Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Flixabi (infliximab) – Produktresumé - L04AB02

Updated on site: 07-Oct-2017

Medicinens navnFlixabi
ATC-kodeL04AB02
Indholdsstofinfliximab
ProducentSamsung Bioepis UK Limited (SBUK)

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Flixabi 100 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas indeholder 100 mg infliximab*. Efter rekonstitution indeholder hver ml 10 mg infliximab.

* Infliximab er et kimerisk monoklonalt human-murin IgG1-antistof fremstillet i celler fra kinesiske hamsterovarier (CHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Hvidt pulver.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Reumatoid arthritis

Flixabi, i kombination med methotrexat, er indiceret til reduktion af sygdomstegn og symptomer samt forbedring af fysisk funktionsevne hos:

voksne patienter med aktiv sygdom, når responset til sygdomsmodulerende antireumatiske lægemidler (DMARDs), inklusive methotrexat, har været utilstrækkeligt.

voksne patienter med alvorlig, aktiv og progressiv sygdom, der ikke tidligere er behandlet med

methotrexat eller andre DMARD.

I disse patientpopulationer er en reduktion i hastigheden af progressionen af ledskade, målt ved røntgen, blevet påvist (se pkt. 5.1).

Crohns sygdom, voksne

Flixabi er indiceret til:

behandling af moderat til svært aktiv Crohns sygdom hos voksne patienter, som ikke har responderet på trods af en fuldstændig og adækvat behandling med et kortikosteroid og/eller et immunsuppressivum, eller som er intolerante over for eller har kliniske kontraindikationer for sådanne behandlinger.

behandling af fistulerende, aktiv Crohns sygdom hos voksne patienter, som ikke har responderet på trods af en fuldstændig og adækvat behandlingsperiode med konventionel behandling (inklusive antibiotika, drænage og immunsuppressiv behandling).

Crohns sygdom, børn

Flixabi er indiceret til behandling af svær, aktiv Crohns sygdom hos børn og unge mellem 6 og 17 år, som ikke har responderet på konventionel behandling inklusive kortikosteroid, immunmodulator og primær ernæringsbehandling, eller som er intolerante over for eller hvor der er kontraindikationer mod sådanne behandlinger. Infliximab er kun blevet undersøgt i kombination med konventionel immunsuppressiv behandling.

Colitis ulcerosa

Flixabi er indiceret til behandling af moderat til svær, aktiv colitis ulcerosa hos voksne patienter, som har haft utilstrækkelig respons af konventionel behandling inklusive kortikosteroider og 6-mercaptopurin (6-MP) eller azathioprin (AZA), eller som er intolerante over for eller har kliniske kontraindikationer for sådanne behandlinger.

Colitis ulcerosa, børn

Flixabi er indiceret til behandling af svær, aktiv colitis ulcerosa hos børn og unge i alderen 6 til 17 år, som har responderet utilstrækkeligt på konventionel behandling, inklusive kortikosteroider og 6-MP eller AZA, eller som er intolerante over for eller hvor der er kontraindikationer mod disse behandlinger.

Ankyloserende spondylitis

Flixabi er indiceret til behandling af svær, aktiv ankyloserende spondylitis hos voksne patienter, som har responderet utilstrækkeligt på konventionel behandling.

Psoriasis arthritis

Flixabi er indiceret til behandling af aktiv og progressiv psoriasis arthritis hos voksne patienter, hvor respons på tidligere DMARD-behandling har været utilstrækkelig.

Flixabi bør administreres

i kombination med methotrexat

eller alene hos patienter, der udviser intolerance over for methotrexat, eller for hvem methotrexat

er kontraindiceret

Det er blevet påvist, at infliximab fremmer fysisk funktion hos patienter med psoriasis arthritis samt reducerer udviklingshastigheden af perifere ledskader målt med røntgen hos patienter med polyartikulære symmetriske undertyper af sygdommen (se pkt. 5.1).

Psoriasis

Flixabi er indiceret til behandling af moderat til svær plaque psoriasis hos voksne patienter, som ikke responderede på, eller som har en kontraindikation for eller som ikke tåler anden systemisk behandling inklusive ciclosporin, methotrexat eller psoralen ultraviolet A (PUVA) (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administration

Behandling med Flixabi skal initieres og holdes under opsyn af kvalificerede læger med erfaring i diagnostik og behandling af reumatoid arthritis, inflammatoriske tarmsygdomme, ankyloserende spondylitis, psoriasis arthritis eller psoriasis. Flixabi administreres intravenøst. Flixabi-infusioner skal administreres af kvalificeret sundhedspersonale, som er trænet i at detektere infusionsrelaterede problemer. Indlægssedlen og det specielle patientinformationskort skal gives til patienter, som behandles med Flixabi.

Under Flixabi-behandling bør anden samtidig behandling såsom kortikosteroider og immunsuppressiva optimeres.

Dosering

Voksne (18 år)

Reumatoid arthritis

Intravenøs infusion med 3 mg/kg efterfulgt af yderligere infusionsdoser på 3 mg/kg 2 og 6 uger efter den første infusion, og herefter hver 8. uge.

Flixabi skal anvendes sammen med methotrexat.

Eksisterende resultater tyder på, at det kliniske respons sædvanligvis nås inden for 12 ugers behandling. Hvis en patient får en utilstrækkelig respons eller mangler respons efter denne periode, kan det overvejes at øge dosis trinvis med ca. 1,5 mg/kg op til et maksimum på 7,5 mg/kg hver 8. uge.

Alternativt kan administration af 3 mg/kg så ofte som hver 4 uge overvejes. Hvis der opnås tilstrækkelig respons, bør patienten fortsætte på den valgte dosis eller doseringsfrekvens. Fortsat behandling bør revurderes nøje hos patienter, som ikke viser tegn på klinisk effekt inden for de første 12 ugers behandling eller efter dosis justering.

Moderat til svært aktiv Crohns sygdom

5 mg/kg indgivet som en intravenøs infusion efterfulgt af en yderligere 5 mg/kg infusion 2 uger efter den første infusion. Hvis patienten ikke responderer efter 2 doser, bør der ikke behandles yderligere med Flixabi. Eksisterende resultater støtter ikke fortsat Flixabi-behandling hos patienter, der ikke responderer inden for 6 uger efter den første infusion.

Hos responderende patienter er der følgende, forskellige strategier for fortsat behandling:

Vedligeholdelsesbehandling: Yderligere infusionsdosis på 5 mg/kg 6 uger efter den første dosis, efterfulgt af infusionsdoser hver 8. uge eller

Fornyet indgift: Doser på 5 mg/kg, hvis sygdomstegn og symptomer på sygdommen kommer igen (se ‘Fornyet indgift’ nedenfor samt pkt. 4.4).

Selvom sammenlignende resultater mangler, indikerer begrænsede data hos patienter, der initialt responderede på 5 mg/kg, men som mistede respons, at nogle patienter kan genvinde respons med dosisoptrapning (se pkt. 5.1). Fortsat behandling bør nøje genovervejes hos patienter, der ikke viser tegn på terapeutisk fordel efter dosisjustering.

Fistulerende, aktiv Crohns sygdom

5 mg/kg indgivet som en intravenøs infusion følges op med yderligere infusioner på 5 mg/kg 2 og 6 uger efter den første infusion. Hvis en patient ikke responderer efter 3 doser, bør der ikke gives yderligere behandling med Flixabi.

Hos responderende patienter, er de alternative strategier for fortsat behandling:

Vedligeholdelse: Yderligere infusionsdoser på 5 mg/kg hver 8. uge eller

Fornyet indgift: Doser på 5 mg/kg, hvis sygdomstegn og symptomer på sygdommen kommer igen, efterfulgt af infusionsdoser på 5 mg/kg hver 8. uge (se "Fornyet indgift" nedenfor samt pkt. 4.4).

Selvom sammenlignende resultater mangler, indikerer begrænsede data hos patienter, der initialt responderede på 5 mg/kg, men som mistede respons, at nogle patienter kan genvinde respons med dosisoptrapning (se pkt. 5.1). Fortsat behandling bør nøje genovervejes hos patienter, der ikke viser tegn på terapeutisk fordel efter dosisjustering.

I Crohns sygdom er erfaring med fornyet indgift efter genopdukkende sygdomstegn og symptomer begrænset og sammenlignende data vedrørende gavn versus risici på de forskellige strategier savnes.

Colitis ulcerosa

Intravenøs infusion med 5 mg/kg efterfulgt af yderligere infusionsdoser på 5 mg/kg 2 og 6 uger efter den første infusion, og herefter hver 8. uge.

Eksisterende resultater tyder på, at det kliniske respons sædvanligvis opnås inden for 14 ugers behandling, svarende til tre doser. Fortsat behandling bør revurderes nøje hos patienter, som ikke viser tegn på terapeutisk effekt inden for denne periode.

Ankyloserende spondylitis

5 mg/kg givet som en intravenøs infusion efterfulgt af yderligere infusionsdoser på 5 mg/kg 2 og 6 uger efter den første infusion, herefter hver 6. til 8. uge. Hvis en patient ikke responderer ved uge 6 (det vil sige efter 2 doser), bør der ikke gives yderligere behandling med Flixabi.

Psoriasis arthritis

5 mg/kg givet som en intravenøs infusion efterfulgt af yderligere infusionsdoser på 5 mg/kg 2 og 6 uger efter den første infusion, herefter hver 8. uge.

Psoriasis

5 mg/kg givet som en intravenøs infusion efterfulgt af yderligere infusionsdoser på 5 mg/kg 2 og uger efter den første infusion, herefter hver 8. uge. Hvis en patient ikke viser respons efter 14 uger (det vil sige efter 4 doser), bør der ikke gives yderligere behandling med Flixabi.

Fornyet indgift ved Crohns sygdom og reumatoid arthritis

Hvis tegn og symptomer på sygdom vender tilbage, kan Flixabi indgives på ny inden for 16 uger efter den seneste infusion. I kliniske studier har forsinkede overfølsomhedsreaktioner været usædvanlige og er forekommet efter infliximab-fri perioder på mindre end 1 år (se pkt. 4.4 og 4.8). Sikkerhed og virkning ved fornyet indgift efter en infliximab-fri periode på over 16 uger er ikke klarlagt. Dette gælder både for patienter med Crohns sygdom og patienter med reumatoid arthritis.

Fornyet indgift ved colitis ulcerosa

Sikkerhed og virkning ved fornyet indgift, udover hver 8. uge, er ikke klarlagt (se pkt. 4.4 og 4.8).

Fornyet indgift ved ankyloserende spondylitis

Sikkerhed og virkning ved fornyet indgift, udover hver 6. til 8. uge, er ikke klarlagt (se pkt. 4.4 og 4.8).

Fornyet indgift ved psoriasis arthritis

Sikkerhed og virkning ved fornyet indgift, udover hver 8. uge, er ikke klarlagt (se pkt. 4.4 og 4.8).

Fornyet indgift ved psoriasis

Begrænset erfaring fra fornyet indgift med en enkelt infliximab dosis ved psoriasis efter et interval på 20 uger tyder på nedsat effekt og en højere incidens af lette til moderate infusionsreaktioner sammenlignet med det initiale induktionsregimen (se pkt. 5.1).

Begrænset erfaring ved gentagelse af induktionsbehandling ved genbehandling efter opblussen af sygdom tyder på en højere hyppighed af infusionsreaktioner, inklusive alvorlige reaktioner, sammenlignet med 8-uges vedligeholdelsesbehandling (se pkt. 4.8).

Fornyet indgift på tværs af indikationer

Hvis vedligeholdelsesbehandling afbrydes, og der er behov for genstart af behandlingen, anbefales det ikke at gentage induktionsbehandlingen (se pkt. 4.8). I denne situation bør Flixabi initieres igen som en enkelt dosis efterfulgt af vedligeholdelsesdoser som anbefalet ovenfor.

Ældre (65 år)

Der er ikke udført specifikke studier af infliximab hos ældre patienter. Der er ikke iagttaget større aldersrelaterede forskelle i clearance eller fordelingsvolumen i kliniske studier. Dosisjustering er ikke påkrævet (se pkt. 5.2). Se pkt. 4.4 og 4.8 for mere information omkring sikkerhed ved brug af infliximab hos ældre patienter.

Nedsat nyre- og/eller leverfunktion

Infliximab er ikke undersøgt hos denne patientpopulation. Der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Crohns sygdom (6 til 17 år)

5 mg/kg gives som en intravenøs infusion efterfulgt af yderligere 5 mg/kg infusionsdoser 2 og 6 uger efter den første infusion, derefter hver 8. uge. De tilgængelige data understøtter ikke yderligere infliximab-behandling af børn og unge, som ikke responderer inden for de første 10 ugers behandling (se pkt. 5.1).

For nogle patienter kan det være nødvendigt med et kortere doseringsinterval for at opretholde den kliniske fordel, mens det for andre kan være tilstrækkeligt med et længere doseringsinterval. Patienter, for hvem doseringsintervallet er afkortet til under 8 uger, kan have større risiko for bivirkninger. Fortsat

behandling med forkortet interval bør overvejes grundigt hos patienter, som ikke viser tegn på øget terapeutisk fordel efter ændring af doseringsintervallet.

Infliximabs sikkerhed og virkning hos børn under 6 år med Crohns sygdom er ikke undersøgt. De foreliggende farmakokinetiske data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering hos børn under 6 år.

Colitis ulcerosa (6-17 år)

5 mg/kg som intravenøs infusion efterfulgt af yderligere 5 mg/kg 2 og 6 uger efter den første infusion, derefter hver 8. uge. De tilgængelige data understøtter ikke yderligere infliximab-behandling hos pædiatriske patienter, som ikke responderer inden for de første 8 ugers behandling (se pkt. 5.1).

Infliximabs sikkerhed og virkning hos børn under 6 år med colitis ulcerosa er ikke undersøgt. De foreliggende farmakokinetiske data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering hos børn under 6 år.

Psoriasis

Infliximabs sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år for indikationen psoriasis er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Juvenil idiopatisk arthritis, psoriasis arthritis og ankyloserende spondylitis

Infliximabs sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år for indikationerne juvenil idiopatisk arthritis, psoriasis arthritis og ankyloserende spondylitis er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Juvenil reumatoid arthritis

Infliximabs sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år for indikationen juvenil reumatoid arthritis er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.8 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Nedsat nyre- og/eller leverfunktion

Infliximab er ikke undersøgt hos denne patientpopulation. Der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering (se pkt. 5.2).

Administration

Flixabi skal administreres intravenøst over en 2-timers periode. Alle patienter, der har fået Flixabi, skal observeres i mindst 1-2 timer efter infusionen for akutte infusionsrelaterede reaktioner. Nødudstyr såsom adrenalin, antihistaminer, kortikosteroider, tungeholder og Rubens ballon skal være tilgængeligt. Patienter kan præmedicineres med fx et antihistamin, hydrocortison og/eller paracetamol og infusionshastigheden reduceres for at nedsætte risikoen for infusionsrelaterede reaktioner, især hvis infusionsrelaterede reaktioner er set tidligere (se pkt. 4.4).

Kortere infusionstid ved indikationer hos voksne

Hos nøje udvalgte voksne patienter, som har tålt mindst 3 initiale 2-timers infusioner med Flixabi (induktionsfase) og får vedligeholdelsesterapi, kan det overvejes at indgive de efterfølgende infusioner over en periode på ikke mindre end 1 time. Hvis der opstår en infusionsreaktion i forbindelse med den forkortede infusionstid, kan en langsommere infusionshastighed overvejes ved fremtidige infusioner, hvis behandlingen skal fortsættes. Kortere infusionstid ved doser > 6 mg/kg er ikke blevet undersøgt (se pkt. 4.8).

For instruktioner om tilberedning og administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Patienter med tidligere overfølsomhed over for infliximab (se pkt. 4.8), over for andre murine proteiner eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med tuberkulose eller andre alvorlige infektioner såsom sepsis, abscesser og opportunistiske infektioner (se pkt. 4.4).

Patienter med moderat eller svær hjerteinsufficiens (NYHA funktionsklasse III/IV) (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

For at øge sporbarheden af biologiske lægemidler skal præparatnavnet og batchnumret på det administrerede lægemiddel tydeligt noteres i patientens journal.

Infusionsreaktioner og overfølsomhed

Infliximab har været forbundet med akutte infusionsrelaterede reaktioner, omfattende anafylaktisk shock samt forsinkede overfølsomhedsreaktioner (se pkt. 4.8).

Akutte infusionsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner kan opstå under (inden for sekunder) eller få timer efter infusionen. Hvis akutte infusionsreaktioner opstår, skal infusionen afbrydes øjeblikkeligt. Nødudstyr såsom adrenalin, antihistaminer, kortikosteroider, tungeholder og Rubens ballon skal være tilgængelige. Patienter kan forbehandles med for eksempel et antihistamin, hydrokortison og/eller paracetamol, for at forebygge lette og forbigående reaktioner.

Antistoffer over for infliximab kan udvikles og har været forbundet med en øget frekvens af infusionsreaktioner. En lille del af infusionsreaktionerne var alvorlige allergiske reaktioner. En sammenhæng mellem udvikling af antistoffer over for infliximab og reduceret varighed af respons er også blevet observeret. Samtidig administration af immunmodulatorer er blevet forbundet med en lavere hyppighed af antistoffer over for infliximab og en reduktion i frekvensen af infusionsreaktioner. Effekten af samtidig behandling med immunmodulatorer var mere udtalt hos patienter behandlet periodevist i forhold til patienter i vedligeholdelsesbehandling. Patienter, der får seponeret immunsuppressiva før eller under infliximabbehandling, har større risiko for at udvikle disse antistoffer. Antistoffer over for infliximab kan ikke altid påvises i serumprøver. Hvis alvorlige reaktioner opstår, skal symptomatisk behandling gives, og der må ikke gives yderligere Flixabi-infusioner (se pkt. 4.8).

I kliniske studier har forsinkede overfølsomhedsreaktioner været rapporteret. Eksisterende resultater tyder på en øget risiko for forsinket overfølsomhed ved længerevarende infliximab-fri periode. Patienter bør rådes til at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de oplever en forsinket bivirkning (se

pkt. 4.8). Hvis patienter genbehandles efter en længere periode, skal de følges nøje vedrørende tegn og symptomer på forsinket overfølsomhed.

Infektioner

Patienter skal følges tæt for infektioner, inklusive tuberkulose før, under og efter behandling med Flixabi. Da eliminationen af infliximab kan tage op til 6 måneder, bør monitorering fortsættes i denne periode. Behandling med Flixabi må ikke fortsættes, hvis en patient udvikler en alvorlig infektion eller sepsis.

Der bør udvises forsigtighed, når brug af Flixabi overvejes hos patienter med kronisk infektion eller med en sygdomshistorie med tilbagevendende infektioner, inklusive samtidig behandling med immunsuppressive lægemidler. Patienter bør informeres efter behov og undgå at blive udsat for potentielle risikofaktorer for infektion.

Tumor nekrose faktor alfa (TNFα) frembringer betændelse og modulerer cellulært immunrespons. Eksperimentelle data viser, at TNFα er afgørende for at bekæmpe intracellulære infektioner. Klinisk

erfaring viser, at modtagerens forsvar mod infektion er nedsat hos nogle patienter behandlet med infliximab.

Vær opmærksom på, at suppression af TNFα kan maskere symptomer på infektion såsom feber. Tidlig

erkendelse af atypiske kliniske forekomster af alvorlige infektioner og typiske kliniske forekomster af sjældne og usædvanlige infektioner er afgørende, for at begrænse forsinkelse i diagnosticering og behandling.

Patienter, som tager TNF-blokkere, er mere modtagelige for alvorlige infektioner.

Tuberkulose, bakterieinfektioner, inklusive sepsis og pneumoni, invasive svampeinfektioner, virale infektioner og andre opportunistiske infektioner er set hos patienter behandlet med infliximab. Nogle af disse infektioner har været letale; de opportunistiske infektioner, der oftest er set med en mortalitetsrate > 5 %, indbefatter pneumocystose, candidiasis, listeriose og aspergillose.

Patienter, som udvikler en ny infektion, imens de er under behandling med Flixabi, bør monitoreres tæt og gennemgå en komplet diagnostisk evaluering. Behandling med Flixabi bør seponeres, hvis en patient udvikler en ny alvorlig infektion eller sepsis, og passende antimikrobiel eller antimykotisk behandling bør initieres, indtil infektionen er under kontrol.

Tuberkulose

Der er set tilfælde af aktiv tuberkulose hos patienter behandlet med infliximab. Det bør bemærkes, at der i størstedelen af disse tilfælde var tale om tuberkulose med ekstrapulmonal placering i form af enten lokal eller dissemineret sygdom.

Før initiering af behandling med Flixabi skal alle patienter vurderes for både aktiv og inaktiv (“latent”) tuberkulose. Denne vurdering skal omfatte en detaljeret anamnese vedrørende eventuel tidligere tuberkulose eller mulig tidligere kontakt med personer med tuberkulose samt tidligere og/eller nuværende immunsuppressiv behandling. Passende screeningundersøgelser, såsom tuberkulin test og røntgen af thorax, bør udføres hos alle patienter (lokale vejledninger kan være gældende). Det anbefales, at udførelsen af disse undersøgelser registreres på patientinformationskortet. Opmærksomheden henledes på risikoen for falsk negative resultater af tuberkulin testen, især hos patienter, der er alvorligt syge eller immunsupprimerede.

Ved aktiv tuberkulose, må Flixabibehandling ikke påbegyndes (se pkt. 4.3).

Hvis der er mistanke om latent tuberkulose, bør en læge med ekspertise i behandling af tuberkulose konsulteres. I alle situationer beskrevet nedenfor bør benefit/risk-balancen af Flixabibehandling vurderes meget nøje.

Hvis inaktiv (“latent”) tuberkulose diagnosticeres, skal behandling for latent tuberkulose påbegyndes med behandling mod tuberkulose før initiering af Flixabibehandling i henhold til lokale vejledninger.

Hos patienter, der har adskillige eller signifikante risikofaktorer for tuberkulose og har en negativ test for latent tuberkulose, bør anti-tuberkulosebehandling overvejes før initieringen af Flixabi.

Anvendelsen af anti-tuberkulosebehandling bør også overvejes før initieringen af Flixabi hos patienter med en tidligere sygdomshistorie med latent eller aktiv tuberkulose, hos hvem et passende behandlingsprogram ikke kan bekræftes.

Der er rapporteret om enkelte tilfælde af aktiv tuberkulose under og efter behandling for latent tuberkulose hos patienter i behandling med Flixabi. Alle patienter skal informeres om at søge læge, hvis sygdomstegn/symptomer, der tyder på tuberkulose (fx vedvarende hoste, skranten/vægttab, let feber), forekommer under eller efter Flixabibehandling.

Invasive svampeinfektioner

Hos patienter behandlet med Flixabi bør en invasiv svampeinfektion såsom aspergillose, candidiasis, pneumocystose, histoplasmose, kokcidioidomykose eller blastomykose mistænkes, hvis en alvorlig systemisk sygdom udvikles, og en læge med ekspertise i diagnosticering og behandling af invasive svampeinfektioner bør konsulteres på et tidligt stadie, når disse patienter undersøges.

Invasive svampeinfektioner kan være disseminerede snarere end lokale sygdomme, og test for tilstedeværelse af antigen og antistof kan være negativ hos nogle patienter med aktiv infektion. Relevant empirisk antifungal behandling bør overvejes under diagnosticeringen, idet der både tages hensyn til risikoen ved alvorlig svampeinfektion og risikoen ved antifungal behandling.

Hos patienter, der har boet i eller rejst til områder, hvor invasive svampeinfektioner såsom histoplasmose, kokcidioidomykose eller blastomykose er endemiske, skal fordele og risici ved Flixabibehandling overvejes omhyggeligt, før Flixabibehandling initieres.

Fistulerende Crohns sygdom

Patienter med fistulerende Crohns sygdom med akut pusdannende fistler må ikke påbegynde Flixabibehandling, før en kilde til mulig infektion, specielt abscesser, er blevet udelukket (se pkt. 4.3).

Reaktivering af hepatitis B (HBV)

Reaktivering af hepatitis B er forekommet hos patienter, der fik en TNF-antagonist inklusive infliximab, og som var kroniske bærere af dette virus. Nogle tilfælde har haft dødelig udgang.

Før behandlingen med Flixabi påbegyndes, skal patienten testes for HBV-infektion. Hos patienter med positiv test for HBV-infektion, anbefales det at rådføre sig med en læge med erfaring i behandling af hepatitis B. Bærere af HBV, hvor behandling med Flixabi er nødvendig, skal følges nøje under behandlingen og i adskillige måneder efter afslutning af behandlingen for at registrere tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion. Der er ikke tilgængelige data om antiviral behandling profylaktisk mod HBV-reaktivering i forbindelse med TNF-antagonist-behandling hos patienter, som er bærere af HBV. Flixabi bør seponeres hos patienter, hvor HBV reaktiveres, og effektiv antiviral behandling med passende understøttende behandling bør igangsættes.

Lever- og galdevejshændelser

Tilfælde af gulsot og ikke-infektiøs hepatitis, nogle med tegn på autoimmun hepatitis, er set efter markedsføring af infliximab. Isolerede tilfælde af leversvigt resulterende i levertransplantation eller dødsfald er forekommet. Patienter med symptomer eller tegn på nedsat leverfunktion bør undersøges for

tegn på leverskade. Hvis der opstår gulsot og/eller ALAT- forhøjelser 5 gange øvre grænse af normalområdet, bør Flixabi seponeres, og et omhyggelig studie af hændelsen bør foretages.

Samtidig indgift af TNF-alfahæmmer og anakinra

Der blev observeret alvorlige infektioner og neutropeni i kliniske studier ved samtidig anvendelse af anakinra og et andet TNFα -blokerende middel, etanercept, uden nogen øget klinisk fordel sammenlignet med etanercept indgivet alene. Grundet egenskaberne af bivirkningerne set ved kombinationsbehandlingen med etanercept og anakinra, kan lignende toksiciteter muligvis forekomme ved kombination af anakinra med andre TNFα-blokerende midler. Derfor kan kombination af Flixabi og anakinra ikke anbefales.

Samtidig indgift af TNF-alfahæmmer og abatacept

Samtidig anvendelse af TNF-alfahæmmere og abatacept har i kliniske studier været forbundet med en øget risiko for infektioner, inklusive alvorlige infektioner, uden en øget klinisk fordel, sammenlignet med TNF-hæmmere alene. Kombinationen af Flixabi og abatacept anbefales ikke.

Samtidig administration af anden biologisk behandling

Der foreligger ikke tilstrækkelig information om samtidig brug af infliximab og andre biologiske lægemidler til behandling af de samme lidelser som infliximab. Samtidig brug af Flixabi og disse biologiske lægemidler anbefales ikke på grund af øget risiko for infektioner og andre potentielle farmakologiske interaktioner.

Skift mellem biologiske DMARDS

Der bør udvises forsigtighed, og patienterne skal fortsat monitoreres, ved skift fra et biologisk lægemiddel til et andet, da overlappende biologisk aktivitet kan øge risikoen for bivirkninger yderligere, herunder for infektioner.

Levende vacciner/terapeutiske smitstoffer

Hos patienter, der får anti-TNF-behandling er der utilstrækkelige data vedrørende respons på vaccinationer med levende vacciner og vedrørende sekundær overførsel af infektion forårsaget af levende vacciner. Anvendelse af levende vacciner kan medføre kliniske infektioner herunder disseminerede infektioner. Samtidig administration af levende vacciner og Flixabi frarådes.

Anden anvendelse af terapeutiske smitstoffer såsom levende svækkede bakterier (fx instillation af BCG i blæren ved behandling af cancer) kan medføre kliniske infektioner herunder disseminerede infektioner. Terapeutiske smitstoffer bør ikke gives samtidig med Flixabi.

Hos spædbørn, der i uterus er blevet eksponeret for infliximab, er der rapporteret om letalt udfald på grund af dissemineret infektion forårsaget af Calmette-Guérins bakterie (BCG) efter administration af BCG-vaccine efter fødslen. Det tilrådes at vente mindst 6 måneder efter fødslen før administration af levende vacciner til spædbørn, der har været eksponeret for infliximab i uterus (se pkt. 4.6).

Autoimmune processer

Den relative mangel på TNFα som følge af anti-TNF-behandling kan medføre initiering af en

autoimmun proces. Hvis en patient udvikler symptomer, der viser tegn på et lupus-lignende syndrom efter behandling med Flixabi og er positiv over for antistoffer mod dobbeltstrenget DNA, må behandling med Flixabi ikke fortsættes (se pkt. 4.8).

Neurologiske hændelser

Brug af TNF-blokerende midler, inklusive infliximab, har været forbundet med tilfælde af frembrud af eller forværring af kliniske symptomer og/eller radiografiske tegn på demyeliniseringsforstyrrelser i centralnervesystemet, inklusive dissemineret sklerose og perifere demyeliniseringsforstyrrelser, inklusive Guillain-Barré syndrom. Hos patienter med allerede eksisterende eller nyligt opståede demyeliniseringssygdomme skal vurdering af forventet gavn og risiko ved anti-TNF-behandlingen overvejes omhyggeligt før initiering af behandling med Flixabi. Det bør overvejes at afbryde Flixabi- behandlingen, hvis disse forstyrrelser fortsætter.

Maligne og lymfoproliferative sygdomme

I de kontrollerede dele af kliniske studier med TNF-blokerende midler er der set flere maligne tilfælde, inklusive lymfom, blandt patienter, som fik en TNF-blokker sammenlignet med patienter i kontrolgruppen. Under kliniske studier med infliximab over alle godkendte indikationer var forekomsten af lymfom hos infliximab-behandlede patienter højere end forventet i den generelle befolkningsgruppe, men forekomsten af lymfom var sjælden. Efter markedsføring er der set tilfælde af leukæmi hos patienter, der er behandlet med en TNF-antagonist. Der er en øget baggrundsrisiko for lymfomer og leukæmi hos reumatoid arthritis patienter med længerevarende, højaktiv inflammatorisk sygdom, hvilket vanskeliggør risikovurderingen.

I et uddybende klinisk studie, der vurderede anvendelsen af infliximab hos patienter med moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD), blev der rapporteret flere maligne sygdomme hos patienter behandlet med infliximab sammenlignet med kontrolpatienter. Alle patienter havde tidligere røget meget. Forsigtighed bør udvises hos patienter med øget risiko for maligne sygdomme på grund af kraftig rygning, når TNF-blokerende behandling overvejes.

Med den nuværende viden kan en mulig risiko for udvikling af lymfomer eller andre maligne sygdomme hos patienter behandlet med et TNF-blokerende middel ikke udelukkes (se pkt. 4.8). Når TNF-blokerende behandling overvejes bør forsigtighed udvises hos patienter med en fortid med maligne sygdomme, eller når fortsat behandling overvejes hos patienter, der udvikler maligne sygdomme.

Forsigtighed bør også udvises hos patienter med psoriasis og tidligere ekstensiv immunsupprimerende behandling eller forlænget PUVA behandling.

Efter markedsføring er der set maligniteter, hvoraf nogle har været letale, hos børn, unge og unge voksne (op til 22 år), som er behandlet med TNF-blokerende midler (behandlingsstart før 18-års alderen), heriblandt infliximab. Omtrent halvdelen af tilfældene var lymfomer. De andre tilfælde repræsenterede en variation af forskellige maligniteter inklusive sjældne maligniteter, som oftest associeret med immunsuppression. En risiko for udvikling af maligniteter hos patienter behandlet med TNF-blokkere kan ikke udelukkes.

Efter markedsføring har tilfælde af hepatosplenisk T-celle-lymfom (HSTCL) været rapporteret hos patienter behandlet med TNF-blokerende lægemidler inklusive infliximab. Denne sjældne type af T- celle-lymfom har et meget aggressivt sygdomsforløb og er sædvanligvis fatal. Næsten alle disse patienter havde fået behandling med AZA eller 6-MP samtidig med eller umiddelbart før TNF- blokerende behandling. Hos patienter, som fik infliximab, er langt de fleste tilfælde forekommet hos patienter med Crohns sygdom eller colitis ulcerosa, og de fleste blev rapporteret hos unge og unge voksne mænd. Den potentielle risiko ved kombinationen af AZA eller 6- MP og Flixabi bør overvejes omhyggeligt. En risiko for udvikling af hepatosplenisk T-celle- lymfom hos patienter, der bliver behandlet med Flixabi, kan ikke udelukkes (se pkt. 4.8).

Der er rapporteret om melanom og Merkelcellekarcinom hos patienter, der har fået TNF-blokerende behandling, herunder infliximab (se pkt. 4.8). Periodisk undersøgelse af huden anbefales hos patienter, især hos patienter med risikofaktorer for hudcancer.

I et populationsbaseret, retrospektivt kohortestudie med data fra nationale svenske sundhedsregistre sås en øget incidens af livmoderhalskræft hos kvinder med reumatoid artrit, som var blevet behandlet med infliximab, sammenlignet med patienter, der var naive i forhold til biologiske lægemidler, eller befolkningen generelt, inklusive kvinder over 60 år. Periodisk screening bør fortsætte hos kvinder, der er blevet behandlet med infliximab, inklusive kvinder over 60 år.

Alle patienter med colitis ulcerosa, som har forhøjet risiko for dysplasi eller colon cancer (for eksempel patienter med langvarig colitis ulcerosa eller primær sklerotisk cholangitis), eller som tidligere har haft dysplasi eller colon cancer, bør screenes for dysplasi med regelmæssige intervaller før behandling og under deres sygdomsforløb. Denne vurdering bør inkludere koloskopi og biopsier ifølge lokale vejledninger. Med de nuværende resultater er det uvist, om infliximab-behandling påvirker risikoen for at udvikle dysplasi eller colon cancer (se pkt. 4.8).

Da muligheden for øget risiko for udvikling af cancer hos patienter med nydiagnosticeret dysplasi behandlet med infliximab ikke er vist, skal risiko og gavn for de individuelle patienter nøje vurderes og eventuel afbrydelse af behandlingen tages i betragtning.

Hjerteinsufficiens

Flixabi bør anvendes med forsigtighed hos patienter med let hjerteinsufficiens (NYHA funktionsklasse I/II). Patienter bør følges nøje, og Flixabi må ikke fortsættes hos patienter, som udvikler nye eller forværrede symptomer på hjerteinsufficiens (se pkt. 4.3 og 4.8).

Hæmatologiske reaktioner

Der er set pancytopeni, leukopeni, neutropeni og trombocytopeni hos patienter, der fik TNF- hæmmere, herunder infliximab. Alle patienter skal rådes til straks at søge læge, hvis de udvikler tegn og symptomer, som tyder på bloddyskrasi (fx vedvarende feber, blå mærker, blødning eller bleghed). Seponering af Flixabi-behandling bør overvejes hos patienter, hvor signifikante blodanormaliteter er bekræftet.

Andet

Der er begrænset erfaring med sikkerheden af infliximab-behandling hos patienter, som har gennemgået kirurgiske indgreb inklusive atroplastik. Infliximabs lange halveringstid bør tages i betragtning, hvis et kirurgisk indgreb er planlagt. En patient, som kræver operation under Flixabi-behandling, bør følges nøje for infektioner, og passende forholdsregler bør tages.

Manglende respons på behandling for Crohns sygdom kan indikere tilstedeværelsen af en fikseret fibrotisk striktur, der kan kræve kirurgisk indgreb. Der er ingen tegn på, at infliximab forværrer eller forårsager fibrotiske strikturer.

Særlige populationer

Ældre (65 år)

Incidensen af alvorlige infektioner var højere hos infliximab-behandlede patienter på 65 år og derover end hos patienter under 65 år. Nogle af disse tilfælde havde letalt udfald. Der bør tages særligt hensyn til risikoen for infektion, når ældre behandles (se pkt. 4.8).

Pædiatrisk population Infektioner

I kliniske studier er infektioner rapporteret hyppigere hos pædiatriske patienter end hos voksne patienter (se pkt. 4.8).

Vaccinationer

Det anbefales, at pædiatriske patienter bliver vaccineret i overensstemmelse med gældende vaccinationsvejledninger, før Flixabi-behandling påbegyndes, hvis dette er muligt.

Maligniteter og lymfoproliferative sygdomme

Efter markedsføring er der rapporteret maligniteter, hvoraf nogle har været letale, hos børn, unge og unge voksne (op til 22 år), som er behandlet med TNF-blokkere inklusive infliximab (behandlingsstart før 18-års alderen). Omtrent halvdelen af tilfældene var lymfomer. De andre tilfælde repræsenterede en variation af forskellige maligniteter inklusive sjældne maligniteter, som oftest associeret med immunsuppression. En risiko for udvikling af maligniteter hos børn og unge i behandling med TNF- blokkere kan ikke udelukkes.

Efter markedsføring har tilfælde af hepatosplenisk T-celle-lymfom (HSTCL) været rapporteret hos patienter behandlet med TNF-blokkere inklusive infliximab. Denne sjældne type T- celle-lymfom har et meget aggressivt sygdomsforløb og er sædvanligvis letal. Næsten alle disse patienter havde fået behandling med AZA eller 6-MP samtidig med eller umiddelbart før TNF- blokerende behandling. Hos patienter, som fik infliximab, er langt de fleste tilfælde forekommet hos patienter med Crohns sygdom eller colitis ulcerosa og de fleste blev rapporteret hos unge eller unge voksne mænd. Den potentielle risiko ved kombinationen af AZA eller 6-MP og Flixabi skal overvejes omhyggeligt. En risiko for udvikling af hepatosplenisk T-celle-lymfom hos patienter, der bliver behandlet med Flixabi, kan ikke udelukkes (se pkt. 4.8).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier.

Hos patienter med reumatoid arthritis, psoriasis arthritis og Crohns sygdom tyder det på, at samtidig anvendelse af methotrexat og andre immunmodulatorer reducerer dannelsen af antistoffer mod infliximab og forøger plasmakoncentrationerne af infliximab. Resultaterne er dog usikre på grund af begrænsninger i de anvendte metoder til serumanalyser af infliximab og antistoffer mod infliximab.

Kortikosteroider har tilsyneladende ingen klinisk relevant effekt på infliximabs farmakokinetik.

Kombination af Flixabi og andre biologiske lægemidler anvendt til behandling af de samme lidelser som Flixabi, herunder anakinra og abatacept, kan ikke anbefales (se pkt. 4.4).

Levende vacciner bør ikke gives samtidig med Flixabi. Det frarådes også at give levende vacciner til spædbørn, der har været eksponeret for infliximab i uterus, i mindst 6 måneder efter fødslen (se

pkt. 4.4).

Terapeutiske smitstoffer bør ikke gives samtidig med Flixabi (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception for at undgå graviditet og fortsætte med anvendelsen heraf i mindst 6 måneder efter den sidste behandling med Flixabi.

Graviditet

Det beskedne antal (ca. 450) prospektivt indsamlede graviditeter eksponeret for infliximab med kendte resultater, inklusive et begrænset antal (ca. 230), der blev eksponeret under første trimester, viser ikke

uventede virkninger på graviditetens udfald. På grund af hæmningen af TNFα kan infliximab indgivet under graviditet påvirke det normale immunrespons hos den nyfødte. I et toksicitetsstudie vedrørende udvikling udført på mus med et analogt antistof, som selektivt hæmmer den funktionelle aktivitet af muse- TNFα, var der ingen tegn på maternal toksicitet, embryotoksicitet eller teratogenicitet (se

pkt. 5.3).

Den eksisterende kliniske erfaring er for begrænset til at udelukke en risiko, og Flixabi bør derfor ikke anvendes under graviditet.

Infliximab passerer placenta og er blevet påvist i serum hos spædbørn op til 6 måneder efter fødslen. Spædbørn, der har været eksponeret for infliximab i uterus, kan have en øget risiko for infektion, herunder svær dissemineret infektion, som kan blive letal. Der bør ikke indgives levende vacciner (fx BCG-vaccine) til spædbørn, eksponeret for infliximab i uterus, i mindst 6 måneder efter fødslen (se pkt. 4.4 og 4.5). Der er også set tilfælde af agranulocytose (se pkt. 4.8).

Amning

Det er ukendt, om infliximab udskilles i human mælk eller optages systemisk efter indtagelse. Da humane immunglobuliner udskilles i mælk, må kvinder ikke amme i mindst 6 måneder efter Flixabibehandling.

Fertilitet

Der er ikke tilstrækkelige prækliniske data til at drage konklusioner om infliximabs virkning på fertilitet og generel reproduktion (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Flixabi kan evt. i mindre grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der kan opstå svimmelhed under behandling med Flixabi (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Den almindeligste bivirkning rapporteret i kliniske studier var øvre luftvejsinfektion, der forekom hos 25,3 % af de infliximab-behandlede patienter sammenlignet med hos 16,5 % af kontrolpatienterne. De alvorligste bivirkninger forbundet med brugen af TNF-blokkere, som er blevet rapporteret for infliximab, inkluderer HBV-reaktivering, hjerteinsufficiens, alvorlige infektioner (inklusive sepsis, opportunistiske infektioner og TB), serumsygdom (forsinkede overfølsomhedsreaktioner), hæmatologiske reaktioner, systemisk lupus erythematosus/lupus-lignende syndrom, demyeliniserende sygdomme, hepatobiliære bivirkninger, lymfomer, HSTCL, leukæmi, Merkelcellekarcinom, melanom, pædiatrisk malignitet, sarkoidose/sarkoid-lignende reaktion, byld i tarmen eller ved endetarmen (ved Crohns sygdom) og alvorlige infusionsreaktioner (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Tabel 1 viser bivirkninger, som er set i kliniske studier, såvel som de bivirkninger, som er set efter markedsføring, heraf er nogle dødelige. Inden for systemorganklasserne er bivirkningerne opført under

overskrifter for hyppighed ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (1/10); almindelig (

1/100 til < 1/10); ikke almindelig (1/1.000 til < 1/100); sjælden (1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 1

Bivirkninger i kliniske studier og efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme

 

Meget almindelig:

Virusinfektion (fx influenza, herpes virus infektioner).

Almindelig:

Bakterielle infektioner (fx sepsis, cellulitis, absces).

Ikke almindelig:

Tuberkulose, svampeinfektioner (fx candidiasis).

Sjælden:

Meningitis, opportunistiske infektioner (såsom invasive

 

svampeinfektioner [pneumocystose, histoplasmose,

 

aspergillose, kokcidioidomykose, kryptokokkose,

 

blastomykose], bakterielle infektioner [atypiske

 

mykobakterier, listeria, salmonella] og virale infektioner

 

[cytomegalovirus]), parasitære infektioner, reaktivering af

 

hepatitis B.

Ikke kendt:

Gennembrudsinfektion efter vaccination (efter eksponering

 

for infliximab i uterus)*

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Sjælden:

Lymfom, non-Hodgkins lymfom, Hodgkins sygdom,

 

leukæmi, melanom, livmoderhalskræft.

Ikke kendt:

Hepatosplenisk T-celle-lymfom (primært hos unge og unge

 

voksne med Crohns sygdom og colitis ulcerosa),

 

Merkelcellekarcinom.

Blod og lymfesystem

 

Almindelig:

Neutropeni, leukopeni, anæmi, lymfadenopati.

Ikke almindelig:

Trombocytopeni, lymfopeni, lymfocytose.

Sjælden:

Agranulocytose (inklusive hos spædbørn, der har været

 

eksponeret for infliximab i uterus), trombotisk

 

trombocytopenisk purpura, pancytopeni, hæmolytisk anæmi,

 

idiopatisk trombocytopenisk purpura.

Immunsystemet

 

Almindelig:

Allergiske luftvejssymptomer.

Ikke almindelig:

Anafylaktiske reaktioner, Lupus-lignende syndrom,

 

serumsygdom eller serumsygdoms-lignende reaktioner.

Sjælden:

Anafylaktisk shock, vasculitis, sarkoid-lignende reaktioner.

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig:

Depression, søvnløshed.

Ikke almindelig:

Amnesi, uro, forvirring, søvnighed, nervøsitet.

Sjælden:

Apati

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine.

Almindelig:

Vertigo, svimmelhed, hypæstesi, paræstesi.

Ikke almindelig:

Kramper, neuropati.

Sjælden

Transversel myelitis, demyeliniseringsforstyrrelser i

 

centralnervesystemet (dissemineret sklerose-lignende

 

sygdom og optisk neuritis), perifere

 

demyeliniseringsforstyrrelser (såsom Guillain-Barré

 

syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende

 

polyneuropati og multifokal motorisk neuropati).

Øjne

 

Almindelig:

Konjunktivitis.

Ikke almindelig:

Keratitis, periorbitalt ødem, bygkorn.

Sjælden:

Endoftalmitis.

Ikke kendt:

Kortvarigt synstab under infusionen eller inden for 2 timer

 

efter infusionen.

Hjerte

 

Almindelig:

Takykardi, palpitation.

Ikke almindelig:

Hjerteinsufficiens (debuterende eller forværret), arytmi,

 

besvimelse, bradykardi.

Sjælden:

Cyanose, perikardieeffusion.

Ikke kendt:

Myokardieiskæmi/myokardieinfarkt.

Vaskulære sygdomme

 

Almindelig:

Hypotension, hypertension, ekkymose, hedeture, blussen.

Ikke almindelig:

Perifer iskæmi, tromboflebitis, hæmatom.

Sjælden:

Kredsløbssvigt, petekkier, vasospasme.

Luftveje, thorax og mediastinum

 

Meget almindelig:

Øvre luftvejsinfektion, sinuitis.

Almindelig:

Nedre luftvejsinfektion (fx bronchitis, pneumoni), dyspnø,

 

næseblod.

Ikke almindelig:

Lungeødem, bronkospasme, pleuritis, pleural effusion.

Sjælden:

Interstitiel lungesygdom (inklusive hurtigt fremadskridende

 

sygdom, lungefibrose og pneumonitis).

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

Abdominalsmerter, kvalme.

Almindelig:

Gastrointestinal blødning, diarré, dyspepsi, gastroøsofageal

 

refluks, forstoppelse.

Ikke almindelig:

Tarmperforation, tarmstenose, diverticulitis, pancreatitis,

 

keilitis.

Lever og galdeveje

 

Almindelig:

Unormal leverfunktion, forhøjede leveraminotransferaser.

Ikke almindelig:

Hepatitis, hepatocellulær skade, kolecystitis.

Sjælden:

Autoimmun hepatitis, gulsot.

Ikke kendt:

Leversvigt.

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

Debuterende eller forværring af allerede eksisterende

 

psoriasis, inklusive pustuløs psoriasis (primært

 

palmoplantaris), urticaria, udslæt, pruritus, øget

 

svedtendens, tør hud, svampedermatitis, eksem, alopeci.

Ikke almindelig:

Bulløst udslæt, onykomykose, seborre, rosacea, hudpapilom,

 

hyperkeratose, unormal hudpigmentering.

Sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom,

 

erythema multiforme, furunkulose.

Ikke kendt:

Forværring af dermatomyositis-symptomer.

Knogler, led, muskler og bindevæv

 

Almindelig

Artralgi, myalgi, rygsmerter.

Nyrer og urinveje

 

Almindelig:

Urinvejsinfektion.

Ikke almindelig:

Pyelonefritis.

Det reproduktive system og mammae

 

Ikke almindelig:

Vaginitis.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig: Infusionsrelaterede reaktioner, smerter.

Almindelig:

Brystsmerte, træthed, feber, reaktioner på injektionsstedet,

 

kulderystelser, ødem.

Ikke almindelig:

Forringet heling.

Sjælden:

Granulomatøs læsion.

Undersøgelser

 

Ikke almindelig:

Positiv for autoantistoffer.

Sjælden:

Komplementfaktorabnormitet.

* herunder kvægtuberkulose (dissemineret BCG-infektion), se pkt. 4.4

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infusionsrelaterede reaktioner

En infusionsrelateret reaktion blev i kliniske studier defineret som enhver bivirkning, der forekom under en infusion eller inden for 1 time efter en infusion. I fase III kliniske studier oplevede 18 % af de infliximab-behandlede patienter en infusionsrelateret reaktion sammenlignet med 5 % af de placebobehandlede patienter. Samlet oplevede en højere andel af de patienter, som fik infliximab- monoterapi, en infusionsrelateret reaktion sammenlignet med patienter, som fik infliximab samtidig med immunmodulatorer. Cirka 3 % af patienterne afbrød behandlingen på grund af infusionsrelaterede reaktioner, og alle patienter kom sig med eller uden behandling. Af de infliximab- behandlede patienter, som fik en infusionsreaktion under induktionsfasen til og med uge 6, fik 27 % en infusionsreaktion i vedligeholdelsesfasen uge 7 til og med uge 54. Af de patienter, som ikke fik en infusionsreaktion under induktionsfasen, fik 9 % en infusionsreaktion under vedligeholdelsesfasen.

I et klinisk studie hos patienter med reumatoid arthritis (ASPIRE) skulle de 3 første infusioner indgives over 2 timer. Varigheden af de efterfølgende infusioner kunne forkortes til ikke mindre end 40 minutter hos patienter, som ikke fik alvorlige infusionsreaktioner. I dette studie fik 66 % af patienterne (686 ud af 1.040) mindst én kort infusion på 90 minutter eller mindre. 44 % af patienterne (454 ud af 1.040) fik mindst én kort infusion på 60 minutter eller mindre. Hos de patienter, der blev behandlet med infliximab, og som fik mindst en kort infusion, opstod infusionsrelaterede reaktioner hos 15 % af patienterne, og alvorlige infusionsreaktioner opstod hos 0,4 % af patienterne.

I et klinisk studie med patienter med Crohns sygdom (SONIC) forekom infusionsrelaterede reaktioner hos 16,6 % (27/163) af de patienter, som fik infliximab monoterapi, hos 5 % (9/179) af de patienter, som fik infliximab kombineret med AZA, og hos 5,6 % (9/161) af de patienter, som fik AZA monoterapi. Der forekom én alvorlig infusionsrelateret reaktion (< 1 %) hos en patient på infliximab monoterapi.

Efter markedsføring er hændelser af anafylaktisk lignende reaktioner, inklusive strube/spiserørs ødemer og alvorlige bronkospasmer, og kramper blevet forbundet med administrering af infliximab (se

pkt. 4.4). Der er set tilfælde af kortvarigt synstab under infusion eller inden for 2 timer efter infusion af infliximab. Hændelser (nogle letale) af myokardieiskæmi/-infarkt og arytmi er også set; nogle af hændelserne forekom i tæt tidsmæssig forbindelse med infusionen af infliximab.

Infusionsrelaterede reaktioner efter fornyet indgift af infliximab

Der var designet et klinisk studie med patienter med moderat til svær psoriasis for at undersøge effekt og sikkerhed af langtidsvedligeholdelsesbehandling i forhold til fornyet indgift med et induktionsregimen med infliximab (højst 4 infusioner efter 0, 2, 6 og 14 uger) efter opblussen af sygdom. Patienterne fik ingen samtidig immunsuppressiv behandling. I genbehandlingsarmen fik 4 % (8/219) af patienterne en alvorlig infusionsrelateret reaktion sammenlignet med < 1 % (1/222) på vedligeholdelsesbehandling. De fleste alvorlige infusionsrelaterede reaktioner opstod i forbindelse med den 2 infusion i uge 2. Intervallet mellem den sidste vedligeholdelsesdosis og den første dosis ved gentagen induktion varierede mellem 35 og 231 dage. Symptomerne inkluderede, men var ikke begrænset til dyspnø, urticaria, ødemer i ansigtet og hypotension. I alle tilfælde blev infliximab seponeret og/eller anden behandling igangsat med fuldstændig ophør at tegn og symptomer.

Forsinket overfølsomhed

I kliniske studier har forsinkede overfølsomhedsreaktioner været usædvanlige og er forekommet efter infliximab-fri perioder på mindre end 1 år. I psoriasis studierne forekom forsinkede overfølsomhedsreaktioner tidligt i behandlingsforløbet. Tegn og symptomer inkluderede myalgi og/eller artralgi med feber og/eller udslæt, og nogle patienter oplevede kløe, ansigts-, hånd eller læbeødem, dysfagi, urticaria, ondt i halsen og hovedpine.

Der er utilstrækkelige resultater vedrørende forekomst af forsinkede overfølsomhedsreaktioner efter infliximab-fri perioder på mere end 1 år, men begrænsede resultater fra kliniske studier tyder på en øget risiko for overfølsomhed ved stigende infliximab-fri periode (se pkt. 4.4).

I et 1-års klinisk studie med gentagne infusioner hos patienter med Crohns sygdom (ACCENT I studie) var hyppigheden af serumsygdoms-lignende reaktioner 2,4 %.

Immunogenicitet

Patienter, som udviklede antistoffer over for infliximab, havde større sandsynlighed (cirka 2-3 gange) for at udvikle infusionsrelaterede reaktioner. Samtidig brug af immunsupprimerende stoffer syntes at reducere hyppigheden af infusionsrelaterede reaktioner.

I kliniske studier med en eller flere infliximab doser i intervallet fra 1 til 20 mg/kg, udvikledes antistoffer mod infliximab hos 14 % af patienter, der fik en hvilken som helst immunsupprimerende behandling, og hos 24 % af patienter uden immunsupprimerende behandling. Hos patienter med reumatoid arthritis, der fik det anbefalede regimen med gentagne behandlingsdoser med methotrexat, udviklede 8 % af patienterne antistoffer mod infliximab. Hos patienter med psoriasis arthritis, der modtog 5 mg/kg med og uden methotrexat, forekom der i alt antistoffer hos 15 % af patienterne (der forekom antistoffer hos 4 % af de patienter, der fik methotrexat og hos 26 % af de patienter, der ikke fik methotrexat ved baseline). Blandt patienter med Crohns sygdom, der fik vedligeholdelsesbehandling, forekom antistoffer mod infliximab hos i alt 3,3 % af de patienter, som fik immunsuppressiva, og hos 13,3 % af de patienter, som ikke fik immunsuppressiva. Hyppigheden af antistoffer var 2-3 gange højere hos patienter, der blev behandlet periodevist. På grund af metodologiske begrænsninger udelukkede en negativ undersøgelse ikke forekomsten af antistoffer mod infliximab. Nogle patienter, der i høj grad udviklede antistoffer mod infliximab, havde tegn på nedsat effekt. Hos psoriasis patienter behandlet med infliximab som vedligeholdelsesbehandling uden samtidige immunmodulerende midler udviklede 28 % antistoffer mod infliximab (se pkt. 4.4 "Infusionsreaktioner og overfølsomhed").

Infektioner

Tuberkulose, bakterieinfektioner, inklusive sepsis og pneumoni, invasive svampeinfektioner, virale infektioner og andre opportunistiske infektioner har været observeret hos patienter, der fik infliximab. Nogle af disse infektioner har været letale; de opportunistiske infektioner, der oftest er set med en mortalitetsrate > 5 %, indbefatter pneumocystose, candidiasis, listeriose og aspergillose (se pkt. 4.4).

I kliniske studier blev 36 % af infliximab-behandlede patienter behandlet for infektioner sammenlignet med 25 % af placebobehandlede patienter.

I reumatoid arthritis kliniske studier var forekomsten af alvorlige infektioner inklusive pneumoni højere hos patienter behandlet med infliximab og methotrexat sammenlignet med methotrexat alene, specielt ved doser på 6 mg/kg eller derover (se pkt. 4.4).

Ved spontan postmarketing rapportering er infektioner den mest almindelige alvorlige bivirkning. Nogle tilfælde har resulteret i et dødsfald. Næsten 50 % af rapporterede dødsfald var forbundet med infektion. Tilfælde af tuberkulose, undertiden dødelige, inklusive miliær tuberkulose og tuberkulose med ekstrapulmonal placering har været rapporteret (se pkt. 4.4).

Maligne og lymfoproliferative sygdomme

I kliniske studier med infliximab hvori 5.780 patienter blev behandlet, svarende til 5.494 patientår, sås 5 tilfælde af lymfomer og 26 non-lymfom maligniteter sammenlignet med ingen lymfom og 1 non- lymfom malignitet hos 1.600 placebobehandlede patienter svarende til 941 patientår.

I længerevarende sikkerhedsopfølgninger af kliniske studier med infliximab på op til 5 år, svarende til 6.234 patientår (3.210 patienter), blev der rapporteret 5 tilfælde af lymfom og 38 tilfælde af non- lymfom maligniteter.

Efter markedsføring er der også set tilfælde af maligne sygdomme, herunder lymfomer (se pkt. 4.4).

I et uddybende klinisk studie omfattende patienter, som havde moderat til svær COPD og var enten nuværende eller tidligere rygere, var 157 voksne patienter behandlet med infliximab i doser svarende til dem, der anvendes ved reumatoid arthritis og Crohns sygdom. Ni af disse patienter udviklede maligne sygdomme, inklusive 1 lymfom. Median opfølgningsperioden var 0,8 år (incidens 5,7 % [95 % CI 2,65 %-10,6 %]. Der var en rapporteret malign sygdom blandt 77 kontrolpatienter (median

opfølgningsperiode 0,8 år; incidens 1,3 % [95 % CI 0,03 %-7,0 %]). De fleste af de maligne sygdomme udvikledes i lungerne eller hoved og hals.

I et populationsbaseret, retrospektivt kohortestudie sås en øget incidens af livmoderhalskræft hos kvinder med reumatoid artrit, som var blevet behandlet med infliximab, sammenlignet med patienter, der var naive i forhold til biologiske lægemidler, eller befolkningen generelt, inklusive kvinder over 60 år (se pkt. 4.4).

Ydermere er der efter markedsføring blevet rapporteret tilfælde af hepatosplenisk T-celle- lymfom hos patienter i behandling med infliximab. Langt de fleste af disse forekom hos patienter med Crohns sygdom og colitis ulcerosa, hvoraf de fleste var unge eller unge voksne mænd (se pkt. 4.4).

Hjerteinsufficiens

I et fase II studie, der skulle vurdere infliximab ved hjerteinsufficiens, sås højere forekomst af dødsfald på grund af forværret hjerteinsufficiens hos patienter behandlet med infliximab, især hos patienter behandlet med den højere dosis på 10 mg/kg (svarende til to gange den maksimale godkendte dosis). I dette studie blev 150 patienter med NYHA funktionsklasse III-IV hjerteinsufficiens (venstre ventrikels

uddrivningsfraktion 35 %) behandlet med 3 infusioner infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg eller placebo i

løbet af 6 uger. Efter 38 uger var 9 af 101 patienter behandlet med infliximab (2 med 5 mg/kg og 7 med 10 mg/kg) døde sammenlignet med et dødsfald blandt de 49 patienter på placebo.

Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af forværret hjerteinsufficiens hos infliximabpatienter, med eller uden identificerbare prædisponerende faktorer. Der er også, ligeledes efter markedsføring, modtaget rapporter om nyopstået hjerteinsufficiens, inklusive hjerteinsufficiens hos patienter uden tidligere kendt hjerte-kar sygdom. Nogle af disse patienter var under 50 år gamle.

Lever- og galdevejshændelser

I kliniske studier er let til moderate stigninger i ALAT og ASAT set hos patienter, der fik infliximab,

uden progression til alvorlig leverskade. Der er set stigninger i ALAT 5 x øvre grænse for

normalområdet (ULN) (se tabel 2). Stigninger i aminotransferaser blev set (ALAT mere almindeligt end ASAT) i en større del af patienter, der fik infliximab, end hos kontrolpersoner, både når infliximab blev givet i monoterapi, og når det blev brugt i kombination med andre immunsuppressive stoffer. De fleste tilfælde af unormale aminotransferaser var forbigående; et lille antal patienter oplevede imidlertid mere langvarige stigninger. Generelt var patienter, der udviklede ALAT og ASAT stigninger, asymptomatiske, og hændelserne bedredes eller forsvandt med enten fortsættelse eller afbrydelse af infliximab, eller justering af samtidig behandling. Under overvågning efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af gulsot og hepatitis, nogle med tegn på autoimmun hepatitis, hos patienter, der fik infliximab (se pkt. 4.4).

Tabel 2

Andel patienter med øget ALAT-aktivitet i kliniske studier

Indikation

Antal patienter3

Medianopfølgning

3 x ULN

5 x ULN

 

 

 

(uger)4

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

infliximab

placebo

Infliximab

placebo

infliximab

placebo

infliximab

Reumatoid

1.087

58,1

58,3

3,2 %

3,9 %

0,8 %

0,9 %

arthritis1

 

 

 

 

 

 

 

 

Crohns

1.034

53,7

54,0

2,2 %

4,9 %

0,0 %

1,5 %

sygdom2

 

 

 

 

 

 

 

 

Crohns

N/A

N/A

53,0

N/A

4,4 %

N/A

1,5 %

sygdom (børn)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Colitis

30,1

30,8

1,2 %

2,5 %

0,4 %

0,6 %

ulcerosa

 

 

 

 

 

 

 

 

Colitis

N/A

N/A

49,4

N/A

6,7 %

N/A

1,7 %

ulcerosa (børn)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ankyloserende

24,1

101,9

0,0 %

9,5 %

0,0 %

3,6 %

spondylitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Psoriasis

18,1

39,1

0,0 %

6,8 %

0,0 %

2,1 %

arthritis

 

 

 

 

 

 

 

 

Psoriasis

1.175

16,1

50,1

0,4 %

7,7 %

0,0 %

3,4 %

1Placebo-patienter fik methotrexat, mens infliximab-patienter fik både infliximab og methotrexat.

2Placebo-patienter i de 2 fase III-studier med Crohns sygdom, ACCENT I og ACCENT II, fik som startdosis 5 mg/kg infliximab ved studiets begyndelse og var på placebo i vedligeholdelsesfasen. Patienter, som var randomiseret til placebo-vedligeholdelsesgruppen og senere blev krydset over til infliximab, er inkluderet i infliximab-gruppen i ALAT-analysen. I fase IIIb-studiet med Crohns sygdom, SONIC, fik placebo-patienterne AZA 2,5 mg/kg/dag som aktiv kontrol i tillæg til placebo- infliximab-infusioner.

3Antal patienter, som er evalueret for ALAT.

4Medianopfølgning er baseret på behandlede patienter.

Anti-nukleare antistoffer (ANA)/Anti-dobbeltstrengede DNA (dsDNA) antistoffer

I kliniske studier udviklede cirka halvdelen af infliximab-behandlede patienter, som var ANA negative ved baseline, en positiv ANA i løbet af studiet sammenlignet med cirka en femtedel af placebobehandlede patienter. Anti-dsDNA antistoffer blev påvist første gang hos cirka 17 % af infliximab-behandlede patienter sammenlignet med 0 % af placebobehandlede patienter. Ved den sidste vurdering var 57 % af infliximab-behandlede patienter fortsat anti-dsDNA positive. Rapporter om lupus og lupus-lignende syndromer er imidlertid stadig usædvanlige (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Patienter med juvenil reumatoid arthritis

Infliximab blev undersøgt i et klinisk studie med 120 patienter (alder: 4-17 år) med aktiv juvenil reumatoid arthritis til trods for behandling med methotrexat. Patienterne fik 3 eller 6 mg/kg infliximab som et induktionsregimen med 3 doser (hhv. uge 0, 2, 6 eller uge 14, 16, 20) fulgt af vedligeholdelsesbehandling hver 8. uge i kombination med methotrexat.

Infusionsreaktioner

Der opstod infusionsreaktioner hos 35 % af patienterne med juvenil reumatoid arthritis, som fik

3 mg/kg sammenlignet med 17,5 % af patienterne som fik 6 mg/kg. I 3 mg/kg infliximabgruppen fik 4 ud af 60 patienter en alvorlig infusionsreaktion, og 3 patienter rapporterede en mulig anafylaktisk reaktion (ud af disse var 2 blandt de alvorlige infusionsreaktioner). I 6 mg/kg gruppen fik 2 ud af 57 patienter en alvorlig infusionsreaktion, hvoraf en fik en mulig anafylaktisk reaktion (se pkt. 4.4).

Immunogenicitet

Der udvikledes infliximab-antistoffer hos 38 % af patienterne, som fik 3 mg/kg sammenlignet med 12 % af patienterne, som fik 6 mg/kg. Antistoftiter var markant højere for 3 mg/kg gruppen sammenlignet med 6 mg/kg gruppen.

Infektioner

Der opstod infektioner hos 68 % (41/60) af de børn, som fik 3 mg/kg over 52 uger, 65 % (37/57) af de børn, som fik infliximab 6 mg/kg over 38 uger og 47 % (28/60) af de børn som fik placebo over 14 uger (se pkt. 4.4).

Crohns sygdom, børn

Følgende bivirkninger er rapporteret oftere hos børn end hos voksne med Crohns sygdom i REACH studiet (se pkt. 5.1): anæmi (10,7 %), blod i afføringen (9,7 %), leukopeni (8,7 %), rødmen (8,7 %), viral infektion (7,8 %), neutropeni (6,8 %), knoglebrud (6,8 %), bakteriel infektion (5,8 %) og allergisk reaktion i luftvejene (5,8 %). Andre særlige forhold nævnes nedenfor.

Infusionsrelaterede reaktioner

17,5 % af de randomiserede patienter i REACH oplevede 1 eller flere infusionsreaktioner. Der var ingen alvorlige infusionsreaktioner, og 2 personer i REACH fik ikke alvorlige anafylaktiske reaktioner.

Immunogenicitet

Der blev påvist antistoffer overfor infliximab hos 3 (2,9 %) af børnene.

Infektioner

Der blev rapporteret infektioner hos 56,3 % af de randomiserede personer behandlet med infliximab i REACH studiet. Der blev rapporteret infektioner oftere hos personer som fik infusioner hver 8. uge i forhold til hver 12. uge (hhv. 73,6 % og 38,0 %), mens der blev rapporteret alvorlige infektioner hos 3 personer i 8 ugers gruppen og 4 personer i 12 ugers vedligeholdelsesbehandlingsgruppen. De mest almindeligt rapporterede infektioner var øvre luftvejsinfektioner og faryngitis. Den mest almindelige alvorlige infektion var absces. Der blev rapporteret 3 tilfælde af lungebetændelse (1 alvorlig) og 2 tilfælde af herpes zoster (begge ikke alvorlige).

Colitis ulcerosa, børn

Samlet set var bivirkningerne, der blev rapporteret i studierne med colitis ulcerosa hos børn (C0168T72) og colitis ulcerosa hos voksne (ACT 1 og ACT 2) overensstemmende. I C0168T72 var de almindeligste bivirkninger øvre luftvejsinfektion, faryngitis, abdominalsmerter, feber og hovedpine. Den almindeligste utilsigtede hændelse var forværring af colitis ulcerosa, hvor hyppigheden var større hos patienter i 12-ugers behandlingsregimen vs. 8-ugers behandlingsregimen.

Infusionsrelaterede reaktioner

Samlet set fik 8 (13,3 %) ud af 60 behandlede patienter en eller flere infusionsreaktioner. Det drejede sig om 4 ud af 22 (18,2 %) i 8-ugers vedligeholdelsesbehandlingsgruppen og 3 ud af 23 (13,0 %) i 12-ugers vedligeholdelsesbehandlingsgruppen. Der blev ikke rapporteret om alvorlige infusionsreaktioner. Alle infusionsreaktioner var lette eller moderate.

Immunogenicitet

Antistoffer over for infliximab blev påvist hos 4 (7,7 %) patienter i uge 54.

Infektioner

Der blev rapporteret om infektioner hos 31 (51,7 %) af 60 behandlede patienter i C0168T72, og 22 (36,7 %) krævede oral eller parenteral antimikrobiel behandling. Andelen af patienter med infektioner i C0168T72 svarede til andelen i studiet med børn med Crohns sygdom (REACH), men var højere end andelen i studierne med voksne med colitis ulcerosa (ACT 1 og ACT 2). Den samlede forekomst af infektioner i C0168T72 var 13/22 (59 %) i 8-ugers vedligeholdelsesbehandlingsgruppen og 14/23 (60,9 %) i 12-ugers vedligeholdelsesbehandlingsgruppen. Øvre luftvejsinfektion (7/60 [12 %]) og faryngitis (5/60 [8 %]) var de hyppigst rapporterede luftvejsinfektioner. Alvorlige infektioner blev rapporteret hos 12 % (7/60) af alle behandlede patienter.

I dette studie var der flere patienter i gruppen 12 til 17 år end i gruppen 6 til 11 år (45/60 [75,0 %]) vs. 15/60 [25,0 %]). Antallet af patienter i hver undergruppe er for lille til at drage definitive konklusioner om alderens indflydelse på bivirkninger, men der var en større andel af patienter med alvorlige bivirkninger og patienter, som stoppede behandlingen på grund af bivirkninger, i den yngre aldersgruppe end i den ældre aldersgruppe. Andelen af patienter med infektioner var også større i den yngre aldersgruppe, men andelen af patienter med alvorlige infektioner var ens i de to aldersgrupper. Samlet set var hyppigheden af bivirkninger og infusionsreaktioner den samme i aldersgrupperne 6-11 år og 12-17 år.

Post-marketing erfaring

Spontane alvorlige bivirkninger hos børn efter markedsføring af infliximab inkluderer maligniteter inklusive hepatosplenisk T-celle-lymfom, forbigående leverenzymabnormaliteter, lupus lignende syndromer og positive autoantistoffer (se pkt. 4.4 og 4.8).

Yderligere information om særlige populationer

Ældre (65 år)

I kliniske studier af reumatoid arthritis var hyppigheden af alvorlige infektioner højere hos infliximab- plus methotrexatbehandlede patienter på 65 år og derover (11,3 %) sammenlignet med patienter under

65 år (4,6 %). Hos patienter behandlet med methotrexat alene var hyppigheden af alvorlige infektioner 5,2 % hos patienter på 65 år og derover sammenlignet med 2,7 % hos patienter under 65 år (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der har ikke været rapporteret noget tilfælde af overdosering. Enkelte doser på op til 20 mg/kg har været indgivet uden toksiske virkninger.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: immunsuppressiva, tumornekrosefaktor-alfa (TNFα)-hæmmere, ATC-kode: L04AB02.

Flixabi er et biosimilært lægemiddel. Du kan finde yderligere oplysninger på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Virkningsmekanisme

Infliximab er et kimerisk human-murin monoklonalt antistof, der binder sig med høj affinitet til både opløselige og transmembrane former af TNFα, men ikke til lymphotoxin α (TNFβ).

Farmakodynamisk virkning

Infliximab hæmmer den funktionelle aktivitet af TNFα i en lang række forskellige in vitro bioassays.

Infliximab forebyggede sygdom hos transgene mus, der udvikler polyarthritis som resultat af konstitutiv ekspression af human TNFα, og fik ved indgift efter sygdomsstart eroderede led til at heles. In vivo danner infliximab hurtigt stabile komplekser med human TNFα, en proces der svarer til tabet af TNFα bioaktivitet.

Forhøjede koncentrationer af TNFα er blevet fundet i leddene hos reumatoid arthritis patienter og

korrelerer med øget sygdomsaktivitet. Ved reumatoid arthritis reducerede behandling med infliximab både infiltration af inflammatoriske celler ind i betændte områder i leddet og ekspression af molekyler, der medierer celleadhæsion, kemotiltrækning og vævsnedbrydning. Efter infliximab- behandling udviste patienter nedsat niveau af serum interleukin 6 (IL-6) og C-reaktiv protein (CRP). Der sås øget hæmoglobinniveau hos patienter med reumatoid arthritis med nedsat hæmoglobinniveau, sammenlignet med udgangsværdien. Herudover viste perifere blodlymfocytter intet signifikant fald i antal eller i proliferativt respons af in vitro mitogenisk stimulation sammenlignet med ubehandlede patienters celler. Hos psoriasis patienter resulterede behandling med infliximab i fald i epidermal inflammation og normalisering af keratinocytdifferenciering i psoriasis plaques. Ved psoriasis arthritis reducerede korttidsbehandling med infliximab antallet af T-celler og blodkar i synovium og hud med psoriasis.

Histologisk evaluering af biopsier fra colon, som er udtaget før og 4 uger efter indgivelse af infliximab, viste en betydelig reduktion i påviseligt TNFα. Infliximab-behandling af patienter med Crohns sygdom var også forbundet med en betydelig reduktion af den ofte forhøjede serum betændelsesmarkør, CRP.

Det totale perifere antal hvide blodlegemer blev kun påvirket i ubetydeligt omfang hos patienter behandlet med infliximab, omend ændringer i lymfocytter, monocytter og neutrofile viste skift inden for normalområderne. Perifere mononukleære blodceller (PBMC) fra patienter behandlet med infliximab udviste usvækket proliferativ reaktion på stimuli sammenlignet med patienter, der ikke var behandlet, og der konstateredes ingen væsentlige ændringer i cytokinproduktion hos stimuleret PBMC efter behandling med infliximab. Analyse af lamina propria mononukleære celler udtaget ved biopsi fra den intestinale mucosa viste, at infliximab-behandling forårsagede en reduktion i antallet af celler, som var i

stand til at udtrykke TNFα og interferon-γ. Yderligere histologiske studier viste, at behandling med

infliximab reducerer infiltreringen af inflammatoriske celler ind i den angrebne del af tarmen og tilstedeværelsen af betændelsesmarkører på disse steder. Endoskopiske studier af tarm-mucosa har vist tegn på heling af mucosa hos infliximab-behandlede patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Reumatoid arthritis hos voksne

Effekten af infliximab blev vurderet i to multicenter, randomiserede, dobbeltblinde, basale kliniske studier: ATTRACT og ASPIRE. I begge studier var samtidig brug af konstante doser af folinsyre, orale

kortikosteroider (10 mg/dag) og/eller nonsteroide anti-inflammatoriske stoffer (NSAIDs) tilladt.

De primære endepunkter var reduktionen af sygdomstegn og symptomer, i henhold til American College of Rheumatology kriterier (ACR20 for ATTRACT, grænsebestemt ACR-N for ASPIRE), forebyggelsen af strukturel ledskade og forbedringen af fysisk funktionsevne. Et fald i tegn og symptomer var defineret som værende mindst en 20 % forbedring (ACR20) i antallet af både ømme og hævede led og i 3 af de følgende 5 kriterier: (1) Evaluators samlede vurdering, (2) patientens samlede vurdering, (3) funktions/handicap mål, (4) visuel analog smerteskala og (5) erytrocyt- sedimentationshastighed eller C-reaktiv protein. ACR-N anvender de samme kriterier som ACR20, beregnet ved at tage den laveste procentvise forbedring i antallet af hævede led, antallet af ømme led og medianen af de sidste 5 komponenter af ACR responset. Strukturel ledskade (erosioner og forsnævring af ledspalte) i begge hænder og fødder blev målt som ændringen fra baseline i total van der Heijde- modified Sharp score (0-440). Health Assessment Questionnaire (HAQ; scale 0-3) blev anvendt til at måle patienternes gennemsnitlige ændring i fysisk funktionsevne fra baseline scores over tiden.

ATTRACT studiet evaluerede responset ved ugerne 30, 54 og 102 i en placebokontrolleret studie hos 428 patienter med aktiv reumatoid arthritis på trods af behandling med methotrexat. Omkring 50 % af patienterne var i funktionsklasse III. Patienterne fik placebo, 3 mg/kg eller 10 mg/kg infliximab i ugerne 0, 2 og 6, samt hver 4. eller 8. uge herefter. Alle patienterne fik konstante methotrexat doser (median 15 mg/uge) i 6 måneder før inklusionen og skulle fortsætte med konstante doser under hele studiet.

Resultater fra uge 54 (ACR20, total van der Heijde-modified Sharp score og HAQ) er vist i tabel 3. Højere grader af klinisk respons (ACR50 og ACR70) blev set i alle infliximab-grupper ved 30 og 54 uger sammenlignet med methotrexat alene.

En reduktion i hastigheden af progressionen af strukturel ledskade (erosioner og forsnævring af ledspalte) blev set i alle infliximab-grupper ved 54 uger (tabel 3).

De virkninger, der sås ved 54 uger, blev opretholdt i 102 uger. På grund af et antal behandlingsophør, kan størrelsen af forskellen i effekt mellem infliximab og methotrexat alene ikke defineres.

Tabel 3

Virkninger på ACR20, strukturel ledskade og fysisk funktionsevne ved uge 54, ATTRACT

 

 

 

 

infliximabb

 

 

 

Kontrola

3 mg/kg

3 mg/kg

10 mg/kg

10 mg/kg

Alle

 

hver 8. uge

hver 4. uge

hver 8. uge

hver 4. uge

infliximabb

 

 

Patienter med ACR20

15/88

36/86

41/86

51/87

48/81

176/340

respons /Patienter evalueret

(17 %)

(42 %)

(48 %)

(59 %)

(59 %)

(52 %)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total scored (van der Heijde-

 

 

 

 

 

 

modified Sharp score)

 

 

 

 

 

 

Ændring fra baseline

7,0 ± 10,3

1,3 ± 6,0

1,6 ± 8,5

0,2 ± 3,6

-0,7 ± 3,8

0,6 ± 5,9

(Gennemsnit ± SDc)

 

 

 

 

 

 

Medianc

4,0

0,5

0,1

0,5

-0,5

0,0

(Interkvartil interval)

(0,5;9,7)

(-1,5;3,0)

(-2,5;3,0)

(-1,5;2,0)

(-3,0;1,5)

(-1,8;2,0)

0,68 ± 0,63

Patienter uden

 

 

 

 

 

 

forværring/patienter

13/64

34/71

35/71

37/77

44/66

150/285

evalueret

(20 %)

(48 %)

(49 %)

(48 %)

(67 %)

(53 %)

( %)c

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HAQ ændring fra baseline

over tidene (patienter

evalueret)

 

 

 

 

 

 

Gennemsnit ± SDc

0,2 ± 0,3

0,4 ± 0,3

0,5 ± 0,4

0,5 ± 0,5

0,4 ± 0,4

0,4 ± 0,4

aKontrol = Alle patienter havde aktiv RA på trods af behandling med stabile methotrexat doser i

6 måneder før inklusion og skulle fortsætte på stabile doser gennem studiet. Samtidig anvendelse af

stabile doser af orale kortikosteroider (10 mg/dag) og/eller NSAIDs var tilladt, og folatsupplement blev givet.

bAlle infliximab doser er givet i kombination med methotrexat og folat samt eventuelt kortikosteroider og/eller NSAIDs

cp < 0,001, for hver infliximab-behandlingsgruppe versus kontrol

dStørre værdier indikerer mere uarbejdsdygtighed.

eHAQ = Health Assessment Questionnaire; større værdier indikerer mindre uarbejdsdygtighed.

ASPIRE studiet evaluerede respons ved uge 54 hos 1.004 methotrexat naive patienter med tidlig (

3 års sygdomsvarighed, median 0,6 år) aktiv reumatoid arthritis (median antallet af hævede og ømme

led var henholdsvis 19 og 31). Alle patienter fik methotrexat (optimeret til 20 mg/uge ved uge 8) og enten placebo, 3 mg/kg eller 6 mg/kg infliximab i ugerne 0, 2 og 6 samt hver 8. uge derefter. Resultaterne fra uge 54 er vist i tabel 4.

Efter 54 ugers behandling resulterede begge doser af infliximab + methotrexat i statistisk signifikant større forbedring i tegn og symptomer sammenlignet med methotrexat alene, målt ved andelen af patienter, der opnåede ACR20, 50 og 70 respons.

I ASPIRE havde mere end 90 % af patienterne mindst to bedømmelsesværdige røntgenbilleder. Reduktionen i progressionshastigheden af strukturel skade blev observeret ved ugerne 30 og 54 i infliximab + methotrexat grupperne sammenlignet med methotrexat alene.

Tabel 4

Effekter på ACRn, strukturel ledskade og fysisk funktion ved uge 54, ASPIRE

 

 

Infliximab + MTX

 

Placebo + MTX

3 mg/kg

6 mg/kg

Kombineret

Forsøgspersoner randomiseret

Procentvis ACR forbedring

 

 

 

 

Gennemsnit ± SDa

24,8 ± 59,7

37,3 ± 52,8

42,0 ± 47,3

39,6 ± 50,1

Ændring fra baseline i total van der

 

 

 

 

Heijde modificeret Sharp scoreb

 

 

 

 

Gennemsnit ± SDa

3,70 ± 9,61

0,42 ± 5,82

0,51 ± 5,55

0,46 ± 5,68

Median

0,43

0,00

0,00

0,00

Forbedring fra baseline i HAQ gennemsnitligt over tid fra uge 30 til

uge 54c

Gennemsnit ± SDd0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65 a p < 0,001, for hver infliximab-behandlingsgruppe mod kontrol.

b højere værdier indikerer mere ledskade.

c HAQ = Health Assessment Questionnaire; højere værdier indikerer mindre handicap.

d p = 0,030 og < 0,001 for henholdsvis 3 mg/kg og 6 mg/kg behandlingsgruppen mod placebo + MTX.

Data, som underbygger dosistitrering ved reumatoid arthritis, stammer fra ATTRACT, ASIPRE og START studierne. START var et randomiseret, multicenter, dobbelblindt, 3-armet, parallel- gruppe sikkerhedsstudie. I en af armene (gruppe 2, n = 329) blev patienter med utilstrækkeligt respons tilladt dosisjutering med 1,5 mg/kg intervaller fra 3 op til 9 mg/kg. Størstedelen af patienterne (67 %) behøvede ingen dosisjustering. Af de patienter som behøvede dosisjustering opnåede 80 % klinisk respons og størstedelen af disse (64 %) behøvede kun en justering med 1,5 mg/kg.

Crohns sygdom, voksne

Induktionsbehandling af moderat til svært aktiv Crohns sygdom

Effekten af en enkeltdosisbehandling med infliximab blev vurderet hos 108 patienter med aktiv Crohns

sygdom (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) 220 400) i et randomiseret, dobbeltblind,

placebokontrolleret, dosis-virknings studie. Af disse 108 patienter blev 27 behandlet med den anbefalede dosis på 5 mg/kg infliximab. Alle patienter havde haft utilstrækkelig effekt af tidligere konventionel behandling. Samtidig brug af stabile doser af konventionel behandling var tilladt, og 92 % af patienterne fortsatte brugen af disse behandlinger.

Det primære endepunkt var andelen af patienter, der oplevede en klinisk effekt, bestemt som en nedgang i CDAI på 70 point fra baseline ved 4-ugers evalueringen og uden stigning i brugen af

lægemidler eller kirurgiske indgreb for Crohns sygdom. Patienter, der reagerede i uge 4, fulgtes til

uge 12. Sekundære endepunkter omfattede andelen af patienter i klinisk remission i uge 4 (CDAI < 150) og den kliniske respons på længere sigt.

I uge 4 efter indgivelse af en enkelt dosis opnåede 22/27 (81 %) af de infliximab-behandlede patienter, der fik 5 mg/kg dosen en klinisk effekt mod 4/25 (16 %) af placebopatienterne (p < 0,001). I uge 4 opnåede endvidere 13/27 (48 %) af infliximab-behandlede patienter en klinisk remission (CDAI < 150) i forhold til 1/25 (4 %) af placebobehandlede patienter. Der konstateredes en effekt inden for 2 uger med maksimal effekt efter 4 uger. Ved den sidste observation efter 12 uger sås stadig effekt hos 13/27 (48 %) af patienterne behandlet med infliximab.

Vedligeholdelsesbehandling af moderat til svært aktiv Crohns sygdom hos voksne

Effekten af gentagne infusioner med infliximab blev undersøgt i et 1-års klinisk studie (ACCENT I). I alt 573 patienter med moderat til svær aktiv Crohns sygdom (CDAI 220 400) fik en enkelt

infusionsdosis på 5 mg/kg ved uge 0. 178 af de 580 inkluderede patienter (30,7 %) blev defineret som havende svær sygdom (CDAI score > 300 og samtidig kortikoid og/eller immunsupprimerende behandling) svarende til populationen defineret i indikationen (se pkt. 4.1). I uge 2 blev alle patienter bedømt til klinisk respons og randomiseret til en af 3 behandlingsgrupper; en placebo- vedligeholdelsesgruppe, en 5 mg/kg vedligeholdelsesgruppe og en 10 mg/kg vedligeholdelsesgruppe. Alle 3 grupper modtog gentagne infusioner i uge 2 og 6 samt hver 8. uge derefter.

Af de 573 randomiserede patienter, opnåede 335 (58 %) klinisk respons ved uge 2. Disse patienter blev klassificeret som uge-2 responderende og blev inkluderet i den primære analyse (se tabel 5). Blandt patienter klassificeret som non-responderende ved uge 2, opnåede 32 % (26/81) i placebo- vedligeholdelsesgruppen og 42 % (68/163) i infliximab-gruppen klinisk respons ved uge 6. Der var herefter ingen forskel mellem grupperne i antallet af sene responderende.

De co-primære endepunkter var forholdet af patienter i klinisk remission (CDAI < 150) ved uge 30 og tiden til tab af respons efter uge 54. Kortikosteroid nedtrapning var tilladt efter uge 6.

Tabel 5

Effekter på respons og remissionshastighed, data fra ACCENT I (uge-2 responderende)

ACCENT I (uge-2 responderende)

% patienter

 

 

Infliximab-

Infliximab-

 

Placebo-

vedligeholdelse

vedligeholdelse

 

vedligeholdelse

5 mg/kg

10 mg/kg

 

(n = 110)

(n = 113)

(n = 112)

 

 

(p-værdi)

(p-værdi)

Median tid til tab af respons frem til

19 uger

38 uger

> 54 uger

uge 54

(0,002)

(< 0,001)

 

Uge 30

 

 

 

Klinisk responsa

27,3

51,3

59,1

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

Klinisk remission

20,9

38,9

45,5

 

(0,003)

(< 0,001)

 

 

Steroidfri remission

10,7 (6/56)

31,0 (18/58)

36,8 (21/57)

 

(0,008)

(0,001)

 

 

Uge 54

 

 

 

Klinisk responsa

15,5

38,1

47,7

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

Klinisk remission

13,6

28,3

38,4

 

(0,007)

(< 0,001)

 

 

Vedblivende steroidfri remissionb

5,7 (3/53)

17,9 (10/56)

28,6 (16/56)

 

 

(0,075)

(0,002)

aReduktion i CDAI 25 % og 70 point.

bCDAI < 150 ved både uge 30 og 54. De patienter, der fik kortikosteroider ved baseline, fik ikke kortikosteroider i de 3 måneder forud for uge 54.

I begyndelsen af uge 14 fik patienter, der havde responderet på behandling, men efterfølgende mistet deres kliniske fordel, lov til at krydse over til en infliximab-dosis på 5 mg/kg højere end den dosis hvortil de oprindeligt var randomiseret. Niogfirs procent (50/56) af patienterne, der mistede klinisk respons på infliximab 5 mg/kg vedligeholdelsesbehandling efter uge 14, responderede på behandling med infliximab 10 mg/kg.

Forbedring af målene for livskvalitet, reduktion i sygdomsrelateret hospitaliseringer og brug af kortikosteroid sås for infliximab-vedligeholdelsesgrupperne sammenlignet med placebo- vedligeholdelsesgruppen ved ugerne 30 og 54.

Infliximab med eller uden AZA blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblind studie med aktiv komparator (SONIC) hos 508 voksne patienter med moderat til svær Crohns sygdom (CDAI 220

450). Patienterne var naive i forhold til biologiske lægemidler og immunsuppressiva og havde en median sygdomsvarighed på 2,3 år. Ved baseline fik 27,4 % af patienterne systemiske kortikosteroider, 14,2 % af patienterne fik budesonid, og 54,3 % af patienterne fik 5-ASA-stoffer. Patienterne blev randomiseret til at få AZA monoterapi, infliximab-monoterapi eller infliximab plus AZA kombinationsterapi. Infliximab blev indgivet med en dosis på 5 mg/kg i ugerne 0, 2, 6 og derefter hver 8. uge. AZA blev givet med en dosis på 2,5 mg/kg dagligt.

Studiets primære endepunkt var kortikosteroidfri klinisk remission i uge 26, defineret som patienter i klinisk remission (CDAI < 150), som i mindst 3 uger ikke havde taget orale systemiske kortikosteroider (prednison eller lignende) eller budesonid i en dosis på > 6 mg/dag. Resultaterne ses i tabel 6. Andelen af patienter med slimhindeheling i uge 26 var signifikant større i grupperne, der fik infliximab plus AZA (43,9 %; p < 0,001) eller infliximab-monoterapi (30,1 %; p = 0,023) sammenlignet med AZA- monoterapigruppen (16,5 %).

Tabel 6

Procent af patienter, som opnåede kortikosteroidfri klinisk remission i uge 26, SONIC

 

AZA

Infliximab

Infliximab + AZA

 

Monoterapi

Monoterapi

Kombinationsterap

Uge 26

Alle randomiserede patienter

30,0 % (51/170)

44,4 % (75/169) (p

56,8 % (96/169)

= 0,006)*

(p < 0,001)*

 

 

*P-værdier repræsenterer hver infliximab-behandlingsgruppe vs. AZA monoterapi.

En tilsvarende tendens til opnåelse af kortikosteroidfri klinisk remission blev observeret i uge 50. Desuden blev der observeret forbedret livskvalitet ved infliximab-behandling, målt med IBDQ.

Induktionsbehandling af fistulerende, aktiv Crohns sygdom

Effekten blev også vurderet i et randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret studie hos 94 patienter med fistulerende Crohns sygdom, som havde fistler af mindst 3 måneders varighed. Enogtredive af disse patienter blev behandlet med infliximab 5 mg/kg. Cirka 93 % af patienterne havde tidligere fået antibiotika eller immunsupprimerende behandling.

Samtidig brug af stabile doser af konventionel behandling var tilladt, og 83 % af patienterne fortsatte brugen af mindst en af disse behandlinger. Patienterne modtog tre doser af enten placebo eller infliximab i uge 0, 2 og 6. Patienterne fulgtes indtil uge 26. Det primære endepunkt var andelen af

patienter, der oplevede en klinisk effekt, bestemt som 50 % reduktion fra baseline i antallet af fistler,

drænet ved forsigtigt tryk, ved mindst to på hinanden følgende besøg (med 4 ugers mellemrum) uden øget brug af lægemidler eller kirurgisk indgreb for Crohns sygdom.

Otteogtres procent (21/31) af patienter behandlet med infliximab, der fik et 5 mg/kg doseringsregimen, opnåede en klinisk effekt mod 26 % (8/31) af placebobehandlede patienter (p = 0,002). Median tiden til der registreredes en effekt i gruppen behandlet med infliximab var 2 uger. Median varigheden af respons var 12 uger. Det lykkedes desuden at lukke alle fistler hos 55 % af infliximab-behandlede patienter, sammenlignet med 13 % af patienter behandlet med placebo (p = 0,001).

Vedligeholdelsesbehandling af fistulerende, aktiv Crohns sygdom

Effekten af gentagne infusioner med infliximab hos patienter med fistulerende Crohns sygdom blev undersøgt i et 1-års klinisk studie (ACCENT II). I alt 306 patienter fik 3 doser infliximab på 5 mg/kg i ugerne 0, 2 og 6. Ved baseline havde 87 % af patienterne perianale fistler, 14 % havde abdominale fistler, 9 % havde rectovaginale fistler. Median CDAI scoren var 180. Ved uge 14 blev 282 patienter bedømt til klinisk respons og randomiseret til at få enten placebo eller 5 mg/kg infliximab hver 8. uge til og med uge 46.

Uge 14-responderende (195/282) blev analyseret for det primære endepunkt, som var tiden fra randomisering til tab af respons (se tabel 7). Kortikosteroid nedtrapning var tilladt efter uge 6.

Tabel 7

Effekter på responshastighed, data fra ACCENT II (uge-14 responderende)

 

ACCENT II (uge-14 responderende)

 

Placebo

Infliximab

 

 

Vedligeholdelse

 

 

Vedligeholdelse

p-værdi

 

(5 mg/kg)

 

(n = 99)

 

 

(n = 96)

 

 

 

 

Median tid til tab af respons efter uge 54

14 uger

> 40 uger

< 0,001

 

 

 

 

 

Uge 54

 

 

 

Fistula respons (%) a

23,5

46,2

0,001

Komplet fistula respons (%) b

19,4

36,3

0,009

aA 50 % reduktion fra baseline i antallet af drænede fistulaer over en periode på 4 uger.

bFravær af alle drænede fistulaer.

I begyndelsen af uge 22 blev patienter, der initialt responderede på behandling og efterfølgende mistede deres respons, kvalificeret til at krydse over til aktiv genbehandling hver 8. uge på en infliximab-dosis

5 mg/kg højere end den dosis, hvortil de oprindeligt blev randomiseret. Blandt patienter i infliximab- gruppen 5 mg/kg, der krydsede over på grund af tab af fistula respons efter uge 22, responderede 57 % (12/21) på genbehandling med infliximab 10 mg/kg hver 8. uge.

Der var ingen signifikant forskel mellem placebo og infliximab i andelen af patienter med forlænget lukning af alle fistler til og med uge 54, med symptomer som proctalgia, abscesser og urinrørsinfektion eller i antallet af nyudviklede fistler under behandlingen.

Vedligeholdelsesbehandling med infliximab hver 8. uge reducerede sygdomsrelateret hospitalisering og kirurgiske indgreb signifikant sammenlignet med placebo. Endvidere blev en reduktion i kortikosteroidanvendelsen og forbedring af livskvalitet observeret.

Colitis ulcerosa hos voksne

Sikkerhed og effekt ved infliximab blev vurderet i to (ACT 1 og ACT 2) randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske studier hos voksne patienter med moderat til svær, aktiv colitis ulcerosa

(Mayo-score 6 til 12; Endoskopi subscore 2) med et utilstrækkeligt respons på konventionel

behandling [orale kortikosteroider, aminosalicylater og/eller immunmodulatorer (6-MP, AZA)]. Samtidig anvendelse af stabile doser af orale aminosalicylater, kortikosteroider og/eller immunmodulatorer var tilladt. I begge studier var patienterne randomiseret til at få enten placebo, 5 mg/kg infliximab eller 10 mg/kg infliximab i uge 0, 2, 6, 14 og 22, og i ACT 1 i uge 30, 38 og 46. Kortikosteroidnedtrapning var tilladt efter uge 8.

Tabel 8

Effekt på klinisk respons, klinisk remission og slimhindeheling i uge 8 og 30. Kombinerede resultater fra ACT 1 & 2.

 

 

Placebo

 

 

Infliximab

 

 

 

5 mg/kg

 

10 mg/kg

Kombineret

 

 

 

 

 

Randomiserede forsøgspersoner

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procent forsøgspersoner i klinisk respons og i vedvarende klinisk respons

 

 

Klinisk respons i uge 8a

33,2 %

66,9 %

 

65,3 %

66,1 %

 

Klinisk respons i uge 30a

27,9 %

49,6 %

 

55,4 %

52,5 %

 

Vedvarende respons

 

 

 

 

 

 

(klinisk respons både i uge 8 og

19,3 %

45,0 %

 

49,6 %

47,3 %

 

uge 30)a

 

 

 

 

 

 

Procent forsøgspersoner i klinisk remission og vedvarende remission

 

 

Klinisk remission i uge 8a

10,2 %

36,4 %

 

29,8 %

33,1 %

 

Klinisk remission i uge 30a

13,1 %

29,8 %

 

36,4 %

33,1 %

 

Vedvarende remission

 

 

 

 

 

 

(i remission både i uge 8 og

5,3 %

19,0 %

 

24,4 %

21,7 %

 

uge 30)a

 

 

 

 

 

 

Procent forsøgspersoner med slimhindeheling

 

 

 

 

 

Slimhindeheling i uge 8a

32,4 %

61,2 %

 

60,3 %

60,7 %

a

Slimhindeheling i uge 30a

27,5 %

48,3 %

 

52,9 %

50,6 %

p < 0,001 for hver infliximab-behandlingsgruppe mod placebo.

 

 

 

 

 

Effekten af infliximab til og med uge 54 blev undersøgt i ACT 1 studiet.

Ved 54 uger var 44,9 % af patienterne i den kombinerede infliximab-behandlingsgruppe i klinisk respons sammenlignet med 19,8 % i placebobehandlingsgruppen (p < 0,001). Klinisk remission og slimhindeheling forekom i en større andel af patienterne i den kombinerede infliximab- behandlingsgruppe sammenlignet med placebobehandlingsgruppen i uge 54 (henholdsvis 34,6 % mod 16,5 %, p < 0,001 og 46,1 % mod 18,2 %, p < 0,001). Andelene af patienter i vedvarende respons og vedvarende remission i uge 54 var større i den kombinerede infliximab-behandlingsgruppe end i placebobehandlingsgruppen (henholdsvis 37,9 % mod 14,0 %, p < 0,001 og 20,2 % mod 6,6 %,

p < 0,001).

En større andel patienter i den kombinerede infliximab-behandlingsgruppe var i stand til at afbryde kortikosteroider og stadig blive i klinisk remission sammenlignet med placebobehandlingsgruppen i både uge 30 (22,3 % mod 7,2 %, p < 0,001, samlede ACT 1- & ACT 2-data) og uge 54 (21,0 % mod 8,9 %, p = 0,022, ACT 1-data).

Den samlede data analyse for ACT 1- og ACT 2-studierne og deres forlængelser, som blev analyseret fra baseline til uge 54, viste en reduktion af colitis ulcerosa-relaterede hospitalsindlæggelser og kirurgiske indgreb med infliximab-behandling. Antallet af hospitalsindlæggelser relateret til colitis ulcerosa var signifikant lavere i 5 og 10 mg/kg infliximab-behandlingsgrupperne end i placebogruppen (gennemsnitligt antal hospitalsindlæggelser per 100 forsøgsperson-år: 21 og 19 versus 40 i placebogruppen; hhv. p = 0,019 og p = 0,007). Antallet af kirurgiske indgreb relateret til colitis ulcerosa var også lavere i 5 og 10 mg/kg infliximab-behandlingsgrupperne end i placebogruppen (gennemsnitligt antal kirurgiske indgreb per 100 forsøgsperson-år: 22 og 19 versus 34; hhv. p = 0,145 og p = 0,022).

Andelen af forsøgspersoner, som fik foretaget kolektomi på et hvilket som helst tidspunkt indenfor 54 uger efter den første infusion af studiemedicin, blev samlet fra ACT 1 og ACT 2 studierne og deres

forlængelser. Der var færre forsøgspersoner, som fik foretaget kolektomi i 5 mg/kg infliximab- gruppen (28/242 eller 11,6 % [N.S.] og 10 mg/kg infliximab-gruppen (18/242 eller 7.4 % [p = 0,011]) end i placebogruppen (36/244;14,8 %).

Reduktionen i hyppigheden af kolektomi blev også undersøgt i et andet randomiseret, dobbelblindt studie (C0168Y06) af hospitaliserede patienter (n = 45) med moderat til svær aktiv colitis ulcerosa, som ikke responderede på intravenøse (i.v.) kortikosteroider, og som derfor havde større risiko for kolektomi. Der forekom signifikant færre kolektomier indenfor 3 måneder fra studieinfusion hos patienter, der fik en enkelt dosis 5 mg/kg infliximab sammenlignet med patienter, der fik placebo (hhv. 29,2 % versus 66,7 %, p = 0,017).

Infliximab forbedrede livskvaliteten i ACT 1 og ACT 2, hvilket bekræftedes ved statistisk signifikant forbedring i både et sygdomsspecifikt mål, IBDQ, og ved forbedring i den almindelige 36-punkt korte udgave af spørgeskema SF-36.

Ankyloserende spondylitis hos voksne

Infliximabs effekt og sikkerhed blev undersøgt i to multicenter, dobbeltblinde, placebokontrollerede studier hos patienter med aktiv ankyloserende spondylitis (Bath Ankylosing Spondylitis Disease

Activity Index [BASDAI] score 4 og spinalsmerte 4 på en skala på 1-10).

I det første studie (P01522), som havde en dobbeltblind fase på 3 måneder, modtog 70 patienter enten 5 mg/kg infliximab eller placebo i uge 0, 2, 6 (35 patienter i hver gruppe). I uge 12 blev placebopatienter skiftet over til infliximab 5 mg/kg hver 6. uge indtil uge 54. Efter studiets første år fortsatte 53 patienter i en open-label forlængelse til uge 102.

I det andet kliniske studie (ASSERT) blev 279 patienter randomiseret til behandling med enten placebo (gruppe 1, n = 78) eller 5 mg/kg infliximab (gruppe 2, n = 201) i uge 0, 2 og 6 og derefter hver 6. uge indtil uge 24. Derefter fortsatte alle patienterne på infliximab hver 6. uge til uge 96. Gruppe 1 fik

5 mg/kg infliximab. Patienter i gruppe 2, som havde en BASDAI 3 ved 2 på hinanden følgende konsultationer, fik 7,5 mg/kg infliximab hver 6. uge startende med uge 36 og frem til uge 96.

I ASSERT sås forbedring af tegn og symptomer så tidligt som i uge 2. I uge 24 var antallet af ASAS 20 responders 15/78 (19 %) i placebogruppen og 123/201 (61 %) i gruppen, der fik 5 mg/kg infliximab

(p < 0,001). Der var 95 patienter fra gruppe 2, som fortsatte på 5 mg/kg hver 6. uge. I 102. uge var 80 patienter stadig på infliximab-behandling og blandt disse var 71 (89 %) ASAS 20 responders.

I P01522 sås forbedring af tegn og symptomer så tidligt som i uge 2. I uge 12 var antallet af BASDAI 50 responders 3/35 (9 %) i placebogruppen og 20/35 (57 %) i 5 mg/kg gruppen (p < 0,01). Der var 53

patienter, som fortsatte på 5 mg/kg hver 6. uge. I 102. uge var 49 patienter stadig på infliximab- behandling, og blandt disse var 30 (61 %) BASDAI 50 responders.

I begge studier blev fysisk funktion og livskvalitet målt ved BASFI og den fysiske delscore af SF-36 blev også signifikant forbedret.

Psoriasis arthritis hos voksne

Effekt og sikkerhed blev vurderet i to dobbeltblinde, placebokontrollerede multicenterstudier hos patienter med aktiv psoriasis arthritis.

I det første kliniske studie (IMPACT) blev effekt og sikkerhed af infliximab undersøgt hos 104 patienter med aktiv polyartikulær psoriasis arthritis. Under den 16 uger lange dobbeltblinde fase fik patienterne enten 5 mg/kg infliximab eller placebo i uge 0, 2, 6 og 14 (52 patienter i hver gruppe). Startende i uge 16 blev placebobehandlede patienter skiftet til infliximab, og alle patienter fik herefter 5 mg/kg infliximab hver 8. uge frem til uge 46. Efter studiets første år fortsatte 78 patienter i en open- label forlængelse til uge 98.

I det andet kliniske studie (IMPACT 2) blev effekt og sikkerhed af infliximab undersøgt hos 200 patienter med aktiv psoriasis arthritis (5 hævede led og 5 ømme led). 46 % af patienterne fortsatte

på stabile doser methotrexat (25 mg/uge). Under den 24 uger dobbeltblinde fase modtog patienterne

enten 5 mg/kg infliximab eller placebo i ugerne 0, 2, 6, 14 og 22 (100 patienter i hver gruppe). I uge 16 blev 47 placebopatienter med < 10 % forbedring fra udgangspunktet i både hævede og ømme led flyttet til infliximab induktion (tidlig overflytning). I uge 24 blev alle placebobehandlede patienter flyttet over til infliximab induktion. Dosis fortsatte for alle patienter til og med uge 46.

De vigtigste resultater for effekt i IMPACT og IMPACT 2 er vist i tabel 9 nedenfor:

Tabel 9

Effekt på ACR og PASI i IMPACT og IMPACT 2

 

 

 

IMPACT

 

 

 

IMPACT 2*

 

 

 

Placebo

 

Infliximab

Infliximab

Placebo

Infliximab

Infliximab

 

 

(uge 16)

 

(uge 16)

(uge 98)

(uge 24)

(uge 24)

(uge 54)

Randomiserede

 

Ikke aktuela

 

patienter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR respons (% af

 

 

 

 

 

 

 

 

 

patienter)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

ACR 20 respons*

5(10 %)

 

34 (65 %)

48 (62 %)

(16 %)

54 (54 %)

53 (53 %)

ACR 50 respons*

0(0 %)

 

24 (46 %)

35 (45 %)

(4 %)

41(41 %)

33 (33 %)

ACR 70 respons*

0(0 %)

 

15 (29 %)

27 (35 %)

(2 %)

27 (27 %)

20 (20 %)

PASI respons (% af

 

 

 

 

 

 

 

 

 

patienter)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Ikke aktuel

 

 

 

 

 

 

(1 %)

50 (60 %)

PASI 75 respons**

 

 

 

 

 

(48,8 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

*ITT-analyser med emner med manglende data blev inkluderet som ikke-responderende.

aUge 98 data for IMPACT inkluderer kombineret placebo cross-over og infliximab-patienter, der deltog i den åbne undersøgelse.

bBaseret på patienter med PASI > 2,5 ved baseline for IMPACT, og patienter med > 3 % BSA psoriasis hud påvirkning ved baseline af IMPACT 2.

** PASI 75 respons for IMPACT ikke inkluderet som følge af lav N; p < 0,001 for infliximab vs. placebo i uge 24 for IMPACT 2.

I IMPACT og IMPACT 2 blev klinisk respons observeret så tidligt som uge 2 og blev bibeholdt henholdsvis til og med uge 98 og uge 54. Effekten har været demonstreret med eller uden samtidig brug af methotrexat. Reduktion i parametrene for perifere aktivitetskarakteristika på psoriasis arthritis (såsom

antal hævede led, antal smertefulde/ømme led, dactylitis og tilstedeværelse af entesopati) sås hos infliximab-behandlede patienter.

Radiografiske ændringer blev vurderet i IMPACT2. Røntgenbilleder af hænder og fødder blev indsamlet ved baseline, uge 24 og 54. Infliximab-behandling reducerede udviklingshastigheden af perifere ledskader sammenlignet med placebobehandling ved det primære endepunkt i uge 24. Endepunkt blev målt ved ændring fra baseline i samlet modificeret vdH-S score (middel ± SD score var 0,82 ± 2,62 i placebogruppen sammenlignet med -0,70 ± 2,53 i infliximab-gruppen; p < 0,001). I infliximab-gruppen forblev middelændringen i samlet modificeret vdH-S score under 0 i uge 54.

Infliximab-behandlede patienter viste signifikant forbedring i fysisk funktionsevne, vurderet ved HAQ. Signifikant forbedring i helbredsrelateret livskvalitet blev også påvist, målt med den fysiske og mentale component summary score af SF-36 i IMPACT 2.

Psoriasis hos voksne

Effekten af infliximab blev vurderet i to multicenter, randomiserede, dobbeltblinde studier: SPIRIT og EXPRESS. Patienter i begge studier havde plaque psoriasis (Body Surface Area [BSA] 10 % og Psoriasis Area and Severity Index [PASI] score 12). Det primære endepunkt i begge studier var procenten af patienter, som opnåede 75 % forbedring i PASI fra baseline i uge 10.

SPIRIT vurderede effekten af infliximab induktionsbehandling hos 249 patienter med plaque psoriasis, som tidligere havde fået PUVA eller systemisk behandling. Patienterne fik enten 3 eller, 5 mg/kg

infliximab eller placeboinfusioner i uge 0, 2 og 6. Patienter med en PGA score 3 havde mulighed for

at få en yderligere infusion af den samme behandling i uge 26.

I SPIRIT var andelen af patienter, der opnåede PASI 75 i uge 10 71,7 % i 3 mg/kg infliximab- gruppen, 87,9 % i 5 mg/kg infliximab-gruppen og 5,9 % i placebogruppen (p < 0,001). I uge 26, tyve uger efter den sidste induktionsdosis, var 30 % af patienterne i 5 mg/kg gruppen og 13,8 % af patienterne i

3 mg/kg gruppen PASI 75 respondere. Mellem uge 6 og 26 vendte symptomerne på psoriasis gradvis tilbage med en median tid til sygdomsrelaps på > 20 uger. Der sås intet reboundfænomen.

EXPRESS vurderede effekten af infliximab induktions- og vedligeholdelsesbehandling hos 378 patienter med plaque psoriasis. Patienterne fik 5 mg/kg infliximab eller placebo infusioner i uge 0, 2 og 6 efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling hver 8. uge indtil uge 22 i placebogruppen og indtil uge 46 i infliximab-gruppen. I uge 24 krydsede placebogruppen over til infliximab induktionsbehandling

(5 mg/kg) efterfulgt af infliximab vedligeholdelsesbehandling (5 mg/kg). Neglepsoriasis blev vurderet ved brug af Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). Tidligere behandling med PUVA, methotrexat, ciclosporin eller acitretin var modtaget af 71,4 % af patienterne, selv om de ikke nødvendigvis var behandlingsresistente. Nøgleresultater præsenteres i tabel 10. Hos infliximab- behandlede personer var signifikant PASI 50 respons tydelig ved det første besøg (uge 2) og PASI 75 respons ved det andet besøg (uge 6). Effekten var den samme i undergruppen af patienter, der var eksponeret for tidligere systemiske behandlinger sammenlignet med den totale studiepopulation.

Tabel 10

Resumé af PASI respons, PGA-respons og andel patienter, hvis negle alle var fri for psoriasis i uge 10, 24 og 50. EXPRESS

 

Placebo Infliximab

Infliximab 5 mg/kg

 

5 mg/kg

 

 

 

(i uge 24)

 

Uge 10

 

 

 

N

 

≥ 90 % forbedring

(1,3 %)

172 (57 1 %)a

≥ 75 % forbedring

(2,6 %)

242 (80 4 %)a

≥ 50 % forbedring

(7,8 %)

274 (91,0 %)

PGA helt væk (0) eller minimale (1)

(3,9 %)

242 (82 9 %)ab

PGA helt væk (0), minimale (1) eller lette (2)

(18,2 %)

275 (94 2 %)ab

Uge 24

N

 

≥ 90 % forbedring

(1,3 %)

161 (58 3 %)a

≥ 75 % forbedring

(3,9 %)

227 (82 2 %)a

≥ 50 % forbedring

(6,5 %)

248 (89,9 %)

PGA helt væk (0) eller minimale (1)

(2,6 %)

203 (73 6 %)a

PGA helt væk (0), minimale (1) eller lette (2)

(19,5 %)

246 (89 1 %)a

Uge 50

 

 

 

N

 

≥ 90 % forbedring

(50,0 %)

127 (45,2 %)

≥ 75 % forbedring

(76,5 %)

170 (60,5 %)

≥ 50 % forbedring

(89,7 %)

193 (68,7 %)

PGA helt væk (0) eller minimale (1)

(67,6 %)

149 (53,0 %)

PGA helt væk (0), minimale (1) eller lette (2)

(86,8 %)

189 (67,3 %)

Alle negle fri for psoriasisc

 

 

 

Uge 10

1/65 (1,5 %)

16/235 (6,8 %)

Uge 24

3/65 (4,6 %)

58/223 (26,0 %)a

Uge 50

27/64 (42,2 %)

92/226 (40,7 %)

ap < 0,001 for hver infliximab-behandlingsgruppe versus kontrol.

bN = 292.

cAnalysen var baseret på patienter med neglepsoriasis ved baseline (81,8 % af patienterne). Gennemsnitlig NAPSI- score ved baseline var hhv. 4,6 og 4,3 i infliximab- og placebogruppen.

Der blev registreret signifikante forbedringer fra baseline i DLQI (p < 0,001) og de fysiske og mentale del-scorer af SF 36 (p < 0,001 for hver enkelt delsammenligning).

Pædiatrisk population

Crohns sygdom hos børn (6 til 17 år)

I REACH-studiet fik 112 patienter (6 til 17 år, median alder 13,0 år) med moderat til svær aktiv Crohns sygdom (median pædiatrisk CDAI på 40) og utilstrækkelig respons på konventionel behandling 5 mg infliximab/kg i ugerne 0, 2 og 6. Alle patienterne skulle være på en stabil dosis af 6- MP, AZA eller MTX (35 % fik også kortiokosteroid ved baseline). De patienter, som af investigator blev vurderet til at have et klinisk respons i uge 10, blev randomiseret og fik 5 mg/kg infliximab enten hver 8. eller hver 12. uge som et vedligeholdelsesbehandlingsregimen. Hvis respons forsvandt under vedligeholdelsesbehandlingen, var cross-over til en højere dosis (10 mg/kg) og/eller kortere doseringsinterval (hver 8. uge) tilladt. Hos32 evaluérbare patienter blev doseringen ændret (9 personer i 8. ugers gruppen og 23 i 12. ugers gruppen). Fireogtyve af disse patienter (75,0 %) genvandt klinisk respons efter cross-over.

Andelen af personer med klinisk respons i uge 10 var 88,4 % (99/112), og andelen af personer, som opnåede klinisk remission i uge 10, var 58,9 % (66/112).

I uge 30 var andelen af personer med klinisk remission højere i 8-ugers gruppen (59,6 %; 31/52) end i 12-ugers gruppen (35,3 %, 18/51; p = 0,013). I uge 54 var tallene 55,8 % (29/52) og 23,5 % (12/51) for henholdsvis 8-ugers gruppen og 12-ugers gruppen (p < 0,001).

Data om fistler blev uddraget fra PCDAI-score. Af de 22 personer som havde fistler ved baseline, var henholdsvis 63,6 % (14/22), 59,1 % (13/22) og 68,2 % (15/22) i fuldstændig fistelrespons i uge 10, 30 og 54 i de kombinerede 8-ugers og 12-ugers vedligeholdelsesgrupper.

Derudover blev der observeret statistisk og klinisk signifikante forbedringer af livskvalitet og højde såvel som en signifikant reduktion i brug af kortikosteroid i forhold til baseline.

Colitis ulcerosa hos børn (6 til 17 år)

Infliximabs sikkerhed og virkning blev vurderet i et multicenter, randomiseret, open-label, parallelgruppe klinisk studie (C0168T72) hos 60 pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år (medianalder

14,5 år) med moderat til svær aktiv colitis ulcerosa (Mayo-score6-12; endoskopisk subscore 2)

med utilstrækkelig respons på konventionel behandling. Ved baseline fik 53 % af patienterne immunmodulerende behandling (6-MP, AZA og/eller MTX), og 62 % af patienterne fik kortikosteroider. Seponering af immunmodulatorer og nedtrapning af kortikosteroid-dosis var tilladt efter uge 0.

Alle patienter fik induktionsbehandling med 5 mg/kg infliximab i uge 0, 2, og 6. Patienter, der ikke havde responderet på infliximab i uge 8 (n = 15), fik ikke yderligere lægemiddel og gik tilbage til sikkerhedsopfølgning. Ved uge 8 blev 45 patienter randomiseret og fik 5 mg/kg infliximab enten hver 8. eller hver 12. uge som et vedligholdelsesregimen.

Andelen af patienter med klinisk respons i uge 8 var 73,3 % (44/60). Klinisk respons i uge 8 var den samme hos dem, som fik immunmodulator og hos dem, som ikke fik immunmodulator ved baseline. Klinisk remission i uge 8 var 33,3 % (17/51) målt ved pædiatrisk colitis ulcerosa aktivitets-indeks (PUCAI) scoren.

I uge 54 var andelen af patienter i klinisk remission målt ved PUCAI-scoren 38 % (8/21) i 8-ugers vedligholdelsesbehandlingsgruppen og 18 % (4/22) i 12-ugers vedligeholdelsesbehandlingsgruppen. For patienter, der fik kortikosteroider ved baseline, var andelen af patienter i remission, og som ikke fik kortikosteroider ved uge 54, 38,5 % (5/13) for 8-ugers vedligeholdelsesbehandlingsgruppen og 0 % (0/13) for 12-ugers vedligeholdelsesbehandlingsgruppen.

I dette studie var der flere patienter i gruppen 12 til 17 år end i gruppen 6 til 11 år (45/60 versus 15/60). Antallet af patienter i hver undergruppe er for lille til at drage definitive konklusioner omkring alderens indflydelse, men der var flere patienter i den yngre aldersgruppe, der fik øget deres dosis eller stoppede behandlingen på grund af utilstrækkelig virkning.

Andre pædiatriske indikationer

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med referencelægemidlet, som indeholder infliximab, i alle undergrupper af den pædiatriske population med reumatoid arthritis, juvenil idiopatisk arthritis, psoriasis arthritis, ankyloserende spondylitis, psoriasis og Crohns sygdom (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Enkelte intravenøse infusioner på 1, 3, 5, 10 eller 20 mg/kg infliximab udviste dosis-proportionale stigninger i den maksimale serumkoncentration (Cmax) samt området under koncentrationstidskurven

(AUC). Fordelingsvolumen ved steady state (median Vd på 3,0 til 4,1 liter) var ikke afhængig af den

indgivne dosis og indikerede, at infliximab især distribueres i det vaskulære fordelingsrum. Ingen tidsafhængig farmakokinetik sås. Eliminationsvejene for infliximab er ikke karakteriseret. Uomdannet infliximab blev ikke påvist i urin. Ingen større alders- eller vægtrelaterede forskelle i elimination eller fordelingsvolumen sås hos patienter med reumatoid arthritis. Farmakokinetikken for infliximab hos ældre patienter er ikke blevet undersøgt. Studier hos patienter med lever- eller nyresygdom er ikke blevet udført.

Ved enkeltdoser på 3, 5 eller 10 mg/kg var median værdier for Cmax henholdsvis 77, 118 og 277

mikrogram/ml. Median terminal halveringstid ved disse doser varierede fra 8 til 9,5 dage. Hos de fleste patienter kunne infliximab påvises i serum i mindst 8 uger efter den anbefalede enkeltdosis på 5 mg/kg til Crohns sygdom og reumatoid arthritis vedligeholdelsesdosis på 3 mg/kg hver 8. uge.

Gentagen indgift af infliximab (5 mg/kg ved 0, 2 og 6 uger i fistulerende Crohns sygdom, 3 eller 10 mg/kg hver 4. eller 8. uge i reumatoid arthritis) resulterede i en let akkumulering af infliximab i

serum efter den anden dosis. Ingen yderligere klinisk relevant akkumulering blev observeret. I de fleste patienter med fistulerende Crohns sygdom blev infliximab påvist i serum i 12 uger (interval 4- 28 uger) efter indgift af regimen.

Pædiatrisk population

En farmakokinetisk populationsanalyse baseret på data fra patienter med colitis ulcerosa (N = 60), Crohns sygdom (N = 112), juvenil reumatoid arthritis (N = 117) og Kawasakis sygdom (N = 16) med et overordnet aldersinterval fra 2 måneder til 17 år indikerede, at eksponering for infliximab var afhængig af legemsvægt på en ikke-lineær måde. Efter administration af infliximab 5 mg/kg hver 8. uge var den forventede mediane steady-state infliximab-eksponering (arealet under koncentrations- tids-kurven ved steady-state, AUCss) hos pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år ca. 20 % lavere end den forventede

median steady-state lægemiddel-eksponering hos voksne. Den mediane AUCss hos pædiatriske

patienter i alderen 2 år til under 6 år var forventet at være ca. 40 % lavere end hos voksne, selvom antallet af patienter, der bekræfter dette estimat, er begrænset.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Infliximab krydsreagerer ikke med TNFα fra andre arter end mennesker og chimpanser. Derfor er

konventionelle prækliniske sikkerhedsdata med infliximab begrænsede. I et toksicitetsstudie vedrørende udvikling udført på mus ved brug af et analogt antistof, der selektivt hæmmer den funktionelle aktivitet af muse TNFα, var der ingen tegn på maternal toksicitet, embryotoksicitet eller teratogenicitet. I et fertilitets- og generel reproduktionsfunktionsstudie var antallet af drægtige mus reduceret efter indgift af det samme analoge antistof. Det vides ikke, om dette fund skyldes virkninger på hannerne og/eller hunnerne. I et 6-måneders flerdosis toksicitetsstudie hos mus, ved brug af det samme analoge antistof mod muse TNFα, sås krystalaflejringer på linsekapslerne hos nogle af de behandlede hanmus. Ingen specifikke øjenundersøgelser er blevet udført hos patienter for at vurdere relevansen af dette fund for mennesker.

Langvarende studier er ikke blevet udført for at vurdere karcinogenicitet af infliximab. Studier hos mus, der mangler TNFα, viste ingen stigning i tumorer ved udsættelse for kendte tumorfremkaldere og/eller - fremskyndere.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Saccharose

Polysorbat 80

Monobasisk natriumphosphatmonohydrat

Dibasisk natriumphosphatheptahydrat

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3Opbevaringstid

36 måneder.

Den rekonstituerede opløsnings kemiske og fysiske stabilitet efter anbrud er påvist i 24 timer ved 25 °C. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes snarest muligt, og inden for 3 timer efter rekonstitution og fortynding. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstiderne og -betingelserne efter anbrud indtil anvendelse brugerens ansvar, og de bør ikke overskride 24 timer ved 2 °C til 8 °C.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Hætteglas (type 1 glas med en gummiprop og aluminiumshætte beskyttet med et plastiklåg) indeholdende 100 mg infliximab.

Flixabi findes i pakninger, der indeholder 1 hætteglas, og multipakninger, der indeholder 2, 3, 4 og 5 (2, 3, 4 og 5 pakninger med 1) hætteglas. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

1.Beregn dosis og det nødvendige antal Flixabi-hætteglas. Hvert Flixabi-hætteglas indeholder 100 mg infliximab. Beregn det samlede påkrævede volumen rekonstitueret Flixabi-opløsning.

2.Rekonstituer under aseptiske forhold hvert Flixabi-hætteglas med 10 ml vand til injektionvæsker ved hjælp af en sprøjte med en gauge 21 (0,8 mm) kanyle eller en mindre kanyle. Fjern plastiklåget fra hætteglasset og tør toppen med en 70 % alkoholvatpind. Indsæt sprøjtens kanyle i hætteglasset gennem midten af gummiproppen og ret strålen med vand til injektionsvæsker mod glasvæggen i hætteglasset. Bland forsigtigt opløsningen ved at slynge hætteglasset rundt for at opløse det lyofiliserede pulver. Undgå at svinge for længe eller for kraftigt. MÅ IKKE RYSTES. Opskumning af opløsningen ved rekonstitution er ikke usædvanligt. Lad den rekonstituerede opløsning stå i 5 minutter. Kontroller at opløsningen er farveløs til lysegul og opaliserende. Der kan opstå nogle få fine gennemsigtige partikler i koncentratet, da infliximab er et protein. Opløsningen må ikke anvendes, hvis den indeholder uigennemsigtige partikler, er misfarvet eller indeholder andre fremmedlegemer.

3.Fortynd det samlede volumen af den rekonstituerede dosis Flixabi-opløsning til 250 ml med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvæske, opløsning. Fortynd ikke det rekonstituerede Flixabi-koncentrat med andre infusionsvæsker. Dette kan gennemføres ved at udtrække et volumen af natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvæske, opløsning, fra 250 ml glasflasken eller infusionsposen svarende til voluminet af den rekonstituerede Flixabi-opløsning. Tilsæt langsomt det samlede volumen af rekonstitueret Flixabi-opløsning til 250 ml infusionsflasken eller -posen. Bland forsigtigt.

4.Indgiv infusionsvæsken over en periode på ikke mindre end den anbefalede infusionstid (se pkt. 4.2). Anvend kun et infusionssæt med et in-line, sterilt, ikke-pyrogent, minimalt proteinbindende filter (porestørrelse 1,2 mikrometer eller derunder). Da der ikke er anvendt

konserveringsmiddel, anbefales det, at indgivelsen af infusionsvæsken, opløsningen, begyndes så hurtigt som muligt og inden for 3 timer efter rekonstitution og fortynding. Når rekonstitution og fortynding er udført under aseptiske forhold, kan Flixabi infusionsvæske anvendes inden for

24 timer, hvis den opbevares ved 2 °C til 8 °C. Opbevar ikke rester af den ikke anvendte infusionsvæske til fornyet brug.

5.Der er ikke gennemført biokemiske forligelighedsstudier for at vurdere samtidig indgivelse af Flixabi med andre midler. Infunder ikke Flixabi i den samme intravenøse slange med andre midler.

6.Undersøg Flixabi visuelt for partikler eller misfarvning før indgivelsen. Anvendes ikke, hvis der observeres synligt uigennemsigtige partikler, misfarvning eller fremmedlegemer.

7.Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Samsung Bioepis UK Limited

3000 Hillswood Drive

Chertsey

Surrey KT16 0RS

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/16/1106/001

EU/1/16/1106/002

EU/1/16/1106/003

EU/1/16/1106/004

EU/1/16/1106/005

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26/05/2016

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet