Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Filgrastim ratiopharm (filgrastim) – Produktresumé - L03AA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Medicinens navnFilgrastim ratiopharm
ATC-kodeL03AA02
Indholdsstoffilgrastim
ProducentRatiopharm GmbH

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Filgrastim ratiopharm 30 mio. IE/0,5 ml injektions- og infusionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml af opløsning til injektion eller infusion indeholder 60 millioner internationale enheder [mio. IE] (600 µg) af filgrastim.

En fyldt injektionssprøjte indeholder 30 mio. IE (300 µg) filgrastim i 0,5 ml injektions- og infusionsvæske, opløsning.

Filgrastim (rekombinant methionyl human granulocytkolonistimulerende faktor) fremstilles

salg

Escherichia coli K802 ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi.

 

til

Hjælpestof: 1 ml opløsning indeholder 50 mg sorbitol.

 

 

 

 

En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

 

 

3.

LÆGEMIDDELFORM

autoriseret

 

Injektions- og infusionsvæske, opløsning

 

Klar, farveløs opløsning.

 

 

 

 

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

 

4.1 Terapeutiske indikationer

neutropeni hos patienter, der behandl s m længered standard cytotoksisk kemoterapi for malign sygdom (med

Filgrastim ratiopharm er indiceret til reduktion af varigheden af neutropeni og incidensen af febril

 

 

ikke

undtagelse af kronisk myeloid leu æmi og myelodysplastiske syndromer), og til reduktion af

neutropeni hos patienter, som behandles med myeloablativ terapi efterfulgt af

knoglemarvstransplantation og anses for at have en øget risiko for at få langvarig svær neutropeni.

 

er

 

Filgrastims sikkerhed og vi kning er den samme hos voksne og børn, der får cytotoksisk kemoterapi.

Lægemidlet

 

 

Filgrastim ratiopharm r indiceret til mobilisering af perifere blodstamceller (PBPC).

Hos patienter, såvel børn som voksne, med svær kongenit cyklisk eller idiopatisk neutropeni med et absolut neutrof ltal (ANC) på ≤ 0,5 x 109/l og svære eller recidiverende infektioner i anamnesen er langtidsbehandling med Filgrastim ratiopharm indiceret for at øge neutrofiltallet og reducere forekomst og varighed af hændelser relateret til infektionen.

Filgrastim ratiopharm er indiceret til behandling af vedvarende neutropeni (ANC 1,0 x 109/l) hos patienter med fremskreden hiv-infektion for at reducere risikoen for bakterielle infektioner, når andre behandlingsmuligheder ved neutropeni ikke er hensigtsmæssige.

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Særlige forholdsregler

Filgrastimterapi må kun gives i samarbejde med et onkologisk center, som har erfaring i at behandle med granulocytkolonistimulerende faktorer (G-CSF) og hæmatologi, og som har det nødvendige diagnostiske udstyr. Mobiliserings- og afereseprocedurer bør udføres i samarbejde med et onkologisk

og hæmatologisk center med tilstrækkelig erfaring inden for dette område og kapacitet til at udføre korrekt monitorering af hæmatopoietiske stamceller.

Standard cytotoksisk kemoterapi

Den anbefalede dosis filgrastim er 0,5 mio. IE (5 μg)/kg/døgn. Den første dosis filgrastim må ikke administreres inden for de første 24 timer efter cytotoksisk kemoterapi. Filgrastim kan gives som en daglig subkutan injektion eller som en daglig intravenøs infusion efter fortynding med 50 mg/ml (5 %) glucose infusionsvæske over 30 minutter (se fortyndingsvejledningen i pkt. 6.6).

 

 

 

salg

Subkutan administration foretrækkes i de fleste tilfælde. Det fremgik af et studie med administration af

enkeltdosis, at intravenøs indgift kan afkorte virkningens varighed. Det står ikke klart, hvad den

kliniske relevans af dette fund er ved administration af flere doser. Valg af administrationsvej bør

afhænge af den enkelte patients kliniske situation. I randomiserede kliniske forsøg anvendtes en

/døgn (4,0 til 8,4 μg/kg/døgn)

til

 

subkutan dosis på 23 mio. IE (230 μg)/m

 

 

 

autoriseret

 

 

Daglig administration af filgrastim bør fortsætte, indtil det forventede neutrofilnadir pass res, og

neutrofiltallet atter ligger inden for normalområdet. Efter standard kemoterapi for solide tumorer,

lymfomer og lymfatisk leukæmi forventes det, at den nødvendige behandlingsvarighed for at opfylde disse kriterier vil være op til 14 dage. Efter induktion og konsoliderende behandling for akut myeloid leukæmi kan behandlingsvarigheden være væsentligt længere (op til 38 dage) afhængigt af den anvendte type kemoterapi, dosering og behandlingsplan.

Hos patienter, der får kemoterapi, vil der typisk opstå en forbigående stigning neutrofiltallet 1-2 dage efter indledning af behandling med filgrastim. For at opnå et vedv rende terapeutisk respons må filgrastimterapien dog ikke afbrydes, før detlængereforventede nadir r passeret, og neutrofiltallet atter ligger inden for normalområdet. Det frarådes at seponere filg astim præmaturt, d.v.s. før tidspunktet for det forventede nadir er indtruffet.

Patienter, der behandles med myeloablativ terapi efterfulgt af knoglemarvstransplantation

Den anbefalede initialdosis for filgrastim 1,0 mio. IE (10 μg)/kg/døgn, der gives over 30 minutter eller som en 24 timers intravenøs infusion, eller 1,0 mio. IE (10 μg)/kg/døgn, der gives som kontinuerlig subkutan infusion over 24 timer. Filgrastim skal fortyndes med 20 ml 50 mg/ml (5 %) glucose infusionsvæske (se fortyndingsvejledningen i pkt. 6.6).

 

 

er

 

 

Den første dosis filgrastim bør ikkeadministreres, før der er gået 24 timer efter kemoterapi eller inden

 

for 24 timer efter knogl marvstransfusion.

 

Lægemidlet

 

 

 

Når neutrofiltal ets nadir er passeret, bør filgrastims døgndosis atter titreres over for det neutrofile

 

respons som følger:

 

 

 

Neutrofiltal

 

Justering af filgrastimdosis

 

> 1,0 x 109/l i 3 dage i træk

Reducer til 0,5 mio. IE (5 µg)/kg/døgn

 

Hvis det absolutte neutrofiltal holder sig > 1,0 x

Seponer filgrastim

 

109/l over 3 dage i træk

 

 

 

Hvis det absolutte neutrofiltal falder til < 1,0 x 109/l i

løbet af behandlingen, bør doseringen af filgrastim

 

øges igen ved at følge ovennævnte procedure i omvendt rækkefølge.

Til mobilisering af perifere blodstamceller(PBPC) hos patienter i myelosuppressiv eller myeloablativ terapi efterfulgt af autolog perifer blodstamcelletransfusion

Den anbefalede dosering af filgrastim til perifer blodstamcellemobilisering, når det gives alene, er 1,0 mio. IE (10 μg)/kg/døgn, der gives over 24 timer som subkutan kontinuerlig infusion eller som en enkelt daglig subkutan injektion 5-7 dage i træk. Til infusioner skal filgrastim fortyndes med 20 ml af 50 mg/ml (5 %) glucose infusionsvæske (se fortyndingsvejledningen i pkt. 6.6). Tidsplan for

leukaferese: Ofte vil 1-2 leukafereser på dag 5 og 6 være tilstrækkeligt. Under andre omstændigheder kan der være behov for flere leukafereser. Filgrastim skal gives indtil den sidste leukaferese.

Den anbefalede dosis filgrastim til perifer blodstamcellemobilisering efter myelosuppressiv kemoterapi er 0,5 mio. IE (5 μg)/kg/døgn, der gives dagligt som subkutan injektion fra den første dag efter afslutning af kemoterapien og indtil det forventede neutrofilnadir passeres, og neutrofiltallet atter ligger inden for normalområdet. Der bør gives leukaferese, mens det absolutte neutrofiltal stiger fra < 0,5 x 109/l til > 5,0 x 109/l. Hos patienter, som ikke har fået omfattende kemoterapi, er en enkelt leukaferese ofte tilstrækkeligt. Under andre omstændigheder anbefales det at give flere leukafereser.

Mobilisering af PBPC hos raske donorer før allogen perifer blodstamcelletransplantation

Til perifer blodstamcellemobilisering hos raske donorer bør filgrastim administreres subkutant i do er på 1,0 mio. IE (10 μg)/kg/døgn i 4-5 dage i træk. Leukaferese skal indledes på dag 5 og fortsættes efter

 

+

 

salg

behov indtil dag 6, så der kan høstes 4 x 10 CD34

 

celler/kg legemsvægt hos recipienten.

Hos patienter med svær kronisk neutropeni (SCN)

 

 

til

 

Medfødt neutropeni

 

Den anbefalede initialdosis er 1,2 mio. IE (12 μg)/kg/døgn, der gives subkutant om enkeltdosis eller

fordelt på flere doser.

autoriseret

Idiopatisk eller cyklisk neutropeni

 

Den anbefalede initialdosis er 0,5 mio. IE (5 μg)/kg/døgn, der gives bkutant som enkeltdosis eller

fordelt på flere doser.

 

anden uge for at opretholde et gennemsnitligtlængereneutrofiltal mellem 1,5 x 109/l og 10 x 109/l. Hurtigere

Dosisjustering

 

Filgrastim bør administreres dagligt som subkutan inj ktion, indtil neutrofiltallet er over 1,5 x 109/l og kan fastholdes på dette niveau. Når der er opnået respons, bør den mindste dosis, der effektivt kan opretholde dette niveau, fastlægges. Daglig admi istration over længere tid er nødvendig for at opretholde et tilstrækkeligt neutrofiltal. Efter 1-2 ugers behandling kan initialdosis fordobles eller

halveres afhængigt af patientens respons. Efterfølgende kan dosis justeres individuelt hver eller hver

dosisøgning kan overvejes hosikkepatient r m d svære infektioner. I kliniske forsøg opnåede 97 % af respondenterne fuldstændigt respons ved doser på 2,4 mio. IE (24 μg)/kg/døgn. Langtidssikkerhed er ikke påvist for filgrastim ved adm nistration af doser over 2,4 mio. IE (24 μg)/kg/døgn til patienter med SCN.er

LægemidletPatienter med hiv-inf k ion

Reversering af neutropeni

Den anbefale e nitialdosis filgrastim er 0,1 mio. IE (1 μg)/kg/døgn, der gives dagligt som subkutan injektion ed optitrering til maksimalt 0,4 mio. IE (4 μg)/kg/døgn, indtil neutrofiltallet atter er normalt og kan fastholdes på dette niveau (ANC > 2,0 x109/l). I kliniske forsøg responderede > 90 % af patienterne på disse doser og opnåede reversering af neutropeni på 2 dage i gennemsnit.

Hos mindre antal patienter (< 10 %) var det nødvendigt at give doser på op til 1,0 mio. IE (10 μg)/kg/døgn for at reversere neutropeni.

Opretholdelse af normalt neutrofiltal

Efter reversering af neutropeni fastlægges den mindste effektive dosis, der kan opretholde et normalt neutrofiltal. Det anbefales at justere initialdosis til administration hver anden dag af 30 mio. IE

(300 μg)/døgn som subkutan injektion. Der kan opstå behov for yderligere dosisjustering afhængigt af patientens ANC for at opretholde et neutrofiltal på > 2.0 x 109/l. I kliniske forsøg var det nødvendigt at give 30 mio. IE (300 μg)/døgn i 1-7 dage om ugen for at opretholde ANC > 2,0 x 109/l, med en gennemsnitlig doseringshyppighed på 3 dage om ugen. For at opretholde et ANC > 2,0 x 109/l kan langtidsbehandling være nødvendig.

Særlige befolkningsgrupper

Ældre

I kliniske forsøg med filgrastim indgik et mindre antal ældre patienter, men der foreligger ingen studier specielt med denne gruppe, hvorfor der ikke kan gives specifikke dosisanbefalinger.

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Studier af filgrastim hos patienter med svært nedsat nyre- eller leverfunktion har vist, at stoffet udviser

samme farmakokinetiske og farmakodynamiske profil som hos raske mennesker. Dosisjustering er

ikke nødvendigt under disse omstændigheder.

salg

 

Børn med SCN og cancer

65 % af de patienter, der indgik i SCN-forsøgsprogrammet, var under 18 år. Der sås en tyde ig

behandlingseffekt hos denne aldersgruppe, der omfattede de fleste patienter med medfødt neu ropeni.

Der var ingen forskelle i sikkerhedsprofilen hos børn, der blev behandlet for svær kronisktilneutropeni.

 

autoriseret

Data fra kliniske forsøg med børn tyder på, at filgrastim udviser samme sikkerhed og ff kt hos

voksne og børn, der får cytotoksisk kemoterapi.

 

Dosisrekommandationerne til børn er de samme som til voksne, der får myelosuppressiv cytotoksisk kemoterapi.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller ove for et ell fl af hjælpestofferne.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrør nde brugen

Særlige advarsler

Filgrastim bør ikke anvendes til at øge dosis af cytotoksisk kemoterapi ud over de fastlagte

ikke

længere

behandlingsplaner (se nedenfor).

Filgrastim bør ikke gives til pat enter med svær medfødt neutropeni (Kostmans syndrom) og anormal cytogenetik (se nedenfor).

Særlige forsigtighedsreglerhos patienter med akut myeloid leukæmi

LægemidletOndartet cellevækst

Granulocytkolon stimulerende faktor kan fremme væksten af myeloide celler in vitro, og lignende virkninger kan også ses på visse ikke-myeloide celler in vitro.

Filgrastims sikkerhed og effekt efter administration til patienter med myelodysplastisk syndrom eller kronisk myeloid leukæmi er ikke fastlagt. Derfor er filgrastim ikke indiceret til behandling af disse tilstande. Det er særlig vigtigt at skelne mellem diagnoserne blasttransformation ved kronisk myeloid

leuk og akut myeloid leukæmi (AML).

Da der foreligger begrænsede data om sikkerhed og effekt hos patienter med sekundær AML, bør der udvises forsigtighed ved administration af filgrastim.

Sikkerhed og effekt af filgrastim ved administration til patienter under 55 år med de novo-AML og god cytogenetik [t(8;21), t(15;17) og inv(16)] er ikke fastlagt.

Andre særlige forsigtighedsregler

Kontrol af knogletæthed kan være indiceret hos patienter med samtidig osteoporotisk knoglesygdom, som har været i kontinuerlig behandling med filgrastim i over 6 måneder.

Der er rapporteret sjældne pulmonale bivirkninger, især interstitiel pneumoni, efter administration af G-CSF. Patienter med nylig forekomst af lungeinfiltrater eller pneumoni kan have en øget risiko. Debut af pulmonale symptomer som hoste, feber og dyspnø i forbindelse med radiologiske fund af lungeinfiltrater og nedsat lungefunktion kan være tidlige tegn på Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS). I så fald bør filgrastim seponeres, og der gives passende behandling.

Særlige forsigtighedsregler hos cancerpatienter

Leukocytose

 

 

salg

Der er observeret leukocyttal på 100 x 109/l eller større hos færre end 5 % af de patienter, der fik

filgrastim i doser større end 0,3 mio. IE/kg/døgn (3 μg/kg/døgn). Der er ikke rapporteret bivirkninger,

der direkte kunne tilskrives denne grad af leukocytose. Leukocyttallet bør dog kontrolleres

 

regelmæssigt under filgrastimterapi på grund af den potentielle risiko, der er forbundet med svær

/l efter det forventede nadir, skal

til

 

leukocytose. Hvis leukocyttallet ligger over 50 x 10

 

 

filgrastimbehandlingen omgående seponeres. Ved administration af filgrastim til perifer

 

 

 

autoriseret

 

 

blodstamcellemobilisering skal filgrastim seponeres eller doseringen af filgrastim r duc res, hvis

leukocyttallet stiger til > 70 x 109/l.

 

 

 

Risici forbundet med øgede doser kemoterapi

Der bør udvises særlig forsigtighed ved behandling af patienter med højdos kemoterapi, da det ikke er påvist, at dette giver øget tumorrespons, og intensiv kemoterapi kan medføre øget toksicitet i form af påvirkning af hjerte, lunger, nervesystem og hud (se produktres meet for de respektive kemoterapeutiske midler).

opretholde fuld dosering i behandlingsplanen) ka pati nt have en øget risiko for at få trombocytopeni og anæmi. Regelmæssig kontrol af trombocyttal og hæmatokrit anbefales. Der bør udvises særlig forsigtighed ved administration af et kelt kemoterapeutisk middel eller et kombinationspræparat, da de er kendt for at kunne medføre svær trombocytopeni.

Behandling med filgrastim alene udelukkerlængereikke trombocytop ni og anæmi fremkaldt af myelosuppressiv kemoterapi. På grund af muligheden for behandling med større doser kemoterapi (fx

Brug af filgrastim-mobiliserede perif re blodstamceller har vist sig at reducere graden og varigheden af trombocytopeni efter myelosuppr ssiv ller myeloablativ kemoterapi.

Andre særlige forsigtigheds

ikke

 

Der er ikke foretaget studi af filgrastims virkninger hos patienter med væsentlig nedsættelse af

myeloide stamceller. Filgrastim påvirker primært neutrofile forstadier, hvor effekten er en stigning i

neutrofiltallet. Hos pa

egler

n er med et nedsat antal forstadier kan effekten være nedsat. Dette kan være

tilfældet hos pati nt r,

r behandles med kraftig radioterapi eller kemoterapi, eller hvor en tumor

infiltrerer knoglemarven.

LægemidletDer har været rapporter om graft versus host-sygdom (GvHD) og dødsfald hos patienter, der fik G-CSF ft r allogen knoglemarvstransplantation (se pkt. 5.1).

Øget hæmatopoietisk aktivitet i knoglemarven ved behandling med væksthormoner har været forbundet med forbigående positive knoglescanningsresultater. Der bør tages højde for dette ved fortolkning af knoglescanningsresultater.

Særlige forsigtighedsregler hos patienter, der får foretaget mobilisering af perifere blodstamceller

Mobilisering

Der er ikke foretaget prospektivt randomiserede sammenligninger af de to anbefalede mobiliserings- metoder (filgrastim alene eller i kombination med myelosuppressiv kemoterapi) hos samme patientpopulation. Omfanget af forskelle mellem patienterne og mellem forskellige laboratorieundersøgelser af CD34+-celler gør det vanskeligt at udføre direkte sammenligninger af forskellige afprøvninger. Det er derfor vanskeligt at anbefale en optimal metode. Valg af

mobiliseringsmetode bør sammenholdes med de overordnede målsætninger for behandlingen af den enkelte patient.

Tidligere eksponering for cytostatika

Patienter, som tidligere har fået meget omfattende myelosuppressiv kemoterapi, vil ikke altid opnå tilstrækkelig mobilisering af perifere blodstamceller til at opnå den anbefalede mindstehøst (2,0 x 106 CD34+-celler/kg) eller acceleration af trombocytregeneration i samme grad.

Visse cytostatika udviser især toksicitet over for de hæmatopoietiske stamceller og kan påvirke

 

mobilisering af stamceller negativt. Når midler som melphalan, carmustin (BCNU) og carboplatin

gives over længere perioder før indledning af stamcellemobilisering, kan de reducere høsten af

salg

 

stamceller. Det er dog vist, at administration af melphalan, carboplatin eller BCNU sammen med

filgrastim er effektivt til stamcellemobilisering. Ved overvejelse af transplantation af perifere

blodstamceller anbefales det at udføre stamcellemobiliseringen tidligt i patientens behandling forløb. Opmærksomheden bør især rettes mod antallet af stamceller, der mobiliseres hos denne patilentgruppe,

før administration af højdosis kemoterapi. Hvis høsten er utilstrækkelig målt ud fra de ovennævnte kriterier, bør det overvejes at vælge andre behandlingsformer, derautoriseretikke kræver suppl r nde stamcelleterapi.

Vurdering af stamcellehøst

Ved vurdering af antallet af stamceller høstet hos patienter efter behandling med filgrastim er det særlig vigtigt at være opmærksom på kvantificeringsmetoden. Resul erne af flowcytometrisk analyse af antallet af CD34+-celler afhænger af den anvendte metodik, og derfor bør rekommandationer af celleantal, der baseres på undersøgelser udført i andre laboratorier, fortolkes med forsigtighed.

Særlige forsigtighedsregler hos raske donorer,længereder får foretaget mobilisering af perifere blodstamceller

Statistiske analyser af forholdet mellem antallet af reinfund de CD34+-celler og hastigheden af trombocytøgningen tyder på en kompleks, men sikk r sammenhæng.

Anbefalingen af en minimumshøst på 2,0 x 106 CD34+-celler/kg er baseret på publicerede erfaringer, der medførte tilstrækkelig hæmatologisk reko stitution. Større høstudbytte end dette synes at kunne korreleres til hurtigere bedring, mens mindr udbytte giver langsommere bedring.

ikke

Mobilisering af perifere blodstamceller giver ikke raske donorer en direkte klinisk fordel, og det bør kun anvendes til allogen stamcelletransplantation.er

LægemidletMobilisering af p rif re s amceller bør kun udføres hos donorer, der opfylder normale kliniske og laboratoriemæssige krit rier for stamcelledonation. Opmærksomheden bør især rettes mod hæmatologi

og infektionssyg omme.

Filgrasti s sikkerhed og effekt er ikke undersøgt hos raske donorer < 16 år eller > 60 år.

Der observeredes forbigående trombocytopeni (trombocyttal < 100 x 109/l) efter administration af filgrastim og leukaferese hos 35 % af de undersøgte donorer. Herunder rapporteredes to tilfælde af trombocyttal < 50 x 109/l, som tilskrives leukafereseproceduren.

Hvis der kræves mere end én leukaferese, er det særlig vigtigt før leukaferesen at være opmærksom på donorer med trombocyttal < 100 x 109/l. Generelt bør leukaferese ikke udføres, hvis trombocyttallet er < 75 x 109/l.

Leukaferese bør ikke udføres hos donorer, som får antikoagulationsterapi, eller som har kendte hæmostasedefekter.

Hvis leukocyttallet stiger til > 70 x109/l, bør filgrastim seponeres eller doseringen reduceres.

Donorer, der får G-CSF til mobilisering af perifere blodstamceller, skal monitoreres, indtil deres hæmatologiske værdier atter er normale.

Der er observeret forbigående cytogene ændringer hos raske donorer efter brug af G-CSF. Det vides ikke, hvilken betydning disse ændringer har for udviklingen af hæmatologisk malign sygdom. Der foretages langtidsopfølgning af sikkerheden hos donorer. Risikoen for dannelse af et malignt myeloidt klon kan ikke udelukkes. Det anbefales at aferesecentret systematisk registrerer data for stamcelledonorer i mindst 10 år af hensyn til langtidssikkerheden.

Der er rapporteret om almindelige, men generelt symptomfri tilfælde af splenomegali og meget

salg

sjældne tilfælde af miltruptur hos raske donorer og patienter efter administration af G-CSF. Nogle

tilfælde af miltruptur var dødelige. Derfor bør miltstørrelsen monitoreres nøje (fx klinisk undersøge se, ultralyd). Diagnosen miltruptur bør overvejes hos donorer og/eller patienter, der klager over merter i venstre side af øvre abdomen eller ved nederste del af skulderbladet.

 

til

Efter markedsføring er der meget sjældent blevet rapporteret om bivirkninger i lungerne (hæmoptyse,

autoriseret

 

pulmonal blødning, lungeinfiltrater, dyspnø og hypoksi) hos normale donorer. I tilfælde af mistænkte

eller bekræftede bivirkninger i lungerne bør seponering af filgrastim overvejes og pass nde behandling iværksættes.

Særlige forsigtighedsregler hos recipienter af allogene PBPC mobilise et med filgrastim

Aktuelle data tyder på, at immunologiske interaktioner mellem allogent transplantat af perifere blodstamceller og recipienten kan være forbundet med en øget risiko for akut og kronisk GvHD sammenlignet med knoglemarvstransplantation.

Særlige forsigtighedsregler hos patienter medlængereSCN

Hæmatologiske undersøgelser

Trombocyttal bør monitoreres nøje, især i de første ugers behandling med filgrastim. Det bør overvejes at indstille behandlingen midlertidigt eller nedsætte dosis af filgrastim hos patienter, der får trombocytopeni, d.v.s. trombocyttal vedvarende < 100.000/mm3.

Der kan opstå andre forandringerikkeblodværdier, inklusive anæmi og forbigående øgning af myeloide stamceller, der kræver nøje mon torering af disse værdier.

Transformation til leukæmierller myelodysplastisk syndrom

Der bør udvises særlig forsigtighed, når diagnosen svær kronisk neutropeni stilles, for at differentiere Lægemidletfra andre hæmatopoi iske lidelser såsom aplastisk anæmi, myelodysplasi og myeloid leukæmi. Før

behandlingen bør r udføres komplet blodstatus med differentialtælling og trombocyttal samt evaluering af knoglemarvsmorfologi og karyotype.

I kliniske forsøg observeredes en lav frekvens (ca. 3 %) af myeloplastiske syndromer (MDS) eller leukæmi hos patienter med SCN, der fik filgrastim. Denne observation er kun gjort hos patienter med medfødt neutropeni. MDS og leukæmi er naturlige komplikationer til sygdommen, og forbindelse til filgrastimterapi er ikke afklaret. En delgruppe på ca. 12 % af patienterne, som havde normal cytogenetik ved baseline, fik siden konstateret anomalier inklusive monosomi 7 ved en ny rutineundersøgelse. Hvis patienter med SCN udvikler anormal cytogenetik, bør fordele og ulemper ved at fortsætte behandlingen med filgrastim nøje afvejes, og filgrastimbehandlingen bør seponeres, hvis myeloplastisk syndrom eller leukæmi forekommer. Det er aktuelt ikke afklaret, om langtidsbehandling af patienter med SCN gør disse patienter disponeret for cytogenetiske anomalier, myelodysplastiske syndromer eller leukæmisk transformation. Det anbefales at udføre regelmæssige morfologiske og cytogenetiske knoglemarvsundersøgelser hos patienterne (ca. hver 12. måned).

Andre særlige forsigtighedsregler

Årsager til forbigående neutropeni såsom virusinfektioner skal udelukkes.

Forstørrelse af milten er en direkte virkning af behandling med filgrastim. I kliniske studier havde 31 % af patienterne palpabel splenomegali. Radiografisk påviste volumenforstørrelser opstod tidligt i filgrastimterapien og stabiliseredes for det meste. Det bemærkedes, at dosisreduktioner nedsatte eller standsede progressionen af miltforstørrelse, og hos 3 % af patienterne opstod behov for splenektomi. Størrelsen på milten bør vurderes regelmæssigt. Abdominal palpation skulle være tilstrækkeligt til at påvise anormale forstørrelser af milten.

Hæmaturi/proteinuri forekom hos et mindre antal patienter. Der bør udføres regelmæssige urinanalyser for at monitorere denne hændelse.

Sikkerhed og effekt hos nyfødte og patienter med autoimmun neutropeni er ikke fastlagt.

salg

 

Særlige forsigtighedsregler hos patienter med hiv-infektion

til

 

Hæmatologiske undersøgelser

 

autoriseret

 

ANC bør monitoreres nøje, især i de første ugers behandling med filgrastim. Nogle pa ien er kan

respondere meget hurtigt på den første dosis filgrastim og med en betragtelig stigning i n utrofiltallet.

Det anbefales at måle ANC hver dag i de første 2-3 dage af filgrastimbehandlingen. D r fter anbefales

det at måle ANC mindst to gange om ugen i de første to uger og derefter en gang ug ntligt eller en

gang hver anden uge under vedligeholdelsesbehandlingen. Under intermitterende administration af 30 mio. IE (300 μg)/døgn kan der med tiden forekomme store udsving patientens ANC. For at bestemme patientens ANC-minimum eller -nadir anbefales det at tage blodprøver il ANC-måling umiddelbart før planlagt indgift af filgrastim.

Risici forbundet med øgede doser af myelosuppressive lægemidler

Infektioner og maligne sygdomme, der forårsagerlængeremyelosuppression

Behandling med filgrastim alene udelukker ikke trombocytop ni og anæmi fremkaldt af myelosuppressive lægemidler. Som følge af, at patient kan tåle at få højere doser eller et større antal

af disse lægemidler under filgrastimterapien, kan de

være øget risiko for, at patienten udvikler

trombocytopeni og anæmi. Regelmæssig monitoreri

af blodværdier anbefales (se ovenfor).

Neutropeni kan forekomme i forbindelse med opportunistiske infektioner, der infiltrerer knoglemarven, såsom Mycobacterium avium-kompleks eller ved maligne sygdomme som lymfom. Hos patienter med infektioner, der vid s at infiltrere knoglemarven, eller maligne sygdomme bør en

passende behandling af den t lgrundliggende sygdom overvejes ud over administration af filgrastim til

er

 

behandling af neutropeni. Filg ast ms virkninger på neutropeni, der skylder knoglemarvsinfiltration

ved infektion eller malign sygdomikkeer

ordentligt fastlagt.

Lægemidlet

 

Særlige forsigtigh dsr gler ved seglcellesygdom

Der er rapporteret seglcellekriser, der kan være letale, ved brug af filgrastim hos patienter med seglcellesygdom. Læger skal udvise forsigtighed, når de overvejer at give filgrastim til patienter med seglcellesygdo , og lægemidler må kun anvendes efter nøje afvejning af potentielle fordele og risici.

Hjælpestoffer

Filgrastim ratiopharm indeholder sorbitol og bør ikke anvendes til patienter med hereditær fruktoseintolerans.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Filgrastims sikkerhed og effekt, når det gives på samme dag som myelosuppressiv cytotoksisk kemoterapi, er ikke endeligt fastlagt. I betragtning af de hurtigtdelende myeloide cellers følsomhed over for myelosuppressiv cytotoksisk kemoterapi bør filgrastim ikke anvendes i tidsrummet fra 24 timer før til 24 timer efter kemoterapi. Præliminær dokumentation fra et mindre antal patienter, der blev behandlet samtidig med filgrastim og 5-fluorouracil, tyder på, at sværhedsgraden af neutropeni kan tage til.

4.8 Bivirkninger

Mulig interaktion med andre hæmatopoietiske vækstfaktorer og cytokiner er ikke blevet undersøgt i kliniske forsøg.

Da lithium øger frisætningen af neutrofile granulocytter, vil det sandsynligvis forstærke virkningen af filgrastim. Et specifikt studie af denne interaktion er ikke udført, men der foreligger ingen dokumentation, der viser, at en sådan interaktion skulle være skadelig.

4.6 Graviditet og amning

omfatter rapporter, der viser, at filgrastim passerer placenta hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Filgra tim bør ikke anvendes under graviditet, med mindre det er klart nødvendigt.

Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra anvendelse af filgrastim til gravide kvinder. Litteraturensalg

 

til

Det vides ikke, om filgrastim udskilles i modermælk. Det er ikke undersøgt hos dyr, om filgrastim

autoriseret

 

udskilles i mælken. Ved beslutning om at fortsætte/indstille amningen eller fortsætt /inds ille

behandling med filgrastim skal der tages højde for barnets fordele ved amningen og mod rens fordele ved filgrastimbehandlingen.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene mask ner

Filgrastim påvirker i mindre eller ubetydelig grad evnen til at føre mo orkøretøj eller betjene maskiner. Hvis patienten føler træthed bør forsigtighed udvises ved bilkørsel eller brug af maskiner.

I en række kliniske forsøg blev 541 cancerpatienter og 188 raske forsøgspersoner eksponeret for Filgrastim ratiopharm. Sikkerhedsprofilen for Fil astim ratiopharm i disse kliniske forsøg svarede til profilen for det referenceprodukt, der blev anve dt i forsøgene.

Følgende bivirkninger med angivelse af hyppighed som observeret under behandling med filgrastim,

 

 

ikke

længere

er baseret på publicerede oplysning r.

Bivirkningerne opdeles efter hypp ghed som følger:

Meget almindelige:

≥1/10

 

 

Almindelige:

er

 

 

≥1/100, <1/10

 

Ikke almindelig:

≥1/1,000, <1/100

 

Lægemidletdosering, lette til moderate smerter i skeletmuskulaturen, hvilket forekom hos 10 %, og svære smerter

Sjældne:

≥1/10,000, <1/1,000

Meget sjældne:

<1/10,000

 

Ikke kendt:

Kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data

Inden for hver angivet hyppighed angives bivirkningerne i forhold til, hvor alvorlige de er, med de alvorligste først.

Hos cancerpatienter

I kliniske forsøg var de hyppigste bivirkninger, der kunne henføres til filgrastim i den anbefalede

i skeletmuskulaturen hos 3 % af patienterne. Smerter i skeletmuskulaturen kan sædvanligvis kontrolleres med standard analgetika. Blandt de mindre hyppige bivirkninger sås urinvejsproblemer, herunder især let til moderat dysuri.

I randomiserede, placebokontrollerede kliniske forsøg medførte filgrastim ikke stigning i incidensen af de bivirkninger, der forbindes med cytotoksisk kemoterapi. Bivirkninger, der rapporteredes med samme hyppighed hos patienter, der fik filgrastim/kemoterapi og placebo/kemoterapi, omfattede

kvalme og opkastning, alopeci, diarré, træthed, anoreksi, mukosit, hovedpine, hoste, hududslæt, brystsmerter, almen svækkelse, ondt i halsen, forstoppelse og uspecificerede smerter.
Reversible, dosisafhængige og sædvanligvis lette til moderate forhøjelser af lactatdehydrogenase (LDH), basisk fosfatase, serumurinsyre og gammaglutamyltransferase (GGT) sås hos henholdsvis ca. 50 %, 35 %, 25 % og 10 % af de patienter, der fik filgrastim i de anbefalede doser.
Der er lejlighedsvist rapporteret om forbigående, ikke behandlingskrævende blodtryksfald.
Der har været rapporter om GvHD og dødsfald hos patienter, der fik G-CSF efter allogen knoglemarvstransplantation (se pkt. 5.1).salg
Vaskulære sygdomme, der omfatter veneokklusion og forstyrrelser i væskebalancen, er lejlighed vi t rapporteret hos patienter, der blev behandlet med højdosis kemoterapi efterfulgt af autolog knoglemarvstransplantation. Der er dog ikke påvist en kausal sammenhæng med filgras im.til
Der er rapporteret meget sjældne tilfælde af kutan vaskulit hos patienterautoriseretbehandling m d filgrastim. Mekanismen bag udvikling af vaskulit hos patienter, der får filgrastim, kendes ikke.
Forekomsten af Sweets syndrom (akut febril dermatose) er lejlighedsvist rapporteret. En betydelig procentdel af disse patienter led imidlertid af leukæmi, en lidelse der assoc e es med Sweets syndrom, og en kausal sammenhæng med filgrastim er derfor ikke påvist.
Forværring af reumatoid artrit er observeret i enkeltstående tilfælde.
Pseudo-arthritis urica er blevet rapporteretlængerehos cancerpati nt behandlet med filgrastim.
Der er rapporteret sjældne pulmonale bivirkninger, h rund interstitiel pneumoni, lungeødem og lungeinfiltrater, som i nogle tilfælde førte til respirationssvigt eller adult respiratory stress syndrome, som kan være letalt (se pkt. 4.4).
Allergiske reaktioner: Der er rapporteret a ergilignende reaktioner hos patienter, der fik filgrastim. De omfattede anafylaksi, hududslæt,ikkeurticaria, angioødem, dyspnø og hypotension og opstod ved indledning af behandlingen eller und r v dligeholdelsesbehandling. Generelt sås de hyppigere efter intravenøs administration. I nogle tilfælde genopstod symptomerne efter fornyet provokation, hvilket tyder på en kausal sammenhæng. Filgrastimbehandlingen skal seponeres permanent hos patienter, der få en alvorlig allergisk r eraktion.
LægemidletDer er rapporteret nk s ående tilfælde af seglcellekriser hos patienter med seglcellesygdom (se pkt. 4.4).
11
Ved mobilisering af perifere blodstamceller hos raske donorer

De hyppigst rapporterede bivirkninger var lette til moderate forbigående smerter skeletmuskulaturen.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

 

Metabolisme og ernæring

Meget almindelige

Forhøjet basisk fosfatase, forhøjet

Nervesystemet

 

LDH, forhøjet urinsyre

Almindelige

Hovedpine

 

Vaskulære sygdomme

Sjældne

Vaskulære sygdomme

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelige

Hoste, ondt i halsen

Mave-tarmkanalen

Meget sjældne

Lungeinfiltrater

Meget almindelige

Kvalme/opkastning

 

Almindelige

Obstipation, anoreksi, diarré,

Lever og galdeveje

 

mukosit

 

Meget almindelige

Forhøjet GGT

 

Hud og subkutane væv

Almindelige

Alopeci, hududslæt

 

Meget sjældne

Sweets syndrom, kutan vaskulit

Knogler, led, muskler og

Meget almindelige

Brystsmerter, musku salgoskeletale

bindevæv

Meget sjældne

smerter

til

 

 

Nyrer og urinveje

Forværring af reumatoid artrit

Meget sjældne

Urinvejsp obl mer

Almene symptomer og reaktioner

Almindelige

Træth d, almen svækkelse

på administrationsstedet

Ikke almindelige

U pecificerede smerter

 

Meget sjældne

Allergisk reaktion

 

autoriseret

 

Forbigående, mindre stigninger i basisk fosfatase,længereLDH, ALAT (alaninaminotransferase) og urinsyre er rapporteret hos raske donorer, der fik fi grastim, men uden kliniske følger.

Leukocytose (leukocyttal > 50 x 10 /l) observeredes hos 41 % af donorer, og forbigående

trombocytopeni (trombocyttal < 100 x 109/l) efter filgrastim og leukaferese observeredes hos 35 % af donorerne.

Der er set meget sjældne tilfælde med forv rring af symptomerne på artrit.

Symptomer, der tydede på svære all rgiske reaktioner, rapporteredes i meget sjældne tilfælde.

Fra forsøg med donorer af pe fere blodstamceller, rapporteredes om hovedpine, der mentes udløst af

filgrastim.

 

ikke

er

 

Der er rapporteret om almindelige, men generelt symptomfri tilfælde af splenomegali og meget

sjældne tilfælde af miltruptur hos raske donorer og patienter efter administration af G-CSF (se pkt.

4.4).

 

 

Lægemidlet

 

Efter markedsføring er der blevet rapporteret om bivirkninger i lungerne (hæmoptyse, pulmonal blødning, lungeinfiltrater, dyspnø og hypoksi) hos normale donorer (se pkt. 4.4).

Systemorganklasse

Hyppighed

 

Bivirkninger

 

 

Blod og lymfesystem

Meget almindelige

 

Leukocytose, trombocytopeni

 

Ikke almindelige

 

Lidelser i milten

 

Metabolisme og ernæring

Almindelige

 

Forhøjet basisk fosfatase, forhøjet

 

 

 

LDH

 

 

 

Ikke almindelige

 

Forhøjet ALAT, hyperurikæmi

Nervesystemet

Meget almindelige

 

Hovedpine

 

 

Knogler, led, muskler og

Meget almindelige

 

Muskuloskeletale smerter

bindevæv

Ikke almindelige

 

Forværring af reumatoid artrit

Almene symptomer og reaktioner

Ikke almindelige

 

Alvorlig allergisk reaktion

på administrationsstedet

 

 

 

 

 

Hos patienter med SCN

 

 

 

 

salg

 

 

 

 

 

Der er rapporteret bivirkninger med forbindelse til filgrastimterapi hos denne patientpopula on, og

hos nogle synes hyppigheden at aftage med tiden.

autoriseret

til

 

 

 

 

 

 

 

De hyppigste bivirkninger, der kunne henføres til filgrastim, var knoglesmert r og g nerelle smerter i skeletmuskulaturen.

Desuden omfatter de observerede bivirkninger forstørret milt, som kan væ e progredierende hos et mindretal af tilfældene, og trombocytopeni. Der er rapporteret hovedpine g diarré kort tid efter indledning af filgrastimterapi – typisk hos færre end 10 % af patienterne. Endvidere der rapporteret anæmi og næseblod.

 

 

 

 

 

længere

 

 

Under langtidsbehandling rapporter d s kutan vaskulit hos 2 % af denne patientpopulation. Der

 

forekom meget få tilfælde af proteinuri/hæmaturi.

 

 

 

 

ikke

 

 

Systemorganklasse

 

 

 

Hyppighed

Bivirkninger

 

Blod og lymfesystem

er

 

 

Meget almindelige

Anæmi, splenomegali

 

 

 

 

Almindelige

Trombocytopeni

 

 

 

 

 

Ikke almindelige

Lidelser i milten

 

Metabolisme og ernæring

 

 

Meget almindelige

Fald i blodglukose, forhøjet

 

 

 

 

 

 

basisk fosfatase, forhøjet LDH,

 

 

 

 

 

 

hyperurikæmi

 

Nerv syst

 

 

 

Almindelige

Hovedpine

 

Luftv j , thorax og mediastinum

Meget almindelige

Epistaxis

 

Mave-tarmkanalen

 

 

 

Almindelige

Diarré

 

ever og galdeveje

 

 

 

Almindelige

Hepatomegali

 

Hud og subkutane væv

 

 

 

Almindelige

Alopeci, kutan vaskulit, smerter

 

Lægemidlet

 

 

 

 

ved injektionsstedet, udslæt

 

Knogler, led, muskler og

 

 

 

Meget almindelige

Muskuloskeletale smerter

 

bindevæv

 

 

 

Almindelige

Osteoporose

 

Nyrer og urinveje

 

 

 

Ikke almindelige

Hæmaturi, proteinuri

Der er observeret forbigående forhøjelser i serumurinsy , lactatdehydrogenase og basisk fosfatase uden kliniske symptomer. Desuden er der set forbigå nd , moderate fald i ikke-fastende blodglukose.

Bivirkninger med mulig forbindelse til filgrastimterapi og typisk en forekomst på < 2 % af patienter med svær kronisk neuropati omfattede reaktioner ved injektionsstedet, hepatomegali, artralgi, alopeci, osteoporose og udslæt.

Patienter med hiv-infektion

I kliniske forsøg var de eneste bivirkninger, som konsekvent ansås for at være forbundet med indgift af filgrastim, muskuloskeletale smerter, hovedsageligt lette til moderate knoglesmerter og myalgi. Incidensen af disse hændelser var den samme som rapporteret for cancerpatienter.

Forstørrelse af milten rapporteredes at være forbundet med filgrastimterapi hos < 3 % af patienterne. Ved et objektivt studie viste alle tilfælde sig at være lette til moderate, og det kliniske forløb var godartet, idet ingen af patienterne fik diagnosticeret hypersplenisme, og ingen af dem fik splenektomi. Da forstørrelse af milten ses hyppigt hos patienter med hiv-infektion og i forskelligt omfang hos de fleste aids-patienter, er det uklart, om der er en sammenhæng med behandling med filgrastim.

Systemorganklasse

Hyppighed

 

 

Bivirkninger

 

Blod og lymfesystem

Almindelige

 

 

Lidelser i milten

 

Knogler, led, muskler og

Meget almindelige

 

 

Muskuloskeletale smerter

bindevæv

 

 

 

 

salg

4.9 Overdosering

 

 

 

til

 

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering.

 

 

 

 

Afbrydelse af behandlingen medfører sædvanligvis et fald på 50 %

cirkule ende neutrofile

 

 

 

autoriseret

 

granulocytter i løbet af 1-2 døgn, hvorefter værdierne normaliseres i løbet af 1-7 døgn.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Terapeutisk klassifikation Kolonistimulerendelængerefaktor r, ATC-kode: L03AA02

Humant G-CSF er et glycoprotein, der regulerer da else og frigivelse af funktionelle neutrofile

granulocytter fra knoglemarven. Filgrastim ratiopharm indeholder r-metHuG-CSF (filgrastim), og det udvirker markante stigninger i neutrofilta et i perifert blod i løbet af 24 timer samt mindre stigninger i antallet af monocytter. Hos nogleikkepati nt r med SCN kan filgrastim også fremkalde en mindre stigning

i antallet af cirkulerende eosinofile og basofile blodlegemer i forhold til baseline, og nogle af disse patienter kan have eosinofili eller basofili før behandlingen. Ved de anbefalede doser er forhøjelse af neutrofiltal dosisafhængig. Neutrofile granulocytter dannet ved induktion af filgrastim udviser normal

eller forstærket funktion,erhvilket kan påvises ved tests af kemotaktisk og fagocytotisk funktion. Efter Lægemidletseponering af filgras imb handling falder det cirkulerende neutrofiltal med 50 % i løbet af 1-2 dage og

normaliseres ind n for 1-7 dage.

Brug af filgrast til patienter i cytotoksisk kemoterapi medfører signifikant reduktion af incidens, sværhedsgrad og varighed af neutropeni og febril neutropeni. Ligeledes medfører behandling med filgrastim signifikant reduktion af varigheden af febril neutropeni, brug af antibiotika og hospitalsindlæggelse efter behandling af akut myeloid leukæmi med induktionskemoterapi eller myeloablativ terapi efterfulgt af knoglemarvstransplantation. Incidensen af feber og påviste infektioner blev ikke reduceret ved disse behandlinger. Feberens varighed blev ikke reduceret hos patienter, der fik myeloablativ terapi efterfulgt af knoglemarvstransplantation.

Brug af filgrastim alene eller efter kemoterapi mobiliserer hæmatopoietiske stamceller til perifert blod. Disse autologe perifere blodstamceller (PBPC) kan høstes og infunderes efter højdosis cytotoksisk kemoterapi – enten i stedet for eller i tilgift til knoglemarvstransplantation. Infusion af PBPC accelererer hæmatopoietisk bedring med reduktion af varigheden for risiko for hæmoragiske komplikationer og behov for trombocyttransfusion.

Modtagere af allogene PBPC mobiliseret med filgrastim oplevede signifikant hurtigere hæmatopoietisk bedring, hvilket førte til et signifikant fald i behandlingstiden med trombocytter sammenlignet med allogen knoglemarvstransplantation.

Et retrospektivt europæisk studie, der evaluerede anvendelsen af G-CSF efter allogen knoglemarvstransplantation hos patienter med akutte leukæmier, indikerede, at der er en øget risiko for GvHD, behandlingsrelateret mortalitet (BRM) og mortalitet efter indgift af G-CSF. I et separat retrospektivt internationalt studie med patienter med akutte og kroniske myelogene leukæmier blev der ikke observeret nogen indflydelse på risikoen for GvHD, BRM og mortalitet. I en metaanalyse af studier med allogene transplantationer, som omfattede resultaterne fra ni prospektive, randomiserede forsøg, otte retrospektive studier og et case-kontrolleret studie, blev der ikke påvist nogen indflydelse på risikoen for akut GvHD, kronisk GvHD eller tidlig behandlingsrelateret mortalitet.

Relativ risiko (95 % CI) for GvHD og BRM efter behandling med G-CSF efter

 

 

 

 

 

knoglemarvstransplantation

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Publikation

Studieperiode

N

Akut grad

 

 

Kronisk

BRM

salg

 

 

 

 

II-IV GvHD

 

GvHD

 

 

 

Metaanalyse

1986-2001a

1.198

1,08

 

 

1,02

0,70

 

 

 

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

 

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

til

 

 

 

Europæisk

1992-2002b

1.789

1,33

 

 

1,29

1,73

 

 

 

retrospektivt

 

 

(1,08; 1,64)

 

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

 

 

studie (2004)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Internationalt

1995-2000b

2.110

1,11

 

 

1,10

1,26

 

 

 

retrospektivt

 

 

(0,86; 1,42)

 

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

 

 

studie (2006)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aAnalysen omfatter studier med knoglemarvstransplantationer i denne periode; i nogle studier blev

 

 

GM-CSF (granulocykolonistimulerende faktor) anvendt.

 

 

 

 

 

 

 

 

bAnalysen omfatter patienter, der fik knoglemarvstransplantater

denne periode.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

Behandling med filgrastim før allogen PBPC-transplantation til mobilisering af PBPC hos raske donorer gør det muligt at høste 4 x 106 CD34+-celler/kg gemsvægt hos recipienten hos de fleste af donorerne efter to leukafereser. Raske donorer får en dosis på 10 μg/kg/døgn, som administreres subkutant 4-5 dage i træk.

Når filgrastim gives til børn eller voksne med SCN (svær medfødt, cyklisk og idiopatisk neutropeni),

 

ikke

opnås en vedvarende stigning i det absoluttelængereneutrofiltal i perifert blod og en reduktion af forekomsten

af infektioner og lignende hændelser.

Når filgrastim gives til

patienter

med hiv-infektion, fastholdes et normalt neutrofiltal, hvilket øger

 

muligheden for at give d n planlagte dosis af antiviral og/eller myelosuppressiv medicin. Der er ikke Lægemidletpåvist øget hiv-replika ion hos patienter med hiv-infektion, der får filgrastim.

Som andre hæmatopoi tiske vækstfaktorer har G-CSF udvist in vitro-stimulerende egenskaber i humane endotelceller.

Filgrastim ratiopharms sikkerhed og effekt er undersøgt i randomiserede, kontrollerede fase III-forsøg hos pati nt r med brystcancer, lungecancer og non-Hodgkin-lymfom. Der sås ingen relevante forskelle mellem Filgrastim ratiopharm og referenceproduktet, hvad angår varighed af svær neutropeni og incidens af febril neutropeni.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Randomiserede, enkeltblinde, crossover-forsøg med enkeltdosis, der omfattede 196 raske forsøgspersoner, viste, at Filgrastim ratiopharms farmakokinetiske profil var sammenlignelig med profilen af referenceproduktet efter subkutan og intravenøs administration.

Clearance af filgrastim udviser førsteordens farmakokinetik efter både subkutan og intravenøs administration. Filgrastims eliminationshalveringstid er ca. 3,5 timer med en clearancehastighed på ca. 0,6 ml/min/kg. Kontinuerlig infusion af filgrastim over maksimalt 28 døgn hos patienter i restitution efter autolog knoglemarvstransplantation viste sammenlignelige eliminationshalveringstider og ingen

tegn på akkumulering. Der er en positiv lineær korrelation mellem dosis og serumkoncentration af filgrastim, uanset om det blev administreret intravenøst eller subkutant. Efter subkutan administration af de anbefalede doser opretholdtes en serumkoncentration på over 10 ng/ml i 8-16 timer. Fordelingsvolumenet i blod er ca. 150 ml/kg.

Hos cancerpatienter var den farmakokinetiske profil af Filgrastim ratiopharm og referenceproduktet sammenlignelige efter en enkelt og gentagne subkutane doser.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De ikke-kliniske data viser ingen særlige farer for mennesker på basis af traditionelle studier af

salg

 

sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet og lokal tolerans.

 

Prækliniske data fra konventionelle studier af gentagen dosistoksicitet viste de forventede

 

til

 

farmakologiske virkninger inklusive forhøjet leukocyttal, myeloid hyperplasi i knoglemarv,

 

ekstramedullær hæmopoiese og forstørrelse af milten.

Der sås ingen virkning på fertiliteten hos han- og hunrotter ellerautoriseretpå graviditet hos ott . Dyreforsøg

med rotter og kaniner har ikke vist, at filgrastim er teratogent. Der sås en øget incid ns af embryonal død hos kaniner, men ingen misdannelser.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

længere

Eddikesyre

Natriumhydroxid)

Sorbitol (E420)

Polysorbat 80

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Filgrastim ratiopharm bør ikke fortyndes med natriumchloridopløsning.

 

 

ikke

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

 

er

 

LægemidletFortyndet filgrastim kan adsorberes til glas- og plastmaterialer, med mindre det fortyndes som angivet i pkt. 6.6.

6.3 Opbevar ngstid

2 år.

Efter fortynding: Kemisk og fysisk stabilitet efter åbning er dokumenteret i 24 timer ved 2 °C til 8 °C. Ud fra mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes med det samme. Hvis det ikke bruges med det samme, er opbevaringsbetingelserne på brugerens eget ansvar og må ikke overstige 24 timer ved 2 C – 8 C, med mindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 C – 8 C)

Vedrørende opbevaringsbetingelser for det fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Fyldt injektionssprøjte af type I-glas med fastmonteret kanyle af rustfrit stål.

Pakker indeholdende 1, 5 eller 10 fyldte injektionssprøjter med 0,5 ml injektions- eller infusionsvæske, opløsning eller multipakker indeholdende 10 (2 pakker á 5) fyldte injektionssprøjter med 0,5 ml injektions- eller infusionsvæske.

Det er ikke alle pakningsstørrelser, som er markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

 

 

salg

 

 

 

Filgrastim ratiopharm kan fortyndes efter behov med 50 mg/ml (5 %) glucose infusionsvæske.

 

Fortynding til en slutkoncentration på under 0,2 mio. IE (2 μg) pr. mil frarådes under alle

til

 

 

 

omstændigheder.

autoriseret

 

 

 

 

 

Opløsningen skal kontrolleres visuelt før brug. Kun klare opløsninger uden partikl bør anvendes.

Til patienter, der er behandlet med filgrastim, som er fortyndet til en koncentration under 1,5 mio. IE (15 μg) pr. ml, bør der tilføjes humant serumalbumin (HSA) til en slutkoncentration på 2 mg/ml.

Eksempel: Ved et slutvolumen til injektion på 20 ml bør totaldoser af filgrastim på mindre end 30 mio. IE (300 μg) gives efter tilsætning af 0,2 ml 20 mg/ml (20 %) hum n serumalbuminopløsning.

Ved fortynding i 50 mg/ml (5 %) glucose infusionsvæske Filgrastim ratiopharm kompatibelt med glas og flere plastmaterialer inklusive PVC, polyolefin ( t copolymer af polypropylen og polyethylen) og polypropylen.

Filgrastim ratiopharm indeholder ikke konserveri gsmiddel. Da der er risiko for mikrobiel kontaminering, er Filgrastim ratiopharm injektionssprøjter kun til engangsbrug.

 

ikke

Utilsigtet opbevaring ved temperatur r underlængerefrysepunktet skader ikke Filgrastim ratiopharms

stabilitet.

 

Ikke anvendt lægemiddel samt affald herfra bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

Lægemidlet

er

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ratiopharm GmbH

 

Graf-Arco-Str. 3

 

D-89079 Ulm

 

Tyskland

 

info@ratiopharm.de

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/449/001

EU/1/08/449/002

EU/1/08/449/003

EU/1/08/449/004

9. DATO FOR FØRSTE MAKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. september 2008

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.eu.int/

 

 

 

 

 

til

salg

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

er

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Filgrastim ratiopharm 48 mio.IE/0,8 ml injektions- og infusionsvæske, opløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml af opløsning til injektion eller infusion indeholder 60 millioner internationale enheder [mio. IE] (600 µg) af filgrastim.

En fyldt injektionssprøjte indeholder 48 mio. IE (480 µg) filgrastim i 0,8 ml injektions- og infusionsvæske, opløsning.

Filgrastim (rekombinant methionyl human granulocytkolonistimulerende faktor) fremstilles

salg

Escherichia coli K802 ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi.

 

til

Hjælpestof: 1 ml opløsning indeholder 50 mg sorbitol.

 

 

 

 

En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

 

 

3.

LÆGEMIDDELFORM

autoriseret

 

Injektions- og infusionsvæske, opløsning

 

Klar, farveløs opløsning.

 

 

 

 

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

 

 

 

4.1 Terapeutiske indikationer

neutropeni hos patienter, der behandl s m længered standard cytotoksisk kemoterapi for malign sygdom (med

Filgrastim ratiopharm er indiceret til reduktion af varigheden af neutropeni og incidensen af febril

 

 

ikke

undtagelse af kronisk myeloid leu æmi og myelodysplastiske syndromer), og til reduktion af

neutropeni hos patienter, som behandles med myeloablativ terapi efterfulgt af

knoglemarvstransplantation og anses for at have en øget risiko for at få langvarig svær neutropeni.

 

er

 

Filgrastims sikkerhed og vi kning er den samme hos voksne og børn, der får cytotoksisk kemoterapi.

Lægemidlet

 

 

Filgrastim ratiopharm r indiceret til mobilisering af perifere blodstamceller (PBPC).

Hos patienter, såvel børn som voksne, med svær kongenit cyklisk eller idiopatisk neutropeni med et absolut neutrof ltal (ANC) på ≤ 0,5 x 109/l og svære eller recidiverende infektioner i anamnesen er langtidsbehandling med Filgrastim ratiopharm indiceret for at øge neutrofiltallet og reducere forekomst og varighed af hændelser relateret til infektionen.

Filgrastim ratiopharm er indiceret til behandling af vedvarende neutropeni (ANC 1,0 x 109/l) hos patienter med fremskreden hiv-infektion for at reducere risikoen for bakterielle infektioner, når andre behandlingsmuligheder ved neutropeni ikke er hensigtsmæssige.

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Særlige forholdsregler

Filgrastimterapi må kun gives i samarbejde med et onkologisk center, som har erfaring i at behandle med granulocytkolonistimulerende faktorer (G-CSF) og hæmatologi, og som har det nødvendige diagnostiske udstyr. Mobiliserings- og afereseprocedurer bør udføres i samarbejde med et onkologisk

og hæmatologisk center med tilstrækkelig erfaring inden for dette område og kapacitet til at udføre korrekt monitorering af hæmatopoietiske stamceller.

Standard cytotoksisk kemoterapi

Den anbefalede dosis filgrastim er 0,5 mio. IE (5 μg)/kg/døgn. Den første dosis filgrastim må ikke administreres inden for de første 24 timer efter cytotoksisk kemoterapi. Filgrastim kan gives som en daglig subkutan injektion eller som en daglig intravenøs infusion efter fortynding med 50 mg/ml (5 %) glucose infusionsvæske over 30 minutter (se fortyndingsvejledningen i pkt. 6.6).

 

 

 

salg

Subkutan administration foretrækkes i de fleste tilfælde. Det fremgik af et studie med administration af

enkeltdosis, at intravenøs indgift kan afkorte virkningens varighed. Det står ikke klart, hvad den

kliniske relevans af dette fund er ved administration af flere doser. Valg af administrationsvej bør

afhænge af den enkelte patients kliniske situation. I randomiserede kliniske forsøg anvendtes en

/døgn (4,0 til 8,4 μg/kg/døgn)

til

 

subkutan dosis på 23 mio. IE (230 μg)/m

 

 

 

autoriseret

 

 

Daglig administration af filgrastim bør fortsætte, indtil det forventede neutrofilnadir pass res, og

neutrofiltallet atter ligger inden for normalområdet. Efter standard kemoterapi for solide tumorer,

lymfomer og lymfatisk leukæmi forventes det, at den nødvendige behandlingsvarighed for at opfylde disse kriterier vil være op til 14 dage. Efter induktion og konsoliderende behandling for akut myeloid leukæmi kan behandlingsvarigheden være væsentligt længere (op til 38 dage) afhængigt af den anvendte type kemoterapi, dosering og behandlingsplan.

Hos patienter, der får kemoterapi, vil der typisk opstå en forbigående stigning neutrofiltallet 1-2 dage efter indledning af behandling med filgrastim. For at opnå et vedv rende terapeutisk respons må filgrastimterapien dog ikke afbrydes, før detlængereforventede nadir r passeret, og neutrofiltallet atter ligger inden for normalområdet. Det frarådes at seponere filg astim præmaturt, d.v.s. før tidspunktet for det forventede nadir er indtruffet.

Patienter, der behandles med myeloablativ terapi efterfulgt af knoglemarvstransplantation

Den anbefalede initialdosis for filgrastim 1,0 mio. IE (10 μg)/kg/døgn, der gives over 30 minutter eller som en 24 timers intravenøs infusion, eller 1,0 mio. IE (10 μg)/kg/døgn, der gives som kontinuerlig subkutan infusion over 24 timer. Filgrastim skal fortyndes med 20 ml 50 mg/ml (5 %) glucose infusionsvæske (se fortyndingsvejledningen i pkt. 6.6).

 

 

er

 

 

Den første dosis filgrastim bør ikkeadministreres, før der er gået 24 timer efter kemoterapi eller inden

 

for 24 timer efter knogl marvstransfusion.

 

Lægemidlet

 

 

 

Når neutrofiltal ets nadir er passeret, bør filgrastims døgndosis atter titreres over for det neutrofile

 

respons som følger:

 

 

 

Neutrofiltal

 

Justering af filgrastimdosis

 

> 1,0 x 109/l i 3 dage i træk

Reducer til 0,5 mio. IE (5 µg)/kg/døgn

 

Hvis det absolutte neutrofiltal holder sig > 1,0 x

Seponer filgrastim

 

109/l over 3 dage i træk

 

 

 

Hvis det absolutte neutrofiltal falder til < 1,0 x 109/l i

løbet af behandlingen, bør doseringen af filgrastim

 

øges igen ved at følge ovennævnte procedure i omvendt rækkefølge.

Til mobilisering af perifere blodstamceller(PBPC) hos patienter i myelosuppressiv eller myeloablativ terapi efterfulgt af autolog perifer blodstamcelletransfusion

Den anbefalede dosering af filgrastim til perifer blodstamcellemobilisering, når det gives alene, er 1,0 mio. IE (10 μg)/kg/døgn, der gives over 24 timer som subkutan kontinuerlig infusion eller som en enkelt daglig subkutan injektion 5-7 dage i træk. Til infusioner skal filgrastim fortyndes med 20 ml af 50 mg/ml (5 %) glucose infusionsvæske (se fortyndingsvejledningen i pkt. 6.6). Tidsplan for

leukaferese: Ofte vil 1-2 leukafereser på dag 5 og 6 være tilstrækkeligt. Under andre omstændigheder kan der være behov for flere leukafereser. Filgrastim skal gives indtil den sidste leukaferese.

Den anbefalede dosis filgrastim til perifer blodstamcellemobilisering efter myelosuppressiv kemoterapi er 0,5 mio. IE (5 μg)/kg/døgn, der gives dagligt som subkutan injektion fra den første dag efter afslutning af kemoterapien og indtil det forventede neutrofilnadir passeres, og neutrofiltallet atter ligger inden for normalområdet. Der bør gives leukaferese, mens det absolutte neutrofiltal stiger fra < 0,5 x 109/l til > 5,0 x 109/l. Hos patienter, som ikke har fået omfattende kemoterapi, er en enkelt leukaferese ofte tilstrækkeligt. Under andre omstændigheder anbefales det at give flere leukafereser.

Mobilisering af PBPC hos raske donorer før allogen perifer blodstamcelletransplantation

Til perifer blodstamcellemobilisering hos raske donorer bør filgrastim administreres subkutant i do er på 1,0 mio. IE (10 μg)/kg/døgn i 4-5 dage i træk. Leukaferese skal indledes på dag 5 og fortsættes efter

 

+

 

salg

behov indtil dag 6, så der kan høstes 4 x 10 CD34

 

celler/kg legemsvægt hos recipienten.

Hos patienter med svær kronisk neutropeni (SCN)

 

 

til

 

Medfødt neutropeni

 

Den anbefalede initialdosis er 1,2 mio. IE (12 μg)/kg/døgn, der gives subkutant om enkeltdosis eller

fordelt på flere doser.

autoriseret

Idiopatisk eller cyklisk neutropeni

 

Den anbefalede initialdosis er 0,5 mio. IE (5 μg)/kg/døgn, der gives bkutant som enkeltdosis eller

fordelt på flere doser.

 

anden uge for at opretholde et gennemsnitligtlængereneutrofiltal mellem 1,5 x 109/l og 10 x 109/l. Hurtigere

Dosisjustering

 

Filgrastim bør administreres dagligt som subkutan inj ktion, indtil neutrofiltallet er over 1,5 x 109/l og kan fastholdes på dette niveau. Når der er opnået respons, bør den mindste dosis, der effektivt kan opretholde dette niveau, fastlægges. Daglig admi istration over længere tid er nødvendig for at opretholde et tilstrækkeligt neutrofiltal. Efter 1-2 ugers behandling kan initialdosis fordobles eller

halveres afhængigt af patientens respons. Efterfølgende kan dosis justeres individuelt hver eller hver

dosisøgning kan overvejes hosikkepatient r m d svære infektioner. I kliniske forsøg opnåede 97 % af respondenterne fuldstændigt respons ved doser på 2,4 mio. IE (24 μg)/kg/døgn. Langtidssikkerhed er ikke påvist for filgrastim ved adm nistration af doser over 2,4 mio. IE (24 μg)/kg/døgn til patienter med SCN.er

LægemidletPatienter med hiv-inf k ion

Reversering af neutropeni

Den anbefale e nitialdosis filgrastim er 0,1 mio. IE (1 μg)/kg/døgn, der gives dagligt som subkutan injektion ed optitrering til maksimalt 0,4 mio. IE (4 μg)/kg/døgn, indtil neutrofiltallet atter er normalt og kan fastholdes på dette niveau (ANC > 2,0 x109/l). I kliniske forsøg responderede > 90 % af patienterne på disse doser og opnåede reversering af neutropeni på 2 dage i gennemsnit.

Hos mindre antal patienter (< 10 %) var det nødvendigt at give doser på op til 1,0 mio. IE (10 μg)/kg/døgn for at reversere neutropeni.

Opretholdelse af normalt neutrofiltal

Efter reversering af neutropeni fastlægges den mindste effektive dosis, der kan opretholde et normalt neutrofiltal. Det anbefales at justere initialdosis til administration hver anden dag af 30 mio. IE

(300 μg)/døgn som subkutan injektion. Der kan opstå behov for yderligere dosisjustering afhængigt af patientens ANC for at opretholde et neutrofiltal på > 2.0 x 109/l. I kliniske forsøg var det nødvendigt at give 30 mio. IE (300 μg)/døgn i 1-7 dage om ugen for at opretholde ANC > 2,0 x 109/l, med en gennemsnitlig doseringshyppighed på 3 dage om ugen. For at opretholde et ANC > 2,0 x 109/l kan langtidsbehandling være nødvendig.

Særlige befolkningsgrupper

Ældre

I kliniske forsøg med filgrastim indgik et mindre antal ældre patienter, men der foreligger ingen studier specielt med denne gruppe, hvorfor der ikke kan gives specifikke dosisanbefalinger.

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Studier af filgrastim hos patienter med svært nedsat nyre- eller leverfunktion har vist, at stoffet udviser

samme farmakokinetiske og farmakodynamiske profil som hos raske mennesker. Dosisjustering er

ikke nødvendigt under disse omstændigheder.

salg

 

Børn med SCN og cancer

65 % af de patienter, der indgik i SCN-forsøgsprogrammet, var under 18 år. Der sås en tyde ig

behandlingseffekt hos denne aldersgruppe, der omfattede de fleste patienter med medfødt neu ropeni.

Der var ingen forskelle i sikkerhedsprofilen hos børn, der blev behandlet for svær kronisktilneutropeni.

 

autoriseret

Data fra kliniske forsøg med børn tyder på, at filgrastim udviser samme sikkerhed og ff kt hos

voksne og børn, der får cytotoksisk kemoterapi.

 

Dosisrekommandationerne til børn er de samme som til voksne, der får myelosuppressiv cytotoksisk kemoterapi.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller ove for et ell fl af hjælpestofferne.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrør nde brugen

Særlige advarsler

Filgrastim bør ikke anvendes til at øge dosis af cytotoksisk kemoterapi ud over de fastlagte

ikke

længere

behandlingsplaner (se nedenfor).

Filgrastim bør ikke gives til pat enter med svær medfødt neutropeni (Kostmans syndrom) og anormal cytogenetik (se nedenfor).

Særlige forsigtighedsreglerhos patienter med akut myeloid leukæmi

LægemidletOndartet cellevækst

Granulocytkolon stimulerende faktor kan fremme væksten af myeloide celler in vitro, og lignende virkninger kan også ses på visse ikke-myeloide celler in vitro.

Filgrastims sikkerhed og effekt efter administration til patienter med myelodysplastisk syndrom eller kronisk myeloid leukæmi er ikke fastlagt. Derfor er filgrastim ikke indiceret til behandling af disse tilstande. Det er særlig vigtigt at skelne mellem diagnoserne blasttransformation ved kronisk myeloid

leuk og akut myeloid leukæmi (AML).

Da der foreligger begrænsede data om sikkerhed og effekt hos patienter med sekundær AML, bør der udvises forsigtighed ved administration af filgrastim.

Sikkerhed og effekt af filgrastim ved administration til patienter under 55 år med de novo-AML og god cytogenetik [t(8;21), t(15;17) og inv(16)] er ikke fastlagt.

Andre særlige forsigtighedsregler

Kontrol af knogletæthed kan være indiceret hos patienter med samtidig osteoporotisk knoglesygdom, som har været i kontinuerlig behandling med filgrastim i over 6 måneder.

Der er rapporteret sjældne pulmonale bivirkninger, især interstitiel pneumoni, efter administration af G-CSF. Patienter med nylig forekomst af lungeinfiltrater eller pneumoni kan have en øget risiko. Debut af pulmonale symptomer som hoste, feber og dyspnø i forbindelse med radiologiske fund af lungeinfiltrater og nedsat lungefunktion kan være tidlige tegn på Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS). I så fald bør filgrastim seponeres, og der gives passende behandling.

Særlige forsigtighedsregler hos cancerpatienter

Leukocytose

 

 

salg

Der er observeret leukocyttal på 100 x 109/l eller større hos færre end 5 % af de patienter, der fik

filgrastim i doser større end 0,3 mio. IE/kg/døgn (3 μg/kg/døgn). Der er ikke rapporteret bivirkninger,

der direkte kunne tilskrives denne grad af leukocytose. Leukocyttallet bør dog kontrolleres

 

regelmæssigt under filgrastimterapi på grund af den potentielle risiko, der er forbundet med svær

/l efter det forventede nadir, skal

til

 

leukocytose. Hvis leukocyttallet ligger over 50 x 10

 

 

filgrastimbehandlingen omgående seponeres. Ved administration af filgrastim til perifer

 

 

 

autoriseret

 

 

blodstamcellemobilisering skal filgrastim seponeres eller doseringen af filgrastim r duc res, hvis

leukocyttallet stiger til > 70 x 109/l.

 

 

 

Risici forbundet med øgede doser kemoterapi

Der bør udvises særlig forsigtighed ved behandling af patienter med højdos kemoterapi, da det ikke er påvist, at dette giver øget tumorrespons, og intensiv kemoterapi kan medføre øget toksicitet i form af påvirkning af hjerte, lunger, nervesystem og hud (se produktres meet for de respektive kemoterapeutiske midler).

opretholde fuld dosering i behandlingsplanen) ka pati nt have en øget risiko for at få trombocytopeni og anæmi. Regelmæssig kontrol af trombocyttal og hæmatokrit anbefales. Der bør udvises særlig forsigtighed ved administration af et kelt kemoterapeutisk middel eller et kombinationspræparat, da de er kendt for at kunne medføre svær trombocytopeni.

Behandling med filgrastim alene udelukkerlængereikke trombocytop ni og anæmi fremkaldt af myelosuppressiv kemoterapi. På grund af muligheden for behandling med større doser kemoterapi (fx

Brug af filgrastim-mobiliserede perif re blodstamceller har vist sig at reducere graden og varigheden af trombocytopeni efter myelosuppr ssiv ller myeloablativ kemoterapi.

Andre særlige forsigtigheds

ikke

 

Der er ikke foretaget studi af filgrastims virkninger hos patienter med væsentlig nedsættelse af

myeloide stamceller. Filgrastim påvirker primært neutrofile forstadier, hvor effekten er en stigning i

neutrofiltallet. Hos pa

egler

n er med et nedsat antal forstadier kan effekten være nedsat. Dette kan være

tilfældet hos pati nt r,

r behandles med kraftig radioterapi eller kemoterapi, eller hvor en tumor

infiltrerer knoglemarven.

LægemidletDer har været rapporter om graft versus host-sygdom (GvHD) og dødsfald hos patienter, der fik G-CSF ft r allogen knoglemarvstransplantation (se pkt. 5.1).

Øget hæmatopoietisk aktivitet i knoglemarven ved behandling med væksthormoner har været forbundet med forbigående positive knoglescanningsresultater. Der bør tages højde for dette ved fortolkning af knoglescanningsresultater.

Særlige forsigtighedsregler hos patienter, der får foretaget mobilisering af perifere blodstamceller

Mobilisering

Der er ikke foretaget prospektivt randomiserede sammenligninger af de to anbefalede mobiliserings- metoder (filgrastim alene eller i kombination med myelosuppressiv kemoterapi) hos samme patientpopulation. Omfanget af forskelle mellem patienterne og mellem forskellige laboratorieundersøgelser af CD34+-celler gør det vanskeligt at udføre direkte sammenligninger af forskellige afprøvninger. Det er derfor vanskeligt at anbefale en optimal metode. Valg af

mobiliseringsmetode bør sammenholdes med de overordnede målsætninger for behandlingen af den enkelte patient.

Tidligere eksponering for cytostatika

Patienter, som tidligere har fået meget omfattende myelosuppressiv kemoterapi, vil ikke altid opnå tilstrækkelig mobilisering af perifere blodstamceller til at opnå den anbefalede mindstehøst (2,0 x 106 CD34+-celler/kg) eller acceleration af trombocytregeneration i samme grad.

Visse cytostatika udviser især toksicitet over for de hæmatopoietiske stamceller og kan påvirke

 

mobilisering af stamceller negativt. Når midler som melphalan, carmustin (BCNU) og carboplatin

gives over længere perioder før indledning af stamcellemobilisering, kan de reducere høsten af

salg

 

stamceller. Det er dog vist, at administration af melphalan, carboplatin eller BCNU sammen med

filgrastim er effektivt til stamcellemobilisering. Ved overvejelse af transplantation af perifere

blodstamceller anbefales det at udføre stamcellemobiliseringen tidligt i patientens behandling forløb. Opmærksomheden bør især rettes mod antallet af stamceller, der mobiliseres hos denne patilentgruppe,

før administration af højdosis kemoterapi. Hvis høsten er utilstrækkelig målt ud fra de ovennævnte kriterier, bør det overvejes at vælge andre behandlingsformer, derautoriseretikke kræver suppl r nde stamcelleterapi.

Vurdering af stamcellehøst

Ved vurdering af antallet af stamceller høstet hos patienter efter behandling med filgrastim er det særlig vigtigt at være opmærksom på kvantificeringsmetoden. Resul erne af flowcytometrisk analyse af antallet af CD34+-celler afhænger af den anvendte metodik, og derfor bør rekommandationer af celleantal, der baseres på undersøgelser udført i andre laboratorier, fortolkes med forsigtighed.

Særlige forsigtighedsregler hos raske donorer,længereder får foretaget mobilisering af perifere blodstamceller

Statistiske analyser af forholdet mellem antallet af reinfund de CD34+-celler og hastigheden af trombocytøgningen tyder på en kompleks, men sikk r sammenhæng.

Anbefalingen af en minimumshøst på 2,0 x 106 CD34+-celler/kg er baseret på publicerede erfaringer, der medførte tilstrækkelig hæmatologisk reko stitution. Større høstudbytte end dette synes at kunne korreleres til hurtigere bedring, mens mindr udbytte giver langsommere bedring.

ikke

Mobilisering af perifere blodstamceller giver ikke raske donorer en direkte klinisk fordel, og det bør kun anvendes til allogen stamcelletransplantation.er

LægemidletMobilisering af p rif re s amceller bør kun udføres hos donorer, der opfylder normale kliniske og laboratoriemæssige krit rier for stamcelledonation. Opmærksomheden bør især rettes mod hæmatologi

og infektionssyg omme.

Filgrasti s sikkerhed og effekt er ikke undersøgt hos raske donorer < 16 år eller > 60 år.

Der observeredes forbigående trombocytopeni (trombocyttal < 100 x 109/l) efter administration af filgrastim og leukaferese hos 35 % af de undersøgte donorer. Herunder rapporteredes to tilfælde af trombocyttal < 50 x 109/l, som tilskrives leukafereseproceduren.

Hvis der kræves mere end én leukaferese, er det særlig vigtigt før leukaferesen at være opmærksom på donorer med trombocyttal < 100 x 109/l. Generelt bør leukaferese ikke udføres, hvis trombocyttallet er < 75 x 109/l.

Leukaferese bør ikke udføres hos donorer, som får antikoagulationsterapi, eller som har kendte hæmostasedefekter.

Hvis leukocyttallet stiger til > 70 x109/l, bør filgrastim seponeres eller doseringen reduceres.

Donorer, der får G-CSF til mobilisering af perifere blodstamceller, skal monitoreres, indtil deres hæmatologiske værdier atter er normale.

Der er observeret forbigående cytogene ændringer hos raske donorer efter brug af G-CSF. Det vides ikke, hvilken betydning disse ændringer har for udviklingen af hæmatologisk malign sygdom. Der foretages langtidsopfølgning af sikkerheden hos donorer. Risikoen for dannelse af et malignt myeloidt klon kan ikke udelukkes. Det anbefales at aferesecentret systematisk registrerer data for stamcelledonorer i mindst 10 år af hensyn til langtidssikkerheden.

Der er rapporteret om almindelige, men generelt symptomfri tilfælde af splenomegali og meget

salg

sjældne tilfælde af miltruptur hos raske donorer og patienter efter administration af G-CSF. Nogle

tilfælde af miltruptur var dødelige. Derfor bør miltstørrelsen monitoreres nøje (fx klinisk undersøge se, ultralyd). Diagnosen miltruptur bør overvejes hos donorer og/eller patienter, der klager over merter i venstre side af øvre abdomen eller ved nederste del af skulderbladet.

 

til

Efter markedsføring er der meget sjældent blevet rapporteret om bivirkninger i lungerne (hæmoptyse,

autoriseret

 

pulmonal blødning, lungeinfiltrater, dyspnø og hypoksi) hos normale donorer. I tilfælde af mistænkte

eller bekræftede bivirkninger i lungerne bør seponering af filgrastim overvejes og pass nde behandling iværksættes.

Særlige forsigtighedsregler hos recipienter af allogene PBPC mobilise et med filgrastim

Aktuelle data tyder på, at immunologiske interaktioner mellem allogent transplantat af perifere blodstamceller og recipienten kan være forbundet med en øget risiko for akut og kronisk GvHD sammenlignet med knoglemarvstransplantation.

Særlige forsigtighedsregler hos patienter medlængereSCN

Hæmatologiske undersøgelser

Trombocyttal bør monitoreres nøje, især i de første ugers behandling med filgrastim. Det bør overvejes at indstille behandlingen midlertidigt eller nedsætte dosis af filgrastim hos patienter, der får trombocytopeni, d.v.s. trombocyttal vedvarende < 100.000/mm3.

Der kan opstå andre forandringerikkeblodværdier, inklusive anæmi og forbigående øgning af myeloide stamceller, der kræver nøje mon torering af disse værdier.

Transformation til leukæmierller myelodysplastisk syndrom

Der bør udvises særlig forsigtighed, når diagnosen svær kronisk neutropeni stilles, for at differentiere Lægemidletfra andre hæmatopoi iske lidelser såsom aplastisk anæmi, myelodysplasi og myeloid leukæmi. Før

behandlingen bør r udføres komplet blodstatus med differentialtælling og trombocyttal samt evaluering af knoglemarvsmorfologi og karyotype.

I kliniske forsøg observeredes en lav frekvens (ca. 3 %) af myeloplastiske syndromer (MDS) eller leukæmi hos patienter med SCN, der fik filgrastim. Denne observation er kun gjort hos patienter med medfødt neutropeni. MDS og leukæmi er naturlige komplikationer til sygdommen, og forbindelse til filgrastimterapi er ikke afklaret. En delgruppe på ca. 12 % af patienterne, som havde normal cytogenetik ved baseline, fik siden konstateret anomalier inklusive monosomi 7 ved en ny rutineundersøgelse. Hvis patienter med SCN udvikler anormal cytogenetik, bør fordele og ulemper ved at fortsætte behandlingen med filgrastim nøje afvejes, og filgrastimbehandlingen bør seponeres, hvis myeloplastisk syndrom eller leukæmi forekommer. Det er aktuelt ikke afklaret, om langtidsbehandling af patienter med SCN gør disse patienter disponeret for cytogenetiske anomalier, myelodysplastiske syndromer eller leukæmisk transformation. Det anbefales at udføre regelmæssige morfologiske og cytogenetiske knoglemarvsundersøgelser hos patienterne (ca. hver 12. måned).

Andre særlige forsigtighedsregler

Årsager til forbigående neutropeni såsom virusinfektioner skal udelukkes.

Forstørrelse af milten er en direkte virkning af behandling med filgrastim. I kliniske studier havde 31 % af patienterne palpabel splenomegali. Radiografisk påviste volumenforstørrelser opstod tidligt i filgrastimterapien og stabiliseredes for det meste. Det bemærkedes, at dosisreduktioner nedsatte eller standsede progressionen af miltforstørrelse, og hos 3 % af patienterne opstod behov for splenektomi. Størrelsen på milten bør vurderes regelmæssigt. Abdominal palpation skulle være tilstrækkeligt til at påvise anormale forstørrelser af milten.

Hæmaturi/proteinuri forekom hos et mindre antal patienter. Der bør udføres regelmæssige urinanalyser for at monitorere denne hændelse.

Sikkerhed og effekt hos nyfødte og patienter med autoimmun neutropeni er ikke fastlagt.

salg

 

Særlige forsigtighedsregler hos patienter med hiv-infektion

til

 

Hæmatologiske undersøgelser

 

autoriseret

 

ANC bør monitoreres nøje, især i de første ugers behandling med filgrastim. Nogle pa ien er kan

respondere meget hurtigt på den første dosis filgrastim og med en betragtelig stigning i n utrofiltallet.

Det anbefales at måle ANC hver dag i de første 2-3 dage af filgrastimbehandlingen. D r fter anbefales

det at måle ANC mindst to gange om ugen i de første to uger og derefter en gang ug ntligt eller en

gang hver anden uge under vedligeholdelsesbehandlingen. Under intermitterende administration af 30 mio. IE (300 μg)/døgn kan der med tiden forekomme store udsving patientens ANC. For at bestemme patientens ANC-minimum eller -nadir anbefales det at tage blodprøver il ANC-måling umiddelbart før planlagt indgift af filgrastim.

Risici forbundet med øgede doser af myelosuppressive lægemidler

Infektioner og maligne sygdomme, der forårsagerlængeremyelosuppression

Behandling med filgrastim alene udelukker ikke trombocytop ni og anæmi fremkaldt af myelosuppressive lægemidler. Som følge af, at patient kan tåle at få højere doser eller et større antal

af disse lægemidler under filgrastimterapien, kan de

være øget risiko for, at patienten udvikler

trombocytopeni og anæmi. Regelmæssig monitoreri

af blodværdier anbefales (se ovenfor).

Neutropeni kan forekomme i forbindelse med opportunistiske infektioner, der infiltrerer knoglemarven, såsom Mycobacterium avium-kompleks eller ved maligne sygdomme som lymfom. Hos patienter med infektioner, der vid s at infiltrere knoglemarven, eller maligne sygdomme bør en

passende behandling af den t lgrundliggende sygdom overvejes ud over administration af filgrastim til

er

 

behandling af neutropeni. Filg ast ms virkninger på neutropeni, der skylder knoglemarvsinfiltration

ved infektion eller malign sygdomikkeer

ordentligt fastlagt.

Lægemidlet

 

Særlige forsigtigh dsr gler ved seglcellesygdom

Der er rapporteret seglcellekriser, der kan være letale, ved brug af filgrastim hos patienter med seglcellesygdom. Læger skal udvise forsigtighed, når de overvejer at give filgrastim til patienter med seglcellesygdo , og lægemidler må kun anvendes efter nøje afvejning af potentielle fordele og risici.

Hjælpestoffer

Filgrastim ratiopharm indeholder sorbitol og bør ikke anvendes til patienter med hereditær fruktoseintolerans.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Filgrastims sikkerhed og effekt, når det gives på samme dag som myelosuppressiv cytotoksisk kemoterapi, er ikke endeligt fastlagt. I betragtning af de hurtigtdelende myeloide cellers følsomhed over for myelosuppressiv cytotoksisk kemoterapi bør filgrastim ikke anvendes i tidsrummet fra 24 timer før til 24 timer efter kemoterapi. Præliminær dokumentation fra et mindre antal patienter, der blev behandlet samtidig med filgrastim og 5-fluorouracil, tyder på, at sværhedsgraden af neutropeni kan tage til.

4.8 Bivirkninger

Mulig interaktion med andre hæmatopoietiske vækstfaktorer og cytokiner er ikke blevet undersøgt i kliniske forsøg.

Da lithium øger frisætningen af neutrofile granulocytter, vil det sandsynligvis forstærke virkningen af filgrastim. Et specifikt studie af denne interaktion er ikke udført, men der foreligger ingen dokumentation, der viser, at en sådan interaktion skulle være skadelig.

4.6 Graviditet og amning

omfatter rapporter, der viser, at filgrastim passerer placenta hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Filgra tim bør ikke anvendes under graviditet, med mindre det er klart nødvendigt.

Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra anvendelse af filgrastim til gravide kvinder. Litteraturensalg

 

til

Det vides ikke, om filgrastim udskilles i modermælk. Det er ikke undersøgt hos dyr, om filgrastim

autoriseret

 

udskilles i mælken. Ved beslutning om at fortsætte/indstille amningen eller fortsætt /inds ille

behandling med filgrastim skal der tages højde for barnets fordele ved amningen og mod rens fordele ved filgrastimbehandlingen.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene mask ner

Filgrastim påvirker i mindre eller ubetydelig grad evnen til at føre mo orkøretøj eller betjene maskiner. Hvis patienten føler træthed bør forsigtighed udvises ved bilkørsel eller brug af maskiner.

I en række kliniske forsøg blev 541 cancerpatienter og 188 raske forsøgspersoner eksponeret for Filgrastim ratiopharm. Sikkerhedsprofilen for Fil astim ratiopharm i disse kliniske forsøg svarede til profilen for det referenceprodukt, der blev anve dt i forsøgene.

Følgende bivirkninger med angivelse af hyppighed som observeret under behandling med filgrastim,

 

 

ikke

længere

er baseret på publicerede oplysning r.

Bivirkningerne opdeles efter hypp ghed som følger:

Meget almindelige:

≥1/10

 

 

Almindelige:

er

 

 

≥1/100, <1/10

 

Ikke almindelig:

≥1/1,000, <1/100

 

Lægemidletdosering, lette til moderate smerter i skeletmuskulaturen, hvilket forekom hos 10 %, og svære smerter

Sjældne:

≥1/10,000, <1/1,000

Meget sjældne:

<1/10,000

 

Ikke kendt:

Kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data

Inden for hver angivet hyppighed angives bivirkningerne i forhold til, hvor alvorlige de er, med de alvorligste først.

Hos cancerpatienter

I kliniske forsøg var de hyppigste bivirkninger, der kunne henføres til filgrastim i den anbefalede

i skeletmuskulaturen hos 3 % af patienterne. Smerter i skeletmuskulaturen kan sædvanligvis kontrolleres med standard analgetika. Blandt de mindre hyppige bivirkninger sås urinvejsproblemer, herunder især let til moderat dysuri.

I randomiserede, placebokontrollerede kliniske forsøg medførte filgrastim ikke stigning i incidensen af de bivirkninger, der forbindes med cytotoksisk kemoterapi. Bivirkninger, der rapporteredes med samme hyppighed hos patienter, der fik filgrastim/kemoterapi og placebo/kemoterapi, omfattede

kvalme og opkastning, alopeci, diarré, træthed, anoreksi, mukosit, hovedpine, hoste, hududslæt, brystsmerter, almen svækkelse, ondt i halsen, forstoppelse og uspecificerede smerter.
Reversible, dosisafhængige og sædvanligvis lette til moderate forhøjelser af lactatdehydrogenase (LDH), basisk fosfatase, serumurinsyre og gammaglutamyltransferase (GGT) sås hos henholdsvis ca. 50 %, 35 %, 25 % og 10 % af de patienter, der fik filgrastim i de anbefalede doser.
Der er lejlighedsvist rapporteret om forbigående, ikke behandlingskrævende blodtryksfald.
Der har været rapporter om GvHD og dødsfald hos patienter, der fik G-CSF efter allogen knoglemarvstransplantation (se pkt. 5.1).salg
Vaskulære sygdomme, der omfatter veneokklusion og forstyrrelser i væskebalancen, er lejlighed vi t rapporteret hos patienter, der blev behandlet med højdosis kemoterapi efterfulgt af autolog knoglemarvstransplantation. Der er dog ikke påvist en kausal sammenhæng med filgras im.til
Der er rapporteret meget sjældne tilfælde af kutan vaskulit hos patienterautoriseretbehandling m d filgrastim. Mekanismen bag udvikling af vaskulit hos patienter, der får filgrastim, kendes ikke.
Forekomsten af Sweets syndrom (akut febril dermatose) er lejlighedsvist rapporteret. En betydelig procentdel af disse patienter led imidlertid af leukæmi, en lidelse der assoc e es med Sweets syndrom, og en kausal sammenhæng med filgrastim er derfor ikke påvist.
Forværring af reumatoid artrit er observeret i enkeltstående tilfælde.
Pseudo-arthritis urica er blevet rapporteretlængerehos cancerpati nt behandlet med filgrastim.
Der er rapporteret sjældne pulmonale bivirkninger, h rund interstitiel pneumoni, lungeødem og lungeinfiltrater, som i nogle tilfælde førte til respirationssvigt eller adult respiratory stress syndrome, som kan være letalt (se pkt. 4.4).
Allergiske reaktioner: Der er rapporteret a ergilignende reaktioner hos patienter, der fik filgrastim. De omfattede anafylaksi, hududslæt,ikkeurticaria, angioødem, dyspnø og hypotension og opstod ved indledning af behandlingen eller und r v dligeholdelsesbehandling. Generelt sås de hyppigere efter intravenøs administration. I nogle tilfælde genopstod symptomerne efter fornyet provokation, hvilket tyder på en kausal sammenhæng. Filgrastimbehandlingen skal seponeres permanent hos patienter, der få en alvorlig allergisk r eraktion.
LægemidletDer er rapporteret nk s ående tilfælde af seglcellekriser hos patienter med seglcellesygdom (se pkt. 4.4).
28
Ved mobilisering af perifere blodstamceller hos raske donorer

De hyppigst rapporterede bivirkninger var lette til moderate forbigående smerter skeletmuskulaturen.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

 

Metabolisme og ernæring

Meget almindelige

Forhøjet basisk fosfatase, forhøjet

Nervesystemet

 

LDH, forhøjet urinsyre

Almindelige

Hovedpine

 

Vaskulære sygdomme

Sjældne

Vaskulære sygdomme

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelige

Hoste, ondt i halsen

Mave-tarmkanalen

Meget sjældne

Lungeinfiltrater

Meget almindelige

Kvalme/opkastning

 

Almindelige

Obstipation, anoreksi, diarré,

Lever og galdeveje

 

mukosit

 

Meget almindelige

Forhøjet GGT

 

Hud og subkutane væv

Almindelige

Alopeci, hududslæt

 

Meget sjældne

Sweets syndrom, kutan vaskulit

Knogler, led, muskler og

Meget almindelige

Brystsmerter, musku salgoskeletale

bindevæv

Meget sjældne

smerter

til

 

 

Nyrer og urinveje

Forværring af reumatoid artrit

Meget sjældne

Urinvejsp obl mer

Almene symptomer og reaktioner

Almindelige

Træth d, almen svækkelse

på administrationsstedet

Ikke almindelige

U pecificerede smerter

 

Meget sjældne

Allergisk reaktion

 

autoriseret

 

Forbigående, mindre stigninger i basisk fosfatase,længereLDH, ALAT (alaninaminotransferase) og urinsyre er rapporteret hos raske donorer, der fik fi grastim, men uden kliniske følger.

Leukocytose (leukocyttal > 50 x 10 /l) observeredes hos 41 % af donorer, og forbigående

trombocytopeni (trombocyttal < 100 x 109/l) efter filgrastim og leukaferese observeredes hos 35 % af donorerne.

Der er set meget sjældne tilfælde med forv rring af symptomerne på artrit.

Symptomer, der tydede på svære all rgiske reaktioner, rapporteredes i meget sjældne tilfælde.

Fra forsøg med donorer af pe fere blodstamceller, rapporteredes om hovedpine, der mentes udløst af

filgrastim.

 

ikke

er

 

Der er rapporteret om almindelige, men generelt symptomfri tilfælde af splenomegali og meget

sjældne tilfælde af miltruptur hos raske donorer og patienter efter administration af G-CSF (se pkt.

4.4).

 

 

Lægemidlet

 

Efter markedsføring er der blevet rapporteret om bivirkninger i lungerne (hæmoptyse, pulmonal blødning, lungeinfiltrater, dyspnø og hypoksi) hos normale donorer (se pkt. 4.4).

Systemorganklasse

Hyppighed

 

Bivirkninger

 

 

Blod og lymfesystem

Meget almindelige

 

Leukocytose, trombocytopeni

 

Ikke almindelige

 

Lidelser i milten

 

Metabolisme og ernæring

Almindelige

 

Forhøjet basisk fosfatase, forhøjet

 

 

 

LDH

 

 

 

Ikke almindelige

 

Forhøjet ALAT, hyperurikæmi

Nervesystemet

Meget almindelige

 

Hovedpine

 

 

Knogler, led, muskler og

Meget almindelige

 

Muskuloskeletale smerter

bindevæv

Ikke almindelige

 

Forværring af reumatoid artrit

Almene symptomer og reaktioner

Ikke almindelige

 

Alvorlig allergisk reaktion

på administrationsstedet

 

 

 

 

 

Hos patienter med SCN

 

 

 

 

salg

 

 

 

 

 

Der er rapporteret bivirkninger med forbindelse til filgrastimterapi hos denne patientpopula on, og

hos nogle synes hyppigheden at aftage med tiden.

autoriseret

til

 

 

 

 

 

 

 

De hyppigste bivirkninger, der kunne henføres til filgrastim, var knoglesmert r og g nerelle smerter i skeletmuskulaturen.

Desuden omfatter de observerede bivirkninger forstørret milt, som kan væ e progredierende hos et mindretal af tilfældene, og trombocytopeni. Der er rapporteret hovedpine g diarré kort tid efter indledning af filgrastimterapi – typisk hos færre end 10 % af patienterne. Endvidere der rapporteret anæmi og næseblod.

 

 

 

 

 

længere

 

 

Under langtidsbehandling rapporter d s kutan vaskulit hos 2 % af denne patientpopulation. Der

 

forekom meget få tilfælde af proteinuri/hæmaturi.

 

 

 

 

ikke

 

 

Systemorganklasse

 

 

 

Hyppighed

Bivirkninger

 

Blod og lymfesystem

er

 

 

Meget almindelige

Anæmi, splenomegali

 

 

 

 

Almindelige

Trombocytopeni

 

 

 

 

 

Ikke almindelige

Lidelser i milten

 

Metabolisme og ernæring

 

 

Meget almindelige

Fald i blodglukose, forhøjet

 

 

 

 

 

 

basisk fosfatase, forhøjet LDH,

 

 

 

 

 

 

hyperurikæmi

 

Nerv syst

 

 

 

Almindelige

Hovedpine

 

Luftv j , thorax og mediastinum

Meget almindelige

Epistaxis

 

Mave-tarmkanalen

 

 

 

Almindelige

Diarré

 

ever og galdeveje

 

 

 

Almindelige

Hepatomegali

 

Hud og subkutane væv

 

 

 

Almindelige

Alopeci, kutan vaskulit, smerter

 

Lægemidlet

 

 

 

 

ved injektionsstedet, udslæt

 

Knogler, led, muskler og

 

 

 

Meget almindelige

Muskuloskeletale smerter

 

bindevæv

 

 

 

Almindelige

Osteoporose

 

Nyrer og urinveje

 

 

 

Ikke almindelige

Hæmaturi, proteinuri

Der er observeret forbigående forhøjelser i serumurinsy , lactatdehydrogenase og basisk fosfatase uden kliniske symptomer. Desuden er der set forbigå nd , moderate fald i ikke-fastende blodglukose.

Bivirkninger med mulig forbindelse til filgrastimterapi og typisk en forekomst på < 2 % af patienter med svær kronisk neuropati omfattede reaktioner ved injektionsstedet, hepatomegali, artralgi, alopeci, osteoporose og udslæt.

Patienter med hiv-infektion

I kliniske forsøg var de eneste bivirkninger, som konsekvent ansås for at være forbundet med indgift af filgrastim, muskuloskeletale smerter, hovedsageligt lette til moderate knoglesmerter og myalgi. Incidensen af disse bivirkninger var den samme som rapporteret for cancerpatienter.

Forstørrelse af milten rapporteredes at være forbundet med filgrastimterapi hos < 3 % af patienterne. Ved et objektivt studie viste alle tilfælde sig at være lette til moderate, og det kliniske forløb var godartet, idet ingen af patienterne fik diagnosticeret hypersplenisme, og ingen af dem fik splenektomi. Da forstørrelse af milten ses hyppigt hos patienter med hiv-infektion og i forskelligt omfang hos de fleste aids-patienter, er det uklart, om der er en sammenhæng med behandling med filgrastim.

Systemorganklasse

Hyppighed

 

 

Bivirkninger

 

Blod og lymfesystem

Almindelige

 

 

Lidelser i milten

 

Knogler, led, muskler og

Meget almindelige

 

 

Muskuloskeletale smerter

bindevæv

 

 

 

 

salg

4.9 Overdosering

 

 

 

til

 

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering.

 

 

 

 

Afbrydelse af behandlingen medfører sædvanligvis et fald på 50 %

cirkule ende neutrofile

 

 

 

autoriseret

 

granulocytter i løbet af 1-2 døgn, hvorefter værdierne normaliseres i løbet af 1-7 døgn.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Terapeutisk klassifikation Kolonistimulerendelængerefaktor r, ATC-kode: L03AA02

Humant G-CSF er et glycoprotein, der regulerer da else og frigivelse af funktionelle neutrofile

granulocytter fra knoglemarven. Filgrastim ratiopharm indeholder r-metHuG-CSF (filgrastim), og det udvirker markante stigninger i neutrofilta et i perifert blod i løbet af 24 timer samt mindre stigninger i antallet af monocytter. Hos nogleikkepati nt r med SCN kan filgrastim også fremkalde en mindre stigning

i antallet af cirkulerende eosinofile og basofile blodlegemer i forhold til baseline, og nogle af disse patienter kan have eosinofili eller basofili før behandlingen. Ved de anbefalede doser er forhøjelse af neutrofiltal dosisafhængig. Neutrofile granulocytter dannet ved induktion af filgrastim udviser normal

eller forstærket funktion,erhvilket kan påvises ved tests af kemotaktisk og fagocytotisk funktion. Efter Lægemidletseponering af filgras imb handling falder det cirkulerende neutrofiltal med 50 % i løbet af 1-2 dage og

normaliseres ind n for 1-7 dage.

Brug af filgrast til patienter i cytotoksisk kemoterapi medfører signifikant reduktion af incidens, sværhedsgrad og varighed af neutropeni og febril neutropeni. Ligeledes medfører behandling med filgrastim signifikant reduktion af varigheden af febril neutropeni, brug af antibiotika og hospitalsindlæggelse efter behandling af akut myeloid leukæmi med induktionskemoterapi eller myeloablativ terapi efterfulgt af knoglemarvstransplantation. Incidensen af feber og påviste infektioner blev ikke reduceret ved disse behandlinger. Feberens varighed blev ikke reduceret hos patienter, der fik myeloablativ terapi efterfulgt af knoglemarvstransplantation.

Brug af filgrastim alene eller efter kemoterapi mobiliserer hæmatopoietiske stamceller til perifert blod. Disse autologe perifere blodstamceller (PBPC) kan høstes og infunderes efter højdosis cytotoksisk kemoterapi – enten i stedet for eller i tilgift til knoglemarvstransplantation. Infusion af PBPC accelererer hæmatopoietisk bedring med reduktion af varigheden for risiko for hæmoragiske komplikationer og behov for trombocyttransfusion.

Modtagere af allogene PBPC mobiliseret med filgrastim oplevede signifikant hurtigere hæmatopoietisk bedring, hvilket førte til et signifikant fald i behandlingstiden med trombocytter sammenlignet med allogen knoglemarvstransplantation.

Et retrospektivt europæisk studie, der evaluerede anvendelsen af G-CSF efter allogen knoglemarvstransplantation hos patienter med akutte leukæmier, indikerede, at der er en øget risiko for GvHD, behandlingsrelateret mortalitet (BRM) og mortalitet efter indgift af G-CSF. I et separat retrospektivt internationalt studie med patienter med akutte og kroniske myelogene leukæmier blev der ikke observeret nogen indflydelse på risikoen for GvHD, BRM og mortalitet. I en metaanalyse af studier med allogene transplantationer, som omfattede resultaterne fra ni prospektive, randomiserede forsøg, otte retrospektive studier og et case-kontrolleret studie, blev der ikke påvist nogen indflydelse på risikoen for akut GvHD, kronisk GvHD eller tidlig behandlingsrelateret mortalitet.

Relativ risiko (95 % CI) for GvHD og BRM efter behandling med G-CSF efter

 

 

 

 

knoglemarvstransplantation

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Publikation

Studieperiode

N

Akut grad

Kronisk

 

BRM

salg

 

 

 

 

II-IV GvHD

GvHD

 

 

 

Metaanalyse

1986-2001a

1,08

 

1,02

 

0,70

 

 

 

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

 

(0,38; 1,31)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

til

 

 

 

Europæisk

1992-2002b

1,33

 

1,29

 

1,73

 

 

 

retrospektivtstudie

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

 

(1,30; 2,32)

 

 

(2004)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Internationalt

1995-2000b

1,11

 

1,10

 

1,26

 

 

 

retrospektivt

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

 

(0,95; 1,67)

 

 

studie (2006)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aAnalysen omfatter

studier med

knoglemarvstransplantationer i denne periode; i nogle studier blev

 

 

GM-CSF (granulocykolonistimulerende faktor) anvendt.

 

 

 

 

 

 

 

bAnalysen omfatter patienter, der fik knoglemarvstransplantater denne periode.

 

 

 

 

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

Behandling med filgrastim før allogen PBPC-transplantation til mobilisering af PBPC hos raske donorer gør det muligt at høste 4 x 106 CD34+-celler/kg gemsvægt hos recipienten hos de fleste af donorerne efter to leukafereser. Raske donorer får en dosis på 10 μg/kg/døgn, som administreres subkutant 4-5 dage i træk.

Når filgrastim gives til børn eller voksne med SCN (svær medfødt, cyklisk og idiopatisk neutropeni),

 

ikke

opnås en vedvarende stigning i det absoluttelængereneutrofiltal i perifert blod og en reduktion af forekomsten

af infektioner og lignende hændelser.

Når filgrastim gives til

patienter

med hiv-infektion, fastholdes et normalt neutrofiltal, hvilket øger

 

muligheden for at give d n planlagte dosis af antiviral og/eller myelosuppressiv medicin. Der er ikke Lægemidletpåvist øget hiv-replika ion hos patienter med hiv-infektion, der får filgrastim.

Som andre hæmatopoi tiske vækstfaktorer har G-CSF udvist in vitro-stimulerende egenskaber i humane endotelceller.

Filgrastim ratiopharms sikkerhed og effekt er undersøgt i randomiserede, kontrollerede fase III-forsøg hos pati nt r med brystcancer, lungecancer og non-Hodgkin-lymfom. Der sås ingen relevante forskelle mellem Filgrastim ratiopharm og referenceproduktet, hvad angår varighed af svær neutropeni og incidens af febril neutropeni.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Randomiserede, enkeltblinde, crossover-forsøg med enkeltdosis, der omfattede 196 raske forsøgspersoner, viste, at Filgrastim ratiopharms farmakokinetiske profil var sammenlignelig med profilen af referenceproduktet efter subkutan og intravenøs administration.

Clearance af filgrastim udviser førsteordens farmakokinetik efter både subkutan og intravenøs administration. Filgrastims eliminationshalveringstid er ca. 3,5 timer med en clearancehastighed på ca. 0,6 ml/min/kg. Kontinuerlig infusion af filgrastim over maksimalt 28 døgn hos patienter i restitution efter autolog knoglemarvstransplantation viste sammenlignelige eliminationshalveringstider og ingen

tegn på akkumulering. Der er en positiv lineær korrelation mellem dosis og serumkoncentration af filgrastim, uanset om det blev administreret intravenøst eller subkutant. Efter subkutan administration af de anbefalede doser opretholdtes en serumkoncentration på over 10 ng/ml i 8-16 timer. Fordelingsvolumenet i blod er ca. 150 ml/kg.

Hos cancerpatienter var den farmakokinetiske profil af Filgrastim ratiopharm og referenceproduktet sammenlignelige efter en enkelt og gentagne subkutane doser.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De ikke-kliniske data viser ingen særlige farer for mennesker på basis af traditionelle studier af

salg

 

sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet og lokal tolerans.

 

Prækliniske data fra konventionelle studier af gentagen dosistoksicitet viste de forventede

 

til

 

farmakologiske virkninger inklusive forhøjet leukocyttal, myeloid hyperplasi i knoglemarv,

 

ekstramedullær hæmopoiese og forstørrelse af milten.

Der sås ingen virkning på fertiliteten hos han- og hunrotter ellerautoriseretpå graviditet hos ott . Dyreforsøg

med rotter og kaniner har ikke vist, at filgrastim er teratogent. Der sås en øget incid ns af embryonal død hos kaniner, men ingen misdannelser.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

længere

Eddikesyre

Natriumhydroxid)

Sorbitol (E420)

Polysorbat 80

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Filgrastim ratiopharm bør ikke fortyndes med natriumchloridopløsning.

 

 

ikke

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

 

er

 

LægemidletFortyndet filgrastim kan adsorberes til glas- og plastmaterialer, med mindre det fortyndes som angivet i pkt. 6.6.

6.3 Opbevar ngstid

2 år.

Efter fortynding: Kemisk og fysisk stabilitet efter åbning er dokumenteret i 24 timer ved 2 °C til 8 °C. Ud fra mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes med det samme. Hvis det ikke bruges med det samme, er opbevaringsbetingelserne på brugerens eget ansvar og må ikke overstige 24 timer ved 2 C – 8 C, med mindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 C – 8 C)

Vedrørende opbevaringsbetingelser for det fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Fyldt injektionssprøjte af type I-glas med fastmonteret kanyle af rustfrit stål.

Pakker indeholdende 1, 5 eller 10 fyldte injektionssprøjter med 0,8 ml injektions- eller infusionsvæske, opløsning eller multipakker indeholdende 10 (2 pakker á 5) fyldte injektionssprøjter med 0,8 ml injektions- eller infusionsvæske.

Det er ikke alle pakningsstørrelser, som er markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

 

 

salg

 

 

 

Filgrastim ratiopharm kan fortyndes efter behov med 50 mg/ml (5 %) glucose infusionsvæske.

 

Fortynding til en slutkoncentration på under 0,2 mio. IE (2 μg) pr. mil frarådes under alle

til

 

 

 

omstændigheder.

autoriseret

 

 

 

 

 

Opløsningen skal kontrolleres visuelt før brug. Kun klare opløsninger uden partikl bør anvendes.

Til patienter, der er behandlet med filgrastim, som er fortyndet til en koncentration under 1,5 mio. IE (15 μg) pr. ml, bør der tilføjes humant serumalbumin (HSA) til en slutkoncentration på 2 mg/ml.

Eksempel: Ved et slutvolumen til injektion på 20 ml bør totaldoser af filgrastim på mindre end 30 mio. IE (300 μg) gives efter tilsætning af 0,2 ml 20 mg/ml (20 %) hum n serumalbuminopløsning.

Ved fortynding i 50 mg/ml (5 %) glucose infusionsvæske Filgrastim ratiopharm kompatibelt med glas og flere plastmaterialer inklusive PVC, polyolefin ( t copolymer af polypropylen og polyethylen) og polypropylen.

Filgrastim ratiopharm indeholder ikke konserveri gsmiddel. Da der er risiko for mikrobiel kontaminering, er Filgrastim ratiopharm injektionssprøjter kun til engangsbrug.

 

ikke

Utilsigtet opbevaring ved temperatur r underlængerefrysepunktet skader ikke Filgrastim ratiopharms

stabilitet.

 

Ikke anvendt lægemiddel samt affald herfra bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

Lægemidlet

er

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ratiopharm GmbH

 

Graf-Arco-Str. 3

 

D-89079 Ulm

 

Tyskland

 

info@ratiopharm.de

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/449/005

EU/1/08/449/006

EU/1/08/449/007

EU/1/08/449/008

9. DATO FOR FØRSTE MAKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. september 2008

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.eu.int/

 

 

 

 

 

til

salg

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

er

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet