Indhold af artikel
- 1. LÆGEMIDLETS NAVN
- 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
- 3. LÆGEMIDDELFORM
- 4. KLINISKE OPLYSNINGER
- 4.1 Terapeutiske indikationer
- 4.2 Dosering og administration
- 4.3 Kontraindikationer
- 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
- 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
- 4.6 Fertilitet, graviditet og amning
- 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
- 4.8 Bivirkninger
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
- 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
- 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
- 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
- 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN
- 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.
1.LÆGEMIDLETS NAVN
Harvoni 90 mg/400 mg filmovertrukne tabletter
2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukken tablet indeholder 90 mg ledipasvir og 400 mg sofosbuvir.
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:
Hver filmovertrukken tablet indeholder 156,8 mg lactose (som monohydrat) og 261 mikrogram sunset yellow FCF aluminiumpigment.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukken tablet.
Orange, diamantformet, filmovertrukken tablet med dimensionerne 19 mm x 10 mm, præget med ”GSI” på den ene side og med ”7985” på den anden side.
4.KLINISKE OPLYSNINGER
4.1Terapeutiske indikationer
Harvoni er indiceret til behandling af kronisk hepatitis C (CHC) hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).
For genotypespecifik aktivitet af hepatitis
4.2Dosering og administration
Behandling med Harvoni bør påbegyndes og overvåges af en læge med erfaring i behandling af patienter med CHC.
Dosering
Den anbefalede dosis af Harvoni er en tablet én gang dagligt sammen med eller uden mad (se pkt. 5.2).

Tabel 1: Anbefalet behandlingsvarighed for Harvoni og den anbefalede anvendelse af samtidigt administreret ribavirin for visse undergrupper
Patientpopulation | Behandling og varighed |
(herunder patienter med samtidig |
|
|
Patienter med genotype
| Harvoni i 12 uger. | ||
Patienter uden cirrose | - | Harvoni i 8 uger kan overvejes hos tidligere ubehandlede | |
| genotype | ||
|
| studiet). | |
|
| ||
| Harvoni + ribavirinA i 12 uger | ||
| eller | ||
| Harvoni (uden ribavirin) i 24 uger. | ||
Patienter med kompenseret cirrose | - | Harvoni (uden ribavirin) i 12 uger kan overvejes for | |
| |||
|
| patienter, der bedømmes til at have en lav risiko for | |
|
| klinisk sygdomsprogression, og som har efterfølgende | |
|
| muligheder for genbehandling (se pkt. 4.4). | |
| Harvoni + ribavirinA i 12 uger (se pkt. 5.1). | ||
Patienter efter levertransplantation uden | - | Harvoni (uden ribavirin) i 12 uger (hos patienter uden | |
| cirrose) eller i 24 uger (hos patienter med cirrose) kan | ||
cirrose eller med kompenseret cirrose |
| ||
| overvejes for patienter, der ikke er egnede til eller er | ||
|
| ||
|
| intolerante over for ribavirin. | |
| Harvoni + ribavirinB i 12 uger (se pkt. 5.1). | ||
Patienter med dekompenseret cirrose | - | Harvoni (uden ribavirin) i 24 uger kan overvejes for | |
uanset transplantationsstatus |
| patienter, der ikke er egnede til eller er intolerante over for | |
|
| ribavirin. | |
Patienter med genotype |
|
| |
|
|
| |
Patienter med kompenseret cirrose og/eller | Harvoni + ribavirinA i 24 uger (se pkt. 4.4 og 5.1). | ||
tidligere behandlingssvigt | |||
|
|
AVægtbaseret ribavirin (< 75 kg = 1.000 mg og ≥ 75 kg = 1.200 mg) administreret oralt fordelt på 2 doser sammen med mad.
B For anbefalinger vedrørende dosering af ribavirin til patienter med dekompenseret cirrose, se tabel 2 herunder.
Tabel 2: Vejledning vedrørende dosering af ribavirin ved administration sammen med Harvoni til patienter med dekompenseret cirrose
Patient | |
cirrose før transplantation | patienter, som vejer ≥ 75 kg |
|
|
CPT klasse C cirrose før | Startdosis på 600 mg, som kan optitreres til maksimum |
transplantation | 1.000/1.200 mg (1.000 mg til patienter, som vejer < 75 kg, og |
| 1.200 mg til patienter, som vejer ≥ 75 kg), hvis den er |
CPT klasse B eller C cirrose efter | veltolereret. Hvis startdosis ikke er veltolereret, bør dosis |
transplantation | reduceres efter klinisk indikation baseret på |
| hæmoglobinniveauer. |
* - Hvis en mere normaliseret
Når ribavirin føjes til Harvoni, henvises også til produktresuméet for ribavirin.
Dosismodifikation af ribavirin hos patienter, der tager
Hvis Harvoni anvendes i kombination med ribavirin og en patient har en alvorlig bivirkning, som muligvis er relateret til ribavirin, skal dosis af ribavirin modificeres eller seponeres, hvis det er hensigtsmæssigt, indtil bivirkningen svinder eller reduceres i sværhedsgrad. Tabel 3 giver
retningslinjer for dosismodifikationer og seponering baseret på patientens hæmoglobinkoncentration og kardielle status.
Tabel 3: Retningslinjer for dosismodifikation af ribavirin ved samtidig administration af Harvoni
Laboratorieværdier | Reducer dosis af ribavirin til | Seponer ribavirin, hvis: |
| 600 mg/dag, hvis: |
|
Hæmoglobin hos patienter uden | <10 g/dl | <8,5 g/dl |
hjertesygdom |
|
|
Hæmoglobin hos patienter med | ≥2 g/dl reduktion i hæmoglobin i | <12 g/dl trods 4 uger med en |
tidligere stabil hjertesygdom | løbet af en periode med 4 ugers | reduceret dosis |
| behandling |
|
Efter ribavirin er blevet tilbageholdt, enten på grund af en laboratorieabnormalitet eller klinisk manifestation, kan der gøres et studie på at genstarte ribavirin med 600 mg dagligt, og yderligere øge dosis til 800 mg dagligt. Det anbefales dog ikke, at ribavirin øges til den oprindeligt tildelte dosis (1.000 mg til 1.200 mg dagligt).
Patienterne skal instrueres i at tage en ekstra tablet, hvis de kaster op inden for 5 timer efter dosering. Hvis de kaster op mere end 5 timer efter dosering, er der ikke behov for en yderligere dosis (se
pkt. 5.1).
Hvis en dosis glemmes, og det er inden for 18 timer fra det normale tidspunkt, skal patienterne instrueres i at tage tabletten så snart som muligt, og patienterne skal så tage den næste dosis på den sædvanlige tid. Hvis der er gået over 18 timer, skal patienterne instrueres i at vente, og tage den næste dosis til sædvanlig tid. Patienterne skal instrueres i ikke at tage en dobbelt dosis.
Ældre
Ingen dosisjustering er nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Ingen dosisjustering af Harvoni er påkrævet for patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Sikkerheden af ledipasvir/sofosbuvir er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret glomulær filtrationshastighed [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD, end stage renal disease), der kræver hæmodialyse (se pkt. 5.2).
Nedsat leverfunktion
Ingen dosisjustering af Harvoni er påkrævet for patienter med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion
Pædiatrisk population
Harvonis sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.
Administration
Til oral anvendelse.
Patienterne skal instrueres i at sluge tabletten hel sammen med eller uden mad. Grundet den bitre smag anbefales det, at den filmovertrukne tablet ikke tygges eller knuses (se pkt. 5.2).
4.3Kontraindikationer
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt 6.1.
Samtidig administration med rosuvastatin (se pkt. 4.5).
Brug sammen med potente
Samtidig administration af lægemidler, der er potente
4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Harvoni må ikke administreres sammen med andre lægemidler, der indeholder sofosbuvir.
Genotypespecifik aktivitet
Angående anbefalede regimer med forskellige
De kliniske data, der støtter brug af Harvoni hos patienter inficeret med
De kliniske data, der støtter brug af Harvoni hos patienter inficeret med
Svær bradykardi og hjerteblok
Der er iagttaget tilfælde af svær bradykardi og hjerteblok ved anvendelse af Harvoni samtidig med amiodaron med eller uden andre hjertefrekvenssænkende lægemidler. Mekanismen er ikke fastlagt.
Samtidig anvendelse af amiodaron var begrænset gennem den kliniske udvikling af sofosbuvir plus direkte virkende antivirale midler (DAA,
Hvis samtidig brug af amiodaron findes nødvendig, anbefales tæt overvågning af patienterne ved initiering af behandlingen med Harvoni. Patienter med kendt høj risiko for bradyarytmi bør overvåges kontinuerligt i 48 timer i passende kliniske omgivelser.
På grund af amiodarons lange halveringstid skal der desuden foretages passende overvågning af patienter, som inden for de seneste måneder har fået seponeret amiodaron og skal sættes i behandling med Harvoni.
Alle patienter, som får Harvoni i kombination med amiodaron med eller uden andre hjertefrekvenssænkende lægemidler, skal ligeledes advares om symptomerne på bradykardi og hjerteblok og tilrådes at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de kommer ud for dem.
Behandling af patienter med tidligere eksponering over for HCV direkte virkende antivirale midler Hos patienter, hvor behandlingen med ledipasvir/sofosbuvir svigter, ses der i de fleste tilfælde en udvælgelse af
Nedsat nyrefunktion
Ingen dosisjustering af Harvoni er påkrævet for patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Sikkerheden af Harvoni er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret glomulær filtrationshastighed [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD), der kræver hæmodialyse. Når Harvoni anvendes i kombination med ribavirin, henvises også til produktresuméet for ribavirin for patienter med kreatininclearance (CrCl) <50 ml/min (se pkt. 5.2).
Patienter med dekompenseret cirrose og/eller patienter, som venter på levertransplantation eller har gennemgået en levertransplantation.
Ledipasvir/sofosbuvirs virkning er ikke blevet undersøgt hos
Samtidig brug med moderate
Lægemidler, der er moderate
Samtidig brug med visse
Harvoni har vist sig at øge tenofovireksponeringen, især når det bruges sammen med et
Samtidig brug med
Administration af Harvoni sammen med
Samtidig infektion med HCV/HBV (hepatitis
Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis
Pædiatrisk population
Harvoni bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt for denne population.
Hjælpestoffer
Harvoni indeholder
4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Da Harvoni indeholder ledipasvir og sofosbuvir kan alle interaktioner, der er blevet identificeret med disse aktive stoffer individuelt, forekomme med Harvoni.
Harvonis potentiale for at påvirke andre lægemidler
Ledipasvir er en in
ledipasvir CYP3A4 og UGT1A1 i tarmen. Lægemidler, der har et snævert terapeutisk interval, og som metaboliseres af disse isoenzymer, skal anvendes med forsigtighed og nøje overvåges.
Potentialet for andre lægemidlers påvirkning af Harvoni
Ledipasvir og sofosbuvir er substrater for lægemiddeltransporterne
Lægemidler, der er potente
Patienter i behandling med vitamin
Da leverfunktionen kan ændre sig under behandling med Harvoni, anbefales tæt monitorering af INR (international normaliseret ratio).
Lægemiddelinteraktioner mellem Harvoni og andre lægemidler
Tabel 4 opstiller en liste over etablerede lægemiddelaktioner og lægemiddelinteraktioner, der kan have klinisk signifikans (hvor 90 % konfidensintervallet [CI] af forholdet af det geometriske mindste kvadraters gennemsnit [GLSM] var inden for ”↔”, strakte sig over ”↑” eller strakte sig under ”↓” de
ækvivalensgrænser, der var bestemt på forhånd). De beskrevne lægemiddelinteraktioner er baseret på studier udført med enten ledipasvir/sofosbuvir eller ledipasvir og sofosbuvir som enkeltstoffer, eller de forventede lægemiddelinteraktioner, der kan opstå med ledipasvir/sofosbuvir. Tabellen er ikke udførlig.

Tabel 4: Interaktioner mellem Harvoni og andre lægemidler
Lægemiddel i henhold til | Virkninger på | Anbefalinger vedrørende administration |
terapeutiske områder | lægemiddelniveauer. | sammen med Harvoni |
| Gennemsnitligt forhold |
|
| (90 % konfidensinterval) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
SYREREDUCERENDE STOFFER |
| |
|
| Opløseligheden af ledipasvir nedsættes, når pH |
|
| øges. Lægemidler, der øger mavens |
|
| forventes at nedsætte koncentrationen af ledipasvir. |
Antacida |
| Det anbefales, at administration af antacida og |
f.eks. Aluminium- eller | Interaktion ikke undersøgt. | |
magnesiumhydroxid, | Forventet: | Harvoni finder sted med 4 timers mellemrum. |
calciumcarbonat | ↓ Ledipasvir |
|
| ↔ Sofosbuvir |
|
| ↔ |
|
| (Øget |
|
| ||
Famotidin | Ledipasvir | |
(40 mg enkeltdosis)/ | ↓ Cmax 0,80 (0,69: 0,93) | med eller adskilt fra Harvoni ved en dosis, der ikke |
ledipasvir (90 mg | ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) | overskrider doser, der er sammenlignelige med |
enkeltdosis)c/ sofosbuvir |
| famotidin 40 mg to gange dagligt. |
(400 mg enkeltdosis)c,d | Sofosbuvir |
|
| ↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) |
|
Famotidin doseret sammen | ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) |
|
med Harvonid |
| |
|
| |
| ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) |
|
Cimetidine | ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) |
|
Nizatidine |
|
|
Ranitidine | (Øget |
|
Famotidin | Ledipasvir |
|
| ||
(40 mg enkeltdosis)/ | ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) |
|
ledipasvir (90 mg | ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) |
|
enkeltdosis)c/ sofosbuvir |
|
|
(400 mg enkeltdosis)c,d | Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) |
|
Famotidin doseret 12 timer | ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) |
|
før Harvonid |
| |
|
| |
| ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) |
|
| ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) |
|
| (Øget |
|
|
|
|
Protonpumpehæmmere |
| Doser af protonpumpehæmmere, der er |
Omeprazol | Ledipasvir | |
(20 mg én gang dagligt)/ | ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) | sammenlignelige med omeprazol 20 mg kan |
ledipasvir (90 mg | ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) | administreres sammen med Harvoni. |
enkeltdosis)c/ sofosbuvir |
| Protonpumpehæmmere må ikke tages før Harvoni. |
(400 mg enkeltdosis)c | Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) |
|
Omeprazol doseret sammen | ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) |
|
med Harvoni |
| |
|
| |
Lansoprazole | ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) |
|
Rabeprazole | ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) |
|
Pantoprazole |
|
|
Esomeprazole | (Øget |
|
|
|
Lægemiddel i henhold til | Virkninger på | Anbefalinger vedrørende administration |
terapeutiske områder | lægemiddelniveauer. | sammen med Harvoni |
| Gennemsnitligt forhold |
|
| (90 % konfidensinterval) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
ANTIARYTMIKA |
|
|
Amiodaron | Interaktion ikke undersøgt. | Anvendes kun, hvis der ikke er andre |
|
| behandlingsmuligheder. Tæt overvågning anbefales, |
|
| hvis dette lægemiddel administreres med Harvoni |
|
| (se pkt. 4.4 og 4.8). |
Digoxin | Interaktion ikke undersøgt. | Administration af Harvoni sammen med digoxin |
| Forventet: | kan øge koncentrationen af digoxin. Der rådes til |
| ↑ Digoxin | forsigtighed, samt overvågning af terapeutiske |
| ↔ Ledipasvir | koncentrationer af digoxin ved administration |
| ↔ Sofosbuvir | sammen med Harvoni. |
| ↔ |
|
| (Hæmning af |
|
ANTIKOAGULANTIA |
|
|
Dabigatranetexilat | Interaktion ikke undersøgt. | Klinisk overvågning, med overvågning af tegn på |
| Forventet: | blødning og anæmi anbefales, når dabigatranetexilat |
| ↑ Dabigatran | administreres sammen med Harvoni. En |
| ↔ Ledipasvir | koagulationstest hjælper med at identificere |
| ↔ Sofosbuvir | patienter med en øget blødningsrisiko, der skyldes |
| ↔ | øget eksponering over for dabigatran. |
| (Hæmning af |
|
Vitamin | Interaktion ikke undersøgt. | Tæt monitorering af INR anbefales ved alle vitamin |
|
| |
|
| kan ændre sig under behandling med Harvoni. |
ANTIKONVULSIVA |
|
|
Carbamazepin | Interaktion ikke undersøgt. | Harvoni er kontraindiceret sammen med |
Phenytoin | Forventet: | carbamazepin, phenobarbital og phenytoin, potente |
Phenobarbital | ↓ Ledipasvir | |
| ↓ Sofosbuvir |
|
| ↔ |
|
| (Induktion af |
|
Oxcarbazepin | Interaktion ikke undersøgt. | Administration af Harvoni sammen med |
| Forventet: | oxcarbazepin forventes at nedsætte koncentrationen |
| ↓ Ledipasvir | af ledipasvir og sofosbuvir og føre til en nedsat |
| ↓ Sofosbuvir | terapeutisk virkning af Harvoni. En sådan samtidig |
| ↔ | administration bør ikke anvendes (se pkt. 4.4). |
| (Induktion af |
|

Lægemiddel i henhold til | Virkninger på | Anbefalinger vedrørende administration |
terapeutiske områder | lægemiddelniveauer. | sammen med Harvoni |
| Gennemsnitligt forhold |
|
| (90 % konfidensinterval) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER |
| |
Rifampicin (600 mg én gang | Interaktion ikke undersøgt. | Harvoni er kontraindiceret sammen med rifampicin, |
dagligt)/ ledipasvir (90 mg | Forventet: | en kraftig |
enkeltdosis)d | Rifampicin |
|
| ↔ Cmax |
|
| ↔ AUC |
|
| ↔ Cmin |
|
| Observeret: |
|
| Ledipasvir |
|
| ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) |
|
| ↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48) |
|
| (Induktion af |
|
Rifampicin (600 mg én gang | Interaktion ikke undersøgt. |
|
dagligt)/ sofosbuvir (400 mg | Forventet: |
|
enkeltdosis)d | Rifampicin |
|
| ↔ Cmax |
|
| ↔ AUC |
|
| ↔ Cmin |
|
| Observeret: |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) |
|
| ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) |
|
| ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) |
|
| (Induktion af |
|
Rifabutin | Interaktion ikke undersøgt. | Harvoni er kontraindiceret sammen med rifabutin, |
Rifapentin | Forventet: | en kraftig |
| ↓ Ledipasvir |
|
| ↓ Sofosbuvir | Administration af Harvoni sammen med rifapentin |
| ↔ | forventes at nedsætte koncentrationen af ledipasvir |
|
| og sofosbuvir og føre til en nedsat terapeutisk |
| (Induktion af | virkning af Harvoni. En sådan samtidig |
|
| administration bør ikke anvendes. |

Lægemiddel i henhold til | Virkninger på | Anbefalinger vedrørende administration |
terapeutiske områder | lægemiddelniveauer. | sammen med Harvoni |
| Gennemsnitligt forhold |
|
| (90 % konfidensinterval) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
|
| |
Simeprevir (150 mg én gang | Simeprevir | Koncentrationerne af ledipasvir, sofosbuvir og |
dagligt)/ ledipasvir (30 mg | ↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86) | simeprevir er øget, når simeprevir administreres |
én gang dagligt) | ↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96) | samtidigt med Harvoni. Samtidig administration bør |
| Ledipasvir | ikke anvendes. |
|
| |
| ↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94) |
|
| ↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07) |
|
Simeprevirh | Simeprevir |
|
| ↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30) |
|
| ↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90) |
|
| ↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44) |
|
|
| |
| ↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93) |
|
| ↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37) |
|
HIV ANTIVIRALE STOFFER: REVERS TRANSKRIPTASEHÆMMERE | ||
Efavirenz/ emtricitabin/ | Efavirenz | Ingen dosisjustering af Harvoni eller efavirenz/ |
tenofovirdisoproxilfumarat | ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) | emtricitabin/ tenofovirdisoproxilfumarat er |
(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ | ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) | nødvendig. |
én gang dagligt)/ ledipasvir | ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) |
|
(90 mg én gang dagligt)c/ |
|
|
sofosbuvir (400 mg én gang | Emtricitabin |
|
dagligt)c,d | ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) |
|
| ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) |
|
| ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) |
|
| Tenofovir |
|
| ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) |
|
| ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) |
|
| ↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97) |
|
| Ledipasvir |
|
| ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) |
|
| ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) |
|
| ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) |
|
| ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) |
|
| ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) |
|
| ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13) |
|
Lægemiddel i henhold til | Virkninger på | Anbefalinger vedrørende administration |
terapeutiske områder | lægemiddelniveauer. | sammen med Harvoni |
| Gennemsnitligt forhold |
|
| (90 % konfidensinterval) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
Emtricitabin/ rilpivirin/ | Emtricitabin | Ingen dosisjustering af Harvoni eller emtricitabin/ |
tenofovirdisoproxilfumarat | ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) | rilpivirin/ tenofovirdisoproxilfumarat er nødvendig. |
(200 mg/ 25 mg/ 300 mg én | ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) |
|
gang dagligt)/ ledipasvir | ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) |
|
(90 mg én gang dagligt)c/ |
|
|
sofosbuvir (400 mg én gang | Rilpivirin |
|
dagligt)c,d | ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) |
|
| ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) |
|
| ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21) |
|
| Tenofovir |
|
| ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) |
|
| ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) |
|
| ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) |
|
| Ledipasvir |
|
| ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) |
|
| ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) |
|
| ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) |
|
| ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) |
|
| ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) |
|
| ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24) |
|
Abacavir/ lamivudin | Abacavir | Ingen dosisjustering af Harvoni eller abacavir/ |
(600 mg/ 300 mg én gang | ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) | lamivudin er nødvendig. |
dagligt)/ ledipasvir (90 mg | ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) |
|
én gang dagligt)c/ |
|
|
sofosbuvir (400 mg én gang | Lamivudin |
|
dagligt)c,d | ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) |
|
| ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) |
|
| ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) |
|
| Ledipasvir |
|
| ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) |
|
| ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) |
|
| ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) |
|
| ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) |
|
| ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) |
|
| ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14) |
|
Lægemiddel i henhold til | Virkninger på | Anbefalinger vedrørende administration |
terapeutiske områder | lægemiddelniveauer. | sammen med Harvoni |
| Gennemsnitligt forhold |
|
| (90 % konfidensinterval) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
HIV ANTIVIRALE STOFFER: HIV PROTEASEHÆMMERE | ||
Atazanavir boostet med | Atazanavir | Ingen dosisjustering af Harvoni eller atazanavir |
ritonavir | ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) | |
(300 mg/ 100 mg én gang | ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) |
|
dagligt)/ ledipasvir (90 mg | ↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93) | For kombinationen tenofovir/emtricitabin + |
én gang dagligt)c/ |
| atazanavir/ritonavir, se nedenfor. |
sofosbuvir (400 mg én gang | Ledipasvir |
|
dagligt)c,d | ↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20) |
|
| ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) |
|
| ↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05) |
|
| ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) |
|
| ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) |
|
| ↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36) |
|
Atazanavir boostet med | Atazanavir | Når det gives med tenofovirdisoproxilfumarat, der |
ritonavir (300 mg/ 100 mg | ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) | bruges sammen med atazanavir/ritonavir, øgede |
én gang | ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) | Harvoni koncentrationen af tenofovir. |
dagligt) + emtricitabin/ | ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) |
|
tenofovirdisoproxilfumarat | Ritonavir | Tenofovirdisoproxilfumarats sikkerhed ved |
(200 mg/ 300 mg én gang | anvendelse af Harvoni og en farmakokinetisk | |
dagligt)/ ledipasvir (90 mg | ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) | forstærker (f.eks. ritonavir eller cobicistat) er ikke |
én gang dagligt)c/ | ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) | klarlagt. |
sofosbuvir (400 mg én gang | ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) |
|
dagligt)c, d | Emtricitabin | Kombinationen skal anvendes med forsigtighed |
| med hyppig nyreovervågning, hvis andre | |
Doseret samtidigtf | ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) | alternativer ikke er tilgængelige (se pkt. 4.4). |
| ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) |
|
| ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) | Atazanavirkoncentrationerne er også forhøjede, med |
| Tenofovir | en risiko for en forhøjelse af |
| bilirubinniveauerne/ikterus. Den risiko er endnu | |
| ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) | højere, hvis ribavirin anvendes som en del af |
| ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) | |
| ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) |
|
| Ledipasvir |
|
| ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) |
|
| ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) |
|
| ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) |
|
| ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) |
|
| ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) |
|
| ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49) |
|

Lægemiddel i henhold til | Virkninger på | Anbefalinger vedrørende administration |
terapeutiske områder | lægemiddelniveauer. | sammen med Harvoni |
| Gennemsnitligt forhold |
|
| (90 % konfidensinterval) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
Darunavir boostet med | Darunavir | Ingen dosisjustering af Harvoni eller darunavir |
ritonavir | ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) | |
(800 mg/ 100 mg én gang | ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) |
|
dagligt)/ ledipasvir (90 mg | ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10) | For kombinationen tenofovir/emtricitabin + |
én gang dagligt)d | Ledipasvir | darunavir/ritonavir, se nedenfor. |
|
| |
| ↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) |
|
| ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) |
|
| ↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51) |
|
Darunavir boostet med | Darunavir |
|
ritonavir | ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) |
|
(800 mg/ 100 mg én gang | ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) |
|
dagligt)/ sofosbuvir (400 mg | ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) |
|
én gang dagligt) | Sofosbuvir |
|
|
| |
| ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) |
|
| ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) |
|
| ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) |
|
Darunavir boostet med | Darunavir | Når det gives med darunavir/ritonavir, der bruges |
ritonavir (800 mg/ 100 mg | ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) | sammen med tenofovirdisoproxilfumarat, øgede |
én gang | ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) | Harvoni koncentrationen af tenofovir. |
dagligt) + emtricitabin/ | ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) |
|
tenofovirdisoproxilfumarat | Ritonavir | Tenofovirdisoproxilfumarats sikkerhed ved |
(200 mg/ 300 mg én gang | anvendelse af Harvoni og en farmakokinetisk | |
dagligt)/ ledipasvir (90 mg | ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) | forstærker (f.eks. ritonavir eller cobicistat) er ikke |
én gang dagligt)c/ | ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) | klarlagt. |
sofosbuvir (400 mg én gang | ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) |
|
dagligt)c, d | Emtricitabin | Kombinationen skal anvendes med forsigtighed |
| med hyppig nyreovervågning, hvis andre | |
Doseret samtidigtf | ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) | alternativer ikke er tilgængelige (se pkt. 4.4). |
| ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) |
|
| ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) |
|
| Tenofovir |
|
| ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) |
|
| ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) |
|
| ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) |
|
| Ledipasvir |
|
| ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) |
|
| ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) |
|
| ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) |
|
| ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) |
|
| ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) |
|
| ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32) |
|

Lægemiddel i henhold til | Virkninger på | Anbefalinger vedrørende administration |
terapeutiske områder | lægemiddelniveauer. | sammen med Harvoni |
| Gennemsnitligt forhold |
|
| (90 % konfidensinterval) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
Lopinavir boostet med | Interaktion ikke undersøgt. | Når det gives med lopinavir/ritonavir, der bruges |
ritonavir + emtricitabin/ | Forventet: | sammen med tenofovirdisoproxilfumarat, forventes |
tenofovirdisoproxilfumarat | ↑ Lopinavir | Harvoni at øge koncentrationen af tenofovir. |
| ↑ Ritonavir | Tenofovirdisoproxilfumarats sikkerhed ved |
|
| |
| ↔ Emtricitabin | anvendelse af Harvoni og en farmakokinetisk |
| ↑ Tenofovir | forstærker (f.eks. ritonavir eller cobicistat) er ikke |
| ↑ Ledipasvir | klarlagt. |
|
| |
| ↔ Sofosbuvir | Kombinationen skal anvendes med forsigtighed |
| ↔ | med hyppig nyreovervågning, hvis andre |
|
| alternativer ikke er tilgængelige (se pkt. 4.4). |
Tipranavir boostet med | Interaktion ikke undersøgt. | Administration af Harvoni sammen med tipranavir |
ritonavir | Forventet: | |
| ↓ Ledipasvir | koncentrationen af ledipasvir og føre til en nedsat |
| ↓ Sofosbuvir | terapeutisk virkning af Harvoni. En sådan samtidig |
| ↔ | administration bør ikke anvendes. |
| (Induktion af |
|
HIV ANTIVIRALE STOFFER: | INTEGRASEHÆMMERE |
|
Raltegravir | Raltegravir | Ingen dosisjustering af Harvoni eller raltegravir er |
(400 mg to gange dagligt)/ | ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) | nødvendig. |
ledipasvir (90 mg én gang | ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) |
|
dagligt)d | ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) |
|
| Ledipasvir |
|
| ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) |
|
| ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) |
|
| ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98) |
|
Raltegravir | Raltegravir |
|
(400 mg to gange dagligt)/ | ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) |
|
sofosbuvir (400 mg én gang | ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) |
|
dagligt)d | ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) |
|
| ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) |
|
| ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) |
|
Lægemiddel i henhold til | Virkninger på | Anbefalinger vedrørende administration |
terapeutiske områder | lægemiddelniveauer. | sammen med Harvoni |
| Gennemsnitligt forhold |
|
| (90 % konfidensinterval) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
Elvitegravir/ cobicistat/ | Interaktion ikke undersøgt. | Når det gives med elvitegravir/ cobicistat/ |
emtricitabin/ | Forventet: | emtricitabin/ tenofovirdisoproxilfumarat, forventes |
tenofovirdisoproxilfumarat | ↔ Emtricitabin | Harvoni at øge koncentrationen af tenofovir. |
(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ | ↑ Tenofovir |
|
300 mg én gang dagligt)/ | Observeret: | Tenofovirdisoproxilfumarats sikkerhed ved |
ledipasvir (90 mg én gang | anvendelse af Harvoni og en farmakokinetisk | |
dagligt)c/ sofosbuvir | Elvitegravir | forstærker (f.eks. ritonavir eller cobicistat) er ikke |
(400 mg én gang dagligt)c | ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) | klarlagt. |
| ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) |
|
| ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) | Kombinationen skal anvendes med forsigtighed |
| Cobicistat | med hyppig nyreovervågning, hvis andre |
| alternativer ikke er tilgængelige (se pkt. 4.4). | |
| ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) |
|
| ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) |
|
| ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) |
|
| Ledipasvir |
|
| ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) |
|
| ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) |
|
| ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) |
|
| ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) |
|
|
| |
| ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) |
|
| ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) |
|
| ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59) |
|
Dolutegravir | Interaktion ikke undersøgt. | Ingen dosisjustering er nødvendig. |
| Forventet: |
|
| ↔ Dolutegravir |
|
| ↔ Ledipasvir |
|
| ↔ Sofosbuvir |
|
| ↔ |
|
NATURMEDICIN |
|
|
Prikbladet perikon | Interaktion ikke undersøgt. | Harvoni er kontraindiceret sammen med prikbladet |
| Forventet: | perikon, en kraftig |
| ↓ Ledipasvir | pkt. 4.3). |
| ↓ Sofosbuvir |
|
| ↔ |
|
| (Induktion af |
|
| ||
Rosuvastating | ↑ Rosuvastatin | Administration af Harvoni sammen med |
|
| rosuvastatin kan forhøje koncentrationen af |
| (Hæmning af | rosuvastatin signifikant (AUC mange gange større), |
| lægemiddeltransporterne | hvilket er forbundet med en øget risiko for myopati, |
| OATP og BCRP) | herunder rhabdomyolyse. Administration af |
|
| Harvoni sammen med rosuvastatin er |
|
| kontraindiceret (se pkt. 4.3). |
Pravastating | ↑ Pravastatin | Administration af Harvoni sammen med pravastatin |
Pitavastatin |
| kan forhøje koncentrationen af pravastatin |
|
| signifikant, hvilket er forbundet med en øget risiko |
|
| for myopati. Klinisk og biokemisk kontrol anbefales |
|
| til disse patienter, og en dosisjustering kan være |
|
| nødvendig (se pkt. 4.4). |
|
|

Lægemiddel i henhold til | Virkninger på | Anbefalinger vedrørende administration |
terapeutiske områder | lægemiddelniveauer. | sammen med Harvoni |
| Gennemsnitligt forhold |
|
| (90 % konfidensinterval) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
Andre statiner | Forventet: | Interaktioner med andre |
| ↑ Statiner | reductasehæmmere kan ikke udelukkes. Ved |
|
| administration sammen med Harvoni skal en |
|
| reduceret dosis af statiner overvejes, og der skal |
|
| udføres en nøje overvågning for statinbivirkninger |
|
| (se pkt. 4.4). |
NARKOTISKE ANALGETIKA |
| |
Methadon | Interaktion ikke undersøgt. | Ingen dosisjustering af Harvoni eller methadon er |
| Forventet: | nødvendig. |
| ↔ Ledipasvir |
|
Methadon |
| |
(Methadon | ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) |
|
vedligeholdelsesbehandling | ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) |
|
[30 til 130 mg/dagligt])/ | ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) |
|
sofosbuvir (400 mg én gang |
| |
dagligt)d |
| |
| ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) |
|
| ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) |
|
| ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) |
|
| ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) |
|
|
| |
| ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) |
|
| ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22) |
|
IMMUNOSUPPRIMERENDE MIDLER |
| |
Ciclosporing | Interaktion ikke undersøgt. | Ingen dosisjustering af Harvoni eller ciclosporin er |
| Forventet: | nødvendig. |
| ↑ Ledipasvir |
|
| ↔ Ciclosporin |
|
Ciclosporin | Ciclosporin |
|
(600 mg enkeltdosis)/ | ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) |
|
sofosbuvir (400 mg | ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) |
|
enkeltdosis)h | Sofosbuvir |
|
|
| |
| ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) |
|
| ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) |
|
|
| |
| ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) |
|
| ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) |
|
Tacrolimus | Interaktion ikke undersøgt. | Ingen dosisjustering af Harvoni eller tacrolimus er |
| Forventet: | nødvendig. |
| ↔ Ledipasvir |
|
Tacrolimus | Tacrolimus |
|
(5 mg enkeltdosis)/ | ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) |
|
sofosbuvir (400 mg | ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) |
|
enkeltdosis)h | Sofosbuvir |
|
|
| |
| ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) |
|
| ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) |
|
| ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) |
|
|
|

Lægemiddel i henhold til | Virkninger på | Anbefalinger vedrørende administration |
terapeutiske områder | lægemiddelniveauer. | sammen med Harvoni |
| Gennemsnitligt forhold |
|
| (90 % konfidensinterval) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
ORALE ANTIKONTRACEPTIVA |
| |
Norgestimat/ | Norelgestromin | Ingen dosisjustering af orale antikontraceptiva er |
ethinylestradiol | ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) | nødvendig. |
(norgestimat 0,180 mg/ | ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) |
|
0,215 mg/ 0,25 mg/ | ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) |
|
ethinylestradiol 0,025 mg)/ |
|
|
ledipasvir (90 mg én gang | Norgestrel |
|
dagligt)d | ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) |
|
| ↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20) |
|
| ↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23) |
|
| Ethinylestradiol |
|
| ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) |
|
| ↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39) |
|
| ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22) |
|
Norgestimat/ | Norelgestromin |
|
ethinylestradiol | ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) |
|
(norgestimat 0,180 mg/ | ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) |
|
0,215 mg/ 0,25 mg/ | ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28) |
|
ethinylestradiol 0,025 mg)/ |
|
|
sofosbuvir (400 mg én gang | Norgestrel |
|
dagligt)d | ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) |
|
| ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) |
|
| ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) |
|
Ethinylestradiol
↔Cmax 1,15 (0,97; 1,36)
↔AUC 1,09 (0,94; 1,26)
↔Cmin 0,99 (0,80; 1,23)
a. . Det gennemsnitlige forhold (90 % KI) af farmakokinetiske parametre for lægemidler, der administreres sammen med én type forsøgsmedicin alene eller i kombination med begge typer forsøgsmedicin. Ingen virkning = 1,00.
b.Alle interaktionsstudier blev udført hos raske frivillige.
c.Administreret som Harvoni.
d.Interval på
e.Disse er lægemidler inden for klassen, hvor lignende interaktioner kunne forventes.
f.Adskildt administration (med 12 timers mellemrum) af atazanavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller darunavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat og Harvoni gav lignende resultater.
g.Studiet blev udført, mens der var to andre direkte virkende antivirale midler til stede.
h.Bioækvivalens/ækvivalensgrænse
4.6Fertilitet, graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder/kontraception hos mænd og kvinder
Når Harvoni anvendes i kombination med ribavirin, skal der udvises ekstrem forsigtighed, så graviditet undgås hos kvindelige patienter og hos mandlige patienters kvindelige partnere. Der er blevet vist signifikante teratogene og/eller embryocidale virkninger hos alle dyrearter, der blev eksponeret for ribavirin. Kvinder i den fertile alder eller deres mandlige partnere skal anvende en sikker kontraceptionsmetode i løbet af behandlingen og i en tidsperiode efter behandlingen, som anbefalet i produktresuméet for ribavirin. Se produktresuméet for ribavirin for yderligere information.
Graviditet
Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gennemførte graviditeter) fra anvendelse af ledipasvir, sofosbuvir eller Harvoni til gravide kvinder.
Dyrestudier indikerer ingen direkte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet. Der er ikke blevet observeret nogen signifikante virkninger med ledipasvir eller sofosbuvir på fosterudviklingen hos rotter og kaniner. Det har imidlertid ikke været muligt helt at estimere
eksponeringsmarginer, som blev opnået for sofosbuvir hos rotter i forhold til eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis (se pkt. 5.3).
For en sikkerheds skyld bør Harvoni undgås under graviditeten.
Amning
Det er ukendt, om ledipasvir eller sofosbuvir og dets metabolitter udskilles i human mælk.
De tilgængelige farmakokinetiske data fra dyrestudier viser, at ledipasvir og metabolitter fra sofosbuvir udskilles i mælk (se pkt. 5.3).
En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Derfor må Harvoni ikke anvendes under amning.
Fertilitet
Der foreligger ingen data fra mennesker om Harvonis indvirkning på fertiliteten. Dyrestudier indikerer ingen skadelige virkninger af ledipasvir eller sofosbuvir på fertiliteten.
Hvis ribavirin administreres samtidig med Harvoni, træder kontraindikationerne vedrørende anvendelse af ribavirin under graviditeten og amningen i kraft (se også produktresuméet for ribavirin).
4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Harvoni (administreret alene eller i kombination med ribavirin) påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienterne bør imidlertid informeres om, at træthed var mere almindeligt hos patienter i behandling med ledipasvir/sofosbuvir, sammenlignet med placebo.
4.8Bivirkninger
Oversigt over sikkerhedsprofil
Sikkerhedsvurderingen af ledipasvir/sofosbuvir er baseret på samlede data fra 3 kliniske fase
Andelen af patienter, som seponerede behandlingen permanent på grund af uønskede hændelser, var 0 %, <1 % og 1 % for patienter, som fik ledipasvir/sofosbuvir i hhv. 8, 12 og 24 uger, og <1 %, 0 % og 2 % for patienter, som fik kombinationsbehandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i hhv. 8, 12 og 24 uger.
I kliniske studier var træthed og hovedpine mere almindelige hos patienter i behandling med ledipasvir/sofosbuvir, sammenlignet med placebo. Når ledipasvir/sofosbuvir blev undersøgt med ribavirin, var de hyppigste bivirkninger mod kombinationsbehandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for ribavirin, uden at øge hyppigheden eller sværhedsgraden af de forventede bivirkninger.
De følgende bivirkninger er identificeret med Harvoni (tabel 5). Bivirkningerne er opstillet nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppighederne defineres som følger: meget almindelig
(≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til
<1/1.000) eller meget sjælden (<1/10.000).

Tabel 5: Bivirkninger identificeret med Harvoni
Hyppighed | Bivirkning |
Nervesystemet: |
|
Meget almindelig | Hovedpine |
Hud og subkutane væv: |
|
Almindelig | Udslæt |
Ikke kendt | Angioødem |
Almene symptomer: |
|
Meget almindelig | Træthed |
Patienter med dekompenseret cirrose og/eller som venter på levertransplantation eller efter levertransplantation
Sikkerhedsprofilen for ledipasvir/sofosbuvir sammen med ribavirin i 12 eller 24 uger hos patienter med dekompenseret leversygdom og/eller patienter efter levertransplantation blev vurderet i to åbne studier
Reduktion i hæmoglobin til <10 g/dl og <8,5 g/dl i løbet af behandlingen blev oplevet hos hhv. 39 % og 13 % af patienterne i behandling med ledipasvir/sofosbuvir sammen med ribavirin. Ribavirin blev seponeret hos 15 % af patienterne.
7 % af de levertransplantaterede patienter fik modificeret deres immunsupprimerende lægemidler.
Pædiatrisk population
Harvonis sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Hjertearytmier
Der er iagttaget tilfælde af svær bradykardi og hjerteblok ved anvendelse af Harvoni samtidig med amiodaron og/eller andre hjertefrekvenssænkende lægemidler (se pkt. 4.4 og 4.5).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af
4.9Overdosering
Den højeste dokumenterede dosis af ledipasvir og sofosbuvir var hhv. 120 mg to gange dagligt i
10 dage, og en enkeltdosis på 1.200 mg. I disse studier med raske frivillige blev der ikke dokumenteret nogen uønskede virkninger ved disse dosisniveauer, og bivirkningerne var sammenlignelige med hensyn til hyppighed og sværhedsgrad med dem, der blev rapporteret i placebogrupperne. Virkningen af højere doser er ikke kendt.
Der findes ingen specifik antidot for en overdosis af Harvoni. Hvis der forekommer en overdosering, skal patienten overvåges for tegn på toksicitet. Behandling af en overdosis med Harvoni består af generel støttebehandling, herunder overvågning af vitale tegn og observation af patientens kliniske status. Det er ikke sandsynligt, at hæmodialyse fører til, at ledipasvir fjernes i signifikant grad, da ledipasvir i høj grad er bundet til plasmaprotein. Hæmodialyse er effektivt til at fjerne den dominerende cirkulerende metabolit fra sofosbuvir,

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Direkte virkende antivirale midler,
Virkningsmekanisme
Ledipasvir er en
Sofosbuvir er en
Antiviral aktivitet
Tabel 6: Aktiviteten af ledipasvir og sofosbuvir mod kimere replikoner
Replikoner- | ||||
genotype |
|
|
|
|
Stabile replikoner | NS5A | Stabile replikoner | NS5B | |
|
| transitoriske |
| transitoriske |
|
| replikoner |
| replikoner |
|
| Median (interval)a |
| Median (interval)a |
Genotype 1a | 0,031 | 0,018 | 62 | |
Genotype 1b | 0,004 | 0,006 | 102 | |
Genotype 2a | - | 29 | ||
Genotype 2b | - | 15b | - | |
Genotype 3a | - | 81 | ||
Genotype 4a | 0,39 | - | - | |
Genotype 4d | 0,60 | - | - | - |
Genotype 5a | 0,15b | - | 15b | - |
Genotype 6a | 1,1b | - | 14b | - |
Genotype 6e | 264b | - | - | - |
a.Transitoriske replikoner, der bærer NS5A eller NS5B fra patientisolater.
b.Kimere replikoner, der bærer
Resistens
I cellekultur
Q30H/R, L31I/M/V, P32L og Y93T i genotype 1a og P58D og Y93S i genotype 1b, og substitutioner, der giver en >1.000 gange større ændring er M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S i genotype 1a og A92K og Y93H i genotype 1b.
med den primære
I kliniske studier – genotype 1
I en samlet analyse af patienter, som fik ledipasvir/sofosbuvir i fase
En
Substitutionen S282T i NS5B, som er forbundet med resistens over for sofosbuvir, blev ikke detekteret i noget isolat fra virologisk svigt fra fase
24 uger, og opnåede SVR efter genbehandling.
I
I kliniske studier – genotype 2, 3, 4, 5 og 6
Hos genotype
Hos genotype
NS5B RAVs:
Virkning af baseline
Genotype 1
Der blev udført analyser for at udforske forbindelsen mellem eksisterende
Efter 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir (uden ribavirin) hos behandlingserfarne patienter (arm 1 af
(3 %) hos patienter uden nogen baseline RAVs eller RAVs, der gav ≤100 gange mindre ændring.
Efter 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir sammen med ribavirin hos behandlingserfarne patienter med kompenseret cirrose (SIRIUS, n = 77) opnåede 8/8 patienter med
Blandt levertransplanterede patienter med kompenseret leversygdom (studierne
Gruppen af
Substitutionen S282T, som er forbundet med resistens over for sofosbuvir, blev ikke detekteret i
Genotype 2, 3, 4, 5 og 6
Som følge af studiernes begrænsede omfang er indvirkningen af

Krydsresistens
Ledipasvir var fuldt aktiv over for substitutionen S282T i NS5B, som er forbundet med resistens over for sofosbuvir, mens alle substitutioner forbundet med resistens over for ledipasvir i NS5A var helt følsomme over for sofosbuvir. Både sofosbuvir og ledipasvir var helt aktive mod substitutioner, der var forbundet med resistens over for andre direkte virkende antivirale midler med forskellige virkningsmekanismer, såsom NS5B
- Zydelig - Gilead Sciences International Ltd
- Vemlidy - Gilead Sciences International Ltd
- Genvoya - Gilead Sciences International Ltd
- Odefsey - Gilead Sciences International Ltd
- Vitekta - Gilead Sciences International Ltd
- Descovy - Gilead Sciences International Ltd
Receptpligtig medicin oplistet. Producent: "Gilead Sciences International Ltd"
Klinisk virkning og sikkerhed
Harvonis (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) virkning blev evalueret i tre åbne fase
Behandlingsvarigheden var fikseret i hvert studie. Serum
Behandlingsnaive voksne uden cirrose –
Tabel 7: Demografi og baselinekarakteristika i studie
Patientdisposition | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | I ALT |
| 8 uger | 8 uger | 12 uger |
|
| (n = 215) | (n = 216) | (n = 216) | (n = 647) |
Alder (år): median (interval) | 53 | 51 | 53 | 52 |
Køn: Mand | 60 % (130) | 54 % (117) | 59 % (128) | 58 % (375) |
Race: Sort/ amerikaner af afrikansk | 21 % (45) | 17 % (36) | 19 % (42) | 19 % (123) |
herkomst |
|
|
|
|
Hvid | 76 % (164) | 81 % (176) | 77 % (167) | 78 % (507) |
Genotype 1a | 80 % (171) | 80 % (172) | 80 % (172) | 80 % (515)a |
26 % (56) | 28 % (60) | 26 % (56) | 27 % (172) | |
|
|
|
| |
33 % (72) | 38 % (81) | 33 % (72) | 35 % (225) | |
F2 | 30 % (65) | 28 % (61) | 30 % (65) | 30 % (191) |
36 % (77) | 33 % (71) | 37 % (79) | 35 % (227) | |
Kan ikke fortolkes | <1 % (1) | 1 % (3) | 0 % (0) | <1 % (4) |
a.En patient i behandlingsarmen med 8 ugers LDV/SOF havde ikke en bekræftet genotype
b.Ikke manglende

Tabel 8: Responsrater i
| LDV/SOV | LDV/SOF +RBV | LDV/SOF |
| 8 uger | 8 uger | 12 uger |
| (n = 215) | (n = 216) | (n = 216) |
SVR | 94 % (202/215) | 93 % (201/216) | 96 % (208/216) |
Resultat for patienter uden SVR |
|
|
|
Virologisk svigt under | 0/215 | 0/216 | 0/216 |
behandling |
|
|
|
Recidiva | 5 % (11/215) | 4 % (9/214) | 1 % (3/216) |
Andetb | <1 % (2/215) | 3 % (6/216) | 2 % (5/216) |
Genotype |
|
|
|
Genotype 1a | 93 % (159/171) | 92 % (159/172) | 96 % (165/172) |
Genotype 1b | 98 % (42/43) | 95 % (42/44) | 98 % (43/44) |
a.Benævnelsen for recidiv er antallet af patienter med
b.Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt (f.eks. lost to
Den 8 ugers behandling af ledipasvir/sofosbuvir uden ribavirin var
Tabel 9: Recidivrater pr. baselinekarakteristika i
| LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF |
| 8 uger | 8 uger | 12 uger |
| (n = 213) | (n = 210) | (n = 211) |
Køn |
|
|
|
Mand | 8 % (10/129) | 7 % (8/114) | 2 % (3/127) |
Kvinde | 1 % (1/84) | 1 % (1/96) | 0 % (0/84) |
IL28 genotype |
|
|
|
CC | 4 % (2/56) | 0 % (0/57) | 0 % (0/54) |
6 % (9/157) | 6 % (9/153) | 2 % (3/157) | |
Baseline |
|
|
|
2 % (2/121) | 2 % (3/136) | 2 % (2/128) | |
10 % (9/92) | 8 % (6/74) | 1 % (1/83) |
* Patienter lost to
a.
Behandlingsnaive voksne med eller uden cirrose –

Tabel 10: Demografi og baselinekarakteristika i studie
Patientdisposition | LDV/SOF | LDV/SOF+ | LDV/SOF | LDV/SOF+ | I ALT |
| 12 uger | RBV | 24 uger | RBV |
|
| (n = 214) | 12 uger | (n = 217) | 24 uger | (n = 865) |
|
| (n = 217) |
| (n = 217) |
|
Alder (år): median (interval) | 52 | 52 | 53 | 53 | 52 |
Køn: Mand | 59 % (127) | 59 % (128) | 64 % (139) | 55 % (119) | 59 % (513) |
Race: Sort/amerikaner med | 11 % (24) | 12 % (26) | 15 % (32) | 12 % (26) | 12 % (108) |
afrikansk herkomst |
|
|
|
|
|
Hvid | 87 % (187) | 87 % (188) | 82 % (177) | 84 % (183) | 85 % (735) |
Genotype 1aa | 68 % (145) | 68 % (148) | 67 % (146) | 66 % (143) | 67 % (582) |
26 % (55) | 35 % (76) | 24 % (52) | 34 % (73) | 30 % (256) | |
|
|
|
| ||
27 % (57) | 26 % (56) | 29 % (62) | 30 % (66) | 28 % (241) | |
F2 | 26 % (56) | 25 % (55) | 22 % (47) | 28 % (60) | 25 % (218) |
47 % (100) | 48 % (104) | 49 % (107) | 42 % (91) | 46 % (402) | |
Kan ikke fortolkes | <1 % (1) | 1 % (2) | <1 % (1) | 0 % (0) | <1 % (4) |
a.To patienter i behandlingsarmen med
b.Ikke manglende
Tabel 11: Responsrater i
| LDV/SOF | LDV/SOF | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV |
| 12 uger | +RBV 12 uger | 24 uger | 24 uger |
| (n = 214) | (n = 217) | (n = 217) | (n = 217) |
SVR | 99 % (210/213) | 97 % (211/217) | 98 % (213/217) | 99 % (215/217) |
Resultat for patienter uden | SVR |
|
|
|
Virologisk svigt under | 0/213a | 0/217 | <1 % (1/217) | 0/216 |
behandling |
|
|
|
|
Recidivb | <1 % (1/212) | 0/217 | <1 % (1/215) | 0/216 |
Andetc | <1 % (2/213) | 3 % (6/217) | <1 % (2/217) | <1 % (2/217) |
|
|
| ||
Genotype |
|
|
|
|
Genotype 1a | 98 % (142/145) | 97 % (143/148) | 99 % (144/146) | 99 % (141/143) |
Genotype 1b | 100 % (67/67) | 99 % (67/68) | 97 % (67/69) | 100 % (72/72) |
Cirrosed |
|
|
|
|
Nej | 99 % (176/177) | 97 % (177/183) | 98 % (181/184) | 99 % (178/180) |
Ja | 94 % (32/34) | 100 % (33/33) | 97 % (32/33) | 100 % (36/36) |
a.En patient blev ekskluderet fra behandlingsarmen med 12 ugers LDV/SOF, og en patient blev ekskluderet fra behandlingsarmen med 24 ugers LDV/SOF+RBV, da begge patienter var inficeret med genotype 4 CHC.
b.Benævnelsen for recidiv er antallet af patienter med
c.Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt (f.eks. lost to
d.Patienter med manglende
Tidligere behandlede voksne med eller uden cirrose –

Tabel 12: Demografi og baselinekarakteristika i studie
Patientdisposition | LDV/SOF | LDV/SOF+ | LDV/SOF | LDV/SOF+ | I ALT |
| 12 uger | RBV | 24 uger | RBV |
|
| (n = 109) | 12 uger | (n = 109) | 24 uger | (n = 440) |
|
| (n = 111) |
| (n = 111) |
|
Alder (år): median (interval) | 56 | 57 | 56 | 55 | 56 |
Køn: Mand | 68 % (74) | 64 % (71) | 68 % (74) | 61 % (68) | 65 % (287) |
Race: Sort/amerikaner med | 22 % (24) | 14 % (16) | 16 % (17) | 18 % (20) | 18 % (77) |
afrikansk herkomst |
|
|
|
|
|
Hvid | 77 % (84) | 85 % (94) | 83 % (91) | 80 % (89) | 81 % (358) |
Genotype 1a | 79 % (86) | 79 % (88) | 78 % (85) | 79 % (88) | 79 % (347) |
Tidligere |
|
|
|
|
|
39 % (43) | 42 % (47) | 53 % (58) | 53 % (59) | 47 % (207)a | |
61 % (66) | 58 % (64) | 46 % (50) | 46 % (51) | 53 % (231)a | |
|
|
|
|
| |
9 % (10) | 10 % (11) | 14 % (16) | 16 % (18) | 13 % (55) | |
|
|
|
| ||
14 % (15) | 10 % (11) | 12 % (13) | 16 % (18) | 13 % (57) | |
F2 | 28 % (31) | 26 % (29) | 28 % (31) | 30 % (33) | 28 % (124) |
58 % (63) | 64 % (71) | 58 % (63) | 54 % (60) | 58 % (257) | |
Kan ikke fortolkes | 0 % (0) | 0 % (0) | 2 % (2) | 0 % (0) | <1 % (2) |
a.En patient i behandlingsarmen med 24 ugers LDV/SOF og en patient i behandlingsarmen med 24 ugers LDV/SOV+RBV havde oplevet svigt af en tidligere behandling med et
b.Ikke manglende
Tabel 13: Responsrater i studie
| LDV/SOF | LDV/SOF +RBV | LDV/SOF | LDV/SOF +RBV |
| 12 uger | 12 uger | 24 uger | 24 uger |
| (n = 109) | (n = 111) | (n = 109) | (n = 111) |
SVR | 94 % (102/109) | 96 % (107/111) | 99 % (108/109) | 99 % (110/111) |
Resultat for patienter uden SVR |
|
|
| |
Virologisk svigt under | 0/109 | 0/111 | 0/109 | <1 % (1/111) |
behandling |
|
|
|
|
Recidiva | 6 % (7/108) | 4 % (4/111) | 0/109 | 0/110 |
Andetb | 0/109 | 0/111 | <1 % (1/109) | 0/111 |
|
|
| ||
Genotype |
|
|
|
|
Genotype 1a | 95 % (82/86) | 95 % (84/88) | 99 % (84/85) | 99 % (87/88) |
Genotype 1b | 87 % (20/23) | 100 % (23/23) | 100 % (24/24) | 100 % (23/23) |
Cirrose |
|
|
|
|
Nej | 95 % (83/87) | 100 % (88/88)c | 99 % (85/86)c | 99 % (88/89) |
Jad | 86 % (19/22) | 82 % (18/22) | 100 % (22/22) | 100 % (22/22) |
Tidligere |
|
|
|
|
93 % (40/43) | 96 % (45/47) | 100 % (58/58) | 98 % (58/59) | |
94 % (62/66) | 97 % (62/64) | 98 % (49/50) | 100 % (51/51) | |
|
|
|
|
a.Nævneren for recidiv er antallet af patienter med
b.Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt (f.eks. opfølgning mangler).
c.Patienter med manglende
d.
Tabel 14 viser recidivrater med det

Tabel 14: Recidivrater for udvalgte undergrupper i studie
| LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV |
| 12 uger | 12 uger | 24 uger | 24 uger |
| (n = 109) | (n = 111) | (n = 109) | (n = 111) |
Antal responders ved | ||||
behandlingens afslutning |
|
|
|
|
Cirrose |
|
|
|
|
Nej | 5 % (4/86)a | 0 % (0/88)b | 0 % (0/86)b | 0 % (0/88) |
Ja | 14 % (3/22) | 18 % (4/22) | 0 % (0/22) | 0 % (0/22) |
Tilstedeværelse af |
| |||
Nej | 3 % (3/91)d | 2 % (2/94) | 0 % (0/96) | 0 % (0/95)f |
Ja | 24 % (4/17)e | 12 % (2/17) | 0 % (0/13) | 0 % (0/14) |
a.Disse 4 patienter uden cirrose med recidiv havde alle
b.Patienter med manglende
c.Analysen (ved dyb sekventering) omfattede
EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T og Y93C/F/H/N/S for genotype 1a
d.3/3 af disse patienter havde cirrose.
e.0/4 af disse patienter havde cirrose.
f.En patient, der opnåede en virusbelastning < LLOQ ved behandlingens afslutning, havde manglende
Tidligere behandlede voksne med cirrose – SIRIUS – genotype 1
SIRIUS inkluderede patienter med kompenseret cirrose, hvor behandling med pegyleret interferon
interferon + ribavirin + en NS3/4A proteasehæmmer dernæst svigtede. Cirrose blev defineret via biopsi, Fibroscan (>12,5 kPa) eller FibroTest >0,75 og ASAT:trombocyt ratio indeks (APRI) >2.
Studiet (dobbeltblindet og placebokontrolleret) evaluerede 24 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir (sammen med ribavirin – placebo) versus 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir sammen med ribavirin. Patienter i den sidstnævnte behandlingsarm fik placebo (for ledipasvir/sofosbuvir og ribavirin) i de første 12 uger, efterfulgt af aktiv blindet behandling i de efterfølgende 12 uger. Patienterne blev stratificeret pr.
Demografi og baselinekarakteristika var afbalanceret i de to behandlingsgrupper. Medianalderen var 56 år (interval 23 til 77), 74 % af patienterne var mænd, 97 % var hvide, 63 % havde genotype 1a
Ud af de 155 patienter, der indgik, seponerede 1 patient behandlingen, mens patienten fik placebo. Af de resterende 154 patienter opnåede i alt 149 i de 2 behandlingsgrupper SVR12; 96 % (74/77) af patienterne i
Tidligere behandlede voksne patienter, hvor behandling med sofosbuvir + ribavirin ±
Virkningen af ledipasvir/sofosbuvir hos patienter, hvor behandling med sofosbuvir + ribavirin
±
sofosbuvir + ribavirin +
13 patienter med samtidig HCV/hiv

Voksne med samtidig
sofosbuvir + ribavirin ±
Medianalderen var 52 år (interval 26 til 72), 82 % af patienterne var mænd, 61 % var hvide, 34 % var sorte, 75 % havde genotype 1a
Tabel 15: Responsrater i studie
| LDV/SOF |
| 12 uger |
| (n = 335) |
SVR | 96 % (321/335)a |
Resultat for patienter uden SVR |
|
Virologisk svigt under behandling | <1 % (2/335) |
Recidivb | 3 % (10/333) |
Andetc | <1 % (2/335) |
| |
Patienter med cirrose | 94 % (63/67) |
Tidligere behandlede patienter med cirrose | 98 % (46/47) |
a.8 patienter med genotype 4
b.Nævneren for recidiv er antallet af patienter med
c.Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt (f.eks. opfølgning mangler).
Voksne med samtidig infektion med HCV/hiv – ERADICATE
ERADICATE var et åbent studie til evaluering af 12 ugers behandling med ledipasvir/sofosbuvir hos 50 patienter med genotype 1 CHC med samtidig
Patienter, der venter på levertransplantation og efter levertransplantation –
Demografi og baselinekarakteristika var afbalanceret på tværs af behandlingsgrupperne. Blandt de 670 behandlede patienter var medianalderen 59 år (interval 21 til 81 år); 77 % af patienterne var mænd; 91 % var hvide; det gennemsnitlige kropsmasseindeks var 28 kg/m2 (interval 18 til 49 kg/m2); 94 % og 6 % havde hhv. genotype 1 og 4
78 % af patienterne. Blandt patienterne, som havde dekompenseret cirrose (før eller efter transplantation), var hhv. 64 % og 36 % CPT klasse B og C ved screening, 24 % havde en baseline

Tabel 16: Kombinerede responsrater (SVR12) i studierne
| LDV/SOF+RBV | LDV/SOF+RBV |
| 12 uger | 24 uger |
| (n = 307)a,b | (n = 307)a,b |
| SVR | SVR |
Før transplantation |
|
|
CPT B | 87 % (45/52) | 92 % (46/50) |
CPT C | 88 % (35/40) | 83 % (38/46) |
Efter transplantation |
|
|
95 % (94/99) | 99 % (99/100) | |
CPT Ac | 98 % (55/56) | 96 % (51/53) |
CPT Bc | 89 % (41/46) | 96 % (43/45) |
CPT Cc | 57 % (4/7) | 78 % (7/9) |
FCH | 100 % (7/7) | 100 % (4/4) |
a.Tolv patienter transplanteret inden uge 12 efter behandling med
b.To patienter, som ikke havde dekompenseret cirrose, og som heller ikke havde fået foretaget en levertransplantation, blev ekskluderet, da de ikke opfyldte inklusionskriterierne for nogen af behandlingsgrupperne.
c.CPT =
CPT B =
40 patienter med genotype 4 CHC indgik i studierne
Ændringer i MELD- og
Ændring i
Ændring i
Klinisk virkning og sikkerhed ved genotype 2, 3, 4, 5 og 6 (se også pkt. 4.4)
Ledipasvir/sofosbuvirs sikkerhed og virkning til behandling af
De kliniske studier inkluderede patienter med eller uden cirrose, som var behandlingsnaive, eller som tidligere havde oplevet behandlingssvigt efter behandling med
Ved genotype

Tabel 17: Responsrater (SVR12) med ledipasvir/sofosbuvir i 12 uger hos patienter med genotype
Studie | GT | n | TEa | SVR12 | Recidivb | |
|
|
|
| I alt | Cirrose |
|
Studie 1468 (LEPTON) | 19 % (5/26) | 96 % (25/26) | 100 % (2/2) | 0 % (0/25) | ||
Studie 1119 | 50 % (22/44) | 93 % (41/44) | 100 % (10/10) | 7 % (3/44) | ||
Studie 1119 | 49 % (20/41) | 93 % (38/41) | 89 % (8/9) | 5 % (2/40) | ||
Studie 0122 | 0 % (0/25) | 96 % (24/25) | 100 % (2/2) | 4 % (1/25) |
a.TE: antal behandlingserfarne patienter.
b.Nævneren for recidiv er antallet af patienter med
Tabel 18: Responsrater (SVR12) hos patienter with genotype
| LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | ||
| 12 uger | 12 uger | ||
|
|
|
|
|
| SVR | Recidiva | SVR | Recidiva |
Behandlingsnaive | 100 % (26/26) | 0 % (0/26) | 64 % (16/25) | 33 % (8/24) |
Patienter uden cirrose | 100 % (20/20) | 0 % (0/21) | 71 % (15/21) | 25 % (5/20) |
Patienter med cirrose | 100 % (6/6) | 0 % (0/5) | 25 % (1/4) | 75 % (3/4) |
Behandlingserfarne | 82 % (41/50) | 16 % (8/49) | NS | NS |
Patienter uden cirrose | 89 % (25/28) | 7 % (2/27) | NS | NS |
Patienter med cirrose | 73 % (16/22) | 27 % (6/22) | NS | NS |
NS: ikke undersøgt.
a. Nævneren for recidiv er antallet af patienter med
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med ledipasvir/sofosbuvir i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af kronisk hepatitis C (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).
5.2Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Efter oral administration af ledipasvir/sofosbuvir til
Baseret på den populationsfarmakokinetiske analyse hos
sofosbuvir og
raske personer (n = 191) var ledipasvir
Virkning af mad
I forhold til fastende tilstande, forhøjede administrationen af en enkelt dosis ledipasvir/sofosbuvir sammen med et måltid med moderat fedtindhold eller med et højt fedtindhold sofosbuvir
Fordeling
Ledipasvir er >99,8 % bundet til humane plasmaproteiner. Efter en enkelt 90 mg dosis af
Sofosbuvir er ca.
Biotransformation
In vitro blev der ikke observeret nogen detekterbar metabolisme af ledipasvir via humant CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4. Evidens for en langsom oxidativ metabolisme via en ukendt mekanisme er blevet observeret. Efter en enkelt dosis på 90 mg
Sofosbuvir metaboliseres i udbredt grad i leveren, så der dannes den farmakologisk aktive nukleosid- analog triphosphat
Elimination
Efter en enkelt 90 mg oral dosis af
Efter en enkelt 400 mg oral dosis af
halveringstider for sofosbuvir og
Hverken ledipasvir eller sofosbuvir er substrater for leveroptagelsestransporterne, organisk kationtransporter (OCT) 1, organisk aniontransporterende polypeptid (OATP) 1B1 eller OATP1B3.
Ledipasvir/sofosbuvirs potentiale in vitro for at påvirke andre lægemidler
Ved koncentrationer, der blev opnået i klinikken, er ledipasvir ikke en hæmmer af levertransportere, herunder OATP 1B1 eller 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, multidrug- og toksisk stofekstrusion (MATE)
Sofosbuvir og
Farmakokinetik hos specielle populationer
Race og køn
Der blev ikke identificeret nogen klinisk relevante farmakokinetiske forskelle, der skyldes race, for ledipasvir, sofosbuvir eller
Ældre
Populationsfarmakokinetisk analyse hos
235 patienter (8,6 % af det totale antal patienter) i alderen 65 år og derover.
Nedsat nyrefunktion
Ledipasvirs farmakokinetik blev undersøgt med en enkelt dosis af 90 mg ledipasvir hos
Sofosbuvirs farmakokinetik blev undersøgt hos
<80 ml/min/1,73m2), moderat (eGFR ≥30 og <50 ml/min/1,73m2), svært nedsat nyrefunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) og patienter med ESRD, der krævede hæmodialyse efter en enkelt 400 mg dosis sofosbuvir. I forhold til patienter med normal nyrefunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) var sofosbuvir
1 time før hæmodialyse, sammenlignet med 60 % højere, når sofosbuvir blev doseret 1 time efter hæmodialyse.
Nedsat leverfunktion
Ledipasvirs farmakokinetik blev undersøgt efter en enkelt dosis af 90 mg ledipasvir hos
Sofosbuvirs farmakokinetik blev undersøgt efter 7 dages dosering med 400 mg sofosbuvir hos
Legemsvægt
Legemsvægt havde ikke en signifikant virkning på eksponeringen over for sofosbuvir i henhold til en populationsfarmakokinetisk analyse. Eksponering over for ledipasvir reduceres med øget legemsvægt, men virkningen anses ikke for at være klinisk relevant.
Pædiatrisk population
Farmakokinetikken af ledipasvir, sofosbuvir og
5.3Prækliniske sikkerhedsdata
Ledipasvir
Der blev ikke identificeret nogen målorganer af toksicitet i studier med ledipasvir hos rotter og hunde ved
Ledipasvir var ikke genotoksisk i et arsenal af in vitro- eller in
Ledipasvir var ikke karcinogent i et
Ledipasvir havde ingen bivirkninger på parring og fertilitet. Hos hunrotter var de gennemsnitlige antal corpora lutea og implantationssteder let reduceret ved maternal eksponering, der var 6 gange større end eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis. Ved niveauet for ingen observeret virkning, var
Der blev ikke observeret nogen teratogen virkning i
I et præ- og postnatalt studie med rotter ved en maternal, toksisk dosis, udviste det udviklende rotteafkom en gennemsnitlig, nedsat legemsvægt og legemsvægtøgning under eksponering in utero (via maternal dosering) og under diegivning (via maternal mælk) ved maternale eksponeringer, der var 4 gange større end eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis. Der var ingen virkning på overlevelse, fysisk og adfærdsmæssig udvikling samt reproduktion hos afkommet ved maternale eksponeringer, der var sammenlignelige med eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis.
Ved administration til diegivende rotter blev ledipasvir detekteret i plasmaet hos de diende rotter, hvilket sandsynligvis skyldes udskillelse af ledipasvir i mælken.
Sofosbuvir
I toksikologiske studier med gentagne doser hos rotter og hunde, forårsagede høje doser af den
1:1 diastereomere blanding bivirkninger i leveren (hunde) og hjertet (rotter) samt i
Sofosbuvir var ikke genotoksisk i et arsenal af in vitro- eller in
Studier af karcinogenicitet hos mus og rotter indikerer ikke karcinogenicitet af sofosbuvir administreret ved doser op til 600 mg/kg/dag hos mus og 750 mg/kg/dag hos rotter. Eksponering for
Sofosbuvir havde ingen virkning på
Sofosbuvirderiveret materiale blev overført over placenta hos drægtige rotter og ind i mælken hos diegivende rotter.
6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1Hjælpestoffer
Tabletkerne
Copovidon
Lactosemonohydrat
Mikrokrystallinsk cellulose
Croscarmellosenatrium
Kolloid vandfri silica
Magnesiumstearat
Filmovertræk
Polyvinylalkohol
Titandioxid
Macrogol 3350
Talcum
Sunset yellow FCF aluminiumpigment (E110)
6.2Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3Opbevaringstid
3 år.
6.4Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5Emballagetype og pakningsstørrelser
Harvoni tabletter leveres i tabletbeholdere af højdensitets polyethylen (HDPE) med et børnesikret lukke af polypropylen, som indeholder 28 filmovertrukne tabletter med et tørremiddel af silicagel og en vatspiral af polyester.
De følgende pakningsstørrelser er tilgængelige: ydre kartoner indeholdende 1 tabletbeholder med 28 filmovertrukne tabletter, og ydre kartoner indeholdende 84 (3 tabletbeholdere med
28) filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Gilead Sciences International Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Storbritannien
8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
EU/1/14/958/001
EU/1/14/958/002
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 17. november 2014
- Aldara
- Duloxetine zentiva
- Pioglitazone teva pharma
- Zontivity
- Opsumit
- Enbrel
Receptpligtig medicin oplistet:
10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.
Kommentarer