Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Produktresumé - J05AX65

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Harvoni 90 mg/400 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 90 mg ledipasvir og 400 mg sofosbuvir.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 156,8 mg lactose (som monohydrat) og 261 mikrogram sunset yellow FCF aluminiumpigment.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Orange, diamantformet, filmovertrukken tablet med dimensionerne 19 mm x 10 mm, præget med ”GSI” på den ene side og med ”7985” på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Harvoni er indiceret til behandling af kronisk hepatitis C (CHC) hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

For genotypespecifik aktivitet af hepatitis C-virus (HCV), se pkt. 4.4 og 5.1.

4.2Dosering og administration

Behandling med Harvoni bør påbegyndes og overvåges af en læge med erfaring i behandling af patienter med CHC.

Dosering

Den anbefalede dosis af Harvoni er en tablet én gang dagligt sammen med eller uden mad (se pkt. 5.2).

Tabel 1: Anbefalet behandlingsvarighed for Harvoni og den anbefalede anvendelse af samtidigt administreret ribavirin for visse undergrupper

Patienter med genotype 1-, 4-, 5- eller 6-CHC

AVægtbaseret ribavirin (< 75 kg = 1.000 mg og ≥ 75 kg = 1.200 mg) administreret oralt fordelt på 2 doser sammen med mad.

B For anbefalinger vedrørende dosering af ribavirin til patienter med dekompenseret cirrose, se tabel 2 herunder.

Tabel 2: Vejledning vedrørende dosering af ribavirin ved administration sammen med Harvoni til patienter med dekompenseret cirrose

* - Hvis en mere normaliseret ribavirin-dosis (efter vægt og nyrefunktion) ikke kan opnås på grund af tolerabilitet, skal 24 ugers behandling med Harvoni + ribavirin overvejes for at minimere risikoen for recidiv.

Når ribavirin føjes til Harvoni, henvises også til produktresuméet for ribavirin.

Dosismodifikation af ribavirin hos patienter, der tager 1.000-1.200 mg dagligt

Hvis Harvoni anvendes i kombination med ribavirin og en patient har en alvorlig bivirkning, som muligvis er relateret til ribavirin, skal dosis af ribavirin modificeres eller seponeres, hvis det er hensigtsmæssigt, indtil bivirkningen svinder eller reduceres i sværhedsgrad. Tabel 3 giver

retningslinjer for dosismodifikationer og seponering baseret på patientens hæmoglobinkoncentration og kardielle status.

Tabel 3: Retningslinjer for dosismodifikation af ribavirin ved samtidig administration af Harvoni

Efter ribavirin er blevet tilbageholdt, enten på grund af en laboratorieabnormalitet eller klinisk manifestation, kan der gøres et studie på at genstarte ribavirin med 600 mg dagligt, og yderligere øge dosis til 800 mg dagligt. Det anbefales dog ikke, at ribavirin øges til den oprindeligt tildelte dosis (1.000 mg til 1.200 mg dagligt).

Patienterne skal instrueres i at tage en ekstra tablet, hvis de kaster op inden for 5 timer efter dosering. Hvis de kaster op mere end 5 timer efter dosering, er der ikke behov for en yderligere dosis (se

pkt. 5.1).

Hvis en dosis glemmes, og det er inden for 18 timer fra det normale tidspunkt, skal patienterne instrueres i at tage tabletten så snart som muligt, og patienterne skal så tage den næste dosis på den sædvanlige tid. Hvis der er gået over 18 timer, skal patienterne instrueres i at vente, og tage den næste dosis til sædvanlig tid. Patienterne skal instrueres i ikke at tage en dobbelt dosis.

Ældre

Ingen dosisjustering er nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Ingen dosisjustering af Harvoni er påkrævet for patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Sikkerheden af ledipasvir/sofosbuvir er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret glomulær filtrationshastighed [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD, end stage renal disease), der kræver hæmodialyse (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Ingen dosisjustering af Harvoni er påkrævet for patienter med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klasse A, B eller C) (se pkt. 5.2). Ledipasvir/sofosbuvirs sikkerhed og virkning er klarlagt hos patienter med dekompenseret cirrose (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk population

Harvonis sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral anvendelse.

Patienterne skal instrueres i at sluge tabletten hel sammen med eller uden mad. Grundet den bitre smag anbefales det, at den filmovertrukne tablet ikke tygges eller knuses (se pkt. 5.2).

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt 6.1.

Samtidig administration med rosuvastatin (se pkt. 4.5).

Brug sammen med potente P-gp-inducere

Samtidig administration af lægemidler, der er potente P-glykoprotein (P-gp)-inducere i tarmen (rifampicin, rifabutin, perikon [Hypericum perforatum], carbamazepin, phenobarbital og phenytoin) vil nedsætte plasmakoncentrationerne af ledipasvir og sofosbuvir signifikant og kan medføre manglende virkning af Harvoni (se pkt. 4.5).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Harvoni må ikke administreres sammen med andre lægemidler, der indeholder sofosbuvir.

Genotypespecifik aktivitet

Angående anbefalede regimer med forskellige HCV-genotyper, se pkt. 4.2. Angående genotypespecifik virologisk og klinisk aktivitet, se pkt. 5.1.

De kliniske data, der støtter brug af Harvoni hos patienter inficeret med HCV-genotype 3 er begrænsede (se pkt. 5.1). Den relative virkning af et 12-ugers regimen bestående af ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, sammenlignet med et 24-ugers regimen med sofosbuvir + ribavirin er ikke blevet undersøgt. Der rådes til en konservativ 24 ugers behandling hos alle behandlingserfarne genotype 3-patienter samt de behandlingsnaive genotype 3-patienter med cirrose (se pkt. 4.2). Hos patienter med genotype 3-infektion bør brugen af Harvoni (altid i kombination med ribavirin) kun overvejes til patienter, som skønnes at have en høj risiko for klinisk sygdomsprogression, og som ikke har alternative behandlingsmuligheder.

De kliniske data, der støtter brug af Harvoni hos patienter inficeret med HCV-genotype 2 og 6, er begrænsede (se pkt. 5.1).

Svær bradykardi og hjerteblok

Der er iagttaget tilfælde af svær bradykardi og hjerteblok ved anvendelse af Harvoni samtidig med amiodaron med eller uden andre hjertefrekvenssænkende lægemidler. Mekanismen er ikke fastlagt.

Samtidig anvendelse af amiodaron var begrænset gennem den kliniske udvikling af sofosbuvir plus direkte virkende antivirale midler (DAA, direct-acting antivirals). Da disse tilfælde er potentielt livstruende, bør amiodaron kun anvendes hos patienter i behandling med Harvoni, når andre antiarytmika ikke tolereres eller er kontraindicerede.

Hvis samtidig brug af amiodaron findes nødvendig, anbefales tæt overvågning af patienterne ved initiering af behandlingen med Harvoni. Patienter med kendt høj risiko for bradyarytmi bør overvåges kontinuerligt i 48 timer i passende kliniske omgivelser.

På grund af amiodarons lange halveringstid skal der desuden foretages passende overvågning af patienter, som inden for de seneste måneder har fået seponeret amiodaron og skal sættes i behandling med Harvoni.

Alle patienter, som får Harvoni i kombination med amiodaron med eller uden andre hjertefrekvenssænkende lægemidler, skal ligeledes advares om symptomerne på bradykardi og hjerteblok og tilrådes at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de kommer ud for dem.

Behandling af patienter med tidligere eksponering over for HCV direkte virkende antivirale midler Hos patienter, hvor behandlingen med ledipasvir/sofosbuvir svigter, ses der i de fleste tilfælde en udvælgelse af NS5A-resistensmutationer, der reducerer følsomheden over for ledipasvir betragteligt (se pkt. 5.1). Begrænsede data indikerer, at sådanne NS5A-mutationer ikke reverterer ved langvarig opfølgning. Der er aktuelt ingen data, der støtter virkningen af genbehandling med et efterfølgende regime, som indholder en NS5A-hæmmer hos patienter, hvor ledipasvir/sofosbuvir har svigtet. På samme måde er der aktuelt ingen data, der støtter virkningen af NS3/4A-proteasehæmmere hos patienter, hvor tidligere behandling, der omfattede en NS3/4A-proteasehæmmer, svigtede. Sådanne patienter kan derfor være afhængige af andre lægemiddelklasser med henblik på clearance af

HCV-infektion. Som følge heraf skal det overvejes at give længere behandling for patienter med usikre efterfølgende muligheder for genbehandling.

Nedsat nyrefunktion

Ingen dosisjustering af Harvoni er påkrævet for patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Sikkerheden af Harvoni er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret glomulær filtrationshastighed [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD), der kræver hæmodialyse. Når Harvoni anvendes i kombination med ribavirin, henvises også til produktresuméet for ribavirin for patienter med kreatininclearance (CrCl) <50 ml/min (se pkt. 5.2).

Patienter med dekompenseret cirrose og/eller patienter, som venter på levertransplantation eller har gennemgået en levertransplantation.

Ledipasvir/sofosbuvirs virkning er ikke blevet undersøgt hos HCV-genotype 5- og 6-inficerede patienter med dekompenseret cirrose, og/eller som venter på levertransplantation eller har gennemgået en levertransplantation. Behandling med Harvoni skal foregå på baggrund af en vurdering af de mulige fordele og risici for den enkelte patient.

Samtidig brug med moderate P-gp-inducere

Lægemidler, der er moderate P-glykoprotein (P-gp)-inducere i tarmen (f.eks. oxcarbazepin), kan nedsætte plasmakoncentrationerne af ledipasvir og sofosbuvir og medføre reduceret terapeutisk virkning af Harvoni. Samtidig administration af sådanne lægemidler og Harvoni anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Samtidig brug med visse hiv-antiretrovirale regimer

Harvoni har vist sig at øge tenofovireksponeringen, især når det bruges sammen med et hiv-regimen, der indeholder tenofovirdisoproxilfumarat og en farmakokinetisk forstærker (ritonavir eller cobicistat). Tenofovirdisoproxilfumarats sikkerhed ved anvendelse af Harvoni og en farmakokinetisk forstærker er ikke klarlagt. De mulige risici og fordele forbundet med administration af Harvoni med fastdosis kombinationstabletter, der indeholder elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovirdisoproxilfumarat brugt sammen med en boostet hiv proteasehæmmer (f.eks. atazanavir eller darunavir) bør overvejes, især hos patienter med øget risiko for nyredysfunktion. Patienter, der får Harvoni administreret sammen med elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller med tenofovirdisoproxilfumarat og en boostet hiv proteasehæmmer, bør overvåges for tenofovirassocierede bivirkninger. Se produktresuméerne for tenofovirdisoproxilfumarat, emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat for anbefalinger om nyreovervågning.

Samtidig brug med HMG-CoA reductasehæmmere

Administration af Harvoni sammen med HMG-CoA reductasehæmmere (statiner) kan forhøje koncentrationen af statin signifikant, hvilket øger risikoen for myopati og rhabdomyolyse (se pkt. 4.5).

Samtidig infektion med HCV/HBV (hepatitis B-virus)

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus (HBV), herunder dødelige tilfælde, under eller efter behandling med direkte virkende antivirale lægemidler. HBV-screening bør udføres på alle patienter før behandlingsstart. HBV/HCV co-inficerede patienter har risiko for reaktivering af HBV og bør derfor monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.

Pædiatrisk population

Harvoni bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt for denne population.

Hjælpestoffer

Harvoni indeholder azo-farvestoffet sunset yellow FCF aluminiumpigment (E110), som kan forårsage allergiske reaktioner. Det indeholder også lactose. Derfor bør det ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da Harvoni indeholder ledipasvir og sofosbuvir kan alle interaktioner, der er blevet identificeret med disse aktive stoffer individuelt, forekomme med Harvoni.

Harvonis potentiale for at påvirke andre lægemidler

Ledipasvir er en in vitro-hæmmer af lægemiddeltransporteren P-gp og brystcancer-resistent protein (BCRP), og kan øge tarmabsorptionen af samtidigt administrerede substrater for disse transportere. In vitro data indikerer, at ledipasvir kan være en svag inducer af metaboliserende enzymer, såsom CYP3A4, CYP2C og UGT1A1. Stoffer, der er substrater for disse enzymer, kan have nedsatte plasmakoncentrationer ved samtidig administration af ledipasvir/sofosbuvir. In vitro hæmmer

ledipasvir CYP3A4 og UGT1A1 i tarmen. Lægemidler, der har et snævert terapeutisk interval, og som metaboliseres af disse isoenzymer, skal anvendes med forsigtighed og nøje overvåges.

Potentialet for andre lægemidlers påvirkning af Harvoni

Ledipasvir og sofosbuvir er substrater for lægemiddeltransporterne P-gp og BCRP, hvorimod GS-331007 ikke er det.

Lægemidler, der er potente P-gp-inducere (rifampicin, rifabutin, prikbladet perikon, carbamazepin, phenobarbital og phenytoin), kan nedsætte plasmakoncentrationerne af ledipasvir og sofosbuvir signifikant og føre til en reduceret terapeutisk virkning af ledipasvir/sofosbuvir. Derfor er de kontraindiceret sammen med Harvoni (se pkt. 4.3). Lægemidler, der er moderate P-gp-inducere i tarmen (f.eks. oxcarbazepin), kan nedsætte plasmakoncentrationerne af ledipasvir og sofosbuvir og medføre reduceret terapeutisk virkning af Harvoni. Samtidig administration af sådanne lægemidler og Harvoni anbefales ikke (se pkt. 4.4). Samtidig administration af lægemidler, der hæmmer P-gp og/eller BCRP, kan øge plasmakoncentrationerne af ledipasvir og sofosbuvir uden at øge plasmakoncentrationen af GS-331007. Harvoni kan administreres samtidigt med P-gp- og/eller BCRP- hæmmere. Der forventes ikke klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med ledipasvir/sofosbuvir medieret af CYP 450- eller UGT1A1-enzymer.

Patienter i behandling med vitamin K-antagonister

Da leverfunktionen kan ændre sig under behandling med Harvoni, anbefales tæt monitorering af INR (international normaliseret ratio).

Lægemiddelinteraktioner mellem Harvoni og andre lægemidler

Tabel 4 opstiller en liste over etablerede lægemiddelaktioner og lægemiddelinteraktioner, der kan have klinisk signifikans (hvor 90 % konfidensintervallet [CI] af forholdet af det geometriske mindste kvadraters gennemsnit [GLSM] var inden for ”↔”, strakte sig over ”↑” eller strakte sig under ”↓” de

ækvivalensgrænser, der var bestemt på forhånd). De beskrevne lægemiddelinteraktioner er baseret på studier udført med enten ledipasvir/sofosbuvir eller ledipasvir og sofosbuvir som enkeltstoffer, eller de forventede lægemiddelinteraktioner, der kan opstå med ledipasvir/sofosbuvir. Tabellen er ikke udførlig.

Tabel 4: Interaktioner mellem Harvoni og andre lægemidler

Ethinylestradiol

↔Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

↔AUC 1,09 (0,94; 1,26)

↔Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a. . Det gennemsnitlige forhold (90 % KI) af farmakokinetiske parametre for lægemidler, der administreres sammen med én type forsøgsmedicin alene eller i kombination med begge typer forsøgsmedicin. Ingen virkning = 1,00.

b.Alle interaktionsstudier blev udført hos raske frivillige.

c.Administreret som Harvoni.

d.Interval på 70-143 %, hvor der ikke opstår farmakokinetisk interaktion.

e.Disse er lægemidler inden for klassen, hvor lignende interaktioner kunne forventes.

f.Adskildt administration (med 12 timers mellemrum) af atazanavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller darunavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat og Harvoni gav lignende resultater.

g.Studiet blev udført, mens der var to andre direkte virkende antivirale midler til stede.

h.Bioækvivalens/ækvivalensgrænse 80-125 %.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception hos mænd og kvinder

Når Harvoni anvendes i kombination med ribavirin, skal der udvises ekstrem forsigtighed, så graviditet undgås hos kvindelige patienter og hos mandlige patienters kvindelige partnere. Der er blevet vist signifikante teratogene og/eller embryocidale virkninger hos alle dyrearter, der blev eksponeret for ribavirin. Kvinder i den fertile alder eller deres mandlige partnere skal anvende en sikker kontraceptionsmetode i løbet af behandlingen og i en tidsperiode efter behandlingen, som anbefalet i produktresuméet for ribavirin. Se produktresuméet for ribavirin for yderligere information.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gennemførte graviditeter) fra anvendelse af ledipasvir, sofosbuvir eller Harvoni til gravide kvinder.

Dyrestudier indikerer ingen direkte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet. Der er ikke blevet observeret nogen signifikante virkninger med ledipasvir eller sofosbuvir på fosterudviklingen hos rotter og kaniner. Det har imidlertid ikke været muligt helt at estimere

eksponeringsmarginer, som blev opnået for sofosbuvir hos rotter i forhold til eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis (se pkt. 5.3).

For en sikkerheds skyld bør Harvoni undgås under graviditeten.

Amning

Det er ukendt, om ledipasvir eller sofosbuvir og dets metabolitter udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakokinetiske data fra dyrestudier viser, at ledipasvir og metabolitter fra sofosbuvir udskilles i mælk (se pkt. 5.3).

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Derfor må Harvoni ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Der foreligger ingen data fra mennesker om Harvonis indvirkning på fertiliteten. Dyrestudier indikerer ingen skadelige virkninger af ledipasvir eller sofosbuvir på fertiliteten.

Hvis ribavirin administreres samtidig med Harvoni, træder kontraindikationerne vedrørende anvendelse af ribavirin under graviditeten og amningen i kraft (se også produktresuméet for ribavirin).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Harvoni (administreret alene eller i kombination med ribavirin) påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienterne bør imidlertid informeres om, at træthed var mere almindeligt hos patienter i behandling med ledipasvir/sofosbuvir, sammenlignet med placebo.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

Sikkerhedsvurderingen af ledipasvir/sofosbuvir er baseret på samlede data fra 3 kliniske fase 3-studier (ION-3, ION-1 og ION-2), der inkluderede 215, 539 og 326 patienter, som fik ledipasvir/sofosbuvir i hhv. 8, 12 og 24 uger, og 216, 328 og 328 patienter, som fik kombinationsbehandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i hhv. 8, 12 og 24 uger. Disse studier inkluderede ikke nogen kontrolgrupper, der ikke fik ledipasvir/sofosbuvir. Yderligere data omfatter en dobbeltblindet sammenligning af sikkerheden af ledipasvir/sofosbuvir (12 uger) og placebo hos 155 patienter med cirrose (se pkt. 5.1).

Andelen af patienter, som seponerede behandlingen permanent på grund af uønskede hændelser, var 0 %, <1 % og 1 % for patienter, som fik ledipasvir/sofosbuvir i hhv. 8, 12 og 24 uger, og <1 %, 0 % og 2 % for patienter, som fik kombinationsbehandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i hhv. 8, 12 og 24 uger.

I kliniske studier var træthed og hovedpine mere almindelige hos patienter i behandling med ledipasvir/sofosbuvir, sammenlignet med placebo. Når ledipasvir/sofosbuvir blev undersøgt med ribavirin, var de hyppigste bivirkninger mod kombinationsbehandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for ribavirin, uden at øge hyppigheden eller sværhedsgraden af de forventede bivirkninger.

De følgende bivirkninger er identificeret med Harvoni (tabel 5). Bivirkningerne er opstillet nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppighederne defineres som følger: meget almindelig

(≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

<1/1.000) eller meget sjælden (<1/10.000).

Tabel 5: Bivirkninger identificeret med Harvoni

Patienter med dekompenseret cirrose og/eller som venter på levertransplantation eller efter levertransplantation

Sikkerhedsprofilen for ledipasvir/sofosbuvir sammen med ribavirin i 12 eller 24 uger hos patienter med dekompenseret leversygdom og/eller patienter efter levertransplantation blev vurderet i to åbne studier (SOLAR-1 og SOLAR-2). Der blev ikke detekteret nogen nye bivirkninger blandt patienter med dekompenseret cirrose og/eller patienter efter levertransplantation, som fik ledipasvir/sofosbuvir sammen med ribavirin. Selvom bivirkninger, herunder alvorlige bivirkninger, opstod hyppigere i dette studie sammenlignet med studier, der ekskluderede dekompenserede patienter og/eller patienter efter levertransplantation, var de observerede bivirkninger de forventede kliniske følgevirkninger fra fremskreden leversygdom og/eller transplantation eller i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for ribavirin (se pkt. 5.1 for detaljer om dette studie).

Reduktion i hæmoglobin til <10 g/dl og <8,5 g/dl i løbet af behandlingen blev oplevet hos hhv. 39 % og 13 % af patienterne i behandling med ledipasvir/sofosbuvir sammen med ribavirin. Ribavirin blev seponeret hos 15 % af patienterne.

7 % af de levertransplantaterede patienter fik modificeret deres immunsupprimerende lægemidler.

Pædiatrisk population

Harvonis sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hjertearytmier

Der er iagttaget tilfælde af svær bradykardi og hjerteblok ved anvendelse af Harvoni samtidig med amiodaron og/eller andre hjertefrekvenssænkende lægemidler (se pkt. 4.4 og 4.5).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Den højeste dokumenterede dosis af ledipasvir og sofosbuvir var hhv. 120 mg to gange dagligt i

10 dage, og en enkeltdosis på 1.200 mg. I disse studier med raske frivillige blev der ikke dokumenteret nogen uønskede virkninger ved disse dosisniveauer, og bivirkningerne var sammenlignelige med hensyn til hyppighed og sværhedsgrad med dem, der blev rapporteret i placebogrupperne. Virkningen af højere doser er ikke kendt.

Der findes ingen specifik antidot for en overdosis af Harvoni. Hvis der forekommer en overdosering, skal patienten overvåges for tegn på toksicitet. Behandling af en overdosis med Harvoni består af generel støttebehandling, herunder overvågning af vitale tegn og observation af patientens kliniske status. Det er ikke sandsynligt, at hæmodialyse fører til, at ledipasvir fjernes i signifikant grad, da ledipasvir i høj grad er bundet til plasmaprotein. Hæmodialyse er effektivt til at fjerne den dominerende cirkulerende metabolit fra sofosbuvir, GS-331007, med et ekstraktionsforhold på 53 %.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Direkte virkende antivirale midler, ATC-kode: J05AX65

Virkningsmekanisme

Ledipasvir er en HCV-hæmmer, der er målrettet mod HCV NS5A-protein, som er essentiel for både rna-replikation og samlingen af HCV-virioner. Biokemisk bekræftelse af, at ledipasvir hæmmer NS5A er aktuelt ikke muligt, da NS5A ikke har en enzymatisk funktion. In vitro resistensudvælgelse og krydsresistensstudier indikerer, at ledipasvirs virkningsmåde er målrettet mod ledipasvir.

Sofosbuvir er en pan-genotypisk hæmmer af HCV NS5B rna-afhængig rna-polymerase, som er essentiel for viral replikation. Sofosbuvir er et nukleotid prodrug, der gennemgår intracellulær metabolisme og danner farmakologisk aktivt uridin-analog triphosphat (GS-461203), som kan indbygges i HCV-rna af NS5B-polymerasen og virke som en kædeterminator. GS-461203 (den aktive metabolit af sofosbuvir) er hverken en hæmmer af humane dna- og rna-polymeraser, eller en hæmmer af mitokondriel rna-polymerase.

Antiviral aktivitet

EC50-værdier af ledipasvir og sofosbuvir mod fuld længde eller kimære replikoner, der koder NS5A- og NS5B-sekvenser fra kliniske isolater er beskrevet i tabel 6. Tilstedeværelsen af 40 % humant serum havde ingen virkning på sofosbuvirs anti-HCV-aktivitet, men reducerede anti-HCV-aktiviteten af ledipasvir 12 gange mod genotype 1a HCV-replikoner.

Tabel 6: Aktiviteten af ledipasvir og sofosbuvir mod kimere replikoner

a.Transitoriske replikoner, der bærer NS5A eller NS5B fra patientisolater.

b.Kimere replikoner, der bærer NS5A-gener fra genotype 2b, 5a, 6a og 6e blev anvendt til at teste ledipasvir,mens de kimere replikoner, der bærer NS5B-gener fra genotype 2b, 5a eller 6a blev anvendt til at teste sofosbuvir.

Resistens

I cellekultur

HCV-replikoner med nedsat følsomhed over for ledipasvir er blevet udvalgt i cellekultur for genotype 1a og 1b. Nedsat følsomhed over for ledipasvir var forbundet med den primære NS5A- substitution Y93H i både genotype 1a og 1b. Desuden blev en Q30E-substitution udviklet i genotype 1a-replikoner. Site-directed mutagenese af NS5A-RAVs (resistance-associated variants) viste, at substitutioner, der giver en >100 og ≤1.000 gange større ændring i ledipasvir-følsomhed er

Q30H/R, L31I/M/V, P32L og Y93T i genotype 1a og P58D og Y93S i genotype 1b, og substitutioner, der giver en >1.000 gange større ændring er M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S i genotype 1a og A92K og Y93H i genotype 1b.

HCV-replikoner med nedsat følsomhed over for sofosbuvir er blevet udvalgt i cellekultur for flere genotyper, herunder 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a og 6a. Nedsat følsomhed over for sofosbuvir var forbundet

med den primære NS5B-substitution S282T i alle de undersøgte replikon-genotyper. Site-directed mutagenese af S282T-substitutionen i replikoner fra 8 genotyper tildelte 2 til 18 gange nedsat følsomhed over for sofosbuvir, og reducerede den virale replikationskapacitet med 89 % til 99 %, sammenlignet med den tilhørende vildtype.

I kliniske studier – genotype 1

I en samlet analyse af patienter, som fik ledipasvir/sofosbuvir i fase 3-studier (ION-3, ION-1 og ION-2), kvalificerede 37 patienter (29 med genotype 1a og 8 med genotype 1b) sig til resistensanalyse på grund af virologisk svigt eller tidlig seponering af studielægemidlet, samt at de havde HCV-rna >1.000 IE/ml. NS5A og NS5B dybe sekvensdata efter baseline (analyse Cut-off på 1 %) var tilgængelige for hhv. 37/37 og 36/37 patienter.

NS5A-varianter, der forårsager resistens (resistance-associated variants, RAVs) blev observeret i isolater efter baseline fra 29/37 patienter (22/29 genotype 1a og 7/8 genotype 1b), der ikke opnåede vedvarende virologisk respons (sustained virologic response, SVR). Ud af de 29 genotype 1a- patienter, som kvalificerede for resistenstestning havde 22/29 (76 %) patienter en eller flere NS5A-RAVs ved positionerne K24, M28, Q30, L31, S38 og Y93 ved tidspunktet for svigt, mens de resterende 7/29 patienter ikke havde NS5A-RAVs, der kunne detekteres ved tidspunktet for svigt. De mest almindelige varianter var Q30R, Y93H og L31M. Ud af de 8 genotype 1b-patienter, som kvalificerede for resistenstestning havde 7/8 (88 %) en eller flere NS5A-RAVs ved positionerne L31 og Y93 ved tidspunktet for svigt, mens 1/8 patienter ikke havde NS5A-RAVs, ved tidspunktet for svigt. Den mest almindelige variant var Y93H. Blandt de 8 patienter, som ikke havde NS5A-RAVs ved tidspunktet for svigt, fik 7 patienter 8 ugers behandling (n = 3 med ledipasvir/sofosbuvir, n = 4 med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin) og 1 patient fik ledipasvir/sofosbuvir i 12 uger. I fænotype-analyser viste isolater efter baseline fra patienter, som havde NS5A-RAVs ved tidspunktet for svigt, 20- til mindst 243 gange (den højest testede dosis) nedsat følsomhed over for ledipasvir. Site-directed mutagenese af Y93H-substitutionen i både genotype 1a og 1b samt Q30R- og L31M-substitutionen i genotype 1a tildelte høje niveauer af nedsat følsomhed over for ledipasvir (interval på 544 til 1.677 gange større ændring i EC50).Blandt levertransplanterede patienter med kompenseret leversygdom eller patienter med dekompenseret leversygdom enten før eller efter transplantation (studierne SOLAR-1 og SOLAR-2) var recidiv forbundet med detektion af en eller flere af følgende NS5A RAV’er: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D og Y93H/C hos 12/14 genotype 1a-patienter, og L31M, Y93H/N hos 6/6 genotype 1b-patienter.

En NS5B-substitution E237G blev detekteret hos 3 patienter (1 genotype 1b og 2 genotype 1a) i fase 3-studier (ION-3, ION-1 og ION-2), og hos 3 patienter med genotype 1a-infektion i studierne SOLAR-1 og SOLAR-2 på tidspunktet for recidiv. E237G-substitutionen viste en 1,3 gange nedsat følsomhed over for sofosbuvir i genotype 1a-replikonanalysen. Den kliniske betydning af denne substitution kendes på nuværende tidspunkt ikke.

Substitutionen S282T i NS5B, som er forbundet med resistens over for sofosbuvir, blev ikke detekteret i noget isolat fra virologisk svigt fra fase 3-studier. NS5B S282T-substitutionen i kombination med NS5A-substitutionerne L31M, Y93H og Q30L blev imidlertid detekteret hos en patient ved tidspunktet for svigt efter 8 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir fra et fase 2-studie (LONESTAR). Denne patient blev derefter igen behandlet med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i

24 uger, og opnåede SVR efter genbehandling.

I SIRIUS-studiet (se ”Klinisk virkning og sikkerhed” nedenfor) recidiverede 5 patienter med genotype 1-infektion efter behandling med ledipasvir/sofosbuvir sammen med eller uden ribavirin. NS5A-RAVs blev set ved recidiv hos 5/5 patienter (for genotype 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] og Q30R [n = 1]; for genotype 1b: Y93H [n = 3]).

I kliniske studier – genotype 2, 3, 4, 5 og 6

NS5A-RAVs: Ingen genotype 2-inficerede patienter oplevede recidiv i det kliniske studie, og derfor foreligger der ingen data vedrørende NS5A-RAVs på tidspunktet for svigt.

Hos genotype 3-inficerede patienter, der oplevede virologisk svigt, blev udvikling af NS5A-RAVs (herunder forøgelse af RAVs, som var til stede ved baseline) typisk ikke detekteret på tidspunktet for svigt (n = 17).

Hos genotype 4-, 5- og 6-inficerede patienter er kun et lille antal blevet evalueret (i alt 5 patienter med svigt). NS5A-substitutionen Y93C opstod i HCV hos 1 patient (genotype 4), mens NS5A-RAVs, som var til stede ved baseline, blev observeret på tidspunktet for svigt hos samtlige patienter. I SOLAR-2- studiet udviklede en patient med genotype 4d NS5B-substitutionen E237G på tidspunktet for recidiv. Den kliniske betydning af denne substitution kendes på nuværende tidspunkt ikke.

NS5B RAVs: NS5B-substitutionen S282T opstod i HCV hos 1/17 genotype 3-svigt, og i HCV hos henh. 1/3, 1/1 og 1/1 genotype 4-, 5- og 6-svigt.

Virkning af baseline HCV-resistensassocierede varianter på behandlingsresultatet

Genotype 1

Der blev udført analyser for at udforske forbindelsen mellem eksisterende baseline-NS5A-RAVs og behandlingsresultatet. I den samlede analyse af fase 3-studier, havde 16 % af patienterne baseline- NS5A-RAVs identificeret ved populationssekventering eller dyb sekventering uanset undertype. NS5A-RAVs ved baseline var overrepræsenteret hos patienter, der oplevede recidiv i fase III- studierne (se ”Klinisk virkning og sikkerhed”).

Efter 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir (uden ribavirin) hos behandlingserfarne patienter (arm 1 af ION-2-studiet) opnåede 4/4 patienter SVR med baseline-NS5A-RAVs, der gav ≤100 gange mindre ændring af ledipasvir. For den samme behandlingsarm opstod der recidiv hos 4/13 (31 %) patienter med baseline-NS5A-RAVs, der gav >100 gange større ændring, sammenlignet med 3/95

(3 %) hos patienter uden nogen baseline RAVs eller RAVs, der gav ≤100 gange mindre ændring.

Efter 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir sammen med ribavirin hos behandlingserfarne patienter med kompenseret cirrose (SIRIUS, n = 77) opnåede 8/8 patienter med NS5A-RAVs ved baseline, der gav >100 gange nedsat følsomhed for ledipasvir, SVR12.

Blandt levertransplanterede patienter med kompenseret leversygdom (studierne SOLAR-1 og SOLAR-2) forekom der ikke recidiv hos patienter med baseline-NS5A RAV’er (n = 23) efter 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin. Blandt patienter med dekompenseret leversygdom (før og efter transplantation) recidiverede 4/16 (25 %) patienter med NS5A RAV’er, der gav en > 100 gange større resistens efter 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin sammenlignet med 7/120 (6 %) patienter uden baseline-NS5A RAV’er eller RAV’er, der gav en ≤ 100 gange større ændring.

Gruppen af NS5A-RAVs, der gav >100 gange skift og som blev observeret hos patienterne, omfattede de følgende substitutioner i genotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) eller i genotype 1b (Y93H). Andelen af sådanne NS5A-RAVs ved baseline, der blev observeret ved dyb sekventering, varierede fra meget lav (analyse Cut-off = 1 %) til høj (hovedparten af plasmapopulationen).

Substitutionen S282T, som er forbundet med resistens over for sofosbuvir, blev ikke detekteret i baseline-NS5B-sekvensen hos nogen af patienterne i fase 3-studier ved populationssekventering eller dyb sekventering. SVR blev opnået hos alle 24 patienter (n = 20 med L159F+C316N, n = 1 med L159F og n = 3 med N142T), som havde varianter ved baseline forbundet med resistens over for NS5B nukleosidhæmmere.

Genotype 2, 3, 4, 5 og 6

Som følge af studiernes begrænsede omfang er indvirkningen af baseline-NS5A-RAVs på behandlingsresultaterne hos patienter med genotype 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-CHC ikke blevet evalueret fuldt ud. Der blev ikke observeret udtalte forskelle mellem resultaterne afhængigt af, om baseline- NS5A-RAVs var til stede eller ikke til stede.

Krydsresistens

Ledipasvir var fuldt aktiv over for substitutionen S282T i NS5B, som er forbundet med resistens over for sofosbuvir, mens alle substitutioner forbundet med resistens over for ledipasvir i NS5A var helt følsomme over for sofosbuvir. Både sofosbuvir og ledipasvir var helt aktive mod substitutioner, der var forbundet med resistens over for andre direkte virkende antivirale midler med forskellige virkningsmekanismer, såsom NS5B non-nukleosidhæmmere og NS3 proteasehæmmere. NS5A- substitutioner, der giver resistens over for ledipasvir, kan reducere den antivirale aktivitet af andre NS5A-hæmmere.

Klinisk virkning og sikkerhed

Harvonis (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) virkning blev evalueret i tre åbne fase 3-studier med data tilgængelige hos i alt 1.950 patienter med CHC forårsaget af infektion med HCV af genotype 1. De tre fase 3-studier omfattede et studie udført hos behandlingsnaive patienter uden cirrose (ION-3), et studie med behandlingsnaive patienter med og uden cirrose (ION-1) og et studie med patienter med og uden cirrose, hvor tidligere behandling med et interferon-baseret regime har svigtet, herunder regimer, der indeholder en HCV-proteasehæmmer (ION-2). Patienterne i disse studier havde kompenseret leversygdom. Alle tre fase 3-studier evaluerede virkningen af ledipasvir/sofosbuvir med eller uden ribavirin.

Behandlingsvarigheden var fikseret i hvert studie. Serum HCV-rna-værdier blev i de kliniske studier målt ved hjælp af COBAS TaqMan HCV-test (version 2.0) til brug med 'High Pure System'. Analysen havde et nedre kvantificeringsniveau (lower limit of quantification, LLOQ) på 25 IE/ml. SVR var det primære endepunkt til bestemmelse af helbredelsesraten for HCV, og det blev defineret som HCV-rna under LLOQ 12 uger efter behandlingsophør.

Behandlingsnaive voksne uden cirrose – ION-3 (studie 0108) – genotype 1

ION-3 evaluerede 8 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir med eller uden ribavirin, og 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir hos behandlingsnaive patienter uden cirrose med CHC forårsaget af infektion med HCV af genotype 1 CHC. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1:1 til en af de tre behandlingsgrupper, og stratificeret efter HCV-genotype (1a versus 1b).

Tabel 7: Demografi og baselinekarakteristika i studie ION-3

a.En patient i behandlingsarmen med 8 ugers LDV/SOF havde ikke en bekræftet genotype 1-undertype.

b.Ikke manglende FibroTest-resultater blev kortlagt til Metavir-scores i henhold til: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2, 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabel 8: Responsrater i ION-3-studiet

a.Benævnelsen for recidiv er antallet af patienter med HCV-rna < LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

b.Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt (f.eks. lost to follow-up).

Den 8 ugers behandling af ledipasvir/sofosbuvir uden ribavirin var non-inferiør til den 8-ugers behandling af ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin (behandlingsforskel 0,9 %, 95 % konfidensinterval: -3,9 % til 5,7 %) og den 12-ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir (behandlingsforskel -2,3 %, 97,5 % konfidensinterval: -7,2 % til 3,6 %). Blandt patienterne med baseline HCV-rna <6 millioner IE/ml var SVR 97 % (119/123) med 8-ugers behandling af ledipasvir/sofosbuvir, og 96 % (126/131) med 12-ugers behandling af ledipasvir/sofosbuvir.

Tabel 9: Recidivrater pr. baselinekarakteristika i ION-3-studiet, population med virologisk svigt*

* Patienter lost to follow-up eller som trak deres samtykke tilbage blev ekskluderet.

a. HCV-rna-værdier blev bestemt ved hjælp af Roche TaqMan-analysen, en patients HCV-rna kan variere fra besøg til besøg.

Behandlingsnaive voksne med eller uden cirrose – ION-1 (studie 0102) – genotype 1

ION-1 var et randomiseret, åbent studie der undersøgte 12 og 24 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir med eller uden ribavirin hos 865 behandlingsnaive patienter med CHC foråsaget af infektion med HCV af genotype 1, herunder patienter med cirrose (randomiseret 1:1:1:1). Randomisering blev stratificeret efter cirrose (til stede eller ikke til stede) og HCV-genotype (1a versus 1b).

Tabel 10: Demografi og baselinekarakteristika i studie ION-1

a.To patienter i behandlingsarmen med 12-ugers LDV/SOF, en patient i behandlingsarmen med 12-ugers LDV/SOV + RBV, to patienter i behandlingsarmen med 24-ugers LDV/SOF og to patienter i behandlingsarmen med 24-ugers LDV/SOF+RBV havde ikke en bekræftet genotype 1-undertype.

b.Ikke manglende FibroTest-resultater blev kortlagt til Metavir-scores i henhold til: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2,

0,59-1,00 = F3-F4.

Tabel 11: Responsrater i ION-1-studiet

a.En patient blev ekskluderet fra behandlingsarmen med 12 ugers LDV/SOF, og en patient blev ekskluderet fra behandlingsarmen med 24 ugers LDV/SOF+RBV, da begge patienter var inficeret med genotype 4 CHC.

b.Benævnelsen for recidiv er antallet af patienter med HCV-rna < LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

c.Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt (f.eks. lost to follow-up).

d.Patienter med manglende cirrose-status blev ekskluderet fra denne undergruppeanalyse.

Tidligere behandlede voksne med eller uden cirrose – ION-2 (studie 0109) – genotype 1

ION-2 var et randomiseret, åbent studie, der evaluerede 12 og 24 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir med eller uden ribavirin (randomiseret 1:1:1:1) hos genotype 1 HCV-inficerede patienter med eller uden cirrose, hvor tidligere behandling med et interferon-baseret regime svigtede, herunder regimer, hvor der indgik en HCV-proteasehæmmer. Randomisering blev stratificeret efter cirrose (til stede eller ikke til stede), HCV-genotype (1a versus 1b) og respons på tidligere HCV-behandling (recidiv/gennembrud versus non-respons).

Tabel 12: Demografi og baselinekarakteristika i studie ION-2

a.En patient i behandlingsarmen med 24 ugers LDV/SOF og en patient i behandlingsarmen med 24 ugers LDV/SOV+RBV havde oplevet svigt af en tidligere behandling med et non-pegyleret interferonbaseret regimen.

b.Ikke manglende FibroTest-resultater blev kortlagt til Metavir-scores i henhold til: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2,

0,59-1,00 = F3-F4.

Tabel 13: Responsrater i studie ION-2

a.Nævneren for recidiv er antallet af patienter med HCV-rna < LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

b.Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt (f.eks. opfølgning mangler).

c.Patienter med manglende cirrose-status blev ekskluderet fra denne undergruppeanalyse.

d.Metavir-score = 4 eller Ishak-score ≥5 ved leverbiopsi, eller FibroTest-score på >0,75 og (APRI) på >2.

Tabel 14 viser recidivrater med det 12-ugers regime (med eller uden ribavirin) for udvalgte undergrupper (se også tidligere pkt. ”Virkning af baseline HCV-resistensassocierede varianter på behandlingsresultatet”). Hos patienter uden cirrose forekom recidiv kun ved tilstedeværelse af baseline-NS5A-RAVs, og i løbet af behandling med ledipasvir/sofosbuvir uden ribavirin. Hos patienter med cirrose forekom recidiver med begge regimer, og ved fravær og tilstedeværelse af baseline-NS5A-RAVs.

Tabel 14: Recidivrater for udvalgte undergrupper i studie ION-2

a.Disse 4 patienter uden cirrose med recidiv havde alle NS5A-polymorfisme forbundet med resistens ved baseline.

b.Patienter med manglende cirrose-status blev ekskluderet fra denne undergruppeanalyse.

c.Analysen (ved dyb sekventering) omfattede NS5A-polymorfismer forbundet med resistens, der gav >2,5 gange ændring i

EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T og Y93C/F/H/N/S for genotype 1a HCV-infektion og L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K og Y93C/H/N/S for genotype 1b HCV-infektion).

d.3/3 af disse patienter havde cirrose.

e.0/4 af disse patienter havde cirrose.

f.En patient, der opnåede en virusbelastning < LLOQ ved behandlingens afslutning, havde manglende NS5A-data ved baseline, og var ekskluderet fra analysen.

Tidligere behandlede voksne med cirrose – SIRIUS – genotype 1

SIRIUS inkluderede patienter med kompenseret cirrose, hvor behandling med pegyleret interferon (PEG-IFN) + ribavirin først svigtede, og hvor et regime bestående af et pegyleret

interferon + ribavirin + en NS3/4A proteasehæmmer dernæst svigtede. Cirrose blev defineret via biopsi, Fibroscan (>12,5 kPa) eller FibroTest >0,75 og ASAT:trombocyt ratio indeks (APRI) >2.

Studiet (dobbeltblindet og placebokontrolleret) evaluerede 24 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir (sammen med ribavirin – placebo) versus 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir sammen med ribavirin. Patienter i den sidstnævnte behandlingsarm fik placebo (for ledipasvir/sofosbuvir og ribavirin) i de første 12 uger, efterfulgt af aktiv blindet behandling i de efterfølgende 12 uger. Patienterne blev stratificeret pr. HCV-genotype (1a versus 1b) og tidligere behandlingsrespons (om HCV-rna <LLOQ var nået).

Demografi og baselinekarakteristika var afbalanceret i de to behandlingsgrupper. Medianalderen var 56 år (interval 23 til 77), 74 % af patienterne var mænd, 97 % var hvide, 63 % havde genotype 1a HCV-infektion, 94 % havde non-CC IL28B-alleller (CT eller TT).

Ud af de 155 patienter, der indgik, seponerede 1 patient behandlingen, mens patienten fik placebo. Af de resterende 154 patienter opnåede i alt 149 i de 2 behandlingsgrupper SVR12; 96 % (74/77) af patienterne i 12-ugers gruppen med ledipasvir/sofosbuvir sammen med ribavirin og 97 % (75/77) af patienterne i 24-ugers gruppen med ledipasvir/sofosbuvir. Alle 5 patienter, der ikke opnåede SVR12, recidiverede, efter de havde et respons efter afslutning af behandlingen (se pkt. ”Resistens” – ”I kliniske studier” ovenfor).

Tidligere behandlede voksne patienter, hvor behandling med sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN svigtede

Virkningen af ledipasvir/sofosbuvir hos patienter, hvor behandling med sofosbuvir + ribavirin

± PEG-IFN svigtede, understøttes af to kliniske studier. I studie 1118 blev 44 patienter med genotype 1-infektion, herunder 12 patienter med cirrose, hvor behandling med

sofosbuvir + ribavirin + PEG-IFN eller med sofosbuvir + ribavirin tidligere havde svigtet, behandlet med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 uger. SVR var 100 % (44/44). I studie ION-4 indgik

13 patienter med samtidig HCV/hiv 1-infektion med genotype 1, herunder 1 patient med cirrose, hvor et regime med sofosbuvir + ribavirin havde svigtet. SVR var 100 % (13/13) efter 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir.

Voksne med samtidig HCV/hiv-infektion – ION-4

ION-4 var et åbent klinisk studie, der evaluerede sikkerhed og virkning af 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir uden ribavirin hos HCV-behandlingsnaive og -behandlingserfarne patienter med genotype 1- eller 4-CHC med samtidig hiv 1-infektion. Hos behandlingserfarne patienter havde tidligere behandling med PEG-IFN + ribavirin ± en HCV-proteasehæmmer eller

sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN svigtet. Patienterne var på stabil hiv 1-antiretroviral behandling, der omfattede emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat, administreret sammen med efavirenz, rilpivirin eller raltegravir.

Medianalderen var 52 år (interval 26 til 72), 82 % af patienterne var mænd, 61 % var hvide, 34 % var sorte, 75 % havde genotype 1a HCV-infektion, 2 % havde genotype 4-infektion, 76 % havde non-CC IL28B-alleller (CT eller TT), og 20 % havde kompenseret cirrose. 55 % af patienterne var behandlingserfarne.

Tabel 15: Responsrater i studie ION-4

a.8 patienter med genotype 4 HCV-infektion indgik i studiet, og 8/8 opnåede SVR12.

b.Nævneren for recidiv er antallet af patienter med HCV-rna <LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

c.Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt (f.eks. opfølgning mangler).

Voksne med samtidig infektion med HCV/hiv – ERADICATE

ERADICATE var et åbent studie til evaluering af 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir hos 50 patienter med genotype 1 CHC med samtidig hiv-infektion. Alle patienter var behandlingsnaive med hensyn til HCV-behandling uden cirrose, 26 % (13/50) af patienterne var naive med hensyn til hiv-antiretrovirale midler, og 74 % (37/50) af patienterne fik samtidig antiretroviral behandling mod hiv. På tidspunktet for interimanalysen var 40 patienter nået til 12 uger efter behandlingen, og SVR12 var 98 % (39/40).

Patienter, der venter på levertransplantation og efter levertransplantation – SOLAR-1 og SOLAR-2

SOLAR-1 og SOLAR-2 var to åbne kliniske studier, der evaluereder 12 og 24 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir i kombination med ribavirin hos patienter med genotype 1 og 4 HCV-infektion, der har gennemgået en levertransplantation, og/eller som har dekompenseret leversygdom. De to studier havde et identisk studiedesign. Patienterne indgik i en ud af de syv grupper baseret på levertransplantationsstatus og sværhedsgraden af nedsat leverfunktion (se tabel 16). Patienter med en CPT-score > 12 blev ekskluderet. Inden for hver gruppe blev patienter randomiseret i et 1:1 forhold til at få ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 uger.

Demografi og baselinekarakteristika var afbalanceret på tværs af behandlingsgrupperne. Blandt de 670 behandlede patienter var medianalderen 59 år (interval 21 til 81 år); 77 % af patienterne var mænd; 91 % var hvide; det gennemsnitlige kropsmasseindeks var 28 kg/m2 (interval 18 til 49 kg/m2); 94 % og 6 % havde hhv. genotype 1 og 4 HCV-infektion; tidligere HCV-behandling svigtede hos

78 % af patienterne. Blandt patienterne, som havde dekompenseret cirrose (før eller efter transplantation), var hhv. 64 % og 36 % CPT klasse B og C ved screening, 24 % havde en baseline MELD-score (model for end stage liver disease) på over 15.

Tabel 16: Kombinerede responsrater (SVR12) i studierne SOLAR-1 og SOLAR-2

a.Tolv patienter transplanteret inden uge 12 efter behandling med HCV-rna <LLOQ ved den sidste måling før transplantation blev ekskluderet.

b.To patienter, som ikke havde dekompenseret cirrose, og som heller ikke havde fået foretaget en levertransplantation, blev ekskluderet, da de ikke opfyldte inklusionskriterierne for nogen af behandlingsgrupperne.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = fibroserende kolestatisk hepatitis. CPT A = CPT-score 5-6 (kompenseret),

CPT B = CPT-score 7-9 (dekompenseret), CPT C = CPT-score 10-12 (dekompenseret).

40 patienter med genotype 4 CHC indgik i studierne SOLAR-1 og SOLAR-2, SVR 12 var 92 % (11/12) og 100 % (10/10) hos levertransplanterede patienter uden dekompenseret cirrose og 60 % (6/10) og 75 % (6/8) hos patienter med dekompenseret cirrose (før og efter levertransplantation) behandlet i hhv. 12 eller 24 uger. Af de 7 patienter, som ikke opnåede SVR12, recidiverede 3, som alle havde dekompenseret cirrose og blev behandlet med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 uger.

Ændringer i MELD- og CPT-score fra baseline til uge 12 efter behandling blev analyseret for alle patienter med dekompenseret cirrose (før eller efter transplantation), som opnåede SVR12 og for hvem data var tilgængelige (n = 123) til vurdering af virkningen af SVR12 på leverfunktionen.

Ændring i MELD-score (model for end stage liver disease): Blandt dem, som opnåede SVR12 med 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, havde hhv. 57 % (70/123) og 19 % (23/123) en forbedring eller ingen ændring i MELD-score fra baseline til 12 uger efter behandling; af de 32 patienter, hvis MELD-score var ≥ 15 ved baseline, havde 59 % (19/32) en MELD-score < 15 ved uge 12 efter behandlingen. Forbedringen i de observerede MELD-scores skyldtes i høj grad forbedringer i total-bilirubin.

Ændring i CPT-score og klasse: Blandt patienter, som opnåede SVR12 med 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin, havde hhv. 60 % (74/123) og 34 % (42/123) en forbedring eller ingen ændring af CPT-scorer fra baseline til uge 12 efter behandlingen; af de 32 patienter, som havde CPT C cirrose ved baseline, havde 53 % (17/32) CPT B cirrose ved uge 12 efter behandlingen; af de 88 patienter, som havde CPT B cirrose ved baseline, havde 25 % (22/88) CPT A cirrose ved uge 12 efter behandlingen. Forbedringen i CPT-scores skyldtes i høj grad forbedringer i total-bilirubin og albumin.

Klinisk virkning og sikkerhed ved genotype 2, 3, 4, 5 og 6 (se også pkt. 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvirs sikkerhed og virkning til behandling af non-genotype 1-infektion blev evalueret i små fase 2-studier. Resultaterne opsummeres nedenfor.

De kliniske studier inkluderede patienter med eller uden cirrose, som var behandlingsnaive, eller som tidligere havde oplevet behandlingssvigt efter behandling med PEG-IFN + ribavirin +/- en HCV- proteasehæmmer.

Ved genotype 2-, 4-, 5- og 6-infektion bestod behandlingen af ledipasvir/sofosbuvir uden ribavirin i 12 uger (tabel 17). Ved genotype 3-infektion blev ledipasvir/sofosbuvir givet med eller uden ribavirin, også i 12 uger (tabel 18).

Tabel 17: Responsrater (SVR12) med ledipasvir/sofosbuvir i 12 uger hos patienter med genotype 2-, 4-, 5- og 6-HCV-infektion.

a.TE: antal behandlingserfarne patienter.

b.Nævneren for recidiv er antallet af patienter med HCV-rna <LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

Tabel 18: Responsrater (SVR12) hos patienter with genotype 3-infektion (ELECTRON-2)

NS: ikke undersøgt.

a. Nævneren for recidiv er antallet af patienter med HCV-rna <LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med ledipasvir/sofosbuvir i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af kronisk hepatitis C (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af ledipasvir/sofosbuvir til HCV-inficerede patienter blev den mediane maksimale plasmakoncentration af ledipasvir observeret 4,0 timer efter dosering. Sofosbuvir blev absorberet hurtigt, og de mediane maksimale plasmakoncentrationer blev observeret ~ 1 time efter dosering. Median maksimal plasmakoncentration af GS-331007 blev observeret 4 timer efter dosering.

Baseret på den populationsfarmakokinetiske analyse hos HCV-inficerede patienter, var den geometriske gennemsnitlige steady-state AUC0-24 for ledipasvir (n = 2.113), sofosbuvir (n = 1.542) og GS-331007 (n = 2.113) hhv. 7.290, 1.320 og 12.000 ng•t/ml. Steady-state Cmax for ledipasvir,

sofosbuvir og GS-331007 var hhv. 323, 618 og 707 ng/ml. Sofosbuvir og GS-331007 AUC0-24 og Cmax var sammenlignelige hos raske voksnepersoner, samt hos patienter med HCV-infektion. I forhold til

raske personer (n = 191) var ledipasvir AUC0-24 og Cmax hhv. 24 % lavere og 32 % lavere hos HCV-inficerede patienter. Ledipasvir AUC er dosisproportional over doseringsintervallet fra 3 mg til 100 mg. Sofosbuvir og GS-331007 AUC'er er næsten dosisproportionale over doseringsintervallet fra 200 mg til 400 mg.

Virkning af mad

I forhold til fastende tilstande, forhøjede administrationen af en enkelt dosis ledipasvir/sofosbuvir sammen med et måltid med moderat fedtindhold eller med et højt fedtindhold sofosbuvir AUC0-inf ca. 2 gange, men det påvirkede ikke signifikant sofosbuvir Cmax. Eksponeringerne for GS-331007 og ledipasvir var uændret sammen med nogen af disse typer måltider. Harvoni kan administreres uden hensynstagen til mad.

Fordeling

Ledipasvir er >99,8 % bundet til humane plasmaproteiner. Efter en enkelt 90 mg dosis af [14C]-ledipasvir hos raske personer, var forholdet af [14C]-radioaktivitet mellem blod og plasma fra 0,51 til 0,66.

Sofosbuvir er ca. 61-65 % bundet til humane plasmaproteiner, og bindingen er uafhængig af lægemiddelkoncentrationen i intervallet fra 1 μg/ml til 20 μg/ml. Proteinbinding af GS-331007 var minimal i humant plasma. Efter en enkelt 400 mg dosis af [14C]-sofosbuvir hos raske personer, var forholdet af [14C]-radioaktivitet mellem blod og plasma ca. 0,7.

Biotransformation

In vitro blev der ikke observeret nogen detekterbar metabolisme af ledipasvir via humant CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4. Evidens for en langsom oxidativ metabolisme via en ukendt mekanisme er blevet observeret. Efter en enkelt dosis på 90 mg [14C]-ledipasvir, skyldtes den systemiske eksponering næsten udelukkende udgangsstoffet (>98 %). Uændret ledipasvir er også den primære form, der er til stede i fæces.

Sofosbuvir metaboliseres i udbredt grad i leveren, så der dannes den farmakologisk aktive nukleosid- analog triphosphat GS-461203. Den aktive metabolit observeres ikke. Den metaboliske aktiveringsvej omfatter sekventiel hydrolyse af carboxylesterdelen, hvilket katalyseres af humant cathepsin A eller carboxylesterase 1 og phosphoramidat-kløvning af histidin-triad nukleotid-bindende protein 1, efterfulgt af phosphorylering af pyrimidin-nukleotid-biosyntesevejen. Dephosphorylering fører til dannelsen af nukleosidmetabolitten, GS-331007, der ikke kan rephosphoryleres effektivt, og mangler anti-HCV-aktivitet in vitro. I ledipasvir/sofosbuvir udgør GS-331007 ca. 85 % af total systemisk eksponering.

Elimination

Efter en enkelt 90 mg oral dosis af [14C]-ledipasvir, var den gennemsnitlige totale genfinding af [14C]-radioaktivitet i fæces og urin 87 %, hvoraf størstedelen af den radioaktive dosis blev genfundet i fæces (86 %). Uændret ledipasvir, som blev udskilt i fæces, udgjorte i gennemsnit 70 % af den administrerede dosis, og den oxidative metabolit, M19, udgjorde 2,2 % af dosis. Disse data tyder på, at galdeudskillelsen af uændret ledipasvir er en primær eliminationsvej, og nyreudskillelse er en mindre vej (ca. 1 %). Den mediane terminale halveringstid for ledipasvir hos raske frivillige efter administration af ledipasvir/sofosbuvir i den fastende tilstand var 47 timer.

Efter en enkelt 400 mg oral dosis af [14C]-sofosbuvir, var den gennemsnitlige totale genfinding af dosis over 92 %, og bestod af ca. 80 %, 14 % og 2,5 %, som blev genfundet i hhv. urin, fæces og udåndingsluft. Størstedelen af den sofosbuvirdosis, der blev genfundet i urinen, var GS-331007 (78 %), men 3,5 % blev genfundet som sofosbuvir. Disse data indikerer, at nyreclearance er den største eliminationsvej for GS-331007, hvor en stor del sekreteres aktivt. Den mediane terminale

halveringstider for sofosbuvir og GS-331007 efter administration af ledipasvir/sofosbuvir var hhv. 0,5 og 27 timer.

Hverken ledipasvir eller sofosbuvir er substrater for leveroptagelsestransporterne, organisk kationtransporter (OCT) 1, organisk aniontransporterende polypeptid (OATP) 1B1 eller OATP1B3. GS-331007 er ikke et substrat for nyretransportere, herunder organisk aniontransporter (OAT) 1 eller OAT3 eller OCT2.

Ledipasvir/sofosbuvirs potentiale in vitro for at påvirke andre lægemidler

Ved koncentrationer, der blev opnået i klinikken, er ledipasvir ikke en hæmmer af levertransportere, herunder OATP 1B1 eller 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, multidrug- og toksisk stofekstrusion (MATE) 1-transporter, multidrug resistance protein (MRP) 2 eller MRP4.Sofosbuvir og GS-331007 er ikke hæmmere af lægemiddeltransporterne P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 og GS-331007 er ikke en hæmmer af OAT1, OCT2 og MATE1.

Sofosbuvir og GS-331007 er ikke hæmmere eller inducere af CYP eller uridindiphosphat- glucuronosyltransferase (UGT) 1A1-enzymer.

Farmakokinetik hos specielle populationer

Race og køn

Der blev ikke identificeret nogen klinisk relevante farmakokinetiske forskelle, der skyldes race, for ledipasvir, sofosbuvir eller GS-331007. Der blev ikke identificeret nogen klinisk relevante farmakokinetiske forskelle, der skyldes køn, for sofosbuvir eller GS-331007. AUC og Cmax for ledipasvir var hhv. 77 % og 58 % højere hos kvinder end hos mænd. Forholdet mellem køn og eksponering for ledipasvir blev imidlertid ikke anset for at være klinisk relevant.

Ældre

Populationsfarmakokinetisk analyse hos HCV-inficerede patienter viste, at inden for det analyserede aldersinterval (18 til 80 år), havde alder ingen klinisk relevant virkning på eksponeringen for ledipasvir, sofosbuvir eller GS-331007. Kliniske studier af ledipasvir/sofosbuvir omfattede

235 patienter (8,6 % af det totale antal patienter) i alderen 65 år og derover.

Nedsat nyrefunktion

Ledipasvirs farmakokinetik blev undersøgt med en enkelt dosis af 90 mg ledipasvir hos HCV-negative patienter med svært nedsat nyrefunktion (eGFR <30 ml/min ved Cockcroft-Gault, median [interval] CrCl 22 [17-29] ml/min). Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante forskelle i farmakokinetikken for ledipasvir mellem raske personer og patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Sofosbuvirs farmakokinetik blev undersøgt hos HCV-negative patienter med let (eGFR ≥50 og

<80 ml/min/1,73m2), moderat (eGFR ≥30 og <50 ml/min/1,73m2), svært nedsat nyrefunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) og patienter med ESRD, der krævede hæmodialyse efter en enkelt 400 mg dosis sofosbuvir. I forhold til patienter med normal nyrefunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) var sofosbuvir AUC0-inf 61 %, 107 % og 171 % højere ved let, moderat og svært nedsat nyrefunktion, mens

GS-331007 AUC0-inf var hhv. 55 %, 88 % og 451 % højere. Hos patienter med ESRD, i forhold til patienter med normal nyrefunktion, var sofosbuvir AUC0-inf 28 % højere, når sofosbuvir blev doseret

1 time før hæmodialyse, sammenlignet med 60 % højere, når sofosbuvir blev doseret 1 time efter hæmodialyse. AUC0-inf for GS-331007 hos patienter med ESRD administreret sammen med sofosbuvir hhv. 1 time før eller 1 time efter hæmodialyse var mindst hhv. 10 gange og 20 gange højere. GS-331007 fjernes effektivt ved hæmodialyse, med en ekstraktionskoefficient på ca. 53 %. Efter en enkelt 400 mg dosis af sofosbuvir fjernede en 4-timers hæmodialysesession 18 % af den administrerede sofosbuvir-dosis. Sikkerheden og virkningen af sofosbuvir er ikke klarlagt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller ESRD.

Nedsat leverfunktion

Ledipasvirs farmakokinetik blev undersøgt efter en enkelt dosis af 90 mg ledipasvir hos HCV-negative patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT klasse C). Ledipasvirs plasmaeksponering (AUCinf) var sammenlignelig hos patienter med svært nedsat leverfunktion og kontrolpatienter med normal leverfunktion. Populationsfarmakokinetisk analyse hos HCV-inficerede patienter indikerer, at cirrose (inklusive dekompenseret cirrose) ikke havde nogen klinisk relevant virkning på eksponeringen for ledipasvir.

Sofosbuvirs farmakokinetik blev undersøgt efter 7 dages dosering med 400 mg sofosbuvir hos HCV-inficerede patienter med moderat og svært nedsat leverfunktion (CPT klasse B og C). I forhold til patienter med normal leverfunktion var sofosbuvir AUC0-24 126 % og 143 % højere ved moderat og svært nedsat leverfunktion, mens GS-331007 AUC0-24 var hhv. 18 % og 9 % højere. Populationsfarmakokinetisk analyse hos HCV-inficerede patienter indikerer, at cirrose (inklusive dekompenseret cirrose) ikke havde nogen klinisk relevant virkning på eksponeringen for sofosbuvir og GS-331007.

Legemsvægt

Legemsvægt havde ikke en signifikant virkning på eksponeringen over for sofosbuvir i henhold til en populationsfarmakokinetisk analyse. Eksponering over for ledipasvir reduceres med øget legemsvægt, men virkningen anses ikke for at være klinisk relevant.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af ledipasvir, sofosbuvir og GS-331007 hos pædiatriske patienter er ikke klarlagt (se pkt. 4.2).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Ledipasvir

Der blev ikke identificeret nogen målorganer af toksicitet i studier med ledipasvir hos rotter og hunde ved AUC-eksponeringer, der var ca. 7 gange den humane eksponering ved den anbefalede kliniske dosis.

Ledipasvir var ikke genotoksisk i et arsenal af in vitro- eller in vivo-analyser, herunder bakteriel mutagenicitet, kromosomafvigelse med lymfocytter fra humant perifert blod og in vivo mikronukleus- analyser hos rotter.

Ledipasvir var ikke karcinogent i et 6-måneders studie med rasH2 transgene muse ved eksponeringer op til 26 gange den humane eksponering. Der udføres aktuelt et karcinogenicitetsstudie med rotter.

Ledipasvir havde ingen bivirkninger på parring og fertilitet. Hos hunrotter var de gennemsnitlige antal corpora lutea og implantationssteder let reduceret ved maternal eksponering, der var 6 gange større end eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis. Ved niveauet for ingen observeret virkning, var AUC-eksponeringen over for ledipasvir hhv. ca. 7 og 3 gange større, hos han- og hunrotter, end den humane eksponering ved den anbefalede kliniske dosis.

Der blev ikke observeret nogen teratogen virkning i udviklings-toksicitetsstudier med ledipasvir hos rotter og kaniner.

I et præ- og postnatalt studie med rotter ved en maternal, toksisk dosis, udviste det udviklende rotteafkom en gennemsnitlig, nedsat legemsvægt og legemsvægtøgning under eksponering in utero (via maternal dosering) og under diegivning (via maternal mælk) ved maternale eksponeringer, der var 4 gange større end eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis. Der var ingen virkning på overlevelse, fysisk og adfærdsmæssig udvikling samt reproduktion hos afkommet ved maternale eksponeringer, der var sammenlignelige med eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis.

Ved administration til diegivende rotter blev ledipasvir detekteret i plasmaet hos de diende rotter, hvilket sandsynligvis skyldes udskillelse af ledipasvir i mælken.

Sofosbuvir

I toksikologiske studier med gentagne doser hos rotter og hunde, forårsagede høje doser af den

1:1 diastereomere blanding bivirkninger i leveren (hunde) og hjertet (rotter) samt i mave-tarm-kanalen (hunde). Eksponering for sofosbuvir i studier med gnavere kunne ikke detekteres, hvilket sandsynligvis skyldes en høj esteraseaktivitet. Eksponeringen for den primære metabolit, GS-331007, ved doser, der forårsager bivirkninger, var imidlertid 16 gange (rotter) og 71 gange (hunde) højere end den kliniske eksponering med 400 mg sofosbuvir. Der blev ikke observeret nogen fund i lever og hjerte i kroniske toksicitetsstudier ved eksponeringer, der var 5 gange (rotter) og 16 gange (hunde) højere end den kliniske eksponering. Der blev ikke observeret nogen fund i lever og hjerte i de 2-års karcinogenicitetsstudier ved eksponeringer, der var 17 gange (mus) og 9 gange (rotter) højere end den kliniske eksponering.

Sofosbuvir var ikke genotoksisk i et arsenal af in vitro- eller in vivo-analyser, herunder bakteriel mutagenicitet, kromosomafvigelse med lymfocytter fra humant perifert blod og in vivo mikronukleus- analyser hos mus.

Studier af karcinogenicitet hos mus og rotter indikerer ikke karcinogenicitet af sofosbuvir administreret ved doser op til 600 mg/kg/dag hos mus og 750 mg/kg/dag hos rotter. Eksponering for

GS-331007 i disse studier var op til 17 gange (mus) og 9 gange (rotter) højere end den kliniske eksponering ved 400 mg sofosbuvir.

Sofosbuvir havde ingen virkning på embryo-føtal levedygtighed eller på fertilitet hos rotter, og det var ikke teratogent i udviklingsstudier med rotter og kaniner. Ingen afvigende virkning blev rapporteret på adfærd, reproduktion eller afkommets udvikling hos rotter. I studier med kaniner var eksponeringen for sofosbuvir 6 gange den forventede kliniske eksponering. I rottestudierne kunne eksponeringen for sofosbuvir ikke bestemmes, men eksponeringsmarginer baseret på den primære humane metabolit var ca. 5 gange højere end den kliniske eksponering ved 400 mg sofosbuvir.

Sofosbuvirderiveret materiale blev overført over placenta hos drægtige rotter og ind i mælken hos diegivende rotter.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Copovidon

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol