Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Firdapse (Zenas) (amifampridine) – Produktresumé - N07XX05

Updated on site: 07-Oct-2017

Medicinens navnFirdapse (Zenas)
ATC-kodeN07XX05
Indholdsstofamifampridine
ProducentBioMarin Europe Ltd

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alleformodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

FIRDAPSE 10 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder amifampridinphosphat svarende til 10 mg amifampridin. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvid, rund tablet med én flad side og delekærv på den anden side.

Tabletterne kan deles i to lige store halvdele.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Symptombehandling af Lambert-Eatons syndrom hos voksne.

4.2Dosering og administration

Behandling skal indledes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af sygdommen.

Dosering

FIRDAPSE bør gives i doser fordelt på tre til fire gange pr. dag. Den anbefalede startdosis er på 15 mg amifampridin om dagen, som kan øges med 5 mg hver 4. eller 5. dag til maksimalt 60 mg pr. dag. En enkelt dosis bør ikke overstige 20 mg.

Tabletterne skal indtages sammen med mad. Yderligere oplysninger om biotilgængeligheden af amifampridin indtaget fastende og efter fødeindtagelse, se pkt. 5.2.

Genetiske forskelle i N-acetyl-transferase-enzymer kan være årsag til den variable systemiske eksponering for amifampridin (se pkt. 4.4 og 5.2).

Hvis behandling seponeres, kan patienter opleve nogle af symptomerne på LEMS.

Nedsat nyre- eller leverfunktion

FIRDAPSE bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. Der anbefales en startdosis på 5 mg amifampridin (en halv tablet) en gang daglig til patienter med moderat eller stærkt nedsat nyre- eller leverfunktion. Der anbefales en startdosis på 10 mg amifampridin (5 mg to gange) daglig til patienter med lettere nedsat nyre- eller leverfunktion. Disse patienter bør titreres langsommere end patienter uden nedsat nyre- eller leverfunktion, og doserne bør øges med 5 mg hver 7. dag. Såfremt der opstår bivirkninger, bør dosisøgningen afbrydes (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

FIRDAPSEs sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0-17 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Kun til oral anvendelse.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1.

Epilepsi

Ukontrolleret astma

Samtidig brug af sultoprid (se pkt. 4.5 og 5.1)

Samtidig brug af lægemidler med et snævert terapeutisk indeks (se pkt. 4.5)

Samtidig brug af lægemidler, der vides at have potentiale for at kunne forårsage QTc- forlængelse

Hos patienter med medfødt QT-syndrom (se pkt. 4.4).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nedsat nyre- og leverfunktion

Amifampridins farmakokinetik er blevet vurderet i et fase I-studie med en enkelt dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Der er ikke udført studier hos patienter med nedsat leverfunktion. I lyset af risikoen for markant øget eksponering over for lægemidler bør patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion overvåges nøje. Amifampridin-dosis bør titreres langsommere hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion end hos patienter med normal nyre- og leverfunktion. Såfremt der opstår bivirkninger, bør dosistitreringen i opadgående retning afbrydes (se pkt. 4.2).

Krampeanfald

Indtagelse af amifampridin er forbundet med øget risiko for epileptiske anfald. Risikoen for anfald er dosisafhængig og vokser hos patienter med risikofaktorer, der sænker krampetærsklen, herunder brug i kombination med andre lægemidler, der er kendt for at sænke krampetærsklen (se pkt. 4.5). Behandlingen bør seponeres, hvis et anfald indtræder.

Risiko for karcinogenicitet

I et 2-årig diætetisk karcinogenicitetsstudie blev der observeret benigne og maligne schwannomer hos rotter, der blev behandlet med amifampridin (se pkt. 5.3). Amifampridin var ikke genotoksisk i et standardbatteri af in vitro og in vivo tests. Korrelationen mellem brug af amifampridin og udvikling af tumorer hos mennesker er i øjeblikket ukendt.

De fleste schwannomer er benigne og asymptomatiske. De kan forekomme mange steder, og derfor kan den kliniske præsentation være forskellig. En schwannomdiagnose bør overvejes hos patienter med symptomer som f.eks. en udfyldning, der er smertefuld ved palpation, eller symptomer, som svarer til kompressionsneuropati. Schwannomer er generelt langsomt voksende og kan være tilstede i måneder til år uden at give symptomer. Fordelen ved fortsat behandling med amifampridin skal evalueres for alle patienter, som udvikler et schwannom.

Amifampridin skal anvendes med forsigtighed hos patienter med en øget risiko for schwannom, som f.eks. patienter med tidligere anamnese med sådanne tumorer, neurofibromatose type 2 eller schwannomatose.

Kardiale virkninger

Klinisk overvågning og overvågning via elektrokardiogram (EKG) er indiceret ved behandlingens start og derefter en gang om året. Opstår der tegn og symptomer på hjertearytmi, skal der straks tages et EKG. Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante morfologiske EKG-forandringer efter indgivelse af amifampridinphosphat i et studie med raske frivillige (se pkt. 5.1).

Ledsagende sygdomme

Patienterne skal informeres om, af en ledsagende sygdom, navnlig astma, kan være nødvendig.

Acetyleringsstatus at de skal oplyse til alle læger, de kontakter, at de tager dette lægemiddel, da en nøje overvågning

Den farmakokinetiske og systemiske eksponering for amifampridin påvirkes betragteligt af den samlede metaboliske acetyleringsaktivitet af de polymorfe N-acetyl-transferase (NAT)-enzymer (acetylator-fænotype) og NAT2-genotype, der er udsat for genetisk variation (se pkt. 5.2) som vist i studiet med raske frivillige. I dette studie havde langsomme acetylatorer flere bivirkninger end hurtige acetylatorer. Sikkerhedsprofilen i dette studie er i overensstemmelse med de bivirkninger, der blev observeret hos patienter i behandling med FIRDAPSE.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakokinetiske interaktioner

Lægemidler, der elimineres via metabolisme eller aktiv sekretion

Der foreligger ingen data om amifampridins virkning på andre lægemidlers metabolisme eller aktive sekretion. Der bør således udvises særlig opmærksomhed hos patienter, der samtidig behandles med lægemidler, der elimineres via metabolisme eller aktiv sekretion. Overvågning tilrådes, hvor det er muligt. Dosen af de lægemidler, der gives samtidig, skal om nødvendigt tilpasses. Samtidig brug af lægemidler med et snævert terapeutisk indeks er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Stoffer, der er potente inhibitorer af enzymer, der metaboliserer lægemidler (se pkt. 5.2).

Potente CYP-enzyminhibitorer som f.eks. cimetidin og ketoconazol vil sandsynligvis ikke hæmme metaboliseringen af amifampridin via humane NAT'er og dermed forårsage en øget eksponering for amifampridin. Resultaterne fra studiet af CYP-hæmming in vitro tyder på, at amifampridin sandsynligvis ikke vil spille nogen rolle for interaktioner mellem lægemidler relateret til hæmning af

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4- metabolisme af samtidigt administrerede lægemidler. Uanset dette bør patienterne monitoreres nøje for bivirkninger, når behandlingen med en potent enzyminhibitor eller renal transporter-hæmmer indledes. Hvis behandlingen med en potent enzyminhibitor seponeres, bør patienterne overvåges, da en forøgelse af amifampridin-dosis kan være nødvendig.

Stoffer, der er potente induktorer af enzymer, der metaboliserer lægemidler (se pkt. 5.2).

Resultaterne af in vitro-studier tyder på, at der lavt potentiale for lægemiddelinteraktioner som følge af amifamdiprins enzyminduktion af CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4.

Farmakodynamiske interaktioner

På grundlag af amifampridins farmakodynamiske egenskaber er samtidig brug af sultoprid eller andre lægemidler, som vides at forårsage QT-forlængelse (f.eks. disopyramid, cisaprid, domperidon,

rifampicin og ketoconazol) kontraindiceret, da kombinationen kan medføre øget risiko for ventrikulær takykardi, navnlig torsades de pointes (se pkt. 4.3 og 5.1).

Kombinationer, der kræver sikkerhedsforanstaltninger

Lægemidler, der er kendt for at sænke krampetærsklen

Samtidig brug af amifampridin og stoffer, der er kendt for at sænke krampetærsklen, kan medføre en øget risiko for anfald. Beslutningen om at give prokonvulsive lægemidler eller lægemidler, der sænker krampetærsklen, samtidig, bør overvejes nøje i lyset af sværhedsgraden af de dermed forbundne risici. Disse lægemidler omfatter de fleste antidepressiva (tricykliske antidepressiver, selektive serotoninoptagelseshæmmere), neuroleptika (phenothiaziner og butyrophenoner), mefloquin, bupropion og tramadol (se pkt. 4.4 og 5.1).

Kombinationer, der skal tages i betragtning

Lægemidler med atropinlignende virkning

Samtidig brug af FIRDAPSE og lægemidler med atropinlignende virkning kan nedsætte effekten af begge de aktive stoffer og bør tages i betragtning. Lægemidler med atropinlignende virkning omfatter tricykliske antidepressiver, de fleste H1-atropinlignende antihistaminer, antikolinerge lægemidler, lægemidler mod parkinsonisme, atropinlignende antispasmodika, disopyramid, neuroleptika indeholdende phenothiaziner og clozapin.

Lægemidler med kolinerge virkninger

Samtidig brug af FIRDAPSE og lægemidler med kolinerge virkninger (f.eks. direkte eller indirekte kolinesteraseinhibitorer) kan forårsage en øget virkning af begge lægemidler. Dette bør tages i betragtning.

Ikke depolariserende muskelafslappende lægemidler

Samtidig brug af FIRDAPSE og lægemidler med ikke-depolariserende muskelafslappende virkninger (f.eks. mivacurium, pipercurium) kan forårsage en lavere effekt af begge lægemidler og bør tages i betragtning.

Depolariserende muskelafslappende lægemidler

Samtidig brug af FIRDAPSE og lægemidler med depolariserende muskelafslappende virkninger (f.eks. suxamethonium) kan forårsage en lavere virkning af begge lægemidler og bør tages i betragtning.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

FIRDAPSE bør ikke anvendes under graviditeten. Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med FIRDAPSE. Der foreligger ikke tilstrækkelige kliniske data vedrørende anvendelse af amifampridin til gravide kvinder. Amifampridine har ikke udvist effekt på embryo-føtal levedygtighed og udvikling hos kaniner. Hos rotter er der imidlertid observeret en stigning i antallet af mødre, der fik dødfødt afkom (se pkt. 5.3).

Amning

Det er ukendt, om amifampridin udskilles i human mælk. Tilgængelige reproduktive data fra dyr har vist tilstedeværelse af amifampridin i mælk fra ammende mødre. Vurdering af amning af neo-natale dyr viste ingen indikation på bivirkninger under eksponering for amifampridin gennem brystmælk.

Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med FIRDAPSE skal seponeres/undgås, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der foreligger ikke-kliniske sikkerhedsdata vedrørende virkningen af amifampridin på reproduktion. Der er ikke observeret nedsat fertilitet i ikke-kliniske studier med amifampridin (se pkt. 5.3).

4.7Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af bivirkninger som f.eks. døsighed, svimmelhed, anfald og sløret syn kan amifampridin have en mindre eller moderat virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Lambert-Eatons syndrom er en meget sjælden sygdom. Der foreligger derfor kun få oplysninger om bivirkninger ved behandling med amifampridin på grund af det lille antal patienter.

De hyppigst indberettede bivirkninger er paræstesi (f.eks. perifer og peribukkal paræstesi) og gastrointestinale lidelser (f.eks. epigastralgi, diarré, kvalme og abdominalsmerter). Intensiteten og incidensen af de fleste bivirkninger er dosisafhængig.

Tabel 1 nedenfor viser de indberettede bivirkninger med FIRDAPSE:

Liste over bivirkninger i tabelform

Hyppighed defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10), Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), Meget sjælden (< 1/10.000) og Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppering vises bivirkninger efter aftagende sværhedsgrad.

Hyppigheder blev estimeret baseret på et klinisk forsøg med det formål at evaluere virkningerne af amifampridin på kardial repolarisering ved en enkelt dosis på 30 mg eller 60 mg hos raske frivillige.

Tabel 1: Bivirkninger indberettet med FIRDAPSE

Systemorganklasse i

MedDRA

Hyppighed

henhold til MedDRA

Foretrukket term

 

 

 

 

Psykiske forstyrrelser:

Søvnforstyrrelser, angst

Ikke kendt

 

 

 

Nervesystemet:

Kramper, chorea, myokloni, døsighed, svaghed, træthed,

Ikke kendt

 

hovedpine

 

 

Svimmelhed, hypæstesi1, paræstesi1

Meget almindelig

Øjne:

Sløret syn

Ikke kendt

 

 

 

Hjerte:

Hjerterytmeforstyrrelser, palpitationer

Ikke kendt

 

 

Vaskulære sygdomme: Raynauds syndrom

Ikke kendt

 

 

 

 

Kolde ekstremiteter1

Almindelig

Luftveje, thorax og

Bronkial hypersekretion, astmaanfald hos astmapatienter

Ikke kendt

mediastinum:

eller patienter, der tidligere har haft astma, hoste

 

 

 

 

Mave-tarm-kanalen:

Oral hypæstesi1, oral paraæstesi1, perifer og peribucal

Meget almindelig

 

paræstesi, kvalme1

 

 

Mavesmerter

Almindelig

 

 

 

 

Diarré, epigastralgi

Ikke kendt

 

 

 

Lever og galdeveje:

Forhøjede leverenzymniveauer (aminotransferaser)

Ikke kendt

Hud og subkutane

Hyperhidrose1, koldsved1

Meget almindelig

væv:

 

 

1 Bivirkninger rapporteret i et klinisk forsøg med det formål at evaluere virkningerne af amifampridin på kardial repolarisering ved en enkelt dosis på 30 mg eller 60 mg hos raske frivillige.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er begrænset erfaring med overdosering. Symptomerne på akut overdosering omfatter opkastning og abdominalsmerter. I tilfælde af overdosering skal behandlingen seponeres. Der er ingen specifik kendt antidot. Understøttende behandling bør gives som klinisk indiceret, herunder nøje monitorering af vitale tegn.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: andre lægemidler med virkning på nervesystemet ATC-kode: N07XX05.

Virkningsmekanisme

Amifampridin blokerer spændingsafhængige kaliumkanaler, hvorved den præsynaptiske depolarisering af cellemembranen forlænges. Forlængelse af den potentielle virkning øger transporten af calcium til nerveenderne. Den deraf følgende stigning i calciumkoncentrationerne inde i cellerne fremmer exocytose af acetylcholinholdige vesikler, hvilket igen øger den neuromuskulære transmission.

Det øger muskelstyrken og amplituden af det sammensatte motoriske muskelaktionspotentiale (CMAP) med en samlet vægtet gennemsnitsforskel på 1,69 mV (95 % CI 0,60 til 2,77).

Farmakodynamiske virkninger

Amifampridins farmakodynamiske profil er blevet undersøgt for en række doser. Et prospektivt, placebokontrolleret, randomiseret studie af 26 patienter med Lambert-Eatons syndrom viste en klinisk effekt for amifampridin ved den anbefalede maksimale standarddosis på 60 mg/dag (Sanders et al 2000). To yderligere studier omfattende i alt 57 patienter med Lambert-Eatons syndrom resulterede i data om højere doser af amifampridin. McEvoy et al 1989 rapporterede data fra et kort studie hos 12 patienter med Lambert-Eatons syndrom, der viste, at indgivelse af amifampridin ved doser på op til 100 mg/dag i en periode på 3 dage var effektiv til behandling af de autonome og motoriske symptomer på Lambert-Eatons syndrom. Sanders et al 1988 fremlagde data om effektiviteten og sikkerheden af amifampridinbehandling ved doser på op til 100 mg/dag hos 45 patienter med Lambert-Eatons syndrom, som blev behandlet i gennemsnitligt 31 måneder. I særlige tilfælde kan højere doser på op til højst 80 mg/dagen være gavnlige, når de indgives med en passende sikkerhedsmonitorering. Det anbefales, at dosistitreringen fra 60 mg/dag til 80 mg/dag sker med 5 mg hver 7. dag. Såfremt der opstår bivirkninger eller observeres ekg-anormaliteter, bør dosistitreringen i opadgående retning afbrydes.

Effekten af en enkelt dosis amifampridinphosphat på 30 mg eller 60 mg phosphat blev brugt til at evaluere effekten af lægemiddelkoncentrationens farmakokinetiske QTc på eksponeringen for kardial repolarisering hos raske frivillige. Denne evaluering blev udført i et fase 1, dobbeltblindet, randomiseret, overkrydsningsstudie for at definere virkningerne af amifampridinphosphat på EKG ved disse doser sammenlignet med placebo og moxifloxacin (positiv kontrol) hos raske mænd og kvinder, som acetylerer langsomt (n=52). Amifampradinphosphat havde ikke nogen effekt på hjertefrekvens, atrioventrikulær overledning eller kardial depolarisering målt på hjertefrekvens og varighed af PR- og QRS-interval. Ingen forsøgspersoner udviklede nye klinisk relevante morfologiske EKG-forandringer efter indgivelse af amifampradinphosphat. Der blev ikke observeret nogen effekt af amifampradinphosphat på kardial repolarisering vurderet ud fra QTc-intervallet.

Dette lægemiddel er godkendt under “særlige omstændigheder”.

Det betyder, at det ikke har været muligt at opnå fuldstændig dokumentation for dette lægemiddel, fordi det anvendes til en sjælden sygdom.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil hvert år vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive opdateret.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption:

Oralt administreret amifampridin absorberes hurtigt hos mennesker og når maksimale plasmakoncentrationer i løbet af 0,6 til 1,3 timer (gennemsnitsværdier).

Hos mennesker påvirker føde amifampridins absorptionshastighed og absorptionsfraktion (se Tabel 2). Der var et fald i Cmax og AUC og en stigning i tid, før de maksimale plasmakoncentrationer blev nået, når amifampridinphosphat blev administreret sammen med føde sammenlignet med uden føde. Der blev set en stigning (fordobling) i tid, før Cmax og (Tmax) blev nået ved tilstedeværelsen af føde. Tilsvarende var Cmax og AUC0-∞ højere i fastende tilstand end efter fødeindtagelse. Generelt blev absorptionen af amifampridin forsinket og nedsat af føde med en gennemsnitlig forsinkelse af

eksponering for Cmax på ~44 % og en nedsat eksponering for AUC på ~20 % baseret på geometriske middelratioer (efter føde-til-fastenede).

Forskellen i den tilsyneladende terminale plasma-halveringstid var 3-4 fold mellem forsøgspersoner i studiet af effekten af føde. Biotilgængeligheden er ca. 93-100 % baseret på genfinding af ikke- metaboliseret amifampridin og den primære 3-N-acetylerede amifampridinnmetabolit i urinen.

Tabel 2: Farmakokinetiske parametre for amifampridin hos forsøgspersoner efter fødeindtagelse og ved faste efter administration af en enkelt oral dosis amifampridinphosphat

 

Cmax

 

AUC0-∞

Tmax

Amifampridin

(ng/ml)

(ng∙t/ml)

(timer)

(timer)

20 mg

gennemsnit (SD),

gennemsnit (SD),

gennemsnit (SD),

gennemsnit (SD),

 

interval

interval

interval

interval

 

 

 

 

 

 

Fastende

59,1

(34,4); 16-137

117 (76,6); 22,1-271

0,637 (0,247); 0,25-1,5

2,5 (0,73); 1,23-4,31

(N=45)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efter

40,6

(31,3); 2,81-132

109 (76,4); 9,66-292

1,31 (0,88); 0,5-4,0

2,28 (0,704); 0,822-

fødeindtagelse*

 

 

 

 

3,78

(N=46)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Ved indtagelse af et standardiseret måltid med meget fedt

I et studie med raske frivillige var den systemiske eksponering for amifampridin betragteligt påvirket af den samlede metaboliske acetyleringsaktivitet af NAT-enzymer og NAT2-genotype. NAT-generne er stærkt polymorfe og resulterer i fænotyper med variable acetyleringsaktivitetsrater fra langsom til hurtig. I studiet med raske frivillige blev hurtige acetylatorer defineret som havende en caffeinmetabolit-ratio på >0,3 og langsomme acetylatorer som havende en caffeinmetabolit-ratio på <0,2. Langsomme acetylatorer havde en signifikant højere eksponering for amifampridin end hurtige acetylatorer. Der blev observeret statistisk signifikante forskelle i PK-parametrene Cmax, AUC0-∞, t1/2 og tilsyneladende clearance for amifampridin mellem hurtige og langsomme acetylatorer på alle dosisniveauer.

Tabel 3: Gennemsnitlige PK-parametre for amifampridin hos raske forsøgspersoner efter en enkelt oral dosis (5-30 mg) hos langsomme og hurtige acetylator-fænotyper

Amifampridin-

 

 

 

 

dosis (mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forsøgspersoner

 

 

 

(N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acetylator-

Hurtig

Langsom

Hurtig

 

Langsom

Hurtig

 

Langsom

Hurtig

 

Langsom

fænotype

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gennemsnitlige PK-parametre for amifampridin

 

 

 

 

 

 

AUC0-t (ng∙t/ml)

2,89

30,1

9,55

66,3

24,7

 

43,5

AUC0-∞

3,57

32,1

11,1

68,9

26,2

 

45,2

(ng∙t/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

3,98

17,9

9,91

34,4

16,2

 

56,7

25,5

89,6

Tmax (t)

0,750

0,830

0,805

1,14

1,04

 

1,07

0,810

1,29

t 1/2 (t)

0,603

2,22

1,21

2,60

1,23

 

2,93

1,65

3,11

Den gennemsnitlige caffeinacetylator-ratio for disse 12 forsøgspersoner, der fik fire eskalerende doser, var 0,408 og 0,172 for henholdsvis hurtige og langsomme acetylator- typer.

Fordeling

Distribution af amifamdiprin er undersøgt hos rotter. Efter oral administration af radioaktivt mærket [14C] amifamdiprin absorberes det radioaktivt mærkede hurtigt fra mave-tarmkanalen og distribueres udstrakt i hele kroppen. Vævskoncentrationerne svarer generelt til eller er større end koncentrationerne i plasma med den højeste koncentration i ekskretionsorganer (lever, nyrer og mave-tarmkanal) og visse væv med kirtelfunktion (tåre, spyt, slim samt hypofyse og thyroidea).

Biotransformation

In vitro- og in vivo-studier på mennesker tyder på, at amifamdiprin metaboliseres til en enkelt primær 3-N-acetyleret amifamdiprinmetabolit.

Elimination

Hos mennesker udskilles 93,2-100 % af amifampridin i urinen inden for 24 timer efter dosering som amifampridin (19 %) og den 3-N-acetylerede amifamdiprinmetabolit (74,0-81,7 %). Plasma- halveringstiden er cirka 5 timer for amifampridin og 4 timer for den 3-N-acetylerede amifamdiprinmetabolit.

Den generelle amifampridin-clearance er overvejende grundet metabolismen af N-acetylering, og acetylator-fænotype har en større virkning på et menneskes stofskifte og elimination af amifampridin end eliminationen af nyrefunktion (se Tabel 4).

Nedsat nyrefunktion

Eksponering for amifampridin var generelt højere hos forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion end hos forsøgspersoner med en normal nyrefunktion, men NAT2-fænotype havde en større virkning på et menneskes eksponering for amifampridin end nyrefunktionsstatus (se Tabel 4). Amifampridineksponering bestemt ved AUC0–∞ var op til dobbelt så høj hos langsomme acetylatorer og op til 3 gange højere hos hurtige acetylatorer med svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Eksponering for Cmax var marginalt påvirket af nedsat nyrefunktion uanset acetyleringsstatus.

I modsætning hertil blev 3-N-acetyl-metaboliteksponeringsniveauerne i højere grad påvirket af nedsat nyrefunktion end dem for amifampridin. 3-N-acetylmetaboliteksponeringen bestemt ved AUC0–∞ var op til 6,8 gange højere hos langsomme acetylatorer og op til 4 gange højere hos hurtige acetylatorer med svær nedsat nyrefunktion sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Eksponering for Cmax blev kun marginalt påvirket af nedsat nyrefunktion uanset acetyleringsstatus.

Selvom metabolitten er inaktiv på kaliumkanaler, er potentialet for målvirkninger på grund af akkumulering ukendt.

Tabel 4: Gennemsnitlige farmakokinetiske parametre for amifampridin hos forsøgspersoner med normal og nedsat nyrefunktion efter administration af en enkelt oral dosis (10 mg) hos langsomme og hurtige acetylator-fænotyper

Nyrestatus

Normal

 

Mild

 

Moderat

Svær

Forsøgs-

 

 

personer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NAT2

Hurti

Langsom

 

Hurtig

 

Langso

Hurtig

Langso

Hurtig

Langso

fænotype

g

 

 

 

 

m

 

m

 

m

 

 

 

 

Middel amifampridin PK-parametre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0-∞

10,7

59,1

 

16,1

 

81,3

14,3

32,8

(ng·time/ml

 

 

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

7,65

38,6

 

11,1

 

33,5

8,33

52,5

9,48

44,1

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (t)

0,44

0,43

 

0,88

 

0,88

0,51

0,55

0,56

0,63

t1/2 (t)

1,63

2,71

 

1,86

 

2,95

1,72

3,89

1,64

3,17

 

 

Middel 3-N-acetyl amifampridin PK-parametre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0 -∞

 

 

(ng·time/ml

 

 

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

 

 

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (t)

1,13

0,75

 

1,44

 

1,38

2,00

1,13

1,63

2,81

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18,2

 

t 1/2 (t)

4,32

4,08

 

5,35

 

7,71

13,61

6,99

15,7

Nedsat leverfunktion

Der foreligger ikke data om farmakokinetikken af amifampridin hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Pædiatrisk population

Der foreligger ikke nogen data om amifampridins farmakokinetik hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.2).

Alderens betydning for amifampridins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I studier af sikkerhedsfarmakologi hos rotter sås ingen virkninger på åndedrætssystemet ved doser på op til 10 mg/kg eller på centralnervesystemet ved doser på op til 40 mg/kg.

I toksicitetsstudier med gentagne doser hos rotter og hunde sås virkninger på det centrale og autonome nervesystem, øget lever- og nyrevægt og kardiale virkninger (2. grads AV-blok). Der kunne ikke udledes nogen sikkerhedsmarginer for eksponeringen hos mennesker på grundlag af dyrestudierne på grund af de anvendte dyremodellers følsomhed.

I et 2-årig diætetisk karcinogenicitetsstudie hos rotter medførte amifampridin en lille, men statistisk signifikant dosisrelateret stigning i incidensen af schwannom hos begge køn og af endometriekarcinom hos hunner. Den kliniske relevans af disse fund er ukendt.

Amifampridin var ikke genotoksisk i en række standard in vitro- og in vivo-forsøg, men resultaterne af fuldstændige karcinogenicitetsstudier foreligger ikke.

Dyrestudier til evaluering af reproduktions- og udviklingstoksicitet ved amifampridin blev udført hos rotter og kaniner med doser på op til 75 mg/kg/dag. Amifampridin havde ingen uønskede virkninger på hanlig eller hunlig fertilitet hos rotter ved doser op til 75 mg/kg/dag, og der blev ikke observeret nogen effekt på den post-natale udvikling eller fertiliteten hos afkom af de behandlede dyr. I et perinatalt/postnatalt reproduktionsstudie hos drægtige rotter, der fik amifampridin, blev der observeret en dosisrelateret stigning i procentdelen af mødre med dødfødt afkom (16,7 %-20 %) ved 22,5 mg/kg/dag og 75 mg/kg/dag (1,1 og 2,7 gange den daglige 80 mg-dosis hos mennesker på basis af

Cmax). I et lignende studie hos drægtige kaniner var der imidlertid ingen virkning på den embryo-føtale levedygtighed ved doser op til 57 mg/kg/dag ved evaluering lige før fødslen.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Silica, vandfri kolloid

Calciumstearat

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Perforerede, termoformede enhedsdosisblistre (termoformede aluminium/PVC/PVDC laminatplader) indeholdende 10 tabletter.

En æske indeholdende 100 tabletter bestående af 10 plader med hver 10 tabletter.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BioMarin Europe Limited

10 Bloomsbury Way

London, WC1A 2SL

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/601/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 23. december 2009

Dato for seneste fornyelse: 1. december 2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet