Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fabrazyme (agalsidase beta) – Produktresumé - A16AB04

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnFabrazyme
ATC-kodeA16AB04
Indholdsstofagalsidase beta
ProducentGenzyme Europe B.V.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Fabrazyme 35 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Fabrazyme 5 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Fabrazyme 35 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas med Fabrazyme indeholder et deklareret indhold på 35 mg agalsidase beta. Efter fortynding med 7,2 ml injektionsvæske indeholder hvert hætteglas Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7ml) agalsidase beta. Det rekonstituerede koncentrat skal fortyndes yderligere (se pkt. 6.6).

Fabrazyme 5 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas med Fabrazyme indeholder et deklareret indhold på 5 mg agalsidase beta. Efter fortynding med 1,1 ml injektionsvæske indeholder hvert hætteglas Fabrazyme 5 mg/ml agalsidase beta. Det rekonstituerede koncentrat skal fortyndes yderligere (se pkt. 6.6).

Agalsidase beta er en rekombinant form af human α-galaktosidase og fremstilles ved rekombinant DNA-teknologi i en kultur af ovarieceller fra kinesiske hamstere (CHO). Aminosyresekvensen i den rekombinante form er lige som nukleotidsekvensen, der har kodet den, identisk med den naturlige form af α-galaktosidase A.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Hvid til off-white lyofiliseret substans eller pulver.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Fabrazyme er indiceret til langtids-enzymerstatningsterapi hos patienter med bekræftet diagnosticering af Fabrys sygdom (α-galaktosidase A-mangel).

Fabrazyme er indiceret til voksne og børn og unge i alderen fra 8 år og derover.

4.2Dosering og administration

Behandling med Fabrazyme skal overvåges af en læge, der har erfaring med behandling af patienter med Fabrys sygdom eller andre nedarvede stofskiftesygdomme.

Dosering

Den anbefalede dosis Fabrazyme er 1 mg/kg legemsvægt indgivet én gang hver 2. uge som intravenøs infusion

Regimer med lavere doser har været anvendt i kliniske studier. I et af disse studier med voksne mandlige patienter kunne 0,3 mg/kg hver anden uge opretholde globotriaosylceramid (GL-3)- clearance i visse celletyper hos nogle patienter efter en indledende dosis på 1,0 mg/kg hver anden uge i 6 måneder; den langsigtede kliniske relevans af disse resultater er imidlertid ikke klarlagt (se pkt. 5.1).

For at minimere potentielle infusionsrelaterede reaktioner bør den initiale infusionshastighed ikke være over 0,25 mg/min (15 mg/time). Når patientens tolerance er konstateret, kan infusionshastigheden øges gradvist ved efterfølgende infusioner.

Infusion af Fabrazyme i hjemmet kan overvejes for patienter, der tolererer infusionerne godt. Beslutningen om at overflytte en patient til hjemmebehandling skal træffes efter evaluering og anbefaling af den behandlende læge. Patienter, der oplever bivirkninger under hjemmebehandlingen, skal øjeblikkeligt stoppe infusionen og søge lægehjælp. Efterfølgende infusioner skal muligvis ske på hospital eller klinik. Dosis og infusionshastighed skal forblive konstant under hjemmebehandlingen og må ikke ændres uden lægelig supervision.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nyreinsufficiens.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført undersøgelser hos patienter med leverinsufficiens.

Ældre

Sikkerhed og effekt af Fabrazyme er ikke påvist hos patienter, som er ældre end 65 år, og ingen dosisplan kan endnu anbefales for disse patienter.

Pædiatrisk population

Fabrazymes sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0-7 år er endnu ikke klarlagt.

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering hos børn i alderen 5-7 år. Der foreligger ingen data vedrørende børn i alderen 0- 4 år.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos børn mellem 8-16 år.

Administration

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Livstruende overfølsomhed (anafylaktisk reaktion) over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Immunogenicitet

Da agalsidase beta (r-hαGAL) er et rekombinant protein, forventes det, at IgG antistoffer udvikles i patienter med ringe eller ingen enzymatisk residualaktivitet. Hovedparten af patienterne udviklede typisk IgG antistoffer mod r-hαGAL indenfor 3 måneder efter den første infusion af Fabrazyme. Med tiden oplevede størsteparten af de seropositive patienter i kliniske studier en faldende tendens i antistofniveau (baseret på en ≥ 4 gange reduktion i antistofniveau fra den højeste værdi til den seneste værdi)(40 % af patienterne) tolerans (ingen påviselige antistoffer bekræftet ved to på hinanden følgende radioimmunfældningsassays (RIP)) (14 % af patienterne) eller opnåelse af plateau (35 % af patienterne).

Infusionsrelaterede reaktioner

Patienter med antistoffer mod r-hαGAL har en større risiko for at udvikle infusionsrelaterede reaktioner (IAR'er), hvilket defineres som enhver relateret uønsket hændelse som opstår på infusionsdagen. Disse patienter skal behandles med forsigtighed, når agalsidase beta genadministreres (se pkt. 4.8). Antistofstatus bør overvåges regelmæssigt.

I kliniske studier oplevede syvogtres procent (67 %) af patienterne mindst en infusionsrelateret reaktion (se pkt. 4.8). Hyppigheden af IAR'er faldt med tiden. Patienter i kliniske studier som oplevede milde eller moderate infusionsrelaterede reaktioner under behandling med agalsidase beta fortsatte behandlingen efter en reduktion af infusionshastigheden (~0,15 mg/min; 10 mg/t) og/eller forbehandling med antihistaminer, paracetamol, ibuprofen og/eller kortikosteroider.

Overfølsomhed

Som ved ethvert lægemiddel indeholdende protein er der mulighed for overfølsomhedsreaktioner af allergisk art.

Et lille antal patienter har oplevet reaktioner, der tyder på akut overfølsomhed (type I allergi). Hvis der forekommer alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner, skal det overvejes, omgående at ophøre med behandlingen med Fabrazyme, og en egnet behandling skal påbegyndes. De gældende medicinske standarder for akut behandling skal overholdes. Ved forsigtig readministration er Fabrazyme blevet readministreret til alle 6 personer som testedes positive for IgE-antistoffer, eller som havde en positiv hudreaktion overfor Fabrazyme i et klinisk studie. I dette studie blev Fabrazyme readministreret med en lav dosis og en nedsat infusionshastighed (1/2 af den terapeutiske dosis med 1/25 af den anbefalede indledende standardhastighed). Når patienten tolererer infusionen, kan dosen øges til en terapeutisk dosis på 1 mg/kg opnås, og infusionshastigheden kan øges ved langsom optitrering, efter toleranceevne.

Patienter med fremskreden nyresygdom

Virkning på nyrerne af behandlingen med Fabrazyme kan være begrænset hos patienter med fremskreden nyresygdom.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsundersøgelser samt in-vitro metabolisme-undersøgelser. Baseret på lægemidlets metabolisme er det usandsynligt, at agalsidase beta vil medføre cytochrom P450-relateret lægemiddelinteraktion.

Fabrazyme bør ikke indgives sammen med chloroquin, amiodaron , benoquin eller gentamicin på grund af en teoretisk risiko for hæmning af den intracellulære α-galaktosidase A-aktivitet.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af agalsidase beta hos gravide kvinder.

Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger i forbindelse med embryoets/fostrets udvikling. (se pkt. 5.3).

Fabrazyme bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt.

Amning

Agalsidase beta kan måske udskilles i modermælk. Da der ikke foreligger nogen tilgængelige data om virkningerne hos neonatale, der udsættes for agalsidase beta via modermælk, anbefales det at ophøre med amningen, mens der anvendes Fabrazyme.

Fertilitet

Der er ikke foretaget undersøgelser til vurdering af Fabrazymes potentielle virkninger på fertiliteten.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På administrationsdagen kan Fabrazyme i mindre grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, da der kan optræde svimmelhed, døsighed, vertigo og synkope (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Da agalsidase beta (r-hαGAL) er et rekombinant protein, kan udvikling af IgG-antistoffer forventes hos patienter med ringe eller ingen enzymatisk residualaktivitet. Patienter med antistoffer mod r-hαGAL har en større risiko for at udvikle infusionsrelaterede reaktioner (IAR’er). Reaktioner, der tyder på akut (type I) overfølsomhed, er blevet indberettet for et lille antal patienter (se pkt. 4.4).

Meget almindelige bivirkninger omfattede kulderystelser, pyreksi, kuldefornemmelse, kvalme, opkastning, hovedpine og paræstesi. 67 % af patienterne oplevede mindst én infusionsrelateret reaktion. Anafylaktoide reaktioner er blevet indberettet efter markedsføringen.

Tabuleret liste over bivirkninger

Bivirkninger rapporteret fra kliniske studier med i alt 168 patienter (154 mænd og 14 kvinder), der blev behandlet med Fabrazyme indgivet med en dosis på 1 mg/kg hver 14. dag, og som har fået mindst én infusion og maksimalt er blevet behandlet i 5 år, er angivet efter systemorganklasse og hyppighed (meget almindelig: ≥1/10, almindelig: ≥1/100 til <1/10 og ikke almindelig ≥1/1.000 til <1/100) i nedenstående tabel. Forekomsten af en bivirkning hos en enkelt patient er defineret som "ikke almindelig", set i lyset af det relativt begrænsede antal behandlede patienter. Bivirkninger, der kun blev rapporteret i perioden efter markedsføring, er inkluderet i tabellen nedenfor i kategorien ”ikke kendt” (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Bivirkningerne var oftest lette til moderate i sværhedsgrad.

Forekomsten af bivirkninger under Fabrazyme-behandling

Systemorganklasse

Meget

Almindelig

Ikke

Ikke

 

almindelig

 

almindelig

kendt

Infektioner og parasitære

 

Næse- og

Rhinitis

 

sygdomme

 

svælgkatar

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Anafylak

 

 

 

 

toid

 

 

 

 

reaktion

Nervesystemet

Hovedpine,

Svimmelhed,

Hyperæstesi,

 

 

paræstesi

døsighed,

tremor

 

 

 

hypæstesi,

 

 

 

 

brændende

 

 

 

 

fornemmelse,

 

 

 

 

letargi,

 

 

 

 

synkope

 

 

Øjne

---

Øget

Øjenkløe,

 

 

 

tåreproduktion

okular

 

 

 

 

hyperæmi

 

Øre og labyrint

---

Tinnitus,

Hævelse af

 

 

 

svimmelhed

øremuslingen,

 

 

 

 

ørepine

 

Hjerte

---

Takykardi,

Sinusbradykard

-

 

 

palpitationer,

i

 

 

 

bradykardi

 

 

Vaskulære sygdomme

 

Rødmen,

Perifer

 

 

 

hypertension,

kuldefornemme

 

 

 

bleghed,

lse

 

 

 

hypotension,

 

 

 

 

hedeture

 

 

Luftveje thorax og

 

Dyspnø, nasal

Bronkospasmer

hypoksi

mediastinum

 

kongestion,

,

 

 

 

strammen i

faryngolarynge

 

 

 

halsen, hoste,

ale smerter,

 

 

 

hiven efter

rinoré, takypnø,

 

 

 

vejret,

kongestion af

 

 

 

forværring af

øvre luftveje

 

 

 

dyspnø

 

 

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Abdominal-

Dyspepsi

 

 

opkastning

smerter,

Dysfagi

 

 

 

smerter i øvre

 

 

 

 

abdomen,

 

 

 

 

abdominale

 

 

 

 

gener oral

 

 

 

 

hypæstesi,

 

 

 

 

diarré

 

 

Hud og subkutane væv

 

Pruritus,

Livedo

Leukocyt

 

 

urticaria,

reticularis,

oklastisk

 

 

udslæt,

rødprikket

vasculitis

 

 

hudrødmen,

udslæt, pruritus

 

 

 

generaliseret

udslæt,

 

 

 

pruritus,

misfarvning af

 

 

 

angioødem,

huden, hudgene

 

 

 

ansigtshævelse,

 

 

 

 

makulopapuløs

 

 

 

 

t udslæt

 

 

Knogler, led, muskler og

 

Smerter i

Smerter i

 

bindevæv

 

ekstremiteter,

bevægeapparat

 

 

 

myalgi,

et

 

 

 

rygsmerter,

 

 

 

 

muskelspasmer

 

 

 

 

, artralgi,

 

 

 

 

muskelspændin

 

 

 

 

ger, stivhed i

 

 

 

 

bevægeapparat

 

 

 

 

et

 

 

Almene symptomer og

Kuldegysninger,

Træthed,

Varme/kuldeføl

 

reaktioner på

pyreksi,

utilpashed i

else, influenza-

 

administrationsstedet

kuldefølelse

brystet,

agtig sygdom,

 

 

 

varmefølelse,

smerter på

 

 

 

perifert ødem,

indgivelsessted

 

 

 

smerter,

et, reaktion på

 

 

 

brystsmerter,

indgivelsessted

 

 

 

ansigtsødem,

et, trombose på

 

 

 

hypertermi

indgivelsessted

 

 

 

 

et, utilpashed,

 

 

 

 

ødem

 

Undersøgelser

 

 

 

Nedsat

 

 

 

 

oxygenm

 

 

 

 

ætning

I dette skema er ≥1 % defineret som reaktioner, der opstår hos 2 eller flere patienter.

Bivirkningsterminologien er baseret på Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infusionsrelaterede reaktioner

Infusionsrelaterede reaktioner bestod oftest af feber og kuldegysninger. Blandt de øvrige symptomer var mild eller moderat dyspnø, hypoksi (nedsat oxygenmætning), strammen i halsen, utilpashed i brystet, rødme, pruritus, urticaria, ansigtsødem, angioødem, rhinitis, bronkospasmer, takypnø, hiven efter vejret, hypertension, hypotension, takykardi, palpitationer, abdominalsmerter, kvalme, opkastning, infusionsrelaterede smerter, herunder ekstremitetssmerter, myalgi og hovedpine.

De infusionsrelaterede reaktioner blev afhjulpet gennem en reduktion af infusionshastigheden sammen med indgivelse af non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, antihistaminer og/eller kortikosteroider. Syvogtres procent (67 %) af patienterne oplevede mindst en infusionsrelateret reaktion. Hyppigheden af disse reaktioner faldt med tiden. Hovedparten af disse reaktioner kan tilskrives dannelsen af IgG antistoffer og/eller komplement-aktivering. Hos et begrænset antal patienter blev der påvist IgE-antistoffer (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Begrænsede data fra kliniske studier tyder på, at Fabrazymes sikkerhedsprofil hos børn i alderen 5-

7 år, som får enten 0,5 mg/kg hver 2. uge eller 1,0 mg/kg hver 4. uge, er den samme som hos patienter (over 7 år), som får 1,0 mg/kg hver 2. uge.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Ved kliniske studier blev der anvendt op til 3 mg/kg legemsvægt.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler til fordøjelsesorganer og stofskifte, enzymer. ATC kode: A16AB04.

Fabrys sygdom

Fabrys sygdom er en nedarvet heterogen og multisystemisk progressiv sygdom, der rammer både mænd og kvinder. Den er karakteriseret ved utilstrækkelig α-galaktosidase. Reduceret eller helt manglende α-galaktosidase-aktivitet medfører akkumulation af GL-3 i lysosomerne af mange celletyper, herunder endotel- og parenkymale celler, hvilket i sidste ende forårsager livstruende, klinisk forværring som følge af nyre-, hjerte- og cerebrovaskulære komplikationer.

Virkningsmekanisme

Begrundelsen for enzymsubstituerende behandling er at etablere et enzymatisk aktivitetsniveau, som er tilstrækkeligt til at fjerne det akkumulerende substrat i organvævene og derved forebygge, stabilisere eller vende den progressive forværring af disse organers funktion, før der er opstået irreversible skader.

Efter intravenøs infusion fjernes agalsidase beta hurtigt fra kredsløbet og optages af vaskulære endoteliale og parenkymale celler i lysosomer, sandsynligvis gennem mannose-6-fosfat-, mannose- og asialoglykoprotein-receptorer.

Klinisk virkning og sikkerhed

Fabrazymes virkning og sikkerhed blev vurderet i to studier med børn, et dosis-bestemmende studie, to dobbeltblinde placebokontrollerede studier og en åben udvidelse med både mandlige og kvindelige patienter. I det dosis-bestemmende studie blev virkningen af 0,3, 1,0 og 3,0 mg/kg én gang hver anden uge og 1,0 og 3,0 mg/kg én gang hver anden dag vurderet. En reduktion i GL-3 blev observeret i nyrer, hjerte, hud og plasma ved alle doser. Plasma GL-3 clearance var dosisafhængig, men var mindre konsekvent ved en dosis på 0,3 mg/kg. Desuden var de infusionsrelaterede reaktioner dosisafhængige.

I et placebokontrolleret klinisk studie var Fabrazyme effektivt til clearance af GL-3 fra det vaskulære endotel i nyrerne efter 20 ugers behandling. Denne clearance blev opnået hos 69 % (20/29) af de patienter, der blev behandlet med Fabrazyme, men ikke hos nogen af placebopatienterne (p<0,001). Dette resultat blev yderligere understøttet ved en statistisk signifikant reduktion af GL-3 inklusioner i nyrer, hjerte og hud samlet og i de enkelte organer hos patienter, der blev behandlet med agalsidase beta, sammenlignet med placebopatienter (p<0,001). Vedvarende clearance af GL-3 fra det vaskulære endotel i nyrerne ved behandling med agalsidase beta blev yderligere bekræftet gennem en åben udvidelse af dette studie. Dette blev opnået i 47 ud af 49 patienter (96 %), om hvilke der er informationer til rådighed efter 6 måneder, og hos 8 ud af 8 patienter (100 %), om hvilke der er informationer til rådighed ved studiets afslutning (op til i alt 5 års behandling). Der blev også opnået clearance af GL-3 i adskillige andre celletyper fra nyrerne. Plasma-GL3-niveauer normaliseredes ved behandling og forblev normale i 5 år.

Både nyrefunktion, målt ved glomerulær filtrationshastighed og serum-kreatinin, og proteinindhold i urinen forblev stabile hos hovedparten af patienterne. Imidlertid var effekten af Fabrazyme- behandling på nyrefunktionen begrænset hos nogle patienter med fremskreden nyresygdom.

Selvom der ikke er udført specifikke studier for at vurdere effekten på neurologiske tegn og symptomer, indikerer resultaterne også at patienterne kan opnå smertereduktion og forbedret livskvalitet under erstatningsbehandling med enzymer.

Et andet dobbeltblindt placebokontrolleret studie med 82 patienter blev foretaget for at undersøge, om Fabrazyme kunne reducere forekomsten af nyre-, hjerte- eller cerebrovaskulær sygdom eller død. Frekvensen for kliniske hændelser var betydelig lavere blandt patienter, der blev behandlet med Fabrazyme, end hos de patienter, der blev behandlet med placebo (risikoreduktion = 53 % intent-to- treat population (p=0.0577); Risikoreduktion = 61 % pr. protokol population (p=0.0341). Dette resultat var konsistent over nyre-, hjerte- og cerebrovaskulære hændelser.

Resultaterne af disse studier viser, at behandling med Fabrazyme med 1 mg/kg hver anden uge er klinisk fordelagtigt i forhold til centrale kliniske parametre hos patienter med tidlig eller fremskreden Fabrys sygdom. Idet denne tilstand er langsomt progredierende, kan tidlig påvisning og behandling være afgørende for at opnå de bedste resultater.

I et supplerende studie blev 21 mandlige patienter inkluderet for at følge GL3-clearance i nyre- og hudvæv ved et alternativt doseringsregime. Efter behandling med 1 mg/kg hver anden uge i 24 uger kunne 0,3 mg/kg hver anden uge i 18 måneder opretholde clearance for cellulær GL-3 i det kapillære endotel i nyrerne, andre typer nyreceller og huden (det kapillære endotel i huden) hos de fleste patienter. Ved den lavere dosis kan IgG antistoffer spille en rolle med hensyn til GL-3 clearance hos visse patienter. På grund af studiedesignets begrænsninger (få patienter) kan der ikke uddrages nogen definitiv konklusion med hensyn til dosisvedligeholdelsesregimet, men disse resultater antyder, at efter en første dosis på 1,0 mg/kg hver anden uge kan 0,3 mg/kg hver anden uge måske være tilstrækkeligt hos nogle patienter til at opretholde GL-3 clearance.

Efter markedsføring blev erfaring indsamlet fra patienter, der indledte behandling med en dosis på 1 mg/kg hver 2. uge og efterfølgende fik en reduceret dosis i en længere periode. Hos nogle af disse patienter blev følgende symptomer rapporteret spontant: smerte, parestæsi og diarré samt manifestationer fra hjerte, centralnervesystem og nyrer. Disse symptomer ligner de naturlige symptomer på Fabrys sygdom.

Pædiatrisk population

I et åbent pædiatrisk studie blev 16 patienter med Fabrys sygdom behandlet (8-16 år; 14 drenge, 2 piger) i et år med 1,0 mg/kg hver 2. uge. Clearance af GL-3 fra det overfladiske vaskulære endotel i huden blev opnået hos alle de patienter, som havde ophobet GL-3 ved studiestart. De to piger havde kun lidt eller ingen GL-3-ophobning i det overfladiske vaskulære endotel i huden ved studiestart, hvilket gør, at denne konklusion kun er gældende for drenge.

I et andet åbent pædiatrisk studie af 5 års varighed blev 31 drenge i alderen 5-18 år randomiseret, før der indtrådte kliniske symptomer i de vigtigste organer, og de blev behandlet med to lavdosis-regimer på 0,5 mg/kg agalsidase beta hver 2. uge eller 1,0 mg/kg agalsidase beta hver 4. uge. Resultaterne var sammenlignelige i de to behandlingsgrupper. Under behandlingen blev GL-3-scoren for det overfladiske kapillære endotel i huden reduceret til eller holdt sig på nul på alle tidspunkter post- baseline hos 19/27 patienter, der fuldførte studiet uden dosisstigning. Nyrebiopsier ved både baseline og ved år 5 var tilgængelige for en undergruppe af 6 patienter: hos alle 6 blev GL-3-scoren for det kapillære endotel i nyrerne reduceret til nul, omend en yderst varierende effekt blev observeret for podocyt-GL-3 med en reduktion hos 3 patienter. 10 patienter opfyldte protokolkriterierne for dosisstigning, hos 2 blev dosis øget til den anbefalede dosis på 1,0 mg/kg hver 2. uge.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Efter intravenøs indgivelse af agalsidase beta i doser til voksne på 0,3 mg, 1 mg og 3 mg/kg legemsvægt steg AUC-værdierne mere end dosisproportionalt på grund af en sænkning i clearance, hvilket tyder på en mættet clearance. Eliminationshalveringstiden var ikke dosisafhængig og lå på mellem 45 og 100 minutter.

Efter intravenøs indgivelse af agalsidase beta til voksne med en infusionstid på cirka 300 minutter og en dosis på 1 mg /kg legemsvægt to gange ugentlig lå de gennemsnitlige Cmax plasmakoncentrationer mellem 200-3.500 ng/ml, mens AUCinf lå på mellem 370-780 g min/ml. Fordelingsvolumen ved

steady state (Vss) lå mellem 8,3-40,8 l, plasma-clearance mellem 119 og 345 ml/min og den gennemsnitlige eliminationshalveringstid mellem 80 og 120 minutter.

Agalsidase beta er et protein, der antages at blive metaboliseret gennem peptidhydrolyse. Følgelig forventes nedsat leverfunktion ikke at påvirke farmakokinetikken for agalsidase beta på nogen klinisk signifikant måde. Renal udskillelse af agalsidase beta betragtes som en mindre væsentlig clearance- vej.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken for Fabrazyme blev også evalueret i to pædiatriske studier. I et af disse studier blev 15 pædiatriske patienter i alderen 8,5-16 år med tilgængelige farmakokinetiske data og med en vægt mellem 27,1 og 64,9 kg behandlet med 1,0 mg/kg hver 2. uge. Vægten påvirkede ikke clearance (CL) af agalsidase beta i denne gruppe. Baseline-CL var 77 ml/min med et Vss på 2,6 l; halveringstiden var 55 minutter. Efter IgG-serokonvertering faldt CL til 35 ml/min, Vss steg til 5,4 l, og halveringstiden steg til 240 minutter. Nettoeffekten af disse ændringer efter serokonvertering var en eksponeringsforøgelse på 2-3 gange, baseret på AUC og Cmax. Der blev ikke observeret nogen uventede sikkerhedsproblemer hos patienter, som oplevede en eksponeringsforøgelse efter serokonvertering.

I et andet studie med farmakokinetiske data fra 30 pædiatriske patienter i alderen 5-18 år, som blev behandlet med to lavdosis-regimer på 0,5 mg/kg hver 2. uge og 1,0 mg/kg hver 4. uge, var gennemsnitlig CL henholdsvis 4,6 og 2,3 ml/min/kg, gennemsnitlig Vss var henholdsvis 0,27 og 0.22 l/kg, og gennemsnitlig eliminationshalveringstid var henholdsvis 88 og 107 minutter. Efter IgG- serokonvertering sås ingen tydelig ændring i CL (henholdsvis +24 % og +6 %), hvorimod Vss var 1,8 og 2,2 gange højere, og nettoeffekten var en lidt lavere Cmax (op til henholdsvis -34 % og -11 %) og ingen ændring i AUC (henholdsvis -19 % og -6 %).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, enkeltdosis-toksikologi, toksicitet efter gentagne doser, samt reproduktionstoksicitet. Der er ikke gennemført undersøgelser med hensyn til andre udviklingstrin. Genotoksisk og karcinogent potentiale forventes ikke.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Mannitol

Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat

Dinatriumphosphatheptahydrat

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler i samme infusionsvæske.

6.3Opbevaringstid

3 år.

Rekonstituerede og fortyndede opløsninger

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes umiddelbart. Den rekonstituerede opløsning kan ikke opbevares og bør øjeblikkeligt fortyndes; kun den fortyndede opløsning kan gemmes i op til 24 timer ved 2 °C – 8 °C.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C)

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Fabrazyme 35 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Fabrazyme 35 mg leveres i klare type I 20 ml hætteglas. Lukningen består af silikonerede butylpropper og en aluminiumforsegling med en plasthætte, der kan vippes af.

Pakningsstørrelser: 1, 5 og 10 hætteglas pr. karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Fabrazyme 5 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Fabrazyme 5 mg leveres i klare type I 5 ml hætteglas. Lukningen består af silikonerede butylpropper og en aluminiumforsegling med en plasthætte, der kan vippes af.

Pakningsstørrelser: 1, 5 og 10 hætteglas pr. karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal rekonstitueres med vand til injektionsvæsker, fortyndes i 0,9 % intravenøs natriumchlorid-infusionsvæske og administreres ved intravenøs infusion.

Anvend aseptisk teknik

Bestem det antal hætteglas, der skal rekonstitueres, på basis af den enkelte patients vægt, og tag det nødvendige antal hætteglas ud af køleskabet, for at de kan opnå stuetemperatur (ca. 30 minutter). Fabrazyme hætteglas er kun til engangsbrug.

Rekonstitution

Fabrazyme 35 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Opløs indholdet i hvert hætteglas Fabrazyme 35 mg med 7,2 ml vand til injektionsvæsker; undgå kraftig indvirkning af vand til injektionsvæsker på pulveret og undgå skumdannelse. Dette foregår ved at tilsætte vand til injektionsvæsker drypvist ned langs indersiden af hætteglasset og ikke direkte ned på den lyofiliserede substans. Rul og vip hvert hætteglas forsigtigt. Vend ikke hætteglasset på hovedet, og hvirvl eller ryst det ikke.

Fabrazyme 5 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Opløs indholdet i hvert hætteglas Fabrazyme 5 mg med 1,1 ml vand til injektionsvæsker; undgå kraftig indvirkning af vand til injektionsvæsker på pulveret og undgå skumdannelse. Dette foregår ved forsigtigt at tilsætte vand til injektionsvæsker drypvist ned langs indersiden af hætteglasset og ikke direkte ned på den lyofiliserede substans. Rul og vip hvert hætteglas forsigtigt. Vend ikke hætteglasset på hovedet, og hvirvl eller ryst det ikke.

Det rekonstituerede koncentrat indeholder 5 mg agalsidase beta per ml og fremstår som en klar farveløs opløsning. PH i det rekonstituerede koncentrat er ca. 7,0. Før yderligere fortynding efterses det rekonstituerede koncentrat i hvert hætteglas for småpartikler og misfarvning. Anvend ikke koncentratet, hvis der ses fremmede partikler, eller hvis det er misfarvet.

Efter rekonstitution anbefales det omgående at fortynde hætteglassene for at mindske dannelse af proteinpartikler over tid.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Fortynding

Fabrazyme 35 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Før tilsætning af det volumen af det rekonstituerede koncentrat, som er nødvendigt til patientens Fabrazyme-dosis, anbefales det at fjerne et tilsvarende volumen 0,9 % natriumchlorid-infusionsvæske fra infusionsposen.

Fjern luften inden i infusionsposen for at mindske luft/væske berøringsfladen.

Træk langsomt 7,0 ml (svarende til 35 mg) rekonstitueret koncentrat ud fra hvert hætteglas op til det totale volumen, der er nødvendigt til patientens dosis. Anvend ikke nåle med filter og undgå skumdannelse.

Dernæst injiceres det rekonstituerede koncentrat langsomt direkte i 0,9 % natriumchlorid- infusionsvæske (ikke ind i et eventuelt resterende luftrum) til en slutkoncentration mellem 0,05 mg/ml og 0,7 mg/ml. Bestem det totale volumen af 0,9 % natriumchlorid-infusionsvæske (mellem 50 og 500 ml) på basis af den individuelle dosis. For doser under 35 mg bruges mindst 50 ml, for doser mellem 35 og 70 mg bruges mindst 100 ml, for doser mellem 70 og 100 mg bruges mindst 250 ml, og for doser over 100 mg bruges altid 500 ml. Vend forsigtigt infusionsposen eller masser den let for at blande infusionsvæsken. Ryst ikke infusionsposen og bevæg den ikke voldsomt.

Fabrazyme 5 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Før tilsætning af det volumen af det rekonstituerede koncentrat, som er nødvendigt til patientens Fabrazyme-dosis, anbefales det at fjerne et tilsvarende volumen 0,9 % natriumchlorid-infusionsvæske fra infusionsposen.

Fjern luften inden i infusionsposen for at mindske luft/væske berøringsfladen.

Træk langsomt 1,0 ml (svarende til 5 mg) rekonstitueret koncentrat ud fra hvert hætteglas op til det totale volumen, der er nødvendigt til patientens dosis. Anvend ikke nåle med filter og undgå skumdannelse.

Dernæst injiceres det rekonstituerede koncentrat langsomt direkte i 0,9 % natriumchlorid- infusionsvæske (ikke ind i et eventuelt resterende luftrum) til en slutkoncentration mellem 0,05 mg/ml og 0,7 mg/ml. Bestem det totale volumen af 0,9 % natriumchlorid-infusionsvæske (mellem 50 og

500 ml) på basis af den individuelle dosis. For doser under 35 mg bruges mindst 50 ml, for doser mellem 35 og 70 mg bruges mindst 100 ml, for doser mellem 70 og 100 mg bruges mindst 250 ml, og for doser over 100 mg bruges altid 500 ml. Vend forsigtigt infusionsposen eller masser den let for at blande infusionsvæsken. Ryst ikke infusionsposen og bevæg den ikke voldsomt.

Administration

For at fjerne alle proteinpartikler anbefales det at administrere den fortyndede infusionsvæske gennem et in-line 0,2 µm filter med lav proteinbinding, hvilket ikke vil medføre tab af agalsidase beta- aktivitet. Den initiale infusionshastighed bør ikke være hurtigere end 0,25 mg/min (15 mg/time) for at minimere den potentielle forekomst af infusionsrelaterede reaktioner. Når patienttolerance er konstateret, kan infusionshastigheden øges gradvist ved efterfølgende infusioner.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Holland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg 1 hætteglas pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg 5 hætteglas pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg 10 hætteglas pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg 1 hætteglas pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg 5 hætteglas pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg 10 hætteglas pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 3. august 2001

Dato for sidste fornyelse: 3. august 2006

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Fabrazyme findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet