Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exubera (insulin human) – Produktresumé - A10AF01

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnExubera
ATC-kodeA10AF01
Indholdsstofinsulin human
ProducentPfizer Limited
Hver enkeltdosisblister indeholder 1 mg humant insulin.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

EXUBERA 1 mg inhalationspulver, afdelt.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Eksponeringen for humant insulin efter indgift af 3 blistere à 1 mg er betydeligt større end den efter 1 enkelt blister à 3 mg. Blistere à 3 mg kan derfor ikke erstattes med 3 blistere à 1 mg (se pkt. 4.2, 4.4. og 5.2).

Fremstillet ved rekombinant DNA-teknologi ved hjælp af Escherichia coli.

til

salg

En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

autoriseret

 

 

 

3.

LÆGEMIDDELFORM

 

 

 

Inhalationspulver, afdelt.

 

 

 

Hvidt pulver.

 

 

 

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

 

 

 

 

 

4.1

Terapeutiske indikationer

længere

 

 

 

 

 

 

 

 

EXUBERA er indiceret til behandling af voksne patienter med type 2 diabetes mellitus, som ikke er

tilstrækkelig kontrolleret på orale antidiabetika, og som kræver insulinbehandling.

 

 

 

ikke

 

 

 

 

EXUBERA er også indiceret til behandling af voksne patienter med type 1 diabetes mellitus i tillæg til langtidsvirkende eller middellangtvirkende subkutant insulin, hvis den mulige fordel ved tillæg af inhaleret insulin opvejer de mulige sikkerhedsaspekter (se pkt. 4.4).

 

er

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

EXUBERA (inhaleret humant insulin) er et hurtigtvirkende humant insulin til behandling af type 1

Lægemidlet

 

eller type 2 diabetes. Inhaleret humant insulin kan anvendes alene eller i kombination med orale antidiabetika og/eller langtidsvirkende eller middellangtvirkende insuliner indgivet subkutant for at optimere glykæmisk kontrol.

EXUBERA findes i 1 mg og 3 mg enkeltdosisblistere, som kun anvendes ved hjælp af insulin- inhalatoren som oral pulmonal inhalationsbehandling.

Inhalation af 3 konsekutive enkeltdosisblistere à 1 mg giver betydelig højere insulineksponering end inhalation af 1 enkeltdosisblister à 3 mg. Derfor bør 3 enkeltdosisblistere à 1 mg ikke erstattes af 1 enkeltdosisblister à 3 mg (se pkt. 2, 4.4 og 5.2).

Inhaleret humant insulin virker hurtigere end subkutant indgivet hurtigtvirkende humant insulin. På grund af den hurtigt indsættende virkning, skal inhaleret humant insulin gives indenfor 10 minutter før indtagelse af et måltid.

Startdosis og efterfølgende doser (dosering og tidspunkt) skal tilpasses individuelt af lægen og justeres i henhold til patientens individuelle respons og behov (f.eks. diæt, fysisk aktivitet og livsstil).

Daglige doser og tidspunkt for dosering

Der er ingen faste regler for insulindosering. Der anbefales dog en daglig startdosis på baggrund af følgende formel:

Legemsvægt (kg) x 0,15 mg/kg = total daglig dosis (mg). Den totale daglige dosis skal deles op i 3 doser, der indtages før måltiderne.

Vejledende guideline for initial EXUBERA-dosis før et måltid, udregnet efter legemsvægt, findes i

tabel 1:

 

 

 

 

salg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patientens

Initialdosis pr.

Vejledende

Antal 1 mg

Antal 3 mg

vægt

måltid

dosis i IE

blistere pr. dosis

blistere pr. dosis

 

60-79,9 kg

3 mg pr. måltid

8 IE

-

til1

 

 

30-39,9 kg

1 mg pr. måltid

3 IE

-

 

 

40-59,9 kg

2 mg pr. måltid

6 IE

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

humant insulin.

Tabel 1 ovenfor viser vejledende dosis i IE af hurtigtvirkendeautoriserethumant insulin for

 

 

80-99,9 kg

4 mg pr. måltid

11 IE

 

 

100-119,9 kg

5 mg pr. måltid

14 IE

 

 

120-139,9 kg

6 mg pr. måltid

16 IE

-

 

 

Tabel 1: Vejledende guideline for initial EXUBERA-dosis før et måltid (udregnet efter legemsvægt)

1 blister à 1 mg inhaleret insulin svarer ca. til injektion af 3 IE subkutant hurtigtvirkende humant insulin. 1 blister à 3 mg inhaleret insulin svarer ca. til injektion af 8 IE subkutant hurtigtvirkende

Det kan være nødvendigt at justere dosis pålængeregrund af måltidets størrelse, næringsstoffernes sammensætning, tidspunkt på døgnet (højere insulinbehov om morgenen), blodsukkerkoncentration forud for måltidet, nylig eller forventet fysisk aktivitet.

initial, EXUBERA doser i mg før et måltid.

EXUBERA bør derfor anvendes med forsigtighed hos patienter med lav legemsvægt. Brug af EXUBERA til patienter, som kræver dosistitrering på mindre end 1 mg anbefales ikke (se pkt. 4.4.).

I forbindelse med interkurrente respiratoriske sygdomme (f.eks. bronkitis, øvre luftvejsinfektioner)

kan tæt blodsukkerkontrol og individuel dosisjustering være nødvendig (se pkt. 4.4).

 

 

ikke

Yderligere information vedrørende brugen af insulininhalatoren findes i brugsanvisningen.

 

er

 

Nedsat lever- og nyrefunktion

Hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion kan insulinbehovet være mindsket.

Lægemidlet

 

 

Børn og unge

Langtidssikkerheden af inhaleret humant insulin er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter med diabetes, og anvendelse til patienter under 18 år anbefales derfor ikke (se pkt. 5.2).

Ældre

Erfaring med inhaleret insulin til patienter ≥ 75 år er begrænset.

Kronisk hjerteinsufficiens

Erfaring med inhaleret insulin til patienter med kronisk hjerteinsufficiens er begrænset, og anvendelse til patienter med signifikant kompromitteret lungefunktion anbefales derfor ikke.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Hypoglykæmi.

Patienter i EXUBERA-behandling må ikke ryge under behandling, og de skal være stoppet med at ryge mindst 6 måneder før, de starter EXUBERA-behandling. Hvis en patient starter eller genoptager rygning, skal EXUBERA-behandling omgående afbrydes, da der vil være øget risiko for hypoglykæmi, og der skal herefter påbegyndes anden behandling (se pkt. 5.2).

Patienter, der skal starte på behandling med EXUBERA, skal have grundig anvisning i brugen af inhalatoren (se brugsanvisningen). Patienten skal inhalere insulinpulveret gennem mundstykket i én langsom og ensartet inhalation. Patienten skal derefter holde vejret i 5 sekunder og derefter puste ud på normal vis. En ensartet og standard inhalationsteknik skal anvendes for at sikre både optimal og ensartet lægemiddeladministration.

Dårligt kontrolleret, ustabil eller alvorlig astma.

til

salg

 

Alvorlig (GOLD stadie III eller IV) Kronisk Obstruktiv Lungesygdom (KOL).

 

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

 

 

autoriseret

 

 

Patienter bør undgå at udsætte produktet for høj fugtighed eller relativt fugtige forhold, f.eks. et tildampet badeværelse, når de skal tage deres dosis.

Hvis insulininhalatoren uforvarende udsættes for ekstremt fugtige forhold under anvendelsen, fører dette sædvanligvis til en efterfølgende nedsættelse af den insulindosis, som afgives fra inhalatoren. I dette tilfælde skal insulinfrigivelsesenheden skiftes inden den næste inhalation (se pkt. 6.6).

Dosering

 

 

længere

 

 

 

Hvis en patient overføres til en anden type eller et andet mærke insulin, bør dette ske under streng

medicinsk kontrol, da det kan blive nødvendigt at justere dosis.

Konsekutiv inhalation af 3 blistere à 1 mg giver betydeligt højere insulineksponering end 1 blister à

 

 

ikke

 

3 mg. Derfor bør 3 blistere à 1 mg ikke erstattes med 1 blister à 3 mg (se pkt. 2, 4.2 og 5.2).

 

er

 

 

Hvis blistere à 3 mg midlertidigt ikke er tilgængelige, skal disse erstattes med 2 blistere à 1 mg, og

blodsukkeret skal kontrolleres nøje.

 

Lægemidlet

 

 

 

1 blister à 1 mg inhaleret insulin svarer ca. til 3 IE subkutant injiceret hurtigtvirkende humant insulin. EXUBERA bør derfor anvendes med forsigtighed til patienter med lav legemsvægt. Brug af EXUBERA til patienter, som skal have dosistitrering på mindre end 1 mg anbefales ikke (se pkt. 4.2).

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi, som generelt er den hyppigst forekommende bivirkning ved insulinbehandling inklusiv EXUBERA og mange orale antidiabetika, kan forekomme, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. Svære hypoglykæmiske anfald kan, specielt hvis de recidiverer, føre til neurologiske skader. Længerevarende eller svære hypoglykæmiske anfald kan være livstruende.

Symptomer på hypoglykæmi opstår sædvanligvis pludseligt og kan omfatte koldsved, kold bleg hud, træthed, nervøsitet eller tremor, angst, usædvanlig træthed eller svaghed, konfusion, koncentrations- besvær, døsighed, ekstrem sultfornemmelse, synsforstyrrelser, hovedpine, kvalme og palpitationer.

Svær hypoglykæmi kan føre til bevidstløshed og/eller krampeanfald og kan resultere i midlertidig eller permanent forringelse af hjernefunktionen eller død.

Pulmonal sikkerhed Underliggende luftvejssygdom

Hypoglykæmi kan generelt korrigeres ved øjeblikkelig indtagelse af kulhydrater. Patienten bør altid have glucose på sig for omgående at kunne tage dette, hvis det skulle blive nødvendigt.

Udeladelse af et måltid eller ikke planlagt anstrengende fysisk aktivitet kan føre til hypoglykæmi. Patienter, hvis blodsukkerkontrol er væsentligt forbedret, f.eks ved intensiveret insulinbehandling, kan opleve ændringer i deres sædvanlige advarselssymptomer på hypoglykæmi og bør orienteres herom.

De sædvanlige advarselssymptomer kan udeblive hos patienter, som har haft diabetes i lang tid.

Enkelte patienter, der har oplevet hypoglykæmiske reaktioner efter skift fra animalsk insulin til humant insulin, har indberettet, at de tidlige advarselssymptomer på hypoglykæmi var mindre udtalte

eller forskellige fra dem, de oplevede med deres tidligere insulin.

salg

 

Før en rejse mellem forskellige tidszoner bør patienten rådes til at kontakte lægen, da dette kantilbetyde,

at det er nødvendigt at tage insulin og måltider på andre tidspunkter end normalt.

 

autoriseret

 

Utilstrækkelig dosering eller seponering af behandling specielt hos insulinkrævende diabetikere kan føre til hyperglykæmi og diabetisk ketoacidose, som kan medføre død.

Ved behandling med andre antidiabetika skal hver enkelt dosis nøje justeres for at kunne bestemme den optimale dosis, der kræves for at opnå den ønskede farmakologiske effekt.

Insulinbehovet kan ændres af interkurrente tilstande såsom sygdom, emotionelle forstyrrelser eller

stress.

længere

 

EXUBERA bør ikke anvendes til patienter med lungesygdomme som f.eks. astma og KOL, da der er begrænsede data til belysning af sikker anvendelse hos disse patienter.

 

 

ikke

Samtidig brug af bronkodilatorer som f.eks. salbutamol kan øge absorptionen af EXUBERA og kan

derfor øge risikoen for hypoglykæmi, hvis disse anvendes til at afhjælpe akutte luftvejssymptomer (se

pkt. 4.5).

er

 

Respiratorisk

 

 

 

Lægemidlet

 

 

Bronkospasme kan forekomme i sjældne tilfælde. Patienter der oplever dette, skal ophøre med EXUBERA-behandling og omgående søge læge. Genoptages EXUBERA-behandling kræves der en omhyggelig risikovurdering, og behandling må kun ske under tæt medicinsk kontrol i passende kliniske faciliteter.

Nedsat lungefunktion

I kliniske forsøg er der set små men konstante forskelle i fald i lungefunktionen (især Forced Expiratory Volume i et sekund (FEV1)) imellem behandlingsgrupperne med en lille fordel til patienter behandlet med sammenligningsprodukt. I kliniske forsøg på op til 2 år ses intet accelereret fald efter 3- 6 måneder. Disse små forskelle mellem behandlingsgrupperne forsvandt inden for 6 uger efter seponering efter 2 års behandling (se pkt. 4.8 og 5.1).

Alle patienter, der starter på behandling med EXUBERA, skal have foretaget en baseline lungefunktionsundersøgelse (f.eks. spirometri for at måle FEV1). Virkning og sikkerhed af inhaleret humant insulin hos patienter med en baseline på FEV1 < 70% er ikke blevet fastslået og brug af inhaleret humant insulin i denne patientgruppe anbefales ikke. En opfølgningsundersøgelse af lungefunktionen efter de første 6 måneder af behandlingen er anbefalet. Hvis der efter 6 måneder ses et fald på <15% i FEV1 bør spirometri gentages efter 1 år, og herefter 1 gang om året. Hvis der efter 6

måneder ses et fald på 15-20% eller >500 ml i forhold til baseline lungefunktion, bør spirometri gentages efter 3 måneder.

Hos patienter med et bekræftet (dvs. mindst 2 på hinanden følgende tests, foretaget med 3-4 ugers mellemrum) fald i FEV1 på >20% i forhold til baseline, bør behandling med EXUBERA seponeres, og patienten skal monitoreres som klinisk indiceret. Der er ingen erfaring med at genoptage behandlingen med EXUBERA hos patienter, hvor lungefunktionen er vendt tilbage til normalt niveau.

Patienter, som udvikler dyspnø under behandling med EXUBERA bør undersøges for, om dette skyldes lunge- eller hjerteproblemer. I tilfælde af lungeødem, eller hvis der opstår klinisk relevant nedsat lungefunktion, bør EXUBERA seponeres, og patienten skiftes over til injicerbart insulin.

Interkurrent luftvejssygdom

salg

EXUBERA er i kliniske forsøg blevet givet til patienter med interkurrent luftvejssygdom (f.eks.til

bronkitis, øvre luftvejsinfektioner). Der er ikke set en øget risiko for hypoglykæmi eller dårlig

 

glykæmisk kontrol i disse forsøg. Under interkurrent luftvejssygdom kan tæt kontrol af blodsukker og

dosisjustering være nødvendig på individuel basis (se pkt. 4.2). Der er ingen erfaring med EXUBERA

til patienter med pneumoni.

 

Tidligere rygere

I kliniske forsøg med EXUBERA er der diagnosticeret 6 nye tilfælde af primær lungemalignitet blandt patienter behandlet med EXUBERA, og 1 nyt tilfælde blandt patienter behandlet med

sammenligningsprodukt. Efter markedsføring er der også rapporteret om 1 tilfælde af primær

 

autoriseret

lungemalignitet hos en patient behandlet med EXUBERA. I kontrollerede kliniske forsøg med

længere

 

EXUBERA er hyppigheden af ny primær lungecancer pr. 100 patientår behandlet med forsøgsmedicin 0,130 (5 tilfælde på 3800 patientår) for EXUBERA-behandlede patienter og 0,03 (1 tilfælde på 3900 patientår) for patienter behandlet med sammenligningsprodukt. Der er for få tilfælde til at afgøre, om disse tilfælde kan tilskrives behandling med EXUBERA. Alle patienter, der blev diagnosticeret med lungecancer, har røget cigaretter.

 

 

ikke

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer påvirker glucosemetabolismen, og justering af insulindosis kan være nødvendig.

 

er

 

Stoffer, som kan forstærke den blodsukkersænkende virkning og som kan øge risikoen for

hypoglykæmi omfatter orale antidiabetika, angiotensin konverterende enzym (ACE) hæmmere,

monoaminoxidase (MAO) hæmmere, non-selektive betablokkere, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Lægemidlet

 

 

Administration af salbutamol før EXUBERA kan give øget insulinabsorption (se pkt. 5.2).

Administration af fluticason før EXUBERA har ingen virkning på EXUBERAs insulinabsorption (se pkt. 5.2).

Aktiv rygning forstærker i høj grad, mens passiv rygning hos ikke-rygere nedsætter hastigheden og graden af absorptionen af EXUBERA (se pkt. 4.3 og 5.2).

Stoffer, som kan nedsætte den blodsukkersænkende effekt omfatter kortikosteroider, danazol, orale antikontraceptiva, thyreoideahormoner, væksthormoner, sympatomimetika og thiazider. Octreotid/lanreotid kan både øge eller nedsætte insulinbehovet.

Betablokkere kan maskere hypoglykæmiske symptomer. Alkohol kan intensivere og forlænge den hypoglykæmiske effekt af insulin.

Indgift af EXUBERA 10 minutter før indgift af salbutamol påvirkede ikke det bronkodilatoriske respons af salbutamol hos ikke-diabetikere med mild-moderat astma.

Andre lægemidler, der kan ændre pulmonal absorption eller lungepermeabiliteten, er ikke undersøgt. Der tilrådes tæt kontrol af blodsukkerkoncentrationerne og passende dosistitrering, når der anvendes inhaleret humant insulin hos disse patienter. Forsigtighed tilrådes, hvis EXUBERA-behandling anvendes samtidigt med disse lægemidler.

4.6 Graviditet og amning

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af EXUBERA-behandling under graviditet. Inhaleret insulin fremkalder hyppigt insulinantistoffer, hvoraf risikoen for fosteret er ukendt. EXUBERA bør

Som med andre insulinpræparater kan patientens koncentrations- og reaktionsevne være nedsat som følge af hypoglykæmi. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

derfor ikke anvendes under graviditet. Når en patient i EXUBERA-behandling bliver gravid, bør

salg

inhaleret insulin erstattes med passende subkutant insulin.

til

Ammende kvinder kan have behov for at justere insulindosis og diæt.

 

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

 

 

 

autoriseret

 

 

4.8 Bivirkninger

Sikkerheden af EXUBERA-behandling alene eller i kombination med subkutant insulin eller orale

 

 

 

 

 

længere

 

 

lægemidler er evalueret i kliniske forsøg på mere end 2700 patienter med type 1 eller type 2 diabetes,

inklusiv mere end 1975 voksne, der var i behandling i mere end 6 måneder, og mere end 745 voksne i

mere end 2 år.

 

 

 

 

 

 

 

Tabellen nedenfor viser de mulige bivirkninger, som er set i kontrollerede kliniske forsøg med

deltagelse af mere end 1970 patienter behandlet med EXUBERA.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organklasse

 

 

Meget

 

Almindelig

Ikke almindelig

 

 

 

 

ikke

 

(1/100, < 1/10)

(1/1000, < 1/100)

 

 

 

 

 

almindelig

 

 

 

 

 

 

(1/10)

 

 

 

 

 

Infektiøse og

er

 

 

 

 

Pharyngitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parasitære sygdomme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

Hypoglykæmi

 

Problemer med mandlerne

 

 

Stofskiftesygdomme

 

 

 

 

 

og ernærings-

 

 

 

 

 

 

 

 

betingede sygdomme

 

 

 

 

 

 

 

Sygdomme i

 

 

Hoste

 

Dyspnø

Næseblod

 

 

åndedrætsorganer,

 

 

 

Produktiv hoste

Bronkospasme

 

 

brysthule og

 

 

 

 

Halsirritation

Hvæsende vejrtrækning

 

 

mediastinum

 

 

 

 

Tør hals

Dysfoni

 

 

 

 

 

 

 

 

Pharyngolaryngeale smerter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

 

 

 

 

Mundtørhed

 

 

sygdomme

 

 

 

 

 

 

 

 

Almene lidelser og

 

 

 

 

Brystsmerter

 

 

reaktioner på

 

 

 

 

 

 

 

 

indgivelsesstedet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bemærk: I det samlede kliniske program, omfattende ukontrollerede forlængelsesforsøg, er der 2 rapporter af pleural effusion, hvor en behandlingsrelateret virkning ikke kan udelukkes.

Hypoglykæmi

Som for andre insulinpræparater er hypoglykæmi også den hyppigst forekommende bivirkning hos patienter i EXUBERA-behandling.

Hoste

 

salg

 

 

Hosten opstår generelt inden for sekunder til minutter efter insulininhalationen og er primært mild.

 

Hosten aftager over tid. 1% af patienterne seponerede EXUBERA-behandling på grund af hoste.

 

Dyspnø

til

 

 

 

autoriseret

 

 

Størstedelen (> 95%) af de rapporterede dyspnøtilfælde var milde til moderate. 0,4 % af de

 

 

forsøgspersoner, der var i EXUBERA-behandling seponerede behandlingen på grund af dyspnø.

Brystsmerter

En række forskellige brystrelaterede symptomer ses som behandlingsrelaterede bivirkninger og blev karakteriseret som værende ikke-specifikke brystsmerter. Størstedelen (> 95%) af disse bivirkninger var milde til moderate. Én forsøgsperson fra EXUBERA-gruppen og én fra sammenligningsprodukt- gruppen seponerede behandling på grund af brystsmerter. Det er væsentligt, at forekomsten af bivirkninger af alle årsager, der var relateret til koronararteriesygdom, såsom angina pectoris eller myokardieinfarkt, ikke øges ved brug af EXUBERA.

Andre bivirkninger

Fald i FEV1

Små forskelle i faldet i FEV1 imellem behandlingsgrupperne ses i gruppen behandlet med EXUBERA

accelereret fald efter 3-6 måneder. Seponering af EXUBERA-behandling efter 2 år førte til, at forskellene mellem behandlingsgrupperne forsvandt inden for 6 uger (se pkt. 4.4 og 5.1).

i sammenligning med sammenligningsprodukt-behandling. I kliniske forsøg på op til 2 år ses ikke

ikke

længere

 

er

på ≥ 15% ses hos 1,3% af de EXUBERA-behandlede patienter

Et fald i forhold til baseline i FEV1

med type 1 diabetes og hos 5,0% af de EXUBERA-behandlede type 2 diabetikere.

Lægemidlet

 

 

Insulinantistoffer

 

 

Der kan dannes insulinantistoffer under behandling med alle insuliner inklusiv EXUBERA. I kliniske forsøg dannes insulinantistoffer hyppigere og det gennemsnitlige insulinantistof-niveau er højere hos patienter, som skiftede deres subkutane humane insulin ud med EXUBERA sammenlignet med forsøgspersoner, der forblev i behandling med subkutant humant insulin. Insulinantistof-niveauet var højere hos patienter med type 1 diabetes sammenlignet med patienter med type 2 diabetes, og et stabilt niveau blev opnået inden for 6-12 måneders eksponering for begge grupper. Der er ikke identificeret nogen klinisk betydning af disse antistoffer.

Overfølsomhedsreaktioner

Som med andre insuliner kan der meget sjældent forekomme generaliserede allergiske reaktioner. Disse reaktioner over for insulin eller hjælpestofferne kan muligvis være forbundet med generaliseret hudreaktion, angioødem, bronkospasme, hypotension og shock, og de kan være livstruende (se pkt. 4.4 Respiratorisk).

Ødem og refraktionsanomalier i øjet

Subkutant Lispro (18 E)
Exubera (6 mg)
Hurtigtvirkende humant insulin (18
E)

Insulinbehandling kan give natriumretention og ødem. Refraktionsanomalier i øjet kan forekomme ved initiering af insulinbehandling. Disse symptomer er normalt af forbigående karakter.

4.9 Overdosering

Der kan forekomme hypoglykæmi som et resultat af et insulinoverskud i forbindelse med fødeindtagelse, energiforbrug eller begge dele.

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles med oral indtagelse af kulhydrater. Dosis- justering, ændring i kostplaner eller fysisk aktivitet kan være nødvendig.

salg

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon (0,5-1 mg) eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Glucoseopløsning skal også gives intravenøst, hvis patienten ikke responderer på glucagon inden for

10–15 minutter.

autoriseret

til

 

Efter at have genvundet bevidstheden, anbefales det at give patienten oral kulhydrat for at undgå tilbagefald.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lægemidler, som anvendes ved diabetes, ATC-kode: A10AF01.

Virkningsmekanisme

Humant insulin sænker blodsukkeret og fremskynder den anabolske effekt og mindsker ligeledes den katabolske effekt, fremmer transporten af glucose til cellerne og dannelsen af glycogen til muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Insulin hæmmer glycogenolyse og gluconeogenese, øger lipogenesen i lever og fedtvæv samt hæmmer lipolysen. Humant insulin fremskynder ligeledes

optagelsen af aminosyrer i cellerne samt fremskynder proteinsyntesen og øger kaliumoptagelsen i

cellerne.

længere

 

Ligesom hurtigtvirkende insulin-analoger har inhaleret humant insulin en hurtigere indsættende

humant insulin har glucosesænkende virkningsvarighed sammenlignelig med subkutant indgivet

glucosesænkende virkning sammenlignet med subkutant indgivet opløseligt humant insulin. Inhaleret

er

ikke

hurtigtvirkende humant insulin og længere end hurtigtvirkende insulin-analoger (se figur 1).

Lægemidletof (%GIR Gennemsnitlig maximum)

Tid (min)

Fig. 1. Gennemsnitlig glucoseinfusionshastighed (GIR) normaliseret til GIRmax for hver forsøgsperson i behandling versus tid for raske frivillige forsøgspersoner.

Når humant insulin inhaleres, indtræder den glucosesænkende virkning inden for 10-20 minutter, den maksimale effekt topper ca. 2 timer efter inhalation. Virkningen varer i ca. 6 timer.

Hos forsøgspersoner med type 1 eller type 2 diabetes har inhaleret humant insulin en hurtigere indsættende glucosesænkende virkning i de første timer efter dosering sammenlignet med subkutant indgivet hurtigtvirkende humant insulin.

Den intraindividuelle variation af den glucosesænkende virkning af inhaleret humant insulin er generelt sammenlignelig med subkutant indgivet hurtigtvirkende humant insulin givet til forsøgspersoner med type 1 og type 2 diabetes mellitus.

Brug af inhaleret humant insulin er forbundet med en stigning i hyppighed og mængde af

 

salg

insulinantistoffer. I et prospektivt eksplorativt 6 måneders forsøg hos forsøgspersoner med type 1

diabetes ses ingen ændringer i glucosefarmakodynamikken med inhaleret humant insulin.

til

 

Information fra kliniske forsøg

 

 

Kontrollerede kliniske forsøg af type 1 eller type 2 diabetes viser, at EXUBERA opnår og fastholder

effektiv glykæmisk kontrol sammenlignet med subkutant indgivet hurtigtvirkende humant insulin.

 

Type 1 diabetes

I kliniske forsøg på type 1 diabetes har patienter, der er i EXUBERAautoriseret-behandling i kombination med langtids- eller middellangtidsvirkende insulin, et lignende fald i HbA1c som patienter, der tager

subkutant insulin alene. Procentdelen af patienter, der opnår en HbA1c < 7,0 % er sammenlignelig imellem behandlingsgrupperne.

Fastende plasmaglucoseniveauer er signifikant lavere hos patienter, der behandles med EXUBERA end hos dem, der kun behandles med subkutant indgivet hurtigtvirkende humant insulin.

Type 2 diabetes

 

 

længere

 

 

 

I et klinisk forsøg på type 2 diabetes patienter, som fik EXUBERA i kombination med langtids- eller

middellangtidsvirkende insulin ses lignende fald i HbA1c sammenlignet med de patienter, der kun

behandles med subkutant insulin.

 

 

 

ikke

 

Fastende plasmaglucoseniveauer er signifikant lavere hos patienter, der behandles med EXUBERA

end hos dem, der behandles med subkutant insulin.

 

er

 

 

I kliniske forsøg, der inkluderer patienter med type 2 diabetes, der ikke var velkontrollerede på orale

Lægemidlet

 

 

 

præparater alene, har patienter, der kun behandles med EXUBERA eller i kombination med orale præparater, større gunstig ændring i HbA1c sammenlignet med de patienter, der kun bliver behandlet med orale præparater. I de fleste af disse forsøg er procentdelen af de patienter, der opnår HbA1c < 7,0 % højere for de patienter, der er i behandling med EXUBERA sammenlignet med patienter der udelukkende behandles med orale præparater. Fastende plasmaglucose er enten lig med eller lavere hos patienter, der behandles med EXUBERA sammenlignet med patienter, der udelukkende behandles med orale præparater. Hos patienter med type 2 diabetes, der er velkontrollerede med orale antidiabetika, forbedres den glykæmiske kontrol ikke yderligere med inhaleret insulin.

FEV1 fald

Randomiseret, åben label forsøg med parallelle grupper blev gennemført for at undersøge FEV1- ændringer efter initiering af EXUBERA-behandling hos type 1 og type 2 diabetikere. Både EXUBERA- og sammenligningsprodukt-behandlede forsøgspersoner oplevede fald i lungefunktionen over tid under disse kliniske forsøg (Fig. 2 og 3). Små forskelle imellem behandlingsgrupperne (til

fordel for sammenligningsproduktet) i ændring fra baseline på 0,034 l hos type 1 og 0,039 l hos type 2 diabetikere ses efter 2 års behandling.

Et fald i forhold til baseline i FEV1 på ≥ 15% ses hos 1,3% af de EXUBERA-behandlede patienter og hos 1,0% af de sammenligningsprodukt-behandlede type 1 diabetikere og hos 5,0% af de EXUBERA- behandlede og hos 3,4% af de sammenligningsprodukt-behandlede type 2 diabetikere.

 

 

 

0 .3

 

 

 

 

 

 

 

 

IN H

 

 

salg

 

 

 

0 .2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

til

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C o m p ara to r

 

 

 

0 .2

 

 

 

 

 

 

 

 

(l)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 .1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FEV

 

0 .1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 .0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+/- SD)

-0 .0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forhold til

( Middel

-0 .2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .3 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i

 

-0 .4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ændring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .4 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline

 

 

 

96 LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Besøg (uger)

 

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=Antal forsøgspersoner ved baseline, uge 12, uge 24, uge 36, uge 48, uge 60, uge 72, uge

 

 

 

 

 

84 uge 96, LOCF.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insulin, humant (INH) N=236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sammenligningsprodukt N=253, 238, 258, 252, 248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.

 

 

 

 

Figur 2. Observeret ændring fra baseline i FEV1

(l) hos patienter med type 1 diabetes mellitus.

 

 

 

 

 

 

 

ikke

længere

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

er

 

Insulin human (INH)

 

 

 

 

(l)

 

 

0.3

 

 

Sammenligningsprodukt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insulin human udvaskning

 

 

 

1

 

 

0.25

 

 

 

 

 

 

 

i FEV

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline

+/- SD)

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forhold til

( Middel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i

 

 

-0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ændring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.45

 

Sammenligningsfase

 

 

 

Udvaskningsfase

 

 

 

 

 

 

-0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline

 

+6

+12

 

 

 

Lægemidlet

 

 

Besøg (uger)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=Antal forsøgspersoner ved Baseline, uge 52, uge 104, uge +6, uge +12.

 

 

 

 

 

 

 

INH og INH udvaskning N=158, 155, 143, 139, 123. Sammenligningprodukt N=145, 143, 125, 129, 120.

 

 

Figur 3. Observeret ændring fra baseline i FEV1 (l) hos patienter med type 2 diabetes mellitus.

I fase 2/3 forsøg afbrød 9 ud af 2498 forsøgspersoner behandlingen med EXUBERA på grund af fald i

Tid (min)
FEV1 reversibilitet

lungefunktionen, og hvis FEV1 ved forsøgsafslutningen viste et fald på ≥ 15% i forhold til baseline. Disse patienter oplevede et gennemsnitligt fald i FEV1 på 21% (varierende fra 16-33%) i forhold til baseline, og de blev behandlet med EXUBERA i gennemsnitlig 23 måneder. 6 af de patienter, der afbrød behandlingen, gennemgik en opfølgende lungefunktionstest. Af disse patienter viste 5 signifikant bedring i FEV1 efter seponering af behandlingen, og 1 patient fik ikke yderligere fald efter afslutningen af forsøget. Der er ingen yderligere informationer om de resterende 3 patienter, som afbrød behandlingen.

salg

Hos type 1 diabetikere forsvandt de små forskelle imellem behandlingsgrupperne (0,010 l til fordel for sammenligningsprodukt) inden for 2 uger efter ophør med EXUBERA efter 12 ugers behandling. Hos type 2 diabetikere forsvandt de små forskelle imellem behandlingsgrupperne (0,039 l til fordeltilfor sammenligningsprodukt) inden for 6 uger efter ophør med EXUBERA efter 2 års behandling (figur 3). I en mindre gruppe (n = 36) af blandede type 1 og 2 diabetikere behandlet med EXUBERA i

> 36 måneder førte ophør af behandling til en gennemsnitlig FEV1 stigning på 0,036 l over den følgende 6 måneders periode.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Inhaleret humant insulin indtages via lungerne. Inhaleret humant insulin absorberes lige så hurtigt som

hurtigtvirkende insulin-analoger og hurtigere end hurtigtvirkende humant insulin indgivet subkutant

hos raske forsøgspersoner og forsøgspersoner med type 1 eller type 2 diabetes (se figur 4).

 

 

 

autoriseret

insulin

 

EXUBERAlængere(4mg)

forhold til Baseline serumfri Koncentration (uE/ml)

 

 

ikke

Inhaleret insulin

 

Subcutaneous Insulin

er

 

 

Hurtigtvirkende insulin (12 IE)

 

 

 

 

 

Ændringi

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

Figur 4: Gennemsnitlig ændring i serumfrie insulinkoncentrationer (μE/ml) efter inhalation af 4 mg humant insulin eller subkutan injektion af 12 E hurtigtvirkende humant insulin hos overvægtige forsøgspersoner med type 2 diabetes.

Maksimal insulinkoncentration (Tmax) nås generelt på den halve tid i forhold til subkutant administreret hurtigtvirkende humant insulin. Maksimal insulinkoncentration nås generelt efter 45 minutter ved inhaleret humant insulin. Den intraindividuelle variation i tiden til opnåelse af maksimale insulinkoncentrationer var lavere for inhaleret insulin end for subkutant hurtigtvirkende humant insulin hos forsøgspersoner med type 1 eller 2 diabetes.

Hos forsøgspersoner med type 1 diabetes mellitus var den intraindividuelle variation i AUC for inhaleret humant insulin sammenlignelig med subkutant administreret hurtigtvirkende humant insulin. For Cmax er den intraindividuelle variation af inhaleret insulin større end for subkutant administreret hurtigtvirkende humant insulin. Hos overvægtige forsøgspersoner med type 2 diabetes, er den intraindividuelle variation sammenlignelig med, eller mindre end, subkutant administreret hurtigtvirkende humant insulin, hvad angår Cmax og AUC.

 

salg

Den relative biotilgængelighed af EXUBERA sammenlignet med subkutant hurtigtvirkende humant

insulin er ca. 10%. I modsætning til subkutane insulinpræparater påvirkes biotilgængeligheden af

 

EXUBERA ikke af Body Mass Index.

 

I et forsøg med raske forsøgspersoner øges systemisk eksponering (AUC og Cmax) af inhalerettilhumant insulin på en tilnærmelsesvis dosisproportional måde fra 1-6 mg, når der maksimalt blev givet samlet 2 blistere af hver styrke eller i kombination. I et forsøg, hvor 3 blistere af lægemiddelformen 1 mg blister blev sammenlignet med 1 blister à 3 mg, var Cmax og AUC efter inhalation af 3 blistere à 1 mg henholdsvis ca. 30% og 40% højere end inhalation af 1 blister à 3 mg , hvilket viser, at 3 blistere à

1 mg ikke kan erstattes af 1 blister à 3 mg (se pkt. 2, 4.2 og 4.4).

Der blev set en ca. 40% højere biotilgængelighed af 3 blistere à 1 mg sammenlignet med 1 blister à 3 mg hos raske forsøgspersoner. En forklaring på forskellen i biotilgængeligheden synes at være energiforskellen i masseratio mellem blistere à 1 og 3 mg. Jo mindre pulver i blisteren, jo mere

effektivt kan inhalatoren opdele eller de-agglomerere pulveret, hvilket fører til en større andel af

mindre, aerodynamiske partikelstørrelser for blistere à 1 mg (se pkt. 2 og 4.4).

Distribution

længere

autoriseret

 

 

 

Efter oral inhalation af en enkelt dosis af humant insulin, forbliver ca. 30% af det totale blisterindhold i blisteren eller udstyret, 20% lagres i oropharynx, 10% i de øvre luftveje, og 40% når de nedre luftveje.

Dyreforsøg viser ikke, at inhaleret humant insulin ophobes i lungerne.

Særlige patientgrupper

ikke

Rygning

 

 

 

gange og AUC ca. 2-3 gange højere), og risikoen for hypoglykæmi kan derfor øges (se pkt. 4.3 og

4.5).

er

 

Lægemidlet

 

 

Når EXUBERA gives til raske frivillige forsøgspersoner, efter at de i et kontrolleret forsøgsmiljø har været udsat for passiv rygning fra cigaretter i 2 timer, nedsættes insulin AUC og Cmax med henholdsvis ca. 17 og 30% (se pkt. 4.5).

Respiratoriske sygdomme (underliggende lungesygdomme)

Hos ikke-diabetikere med mild til moderat astma, der ikke er i behandling med bronkodilatorer, er AUC og Cmax af inhaleret humant insulin lidt lavere end hos forsøgspersoner, der ikke har astma.

Hos ikke-diabetikere med KOL er absorptionen af inhaleret humant insulin større sammenlignet med forsøgspersoner uden KOL (se pkt. 4.4).

Indgift af salbutamol 30 minutter før EXUBERA hos ikke-diabetikere med mild-moderat astma førte til en stigning i insulin AUC og Cmax på mellem 25-51% sammenlignet med EXUBERA indgivet alene (se pkt. 4.2 og 4.5).

Indgift af fluticason 30 minutter før EXUBERA ændrede ikke EXUBERAs farmakokinetik hos ikke- diabetikere med mild-moderat astma (se pkt. 4.5).
Nedsat nyrefunktion
Det er ikke undersøgt, hvorvidt absorption af inhaleret humant insulin påvirkes ved nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

 

 

salg

Det er ikke undersøgt, hvorvidt absorption af inhaleret humant insulin påvirkes ved nedsat

 

leverfunktion (se pkt. 4.2).

 

til

Køn

 

 

 

 

 

 

Der er ikke set nogen umiddelbare forskelle i absorptionen af inhaleret humant insulin mellem

 

mandlige og kvindelige forsøgspersoner med og uden diabetes.

autoriseret

 

 

Børn og unge

 

 

 

 

 

Inhaleret humant insulin absorberes hurtigere hos børn (6-11 år) og unge (12-17 år) med type 1 diabetes end hurtigtvirkende humant insulin. Biotilgængeligheden af inhaleret humant insulin i forhold til subkutant administreret hurtigtvirkende humant insulin er sammenlignelig med biotilgængeligheden hos voksne forsøgspersoner med type 1 diabetes (se pkt. 4.2).

Ældre

længere

 

Inhaleret humant insulin absorberes hurtigere hos ældre forsøgspersoner med type 2 diabetes end sub- kutant administreret hurtigtvirkende humant insulin. Biotilgængeligheden af inhaleret humant insulin i forhold til subkutant administreret hurtigtvirkende humant insulin er sammenlignelig med biotilgængeligheden hos yngre voksne forsøgspersoner med type 2 diabetes.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Inhalationstoksicitetsforsøg på rotter og aber i op til 6 måneder viser ingen speciel risiko for luftrøret

på grund af insulininhalationspulveret.

 

 

 

ikke

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

 

 

er

 

6.1

Fortegnelse over hjælpestoffer

Lægemidlet

 

 

Mannitol

Glycin

Natriumcitrat (som dihydrat)

Natriumhydroxid

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Efter anbrud af folieovertrækket: 3 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares under 30°C. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

 

Efter anbrud af folieovertrækket: Opbevares under 25°C.

 

 

Enkeltdosisblisterne må ikke opbevares i køleskab eller nedfryses.

 

Inhalatoren og dens dele bør opbevares og anvendes på et tørt sted.

salg

Insulininhalatoren må ikke opbevares i køleskab eller nedfryses.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

 

1 blisterkort indeholder 6 perforerede enkeltdosisblistere (PVC/aluminium). 5 blisterkort er itilklar

 

plastik (PET) termoformet bakke med et tørremiddel og lukket med et klart plastiklåg (PET). Bakken

er forseglet i en plastikfoliepose med et tørremiddel.

 

 

Pakningsstørrelser:

 

 

 

 

Karton med 30 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (1 pose)

 

Karton med 60 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (2 poser)

 

Karton med 90 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (3 poser)

 

 

 

 

 

autoriseret

 

Karton med 180 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (6 poser)

 

Karton med 270 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (9 poser)

 

Karton med 60 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (2 poser) og 2 ekstra

 

 

insulinfrigivelsesenheder

længere

 

 

 

 

 

 

Karton med 270 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (9 poser) og 6 ekstra

 

 

insulinfrigivelsesenheder

 

 

 

1 kit med 90 x 1 PVC/aluminiumikkeperforeret enkeltdosisblister (3 poser), 1 insulininhalator, 1

 

reservekammer og 6 ekstra insulinfrigivelsesenheder

 

 

 

 

er

 

 

 

Yderligere pakninger med insulininhalatorer, insulinfrigivelsesenheder og reservekamre er

 

tilgængelige.

 

 

 

 

Ikke alle pakninger er nødvendigvis markedsført.

 

 

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

EXUBERA enkeltdosisblistere må kun anvendes sammen med insulininhalatoren.

Insulininhalatoren bør udskiftes 1 gang årligt.

Insulinfrigivelsesenheden skal udskiftes hver 2. uge.

Hvis insulininhalatoren uforvarende udsættes for ekstremt fugtige forhold under anvendelsen, fører dette sædvanligvis til en efterfølgende nedsættelse af den insulindosis, som afgives fra inhalatoren. I dette tilfælde skal insulinfrigivelsesenheden skiftes inden den næste inhalation (se pkt. 4.4).

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13, 9NJ

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/05/327/001

 

 

 

 

EU/1/05/327/002

 

 

 

 

EU/1/05/327/003

 

 

 

 

EU/1/05/327/004

 

 

 

 

EU/1/05/327/005

 

 

 

autoriseret

EU/1/05/327/006

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/05/327/007

 

 

 

 

EU/1/05/327/008

 

 

 

 

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

24/01/2006

 

 

længere

 

 

 

 

 

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 

 

er

ikke

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

til

salg

 

Hver enkeltdosisblister indeholder 3 mg humant insulin.
1. LÆGEMIDLETS NAVN
EXUBERA 3 mg inhalationspulver, afdelt.
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Eksponeringen for humant insulin efter indgift af 3 blistere à 1 mg er betydeligt større end den efter 1 enkelt blister à 3 mg. Blistere à 3 mg kan derfor ikke erstattes med 3 blistere à 1 mg (se pkt. 4.2, 4.4. og 5.2).

Fremstillet ved rekombinant DNA-teknologi ved hjælp af Escherichia coli.

til

salg

En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

autoriseret

 

 

 

3.

LÆGEMIDDELFORM

 

 

 

Inhalationspulver, afdelt.

 

 

 

Hvidt pulver.

 

 

 

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

 

 

 

 

 

4.1

Terapeutiske indikationer

længere

 

 

 

 

 

 

 

 

EXUBERA er indiceret til behandling af voksne patienter med type 2 diabetes mellitus, som ikke er

tilstrækkelig kontrolleret på orale antidiabetika, og som kræver insulinbehandling.

 

 

 

ikke

 

 

 

 

EXUBERA er også indiceret til behandling af voksne patienter med type 1 diabetes mellitus i tillæg til langtidsvirkende eller middellangtvirkende subkutant insulin, hvis den mulige fordel ved tillæg af inhaleret insulin opvejer de mulige sikkerhedsaspekter (se pkt. 4.4).

 

er

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

EXUBERA (inhaleret humant insulin) er et hurtigtvirkende humant insulin til behandling af type 1

Lægemidlet

 

eller type 2 diabetes. Inhaleret humant insulin kan anvendes alene eller i kombination med orale antidiabetika og/eller langtidsvirkende eller middellangtvirkende insuliner indgivet subkutant for at optimere glykæmisk kontrol.

EXUBERA findes i 1 mg og 3 mg enkeltdosisblistere, som kun anvendes ved hjælp af insulin- inhalatoren som oral pulmonal inhalationsbehandling.

Inhalation af 3 konsekutive enkeltdosisblistere à 1 mg giver betydelig højere insulineksponering end inhalation af 1 enkeltdosisblister à 3 mg. Derfor bør 3 enkeltdosisblistere à 1 mg ikke erstattes af 1 enkeltdosisblister à 3 mg (se pkt. 2, 4.4 og 5.2).

Inhaleret humant insulin virker hurtigere end subkutant indgivet hurtigtvirkende humant insulin. På grund af den hurtigt indsættende virkning, skal inhaleret humant insulin gives indenfor 10 minutter før indtagelse af et måltid.

Startdosis og efterfølgende doser (dosering og tidspunkt) skal tilpasses individuelt af lægen og justeres i henhold til patientens individuelle respons og behov (f.eks. diæt, fysisk aktivitet og livsstil).

Daglige doser og tidspunkt for dosering

Der er ingen faste regler for insulindosering. Der anbefales dog en daglig startdosis på baggrund af følgende formel:

Legemsvægt (kg) x 0,15 mg/kg = total daglig dosis (mg). Den totale daglige dosis skal deles op i 3 doser, der indtages før måltiderne.

Vejledende guideline for initial EXUBERA-dosis før et måltid, udregnet efter legemsvægt, findes i

tabel 1:

 

 

 

 

salg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patientens

Initialdosis pr.

Vejledende

Antal 1 mg

Antal 3 mg

vægt

måltid

dosis i IE

blistere pr. dosis

blistere pr. dosis

 

60-79,9 kg

3 mg pr. måltid

8 IE

-

til1

 

 

30-39,9 kg

1 mg pr. måltid

3 IE

-

 

 

40-59,9 kg

2 mg pr. måltid

6 IE

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

humant insulin.

Tabel 1 ovenfor viser vejledende dosis i IE af hurtigtvirkendeautoriserethumant insulin for

 

 

80-99,9 kg

4 mg pr. måltid

11 IE

 

 

100-119,9 kg

5 mg pr. måltid

14 IE

 

 

120-139,9 kg

6 mg pr. måltid

16 IE

-

 

 

Tabel 1: Vejledende guideline for initial EXUBERA-dosis før et måltid (udregnet efter legemsvægt)

1 blister à 1 mg inhaleret insulin svarer ca. til injektion af 3 IE subkutant hurtigtvirkende humant insulin. 1 blister à 3 mg inhaleret insulin svarer ca. til injektion af 8 IE subkutant hurtigtvirkende

Det kan være nødvendigt at justere dosis pålængeregrund af måltidets størrelse, næringsstoffernes sammensætning, tidspunkt på døgnet (højere insulinbehov om morgenen), blodsukkerkoncentration forud for måltidet, nylig eller forventet fysisk aktivitet.

initial, EXUBERA doser i mg før et måltid.

EXUBERA bør derfor anvendes med forsigtighed hos patienter med lav legemsvægt. Brug af EXUBERA til patienter, som kræver dosistitrering på mindre end 1 mg anbefales ikke (se pkt. 4.4.).

I forbindelse med interkurrente respiratoriske sygdomme (f.eks. bronkitis, øvre luftvejsinfektioner)

kan tæt blodsukkerkontrol og individuel dosisjustering være nødvendig (se pkt. 4.4).

 

 

ikke

Yderligere information vedrørende brugen af insulininhalatoren findes i brugsanvisningen.

 

er

 

Nedsat lever- og nyrefunktion

Hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion kan insulinbehovet være mindsket.

Lægemidlet

 

 

Børn og unge

Langtidssikkerheden af inhaleret humant insulin er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter med diabetes, og anvendelse til patienter under 18 år anbefales derfor ikke (se pkt. 5.2).

Ældre

Erfaring med inhaleret insulin til patienter ≥ 75 år er begrænset.

Kronisk hjerteinsufficiens

Erfaring med inhaleret insulin til patienter med kronisk hjerteinsufficiens er begrænset, og anvendelse til patienter med signifikant kompromitteret lungefunktion anbefales derfor ikke.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Hypoglykæmi.

Patienter i EXUBERA-behandling må ikke ryge under behandling, og de skal være stoppet med at ryge mindst 6 måneder før, de starter EXUBERA-behandling. Hvis en patient starter eller genoptager rygning, skal EXUBERA-behandling omgående afbrydes, da der vil være øget risiko for hypoglykæmi, og der skal herefter påbegyndes anden behandling (se pkt. 5.2).

Patienter, der skal starte på behandling med EXUBERA, skal have grundig anvisning i brugen af inhalatoren (se brugsanvisningen). Patienten skal inhalere insulinpulveret gennem mundstykket i én langsom og ensartet inhalation. Patienten skal derefter holde vejret i 5 sekunder og derefter puste ud på normal vis. En ensartet og standard inhalationsteknik skal anvendes for at sikre både optimal og ensartet lægemiddeladministration.

Dårligt kontrolleret, ustabil eller alvorlig astma.

til

salg

 

Alvorlig (GOLD stadie III eller IV) Kronisk Obstruktiv Lungesygdom (KOL).

 

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

 

 

autoriseret

 

 

Patienter bør undgå at udsætte produktet for høj fugtighed eller relativt fugtige forhold, f.eks. et tildampet badeværelse, når de skal tage deres dosis.

Hvis insulininhalatoren uforvarende udsættes for ekstremt fugtige forhold under anvendelsen, fører dette sædvanligvis til en efterfølgende nedsættelse af den insulindosis, som afgives fra inhalatoren. I dette tilfælde skal insulinfrigivelsesenheden skiftes inden den næste inhalation (se pkt. 6.6).

Dosering

 

 

længere

 

 

 

Hvis en patient overføres til en anden type eller et andet mærke insulin, bør dette ske under streng

medicinsk kontrol, da det kan blive nødvendigt at justere dosis.

Konsekutiv inhalation af 3 blistere à 1 mg giver betydeligt højere insulineksponering end 1 blister à 3

 

 

ikke

 

mg. Derfor bør 3 blistere à 1 mg ikke erstattes med 1 blister à 3 mg (se pkt. 2, 4.2 og 5.2).

 

er

 

 

Hvis blistere à 3 mg midlertidigt ikke er tilgængelige, skal disse erstattes med 2 blistere à 1 mg, og

blodsukkeret skal kontrolleres nøje.

 

Lægemidlet

 

 

 

1 blister à 1 mg inhaleret insulin svarer ca. til 3 IE subkutant injiceret hurtigtvirkende humant insulin. EXUBERA bør derfor anvendes med forsigtighed til patienter med lav legemsvægt. Brug af EXUBERA til patienter, som skal have dosistitrering på mindre end 1 mg anbefales ikke (se pkt. 4.2).

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi, som generelt er den hyppigst forekommende bivirkning ved insulinbehandling inklusiv EXUBERA og mange orale antidiabetika, kan forekomme, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. Svære hypoglykæmiske anfald kan, specielt hvis de recidiverer, føre til neurologiske skader. Længerevarende eller svære hypoglykæmiske anfald kan være livstruende.

Symptomer på hypoglykæmi opstår sædvanligvis pludseligt og kan omfatte koldsved, kold bleg hud, træthed, nervøsitet eller tremor, angst, usædvanlig træthed eller svaghed, konfusion, koncentrations- besvær, døsighed, ekstrem sultfornemmelse, synsforstyrrelser, hovedpine, kvalme og palpitationer.

Svær hypoglykæmi kan føre til bevidstløshed og/eller krampeanfald og kan resultere i midlertidig eller permanent forringelse af hjernefunktionen eller død.

Pulmonal sikkerhed Underliggende luftvejssygdom

Hypoglykæmi kan generelt korrigeres ved øjeblikkelig indtagelse af kulhydrater. Patienten bør altid have glucose på sig for omgående at kunne tage dette, hvis det skulle blive nødvendigt.

Udeladelse af et måltid eller ikke planlagt anstrengende fysisk aktivitet kan føre til hypoglykæmi. Patienter, hvis blodsukkerkontrol er væsentligt forbedret, f.eks ved intensiveret insulinbehandling, kan opleve ændringer i deres sædvanlige advarselssymptomer på hypoglykæmi og bør orienteres herom.

De sædvanlige advarselssymptomer kan udeblive hos patienter, som har haft diabetes i lang tid.

Enkelte patienter, der har oplevet hypoglykæmiske reaktioner efter skift fra animalsk insulin til humant insulin, har indberettet, at de tidlige advarselssymptomer på hypoglykæmi var mindre udtalte

eller forskellige fra dem, de oplevede med deres tidligere insulin.

salg

 

Før en rejse mellem forskellige tidszoner bør patienten rådes til at kontakte lægen, da dette kantilbetyde,

at det er nødvendigt at tage insulin og måltider på andre tidspunkter end normalt.

 

autoriseret

 

Utilstrækkelig dosering eller seponering af behandling specielt hos insulinkrævende diabetikere kan føre til hyperglykæmi og diabetisk ketoacidose, som kan medføre død.

Ved behandling med andre antidiabetika skal hver enkelt dosis nøje justeres for at kunne bestemme den optimale dosis, der kræves for at opnå den ønskede farmakologiske effekt.

Insulinbehovet kan ændres af interkurrente tilstande såsom sygdom, emotionelle forstyrrelser eller

stress.

længere

 

EXUBERA bør ikke anvendes til patienter med lungesygdomme som f.eks. astma og KOL, da der er begrænsede data til belysning af sikker anvendelse hos disse patienter.

 

 

ikke

Samtidig brug af bronkodilatorer som f.eks. salbutamol kan øge absorptionen af EXUBERA og kan

derfor øge risikoen for hypoglykæmi, hvis disse anvendes til at afhjælpe akutte luftvejssymptomer (se

pkt. 4.5).

er

 

Respiratorisk

 

 

 

Lægemidlet

 

 

Bronkospasme kan forekomme i sjældne tilfælde. Patienter der oplever dette, skal ophøre med EXUBERA-behandling og omgående søge læge. Genoptages EXUBERA-behandling kræves der en omhyggelig risikovurdering, og behandling må kun ske under tæt medicinsk kontrol i passende kliniske faciliteter.

Nedsat lungefunktion

I kliniske forsøg er der set små men konstante forskelle i fald i lungefunktionen (især Forced Expiratory Volume i et sekund (FEV1)) imellem behandlingsgrupperne med en lille fordel til patienter behandlet med sammenligningsprodukt. I kliniske forsøg på op til 2 år ses intet accelereret fald efter 3- 6 måneder. Disse små forskelle mellem behandlingsgrupperne forsvandt inden for 6 uger efter seponering efter 2 års behandling (se pkt. 4.8 og 5.1).

Alle patienter, der starter på behandling med EXUBERA, skal have foretaget en baseline lungefunktionsundersøgelse (f.eks. spirometri for at måle FEV1). Virkning og sikkerhed af inhaleret humant insulin hos patienter med en baseline på FEV1 < 70% er ikke blevet fastslået og brug af inhaleret humant insulin i denne patientgruppe anbefales ikke. En opfølgningsundersøgelse af lungefunktionen efter de første 6 måneder af behandlingen anbefales ikke. Hvis der efter 6 måneder

ses et fald på <15% i FEV1 bør spirometri gentages efter 1 år, og herefter 1 gang om året. Hvis der efter 6 måneder ses et fald på 15-20% eller >500 ml i forhold til baseline lungefunktion, bør spirometri gentages efter 3 måneder.

Hos patienter med et bekræftet (dvs. mindst 2 på hinanden følgende tests, foretaget med 3-4 ugers mellemrum) fald i FEV1 på >20% i forhold til baseline , bør behandling med EXUBERA seponeres, og patienten skal monitoreres som klinisk indiceret. Der er ingen erfaring med at genoptage behandlingen med EXUBERA hos patienter, hvor lungefunktionen er vendt tilbage til normalt niveau.

Patienter, som udvikler dyspnø under behandling med EXUBERA bør undersøges for, om dette

salg

skyldes lunge- eller hjerteproblemer. I tilfælde af lungeødem, eller hvis der opstår klinisk relevant

nedsat lungefunktion, bør EXUBERA seponeres, og patienten skiftes over til injicerbart insulin.

Interkurrent luftvejssygdom

til

 

 

 

EXUBERA er i kliniske forsøg blevet givet til patienter med interkurrent luftvejssygdom (f.eks.

 

bronkitis, øvre luftvejsinfektioner). Der er ikke set en øget risiko for hypoglykæmi eller dårlig

 

glykæmisk kontrol i disse forsøg. Under interkurrent luftvejssygdom kan tæt kontrol af blodsukker og

dosisjustering være nødvendig på individuel basis (se pkt. 4.2). Der er ingen erfaring med EXUBERA

til patienter med pneumoni.

 

 

Tidligere rygere

EXUBERA er hyppigheden af ny primær lungecancer pr. 100 patientår behandlet med forsøgsmedicin 0,130 (5 tilfælde på 3800 patientår) for EXUBERA-behandlede patienter og 0,03 (1 tilfælde på 3900 patientår) for patienter behandlet med sammenligningsprodukt. Der er for få tilfælde til at afgøre, om disse tilfælde kan tilskrives behandling med EXUBERA. Alle patienter, der blev diagnosticeret med lungecancer, har røget cigaretter.

I kliniske forsøg med EXUBERA er der diagnosticeret 6 nye tilfælde af primær lungemalignitet blandt

patienter behandlet med EXUBERA, og 1 nyt tilfælde blandt patienter behandlet med

 

autoriseret

sammenligningsprodukt. Efter markedsføring er der også rapporteret om 1 tilfælde af primær

lungemalignitet hos en patient behandlet med EXUBERA. I kontrollerede kliniske forsøg med

længere

 

 

 

ikke

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer påvirker glucosemetabolismen, og justering af insulindosis kan være nødvendig.

 

er

 

Stoffer, som kan forstærke den blodsukkersænkende virkning, og som kan øge risikoen for

hypoglykæmi omfatter orale antidiabetika, angiotensin konverterende enzym (ACE) hæmmere,

Lægemidlet

 

 

monoaminoxidase (MAO) hæmmere, non-selektive betablokkere, salicylater og sulfonamidantibiotika. Administration af salbutamol før EXUBERA kan give øget insulinabsorption (se pkt. 5.2).

Administration af fluticason før EXUBERA har ingen virkning på EXUBERAs insulinabsorption (se pkt. 5.2).

Aktiv rygning forstærker i høj grad, mens passiv rygning hos ikke-rygere nedsætter hastigheden og graden af absorptionen af EXUBERA (se pkt. 4.3 og 5.2).

Stoffer, som kan nedsætte den blodsukkersænkende effekt omfatter kortikosteroider, danazol, orale antikontraceptiva, thyreoideahormoner, væksthormoner, sympatomimetika og thiazider. Octreotid/lanreotid kan både øge eller nedsætte insulinbehovet.

Betablokkere kan maskere hypoglykæmiske symptomer. Alkohol kan intensivere og forlænge den hypoglykæmiske effekt af insulin.

Indgift af EXUBERA 10 minutter før indgift af salbutamol påvirkede ikke det bronkodilatoriske

4.8 Bivirkninger

respons af salbutamol hos ikke-diabetikere med mild-moderat astma.

Andre lægemidler, der kan ændre pulmonal absorption eller lungepermeabiliteten, er ikke undersøgt. Der tilrådes tæt kontrol af blodsukkerkoncentrationerne og passende dosistitrering, når der anvendes inhaleret humant insulin hos disse patienter. Forsigtighed tilrådes, hvis EXUBERA-behandling anvendes samtidigt med disse lægemidler.

4.6

Graviditet og amning

 

salg

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af EXUBERA-behandling under graviditet. Inhaleret

 

insulin fremkalder hyppigt insulinantistoffer, hvoraf risikoen for fosteret er ukendt. EXUBERA bør

derfor ikke anvendes under graviditet. Når en patient i EXUBERA-behandling bliver gravid, bør

 

inhaleret insulin erstattes med passende subkutan insulin.

til

 

 

autoriseret

 

Ammende kvinder kan have behov for at justere insulindosis og diæt.

 

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

 

 

Som med andre insulinpræparater kan patientens koncentrations- og reaktionsevne være nedsat som følge af hypoglykæmi. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

 

 

 

 

længere

 

 

Organklasse

 

Meget

 

Almindelig

Ikke almindelig

 

 

 

almindelig

 

(1/100, < 1/10)

(1/1000, < 1/100)

 

 

 

(1/10)

 

 

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

Infektiøse og

 

 

 

 

Pharyngitis

 

parasitære sygdomme

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

Stofskiftesygdomme

Hypoglykæmi

 

 

 

og ernærings-

 

 

 

 

 

 

betingede sygdomme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sygdomme i

 

Hoste

 

Dyspnø

Næseblod

 

åndedrætsorganer,

 

 

Produktiv hoste

Bronkospasme

 

brysthule og

 

 

 

Halsirritation

Hvæsende vejrtrækning

 

mediastinum

 

 

 

Tør hals

Dysfoni

Lægemidlet

 

 

 

 

Pharyngolaryngeale smerter

 

 

 

 

 

 

Problemer med mandlerne

 

Gastrointestinale

 

 

 

 

Mundtørhed

 

sygdomme

 

 

 

 

 

 

Almene lidelser og

 

 

 

Brystsmerter

 

reaktioner på

 

 

 

 

 

 

indgivelsesstedet

 

 

 

 

 

Sikkerheden af EXUBERA-behandling alene eller i kombination med subkutan insulin eller orale lægemidler er evalueret i kliniske forsøg på mere end 2700 patienter med type 1 eller type 2 diabetes, inklusiv mere end 1975 voksne, der var i behandling i mere end 6 måneder, og mere end 745 voksne i mere end 2 år.

Tabellen nedenfor viser de mulige bivirkninger, som er set i kontrollerede kliniske forsøg med deltagelse af mere end 1970 patienter behandlet med EXUBERA.

Bemærk: I det samlede kliniske program, omfattende ukontrollerede forlængelsesforsøg, er der 2 rapporter af pleural effusion, hvor en behandlingsrelateret virkning ikke kan udelukkes.

Hypoglykæmi

Som for andre insulinpræparater er hypoglykæmi også den hyppigst forekommende bivirkning hos patienter i EXUBERA-behandling.

Hoste

 

 

salg

 

 

 

Hosten opstår generelt inden for sekunder til minutter efter insulininhalationen og er primært mild.

 

Dyspnø

 

til

 

Hosten aftager over tid. 1% af patienterne seponerede EXUBERA-behandling på grund af hoste.

 

 

autoriseret

 

 

Størstedelen (> 95%) af de rapporterede dyspnøtilfælde var milde til moderate. 0,4 % af de

 

 

forsøgspersoner, der var i EXUBERA-behandling seponerede behandlingen på grund af dyspnø.

Brystsmerter

En række forskellige brystrelaterede symptomer ses som behandlingsrelaterede bivirkninger og blev karakteriseret som værende ikke-specifikke brystsmerter. Størstedelen (> 95%) af disse bivirkninger var milde til moderate. Én forsøgsperson fra EXUBERA-gruppen og én fra sammenligningsprodukt- gruppen seponerede behandling på grund af brystsmerter. Det er væsentligt, at forekomsten af bivirkninger af alle årsager, der var relateret til koronararteriesygdom, såsom angina pectoris eller myokardieinfarkt, ikke øges ved brug af EXUBERA.

Andre bivirkninger

accelereret fald efter 3-6 måneder. Seponering af EXUBERA-behandling efter 2 år førte til, at forskellene mellem behandlingsgrupperne forsvandt inden for 6 uger (se pkt. 4.4 og 5.1).

Fald i FEV1

 

 

Små forskelle i faldet i FEV1

imellem behandlingsgrupperne ses i gruppen behandlet med EXUBERA

 

 

længere

i sammenligning med sammenligningsprodukt-behandling. I kliniske forsøg på op til 2 år ses ikke

 

ikke

 

 

er

på ≥ 15% ses hos 1,3% af de EXUBERA-behandlede patienter

Et fald i forhold til baseline i FEV1

med type 1 diabetes og hos 5,0% af de EXUBERA-behandlede type 2 diabetikere.

Lægemidlet

 

 

Insulinantistoffer

 

 

Der kan dannes insulinantistoffer under behandling med alle insuliner inklusiv EXUBERA. I kliniske forsøg dannes insulinantistoffer hyppigere og det gennemsnitlige insulinantistof-niveau er højere hos patienter, som skiftede deres subkutane humane insulin ud med EXUBERA sammenlignet med forsøgspersoner, der forblev i behandling med subkutant humant insulin. Insulinantistof-niveauet var højere hos patienter med type 1 diabetes sammenlignet med patienter med type 2 diabetes, og et stabilt niveau blev opnået inden for 6-12 måneders eksponering for begge grupper. Der er ikke identificeret nogen klinisk betydning af disse antistoffer.

Overfølsomhedsreaktioner

Som med andre insuliner kan der meget sjældent forekomme generaliserede allergiske reaktioner. Disse reaktioner over for insulin eller hjælpestofferne kan muligvis være forbundet med generaliseret hudreaktion, angioødem, bronkospasme, hypotension og shock, og de kan være livstruende (se pkt. 4.4 Respiratorisk).

Hurtigtvirkende humant insulin (18 E)
Exubera (6 mg)
Subkutant Lispro (18 E)

Ødem og refraktionsanomalier i øjet

Insulinbehandling kan give natriumretention og ødem. Refraktionsanomalier i øjet kan forekomme ved initiering af insulinbehandling. Disse symptomer er normalt af forbigående karakter.

4.9 Overdosering

 

 

Der kan forekomme hypoglykæmi som et resultat af et insulinoverskud i forbindelse med

 

fødeindtagelse, energiforbrug eller begge dele.

 

salg

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles med oral indtagelse af kulhydrater.

Dosisjustering, ændring i kostplaner eller fysisk aktivitet kan være nødvendig.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med

intramuskulær/subkutan glucagon (0,5 - 1 mg) eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning.

Glucoseopløsning skal også gives intravenøst, hvis patienten ikke responderer på glucagon indentilfor

10–15 minutter.

 

 

Efter at have genvundet bevidstheden, anbefales det at give patienten oral kulhydrat for at undgå

 

tilbagefald.

autoriseret

 

 

 

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat.længereInsulin hæmmer glycogenolyse og gluconeogenese, øger lipogenesen i lever og fedtvæv samt hæmmer lipolysen. Humant insulin fremskynder ligeledes optagelsen af aminosyrer i cellerne samt fremskynder proteinsyntesen og øger kaliumoptagelsen i cellerne.

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lægemidler, som anvendes ved diabetes, ATC-kode: A10AF01.

Virkningsmekanisme

Humant insulin sænker blodsukkeret og fremskynder den anabolske effekt og mindsker ligeledes den

katabolske effekt, fremmer transporten af glucose til cellerne og dannelsen af glycogen til muskler og

Ligesom hurtigtvirkende insulin-analoger har inhaleret humant insulin en hurtigere indsættende

er

ikke

glucosesænkende virkning sammenlignet med subkutant indgivet opløseligt humant insulin. Inhaleret

humant insulin har glucosesænkende virkningsvarighed sammenlignelig med subkutant indgivet Lægemidlethurtigtvirkende humant insulin og længere end hurtigtvirkende insulin-analoger (se figur 1). of(%

GIRGennemsnitligmaximum)

Tid (min)

Fig. 1.

Gennemsnitlig glucoseinfusionshastighed (GIR) normaliseret til GIRmax for hver forsøgsperson i behandling versus tid for raske frivillige forsøgspersoner.

Når humant insulin inhaleres, indtræder den glucosesænkende virkning inden for 10-20 minutter, den maksimale effekt topper ca. 2 timer efter inhalation. Virkningen varer i ca. 6 timer.

Hos forsøgspersoner med type 1 eller type 2 diabetes har inhaleret humant insulin en hurtigere indsættende glucosesænkende virkning i de første timer efter dosering sammenlignet med subkutant indgivet hurtigtvirkende humant insulin.

Den intraindividuelle variation af den glucosesænkende virkning af inhaleret humant insulin er

salg

generelt sammenlignelig med subkutant indgivet hurtigtvirkende humant insulin givet til

til

forsøgspersoner med type 1 og type 2 diabetes mellitus.

 

Brug af inhaleret humant insulin er forbundet med en stigning i hyppighed og mængde af

 

insulinantistoffer. I et prospektivt eksplorativt 6 måneders forsøg hos forsøgspersoner med type 1

 

diabetes ses ingen ændringer i glucosefarmakodynamikken med inhaleret humant insulin.

 

 

Information fra kliniske forsøg

Kontrollerede kliniske forsøg af type 1 eller type 2 diabetes viser, at EXUBERA opnår og fastholder effektiv glykæmisk kontrol sammenlignet med subkutant indgivet hurtigtvirkende humant insulin.

Type 1 diabetes

autoriseret

 

I kliniske forsøg på type 1 diabetes har patienter, der er i EXUBERA-behandling i kombination med

langtids- eller middellangtidsvirkende insulin, et lignende fald i HbA1c som patienter, der tager

subkutant insulin alene. Procentdelen af patienter, der opnår en HbA1c < 7,0 % er sammenlignelig

imellem behandlingsgrupperne.

 

Fastende plasmaglucoseniveauer er signifikant lavere hos patienter, der behandles med EXUBERA

end hos dem, der kun behandles med subkutant indgivet hurtigtvirkende humant insulin.

Type 2 diabetes

længere

 

I et klinisk forsøg på type 2 diabetes patienter, som fik EXUBERA i kombination med langtids- eller

middellangtidsvirkende insulin ses lignende fald i HbA1c sammenlignet med de patienter der kun

 

 

ikke

behandles med subkutant insulin.

 

er

 

Fastende plasmaglucoseniveauer er signifikant lavere hos patienter, der behandles med EXUBERA

end hos dem, der behandles med subkutant insulin.

Lægemidlet

 

 

I kliniske forsøg, der inkluderer patienter med type 2 diabetes, der ikke var velkontrollerede på orale præparater alene, har patienter, der kun behandles med EXUBERA eller i kombination med orale præparater, større gunstig ændring i HbA1c sammenlignet med de patienter, der kun bliver behandlet med orale præparater. I de fleste af disse forsøg er procentdelen af de patienter, der opnår HbA1c < 7,0 % højere for de patienter, der er i behandling med EXUBERA sammenlignet med patienter der udelukkende behandles med orale præparater. Fastende plasmaglucose er enten lig med eller lavere hos patienter, der behandles med EXUBERA sammenlignet med patienter, der udelukkende behandles med orale præparater. Hos patienter med type 2 diabetes, der er velkontrollerede med orale antidiabetika, forbedres den glykæmiske kontrol ikke yderligere med inhaleret insulin.

FEV1 fald

Randomiseret, åben label forsøg med parallelle grupper blev gennemført for at undersøge FEV1- ændringer efter initiering af EXUBERA-behandling hos type 1 og type 2 diabetikere. Både EXUBERA- og sammenligningsprodukt-behandlede forsøgspersoner oplevede fald i lungefunktionen

over tid under disse kliniske forsøg (Fig. 2 og 3). Små forskelle imellem behandlingsgrupperne (til fordel for sammenligningsproduktet) i ændring fra baseline på 0,034 l hos type 1 og 0,039 l hos type 2 diabetikere ses efter 2 års behandling.

Et fald i forhold til baseline i FEV1 på ≥ 15% ses hos 1.3% af de EXUBERA-behandlede patienter og hos 1,0% af de sammenligningsprodukt-behandlede type 1 diabetikere og hos 5,0% af de EXUBERA- behandlede og hos 3,4% af de sammenligningsprodukt-behandlede type 2 diabetikere.

 

 

 

0 .3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IN H

 

til

salg

 

 

 

0. 25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C o m p arato r

 

 

(l)

0 .2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0. 15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 .1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FEV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0. 05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forhold til baseline ( Mean +/- SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0. 05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0. 15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0. 25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0. 35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i

-0 .4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ændring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0. 45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline

 

 

 

96 LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Besøg (uger)

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=Antal forsøgspersoner ved baseline, uge 12, uge 24, uge 36, uge 48, uge 60, uge 72, uge

 

 

 

 

 

84 uge 96, LOCF.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insulin, humant (INH) N=236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236.

 

 

 

 

 

 

 

Sammenligningsprodukt N=253, 238, 252, 248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.

 

 

 

 

Figur 2. Observeret ændring fra baseline i FEV1

(l) hos patienter med type 1 diabetes mellitus.

 

 

 

 

 

 

 

ikke

længere

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

er

 

Insulin human (INH)

 

 

 

 

 

(l)

 

0.3

 

 

Sammenligningsprodukt

 

 

 

 

 

 

 

Insulin human udvaskning

 

 

 

 

1

 

0.25

 

 

 

 

 

 

 

 

i FEV

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+/- SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forhold til

( Middel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i

 

-0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ændring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.45

 

 

Sammenligningsfase

 

 

 

Udvaskningsfase

 

 

 

 

 

 

-0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline

 

 

+6

+12

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

Besøg (uger)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=Antal forsøgspersoner ved Baseline, uge 52, uge 104, uge +6, uge +12.

 

 

 

 

 

 

 

 

INH og INH udvaskning N=158, 155, 143, 139, 123. Sammenligningprodukt N=145, 143, 125, 129, 120.

 

 

 

Figur 3. Observeret ændring fra baseline i FEV1 (l) hos patienter med type 2 diabetes mellitus.

I fase 2/3 forsøg afbrød 9 ud af 2498 forsøgspersoner behandlingen med EXUBERA på grund af fald i

Tid (min)

lungefunktionen, og hvis FEV1 ved forsøgsafslutningen viste et fald på ≥ 15% i forhold til baseline. Disse patienter oplevede et gennemsnitligt fald i FEV1 på 21% (varierende fra 16-33%) i forhold til baseline, og de blev behandlet med EXUBERA i gennemsnitlig 23 måneder. 6 af de patienter, der afbrød behandlingen, gennemgik en opfølgende lungefunktionstest. Af disse patienter viste 5 signifikant bedring i FEV1 efter seponering af behandlingen, og 1 patient fik ikke yderligere fald efter afslutningen af forsøget. Der er ingen yderligere informationer om de resterende 3 patienter, som afbrød behandlingen.

FEV1 reversibilitet

salg

 

Hos type 1 diabetikere forsvandt de små forskelle imellem behandlingsgrupperne (0,010 l til fordel for sammenligningsproduktet) indenfor 2 uger efter ophør med EXUBERA efter 12 ugers behandling. Hos type 2 diabetikere forsvandt de små forskelle imellem behandlingsgrupperne (0,039 l tiltilfordel for sammenligningsproduktet) indenfor 6 uger efter ophør med EXUBERA efter 2 års behandling (figur 3). I en mindre gruppe (n = 36) af blandede type 1 og 2 diabetikere behandlet med EXUBERA i

> 36 måneder førte ophør af behandling til en gennemsnitlig FEV1 stigning på 0,036 l over den følgende 6 måneders periode.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Inhaleret humant insulin indtages via lungerne. Inhaleret humant insulin absorberes lige så hurtigt som

hurtigtvirkende insulin-analoger og hurtigere end hurtigtvirkende humant insulin indgivet subkutant

hos raske forsøgspersoner og forsøgspersoner med type 1 eller type 2 diabetes (se figur 4).

 

 

 

 

autoriseret

insulin

 

 

 

 

 

 

 

EXUBERA (4mg)

forhold til Baselineserumfri

Koncentration (uE/ml)

 

ikke

længere Inhaleret insulin

 

Subcutaneous Insulin

er

Hurtigtvirkende insulin (12 IE)

 

 

 

 

 

 

Ændringi

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

Figur 4: Gennemsnitlig ændring i serumfrie insulinkoncentrationer (μE/ml) efter inhalation af 4 mg humant insulin eller subkutan injektion af 12 E hurtigtvirkende humant insulin hos overvægtige forsøgspersoner med type 2 diabetes.

Maksimal insulinkoncentration (Tmax) nås generelt på den halve tid i forhold til subkutant administreret hurtigtvirkende humant insulin. Maksimal insulinkoncentration nås generelt efter 45 minutter ved inhaleret humant insulin. Den intraindividuelle variation i tiden til opnåelse af maksimale insulinkoncentrationer var lavere for inhaleret insulin end for subkutant hurtigtvirkende humant insulin hos forsøgspersoner med type 1 eller 2 diabetes.

Hos forsøgspersoner med type 1 diabetes mellitus var den intraindividuelle variation i AUC for inhaleret humant insulin sammenlignelig med subkutant administreret hurtigtvirkende humant insulin. For Cmax er den intraindividuelle variation af inhaleret insulin større end for subkutant administreret hurtigtvirkende humant insulin. Hos overvægtige forsøgspersoner med type 2 diabetes, er den intraindividuelle variation sammenlignelig med, eller mindre end, subkutant administreret hurtigtvirkende humant insulin, hvad angår Cmax og AUC.

Den relative biotilgængelighed af EXUBERA sammenlignet med subkutant hurtigtvirkende humant

insulin er ca. 10%. I modsætning til subkutane insulinpræparater påvirkes biotilgængeligheden af

salg

 

EXUBERA ikke af Body Mass Index.

 

I et forsøg med raske forsøgspersoner øges systemisk eksponering (AUC og Cmax) af inhaleret humant insulin på en tilnærmelsesvis dosisproportional måde fra 1- 6 mg, når der maksimalt blev givettilsamlet 2 blistere af hver styrke eller i kombination. I et forsøg, hvor 3 blistere af lægemiddelformen 1 mg blister blev sammenlignet med 1 blister à 3 mg, var Cmax og AUC efter inhalation af 3 blistere à 1 mg henholdsvis ca. 30% og 40% højere end inhalation af 1 blister à 3 mg , hvilket viser, at 3 blistere à

1 mg ikke kan erstattes af 1 blister à 3 mg (se pkt. 2, 4.2 og 4.4).

Der blev set en ca. 40% højere biotilgængelighed af 3 blistere à 1 mg sammenlignet med 1 blister à 3 mg hos raske forsøgspersoner. En forklaring på forskellen i biotilgængeligheden synes at være energiforskellen i masseratio mellem blistere à 1 og 3 mg. Jo mindre pulver i blisteren, jo mere effektivt kan inhalatoren opdele eller de-agglomerere pulveret, hvilket fører til en større andel af mindre, aerodynamiske partikelstørrelser for blistere à 1 mg (se pkt. 2 og 4.4).

Distribution

autoriseret

 

Efter oral inhalation af en enkelt dosis af humant insulin, forbliver ca. 30% af det totale blisterindhold

i blisteren eller udstyret, 20% lagres i oropharynx, 10% i de øvre luftveje, og 40% når de nedre

luftveje.

 

 

 

Dyreforsøg viser ikke, at inhaleret humant insulin ophobes i lungerne.

Særlige patientgrupper

 

længere

 

 

Rygning

 

 

 

 

 

ikke

 

gange og AUC ca. 2-3 gange højere), og risikoen for hypoglykæmi kan derfor øges (se pkt. 4.3 og

4.5).

er

 

 

LægemidletNår EXUBERA gives til raske frivillige forsøgspersoner, efter at de i et kontrolleret forsøgsmiljø har været udsat for passiv rygning fra cigaretter i 2 timer, nedsættes insulin AUC og Cmax med henholdsvis

ca. 17 og 30% (se pkt. 4.5).

Respiratoriske sygdomme (tilgrundliggende lungesygdomme)

Hos ikke-diabetikere med mild til moderat astma, der ikke er i behandling med bronkodilatorer, er AUC og Cmax af inhaleret humant insulin lidt lavere end hos forsøgspersoner, der ikke har astma.

Hos ikke-diabetikere med KOL er absorptionen af inhaleret humant insulin større sammenlignet med forsøgspersoner uden KOL (se pkt. 4.4).

Indgift af salbutamol 30 minutter før EXUBERA hos ikke-diabetikere med mild-moderat astma førte til en stigning i insulin AUC og Cmax på mellem 25-51% sammenlignet med EXUBERA indgivet alene (se pkt. 4.2 og 4.5).

Indgift af fluticason 30 minutter før EXUBERA ændrede ikke EXUBERAs farmakokinetik hos ikke- diabetikere med mild-moderat astma (se pkt. 4.5).
Nedsat nyrefunktion
Det er ikke undersøgt, hvorvidt absorption af inhaleret humant insulin påvirkes ved nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

 

 

salg

Det er ikke undersøgt, hvorvidt absorption af inhaleret humant insulin påvirkes ved nedsat

 

leverfunktion (se pkt. 4.2).

 

til

Køn

 

 

 

 

 

 

Der er ikke set nogen umiddelbare forskelle i absorptionen af inhaleret humant insulin mellem

 

mandlige og kvindelige forsøgspersoner med og uden diabetes.

autoriseret

 

 

Børn og unge

 

 

 

 

 

Inhaleret humant insulin absorberes hurtigere hos børn (6-11 år) og unge (12-17 år) med type 1 diabetes end hurtigtvirkende humant insulin. Biotilgængeligheden af inhaleret humant insulin i forhold til subkutant administreret hurtigtvirkende humant insulin er sammenlignelig med biotilgængeligheden hos voksne forsøgspersoner med type 1 diabetes (se pkt. 4.2).

Ældre

længere

 

Inhaleret humant insulin absorberes hurtigere hos ældre forsøgspersoner med type 2 diabetes end sub- kutant administreret hurtigtvirkende humant insulin. Biotilgængeligheden af inhaleret humant insulin i forhold til subkutant administreret hurtigtvirkende humant insulin er sammenlignelig med biotilgængeligheden hos yngre voksne forsøgspersoner med type 2 diabetes.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Inhalationstoksicitetsforsøg på rotter og aber i op til 6 måneder viser ingen speciel risiko for luftrøret

på grund af insulininhalationspulveret.

 

 

 

ikke

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

 

 

er

 

6.1

Fortegnelse over hjælpestoffer

Lægemidlet

 

 

Mannitol

Glycin

Natriumcitrat (som dihydrat)

Natriumhydroxid

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Efter anbrud af folieovertrækket: 3 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares under 30° C. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

 

 

Efter anbrud af folieovertrækket: Opbevares under 25°C.

 

 

 

Enkeltdosisblisterne må ikke opbevares i køleskab eller nedfryses.

 

salg

Inhalatoren og dens dele bør opbevares og anvendes på et tørt sted.

 

Insulininhalatoren må ikke opbevares i køleskab eller nedfryses.

til

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

 

 

 

 

 

 

 

 

1 blisterkort indeholder 6 perforerede enkeltdosisblistere (PVC/aluminium). 5 blisterkort er i klar

 

plastik (PET) termoformet bakke med et tørremiddel og lukket med et klart plastiklåg (PET). Bakken

er forseglet i en plastikfoliepose med et tørremiddel.

 

 

 

Pakningsstørrelser:

 

 

 

 

Karton med 30 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (1 pose)

 

 

Karton med 60 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (2 poser)

 

 

 

 

autoriseret

 

 

Karton med 90 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (3 poser)

 

 

Karton med 180 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (6 poser)

 

 

Karton med 270 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (9 poser)

 

 

Karton med 60 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (2 poser) og 2 ekstra

 

 

 

insulinfrigivelsesenheder

længere

 

 

 

Karton med 90 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (3 poser) og 2 ekstra

 

 

 

insulinfrigivelsesenheder

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

Karton med 180 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (6 poser) og 2 ekstra

 

 

insulinfrigivelsesenhederer

 

 

 

 

Karton med 270 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (9 poser) og 6 ekstra

 

 

insulinfrigivelsesenheder

 

 

 

 

1 kit med 90 x 1 PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister (3 poser), 1 insulininhalator, 1

 

reservekammer og 6 ekstra insulinfrigivelsesenheder

 

 

 

LægemidletIkke alle pakninger er nødvendigvis markedsført.

 

 

 

Yderligere pakninger med insulininhalatorer, insulinfrigivelsesenheder og reservekamre er tilgængelige.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

EXUBERA enkeltdosisblistere må kun anvendes sammen med insulininhalatoren.

Insulininhalatoren bør udskiftes 1 gang årligt.

Insulinfrigivelsesenheden skal udskiftes hver 2. uge.

Hvis insulininhalatoren uforvarende udsættes for ekstremt fugtige forhold under anvendelsen, fører dette sædvanligvis til en efterfølgende nedsættelse af den insulindosis, som afgives fra inhalatoren. I dette tilfælde skal insulinfrigivelsesenheden skiftes inden den næste inhalation (se pkt. 4.4).

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13, 9NJ

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)autoriseretEU/1/05/327/009EU/1/05/327/010EU/1/05/327/011EU/1/05/327/012EU/1/05/327/013EU/1/05/327/014EU/1/05/327/015EU/1/05/327/016

EU/1/05/327/017

længere

24/01/2006

EU/1/05/327/018

 

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10. DATO FOR ÆNDRING

ikkeAF TEKSTEN

Lægemidlet

er

 

til

salg

 

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet