Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gilenya (fingolimod hydrochloride) – Produktresumé - L04AA27

Updated on site: 07-Oct-2017

Medicinens navnGilenya
ATC-kodeL04AA27
Indholdsstoffingolimod hydrochloride
ProducentNovartis Europharm Ltd

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

GILENYA 0,5 mg hårde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 0,5 mg fingolimod (som hydrochlorid).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel

16 mm lang kapsel med stærkt gul, uigennemsigtig overdel og hvid, uigennemsigtig underdel;

“FTY0.5 mg” er trykt i sort på overdelen, og der er trykt to radiale bånd med gult på underdelen.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Gilenya er indiceret som sygdomsmodificerende behandling i monoterapi ved meget aktiv recidiverende-remitterende multipel sklerose hos følgende voksne patienter:

-Patienter med højaktiv sygdom på trods af et fuldstændigt og tilstrækkeligt behandlingsforløb med mindst en sygdomsmodificerende behandling (for undtagelser og information om udvaskningsperioder, se pkt. 4.4 og 5.1).

eller

-Patienter med svær hurtig-udviklende recidiverende-remitterende multipel sklerose, defineret ved 2 eller flere invaliderende attaker på ét år og med 1 eller flere læsioner med opladning efter gadolinium ved kraniel MR-scanning eller en signifikant stigning i T2-læsionsbyrde i forhold til en tidligere nylig MR-scanning.

4.2Dosering og administration

Behandlingen bør indledes og gennemføres under opsyn af en læge med erfaring i multipel sklerose.

Dosering

Den anbefalede dosis af Gilenya er 0,5 mg indtaget oralt en gang dagligt. Gilenya kan tages sammen med eller uden mad.

Det anbefales at udføre samme første-dosis-monitorering som ved behandlingsstart, når behandling har været afbrudt i:

1 dag eller mere i løbet af de første 2 uger af behandlingen.

mere end 7 dage i løbet af uge 3 og 4 i behandlingen.

mere end 2 uger efter den første måned af behandlingen.

Hvis afbrydelse af behandlingen er af kortere varighed end nævnt ovenfor, skal behandlingen fortsætte med den næste dosis som planlagt (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Ældre patienter

Gilenya skal anvendes med forsigtighed til patienter på 65 år og derover, da de tilgængelige data vedrørende sikkerhed og effektivitet er utilstrækkelige (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Gilenya er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion i multipel sklerose pivotale studier. Vurderet på grundlag af kliniske farmakologiske studier er det ikke nødvendigt at justere dosis til patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Gilenya må ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3). Skønt det ikke er nødvendigt at justere dosis til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, skal der udvises forsigtighed ved initiering af behandling af disse patienter med Gilenya (se pkt. 4.4 og 5.2).

Diabetiske patienter

Gilenya er ikke undersøgt hos patienter med både multipel sklerose og diabetes mellitus. Gilenya skal anvendes med forsigtighed til disse patienter på grund af en potentiel forøgelse af risikoen for makulaødem (se pkt. 4.4 og 4.8). Hos disse patienter skal der regelmæssigt foretages oftalmologiske undersøgelser for makulaødem.

Pædiatrisk population

Gilenyas sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0 til 18 år er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

4.3Kontraindikationer

Kendt immundefektsyndrom.

Patienter med øget risiko for opportunistiske infektioner inklusive immunkompromitterede patienter (inklusive dem som er i immunosuppressiv behandling, eller dem som er immunkompromitterede af tidligere behandlinger).

Alvorlige aktive infektioner, aktive kroniske infektioner (hepatitis, tuberkulose). Kendte, aktive maligniteter.

Svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C).

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Bradykardi

Påbegyndelse af behandling med Gilenya medfører et forbigående fald i hjertefrekvensen og kan også være forbundet med forsinkelse i den atrioventrikulære impulsoverledning, inklusive forbigående, spontant ophørende komplet AV-blok i enkeltstående tilfælde (se pkt. 4.8 og 5.1).

Efter den første dosis begynder faldet i hjertefrekvensen inden for en time og er maksimal inden for 6 timer. Denne efter-dosis-virkning varer ved de følgende dage, sædvanligvis i mildere grad, og aftager som regel i løbet af de efterfølgende uger. Ved fortsat administration vender den gennemsnitlige hjertefrekvens tilbage mod udgangsværdien i løbet af en måned. Nogle patienter vil dog opleve, at hjertefrekvensen ikke er vendt tilbage til udgangsværdien ved slutningen af første måned. Ledningsforstyrrelser har typisk været forbigående og asymptomatiske. De har normalt ikke

været behandlingskrævende og er ophørt i løbet af de første 24 timers behandling. Om nødvendigt kan fingolimod-induceret fald i hjertefrekvensen reverteres med parenterale doser af atropin eller isoprenalin.

Alle patienter skal have optaget ekg og målt blodtryk før og 6 timer efter den føste dosis af Gilenya. Alle patienter skal monitoreres i 6 timer for symptomer på bradykardi med måling af puls og blodtryk hver time. Kontinuerlig (real time) ekg-monitorering i 6-timers-perioden anbefales.

Hvis der opstår bradykardi-relaterede symptomer efter doseringen, skal der iværksættes passende klinisk behandling, og monitoreringen skal fortsætte, indtil symptomerne er ophørt. Hvis en patient har behov for farmakologisk intervention under første-dosis-monitoreringen, skal patienten monitoreres natten over på sygehus og første-dosis-monitorering skal gentages efter anden dosis af Gilenya.

Hvis hjertefrekvensen ved 6 timer er den laveste værdi, efter den første dosis blev administreret (antydende at den maksimale farmakodynamiske virkning på hjertet endnu ikke er nået), skal monitoreringen forlænges med mindst 2 timer, og indtil hjertefrekvensen stiger igen. Hvis hjertefrekvensen efter 6 timer er <45 slag pr. minut, eller hvis ekg viser nyopstået AV-blok af 2. grad eller derover eller QTc-interval ≥500 msek., skal der også foretages forlænget monitoring (monitorering mindst natten over), og indtil tilstanden er ophørt. Tilstedeværelse af 3. grads AV-blok på et hvilket som helst tidspunkt skal også medføre forlænget monitorering (monitorering mindst natten over).

Der er rapporteret meget sjældne tilfælde af T-takinversion hos patienter behandlet med fingolimod. I tilfælde af T-takinversion bør den ordinerende læge sikre, at der ikke er symptomer relateret til myokardieiskæmi. Hvis der er mistanke om myokardieiskæmi, anbefales rådgivning fra kardiolog.

På grund af risiko for alvorlige rytmeforstyrrelser bør Gilenya ikke anvendes til patienter med Mobitz type II AV-blok af 2. grad eller derover, syg sinus-syndrom eller sinuatrialt blok, symptomatisk bradykardi eller tilbagevendende synkope i anamnesen eller til patienter med signifikant QT- forlængelse (QTc >470 msek. (kvinder) eller >450 msek. (mænd)). Da signifikant bradykardi tolereres dårligt af patienter med iskæmisk hjertesygdom (inklusive angina pectoris), cerebrovaskulær sygdom, myokardie-infarkt i anamnesen, kongestiv hjerteinsufficiens, tidligere hjertestop, ukontrolleret hypertension eller svær søvnapnø, bør Gilenya ikke anvendes til disse patienter. Til sådanne patienter bør behandling med Gilenya kun overvejes, hvis de forventede fordele opvejer de mulige risici. Hvis behandling overvejes, skal der søges rådgivning hos en kardiolog inden initiering af behandling for at fastlægge den mest hensigtsmæssige monitorering. Det anbefales at forlænge monitoreringen mindst natten over ved behandlingsstart (se også pkt. 4.5).

Gilenya er ikke undersøgt hos patienter med arytmier, som kræver behandling med antiarytmika af klasse Ia (fx quinidin, disopyramid) eller klasse III (fx amiodaron, sotalol). Lægemidler af klasse Ia og III mod arytmi er sat i forbindelse med tilfælde af torsades de pointes hos patienter med bradykardi. Da påbegyndelse af behandling med Gilenya medfører nedsat hjertefrekvens, må Gilenya ikke gives sammen med disse lægemidler.

Der er begrænset erfaring med Gilenya til patienter, der samtidig er i behandling med betablokkere, calciumantagonister, som sænker hjertefrekvensen (som fx verapamil eller diltiazem) eller andre lægemidler, der kan sænke hjertefrekvensen (fx ivabradin, digoxin, kolinesterasehæmmere eller pilocarpin). Da behandlingsstart med Gilenya også er forbundet med fald i hjertefrekvensen (se også pkt. 4.8, Bradykardi), kan samtidig anvendelse af disse stoffer under initiering af Gilenya være forbundet med alvorlig bradykardi og hjerteblok. På grund af den potentielle additive virkning på hjertefrekvensen bør behandling med Gilenya ikke startes hos patienter, som samtidig er i behandling med disse lægemidler (se også pkt. 4.5). Til disse patienter skal behandling med Gilenya kun overvejes, hvis de forventede fordele opvejer de mulige risici. Hvis behandling med Gilenya overvejes, bør der søges rådgivning hos en kardiolog vedrørende skift til lægemidler, der ikke sænker hjertefrekvensen, før behandlingen initieres. Hvis medicinen, som sænker hjertefrekvensen, ikke kan seponeres, skal der søges rådgivning hos en kardiolog for at fastlægge passende monitorering efter første dosis. Det anbefales at forlænge monitorering mindst natten over (se også pkt. 4.5).

Virkningerne på hjertefrekvensen og den atrioventrikulære impulsoverledning kan forekomme igen, når behandlingen med Gilenya genoptages, afhængigt af varigheden af afbrud i behandlingen og tiden siden start af behandling med Gilenya. Det anbefales at udføre samme første-dosis-monitorering som ved behandlingsstart, når behandling har været afbrudt i:

1 dag eller mere i løbet af de første 2 uger af behandlingen.

mere end 7 dage i løbet af uge 3 og 4 i behandlingen.

mere end 2 uger efter den første måned af behandlingen.

Hvis afbrydelse af behandlingen er af kortere varighed end nævnt ovenfor, skal behandlingen fortsætte med den næste dosis som planlagt.

QT-interval

I en grundig QT-intervalundersøgelse med doser på 1,25 og 2,5 mg fingolimod ved steady state, medens en negativ kronotropisk virkning af fingolimod stadig var til stede, medførte behandling med fingolimod en forlængelse af QTc-intervallet med en øvre grænse for 90 % CI ≤13,0 ms. Der er ingen forbindelse mellem fingolimods dosis- eller eksponeringrespons og forlængelsen af QTc-intervallet. Der er ikke noget konsekvent signal om øget forekomst af QTc-interval-outliers forbundet med behandling med fingolimod, hverken absolut eller i form af en ændring i forhold til udgangsværdien.

Den kliniske relevans af disse fund er ikke kendt. Der er ikke set klinisk relevant forlængelse af QTc- intervallet i multipel sklerosestudier, men patienter med risiko for QT-forlængelse blev ikke inkluderet i de kliniske forsøg.

Man bør undgå behandling med lægemidler, som kan forlænge QT-intervallet, hos patienter med relevante risikofaktorer som fx hypokaliæmi eller medfødt QT-forlængelse.

Infektioner

En vigtig farmakodynamisk effekt af Gilenya er en dosisafhængig reduktion af det perifere lymfocyttal til 20-30 % af udgangsværdierne. Dette skyldes den reversible tilbageholdelse af lymfocytter i lymfevæv (se pkt. 5.1).

Der bør foreligge resultat af en komplet blodtælling (CBC) (dvs. indenfor 6 måneder eller efter afbrydelse af tidligere behandling). Periodisk CBC anbefales også under behandlingen, efter

3 måneder og mindst en gang årligt derefter og ved tegn på infektion. Ved et absolut lymfocyttal på <0,2 x 109/l, som bekræftes ved en gentagen måling, skal behandlingen afbrydes indtil normalisering, fordi fingolimod-behandlingen i kliniske studier blev afbrudt hos patienter med absolut lymfocyttal <0,2 x 109/l.

Hvis patienten har en aktiv, svær infektion, skal behandlingen med Gilenya udsættes indtil patienten er restitueret.

Patienter skal undersøges for immunitet overfor varicella (skoldkopper) før behandling med Gilenya. Det anbefales, at patienter, som ikke har haft skoldkopper diagnosticeret af en læge, eller ikke har dokumentation for et fuldt vaccinationsprogram med skoldkoppevaccine, testes for antistoffer mod varicella zoster-virus (VZV), før behandling med Gilenya påbegyndes. Et fuldt vaccinationsprogram med skoldkoppevaccine anbefales før påbegyndelse af behandling med Gilenya hos antistofnegative patienter (se pkt. 4.8). Indledning af behandling med Gilenya skal udsættes til 1 måned efter vaccination for at opnå den fulde virkning af vaccinen.

Gilenyas virkning på immunsystemet kan muligvis øge risikoen for infektioner inklusive opportunistiske infektioner (se pkt. 4.8). Der skal iværksættes effektive diagnostiske og terapeutiske strategier hos patienter, der får symptomer på infektion, mens de er i behandling. Patienterne skal instrueres i at rapportere symptomer på infektion til deres læge under behandlingen.

Hvis patienten udvikler en alvorlig infektion, skal det overvejes, at seponere Gilenya, og forholdet mellem fordele og risici skal overvejes, før behandlingen genoptages.

Der er efter markedsføringen indberettet tilfælde af kryptokokmeningitis (en svampeinfektion) efter ca. 2-3 års behandling, dog er den nøjagtige sammenhæng med behandlingsvarigheden ikke kendt (se pkt. 4.8). Patienter med symptomer, som stemmer overens med kryptokokmeningitis (fx hovedpine forbundet med mentale ændringer som fx konfusion, hallucinationer og/eller personlighedsændringer) skal straks udredes diagnostisk. Hvis kryptokokmeningitis diagnoticeres, skal fingolimod seponeres, og der skal iværksættes passende behandling. En speciallæge i infektionsmedicin bør konsulteres, hvis behandlingen ønskes genoptaget.

Der er efter markedsføringen indberettet tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) under behandling med fingolimod (se pkt. 4.8). PML er en opportunistisk infektion forårsaget af John- Cunningham-virus (JCV) og kan være dødelig eller medføre svær invaliditet. Der har optrådt tilfælde af PML efter ca. 2-3 års monoterapibehandling hos patienter, der ikke tidligere har været behandlet med natalizumab, dog er den nøjagtige sammenhæng med behandlingsvarigheden ikke kendt. Yderligere tilfælde af PML er set hos patienter, som tidligere er blevet behandlet med natalizumab, hvilket har en kendt årsagssammenhæng med PML. PML kan kun opstå i nærvær af JCV-infektion. Hvis JCV-test foretages, skal det tages i betragtning, at indflydelsen af lymfopeni på nøjagtigheden af anti-JCV-antistoftesten ikke er undersøgt hos patienter behandlet med fingolimod. Ligeledes skal man være opmærksom på, at en negativ anti-JCV-antistoftest ikke udelukker muligheden for en efterfølgende JCV-infektion. Inden behandlingen med fingolimod initieres, skal en baseline-MR være til rådighed (som regel inden for 3 måneder) som reference. Ved rutinemæssig MR-scanning (i henhold til nationale og lokale retnongslinjer) skal lægen være opmærksom på forandringer tydende på PML. MR-scanning bør overvejes som led i øget agtpågivenhed hos patienter, der anses for at have en øget risiko for PLM. Ved mistanke om PML skal MR-scanning udføres straks med henblik på diagnosticering, og fingolimod skal seponeres, indtil PML er blevet udelukket.

Udskillelse af fingolimod efter behandlingsophør kan tage op til to måneder; man skal derfor fortsat være på vagt over for infektioner i hele denne periode. Patienterne skal instrueres i at rapportere symptomer på infektion i op til to måneder efter seponering af fingolimod.

Makulaødem

Der er rapporteret makulaødem med eller uden visulle symptomer hos 0,5 % af patienter behandlet med fingolimod 0,5 mg, fortrinsvis inden for de første 3-4 måneder af behandlingen (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor at foretage en oftalmologisk undersøgelse 3-4 måneder efter påbegyndt behandling. Hvis en patient rapporterer synsforstyrrelser på noget tidspunkt under behandlingen, skal der foretages en vurdering af fundus, herunder også af makula.

For patienter, som tidligere har haft uveitis, og patienter med diabetes mellitus er der en øget risiko for makulaødem (se pkt. 4.8). Gilenya er ikke undersøgt hos patienter med både multipel sklerose og diabetes mellitus. Det anbefales, at patienter med både multipel sklerose og diabetes mellitus eller tidligere uveitis får foretaget en oftalmologisk vurdering, før behandling med Gilenya påbegyndes, samt opfølgende vurderinger under behandlingen.

Fortsat behandling med Gilenya af patienter med makulaødem er ikke undersøgt. Det anbefales at afbryde behandlingen med Gilenya, hvis patienten udvikler makulaødem. Når der skal træffes beslutning om, hvorvidt behandling med Gilenya skal genoptages efter makulaødemet er forsvundet, skal der tages hensyn til de potentielle fordele og risici for den enkelte patient.

Leverfunktion

Der er forekommet forhøjede leverenzymer specielt alanin-aminotransferase (ALAT), men også gamma-glutamyltransferase (GGT) og aspartat-aminotransferase (ASAT) hos multipel sklerosepatienter i behandling med Gilenya. Under kliniske studier er der forekommet forhøjelser af leveraminotransferase på 3 eller flere gange den øvre normalgrænse (upper limit of normal, ULN) hos 8,0 % af de patienter, der blev behandlet med fingolimod 0,5 mg, sammenlignet med 1,9 % af placebopatienterne. Forhøjelser på 5 gange ULN forekom hos 1,8 % af patienterne på fingolimod og 0,9 % af patienterne på placebo. Fingolimodbehandlingen blev afbrudt i de kliniske studier ved forhøjelser på mere end 5 gange ULN. Forhøjelse af lever aminotransferaser forekom igen ved

genoptagelse af behandlingen hos nogle patienter, hvilket taler for en sammenhæng med fingolimod. I kliniske studier forekom aminotransferasestigning på alle tidspunkter under behandlingen, men de fleste tilfælde forekom i løbet af de første 12 måneder. Serumaminotransferaseniveauerne blev normale igen inden for ca. 2 måneder efter seponering af fingolimod.

Gilenya er ikke undersøgt hos patienter med svære leverskader (Child-Pugh klasse C) og bør ikke anvendes til denne type patienter (se pkt. 4.3).

Da fingolimod har immunsuppressive egenskaber bør initiering af behandling udsættes hos patienter med aktiv viral hepatitis indtil infektionen er ophørt.

Der bør være nye målinger (dvs. indenfor de seneste 6 måneder) af aminotransferaser og bilirubin tilgængelige ved indledning af behandling med Gilenya. Hvis der ikke er kliniske symptomer, bør lever-aminotransferaser måles ved måned 1, 3, 6, 9 og 12 under behandlingen og periodisk derefter. Hvis lever-aminotransferaser stiger til over 5 gange ULN, bør hyppigere monitorering indledes, inklusive måling af serumbilirubin og alkalisk fosfatase (ALP). Ved gentagne målinger af lever- aminotransferase 5 gange ULN skal behandling med Gilenya afbrydes og først genoptages, når lever- aminotransferase-værdier er normaliseret.

Patienter, der udvikler symptomer, der tyder på nedsat leverfunktion, såsom uforklarlig kvalme, opkastning, mavesmerter, træthed, appetitløshed eller gulsot og/eller mørk urin, bør have målt leverenzymer, og Gilenya bør seponeres, hvis der konstateres signifikant leverskade (fx leveraminotransferaseniveau på mere end 5 gange ULN og/eller forhøjet serumbilirubin). Genoptagelse af behandlingen vil være afhængig af, om der findes anden årsag til leverskaden, og af forholdet mellem den gavn patienten har af at genoptage behandling og risikoen for recidiv af nedsat leverfunktion.

Selvom der ikke er data, der viser, at patienter med leversygdom har en øget risiko for at udvikle forhøjede leverenzymer under behandling med Gilenya, bør der udvises forsigtighed ved anvendelse af Gilenya hos patienter med signifikant leversygdom i anamnesen.

Interferens med serologisk testning

Da fingolimod nedsætter antallet af lymfocytter i blodet på grund af omfordeling til sekundære lymfoide organer, kan tællinger af det perifere lymfocyttal ikke anvendes til at vurdere status for en delmængde af lymfocytter hos en patient, der behandles med Gilenya. Laboratorietests, som indebærer anvendelse af cirkulerende mononukleære celler, kræver større blodmængder på grund af reduktionen af antallet af cirkulerende lymfocytter.

Virkning på blodtrykket

Patienter med hypertension, som ikke var medicinsk kontrolleret, blev ekskluderet fra deltagelse i kliniske studier udført før markedsføring. Der skal iagttages forsigtighed, hvis patienter med ukontrolleret hypertension behandles med Gilenya.

I multipel sklerosestudierne oplevede patienter behandlet med fingolimod 0,5 mg en gennemsnitlig øgning på ca. 3 mmHg i det systoliske blodtryk og ca. 1 mmHg i det diastoliske blodtryk. Blodtryksstigningen blev opdaget ca. 1 måned efter behandlingsstart og persisterede under fortsat behandling. I det placebokontrollerede 2-års studie blev hypertension rapporteret som en bivirkning hos 6,5 % af patienterne i behandling med fingolimod 0,5 mg og hos 3,3 % af placebopatienterne. Blodtrykket bør derfor monitoreres jævnligt under behandling med Gilenya.

Virkning på respirationen

Der blev observeret en mindre dosisafhængig reduktion i værdierne for forceret ekspirationsvolumen (FEV1) og lungediffusionskapacitet for kulmonooxid (DLCO) ved behandling med Gilenya startende ved måned 1 og forblivende stabil derefter. Gilenya bør anvendes med forsigtighed hos patienter med svær respiratorisk lidelse, lungefibrose og kronisk obstruktiv lungesygdom (se også pkt. 4.8).

Posterior reversibelt encefalopati-syndrom

Der er i kliniske studier og efter markedsføring rapporteret sjældne tilfælde af posterior reversibelt encefalopati-syndrom (PRES) (se pkt. 4.8). De rapporterede symptomer inkluderede pludseligt opstået kraftig hovedpine, kvalme, opkastning, ændring i mental tilstand, synsforstyrrelser og kramper. Symptomerne på PRES er sædvanligvis reversible, men der kan udvikles iskæmisk apopleksi eller hjerneblødning. Forsinkelse i diagnose og behandling kan føre til permanente neurologiske sequelae. Hvis der er mistanke om PRES, skal Gilenya seponeres.

Forudgående immunsupprimerende eller immunmodulerende behandlinger

Der er ikke udført studier til vurdering af Gilenyas virkning og sikkerhed ved skift fra teriflunomid-, dimethylfumarat- eller alemtuzumab-behandling til Gilenya. Ved skift fra en anden sygdomsmodificerende behandling til Gilenya skal der tages hensyn til den anden behandlings halveringstid og virkningsmåde for at undgå additiv immunesupprimerende virkning og samtidig minimere risikoen for reaktivering af sygdommen. CBC anbefales før initiering af Gilenya for at sikre, at den tidligere behandlings virkning på immunsystemet (dvs. cytopeni) er ophørt.

Gilenya kan normalt startes straks efter seponering af interferon eller glatirameracetat.

For dimethylfumarat bør udvaskningsperioden være tilstrækkelig lang til, at CBC er på udgangsniveau, før behandling med Gilenya startes.

På grund af natalizumabs lange halveringstid tager eliminationen normalt op til 2-3 måneder efter behandlingsophør. Teriflunomid elimineres også langsomt fra plasma. Uden en accelereret eliminationsprocedure kan clearence af teriflunomid fra plasma tage fra flere måneder til op til 2 år. Det anbefales at udføre en accelereret eliminationsprocedure som beskrevet i produktresumeet for teriflunomid, alternativt bør udvaskningsperioden ikke være kortere en 3,5 måned. Det er nødvendigt at tage forholdsregler mod potentiel samtidig immunsupprimerende virkning, når patienter skifter fra natazulimab eller teriflunomid til Gilenya.

Alemtuzumab har en kraftig og langvarig immunsupprimerende virkning. Da den faktiske varighed af immunsuppression ikke er kendt, kan påbegyndelse af Gilenyabehandling ikke anbefales, medmindre fordelen ved en sådan behandling klart opvejer risikoen for den enkelte patient.

En beslutning om samtidig længerevarende behandling med kortikosteroider skal ske efter nøje overvejelser.

Indgivelse sammen med potente CYP-induktorer

Kombination af fingolimod og potente CYP-induktorer bør ske med forsigtighed. Samtidig indgivelse af perikon frarådes (se pkt. 4.5)

Basalcellekarcinom

Der er rapporteret basalcellekarcinom (BCC) hos patienter, der får Gilenya (se pkt. 4.8). Der skal udvises opmærksomhed på hudlæsioner, og en medicinsk vurdering af huden anbefales ved start, efter et års behandling og derefter mindst årligt baseret på en klinisk vurdering. Patienter bør henvises til en dermatolog i tilfælde af observation af mistænkelige hudlæsioner.

Behandlingsophør

Hvis det besluttes at stoppe behandlingen med Gilenya, er det nødvendigt med et 6-ugers interval uden behandling, baseret på halveringstid, for at udvaske fingolimod fra cirkulationen (se pkt. 5.2) Lymfocyttallene vender progressivt tilbage til det normale niveau i løbet af 1-2 måneder efter behandlingsophør (se pkt. 5.1). Påbegyndelse af anden behandling i denne periode, vil medføre samtidig eksponering for fingolimod. Anvendelse af immunsuppresiva hurtigt efter ophør med Gilenya kan medføre en forstærket påvirkning af immunsystemet; det er derfor nødvendigt at udvise forsigtighed.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Antineoplastiske, immunmodulerende eller immunsupprimerende behandlinger Antineoplastiske, immunmodulerende eller immunsupprimerende behandlinger bør ikke gives samtidig på grund af risikoen for forstærket påvirkning af immunsystemet (se pkt. 4.3 og 4.4).

Der skal også udvises forsigtighed, når patienter skifter fra langtidsvirkende behandlinger, som påvirker immunsystemet, såsom natalizumab, teriflunomid eller mitoxantron (se pkt. 4.4). I kliniske studier hos patienter med multipel sklerose har samtidig behandling af attakker med kortikosteroider i en kort periode ikke været forbundet med forhøjet infektionsrate.

Vaccination

Under og i op til to måneder efter behandling med Gilenya kan vaccination være mindre effektiv. Anvendelse af svækkede vacciner kan indbære en infektionsrisiko og skal derfor undgås (se pkt. 4.4 og 4.8).

Bradykardiinducerende stoffer

Fingolimod er blevet undersøgt i kombination med atenolol og diltiazem. Når fingolimod blev anvendt sammen med atenolol i en interaktionsundersøgelse i raske frivillige, blev hjertefrekvensen nedsat med yderligere 15 % ved påbegyndelse af fingolimodbehandlingen, en effekt, der ikke ses sammen med diltiazem. Behandling med Gilenya bør ikke startes hos patienter, som får betablokkere eller andre stoffer, som kan nedsætte hjertefrekvensen, såsom klasse Ia- og III-antiarytmika, calciumantagonister (som verapamil eller diltiazem), ivabradin, digoxin, kolinesterasehæmmere eller pilocarpin, på grund af de potentielle forstærkede virkninger på hjertefrekvensen (se pkt. 4.4 og 4.8). Hvis behandling med Gilenya overvejes til disse patienter, bør der søges rådgivning hos en kardiolog vedrørende skift til lægemidler, der ikke sænker hjertefrekvensen, eller om hensigtsmæssig monitorering under behandlingsstart. Hvis medicinen, som sænker hjertefrekvensen, ikke kan seponeres, anbefales monitorering mindst natten over.

Interaktioner af andre lægemidler på fingolimods farmakokinetik

Fingolimod metaboliseres hovedsagligt af CYP4F2. Andre enzymer som CYP3A4 kan også medvirke til dets metabolisering, især i tilfælde af kraftig induktion af CYP3A4. Potente hæmmere af transportproteiner forventes ikke at indvirke på fingolimods fordeling. Samtidig behandling med fingolimod og ketoconazol har medført en beskeden forøgelse (1,7 gange) af fingolimod- og fingolimodphosphat-eksponeringen (AUC) ved hæmning af CYP4F2. Der skal iagttages forsigtighed med stoffer, som kan hæmme CYP3A4 (proteasehæmmere, azolsvampemidler, visse makrolider såsom clarithromycin eller telithromycin).

Indgivelse af en enkelt dosis fingolimod 2 mg til patienter i steady state-carbamazepinbehandling (dosis 600 mg 2 gange daglig) reducerede AUC for fingolimod og dets metabolitter med ca. 40 %. Andre potente CYP3A4-induktorer for eksempel rifampicin, phenobarbital, phenytoin, efavirenz og perikon kan reducere AUC for fingolimod og dets metabolitter i mindst samme størrelsesorden. Da dette kan forringe effekten, bør samtidig indgivelse ske med forsigtighed. Samtidig indgivelse af perikon kan dog ikke anbefales (se pkt. 4.4).

Interaktion af fingolimod på andre stoffers farmakokinetik.

Det er ikke sandsynligt, at fingolimod interagerer med stoffer, som hovedsagligt metaboliseres af CYP3A4-enzymer, eller med substrater af de vigtigste transportproteiner.

Samtidig behandling med fingolimod og ciclosporin har ikke bevirket nogen ændring i ciclosporin- eller fingolimod-eksponeringen. Fingolimod forventes derfor ikke at ændre farmakokinetikken af lægemidler, som er CYP3A4-substrater.

Samtidig indgivelse af fingolimod og orale antikonceptiva (ethinylestradiol og levonorgestrel) har ikke fremkaldt nogen ændring i eksponeringen for orale antikonceptiva. Der er ikke udført interaktionsstudier med orale antikonceptiva indeholdende andre progestagener. Der forventes dog ingen virkning af fingolimod på eksponeringen af disse.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til kvinder

Før behandlingen initieres hos kvinder i den fertile alder, skal en negativ graviditetstest foreligge og der skal rådgives om den potentielle alvorlige risiko for fostret og nødvendigheden af effektiv kontraception under behandling med Gilenya. Da det tager cirka to måneder at eliminere fingolimod fra kroppen efter behandlingsophør (se pkt. 4.4), kan der stadig være en risiko for fostret; der skal derfor fortsat anvendes kontraception i denne periode.

Graviditet

Aktiv kontraception anbefales, da patienterne ikke må blive gravide under behandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid under behandling med Gilenya, anbefales det at seponere Gilenya.

Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet, herunder tab af fostret og organdefekter, især persisterende truncus arteriosus og ventrikelseptum-defekt (se pkt. 5.3). Endvidere er det kendt, at den receptor, der påvirkes af fingolimod (sphingosin1-fosfatreceptoren), er involveret i kardannelsen under embryogenesen. Der er meget begrænsede data fra anvendelse af fingolimod til gravide kvinder.

Der foreligger ingen data vedrørende virkningerne af fingolimod på fødselsveer og forløsning.

Amning

Fingolimod udskilles i mælken hos dyr, der behandles under amning (se pkt. 5.3). På grund af risikoen for alvorlige bivirkninger af fingolimod hos ammede børn, bør kvinder, der får Gilenya, ikke amme.

Fertilitet

Data fra prækliniske undersøgelser tyder ikke på, at fingolimod ville være forbundet med øget risiko for nedsat fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Gilenya påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Der kan dog forekomme svimmelhed og døsighed ved indledning af behandling med Gilenya. Det anbefales derfor, at observere patienterne i 6 timer ved initiering af behandling med Gilenya (se pkt. 4.4, Bradykardi).

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Sikkerhedspopulationen for Gilenya stammer fra to fase-III placebokontrollerede kliniske studier og et fase-III aktivt kontrolleret studie hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose. Den inkluderer i alt 2.431 patienter, som blev behandlet med Gilenya (0,5 eller 1,25 mg). Studie D2301 (FREEDOMS) var et 2-årigt, placebokontrolleret klinisk studie med 854 patienter, som blev behandlet med fingolimod (placebo: 418). Studie D2309 (FREEDOMS II) var et 2-årigt placebokontrolleret klinisk studie hos 728 patienter med multipel sklerose, der blev behandlet med fingolimod (placebo: 355). I de poolede data fra disse to studier var de alvorligste bivirkninger af Gilenya 0,5 mg infektioner, makulaødem og forbigående atrioventrikulært blok i forbindelse med initiering af behandlingen. De hyppigste bivirkninger (forekomst ≥10 %) af Gilenya 0,5 mg var influenza,sinusitis, hovedpine, diaré, rygsmerter, leverenzymforhøjelse og hoste. Den hyppigst rapporterede bivirkning for Gilenya 0,5 mg, som medførte afbrydelse af behandlingen, var ALAT-forhøjelse (2,2 %).

Bivirkningerne i studie D2302 (TRANSFORMS), et 1-årigt studie med 849 patienter, som blev behandlet med fingolimod, og med interferon beta-1a som komparator, var stort set de samme som for placebokontrollerede studier, når der tages højde for forskellen i studiernes varighed.

Nedenfor vises bivirkningerne af Gilenya 0,5 mg i studierne D2301 (FREEDOMS) og D2309 (FREEDOMS II). Hyppighed blev defineret ved brug af følgende konvention: meget almindelig

(≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

<1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Liste over bivirkninger i tabelform

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig:

Influenza

 

Sinusitis

Almindelig:

Herpesvirusinfektioner

 

Bronchitis

 

Tinea versicolor

Ikke almindelig:

Pneumoni

Ikke kendt**:

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

 

Kryptokokinfektioner

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Almindelig:

Basalcellekarcinom

Sjælden***:

Lymformer

Ikke kendt***:

Kaposis sarkom

Blod og lymfesystem

 

Almindelig:

Lymfopeni

 

Leukopeni

Ikke almindelig

Trombocytopeni

Ikke kendt***:

Perifert ødem

Immunsystemet

 

Ikke kendt***:

Overfølsomhedsreaktioner, inkl. udslæt, urticaria og angioødem ved start

 

af behandling

Psykiske forstyrrelser

 

Almindelig:

Depression

Ikke almindelig:

Sænket stemningsleje

Nervesystemet

 

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Svimmelhed

 

Migræne

Sjælden*

Posteriort reversibelt endocefalopati-syndrom (PRES)

Øjne

 

Almindelig:

Tågesyn

Ikke almindelig:

Makulaødem

Hjerte

 

Almindelig:

Bradykardi

 

Atrioventrikulært blok

Meget sjælden***:

T-takinversion

Vaskulære sygdomme

 

Almindelig:

Hypertension

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig: Hoste

Almindelig:Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

 

Meget almindelig:

Diaré

Ikke almindelig***:

Kvalme

Hud og subkutane væv

 

Almindelig:

Eksem

 

Alopeci

 

Pruritus

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Rygsmerter

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Asteni

Undersøgelser

 

Meget almindelig:

Forhøjede leverenzymer (Forhøjet ALAT, gamma-glutamyltransferase,

 

aspartataminotransferase)

Almindelig:

Forhøjede blodtriglycerider

Ikke almindelig:

Nedsat neutrofiltal

*Ikke rapporteret i studierne FREEDOMS, FREEDOMS II og TRANSFORMS. Hyppighedsklassifikationen er baseret på en estimeret eksponering hos cirka 10.000 patienter behandlet med Gilenya i kliniske studier.

**Der er efter markedsføring indberettet PML og kryptokokinfektioner, herunder tilfælde af kryptokokmeningitis (se pkt. 4.4).

***Bivirkninger fra spontane indberetninger og litteraturen

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infektioner

I kliniske studier vedrørende multipel sklerose var infektionshyppigheden (65,1 %) ved en dosis på 0,5 mg sammenlignelig med placebo. Infektioner i de nedre luftveje, primært bronkitis og i mindre grad herpesinfektioner og pneumoni var dog hyppigere hos patienter, som blev behandlet med Gilenya.

Der er indberettet enkelte tilfælde af dissemineret herpesinfektion, inklusive tilfælde med dødelig udgang, selv ved 0,5 mg doseringen.

Der er efter markedsføringen rapporteret tilfælde af infektioner med opportunistiske patogener som virale (fx varicellazostervirus [VZV], John Cunningham virus [JCV] som medfører Progressiv Multifokal Leukoencefalopati, herpes simplex virus [HSV]), svampe (fx kryptokokker inklusive kryptokokmeningitis) eller bakterielle (fx atypisk mycobakterie) (se pkt. 4.4).

Makulaødem

I multipel sklerose-studier er makulaødem forekommet hos 0,5 % af de patienter, der blev behandlet med den anbefalede dosis på 0,5 mg, og hos 1,1 % af de patienter, der blev behandlet med den højere dosis på 1,25 mg. Størstedelen af tilfældene forekom inden for de første 3-4 måneder af behandlingen. Nogle patienter henvendte sig med tågesyn eller nedsat synsskarphed, men andre var asymptomatiske og blev diagnosticeret ved rutinemæssig oftalmologisk undersøgelse. Generelt aftog det makulære ødem eller det helbredtes spontant efter seponering af Gilenya. Risikoen for tilbagefald efter genprovokation er ikke vurderet.

Forekomsten af makulaødem stiger hos patienter med multipel sklerose, som har haft uveitis (17 % ved tidligere uveitis mod 0,5 % uden tidligere uveitis). Gilenya har ikke været undersøgt hos patienter med både multipel sklerose og diabetes mellitus, en sygdom som er forbundet med en øget risiko for maculært ødem (se pkt. 4.4). I studier vedrørende nyretransplantation, hvori patienter med diabetes mellitus indgik, medførte behandling med fingolimod 2,5 mg og 5 mg en fordobling af forekomsten af makulaødem.

Bradykardi

Når behandling med Gilenya initieres, sker der en forbigående nedsættelse af hjertefrekvensen og måske også forsinkelse af den atrioventrikulære impulsoverledning. I kliniske multipel sklerosestudier er det maksimale fald i hjertefrekvensen set inden for 6 timer efter initiering af behandlingen med et fald i middelhjertefrekvensen på 12-13 slag i minuttet for Gilenya 0,5 mg. Hjertefrekvens under

40 slag i minuttet er sjældent observeret hos patienter, som får Gilenya 0,5 mg. Den gennemsnitlige hjertefrekvens vendte tilbage mod udgangsværdien i løbet af en måned ved vedvarende behandling. Bradykardi har generelt været asymptomatisk, men nogle patienter har oplevet milde til moderate symptomer, herunder hypotension, svimmelhed, træthed og/eller palpitationer, som gik over i løbet af de første 24 timer efter initiering af behandling (se også pkt. 4.4 og 5.1).

I kliniske multipel sklerosestudier er atrioventrikulært blok af 1. grad (forlænget PR-interval i ekg) registreret efter initiering af behandling hos 4,7 % af de patienter, der fik fingolimod 0,5 mg, hos 2,8 % af de patienter, der fik intramuskulært interferon beta-1a, og hos 1,6 % af de patienter, der fik placebo. Atrioventrikulært blok af 2. grad registreredes hos færre end 0,2 % af de patienter, der fik Gilenya 0,5 mg. Efter markedsføringen er der set enkeltstående tilfælde af forbigående, spontant

ophørende komplet AV-blok i løbet af den seks timers monitoreringsperiode efter første Gilenyadosis. Patienterne kom sig spontant. Ledningsforstyrrelserne, som blev set både i kliniske forsøg og efter markedsføringen, var typisk forbigående, asymptomatiske og fortog sig i løbet af de første 24 timer efter initiering af behandling. Skønt de fleste patienter ikke krævede lægelig indgriben, fik én patient, som blev behandlet med Gilenya 0,5 mg, isoprenalin for asymptomatisk Mobitz I atrioventrikulært blok af 2. grad.

Efter markedsføringen er der set enkeltstående tilfælde med forsinket opståen, inklusive forbigående asystoli og uforklarlig død, inden for 24 timer efter den første dosis. Disse tilfælde er set ved samtidig medicinering med andre lægemidler og/eller forudeksisterende sygdom. Sammenhængen mellem Gilenya og disse hændelser er usikker.

Blodtryk

I kliniske multipel sklerosestudier har Gilenya 0,5 mg været forbundet med en gennemsnitlig stigning på omkring 3 mmHg i systolisk tryk og omkring 1 mmHg i diastolisk tryk, som manifesterede sig omkring 1 måned efter initiering af behandling. Denne stigning persisterede under fortsat behandling. Hypertension rapporteredes hos 6,5 % af de patienter, der fik fingolimod 0,5 mg, og hos 3,3 % af placebo-patienterne. Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af hypertension, som kan kræve antihypertensiv behandling eller seponering af Gilenya, inden for den første måned efter behandlingsstart og på den første behandlingsdag (se også pkt. 4.4. Virkning på blodtrykket).

Leverfunktion

Der er rapporteret forhøjede leverenzymer hos multipel sklerosepatienter i behandling med Gilenya. I kliniske studier har 8,0 % og 1,8 % af de patienter, der blev behandlet med Gilenya 0,5 mg, oplevet en asymptomatisk stigning i serum-ALAT til henholdsvis ≥3 x ULN (upper limit of normal) og ≥5 x ULN. Forhøjelse af leveraminotransferaser forekom igen ved genoptagelse af behandlingen hos nogle patienter, hvilket underbygger en sammenhæng med lægemidlet. I kliniske studier forekom aminotransferasestigning på alle tidspunkter under behandlingen, men de fleste tilfælde forekom i løbet af de første 12 måneder. ALAT-niveauerne vendte tilbage til det normale i løbet af cirka

2 måneder efter afbrydelse af behandling med Gilenya. Hos et lille antal patienter (N=10, som fik 1,25 mg, N=2, som fik 0,5 mg), som oplevede ALAT-forhøjelser ≥5xULN, og som fortsatte med Gilenya-behandlingen, vendte ALAT-niveauerne tilbage til det normale inden for cirka 5 måneder (se også pkt. 4.4. Leverfunktion).

Nervesystemet

I kliniske studier blev der i sjældne tilfælde set påvirkning af nervesystemet hos patienter, der fik fingolimod i højere doser (1,25 eller 5,0 mg), herunder iskæmisk og hæmoragisk apopleksi, og atypiske neurologiske tilstande såsom akut dissemineret encefalomyelitis (ADEM)-lignende tilfælde.

Vaskulære tilstande

Der forekom sjældne tilfælde af perifer arteriel okklusion hos patienter, som blev behandlet med fingolimod i højere doser (1,25 mg).

Luftveje

Mindre, dosisafhængige reduktioner af værdierne for forceret eksspiratorisk volumen i 1 sekund (FEV1) og lungediffusionskapacitet for carbonmonoxid (DLCO) er observeret ved behandling med Gilenya startende ved måned 1 og derefter var stabile. Ved måned 24 var reduktionen i forhold til udgangsværdierne, målt i procent af forventet FEV1, 2,7 % for fingolimod 0,5 mg and 1,2 % for placebo, en forskel, der forsvandt, da behandling blev afbrudt. For DLCO's vedkommende var reduktionerne ved måned 24 3,3 % for fingolimod 0,5 mg og 2,7 % for placebo.

Lymfomer

Der er set tilfælde af lymfomer af forskellig art i både kliniske studier og efter markedsføring, inklusive et dødeligt tilfælde af Epstein-Barr virus (EBV)-positiv B-celle-lymfom. Forekomsten af lymfomer (B-celle og T-celle) var højere i kliniske studier i forhold til, hvad der forventes i den generelle population.

Hæmofagocytotisk syndrom

Der er indberettet meget sjældne tilfælde af hæmofagocytotisk syndrom (HPS) med dødelig udgang hos fingolimod-behandlede patienter i forbindelse med en infektion. HPS er en sjælden tilstand, der har været beskrevet i forbindelse med infektioner, immunsuppression og forskellige autoimmune sygdomme.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Enkeltdoser på op til 80 gange den anbefalede dosis (0,5 mg) tåltes godt af raske frivillige. Ved 40 mg rapporterede 5 ud af 6 forsøgspersoner en let sammensnøring eller ubehag i brystet, som var klinisk i overensstemmelse med let luftvejsreaktivitet.

Fingolimod kan inducere bradykardi ved behandlingsstart. Faldet i hjertefrekvensen begynder normalt inden for en time efter første dosis og er mest udtalt inden for 6 timer. Gilenyas negative kronotrope virkning varer ved ud over 6 timer og aftager gradvist i løbet af de efterfølgende behandlingsdage (se pkt. 4.4 for detaljer). Der er rapporteret langsom atrioventrikulær impulsoverledning med forbigående, spontant ophørende komplet AV-blok i enkeltstående tilfælde (se pkt. 4.4 og 4.8).

Hvis overdoseringen forekommer efter første eksponering for Gilenya, er det vigtigt at monitorere patienten med kontinuerligt (real time) ekg og måling af hjertefrekvens og blodtryk hver time, i hvert fald de første 6 timer (se pkt. 4.4).

Hvis hjertefrekvensen efter 6 timer er <45 slag pr. Minut, eller hvis ekg 6 timer efter den første dosis viser AV-blok af 2. grad eller derover eller hvis det viser QTc-interval ≥500 msek., skal monitorering forlænges mindst natten over og indtil tilstanden er ophørt. Tilstedeværelse af 3. grads AV-blok på et hvilket som helst tidspunkt skal også medføre forlænget monitorering herunder monitorering natten over.

Hverken dialyse eller plasmaudskiftning medfører, at fingolimod fjernes fra kroppen.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektive immunsuppressiva, ATC-kode: L04AA27

Virkningsmekanisme

Fingolimod er en sphingosin-1-fosfat-receptor-modulator. Fingolimod metaboliseres af sphingosinkinase til den aktive metabolit fingolimodphosphat. Fingolimodphosphat binder sig ved lave nanomolære koncentrationer til sphingosin-1-fosfat (S1P)-receptor1 på lymfocytter og passerer let blod-hjernebarrieren for at binde sig til S1P-receptor1 på nerveceller i centralnerveystemet (CNS). Ved at virke som funktionel antagonist til lymfocytternes S1P-receptorer blokerer fingolimodphosphat lymfocytternes evne til at forlade lymfeknuderne og forårsager således en omfordeling snarere end et tab af lymfocytter. Dyrestudier har vist, at denne omfordeling reducerer patogene lymfocytcellers, inklusive pro-inflammatoriske Th17-cellers, infiltration af CNS, hvor de ville blive impliceret i nerveinflammation og beskadigelse af nervevæv. Dyrestudier og in vitro-eksperimenter har vist, at fingolimod også kan virke ved at interagere med S1P-receptorer på nerveceller.

Farmakodynamisk virkning

I løbet af 4-6 timer efter første dosis fingolimod 0,5 mg falder lymfocyttallet i det perifere blod til omkring 75 % af udgangsværdien. Ved fortsat daglig dosering vil lymfocyttallet fortsat falde gennem en to-ugers periode og nå ned på et minimunsniveau på cirka 500 celler/mikroliter eller cirka 30 % af udgangssværdien. Atten procent af patienterne nåede et mindste lymfocyttal på under

200 celler/mikroliter ved mindst én lejlighed. Lave lymfocyttal vedvarer under kronisk daglig dosering. De fleste T- og B-lymfocytter passerer normalt gennem lymfeorganerne, og det er hovedsagelig disse celler, der påvirkes af fingolimod. Omkring 15-20 % af T-lymfocytterne har en effektor-hukommelsesfænotype; celler, der er vigtige for den perifere immunovervågning. Da denne lymfocyt delmængde normalt ikke når frem til lymfeorganerne, bliver den ikke påvirket af fingolimod. Stigninger i det perifere lymfocyttal ses i løbet af nogle dage efter afbrydelse af behandling med fingolimod, og værdierne når typisk det normale niveau i løbet af 1-2 måneder. Kronisk behandling med fingolimod medfører et let fald i neutrofiltallet til cirka 80 % af udgangsværdien. Monocytterne påvirkes ikke af fingolimod.

Fingolimod forårsager et forbigående fald i hjertefrekvensen og en forsinkelse i den atrioventrikulære impulsoverledning ved initiering af behandlingen (se pkt. 4.4 og 4.8). Det maksimale fald i hjertefrekvensen ses inden for 6 timer efter dosering, og 70 % af den negative kronotrope virkning opnås den første dag. Ved fortsat behandling vender hjertefrekvensen tilbage til udgangsværdien i løbet af én måned. Det af fingolimod inducerede fald i hjertefrekvens kan reverteres af parenterale doser af atropin eller isoprenalin. Inhaleret salmoterol er også vist at have moderat positiv kronotrop virkning. Ved initiering af behandling med fingolimod øges antallet af præmature atriekontraktioner, men der ses ingen øget forekomst af atriefibrillation/flimren, ventrikelarytmier eller ektopi. Behandling med fingolimod er ikke forbundet med et fald i hjerteminutvolumen. Hjertets autonom respons, herunder daglige frekvensvariationer og respons på motion, påvirkes ikke af behandling med fingolimod.

Behandling med enkelte eller multiple doser på 0,5 og 1,25 mg i to uger er ikke forbundet med en registrerbar forøgelse af luftvejsmodstanden som målt ved FEV1 og forceret ekspiratorisk flowrate (FEF 25-75%). Enkeltdoser af fingolimod på ≥5 mg (10 gange anbefalet dosis) er forbundet med en dosisafhængig forøgelse af luftvejsmodstanden. Behandling med multiple doser fingolimod på 0,5, 1,25 eller 5 mg er ikke forbundet med nedsat iltning eller nedsat iltmætning i forbindelse med motion eller øget respons i luftvejene over for metakolin. Forsøgspersoner, der er behandlet med fingolimod, har normal bronkodilatatorrespons over for inhalerede beta-agonister.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af Gilenya er påvist i to studier, hvor der blev foretaget en evaluering af fingolimod i doser på 0,5 mg og 1,25 mg én gang dagligt hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose (RRMS). Begge undersøgelser omfattede patienter, som havde oplevet ≥2 tilbagefald i de foregående 2 år eller >1 tilbagefald i det foregående år. Expanded Disability Status Score (EDSS) var mellem 0 og 5,5. Et tredie studie på samme patientpopulation blev afsluttet, efter Gilenya var godkendt.

Studie D2301 (FREEDOMS) var et 2-årigt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase III- studie hos 1.272 patienter (n=425 på 0,5 mg, 429 på 1,25 mg og 418 på placebo). Medianværdien for karakteristika ved udgangspunktet var: alder 37 år, sygdommens gennemsnitlige varighed 6,7 år og EDS score 2,0. Studiets resultat er vist i Tabel 1. Der var ingen signifikant forskel mellem 0,5 mg og 1,25 mg på nogen af endepunkterne.

Tabel 1: Studie D2301 (FREEDOMS): Hovedresultater

 

 

 

Fingolimod

Placebo

 

 

 

0,5 mg

 

Kliniske endepunkter

 

 

 

Annualiseret relapsrate (primært endepunkt)

 

0,18**

0,40

Procentdel af patienter, som forblev relapsfrie

 

70 %**

46 %

ved måned 24

 

 

 

Andel med invaliditetsprogression bekræftet efter

 

17 %

24 %

3 måneder†

 

 

 

Hazard ratio (95 % CI)

 

0,70 (0,52, 0,96)*

 

MRI endepunkter

 

 

 

Median (middel) antal nye eller forstørrede T2-

 

0,0 (2,5)**

5,0 (9,8)

læsioner i løbet af 24 måneder

 

 

 

Median (middel) antal Gd-opladende læsioner

 

0,0 (0,2)**

0,0 (1,1)

ved måned 24

 

 

 

Median (middel) % ændring i hjernevolumen i

 

-0,7 (-0,8)**

-1,0 (-1,3)

løbet af 24 måneder

 

 

 

Invaliditetsprogression defineret som 1 points stigning i EDSS bekræftet 3 måneder

 

senere

 

 

**

p<0,001, *p<0,05 sammenlignet med placebo

 

 

Alle analyser af kliniske endepunkter var intent-to-treat. Til MRI analyser anvendtes det datasæt, der kunne evalueres..

Patienter, der fuldførte det 24-måneders overordnede studie, FREEDOMS, kunne fortsætte i et dosis- blindet forlængelsesstudie (D2301E1) og få fingolimod. I alt 920 patienter indgik (n=331 fortsatte på 0,5 mg, 289 fortsatte på 1,25 mg, 155 skiftede fra placebo til 0,5 mg, og 145 skiftede fra placebo til 1,25 mg). Efter 12 måneder (måned 36) deltog 856 patienter (93 %) fortsat. Imellem måned 24 og 36 var den annualiserede relapsrate (ARR) for patienter på fingolimod 0,5 mg i det overordnede studie, der fortsat fik 0,5 mg, 0,17 (0,21 i det overordnede studie). ARR for patienter, der skiftede fra placebo til fingolimod 0,5 mg, var 0,22 (0,42 i det overordnede studie).

Sammenlignelige resultater blev set i et 2-årigt, randomiseret, dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret fase-III replika-studie med fingolimod hos 1.083 patienter (n=358 på 0,5 mg, 370 på 1,25 mg, 355 på placebo) med RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Median-værdier for baseline-karakteristika var: alder 41 år, sygdomsvarighed 8,9 år, EDSS-score 2,5.

Tabel 2: Studie D2309 (FREEDOMS 2): Overordnede resultater

 

Fingolimod

Placebo

 

0,5 mg

 

Kliniske endepunkter

 

 

Annualiseret relapsrate (primært endepunkt)

0,21**

0,40

Procentdel af patienter, som forblev relapsfrie

71,5 %**

52,7 %

ved måned 24

 

 

Andel med invaliditetsprogression bekræftet

25 %

29 %

efter 3 måneder †

 

 

Hazard ratio (95 % CI)

0,83 (0,61, 1,12)

 

MRI endepunkter

 

 

Median (middel) antal nye eller forstørrrede T2-

0,0 (2,3)**

4,0 (8,9)

læsioner i løbet af 24 måneder

 

 

Median (middel) antal Gd-opladende læsioner

0,0 (0,4)**

0,0 (1,2)

ved måned 24

 

 

Median (middel) % ændring i hjernevolumen i

-0,71 (-0,86)**

-1,02 (-1,28)

løbet af 24 måneder

 

 

Invaliditetsprogression er defineret som 1 points øgning i EDSS bekræftet 3 måneder senere

**p<0,001 sammenlignet med placebo

Alle analyser af kliniske endepunkter var intent-to-treat. Til MRI-analyser anvendtes det datasæt, der kunne evalueres.

Studie D2302 (TRANSFORMS) var et 1-årigt, randomiseret, dobbeltblindet, double-dummy, aktivkontrolleret (interferon-beta-1a) fase III-studie hos 1.280 patienter (n=429 på 0,5 mg, 420 på 1,25 mg, 431 på interferon beta-1a 30 µg ved intramuskulær injektion 1 gang ugentlig). Medianværdier for karakteristika ved údgangspunktet var: alder 36 år, sygdomsvarighed 5,9 år, og EDSS 2,0. Studiets resultater er vist i Tabel 3. Der var ingen signifikante forskelle mellem doseringerne på 0,5 mg og 1,25 mg, hvad angår studieendepunkterne.

Tabel 3: Studie D2302 (TRANSFORMS): Hovedresultater

 

 

Fingolimod

Interferon beta-

 

 

0,5 mg

1a, 30 μg

Kliniske endepunkter

 

 

Annualiseret relapsrate (primært endepunkt)

0,16**

0,33

Procentdel patienter, som forblev relapsfrie ved

83 %**

71 %

måned 12

 

 

Andel med invaliditetsprogression bekræftet efter

6 %

8 %

3 måneder†

 

 

Hazard ratio (95 % CI)

0,71 (0,42, 1,21)

 

MRI endepunkter

 

 

Median (middel) antal nye eller forstørrede T2-

0,0 (1,7)*

1,0 (2,6)

læsioner i løbet af 12 måneder

 

 

Median (middel) antal Gd-opladende læsioner

0,0 (0,2)**

0,0 (0,5)

ved 12 måneder

 

 

Median (middel) % ændring i hjernevolumen i

-0,2 (-0,3)**

-0,4 (-0,5)

løbet af 12 måneder

 

 

Invaliditetsprogression er defineret som 1points øgning i EDSS bekræftet 3 måneder

 

senere.

 

 

*

p<0,01,** p<0,001, sammenlignet med beta-1a interferon

 

Alle analyser of kliniske endepunkter var intent-to-treat. Til MRI analyser anvendtes det datasæt, der kunne evalueres..

Patienter, der fuldførte det 12-måneders overordnede TRANSFORMS-studie, kunne fortsætte i et dosis-blindet forlængelsesstudie (D2302E1) og få fingolimod. I alt 1.030 patienter indgik, 3 af disse patienter fik dog ikke behandling (n=356 fortsatte på 0,5 mg, 330 fortsatte på 1,25 mg, 167 skiftede fra interferon beta-1a til 0,5 mg, og 174 skiftede fra interferon beta-1a til 1,25 mg). Efter 12 måneder (måned 24) deltog 882 patienter (86 %) fortsat. Imellem måned 12 og 24 var ARR for patienter på fingolimod 0,5 mg i det overordnede studie, som forblev på 0,5 mg, 0,20 (0,19 i det overordnede studie). ARR for patienter, der skiftede fra interferon beta-1a til fingolimod 0,5 mg, var 0,33 (0,48 i det overordnede studie).

Kombinerede resultater fra studie D2301 og D2302 viste en konsekvent og statistisk signifikant reduktion af den annualiserede attakrate sammenlignet med komparator i delgrupper defineret ved køn, alder, tidligere behandling for multipel sklerose, sygdomsaktivitet eller invaliditetsniveau ved udgangspunktet.

Yderligere analyser af de kliniske forsøgsdata viser konsekvent behandlingseffekt hos yderst aktive undergrupper af recidiverende-remitterende multipel sklerose.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Gilenya i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med multipel sklerose (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske data er indhentet fra raske frivillige, nyretransplanterede patienter og patienter med multipel sklerose.

Den farmakologisk aktive metabolit som er ansvarlig for virkningen er fingolimodphosphat.

Absorption

Absorptionen af fingolimod er langsom (tmax 12-16 timer) og omfattende (≥85 %). Den tilsyneladende absolutte orale biotilgængelighed er 93 % (95 % konfidensinterval: 79-111 %). Steady state-blodkoncentrationerne nås i løbet af 1-2 måneder efter indtagelse én gang dagligt, og steady state-niveauerne er cirka det 10-dobbelte af initial dosis.

Fødeindtagelse ændrer ikke Cmax eller eksponeringen (AUC) for fingolimod. Fingolimodphosphat Cmax var lettere nedsat med 34 % men AUC var uændret. Gilenya kan derfor tages uafhængigt af måltiderne (se pkt. 4.2).

Fordeling

Fingolimod fordeles i høj grad i de røde blodceller med en fraktion i blodcellerne på 86 %. Fingolimodphosphat har en lavere optagelsesgrad i blodcellerne på <17 %. Fingolimod og fingolimodphosphat er stærkt proteinbundne (>99 %).

Fingolimod fordeles i stort omfang i kroppens væv og har en fordelingsvolumen på omkring 1.200 260 liter. Et studie hos fire raske forsøgspersoner, som fik en enkelt intravenøs dosis af en radioaktivt mærket fingolimodanalog, viste, at fingolimod penetrerer ind i hjernen. I et studie hos 13 mandlige patienter med multipel sklerose, som fik Gilenya 0,5 mg/dag, var den gennemsnitlige

mængde af fingolimod (og fingolimodphosphat) i sædejakulat ved steady state omtrent 10.000 gange lavere end den oralt administrerede dosis (0,5 mg).

Biotransformation

Fingolimod omdannes hos mennesker ved en reversibel, stereoselektiv fosforylering til den farmakologisk aktive (S)-enantiomer fingolimodphosphat. Fingolimod elimineres ved oxidativ biotransformation, hovedsageligt katalyseret af CYP4F2 og muligvis andre isoenzymer, og efterfølgende fedtsyrelignende nedbrydning til inaktive metabolitter. Dannelse af farmakologisk inaktive, ikke-polære ceramidanaloger til fingolimod blev også observeret. Det enzym, der hovedsagligt er involveret i metaboliseringen af fingolimod, er delvis identificeret og kan være enten CYP4F2 eller CYP3A4.

Efter en enkelt oral administration af [14C] fingolimod er de vigtigste fingolimod-relaterede komponenter i blodet, bedømt ud fra deres bidrag til AUC op til 34 dage efter dosering for samlet antal radioaktivt mærkede komponenter, fingolimod selv (23 %) fingolimodphosphat (10 %) samt inaktive metabolitter (M3 karboxylsyremetabolit (8 %), M29 ceramidmetabolit (9 %) og M30 ceramidmetabolit (7 %)).

Elimination

Fingolimods blod-clearance er 6,3 2,3 l/h, og den gennemsnitlige tilsyneladende terminale halveringstid (t1/2) er 6-9 dage. Fingolimod- og fingolimodphosphat-niveauet i blodet falder parallelt i den terminale fase, således at begge har omtrent samme halveringstid.

Efter oral administration udskiltes ca. 81 % af dosis langsomt i urinen som inaktive metabolitter. Fingolimod og fingolimodphosphat udskilles ikke intakt i urinen, men er de største bestanddele i faeces med mængder, som repræsenterer mindre end 2,5 % af dosis hver. Efter 34 dage er 89 % af den indgivne dosis udskilt.

Linearitet

Fingolimod- og fingolimodphosphat-koncentrationen stiger tilsyneladende proportionalt med dosis efter multiple doser på 0,5 mg eller 1,25 mg en gang dagligt.

Karakteristika hos specifikke patientgrupper

Farmakokinetikken for fingolimod eller fingolimodphosphat er den samme hos mænd og kvinder, hos patienter af forskellig etnisk oprindelse, og hos patienter med let til svært nedsat nyrefunktion.

Der blev ikke observeret ændring i fingolimod Cmax hos patienter med mild, moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A, B eller C), men fingolimid AUC var forøget med hhv 12 %, 44 % og 103 %. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) mindskedes Cmax med 22 % mens AUC ikke ændredes væsentligt. Famakokinetikken af fingolimod blev ikke vurderet hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion. Eliminationshalveringstiden for fingolimod er uforandret hos patienter med let nedsat leverfunktion men forlænges med ca 50 % hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion.

Fingolimod bør ikke bruges hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3). Fingolimod bør initieres med forsigtighed hos patienter med let og moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Kliniske erfaring og viden om farmakokinetik hos patienter, som er over 65 år gamle, er begrænset. Gilenya skal anvendes med forsigtighed til patienter på 65 år og derover (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Der er begrænsede data til rådighed fra en undersøgelse af nyretransplantationer, som omfattede

7 børn over 11 år (studie FTY720A0115). En sammenligning af disse data med data fra voksne, raske frivillige har begrænset relevans, og der kan ikke drages gyldige konklusioner med hensyn til fingolimods farmakokinetiske egenskaber hos børn.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Den prækliniske sikkerhedsprofil for fingolimod er vurderet hos mus, rotter, hunde og aber. De større målorganer var lymfesystemet (lymfopeni og lymfeatrofi), lunger (vægtforøgelse, hypertrofi af den glatte muskulatur ved overgangen mellem bronkier og alveoler) og hjerte (negativ kronotrop effekt, blodtryksstigning, perivaskulære forandringer og myokardiel degeneration) hos flere arter; blodkar (vaskulopati) kun hos rotter i et 2-års studie i doser på 0,15 mg/kg og højere, hvilket repræsenterer en margen på ca. 4 gange baseret på human systemisk eksposition (AUC) ved en daglig dosis på 0,5 mg.

Der observeredes ingen evidens for karcinogenicitet i et 2-årigt bioassay med rotter ved orale doser af fingolimod op til den maksimalt tålte dosis på 2,5 mg/kg, hvilket svarer til en omtrentlig margen på det 50-dobbelte baseret på human systemisk eksponering (AUC) ved en dosis på 0,5 mg. I et 2-årigt studie med mus sås dog øget forekomst af malignt lymfom ved doser på 0,25 mg/kg og derover, hvilket svarer til en omtrentlig margen på det 6-dobbelte baseret på human systemisk eksponering (AUC) ved en daglig dosis på 0,5 mg.

Fingolimod var hverken mutagent eller klastogent i dyrestudierne.

Fingolimod havde ingen effekt på spermatozot tælling/motilitet eller på fertilitet hos han- og hunrotter op til den højeste afprøvede dosis (10 mg/kg), hvilket svarer til 150 gange så stor en margen ved systemisk eksponering (AUC) hos mennesker med en daglig dosis på 0,5 mg.

Fingolimod var teratogent hos rotter ved doser på 0,1 mg/kg eller derover. Eksponering i rotter ved denne dosis var sammenlignelig med eksponeringen hos patienter ved terapeutisk dosis (0,5 mg). Blandt de mest almindelige føtale misdannelser af indvolde var persisterende truncus arteriosus og ventrikulær septumdefekt. Det teratogene potentiale hos kaniner kunne ikke vurderes fuldstændigt, dog blev der observeret øget embryo-føtal dødelighed ved doser på 1,5 mg/kg og højere, og

nedsættelse af levedygtighed hos fostre såvel som hæmmet fostervækst ved 5 mg/kg. Eksponering i kaniner ved disse doser var sammenlignelig med eksponeringen hos patienter.

Hos rotter faldt overlevelsen for unger af F1-generationen i den tidlige post partum-periode ved doser, som ikke forårsagede maternel toksicitet. Kropsvægt, udvikling, adfærd og fertilitet påvirkedes dog ikke af behandlingen med fingolimod hos F1.

Fingolimod blev udskilt i mælken hos behandlede dyr under laktation, i koncentrationer, der er

2-3 gange højere end dem, der er fundet i maternel plasma. Fingolimod og dets metabolitter krydsede placentabarrieren hos gravide kaniner.

Miljørisikovurdering

Der forventes ingen miljørisiko ved anvendelse af Gilenya af patienter med attakvis forløbende multipel sklerose.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Magnesiumstearat

Mannitol

Kapselskal:

Gul jernoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Tryk:

Shellak (E 904)

Alkohol, vandfri

Isopropylalkohol

Butylalkohol

Propylenglycol

Renset vand

Stærk ammoniumopløsning

Kaliumhydroxid

Sort jernoxid (E 172)

Gul jernoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Dimeticon

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

2 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakninger af PVC/PVDC/aluminium indeholdende 7, 28 eller 98 hårde kapsler eller multipakninger indeholdende 84 (3 pakninger med hver 28) hårde kapsler.

Perforerede PVC/PVDC/aluminium blisterpakninger med enhedsdoser, 7 x 1 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/677/001-006

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 17. marts 2011

Dato for seneste fornyelse: 23. november 2015

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet