Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galafold (migalastat hydrochloride) – Produktresumé - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Medicinens navnGalafold
ATC-kodeAmicus Therapeu
Indholdsstofmigalastat hydrochloride
ProducentAuthorised

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye oplysninger om sikkerheden hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Galafold 123 mg kapsler, hårde

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder migalastathydrochlorid svarende til 123 mg migalastat. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Kapsler, hårde.

Hårde kapsler, størrelse 2 (6,4 x 18,0 mm), med uigennemsigtig blå overdel og uigennemsigtig hvid underdel, der er mærket "A1001"med sort prægeblæk og indeholder hvidt til blegbrunt pulver.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Galafold er indiceret til langtidsbehandling af voksne og unge over 16 år med bekræftet diagnose på Fabrys sygdom (α-galaktosidase A-mangel), som har en behandlelig mutation (se tabellerne i pkt. 5.1).

4.2Dosering og administration

Behandling med Galafold bør påbegyndes og superviseres af speciallæger med erfaring i diagnosticering og behandling af Fabrys sygdom. Galafold er ikke beregnet til anvendelse sammen med enzymsubstitutionsterapi (se pkt. 4.4).

Dosering

Den anbefalede dosering for voksne og unge over 16 år er 123 mg migalastat (1 kapsel) én gang hver anden dag på samme klokkeslæt.

Glemt dosis

Galafold bør ikke indtages to på hinanden følgende dage. Hvis en dosis helt glemmes en dag, skal patienten genoptage behandlingen med Galafold på næste doseringsdag og -klokkeslæt.

Pædiatrisk population

Galafolds sikkerhed og virkning hos børn i alderen fra 0 til 15 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig på grundlag af alder (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Galafold frarådes anvendt hos patienter med Fabrys sygdom, som har en estimeret GFR under 30 ml/min/1,73 m2 (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Justering af Galafold-dosis er ikke nødvendig på grund af nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Administration

Til oral anvendelse. Eksponeringen for Galafold nedsættes med ca. 40 % ved indtagelse sammen med føde, hvorfor det ikke bør tages inden for to timer før eller efter et måltid. Galafold bør tages hver anden dag på samme klokkeslæt for at sikre optimale fordele for patienten.

Kapslerne skal synkes hele. Kapslerne må ikke skæres over, knuses eller tygges.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Det tilrådes at monitorerere nyrefunktion, ekkokardiografiske parametre og biokemiske markører regelmæssigt (hver 6. måned) hos patienter, der er sat i behandling med eller har skiftet til Galafold. Ved signifikant forværring af den kliniske tilstand bør yderligere evaluering af den kliniske tilstand eller seponering af Galafold overvejes.

Galafold er ikke indiceret til anvendelse hos patienter med ikke-behandlelige mutationer (se pkt. 5.1).

Der er ikke iagttaget aftagende proteinuri hos patienter ved behandling med Galafold.

Galafold frarådes til patienter med svær nyreinsufficiens, defineret som estimeret GFR under 30 ml/min/1,73 m2 (se pkt. 5.2).

Begrænsede data tyder på, at samtidig administration af en enkelt dosis Galafold og standard- enzymsubstitutionsterapi medfører en øget på 1 til 5 gange eksponering for agalsidase. Studiet indikerede også, at agalsidase ikke påvirker farmakokinetikken af migalastat. Galafold er ikke beregnet til administration sammen med enzymsubstitutionsterapi.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ud fra in vitro-data inducerer migalastat ikke CYP1A2, 2B6 eller 3A4. Endvidere er migalastat ikke en hæmmer af eller et substrat for CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4/5. Migalastat er ikke substrat for MDR1 eller BCRP og hæmmer ikke de humane efflukstransportører BCRP, MDR1 eller BSEP. Desuden er migalastat ikke substrat for MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 eller OCT2 og hæmmer ikke de humane optagelsestransportører OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 eller MATE2-K.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/Antikonception til mænd og kvinder

Galafold frarådes anvendt hos kvinder i den fertile alder, som ikke anvender antikonception.

Graviditet

Der er kun begrænsede data fra anvendelse af Galafold til gravide kvinder. Hos kaniner er udviklingstoksicitet kun iagttaget ved maternelt toksiske doser (se pkt. 5.3). Galafold frarådes under graviditet.

Amning

Det vides ikke, om Galafold udskilles i human mælk. Migalastat er imidlertid påvist i mælken hos ammende rotter. Det kan derfor ikke udelukkes, at der er risiko for, at et brystbarn bliver eksponeret for migalastat. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller Galafold seponeres, idet der tages hensyn til fordelene ved amning for barnet i forhold til den terapeutiske fordel for moderen.

Fertilitet

Galafolds indvirkning på fertiliteten hos mennesker er ikke undersøgt. Hos hanrotter er iagttaget forbigående og fuldt reversibel infertilitet ved behandling med migalastat i alle de undersøgte doser. Der blev iagttaget fuld reversibilitet efter 4 uger uden dosering. Tilsvarende iagttagelser er gjort præklinisk efter behandling med andre iminosukkerarter (se pkt. 5.3). Migalastat havde ingen indvirkning på fertiliteten hos hunrotter.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Galafold påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Den hyppigste bivirkning var hovedpine, som optrådte hos ca. 10 % af de patienter, der fik Galafold.

Tabel over bivirkninger

Hyppigheden defineres som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1 000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), meget sjælden (< 1/10 000) eller ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe og systemorganklasse er bivirkningerne opstillet efter aftagende alvorlighedsgrad.

Tabel 1: Bivirkninger med Galafold i de kliniske forsøg

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

 

 

 

Psykiske lidelser

 

Depression

 

 

 

Nervesystemet

Hovedpine

Paræstesi

 

 

Svimmelhed

 

 

Hypæstesi

 

 

 

Øre og labyrint

 

Vertigo

 

 

 

Hjerte

 

Palpitationer

 

 

 

Luftveje, thorax og

 

Dyspnø

mediastinum

 

Epistaxis

 

 

 

 

 

Mave-tarmkanalen

 

Diarré

 

 

Kvalme

 

 

Abdominalsmerter

 

 

Obstipation

 

 

Mundtørhed

 

 

Defækationstrang

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Hud og subkutane væv

 

Udslæt

 

 

Pruritus

Muskler, knogler og bindevæv

 

Muskelspasmer

 

 

Myalgi

 

 

Torticollis

 

 

 

 

Smerter i ekstremitet

Nyrer og urinveje

 

Proteinuri

 

 

 

Almene symptomer og

 

Træthed

reaktioner på

 

Smerter

 

 

administrationsstedet

 

 

 

 

 

Undersøgelser

 

Forhøjet kreatinkinase i blodet

 

 

Vægtstigning

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Ved overdosering anbefales understøttende behandling. Hovedpine og svimmelhed var de hyppigst indberettede bivirkninger ved Galafold-doser op til henholdsvis 1.250 mg og 2.000 mg.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: {Endnu ikke tildelt}; ATC kode: {endnu ikke tildelt

Fabrys sygdom er en progressiv X-bunden lysosomal aflejringssygdom, der rammer begge køn. Fabrys sygdom skyldes mutationer i GLA-genet, som medfører mangel på det lysosomale enzym α-galaktosidase A (α-Gal A), der er nødvendigt for metaboliseringen af glykosfingolipider (f.eks. GL-3, lyso-Gb3). Nedsat α-Gal A-aktivitet er derfor forbundet med progressiv ophobning af glykosfingolipider i følsomme organer og væv, hvilket fører til den morbiditet og mortalitet, der er forbundet med Fabrys sygdom.

Virkningsmekanisme

Visse GLA-mutationer kan medføre dannelse af abnormt foldede og ustabile mutantformer af α-Gal A. Migalastat er en farmakologisk beskyttelse (chaperone), der er designet til med høj affinitet at binde selektivt og reversibelt til de aktive steder på visse mutantformer af α-Gal A, de genotyper, der kaldes behandlelige mutationer. Binding af migalastat stabiliserer disse α-Gal A-mutantformer i det endoplasmatiske reticulum og muliggør transporten af dem til lysosomer. Når α-Gal A-aktiviteten i lyosomer genetableres ved fraspaltning af migalastat, medfører det katabolisering af GL-3 og beslægtede glykosfingolipider.

GLA-mutationer, der er behandlelige og ikke-behandlelige med Galafold, er anført i henholdsvis tabel 2 og tabel 3 nedenfor. GLA-mutationerne er endvidere tilgængelige for sundhedspersoner

www.galafoldamenabilitytable.com.

De anførte nukleotidændringer repræsenterer potentielle ændringer af DNA-sekvensen, der resulterer i en mutation af aminosyren. Mutationen af aminosyren (ændring af proteinsekvensen) er mest relevant, når der bestemmes når det er muligt at behandle. Hvis der er en dobbeltmutation på samme kromosom (både mænd og kvinder), kan patienten behandles, hvis dobbeltmutationen findes i én indgang i tabel 2) (f.eks. D55V/Q57L). Hvis der er en dobbeltmutation på forskellige kromosomer (kun hos kvinder), kan patienten behandles, hvis den ene af mutationerne findes i tabel 2).

Tabel 2: GLA-mutationer, der kanbehandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C eller c.70T>A

c.T70C eller c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C eller c.72G>T

c.G72C eller c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G eller c.102T>A

c.T102G eller c.T102A

N34K

c.103G>C eller c.103G>A

c.G103C eller c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C eller c.108G>T

c.G108C eller c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C eller c.124A>T

c.A124C eller c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A eller c.126G>C eller

c.G126A eller c.G126C eller

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A eller c.153G>T eller

c.G153A eller c.G153T eller

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c. A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

Tabel 2: GLA-mutationer, der kanbehandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A eller c.207C>G

c.C207A eller c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A eller c.216G>T eller

c.G216A eller c.G216T eller

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c. G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C eller c.261G>T

c.G261C eller c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A eller c.288G>T eller

c.G288A eller c.G288T eller

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C eller c.339T>A eller

c.T337C eller c.T339A eller

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A eller c.408T>G

c.T408A eller c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

Tabel 2: GLA-mutationer, der kanbehandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C eller c.471G>T

c.G471C eller c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G eller c.525C>A

c.C525G eller c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T eller c.561G>A eller

c.G561T eller c.G561A eller

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C eller c.609G>T

c.G609C eller c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

Tabel 2: GLA-mutationer, der kanbehandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A eller c.687T>G

c.T687A eller c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C eller c.720G>T

c.G720C eller c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C eller c.729G>T

c.G729C eller c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G eller c.747C>A

c.C747G eller c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C eller c.772G>A

c.G772C eller c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

Tabel 2: GLA-mutationer, der kanbehandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T eller c.831G>C

c.G831T eller c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T eller c.840A>C

c.A840T eller c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C eller c.868A>T

c.A868C eller c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A eller c.870G>C eller

c.G870A eller c.G870C eller

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T eller c.886A>C

c.A886T eller c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A eller c.888G>T eller

c.G888A eller c.G888T eller

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G eller c.897C>A

c.C897G eller c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

Tabel 2: GLA-mutationer, der kanbehandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T eller c.924A>C

c.A924T eller c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T eller c.936G>C

c.G936T eller c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C eller c.963G>T

c.G963C eller c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A eller c.966C>G

c.C966A eller c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C eller c.978G>T

c.G978C eller c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

Tabel 2: GLA-mutationer, der kanbehandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T eller c.1074G>C

c.G1074T eller c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold, er opført i tabel 3 nedenfor:

UKENDT i kolonnen "Ændring i proteinsekvens" angiver, at de af mutationerne forårsagede ændringer i proteinsekvensen ikke umiddelbart kan udledes af nukleotidændringerne, men skal fastlægges eksperimentelt. I disse tilfælde angiver spørgsmålstegnene i de tilhørende parenteser, at ændringerne heri ikke er bekræftet eksperimentelt og muligvis ikke er korrekte.

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.1A>C eller c.1A>T

c.A1C eller c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A eller c.3G>T eller

c.G3A eller c.G3T eller c.G3C

M1I

c.3G>C

 

 

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A eller c.72G>A

c.G71A eller c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A eller c.132G>A

c.G131A eller c.G132A

W44X

c.132G>T eller c.132G>C

c.G132T eller c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTC

c.134_138delTGCACinsGCT

L45R/H46S

G

CG

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

c.139T>C eller c.139T>A

c.T139C eller c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A eller 141G>A

c.G140A eller G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C eller c.141G>T

c.G141C eller c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.144G>T eller c.144G>C

c.G144T eller c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A eller c.155G>C

c.T154A eller c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A eller c.167G>C

c.T166A eller c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A eller c.188G>C

c.T187A eller c.G188C

C63S

c.194G>C (formodet

c.G194C (formodet

UKENDT (S65T )

splejsningssted)

splejsningssted )

 

c.194G>T (formodet

c.G194T (formodet

UKENDT (S65I )

splejsningssted)

splejsningssted)

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C; 1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

c.228G>C eller c.228G>A eller

c.G228C eller c.G228A eller

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G eller c.233C>A

c.C233G eller c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C eller c.241T>A

c.T241C eller c.T241A

W81R

c.242G>A eller c.243G>A

c.G242A eller c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T eller c.243G>C

c.G243T eller c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G eller c.258T>A

c.T258G eller c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G eller c.279C>A

c.C279G eller c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A eller c.281G>C

c.T280A eller c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A eller c.285G>A

c.G284A eller c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T eller c.285G>C

c.G285T eller c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G eller c.305C>A

c.C305G eller c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G eller c.369T>A

c.T369G eller c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A eller c.394G>C

c.G394A eller c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G eller c.402T>A

c.T402G eller c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A eller c.412G>C

c.G412A eller c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A eller c.439G>C

c.G439A eller c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C eller c.444T>A eller

c.A442C eller c.T444A eller

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G eller c.453C>A

c.C453G eller c.C453A

Y151X

c.456C>A eller c.456C>G

c.C456A eller c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

c.484T>C eller c.484T>A

c.T484C eller c.T484A

W162R

c.485G>A eller c.486G>A

c.G485A eller c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C eller c.486G>T

c.G486C eller c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C eller c.504A>T

c.A504C eller c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A eller c.515G>C

c.T514A eller c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A eller c.519C>G

c.C519A eller c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (formodet

c.G547A (formodet

UKENDT (G183S )

splejsningssted)

splejsningssted)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A eller c.552T>G

c.T552A eller c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T eller c.588A>C

c.A588T eller c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C eller c.610T>A

c.T610C eller c.T610A

W204R

c.611G>A eller 612G>A

c.G611A eller G612A

W204X

c.612G>T eller c.612G>C

c.G612T eller c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (formodet

c.G639A (formodet

UKENDT

splejsningssted)

splejsningssted)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A eller c.648T>G

c.T648A eller c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A eller c.666C>G

c.C666A eller c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C eller c.676T>A

c.T676C eller c.T676A

W226R

c.677G>A eller c.678G>A

c.G677A eller c.G678A

W226X

c.678G>T eller c.678G>C

c.G678T eller c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G eller c.702T>A

c.T702G eller c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C eller c.706T>A

c.T706C eller c.T706A

W236R

c.707G>A eller c.708G>A

c.G707A eller c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C eller c.708G>T

c.G708C eller c.G708T

W236C

c.712A>C eller c.714T>A eller

c.A712C eller c.T714A eller

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A eller c.735G>A

c.G734A eller c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C eller c.778G>A

c.G778C eller c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A eller c.784T>C

c.T784A eller c.T784C

W262R

c.785G>A eller c.786G>A

c.G785A eller c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C eller c.786G>T

c.G786C eller c.G786T

W262C

c.789T>A eller c.789T>G

c.T789A eller c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A eller c.798T>G

c.T798A eller c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (formodet

c.G801A (formodet

UKENDT (M267I )

splejsningssted)

splejsningssted)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A eller c.816C>G

c.C816A eller c.C816G

N272K

c.817T>C eller c.819T>A eller

c.T817C eller c.T819A eller

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A eller c.831G>A

c.G830A eller c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C eller c.837G>T

c.G837C eller c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C eller c.859T>A

c.T859C eller c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A eller c.861G>A

c.G860A eller c.G861A

W287X

c.861G>C eller c.861G>T

c.G861C eller c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G eller c.881T>A

c.T881G eller c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G eller c.894T>A

c.T894G eller c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G eller c.960T>A

c.T960G eller c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A eller c.982G>C

c.G982A eller c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C eller c.1018T>A

c.T1018C eller c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A eller c.1020G>A

c.G1019A eller c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C eller c.1023A>T

c.A1023C eller c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G eller c.1034C>A

c.C1034G eller c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C eller c.1045T>A

c.T1045C eller c.T1045A

W349R

c.1046G>A eller c.1047G>A

c.G1046A eller c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A eller c.1065C>G

c.C1065A eller c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A eller c.1081G>C

c.G1081A eller c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A eller c.1095T>G

c.T1095A eller c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C eller c.1149C>G

c.T1147C eller c.C1149G eller

F383L

eller c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A eller c.1197G>A

c.G1196A eller c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G eller c.1202C>A

c.C1202G eller c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.1288T>C

c.T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

UKENDT (del Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

UKENDT

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620i

UKENDT

 

nsCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

UKENDT (del Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

UKENDT (Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

UKENDT (E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

UKENDT (E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

UKENDT (E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

UKENDT (E66_Y123del; del

 

 

Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

UKENDT

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

UKENDT (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

UKENDT (del Exon3 og 4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

UKENDT (del Exon3 og 4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

UKENDT (del Exon3 og 4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

UKENDT (del Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

UKENDT (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

UKENDT

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T;383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C;644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

UKENDT (del Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

UKENDT

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

UKENDT

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353InsT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

UNKNOWN

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

UKENDT

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

UKENDT

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

UKENDT

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

UKENDT

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

UKENDT

IVS1-2A>G;IVS1-49T>C

c.[195-2A>G;195-49T>C]

UKENDT

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

UKENDT

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

UKENDT

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

UKENDT

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

UKENDT

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

UKENDT

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

UKENDT

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

UKENDT

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

UKENDT

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

UKENDT

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

UKENDT

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

UKENDT

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

UKENDT

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

UKENDT

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

UKENDT

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

UKENDT

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

UKENDT

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

UKENDT

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

UKENDT

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

UKENDT

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

UKENDT

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

UKENDT

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

UKENDT

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

UKENDT

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

UKENDT

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

UKENDT

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

UKENDT

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

UKENDT

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

UKENDT

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

UKENDT

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

UKENDT

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

UKENDT

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

UKENDT

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

UKENDT

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

UKENDT

Tabel 3: Mutationer, der ikke kan behandles med Galafold (migalastat)

Nukleotidændring

Nukleotidændring

Ændring i proteinsekvens

 

 

 

NP GAL 0719

Ikke alle mutationer er testet.

Farmakodynamiske virkninger

I farmakodynamiske fase 2-forsøg medførte behandling med Galafold sædvanligvis forøgelse af den endogene α-Gal A-aktivitet i hvide blodlegemer og i hud og nyrer hos størstedelen af patienterne. Hos patienter med behandlelige mutationer var der tendens til lavere GL-3-niveau i urinen og i nyrernes interstitielle kapillærer.

Klinisk virkning og sikkerhed

Galafolds kliniske virkning og sikkerhed er vurderet i to pivotale fase 3-studier og i et åbent forlængelsesstudie. Alle patienter fik den anbefalede dosis på 123 mg Galafold hver anden dag.

Det første fase 3-forsøg (ATTRACT) var et randomiseret, åbent forsøg med aktiv kontrol, hvor Galafolds virkning og sikkerhed blev sammenlignet med enzymsubstitutionsterapi (ERT) (agalsidase beta, agalsidase alfa) hos 52 mænd og kvinder med Fabrys sygdom, som fik enzymsubstitutionsbehandling før indtræden i forsøget, og som havde behandlelige mutationer (forsøg med ERT-erfarne patienter). Forsøget blev struktureret i to perioder. Under den første periode

(18 måneder) blev ERT-erfarne patienter randomiseret til at skifte fra ERT til Galafold eller fortsætte med ERT. Anden periode var en valgfri 12 måneders ikke-blindet forlængelse, hvor alle forsøgspersoner fik Galafold.

Det andet fase 3-forsøg (FACETS) var et 6 måneders randomiseret, dobbeltblindt (til og med måned 6) placebokontrolleret forsøg med en 18-måneders åben periode til vurdering af Galafolds virkning og sikkerhed hos 50 mænd og kvinder med Fabrys sygdom, som enten var ERT-naive, eller som ikke havde fået ERT-behandling i mindst 6 måneder, og som havde behandlelige mutationer (forsøg med ERT-naive patienter).

Nyrefunktion

I forsøget med ERT-erfarne patienter forblev nyrefunktionen stabil under op til 18 måneders behandling med Galafold. Den gennemsnitlige annualiserede ændringsrate i eGFRCKD-EPI var

-0,40 ml/min/1,73 m2 (95 % CI: -2,272; 1,478; n=34) i Galafold-gruppen versus -1,03 ml/min/1,73 m2 (95 % CI: -3,636; 1,575; n=18) i ERT-gruppen. Den gennemsnitlige annualiserede ændringsrate i eGFRCKD-EPI hos patienter, der blev behandlet i 30 måneder med Galafold, var -1,72 ml/min/1,73 m2 (95 % CI: -2,653; -0,782; n=31).

I forsøget med ERT-naive patienter og dets åbne forlængelse forblev nyrefunktionen stabil under 3 års behandling med Galafold. Efter gennemsnitligt 36 måneders behandling var den gennemsnitlige annualiserede ændringsrate i eGFRCKD-EPI -0,81 ml/min/1,73 m2 (95 % CI: -2,00; 0,37). Der blev ikke fundet klinisk signifikante forskelle i den indledende 6-måneders placebokontrollerede periode.

Masseindeks for venstre ventrikel (LVMi)

I forsøget med ERT-erfarne patienter var der efter 18 måneders behandling med Galafold en statistisk signifikant mindskelse i LVMi (p< 0,05). Baseline-værdierne var 95,3 g/m2 for Galafold-gruppen og 92,9 g/m2 for ERT-gruppen, og den gennemsnitlige ændring fra baseline i LVMi ved måned 18 var

- 6,6 (95 % CI: -11,0; -2,1; n=31) for Galafold og -2,0 (95 % CI: -11,0; 7,0; n=13) for ERT. Ændringen i LVMi (g/m2) fra baseline til måned 18 hos patienter med hypertrofi af venstre ventrikel (baseline-LVMi > 95 g/m2 for kvinder og baseline-LVMi > 115 g/m2 for mænd) var -8,4 (95 % CI:

-15,7; 2.6; n=13) for migalastat og 4,5 (95 % CI: -10,7; 18,4; n=5) for ERT. Efter 30 måneders behandling med Galafold, var den gennemsnitlige ændring fra baseline i LVMi -3,8 (95 % CI: -8,9; 1,3; n=28), og den gennemsnitlige ændring fra baseline i LVMi hos patienter med hypertrofi af venstre ventrikel ved baseline var -10,0 (95 % CI: -16,6; -3,3; n=10).

I forsøget med ERT-naive patienter medførte Galafold en statistisk signifikant mindskelse i LVMi (p< 0,05); den gennemsnitlige ændring fra baseline i LVMi ved måned 18 til 24 var

-7,7 (95 % CI:-15,4; -0,01; n=27). Efter opfølgning i det åbne forlængelsesforsøg var gennemsnitsændringen fra baseline i LVMi ved måned 30 til 36 -17,0 (95 % CI: -26,2; -7,9; n=15). Gennemsnitsændringen fra baseline i LVMi ved måned 18 til 24 hos patienter med hypertrofi af venstre ventrikel ved baseline (baseline-LVMi > 95 g/m2 for kvinder og baseline-LVMi > 115 g/m2 for mænd) var -18,6 (95 % CI: -38,2; 1,0; n=8). Efter opfølgning i det åbne forlængelsesforsøg var gennemsnitsændringen fra baseline i LVMi ved måned 30 til 36 -30,0 (95 % CI: -57,9; -2,2; n=4) hos patienter med venstre ventrikel-hypertrofi ved baseline. Der blev ikke iagttaget klinisk signifikante forskelle i LVMi i den indledende 6-måneders placebokontrollerede periode.

Substrat for sygdommen

I forsøget med ERT-erfarne patienter var plasmaniveauet let forøget, men forblev lavt hos patienter med behandlelige mutationer, som blev behandlet med Galafold i forsøgets 30 måneders varighed. Plasma lyso-Gb3 niveauet forblev også lavt hos patienter på ERT i op til 18 måneder.

I forsøget med ERT-naive patienter medførte Galafold statistisk signifikante reduktioner i plasmakoncentrationen af lyso-Gb3 og i GL-3-inklusioner i de interstitielle kapillærer i nyrerne hos patienter med behandlelige mutationer. De patienter, der i trin 1 blev randomiseret til Galafold, udviste en statistisk signifikant større reduktion (±SEM) i den gennemsnitlige aflejring af GL-3 i de interstitielle kapillærer (-0,25±0,10; -39 %) i måned 6 sammenlignet med patienter, der fik placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %; p=0,008). De patienter, der blev randomiseret til placebo i trin 1, og som overgik til Galafold i måned 6 (trin 2), udviste ligeledes et statistisk signifikant fald i GL-3-inklusioner i de interstitielle kapillærer i måned 12 (-0,33±0,15; -58 %; p=0,014). Der blev iagttaget en kvalitativ reduktion i GL-3-niveauet i flere typer af nyreceller: podocytter, mesangiale celler og glomerulære endotelceller, i løbet af 12 måneders behandling med Galafold.

Kombinerede kliniske resultater

I forsøget med ERT-erfarne patienter viste en analyse af de kombinerede kliniske resultater, der var sammensat af renale, kardiale og cerebrovaskulære hændelser eller dødsfald, viste det sig, at hyppigheden af hændelser var 29 % i Galafold-gruppen sammenlignet med 44 % i ERT-gruppen i 18 måneder. Frekvensen af hændelser hos patienter, der blev behandlet med Galafold i 30 måneder (32 %), svarede til 18 måneders perioden.

Patientrapporterede resultater – skala for vurdering af gastrointestinale symptomer

I forsøget med ERT-naive patienter viste analyser af skalaen for vurdering af gastrointestinale symptomer, at fra baseline til måned 6 var behandling med Galafold forbundet med statistisk signifikant bedring af diarré og refluks i forhold til placebo (p<0,05) for patienter med symptomer ved baseline. I den åbne forlængelsesperiode sås statistisk signifikant (p<0,05) bedring fra baseline af diarré og fordøjelsesbesvær og en tendens til bedring af obstipation.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Galafold i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med Fabrys sygdom (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed (AUC) af en enkelt oral dosis migalastathydrochlorid på 150 mg eller en enkelt 2-timers intravenøs infusion af 150 mg var ca. 75 %. Efter en enkelt oral dosis på 150 mg migalastathydrochlorid som opløsning var tiden til indtræden af maksimal plasmakoncentration ca.

3 timer. Plasmaeksponeringen af migalastat (AUC0-∞) og Cmax steg dosisproportionalt med orale doser af migalastathydrochloridfra 50 mg til 1250 mg.

Indtagelse af migalastat med et måltid med højt fedtindhold eller 1 time før et måltid med højt fedtindhold eller et let måltid eller 1 time efter et let måltid medførte en signifikant reduktion på 37 % til 42 % i den gennemsnitlige totale migalastateksponering (AUC0-∞) og en reduktion på 15 % til 40 % i den gennemsnitlige maksimale eksponering for migalastat (Cmax) i forhold til fastende tilstand. Se pkt. 4.2.

Fordeling

Efter stigende orale enkeltdoser (25-675 mg migalastathydrochlorid) var fordelingsvolumenet (Vz/F) af migalastat mellem 77 og 133 l hos raske forsøgspersoner, hvilket indikerer, at det er velfordelt i vævene og har større fordelingsvolumen end kroppens totale vandfase (42 l). Der var ingen målelig plasmaproteinbinding efter administration af [14C]-migalastathydrochlorid i koncentrationsområdet 1-100 M.

Biotransformation

Baseret på in vivo-data er migalastat substrat for UGT, der er en mindre vigtig udskillelsesvej. Migalastat er ikke substrat for P-glykoprotein (P-gP) in vitro, og det anses for usandsynligt, at migalastat vil være underlagt lægemiddelinteraktioner med CYP-enzymerne. I et farmakokinetisk forsøg hos raske mandlige forsøgspersoner, der fik 150 mg [14C]-migalastathydrochlorid, blev 99 % af den radioaktivt mærkede dosis genfundet i plasma og bestod af uomdannet migalastat (77 %) og de tre hydrogenerede O-glukuronidkonjugerede metabolitter M1, M2 og M3 (13 %). Ca. 9 % af den totale mængde radioaktivitet kunne ikke specificeres nærmere.

Elimination

I et farmakokinetisk forsøg hos raske mandlige forsøgspersoner, der fik 150 mg [14C]-migalastathydrochlorid blev ca. 77 % af den radioaktivt mærkede dosis genfundet i urinen, hvoraf 55 % blev udskilt som uomdannet migalastat og 4 % som kombinerede metabolitter M1, M2 og M3. 5 % af den samlede prøveradioaktivitet var ubestemte komponenter. Ca. 20 % af den totale radioaktivt mærkede dosis blev udskilt i fæces, hvor uomdannet migalastat var den eneste målte komponent.

Efter stigende orale enkeltdoser (25-675 mg migalastathydrochlorid) fandtes ingen tendens i clearance (CL/F). Ved dosen på 150 mg var CL/F ca. 11 til 14 l/time. Efter administration af de samme doser var den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (t1/2) mellem 3 og 5 timer.

Særlige populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Galafold er ikke undersøgt hos Fabry-patienter med GFR under 30 ml/min/1,73 m2. I et enkeltdosisstudie med Galafold hos personer uden Fabrys sygdom, men med forskellige grader af nyreinsufficiens var eksponeringen øget med en faktor 4,3 hos personer med svært nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er ikke udført studier hos personer med nedsat leverfunktion. Ud fra metaboliseringsveje og udskillelsesveje forventes nedsat leverfunktion ikke at have indvirkning på migalastats farmakokinetik.

Ældre (> 65 år)

I de kliniske studier med Galafold indgik et lille antal patienter over 65 år. Alderens betydning blev vurderet i en populationsfarmakokinetisk analyse af migalastats plasmaclearance hos den ERT-naive studiepopulation. Forskellen i clearance mellem Fabry-patienter over 65 og under 65 år var 20 %, hvilket ikke blev anset for at have klinisk betydning.

Køn

Migalastats farmakokinetiske egenskaber udviste ikke signifikante forskelle mellem kvinder og mænd, hverken hos raske forsøgspersoner eller hos patienter med Fabrys sygdom.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske studier viser ingen speciel risiko for mennesker ved behandling med migalastat, vurderet ud fra studier efter enkeltdoser og gentagne doser, med undtagelse af forbigående, fuldt reversibel infertilitet hos hanrotter. Den med migalastat-behandling forbundne infertilitet blev rapporteret ved klinisk relevant eksponering. Der blev iagttaget fuld reversibilitet efter 4 uger uden dosering. Tilsvarende er fundet efter behandling med andre iminosukkerarter præklinisk. I det embryoføtale toksicitetsstudie hos kaniner forekom embryoføtal død, reduceret gennemsnitlig fostervægt, forsinket ossifikation og let forhøjet forekomst af mindre væsentlige skeletabnormiteter kun ved doser forbundet med maternel toksicitet.

I et 104-ugers karcinogenicitetsstudie hos rotter var der øget forekomst af adenomer i øcellerne i pancreas hos handyr ved en dosis svarende til 19 gange højere eksponering (AUC) end ved den klinisk effektive dosis. Dette er en almindelig spontan tumor hos hanrotter med fri adgang til foder. Denne iagttagelse hos hanrotter anses ikke for at være behandlingsrelateret pga. fravær af tilsvarende fund hos hundyr og fravær af fund i et batteri af genotoksicitetsstudier og i karcinogenicitetsstudiet hos Tg.rasH2-mus samt fravær af præneoplastiske fund i pancreas hos gnavere og aber. Relevansen for mennesker er ukendt.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Kapselindhold

Stivelse, pregelatineret (majs)

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigotin (E132)

Printblæk

Shellac

Jernoxid, sort

Kaliumhydroxid

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

4 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav til opbevaringstemperatur for dette lægemiddel. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC / PCTFE- / PVC/Al-blister.

Pakningsstørrelse: 14 kapsler.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP

Det Forenede Kongerige

Tlf. 00 +44 1753 888 567 fax +44 1753 437 192 e-mail info@amicusrx.co.uk

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1082/001

9.DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

26.maj 2016

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

DD måned ÅÅÅÅ}

Detaljeret information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet