandling med deferasirox dispergible tabletter og midazolam (et CYP3A4 test-substrat) i et fald i eksponering for midazolam på 17% (90% CI: 8% - 26%). I den kliniske virkelighed kan denne effekt være mere udtalt. Derfor bør forsigtighed udvises, grundet en mulig nedsat effekt, når deferasirox kombineres med stoffer, der metaboliseres af CYP3A4 (fx ciclosporin, simvastatin, hormonelle antikoceptiva, bepridil og ergotamin).

Interaktion med repaglinid og andre lægemidler metaboliseret af CYP2C8

I et studie med raske frivillige blev det påvist, at administration af deferasirox, som moderat CYP2C8- hæmmer (30 mg/kg daglig, dispergibel tablet-formulering) samtidig med repaglinid, et CYP2C8- substrat givet som enkeltdosis på 0,5 mg, øgede AUC og Cmax for repaglinid med henholdsvis ca.

2,3 gange (90% CI [2,03-2,63]) og 1,6 gange (90% CI [1,42-1.84]). Da interaktionen ikke er blevet påvist med doser højere end 0,5 mg for repaglinid, skal samtidig brug af deferasirox og repaglinid undgås. Hvis kombinationen er nødvendig, skal der udføres nøje klinisk overvågning samt monitorering af blodglukose (se pkt. 4.4). Der kan ikke udelukkes interaktion mellem deferasirox og andre CYP2C8-substrater som paclitaxel.

Interaktion med theophyllin og andre lægemidler metaboliseret af CYP1A2

I et studie med raske frivillige blev det påvist, at samtidig administration af deferasirox som CYP1A2- hæmmer (gentagen dosis på 30 mg/kg daglig, dispergibel tablet-formulering) og CYP1A2-substratet theophyllin (enkeltdosis på 120 mg) øgede theophyllin-AUC med 84% (90% CI: 73% til 95%). Efter enkeltdosis-behandling var Cmax ikke påvirket, men en øget theophyllin-Cmax kan forventes ved kronisk dosering. Derfor anbefales det ikke at bruge deferasirox samtidigt med theofyllin. Hvis deferasirox og theophyllin anvendes samtidig, bør theophyllin-koncentrationen monitoreres, og reduktion af theophyllindosis bør overvejes. Interaktion mellem deferasirox og andre CYP1A2-substrater kan ikke udelukkes. For substanser, som primært metaboliseres af CYP1A2, og som har et snævert terapeutisk indeks (fx clozapin, tizanidin), gælder de samme anbefalinger som for theofyllin.

Anden information

Samtidig administration af deferasirox og aluminiumholdige antacidapræparater er ikke formelt undersøgt. Det kan ikke anbefales at tage deferasirox-tabletter sammen med aluminiumholdige antacidapræparater, selvom deferasirox har en lavere affinitet for aluminium end for jern.

Samtidig indgift af deferasirox med substanser, der har kendt ulcerogent potentiale, såsom NSAID’er

(inklusive acetylsalicylsyre i høj dosis), kortikosteroider eller orale bisphosphonater kan øge risokoen for gastrointestinal toksicitet (se pkt. 4.4). Samtidig administration af deferasirox med antikoagulantia kan muligvis også øge risikoen for gastrointestinal blødning. Der kræves tæt monitorering, når deferasirox kombineres med disse substanser.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for deferasirox under graviditet. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet ved doser, der var toksiske for moderen (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Som en forholdsregel, frarådes det at anvende EXJADE under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt.

EXJADE kan nedsætte effekten af hormonale kontraceptiva (se pkt. 4.5). Kvinder i den fødedygtige alder anbefales at bruge yderligere eller alternative ikke-hormonale præventionsmidler når de tager EXJADE.

Amning

I dyrestudier blev det konstanteret, at deferasirox hurtigt og i udstrakt grad blev udskilt i mælken. Der blev ikke set nogen effekt på afkommet. Det vides ikke, om deferasirox uskilles i human mælk. Amning frarådes under behandling med EXJADE.

Fertilitet

Der er ingen fertilitetsdata tilgængelige for mennesker. Hos dyr er der ikke observeret utilsigtede påvirkninger af hanner eller hunners fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

EXJADE påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter, som oplever den usædvanlige bivirkning svimmelhed, bør udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

De hyppigste reaktioner, der er rapporteret under kronisk behandling med deferasirox dispergible tabletter hos voksne og pædiatriske patienter, inkluderer gastrointestinale forstyrrelser (hovedsageligt kvalme, opkastning, diarré eller abdominale smerter) og hududslæt. Diarré er oftere set hos pædiatriske patienter i alderen 2 til 5 år og hos ældre patienter. Disse reaktioner er dosisafhængige, og de er som oftest milde til moderate. Reaktionerne er generelt forbigående, og de holder for det meste op, selvom behandlingen fortsættes.

Under kliniske studier med forekom dosisafhængige forhøjelser af serum-kreatinin hos omkring 36% af patienterne, selvom de fleste blev inden for normalområdet. Fald i gennemsnitlig kreatininclearance er observeret hos både pædiatriske og voksne patienter med beta-thalassæmi og jernophobning i det første år af behandlingen, men der er tegn på, at dette ikke falder yderligere i de efterfølgende år af behandlingen. Forhøjelser af levertransaminaser er blevet rapporteret. Planer for sikkerhedsmonitorering for nyre- og leverparametre anbefales. Auditive (nedsat hørelse) og visuelle (uklarheder i linsen) forstyrrelser er ikke almindelige, og årlige undersøgelser anbefales også (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er opstillet nedenfor med følgende opdeling: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden ( 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 5

Blod og lymfesystem

 

Ikke kendt:

Pancytopeni1, trombocytopeni1, forværret anæmi1, neutropeni1

Immunsystemet

 

Ikke kendt:

Allergiske reaktioner (inklusive anafylaktiske reaktioner og

 

angioødem)1

Metabolisme og ernæring

 

Ikke kendt:

Metabolisk acidose1

Psykiske forstyrrelser

 

Ikke almindelig:

Angst, søvnforstyrrelser

Nervesystemet

 

Almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Svimmelhed

Øjne

 

Ikke almindelig:

Katarakt, makulopati

Sjælden:

Optisk neuritis

Øre og labyrint

 

Ikke almindelig:

Døvhed

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Smerter i strubehoved

Mave-tarm-kanalen

 

Almindelig:

Diarré, forstoppelse, opkastning, kvalme, abdominalsmerter,

 

abdominal udspiling, dyspepsi

Ikke almindelig:

Gastrointestinal blødning, gastrisk ulcus (inklusive multiple

 

ulcura), ulcus duodeni, gastritis

Sjælden:

Øsofagitis

Ikke kendt:

Gastrointestinal perforation1, akut pancreatitis1

Lever og galdeveje

 

Almindelig:

Forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig:

Hepatitis, cholelithiasis

Ikke kendt:

Leversvigt1

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

Udslæt, kløe

Ikke almindelig:

Pigmentforstyrrelser

Ikke kendt:

Stevens-Johnsons syndrom1, allergisk vaskulitis1, urticaria1,

 

erythema multiforme1, alopeci1, toksisk epidermal nekrolyse

 

(TEN)1

Nyrer og urinveje

 

Meget almindelig:

Forhøjet blod-kreatinin

Almindelig:

Proteinuri

Ikke almindelig:

Renale tubulære forstyrrelser (erhvervet Fanconis syndrom),

 

glukosuri

Ikke kendt:

Akut nyresvigt1, tubolointerstitial nefritis1, nefrolitiasis1, renal

 

tubulær nekrose1

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Feber, ødem, træthed

1Bivirkninger indberettet fra erfaringer efter markedsføring. Disse stammer fra spontane rapporter, hvor det ikke altid er muligt at fastsætte en pålidelig frekvens eller årsagssammenhæng med eksponering af lægemidlet.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Galdesten og relaterede biliære sygdomme blev rapporteret hos omkring 2% af patienterne. Forhøjelser af levertransaminase blev rapporteret som bivirkning hos 2%. Transaminaseniveauer, der var mere end 10 gange over normalområdets øverste grænse, hvilket indikerer hepatitis, var usædvanlige (0,3%). Efter markedsføring er leversvigt, som nogle gange var fatalt, blevet rapporteret med deferasirox dispergibel tablet-formuleringen, specielt hos patienter med allerede eksisterende levercirrhosis (se pkt. 4.4). Der er efter markedsføring rapporteret om metabolisk acidose. Hovedparten af disse patienter havde nedsat nyrefunktion, renal tubulopati (Fanconis syndrom), eller diarré, eller forhold, hvor syre-base ubalance er en kendt komplikation (se pkt. 4.4). Der er rapporteret om tilfælde af alvorlig akut pancreatitis uden dokumenterede underliggende biliære tilstande. Som ved anden jernkelaterende behandling har højfrekvent høretab og linseuigennemsigtighed (tidlig katarakt) sjældent været observeret hos patienter i behandling med deferasirox (se pkt. 4.4).

Kreatininclearance ved transfusionsbetinget jernophobning

I en retrospektiv meta-analyse af 2.102 voksne og pædiatriske beta thalassæmi-patienter med transfusionsbetinget jernophobning, der blev behandlet med deferasirox dispergible tabletter i to randomiserede og fire åbne studier af op til fem års varighed, blev der i løbet af det første behandlingsår observeret et gennemsnitligt fald i kreatinin-clearance på 13,2% hos voksne patienter (95% CI: -14,4% til -12,1%; n=935) og på 9,9% (95% CI: -11,1% til -8,6%; n=1.142) hos pædiatriske patienter. Hos 250 patienter, der blev fulgt i op til fem, blev der ikke observeret yderligere fald i det gennemsnitlige kreatininclearance-niveau.

Klinisk studie hos patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromert

I et 1-årigt studie hos patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer og jernophobning (dispergible tabletter med en dosis på 10 mg/kg/day) var diarré (9,1%), udslæt (9,1%) og kvalme (7,3%) de hyppigste bivirkninger ved forsøgslægemidlet. Unormale værdier for serum- kreatinin og kreatininclearance blev indberettet hos henholdsvis 5,5% og 1,8% patienterne. Stigninger i leveraminotransferaser til over 2 gange baseline og 5 gange den øvre grænse for normalværdien blev rapporteret hos 1,8 % af patienterne.

Pædiatrisk population

I to kliniske studier blev vækst og seksuel udvikling ikke påvirket hos pædiatriske patienter behandlet med deferasirox i op til 5 år (se pkt. 4.4).

Diarré er rapporteret oftere hos pædiatriske patienter i alderen 2 til 5 år end hos ældre patienter.

Renal tubulopati har hovedsagelig været rapporteret hos børn og unge med beta-thalassæmi behandlet med deferasirox. I rapporter efter markesdsføring, blev det set at en stor del af tilfældende af metabolisk acidose forekom hos børn i forbindelse med Fanconis syndrom.

Der er blevet rapporteret om akut pancreatitis, særligt hos børn og unge.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er indberettet tilfælde af overdosering (2-3 gange den foreskrevne dosis i flere uger). I et tilfælde resulterede dette i subklinisk hepatitis, som forsvandt efter afbrydelse i behandlingen. Enkelte doser på 80 mg/kg af den dispergible tablet-formulering af deferasirox (svarende til en dosis på 56 mg/kg af de filmovertrukne tabletter) i jernophobede, thalassæmipatienter forårsagede let kvalme og diarré hos thalassæmipatienter med jernophobning.

Akutte tegn på overdosering kan inkludere kvalme, opkastning, hovedpine og diarré. Overdosering kan behandles ved at fremkalde opkastning eller ved gastrisk skylning, og ved symptomatisk behandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Jernkelerende præparat, ATC-kode: V03AC03

Virkningsmekanisme

Deferasirox er en oralt aktiv kelator, der er stærkt selektiv for jern (III). Det er en tridentat ligand, der binder jern med høj affinitet med en ratio på 2:1. Deferasirox fremmer ekskretionen af jern, primært i fæces. Deferasirox har lav affinitet for zink og kobber, og forårsager ikke lave serum-niveauer for disse metaller.

Farmakodynamisk virkning

I et studie i metabolisk jernbalance hos voksne thalassæmipatienter med jernophobning, forårsagede daglige defrasirox-doser på 10, 20 og 40 mg/kg (dispergibel tablet-formulering) en gennemsnitlig nettoudskillelse på henholdsvis 0,119, 0,329 og 0,445 mg Fe/kg kropsvægt/dag.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kliniske studier omkring virkningen blev udført med deferasirox dispergible tabletter.

Deferasirox er undersøgt hos 411 voksne (alder ≥ 16 år) og 292 pædiatriske patienter (alder 2 til

< 16 år) med kronisk jernophobning forårsaget af blodtransfusioner. Af de pædiatriske patienter var 52 af disse 2 til 5 år gamle. De underliggende tilstande, der krævede blodtransfusion, inkluderede beta-thalassæmi, seglcelleanæmi og andre medfødte og erhvervede anæmier (myelodysplastiske syndromer, Diamond-Blackfan-syndrom, aplastisk anæmi og andre meget sjældne anæmier).

Daglig behandling med den dispergible tablet-formlering for deferaosirox med doser på

20 og 30 mg/kg i et år hos voksne og pædiatriske patienter med beta-thalassæmi, som hyppigt modtog transfusioner, førte til reduktioner i indikatorer for totalt kropsjern; lever-jernkoncentrationen blev reduceret med henholdsvis omkring -0,4 og -8 mg Fe/g lever (biopsi-tørvægt) i gennemsnit, og serum-ferritin blev reduceret med henholdsvis omkring -36 og -926 µg/l i gennemsnit. Ved samme doser var ratioen for jernudskillelse: jernindtag henholdsvis 1,02 (hvilket indikerer netto-jernbalance) og 1,67 (hvilket indikerer netto-jernudskillelse). Deferasirox forårsagede lignende respons hos patienter med jernophobning med andre anæmier. Daglige doser (dispergible tablet-formulering) på 10 mg/kg i et år kunne opretholde leverjern og serum-ferritinniveauer og forårsage netto jernbalance hos patienter, der sjældent modtog transfusioner eller udskiftningstransfusioner. Serum-ferritin, der blev vurderet ved månedlig monitorering, afspejlede ændringer i lever-jernkoncentration. Dette tyder på, at tendenser i serum-ferritin kan anvendes til at monitorere respons på behandling. Begrænsede kliniske data (29 patienter med normal hjertefunktion ved baseline), der blev opnået med MRI, indikerer, at behandling med deferasirox 10-30 mg/kg/dag (dispergibel tablet-formulering)i 1 år også kan reducere jern-niveauer i hjertet (i gennemsnit, MRI T2* øget fra 18,3 til 23,0 millisekunder).

Hovedanalysen af det afgørende sammenligningsstudie hos 586 patienter med beta-thalassæmi og transfusionsbetinget jernophobning viste ikke non-inferiority af deferasirox dispergible tabletter sammenlignet med deferoxamin i analysen af den totale patientpopulation. I en post-hoc-analyse af dette studie blev non-inferiority-kriteriet opnået i undergruppen af patienter med lever- jernkoncentration ≥ 7 mg Fe/g biopsi-tørvægt behandlet med deferasirox dispergible tabletter (20 og 30 mg/kg) eller deferoxamin (35 til ≥ 50 mg/kg). Hos patienter med lever-jernkoncentration < 7 mg Fe/g biopsi-tørvægt, der blev behandlet med deferasirox dispergible tabletter (5 og 10 mg/kg) eller deferoxamin (20 eller 35 mg/kg), blev non-inferiority imidlertid ikke opnået. Dette skyldtes ubalance i doseringen af de to kelatorer. Denne ubalance opstod, fordi patienter på deferoxamin fik tilladelse til at blive på deres før-studiedosering, selvom denne dosis var højere end den protokolspecificerede dosis. 56 patienter under 6 år deltog i dette afgørende studie, 28 af dem modtagende deferasirox dispergible tabletter.

Det fremgik af prækliniske og kliniske studier, at deferasirox dispergible tabletter kunne være ligeså aktive som deferoxamin, når de blev administreret i en dosisratio på 2:1 (det vil sige en dosis deferasirox dispergible tabletter, der numerisk er halvdelen af deferoxamindosis). For deferasirox filmovertrukne tabletter kan en dosisratio på 3:1 overvejes (det vil sige at en dosis af deferasirox filmovertrukne tabletter, der numerisk er en tredjedel af deferoxamindosis). Imidlertid blev denne dosisrekommendation ikke vurderet prospektivt i de kliniske studier.

I tillæg, producerede deferasirox dipergible tabletter i dosis op til 20 og 30 mg/kg et fald i lever- jernkoncentration og serum-ferritin sammenlignelig med det opnået hos patienter med beta- thalassæmi. Dette forekom hos patienter med lever-jernkoncentration ≥ 7 mg Fe/g biopsi-tørvægt med forskellige sjældne anæmier eller seglcellesygdom.

267 børn i alderen 2 til <6 år (ved studieoptagelse) med transfusionsbetinget hæmosiderose fik deferasirox i et 5-års observationsstudie. Der var ingen klinisk relevante forskelle i sikkerhed og tolerabilitet af Exjade hos pædiatriske patienter i alderen 2 til <6 år sammenlignet med den samlede population af voksne og ældre børn, inklusive stigning i serum-kreatinin på >33% og over den øvre normalgrænse ved ≥2 på hinanden følgende målinger (3,1%) samt stigning i alanin-aminotransferase (ALAT) til mere end 5 gange den øvre normalgrænse (4,3%). Der blev rapporteret enkeltstående tilfælde af stigning i ALAT og aspartat-aminotransferase hos henholdsvis 20,0% og 8,3% af de

145 patienter, som gennemførte studiet.

173 voksne og pædiatriske patienter med transfusionsafhængig thalassæmi eller myelodysplastisk syndrom blev behandlet i 24 uger i et studie, der undersøgte sikkerheden af deferasirox filmovertrukne tabletter og dispergible tabletter. Der blev observeret en sammenlignelig sikkerhedsprofil for filmovertrukne tabletter og dispergible tabletter.

Deferasirox dipergible tabletter blev vurderet i et 1-årigt randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie hos patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer og jernophobning. Studiet sammenlignede virkningen af to forskellige deferasirox-behandlinger med dispergible tabletter (startdoser på 5 og 10 mg/kg/dag, 55 patienter i hver arm) og tilsvarende placebo (56 patienter). Studiet indrullerede 145 voksne og 21 pædiatriske patienter. Den primære effektparameter var ændringen i jernkoncentrationen i leveren (LIC) fra baseline efter 12 måneders behandling. En af de sekundære effektparametre var ændringen i serumferritin mellem baseline og fjerde kvartal. Ved en startdosis på 10 mg/kg/dag medførte deferasirox dipergible tabletter reduktioner i indikatorer for total-jern i kroppen. I gennemsnit faldt jernkoncentrationen i leveren med 3,80 mg Fe/g tørvægt hos patienter, der blev behandlet med deferasirox dipergible tabletter (startdosis 10 mg/kg/dag), og steg med 0,38 mg Fe/g tørvægt hos patienter, der fik placebo (p<0,001). I gennemsnit faldt serumferritin med 222,0 µg/l hos patienter, der blev behandlet med deferasirox dipergible tabletter (startdosis 10 mg/kg/dag), og steg med 115 µg/l hos patienter, der fik placebo (p<0,001).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med EXJADE i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af kronisk jernoverskud, der kræver kelatbehandling (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

EXJADE filmovertrukne tabletter udviser højere biotilgængelighed sammenlignet med EXJADE dispergible tabletter. Efter justering af styrken var den filmovertrukne tablet-formulering (360 mg) ækvivalent med EXJADE dispergible tabletter (500 mg), hvad angik det gennemsnitlige areal under tidskurven for plasmakoncentrationen (AUC) under faste. Cmax steg med 30% (90% CI: 20,3%- 40,0%), men den kliniske dosis-respons-analyse viste intet bevis på nogen klinisk relevant effekt af en sådan stigning.

Absorption

Deferasirox (dispergibel tablet-formulering) bliver absorberet efter oral administration med en mediantid til maximum plasmakoncentration (tmax) på omkring 1,5 til 4 timer. Den absolutte biotilgængelighed (AUC) af deferasirox (dispergibel tablet-formulering) er omkring 70% sammenlignet med en intravenøs dosis. Den absolutte biotilgængelighed af den filmovertrukne tablet- formulering er ikke fastlagt. Biotilgængeligheden af deferasirox filmovertrukne tabletter var 36% højere end den for dispergible tabletter.

Et studie om madens effekt på indtagelse af filmovertrukne tabletter hos raske, fastende forsøgspersoner sammen med et måltid med enten et lavt fedtindhold (fedtindhold<10% af kalorieindtaget) eller sammen med et måltid med et højt fedtindhold (fedtindhold>50% af kalorieindtaget), viste et lille fald i AUC og Cmax (11% og 16%, respektivt). Efter indtagelse af et måltid med højt fedtindhold steg AUC og Cmax (18% og 29%, respektivt). Ændring af formuleringen og effekten af måltider med højt fedtindhold kan have en forstærkende effekt på stigningen i Cmax, hvorfor det anbefales at de filmovertrukne tabletter tages på tom mave eller med et let måltid.

Fordeling

Deferasirox er stærkt (99%) proteinbundet til plasmaproteiner. Deferasirox er næsten udelukkende bundet til serum-albumin, og har et lavt fordelingsvolumen på omkring 14 liter i voksne.

Biotransformation

Glucoronidering er den primære metaboliske vej for deferasirox, med efterfølgende udskillelse i galden. Dekonjugering af glukuronider i tarmen og efterfølgende reabsorption (enterohepatisk recirkulation) er sandsynlig: i et studie med raske frivillige resulterede administration af cholestyramin efter en enkelt dosis deferasirox i en 45% nedsættelse i eksponeringen (AUC) af deferasirox.

Deferasirox bliver primært gluconideret af UGT1A1 og i mindre grad af UGT1A3. CYP450-katalyseret (oxidativ) metabolisme af deferasirox er tilsyneladende mindre i mennesker (8%). In vitro blev der ikke observeret hæmning af deferasirox-metabolisme af hydroxyurea.

Elimination

Deferasirox og dets metabolitter bliver primært udskilt i fæces (84% af dosis). Renal udskillelse af deferasirox og dets metabolitter er minimal (8% af dosis). Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (t1/2) varierede fra 8 til 16 timer. Transportproteinerne MRP2 og MXR (BCRP) er involveret i den biliære udskillelse af deferasirox.

Linearitet/non-linearitet

Cmax og AUC0-24t for deferasirox øgedes næsten lineært med dosis ved ligevægtstilstande. Ved gentagen dosering øgedes eksponeringen med en akkumulationsfaktor på 1,3 til 2,3.

Karakteristika i patienter

Pædiatriske patienter

Den samlede eksponering af unge (12 til ≤ 17 år) og børn (2 til ≤ 12 år) for deferasirox efter enkelte og gentagne doser var lavere end for voksne patienter. Hos børn under 6 år var eksponeringen omkring 50% lavere end hos voksne. Da dosering er justeret individuelt i henhold til respons, forventes dette ikke at have kliniske konsekvenser.

Køn

Kvinder har en moderat mindre påviselig clearance (med 17,5%) for deferasirox sammenlignet med mænd. Da dosering er justeret individuelt i henhold til respons, forventes dette ikke at have kliniske konsekvenser.

Ældre patienter

Farmakokinetiken for deferasirox er ikke undersøgt for ældre patienter (65 år eller derover).

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Farmakokinetiken for deferasirox er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Farmakokinetikken af deferasirox blev ikke påvirket af lever-aminotransferaseværdier på op til 5 gange den øvre grænse af normalområdet.

I et klinisk studie, hvor der blev givet enkeltdoser på 20 mg deferasirox dispergible tabletter/kg, var den gennemsnitlige eksponering øget med 16% hos personer med let nedsat leverfunktion (Child- Pugh Class A) og med 76% hos personer med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh Class B) sammenlignet med personer med normal leverfunktion. Den gennemsnitlige Cmax af deferasirox hos personer med let til moderat nedsat leverfunktion var øget med 22%. Eksponeringen var øget med 2,8 gange hos en person med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh Class C) (se pkt. 4.2 og 4.4).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet eller karcinogenicitet. De primære fund var nyretoksicitet og linseuklarhed (katarakt). Lignende fund er set i neonatale og unge dyr. Nyretoksiciteten menes primært at skyldes jernmangel hos dyr, der ikke tidligere havde ophobning af jern.

Tests for genotoksicitet in vitro var negative (Ames test, chromosomal aberrationtest). Ved dødelige doser i ikke-jernophobede rotter forårsagede deferasirox dannelse af mikronuclei in vivo i knoglemarven, men ikke i leveren. Sådanne effekter blev ikke set hos jern-præeksponerede rotter. Deferasirox var ikke carcinogent, når det blev administreret til rotter i et 2-års studie og transgene p53+/- heterozygote mus i et 6-måneders studie.

Potentialet for reproduktionstoksicitet blev vurderet i rotter og kaniner. Deferasirox var ikke teratogent. Derimod forårsagede deferasirox øget frekvens af skeletale forandringer og dødfødte unger hos rotter ved høje doser, der var stærkt toksiske for den ikke-jernophobede moder. Deferasirox forårsagede ikke andre effekter på fertilitet eller reproduktion.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkernen:

Cellulose, mikrokrystallisk

Crospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Poloxamer 188

Overtræk:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol (4000)

Talcum

Indigocarminin aluminiumpigment (E132)

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger

Enkeltpakningerne indeholder 30 eller 90 filmovertrukne tabletter mens multipakningerne indeholder 300 (10 pakker á 30) filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EXJADE 90 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/06/356/011

EU/1/06/356/012

EU/1/06/356/013

EXJADE 180 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/06/356/014

EU/1/06/356/015

EU/1/06/356/016

EXJADE 360 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/06/356/017

EU/1/06/356/018

EU/1/06/356/019

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. august 2006

Dato for seneste fornyelse: 18. april 2016

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu og på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside http://laegemiddelstyrelsen.dk

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet