Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fareston (toremifene) – Produktresumé - L02BA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnFareston
ATC-kodeL02BA02
Indholdsstoftoremifene
ProducentOrion Corporation

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Fareston 60 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 60 mg toremifen (som citrat)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Én tablet indeholder 28,5 mg lactose

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvid, rund, flad, skråkantet tablet mærket TO 60 på den ene side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Primær hormonbehandling af hormonafhængig metastaserende brystcancer hos postmenopausale kvinder. Fareston anbefales ikke til patienter med østrogenreceptornegative tumorer.

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis er 60 mg dagligt.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nyreinsufficiens.

Nedsat leverfunktion

Toremifen bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for Fareston i den pædiatriske population.

Administration

Toremifen administreres oralt. Toremifen kan tages sammen med eller uden mad.

4.3Kontraindikationer

-Tidligere forekommende endometriehyperplasi og svær leverinsufficiens kontraindicerer langtidsbrug af toremifen.

-Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

-I både prækliniske undersøgelser og hos mennesker er der, efter udsættelse for toremifen, observeret ændringer i hjertets elektrofysiologi i form af QT-forlængelse. Med henblik på lægemiddelsikkerhed er Toremifen derfor kontraindiceret hos patienter med:

-Medfødt eller dokumenteret erhvervet QT-forlængelse

-Elektrolytforstyrrelser, især ukorrigeret hypokaliæmi

-Klinisk relevant bradykardi

-Klinisk relevant hjertesvigt med nedsat uddrivningsfraktion fra venstre ventrikel

-Symptomatiske arytmier i anamnesen.

Det frarådes at anvende toremifen samtidig med andre lægemidler, der forlænger QT-intervallet (se også pkt. 4.5).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Gynækologisk undersøgelse, med nøje opmærksomhed på tidlig forekomst af endometrial abnormitet, bør foretages før behandling. Efterfølgende gynækologisk undersøgelse bør gentages mindst én gang om året. Patienter med særlig risiko for endometrial cancer, f.eks. patienter, der lider af hypertension eller diabetes, og som har et højt BMI (> 30) eller har været i længerevarende hormonbehandling, skal følges nøje (se også pkt. 4.8).

Anæmi, leukopeni og trombocytopeni er rapporteret. Erytrocyt-, leukocyt- eller trombocyttælling bør monitoreres ved brug af Fareston.

Der er rapporteret tilfælde med leverskader, herunder forhøjede leverenzymer (> 10 gange den øvre normale grænse), hepatitis og gulsot ved behandling med toremifen. De fleste af disse tilfælde opstod i løbet af de første måneder af behandlingen. Leverskaderne var primært hepatocellulære.

Patienter med kendte svære tromboemboliske sygdomme bør generelt ikke behandles med toremifen (se også pkt. 4.8).

Det er påvist, at Fareston hos nogle patienter forlænger QT-intervallet på elektrokardiogrammet på en dosisrelateret måde. Den følgende information angående QT-forlængelse er af særlig vigtighed (om kontraindikationer se pkt. 4.3).

Et klinisk QT-studie med et 5-armet parallelt design (placebo, moxifloxacin 400 mg, toremifen 20 mg, 80 mg og 300 mg) er udført hos 250 mandlige patienter for at karakterisere toremifens virkning på varigheden af QTc-intervallet. Resultaterne fra dette studie viste en klar positiv virkning af toremifen i gruppen, der fik 80 mg med en gennemsnitlig forlængelse på 21 – 26 msek. Med hensyn til gruppen der fik 20 mg, er denne virkning ligeledes signifikant i henhold til ICH guidelines med et øvre konfidensinterval på 10 – 12 msek. Disse resultater antyder kraftigt en vigtig dosisrelateret virkning. Da kvinder har tendens til et længere baseline QTc-interval end mænd, kan de være mere følsomme for lægemidler, der forlænger QTc. Ældre patienter kan ligeledes være mere følsomme for lægemiddelassocierede påvirkninger af QT-intervallet.

Fareston skal anvendes med forsigtighed hos patienter, der udviser proarytmiske tilstande (især ældre patienter) f.eks. akut myokardieiskæmi eller QT-forlængelse, da dette kan medføre en øget risiko for ventrikulære arytmier (herunder torsades de pointes) og hjertestop (se også pkt. 4.3).

Hvis tegn eller symptomer, som kan sættes i forbindelse med hjertearytmier, opstår under behandling med Fareston, skal behandlingen seponeres, og der skal tages et ekg.

Hvis QT-intervallet er > 500 msek. frarådes det at anvende Fareston.

Patienter med ikke kompenseret hjerteinsufficiens eller svær angina pectoris bør følges tæt.

Idet hypercalcæmi kan forekomme i starten af behandlingen hos patienter med knoglemetastaser, bør disse patienter derfor følges tæt.

Der er ingen tilgængelige kliniske data for patienter med labil diabetes, hos patienter med svær påvirket almen tilstand eller hos patienter med hjertefejl.

Fareston tabletter indeholder lactose (28,5 mg/tablet). Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactase mangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der kan ikke udelukkes en additiv virkning på forlængelse af QT-intervallet mellem Fareston og følgende lægemidler og andre lægemidler, der kan forlænge QTc-intervallet. Dette kan medføre en øget risiko for ventrikulære arytmier, herunder torsades de pointes. Derfor er samtidig administration af Fareston og følgende lægemidler kontraindiceret (se også pkt. 4.3):

-antiarytmika klasse IA (f.eks. quinidin, hydroquinidin, disopyramid) eller

-antiarytmika klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

-neuroleptika (f.eks. phenothiaziner, pimocid, sertindol, haloperidol, sultoprid)

-visse antimikrobielle lægemidler (moxifloxacin, erythromycin i.v., pentamidin, lægemidler mod malaria især halofantrin)

-visse antihistaminer (terfenadin, astemizol, mizolastin)

-andre (cisaprid, vincamin i.v., bepridil, diphemanil).

Lægemidler, der nedsætter den renale calciumudskillelse f.eks. thiazider, kan øge risikoen for hyperkalcæmi.

Enzyminduktorer som phenobarbital, phenytoin og carbamazepin kan øge metaboliseringen af toremifen og dermed nedsætte steady-state koncentrationen i serum. I disse tilfælde kan en fordobling af den daglige dosis være nødvendig.

Interaktion mellem antiøstrogener og antikoagulantia af warfarin-typen fører til stærkt forlænget blødningstid, hvorfor samtidig brug af toremifen og sådanne lægemidler bør undgås.

Teoretisk hæmmes metabolismen af toremifen af lægemidler, som hæmmer enzymsystemet CYP 3A, idet dette er rapporteret til at være dets hovedmetabolisme. Eksempler på sådanne lægemidler er antimykotiske imidazoler (ketoconazol), andre antimykotika (itraconazol, voriconazol, posaconazol), proteasehæmmere (ritonavir, nelfinavir), makrolider (clarithromycin, erythromycin, telithromycin). Samtidig brug af disse lægemidler og torimefen skal derfor nøje overvejes.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelig data om brugen af Fareston hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Det frarådes at anvende Fareston under graviditet.

Amning

Hos rotter er der observeret nedsat vægtstigning hos afkommet under laktation.

Det frarådes at anvende Fareston under amning.

Fertilitet

Toremifen er beregnet til postmenopausale kvinder.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Fareston påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger er hedestigninger, svedeture, uterinblødning, leukorrhea, træthed, kvalme, udslæt, kløe, svimmelhed og depression. Disse reaktioner er sædvanligvis milde og hidrører oftest fra den hormonale effekt af toremifen.

Bivirkningshyppigheden er klassificeret som følger: Meget almindelig (>1/10)

Almindelig (>1/100 til 1/10)

Ikke almindelig (>1/1.000 til 1/100) Sjælden (>1/10.000 til 1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data).

Systemorgan-

Meget

Almindelig

Ikke

Sjælden

Meget

Ikke kendt

klasser

almindelig

 

almindel

 

sjælden

 

 

 

 

ig

 

 

 

Benigne, maligne

 

 

 

 

endo-

 

og uspecificerede

 

 

 

 

metriecance

 

tumorer (inkl.

 

 

 

 

r

 

cyster og

 

 

 

 

 

 

polypper)

 

 

 

 

 

 

Blod og

 

 

 

 

 

trombocyto

lymfesystem

 

 

 

 

 

peni, anæmi

 

 

 

 

 

 

og

 

 

 

 

 

 

leukopeni

Metabolisme og

 

 

appetitlø

 

 

 

ernæring

 

 

shed

 

 

 

Psykiske

 

depression

søvnløsh

 

 

 

forstyrrelser

 

 

ed

 

 

 

Nervesystemet

 

svimmelhed

hovedpi

 

 

 

 

 

 

ne

 

 

 

Øjne

 

 

 

 

forbigåend

 

 

 

 

 

 

ekornea-

 

 

 

 

 

 

uklarhed

 

Øre og labyrint

 

 

 

vertigo

 

 

Vaskulære

hedestigninger

 

trombo-

 

 

 

sygdomme

 

 

embolisk

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

hændels

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

Luftveje, thorax

 

 

dyspnø

 

 

 

og mediastinum

 

 

 

 

 

 

Mave-tarm-

 

kvalme,

obstipati

 

 

 

kanalen

 

opkastning

on

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever og

 

 

 

aminotran

gulsot

hepatitis

galdeveje

 

 

 

sferase-

 

 

 

 

 

 

stigning

 

 

Hud og

svedtendens

udslæt, kløe

 

 

alopeci

 

subkutane væv

 

 

 

 

 

 

Det reproduktive

 

uterinblødning,

endomet

endometri

endometrie-

 

system og

 

leukoré

riehyper

e-

hyperplasi

 

mammae

 

 

-trofi

polypper

 

 

Almene

 

træthed,

vægtstig

 

 

 

symptomer og

 

ødemer

ning

 

 

 

reaktioner på

 

 

 

 

 

 

administrations-

 

 

 

 

 

 

stedet

 

 

 

 

 

 

Tromboemboliske hændelser inkluderer dyb venethrombose, trombophlebitis og lungeemboli (se også pkt. 4.4).

Behandling med toremifen har været sat i forbindelse med ændringer i leverenzymniveauer (forhøjelse af aminotransferaser), samt i meget sjældne tilfælde med svære abnormiteter af leverfunktionen (gulsot).

Få tilfælde af hyperkalciæmi har været rapporteret hos patienter med knoglemetastaser i begyndelsen af toremifen behandlingen.

Endometriehypertrofi kan udvikles under behandling med henvisning til den hormonale (partiel østrogene) effekt af toremifen. Der er en risiko for øget endometriale forandringer, bl.a. hyperplasi, polypper og cancer. Dette kan skyldes den underliggende mekanisme/østrogene stimulation (se også pkt 4.4).

Fareston øger QT-intervallet på en dosisrelateret måde (se også pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Ved daglige doser på 680 mg er hos raske forsøgspersoner observeret vertigo, hovedpine og svimmelhed. Ved en overdosis skal Farestons potentielle dosisrelaterede forlængelse af QTc-intervallet også tages i betragtning. Der er intet specifikt antidot og behandlingen er symptomatisk.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiøstrogener, ATC kode: L02BA02

Toremifen er et nonsteroidt triphenyletylenderivat. Som andre medlemmer af denne klasse, dvs. tamoxifen og clomifen, binder toremifen sig til østrogenreceptorer og kan udøve østrogen, antiøstrogen eller begge effekter, afhængig af varighed af behandlingen, dyreart, køn og det valgte målorgan eller valgt undersøgelsesparameter. I almindelighed er nonsteroide triphenyletylenderivater hovedsageligt antiøstrogene hos rotter og menneske og østrogene hos mus.

Hos post-menopausale brystkræftpatienter er toremifenbehandling forbundet med en beskeden nedsættelse af total serumcholesterol og en nedsættelse af low density lipoprotein (LDL).

Toremifen binder sig specifikt til østrogenreceptorer, kompetitivt med estradiol, og hæmmer den østrogeninducerede stimulation af DNA syntesen og cellereplikationen. I visse eksperimentelle cancerformer og/eller ved høje doser udviser toremifen en antitumor effekt, som ikke er østrogenafhængig.

Antitumoreffekten af toremifen i brystkræft skyldes hovedsageligt den antiøstrogene effekt, skønt andre mekanismer (ændring i oncogent udtryk, vækstfaktorudskillelse, induktion af apoptose og indflydelse på cellecykluskinetik) også kan være involveret i antitumoreffekten.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

AbsorptionToremifen absorberes godt ved peroral indtagelse. Maksimal koncentration opnås i serum efter

3 (variation 2-5) timer. Fødeindtagelse påvirker ikke den totale absorption, men kan forsinke peak- koncentrationen med 1,5-2 timer. Denne forsinkelse er ikke klinisk signifikant.

Fordeling

Serum koncentrationskurven kan beskrives af en biexponentiel ligning.

Halveringstiden for første (distributions-) fase er 4 (variation 2-12) timer og for anden eliminationsfase 5 (variation 2-10) dage. De basale dispositionsparametre (CL og V) kunne ikke estimeres grundet manglende intravenøse studier.

Toremifen er extensivt bundet til serumproteiner (>99,5 %), hovedsageligt til albumin. Toremifen følger en lineær serumkinetik ved peroral indtagelse af doser mellem 11 og 680 mg. Den gennemsnitlige koncentration af toremifen ved steady state er 0,9 (variation 0,6-1,3) g/ml ved den anbefalede dosis på 60 mg dagligt.

Biotransformation

Toremifen metaboliseres i udstrakt grad. I humant serum er hovedmetabolitten N-demethyltoremifen med en middel halveringstid på 11 dage (variation 4-20 dage). Koncentrationen ved steady state er ca. to gange så høj, som for modersubstansen. N-demethyltoremifen har lignende antiøstrogen, men svagere antitumor effekt end modersubstansen.

Den er bundet til plasmaproteiner i højere grad end toremifen, idet den proteinbundne fraktion er >99,9 %. Tre mindre metabolitter er fundet i humant serum: (deaminohydroxy)toremifen, 4- hydroxytoremifen og N,N-didemethyltoremifen. Skønt de har teoretisk interessante hormonale effekter, er deres koncentration ved toremifen behandling for lav til at udøve nogen biologisk effekt.

Elimination

Toremifen udskilles hovedsageligt som metabolitter i fæces. Enterohepatisk cirkulation kan forventes. Ca. 10 % af den indgivne dosis udskilles som metabolitter i urinen. På grund af langsom elimination, opnås steady state koncentration i serum efter 4 til 6 uger.

Patientkarakteristika

Klinisk antitumoreffekt og serumkoncentrationer har ingen positiv korrelation ved anbefalet daglig dosis på 60 mg.

Der er ingen information tilgængelig vedrørende en polymorf metabolisme. Det enzymkomplex, der vides at metabolisere toremifen hos mennesket er cytochrom P450-afhængig leveroxidase med blandet funktion. Hovedmetaboliseringen - N-demethyleringen - medieres via CYP 3A.

Toremifens farmakokinetiske egenskaber blev undersøgt i et åbent studie med fire parallel grupper af 10 forsøgs personer: raske forsøgs personer, patienter med nedsat (middel AST 57 U/l - middel ALT

76 U/l - middel gamma-GT 329 U/l) eller aktiveret leverfunktion (middel AST 25 U/l - middel ALT 30 U/l - middel gamma-GT 91 U/l - patienter behandlet med antiepileptika) og patienter med nedsat nyrefunktion (kreatinin: 176 µmol/l).

I dette studie sås ikke signifikant ændret kinetik af toremifen hos patienter med nedsat nyrefunktion når sammenlignet med raske personer. Eliminationen af toremifen og dets metabolitter var signifikant øget hos patienter med aktiveret leverfunktion og nedsat hos patienter med nedsat leverfunktion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Toremifens akutte toksicitet er lav, LD-50 er således hos rotter og mus mere end 2000 mg/kg. I gentagne toksicitetsstudier er dødsårsagen hos rotter ventrikeldilatation. I akutte og kroniske toksicitetsstudier kan de fleste fund relateres til den hormonale effekt af toremifen. Toremifen har ikke vist nogen genotoksicitet og er ikke fundet karcinogent hos rotter. Hos mus inducerer østrogener ovarie- og testikeltumorer ligesom hyperosteosis og osteosarcomer. Toremifen har en artsspecifik østrogen-

lignende effekt hos mus og forårsager lignende tumorer. Disse fund menes at være af ringe betydning for mennesket, hvor toremifen hovedsagelig har en antiøstrogen effekt.

Ikke-kliniske in vitro- og in vivo-studier har påvist toremifens og dets metabolits potentiale for at forlænge kardial repolarisering, og denne egenskab kan henføres til blokaden af hERG-kanalerne.

In vivo medførte høje plasmakoncentrationer hos aber en forlængelse af QTc på 24 %, hvilket er i overensstemmelse med QTc-fund hos mennesker.

Det skal også bemærkes, at Cmax, som er observeret hos aber (1800 ng/ml) er dobbelt så stor sammenlignet med den gennemsnitlige Cmax, der er set hos mennesker ved en daglig dosis på 60 mg.

Aktionspotentialestudier i isolerede kaninhjerter har vist, at toremifen inducerer kardielle elektrofysiologiske forandringer, som begynder at udvikle sig ved koncentrationer, der er ca. 10 gange større sammenlignet med den kalkulerede frie terapeutiske plasmakoncentration hos mennesker.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjælpestoffer

Majsstivelse

Lactose

Povidon

Natriumstivelsesglycolat

Magnesiumstearat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Silica, kolloid vandfri.

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Grøn PVC folie/aluminiumfolie blisterkort i karton.

Pakningsstørrelse: 30 og 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orion Corporation

Orionintie 1

FIN-02200 Espoo

Finland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/96/004/001

EU/1/96/004/002

9.DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN/ FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. februar 1996

Dato for seneste fornyelse: 2. februar 2006

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu..

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet