Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iasibon (ibandronic acid) – Produktresumé - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Medicinens navnIasibon
ATC-kodeM05BA06
Indholdsstofibandronic acid
ProducentPharmathen S.A.

1 LÆGEMIDLETS NAVN

Iasibon 1 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ampul med 1 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 1 mg ibandronsyre (som natriummonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3 LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Klar, farveløs opløsning

4 KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Iasibon er indiceret til voksne til

-forebyggelse af knoglerelaterede hændelser (patologiske frakturer, knoglekomplikationer, som kræver strålebehandling eller operation) hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser.

-behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi med eller uden metastaser.

4.2Dosering og administration

Behandling med Iasibon bør kun initieres af læger med erfaring med behandling af kræft. Til intravenøs administration.

Dosering

Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser

Den anbefalede dosis ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser er 6 mg intravenøs injektion hver 3-4 uge. Dosis skal infunderes over mindst 15 minutter.

En kortere infusionstid (dvs.15 minutter) bør kun overvejes for patienter med normal eller let nedsat nyrefunktion. Der er ingen tilgængelige data for kortere infusionstid hos patienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Behandlende læger henvises til afsnittet ”Patienter med nedsat nyrefunktion” (se pkt. 4.2) for anbefaling af dosering og administration til denne patientgruppe.

Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi

Forud for behandling med Iasibon bør patienten være tilfredsstillende hydreret med 9 mg/ml (0,9 %) NaCl injektionsvæske.. Der skal tages hensyn til hvor alvorlig hyperkalcæmien er samt til tumortype.

Generelt kræver patienter med osteolytiske knoglemetastaser lavere doser end patienter med humoral type hyperkalcæmi. Hos de fleste patienter med svær hyperkalcæmi (albuminkorrigeret serum-calcium* ≥3 mmol/l eller ≥12 mg/dl) er 4 mg en passende enkelt-dosis. Hos patienter med moderat hyperkalcæmi (albuminkorrigeret serum-calcium <3 mmol/l eller <12 mg/dl) er 2 mg en effektiv dosis. Den højeste dosis anvendt i kliniske studier er 6 mg, men denne dosis øger ikke virkningen.

* Bemærk at albuminkorrigerede serum-calciumkoncentrationer beregnes på følgende måde:

Albuminkorrigeret serum-calcium (mmol/l)

=

 

 

eller

Albuminkorrigeret serum-calcium (mg/dl)

=

 

Serum-calcium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

Serum-calcium (mg/dl) + 0,8 x [4-albumin (g/dl)]

Man konverterer albuminkorrigeret serum-calcium fra mmol/l til mg/dl ved at multiplicere med 4.

I de fleste tilfælde kan en forhøjet serum-calcium værdi reduceres til normal værdi i løbet af 7 dage. Mediantid til recidiv (stigning af albuminkorrigeret serum-calcium til niveauer over 3 mmol/l) var 18-19 dage for doser på 2 mg og 4 mg. Mediantiden til recidiv var 26 dage ved en dosis på 6 mg.

Et begrænset antal patienter (50 patienter) har fået to infusioner mod hyperkalcæmi. Gentagen behandling kan overvejes i tilfælde med gentagen hyperkalcæmi eller utilstrækkelig behandlingseffekt.

Iasibon koncentrat til infusionsvæske skal administreres som intravenøs infusion over 2 timer.

Særlige populationer

Patienter med nedsat leverfunktion:

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion:

For patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥50 og <80 ml/min) kræves ingen dosisjustering. For patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥30 og <50 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) skal følgende dosisanbefalinger følges ved forebyggende behandling af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser (se pkt. 5.2):

Kreatininclearance

 

Dosis

Infusionsvolumen1 og

(ml/min)

 

 

infusionstid2

≥ 50 CLcr < 80

6 mg

(6 ml koncentrat til

100 ml over 15 minutter

 

 

infusionsvæske)

 

≥ 30 CLcr < 50

4 mg

(4 ml koncentrat til

500 ml over 1 time

 

 

infusionsvæske)

 

< 30

2 mg

(2 ml koncentrat til

500 ml over 1 time

 

 

infusionsvæske)

 

10,9 % natriumchlorid- eller 5 % glucoseinfusionsvæske

2Administration hver 3. til 4. uge

Der er ikke foretaget studier med en infusionstid på 15 minutter hos kræftpatienter med kreatininclearance < 50 ml/min.

Ældre population (> 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Iasibons sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data (se pkt. 5.1 og 5.2).

AdministrationTil intravenøs administration.

Hætteglassets indhold skal bruges på følgende måde:

Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser – tilsættes til 100 ml isotonisk natriumchlorid- infusionsvæske eller 100 ml 5 % glucoseinfusionsvæske og infunderes over mindst 15 minutter. Se også afsnittet ovenfor om patienter med nedsat nyrefunktion.

Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi – tilsættes til 500 ml isotonisk natriumchloridinfusionsvæske eller 500 ml 5 % glucoseinfusionsvæske og infunderes over 2 timer.

Kun til engangsbrug. Der må kun anvendes en klar infusionsvæske uden partikler.

Iasibon koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal efter fortynding gives som en intravenøs infusion. Det skal omhyggeligt sikres, at Iasibon koncentrat til infusionsvæske, opløsning ikke administreres intra- arterielt eller paravenøst, da det kan forårsage vævsskade.

4.3Kontraindikationer

-Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt. 6.1..

-Hypokalcæmi.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter med forstyrrelser i knogle- og mineralmetabolisme

Hypokalcæmi og andre forstyrrelser i knogle- og mineralmetabolisme skal behandles effektivt inden påbegyndelse af Iasibon-behandling ved metastatisk knoglesygdom.

Det er vigtigt, at alle patienter indtager tilstrækkeligt calcium og vitamin D. Hvis den daglige indtagelse gennem kosten ikke er tilstrækkelig, skal patienterne have tilskud af calcium og/eller vitamin D.

Anafylaktisk reaktion/shock

Der er rapporteret anafylaktisk reaktion/shock, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Passende nødhjælpsforanstaltninger skal være let tilgængelige, når intravenøs injektion med Iasibon administreres. Hvis der opstår en anafylaktisk reaktion eller andre svære overfølsomheds-/allergiske reaktioner, skal injektionen øjeblikkelig afbrydes og passende behandling initieres.

Knoglenekrose i kæben

Knoglenekrose i kæben, normalt i forbindelse med tandudtrækning og/eller lokal infektion (herunder osteomyelitis) er rapporteret hos kræftpatienter, der får behandlingsregimer indeholdende primært intravenøst administrerede bisphosphonater. Mange af disse patienter fik også kemoterapi og kortikosteroider. Knoglenekrose i kæben er også rapporteret hos patienter med osteoporose, der får orale bisphosphonater.

En tandundersøgelse med passende forebyggende tandlægearbejde bør overvejes hos patienter med samtidige risikofaktorer (som f.eks. kræft, kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider, dårlig mundhygiejne) før behandling med bisphosphonater.

Hvis det er muligt, bør disse patienter undgå invasive dentale indgreb under behandlingen. For de patienter, der udvikler knoglenekrose i kæben, mens de er i behandling med bisphosphonater, kan tandkirurgi forværre tilstanden. For patienter, hvor dentale indgreb er påkrævet, er der ingen tilgængelige data, der antyder, om afbrydelse af behandlingen med bisphosphonater reducerer risikoen for knoglenekrose i kæben. En klinisk vurdering udført af den behandlende læge bør ligge til grund for behandlingsplanen for hver patient. Den skal baseres på en individuel vurdering af fordele og ulemper.

Osteonekrose af øregangen

Der er rapporteret osteonekrose af øregangen med bisfosfonater, hovedsageligt i forbindelse med langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose af øregangen inkluderer steroider og kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infektioner eller traumer. Muligheden for osteonekrose af

øregangen skal overvejes hos patienter, der får behandling med bisfosfonater, og som udviser øresymptomer, herunder kroniske øreinfektioner.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrochantære og diafyseale femurfrakturer ved bisphosphonatbehandling, primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse transverse eller korte oblikke frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige under trochanter minor til lige over det suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer efter minimalt eller intet traume, men nogle patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med tilhørende billedmæssige karakteristika af stressfrakturer, uger til måneder før den komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor bør den kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisphosphonater, og som har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også blevet rapporteret. Det bør overvejes at seponere bisphosphonat hos patienter med mistanke om atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret på en individuel benefit/risk- vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under bisphosphonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres for en ufuldstændig femurfraktur.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Kliniske studier harikke vist tegn på forringelse af nyrefunktionen vedlængerevarende Iasibon- behandling. I overensstemmelse med god klinisk praksis anbefales det dog alligevel at kontrollere nyrefunktionen, serum-calcium, phosphat og magnesium på den enkelte patient i Iasibon-behandling. (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat leverfunktion

Da kliniske data ikke findes, kan dosis-rekommandation ikke gives for patienter med svær leverinsufficiens. (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat hjertefunktion

Overhydrering skal undgås ved patienter med risiko for hjerteinsufficiens.

Patienter med kendt overfølsomhed over for andre bisphosphonater

Der skal udvises forsigtighed hos patienter med kendt overfølsomhed over for andre bisphosphonater.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Iasibon indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr hætteglas, dvs. natrium gratis.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Metaboliske interaktioner anses ikke for sandsynlige, da ibandronsyre ikke hæmmer de primære humane CYP-isoenzymer og er vist ikke at inducere CYP-systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres udelukkende ved renal ekskretion og gennemgår ikke biotransformation.

Forsigtighed bør udvises, når bisfosfonater gives sammen med aminoglykosider, idet begge lægemidler kan bevirke nedsættelse af calciumniveauet i blodet i længere perioder. Opmærksomheden bør også henledes på muligheden for eksisterende samtidig hypomagnæsi.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af ibandronsyre til gravide kvinder. Rottestudier har påvist reproduktionstoksisitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke. Iasibon bør ikke anvendes under graviditet.

Amning

Det vides ikke om ibandronsyre udskilles i human mælk. Studier med diende rotter har vist tilstedeværelse af små mængder ibandronsyre i mælken efter intravenøs administration. Iasibon bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Der findes ingen humane data for effekten af ibandronsyre. I reproduktionsstudier på rotter nedsatte ibandronsyre fertiliteten efter oral indgift. I rottestudier hvor intravenøs indgift blev anvendt, nedsatte ibandronsyre fertiliteten ved høje daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På baggrund af den farmakodynamiske og farmakokinetiske profil og de rapporterede bivirkninger forventes Iasibon ikke eller kun i ubetydelig grad at påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De alvorligste rapporterede bivirkninger er anafylaktisk reaktion/shock, atypiske femurfrakturer, knoglenekrose i kæben og inflammation i øjet. Se under ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger” og pkt. 4.4.

Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi er hyppigst forbundet med en stigning i kropstemperatur. Mindre hyppigt er der rapporteret et fald iserum-calcium til under normalområdet (hypokalcæmi). I de fleste tilfælde kræves ingen specifik behandling, og symptomerne fortager sig efter et par timer/dage.

Som forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser var behandlingen oftest forbundet med asteni efterfulgt af stigning i kropstemperatur og hovedpine.

Tabel over bivirkninger

Tabel 1 viser bivirkningerne i de pivotale fase III-studier (Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi: 311 patienter behandlet med ibandronsyre 2 mg eller 4 mg; Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser: 152 patienter behandlet med ibandronsyre 6 mg) samt bivirkninger set efter markedsføring.

Bivirkninger er anført efter MedDRA systemorganklasse og frekvenser. Frekvenserne er defineret på følgende måde: meget almindelig (> 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data). De alvorligste bivirkninger er nævnt først inden for hver gruppe.

Tabel 1

Bivirkninger som er rapporteret efter intravenøst administreret ibandronsyre

 

 

 

 

 

 

System-

Almindelig

Ikke almin-

Sjælden

Meget

Ikke kendt

organklasse

 

delig

 

sjælden

 

Infektioner

Infektion

Cystitis,

 

 

 

og parasitære

 

vaginitis, oral

 

 

 

sygdomme

 

candidiasis

 

 

 

Benigne,

 

Benign

 

 

 

maligne og

 

neoplasma i

 

 

 

uspeci-

 

huden

 

 

 

ficerede

 

 

 

 

 

tumorer

 

 

 

 

 

(inkl. cyster

 

 

 

 

 

og polypper)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod- og

 

Anæmi,

 

 

 

lymfesystem

 

bloddyskrasi

 

 

 

Immun-

 

 

 

Overfølsom-

astma-

systemet

 

 

 

hed, bronko-

eksacerbation

 

 

 

 

spasme †,

 

 

 

 

 

angioødem†,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaktion/shock

 

 

 

 

 

**

 

Det endo-

Parathyroidea-

 

 

 

 

krine system

sygdomme

 

 

 

 

Metabolisme

Hypo-

Hypofosfatæm

 

 

 

og ernæring

kalcæmi**

i

 

 

 

Psykiske for-

 

Søvn-

 

 

 

styrrelser

 

forstyrrelser,

 

 

 

 

 

angst,

 

 

 

 

 

affektlabilitet

 

 

 

Nerve-

Hovedpine,

Cerebro-

 

 

 

systemet

svimmelhed,

vaskulære

 

 

 

 

smagsfor-

forstyrrelser,

 

 

 

 

styrrelser

nerverods-

 

 

 

 

 

læsioner,

 

 

 

 

 

amnesi,

 

 

 

 

 

migræne,

 

 

 

 

 

neuralgi,

 

 

 

 

 

hypertoni,

 

 

 

 

 

hyperæstesi,

 

 

 

 

 

paræstesi

 

 

 

 

 

omkring

 

 

 

 

 

munden,

 

 

 

 

 

parosmi

 

 

 

Øjne

Katarakt

 

Inflammation i

 

 

 

 

 

øjet **

 

 

Øre og

 

Døvhed

 

 

 

labyrint

 

 

 

 

 

Hjerte

Grenblok

Myokardiel

 

 

 

 

 

iskæmi,

 

 

 

 

 

kardio-

 

 

 

 

 

vaskulære

 

 

 

 

 

forstyrrelser,

 

 

 

 

 

palpitationer

 

 

 

Luftveje,

Pharyngitis

Lungeødem,

 

 

 

thorax og

 

stridor

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

Mave-tarm-

Diarré,

Gastroenteritis

 

 

 

kanalen

opkastning,

, gastritis, sår i

 

 

 

 

dyspepsi,

munden,

 

 

 

 

gastro-

dysfagi,

 

 

 

 

intestinale

cheilitis

 

 

 

 

smerter,

 

 

 

 

 

tandsygdomm

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

Lever og

 

Cholelithiasis

 

 

 

galdeveje

 

 

 

 

 

Hud og

Hudlidelser,

Udslæt,

 

Stevens-

 

subkutane

ekkymose

alopeci

 

Johnsons

 

væv

 

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

bulløs

 

 

 

 

 

dermatitis

 

Knogler, led,

Osteoarthritis,

 

Atypiske

Knoglenekros

 

muskler og

myalgi,

 

subtrochantær

e i kæben**,

 

bindevæv

artralgi,

 

e og diafyseale

Osteonekrose

 

 

ledsygdomme,

 

femurfrakturer

af øregangen

 

 

knoglesmerter

 

 

(klasse-

 

 

 

 

 

bivirkning for

 

 

 

 

 

bisfosfonater)

 

Nyrer og

 

Urinretention,

 

 

 

urinveje

 

nyrecyste

 

 

 

Det

 

Pelvissmerter

 

 

 

reproduktive

 

 

 

 

 

system og

 

 

 

 

 

mammae

 

 

 

 

 

Almene

Pyreksi,

Hypotermi

 

 

 

symptomer

influenza-

 

 

 

 

og reaktioner

lignende

 

 

 

 

sygdom**

 

 

 

 

administratio

perifere

 

 

 

 

ns-stedet

ødemer,

 

 

 

 

 

asteni, tørst

 

 

 

 

Under-

Forhøjet

Forhøjet

 

 

 

søgelser

gamma-GT,

basisk

 

 

 

 

forhøjet

fosfatase i

 

 

 

 

kreatinin

blodet,

 

 

 

 

 

vægttab

 

 

 

Traumer,

 

Skader,

 

 

 

forgiftninger

 

smerter på

 

 

 

og

 

injektions-

 

 

 

behandlingsk

 

stedet

 

 

 

omplika-

 

 

 

 

 

tioner

 

 

 

 

 

** Se yderligere information nedenfor

† Identificeret efter markedsføring.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hypokalcæmi

Nedsat renal calcium-udskillelse kan efterfølges af et fald i serum-phosphat, men dette kræver ikke terapeutiske forholdsregler. Serum-calcium kan falde til hypokalcæmiske værdier.

Influenzalignende sygdom

En influenzalignende tilstand med feber, kuldegysninger, knogle og/eller muskelsmerter er set.

I de fleste tilfælde krævedes ingen specifik behandling, og symptomerne forsvandt efter et par timer/dage.

Knoglenekrose i kæben

Knoglenekrose i kæben er rapporteret hos patienter, der behandles med bisphosphonater. Hovedparten af rapporterne omhandler kræftpatienter, men lignende tilfælde er også rapporteret hos patienter i behandling for osteoporose. Knoglenekrose i kæben er normalt forbundet med tandudtrækning og/eller lokal infektion (herunder osteomyelitis). Diagnose for kræft, kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider og dårlig mund hygiejne anses også for risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Inflammation i øjet

Inflammation i øjet såsom uveitis, episcleritis og scleritis er blevet rapporteret ved brug af ibandronsyre. I nogle tilfælde ophørte disse hændelser ikke, før ibandronsyre blev seponeret.

Anafylaktisk reaktion/shock

Der er rapporteret om tilfælde af anafylaktisk reaktion/shock, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedsgpersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9Overdosering

Indtil nu foreligger der ingen erfaringer med akut forgiftning med Iasibon koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Da man i forsøg med dyr med høje doser har konstateret, at både nyren og leveren er målorganer for toksiciteten, bør nyre- og leverfunktion overvåges. Klinisk relevant hypokalcæmi bør korrigeres ved administration af intravenøs calciumgluconat.

5 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til behandling af knoglesygdomme, bisphosphonater, ATC kode: M05BA06

Ibandronsyre hører til bisphosphonatgruppen af forbindelser, som virker specifikt på knoglerne. Den selektive virkning på knoglevævet er baseret på bisphosphonaters høje affinitet til knoglemineraler. Bisphosphonater virker ved at hæmme osteoklastaktiviteten, men virkningsmekanismen er endnu ikke fuldt ud klarlagt.

In vivo forhindrer ibandronsyre eksperimentelt induceret knogleødelæggelse forårsaget af ophøret af den gonadale funktion, retinoider, tumorer eller tumorekstrakter. Hæmning af endogen knogleresorption er

dokumenteret ved 45 Ca kinetikstudier og ved frigivelse af radioaktivt tetracyklin, indbygget i skelettet.

Ved doser som var betydeligt større end de farmakologisk effektive doser, havde ibandronsyre ingen effekt på mineraliseringen af knoglerne.

Knogleresorptionen ved malign sygdom karakteriseres ved en udtalt knogleresorption som ikke modsvares af en tilsvarende knogleformation. Ibandronsyre hæmmer selektivt osteoklastaktiviteten, reducerer knogleresorptionen og mindsker herved skeletkomplikationerne ved den maligne sygdom.

Kliniske studier ved behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi

Kliniske undersøgelser ved malign hyperkalcæmi har vist, at ibandronsyres hæmmende virkning på tumorinduceret osteolyse og specifikt på tumorinduceret hyperkalcæmi er karakteriseret ved nedsættelse af serum-calcium og urin-calcium udskillelsen.

Inden for det anbefalede dosisinterval har kliniske studier vist responsrater som anført i figuren med respektive konfidensintervaller for patienter, som har en udgangsværdi for albuminkorrigeret serum- calcium ≥ 3.0 mmol/l efter nødvendig rehydrering.

Ibandronsyre dosis

% af patienter

90 % konfidens-

 

med respons

interval

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Mediantiden for opnåelse af normokalcæmi var 4-7 dage for disse patienter og disse doser. Mediantiden til recidiv (tilbagevenden af albuminkorrigeret serum-calcium til over 3 mmol/l) var 18-26 dage.

Kliniske studier ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser

Kliniske studier hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser har vist, at der er en dosisafhængig hæmmende effekt på knogleosteolysen, udtrykt ved markører for knogleresorption, og en dosisafhængig effekt på de skeletale hændelser.

Behandlingen med ibandronsyre 6 mg administreret intravenøst ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser blev vurderet i et randomiseret, placebokontrolleret fase III-studie, som varede i 96 uger. Kvindelige patienter med brystkræft og radiologisk verificerede knoglemetastaser blev randomiseret til placebo (158 patienter) eller 6 mg ibandronsyre (154 patienter). Resultaterne fra dette studie er beskrevet i det følgende.

Primære effektparametre

Det primære slutpunkt i studie var skeletal morbidity period rate (SMPR). Dette var et sammensat slutpunkt, som havde følgende skeletrelaterede hændelser (SREs) inkluderet:

-knoglestrålebehandling for behandling af frakturer/truende frakturer

-knoglekirurgi for behandling af frakturer

-vertebrale frakturer

-non-vertebrale frakturer.

Analysen af SMPR var tidsjusteret og tog højde for, at en eller flere hændelser opstået i en enkelt 12- ugers periode, kunne være potentielt relateret. Multiple hændelser blev derfor kun talt én gang mhp. analyseformålet. Resultaterne fra dette studie viste en signifikant fordel for intravenøs ibandronsyre 6 mg frem for placebo, ved reduktion af SREs målt ved den tidsjusterede SMPR (p=0,004). Antallet af SREs var desuden signifikant reduceret ved ibandronsyre 6 mg, ligesom der var en 40 % reduktion i risiko for en SRE i forhold til placebo (relativ risiko 0,6, p=0,003). Effektresultaterne fremgår af tabel 2.

Tabel 2 Effektresultater (brystkræftpatienter med metastaserende knoglesygdom)

 

 

Alle knoglerelaterede hændelser (SREs)

 

Placebo

 

Ibandronsyre 6 mg

p-værdi

 

n=158

 

n=154

 

SMPR (pr. patientår)

1,48

 

1,19

p=0,004

Antal hændelser (pr. patient)

3,64

 

2,65

p=0,025

SRE relativ risiko

-

 

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundære effektparametre

Intravenøs ibandronsyre 6 mg viste i sammenligning med placebo en statistisk signifikant forbedring i knoglesmertescore. Smertereduktionen var permanent under baseline gennem hele studiet og blev ledsaget af et signifikant reduceret forbrug af analgetika. Forringelsen i livskvalitet var signifikant mindre for ibandronsyrebehandlede patienter i forhold til placebo. En oversigt over de sekundære effektresultater fremgår af tabel 3.

Tabel 3 Sekundære effektresultater (brystkræftpatienter med metastaserende knoglesygdom)

 

 

Alle knoglerelaterede hændelser (SREs)

 

Placebo

 

Ibandronsyre 6 mg

p-værdi

 

n=158

 

n=154

 

Knoglesmerte*

0,21

 

-0,28

P<0,001

Analgetika forbrug*

0,90

 

0,51

p=0,083

Livskvalitet*

-45,4

 

-10,3

p=0,004

* Middelændring fra baseline til sidste evaluering

Der påvistes en tydelig nedsættelse af urinmarkørerne for knogleresorption (pyridinolin og deoxypyridinolin) hos patienterne behandlet med ibandronsyre, hvilket var statistisk signifikant i forhold til placebo.

I et klinisk stuide med 130 patienter med metastatisk brystkræft blev sikkerheden af ibandronsyre sammenlignet ved infusion over 1 time i forhold til infusion over 15 minutter. Der blev ikke observeret nogen forskel i nyrefunktionens parametre. Den samlede bivirkningsprofil for ibandronsyre efter 15 minutters infusion svarede til den sikkerhedsprofil, der er set ved længere infusionstider, og der blev ikke identificeret nogen nye sikkerhedsrisici ved anvendelsen af en 15 minutters infusionstid.

Der er ikke foretaget studier med en infusionstid på 15 minutter hos kræftpatienter med kreatininclearance på <50 ml/min.

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.2)

Sikkerheden og virkningen af Iasibon hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data..

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Efter 2 timers infusion med 2, 4 og 6 mg ibandronsyre ses farmakokinetiske parametre proportionale med dosis.

Fordeling

Efter initial systemisk eksponering bindes ibandronsyre hurtigt til knogler eller udskilles med urinen. Hos mennesker er det tilsyneladende terminale fordelingsvolumen mindst 90 liter, og det estimeres, at 40-

50 % af den cirkulerende dosis bindes til knoglerne. Proteinbindingen i humant plasma er ca. 87 % ved terapeutiske stofkoncentrationer. Iinteraktioner med andre lægemidler på grund af displacering er derfor ikke sandsynlig.

Biotransformation

Der er ikke tegn på, at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Elimination

Måleområdet for de tilsyneladende halveringstider er bredt og afhænger af dosis og målefølsomhed, men den tilsyneladende terminale halveringstid er generelt i området 10-60 timer. De tidlige plasmaværdier falder dog hurtigt og når 10 % af peakværdien indenfor 3 og 8 timer efter henholdsvis intravenøs og peroral administration. Der fandtes ingen systemisk akkumulation, når ibandronsyre blev indgivet intravenøst én gang hver 4. uge i 48 uger til patienter med metastaserende knoglesygdom.

Den samlede ibandronsyreclearance er lav med gennemsnitsværdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca. 60 ml/min. hos raske postmenopausale kvinder) udgør 50-60 % af den totale clearance og er relateret til kreatininclearance. Forskellen mellem den tilsyneladende totale og renale clearance afspejler formentlig optagelsen i knoglerne.

Eliminationsvejen gennem nyrerne ser ikke ud til at omfatte kendte syre – eller basetransport-systemer, som anvendes i forbindelse med udskillelsen af andre aktive substanser. Derudover hæmmer ibandronsyre ikke de vigtigste humane CYP-isoenzymer og inducerer ikke CYP-systemet hos rotter.

Farmakokinetik hos særlige populationer

Køn

Biotilgængeligheden og farmakokinetikken for ibandronsyre er ens hos mænd og kvinder.

Race

Der er ikke noget der tyder på en klinisk relevant interetnisk forskel i tilstedeværelsen af ibandronsyre mellem asiater og kaukasere. Der er kun få tilgængelige data vedrørende patienter af afrikansk oprindelse.

Patienter med nedsat nyrefunktion:

Eksponering af ibandronsyre hos patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion er relateret til kreatininclearance (CLcr). Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret gennemsnits CLcr = 21,2 ml/min) var dosisjusteret gennemsnits-AUC0-24t forøget med 110 % sammenlignet med raske frivillige. Det kliniske farmakologiske studie WP18551 viste følgende: Efter administration af en enkelt intravenøs dosis på 6 mg (15 minutters infusion) steg gennemsnits-AUC0-24 med henholdsvis 14 % og 86 % hos patienter med let (estimeret gennemsnits-CLcr = 68,1 ml/min) og moderat (estimeret gennemsnits-CLcr = 41,2 ml/min) nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske frivillige (estimeret gennemsnits-CLcr = 120 ml/min). Gennemsnits-Cmax var ikke øget hos patienter med let nedsat nyrefunktion, og den var øget med 12 % hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion. For patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥50 og <80 ml/min) kræves ingen dosisjustering. For patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CLcr = 30 og < 50 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 30 ml/min), som behandles for at forebygge knoglerelaterede hændelser i forbindelse med brystkræft og knoglemetastaser, anbefales dosisjustering (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat leverfunktion: (se pkt. 4.2)

Der er ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos patienter med nedsat leverfunktion. Leveren spiller ikke nogen væsentlig rolle ved udskillelsen af ibandronsyre, som ikke metaboliseres, men udskilles gennem nyrerne, samt ved optagelse i knoglerne. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Da proteinbindingen for ibandronsyre desuden er ca. 87 % ved terapeutiske koncentrationer, er det ikke sandsynligt at hypoproteinæmi ved svær leversygdom medfører klinisk signifikant øgning af frie plasmakoncentrationer.

Ældre population (se pkt. 4.2)

I en multivariatanalyse kunne alder ikke påvises som en uafhængig faktor for nogen af de undersøgte farmakokinetiske parametre. Da nyrefunktionen falder med alderen, er dette den eneste faktor, som bør overvejes (se afsnittet vedrørende nedsat nyrefunktion).

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.1)

Der foreligger ingen data vedrørende brugen af Iasibon til patienter under 18 år.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I de prækliniske studier blev der kun set effekter efter doser, der i væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering, hvilket indikerer ubetydelig relevans mhp. klinisk brug. Som for andre bisphosphonater, blev nyrerne identificeret som det primære målorgan for den systemiske toksicitet.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Der fandtes ingen tegn på karcinogenicitet. Studier for genotoksicitet viste ingen tegn på genetisk aktivitet af ibandronsyre.

Reproduktionstoksicitet:

Der fandtes ikke tegn på direkte føtal toksisk eller teratogen effekt af ibandronsyre hos intravenøst behandlede rotter og kaniner. I reproduktionsstudier hos rotter var effekten på fertiliteten øget præimplantationstab ved orale doser på 1 mg/kg/døgn og derover. I reproduktionsstudier hos rotter nedsatte ibandronsyre sædkvaliteten ved intravenøs indgift af 0,3 og 1 mg/kg/døgn og fertiliteten hos hanner ved 1 mg/kg/døgn og hos hunner ved 1,2 mg/kg/døgn. Bivirkningerne af ibandronsyre hos rotter i reproduktionstoksicitetsstudierne var de samme, som forventet for bisphosphonatklassen. De omfatter en nedsættelse af antallet af implantationssteder, forstyrrelser af den normale fødsel (dystocia), en øgning af viscerale variationer(nyre pelvis ureter syndrom) og tandabnormaliteter på F1 afkommet hos rotter.

6 FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Eddikesyre (99%)

Natriumacetattrihydrat

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

For at undgå potentielle uforligeligheder bør Iasibon koncentrat til infusionsvæske, opløsning kun fortyndes med isotonisk natriumchloridinfusionsvæske eller 5 % glucoseinfusionsvæske.

Iasibon må ikke blandes med væsker, der indeholder calcium.

6.3Opbevaringstid

5 år

Efter rekonstituering: 24 timer

6.4Særlige opbevaringsforhold

Lægemidlet kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser inden rekonstitution.

Efter rekonstituering: Opbevares ved 2-8 °C (i køleskab).

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet anvendes med det samme. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstiden og betingelserne for opbevaring før anvendelsen brugerens ansvar, og opbevaringstiden må normalt ikke være længere end 24 timer ved 2-8 °C, medmindre rekonstitueringen har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Iasibon 1 mg leveres i pakninger med 1 ampul (2 ml type I ampul).

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Udledningen af lægemidler til miljøet bør minimeres.

7 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini 15351

Attiki

Grækenland

8 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/659/003

9 DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. januar 2011

Dato for seneste fornyelse: 30 september 2015

10 DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Iasibon findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1 LÆGEMIDLETS NAVN

Iasibon 2 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ampul med 2 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 2 mg ibandronsyre (som natriummonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3 LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Klar, farveløs opløsning

4 KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Iasibon er indiceret til voksne til

-forebyggelse af knoglerelaterede hændelser (patologiske frakturer, knoglekomplikationer, som kræver strålebehandling eller operation) hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser.

-behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi med eller uden metastaser.

4.2 Dosering og administration

Behandling med Iasibon bør kun initieres af læger med erfaring med behandling af kræft. Til intravenøs administration.

Dosering

Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser

Den anbefalede dosis ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser er 6 mg intravenøs injektion hver 3-4 uge. Dosis skal infunderes over mindst 15 minutter.

En kortere infusionstid (dvs.15 minutter) bør kun overvejes for patienter med normal eller let nedsat nyrefunktion. Der er ingen tilgængelige data for kortere infusionstid hos patienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Behandlende læger henvises til afsnittet ”Patienter med nedsat nyrefunktion” (se pkt. 4.2) for anbefaling af dosering og administration til denne patientgruppe.

Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi

Forud for behandling med Iasibon bør patienten være tilfredsstillende hydreret med 9 mg/ml (0,9 %)

NaCl injektionsvæske.. Der skal tages hensyn til hvor alvorlig hyperkalcæmien er samt til tumortype.

Generelt kræver patienter med osteolytiske knoglemetastaser lavere doser end patienter med humoral type hyperkalcæmi. Hos de fleste patienter med svær hyperkalcæmi (albuminkorrigeret serum-calcium* ≥3 mmol/l eller ≥12 mg/dl) er 4 mg en passende enkelt-dosis. Hos patienter med moderat hyperkalcæmi (albuminkorrigeret serum-calcium <3 mmol/l eller <12 mg/dl) er 2 mg en effektiv dosis. Den højeste dosis anvendt i kliniske studier er 6 mg, men denne dosis øger ikke virkningen.

* Bemærk at albuminkorrigerede serum-calciumkoncentrationer beregnes på følgende måde:

Albuminkorrigeret serum-calcium (mmol/l)

=

 

 

eller

Albuminkorrigeret serum-calcium (mg/dl)

=

 

Serum-calcium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

Serum-calcium (mg/dl) + 0,8 x [4-albumin (g/dl)]

Man konverterer albuminkorrigeret serum-calcium fra mmol/l til mg/dl ved at multiplicere med 4.

I de fleste tilfælde kan en forhøjet serum-calcium værdi reduceres til normal værdi i løbet af 7 dage.

Mediantid til recidiv (stigning af albuminkorrigeret serum-calcium til niveauer over 3 mmol/l) var 18-19 dage for doser på 2 mg og 4 mg. Mediantiden til recidiv var 26 dage ved en dosis på 6 mg.

Et begrænset antal patienter (50 patienter) har fået to infusioner mod hyperkalcæmi. Gentagen behandling kan overvejes i tilfælde med gentagen hyperkalcæmi eller utilstrækkelig behandlingseffekt.

Iasibon koncentrat til infusionsvæske skal administreres som intravenøs infusion over 2 timer.

Særlige populationer

Patienter med nedsat leverfunktion:

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion:

For patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥50 og <80 ml/min) kræves ingen dosisjustering. For patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥30 og <50 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) skal følgende dosisanbefalinger følges ved forebyggende behandling af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser (se pkt. 5.2):

Kreatininclearance

 

Dosis

Infusionsvolumen1 og

(ml/min)

 

 

infusionstid2

≥ 50 CLcr < 80

6 mg

(6 ml koncentrat til

100 ml over 15 minutter

 

 

infusionsvæske)

 

≥ 30 CLcr < 50

4 mg

(4 ml koncentrat til

500 ml over 1 time

 

 

infusionsvæske)

 

< 30

2 mg

(2 ml koncentrat til

500 ml over 1 time

 

 

infusionsvæske)

 

10,9 % natriumchlorid- eller 5 % glucoseinfusionsvæske

2Administration hver 3. til 4. uge

Der er ikke foretaget studier med en infusionstid på 15 minutter hos kræftpatienter med kreatininclearance < 50 ml/min.

Ældre population (> 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Iasibons sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data (se pkt. 5.1 og 5.2).

AdministrationTil intravenøs administration.

Hætteglassets indhold skal bruges på følgende måde:

Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser – tilsættes til 100 ml isotonisk natriumchlorid- infusionsvæske eller 100 ml 5 % glucoseinfusionsvæske og infunderes over mindst 15 minutter. Se også afsnittet ovenfor om patienter med nedsat nyrefunktion.

Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi – tilsættes til 500 ml isotonisk natriumchloridinfusionsvæske eller 500 ml 5 % glucoseinfusionsvæske og infunderes over 2 timer.

Kun til engangsbrug. Der må kun anvendes en klar infusionsvæske uden partikler.

Iasibon koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal efter fortynding gives som en intravenøs infusion.

Det skal omhyggeligt sikres, at Iasibon koncentrat til infusionsvæske, opløsning ikke administreres intra- arterielt eller paravenøst, da det kan forårsage vævsskade.

4.3 Kontraindikationer

-Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt. 6.1..

-Hypokalcæmi.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter med forstyrrelser i knogle- og mineralmetabolisme

Hypokalcæmi og andre forstyrrelser i knogle- og mineralmetabolisme skal behandles effektivt inden påbegyndelse af Iasibon-behandling ved metastatisk knoglesygdom.

Det er vigtigt, at alle patienter indtager tilstrækkeligt calcium og vitamin D. Hvis den daglige indtagelse gennem kosten ikke er tilstrækkelig, skal patienterne have tilskud af calcium og/eller vitamin D.

Anafylaktisk reaktion/shock

Der er rapporteret anafylaktisk reaktion/shock, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Passende nødhjælpsforanstaltninger skal være let tilgængelige, når intravenøs injektion med Iasibon administreres. Hvis der opstår en anafylaktisk reaktion eller andre svære overfølsomheds-/allergiske reaktioner, skal injektionen øjeblikkelig afbrydes og passende behandling initieres.

Knoglenekrose i kæben

Knoglenekrose i kæben, normalt i forbindelse med tandudtrækning og/eller lokal infektion (herunder osteomyelitis) er rapporteret hos kræftpatienter, der får behandlingsregimer indeholdende primært intravenøst administrerede bisphosphonater. Mange af disse patienter fik også kemoterapi og

kortikosteroider. Knoglenekrose i kæben er også rapporteret hos patienter med osteoporose, der får orale bisphosphonater.

En tandundersøgelse med passende forebyggende tandlægearbejde bør overvejes hos patienter med samtidige risikofaktorer (som f.eks. kræft, kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider, dårlig mundhygiejne) før behandling med bisphosphonater.

Hvis det er muligt, bør disse patienter undgå invasive dentale indgreb under behandlingen. For de patienter, der udvikler knoglenekrose i kæben, mens de er i behandling med bisphosphonater, kan tandkirurgi forværre tilstanden. For patienter, hvor dentale indgreb er påkrævet, er der ingen tilgængelige data, der antyder, om afbrydelse af behandlingen med bisphosphonater reducerer risikoen for knoglenekrose i kæben. En klinisk vurdering udført af den behandlende læge bør ligge til grund for behandlingsplanen for hver patient. Den skal baseres på en individuel vurdering af fordele og ulemper.

Osteonekrose af øregangen

Der er rapporteret osteonekrose af øregangen med bisfosfonater, hovedsageligt i forbindelse med langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose af øregangen inkluderer steroider og kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infektioner eller traumer. Muligheden for osteonekrose af

øregangen skal overvejes hos patienter, der får behandling med bisfosfonater, og som udviser øresymptomer, herunder kroniske øreinfektioner.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrochantære og diafyseale femurfrakturer ved bisphosphonatbehandling, primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse transverse eller korte oblikke frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige under trochanter minor til lige over det suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer efter minimalt eller intet traume, men nogle patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med tilhørende billedmæssige karakteristika af stressfrakturer, uger til måneder før den komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor bør den kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisphosphonater, og som har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også blevet rapporteret. Det bør overvejes at seponere bisphosphonat hos patienter med mistanke om atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret på en individuel benefit/risk- vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under bisphosphonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres for en ufuldstændig femurfraktur.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Kliniske studier harikke vist tegn på forringelse af nyrefunktionen vedlængerevarende Iasibon- behandling. I overensstemmelse med god klinisk praksis anbefales det dog alligevel at kontrollere nyrefunktionen, serum-calcium, phosphat og magnesium på den enkelte patient i Iasibon-behandling. (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat leverfunktion

Da kliniske data ikke findes, kan dosis-rekommandation ikke gives for patienter med svær leverinsufficiens. (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat hjertefunktion

Overhydrering skal undgås ved patienter med risiko for hjerteinsufficiens.

Patienter med kendt overfølsomhed over for andre bisphosphonater

Der skal udvises forsigtighed hos patienter med kendt overfølsomhed over for andre bisphosphonater.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Iasibon indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr hætteglas, dvs. natrium gratis.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Metaboliske interaktioner anses ikke for sandsynlige, da ibandronsyre ikke hæmmer de primære humane

CYP-isoenzymer og er vist ikke at inducere CYP-systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres udelukkende ved renal ekskretion og gennemgår ikke biotransformation.

Forsigtighed bør udvises, når bisfosfonater gives sammen med aminoglykosider, idet begge lægemidler kan bevirke nedsættelse af calciumniveauet i blodet i længere perioder. Opmærksomheden bør også henledes på muligheden for eksisterende samtidig hypomagnæsi.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Derer utilstrækkelige data fra anvendelse af ibandronsyre til gravide kvinder. Rottestudier har påvist reproduktionstoksisitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke. Iasibon bør ikke anvendes under graviditet.

Amning

Det vides ikke om ibandronsyre udskilles i human mælk. Studier med diende rotter har vist tilstedeværelse af små mængder ibandronsyre i mælken efter intravenøs administration. Iasibon bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Der findes ingen humane data for effekten af ibandronsyre. I reproduktionsstudier på rotter nedsatte ibandronsyre fertiliteten efter oral indgift. I rottestudier hvor intravenøs indgift blev anvendt, nedsatte ibandronsyre fertiliteten ved høje daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På baggrund af den farmakodynamiske og farmakokinetiske profil og de rapporterede bivirkninger forventes Iasibon ikke eller kun i ubetydelig grad at påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De alvorligste rapporterede bivirkninger er anafylaktisk reaktion/shock, atypiske femurfrakturer, knoglenekrose i kæben og inflammation i øjet. Se under ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger” og pkt.

4.4.

Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi er hyppigst forbundet med en stigning i kropstemperatur. Mindre hyppigt er der rapporteret et fald iserum-calcium til under normalområdet (hypokalcæmi). I de fleste tilfælde kræves ingen specifik behandling, og symptomerne fortager sig efter et par timer/dage.

Som forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser er behandlingen oftest forbundet med asteni efterfulgt af stigning i kropstemperatur og hovedpine.

Tabel over bivirkninger

Tabel 1 viser bivirkningerne i de pivotale fase III-studier (Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi: 311 patienter behandlet med ibandronsyre 2 mg eller 4 mg; Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser: 152 patienter behandlet med ibandronsyre 6 mg) samt bivirkninger set efter markedsføring.

Bivirkninger er anført efter MedDRA systemorganklasse og frekvenser. Frekvenserne er defineret på følgende måde: meget almindelig (> 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data). De alvorligste bivirkninger er nævnt først inden for hver gruppe.

Tabel 1

Bivirkninger som er rapporteret efter intravenøst administreret ibandronsyre

 

 

 

 

 

 

System-

Almindelig

Ikke almin-

Sjælden

Meget

Ikke kendt

organklasse

 

delig

 

sjælden

 

Infektioner

Infektion

Cystitis,

 

 

 

og parasitære

 

vaginitis, oral

 

 

 

sygdomme

 

candidiasis

 

 

 

Benigne,

 

Benign

 

 

 

maligne og

 

neoplasma i

 

 

 

uspeci-

 

huden

 

 

 

ficerede

 

 

 

 

 

tumorer

 

 

 

 

 

(inkl. cyster

 

 

 

 

 

og polypper)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod- og

 

Anæmi,

 

 

 

lymfesystem

 

bloddyskrasi

 

 

 

Immun-

 

 

 

Overfølsom-

astma-

systemet

 

 

 

hed, bronko-

eksacerbation

 

 

 

 

spasme †,

 

 

 

 

angioødem†,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaktion/shock

 

 

 

 

 

**

 

Det endo-

Parathyroidea-

 

 

 

 

krine system

sygdomme

 

 

 

 

Metabolisme

Hypo-

Hypofosfatæmi

 

 

 

og ernæring

kalcæmi**

 

 

 

 

Psykiske for-

 

Søvn-

 

 

 

styrrelser

 

forstyrrelser,

 

 

 

 

 

angst,

 

 

 

 

 

affektlabilitet

 

 

 

Nerve-

Hovedpine,

Cerebro-

 

 

 

systemet

svimmelhed,

vaskulære

 

 

 

 

smagsfor-

forstyrrelser,

 

 

 

 

styrrelser

nerverods-

 

 

 

 

 

læsioner,

 

 

 

 

 

amnesi,

 

 

 

 

 

migræne,

 

 

 

 

 

neuralgi,

 

 

 

 

 

hypertoni,

 

 

 

 

 

hyperæstesi,

 

 

 

 

 

paræstesi

 

 

 

 

 

omkring

 

 

 

 

 

munden,

 

 

 

 

 

parosmi

 

 

 

Øjne

Katarakt

 

Inflammation i

 

 

 

 

 

øjet **

 

 

Øre og

 

Døvhed

 

 

 

labyrint

 

 

 

 

 

Hjerte

Grenblok

Myokardiel

 

 

 

 

 

iskæmi,

 

 

 

 

 

kardio-

 

 

 

 

 

vaskulære

 

 

 

 

 

forstyrrelser,

 

 

 

 

 

palpitationer

 

 

 

Luftveje,

Pharyngitis

Lungeødem,

 

 

 

thorax og

 

stridor

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

Mave-tarm-

Diarré,

Gastroenteritis,

 

 

 

kanalen

opkastning,

gastritis, sår i

 

 

 

 

dyspepsi,

munden,

 

 

 

 

gastro-

dysfagi,

 

 

 

 

intestinale

cheilitis

 

 

 

 

smerter,

 

 

 

 

 

tandsygdomme

 

 

 

 

Lever og

 

Cholelithiasis

 

 

 

galdeveje

 

 

 

 

 

Hud og

Hudlidelser,

Udslæt,

 

Stevens-

 

subkutane

ekkymose

alopeci

 

Johnsons

 

væv

 

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

bulløs

 

 

 

 

 

dermatitis

 

Knogler, led,

Osteoarthritis,

 

Atypiske

Knoglenekrose

 

muskler og

myalgi,

 

subtrochantære

i kæben**,

 

bindevæv

artralgi,

 

og diafyseale

Osteonekrose

 

 

ledsygdomme,

 

femurfrakturer

af øregangen

 

 

knoglesmerter

 

 

(klasse-

 

 

 

 

 

bivirkning for

 

 

 

 

 

bisfosfonater)

 

 

 

 

 

Nyrer og

 

Urinretention,

 

 

 

urinveje

 

nyrecyste

 

 

 

Det

 

Pelvissmerter

 

 

 

reproduktive

 

 

 

 

 

system og

 

 

 

 

 

mammae

 

 

 

 

 

Almene

Pyreksi,

Hypotermi

 

 

 

symptomer

influenza-

 

 

 

 

og reaktioner

lignende

 

 

 

 

sygdom**

 

 

 

 

administratio

perifere

 

 

 

 

ns-stedet

ødemer, asteni,

 

 

 

 

 

tørst

 

 

 

 

Under-

Forhøjet

Forhøjet basisk

 

 

 

søgelser

gamma-GT,

fosfatase i

 

 

 

 

forhøjet

blodet, vægttab

 

 

 

 

kreatinin

 

 

 

 

Traumer,

 

Skader,

 

 

 

forgiftninger

 

smerter på

 

 

 

og

 

injektions-

 

 

 

behandlingsk

 

stedet

 

 

 

omplika-

 

 

 

 

 

tioner

 

 

 

 

 

** Se yderligere information nedenfor

† Identificeret efter markedsføring.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hypokalcæmi

Nedsat renal calcium-udskillelse kan efterfølges af et fald i serum-phosphat, men dette kræver ikke terapeutiske forholdsregler. Serum-calcium kan falde til hypokalcæmiske værdier.

Influenzalignende sygdom

En influenzalignende tilstand med feber, kuldegysninger, knogle og/eller muskelsmerter er set.

I de fleste tilfælde krævedes ingen specifik behandling, og symptomerne forsvandt efter et par timer/dage.

Knoglenekrose i kæben

Knoglenekrose i kæben er rapporteret hos patienter, der behandles med bisphosphonater. Hovedparten af rapporterne omhandler kræftpatienter, men lignende tilfælde er også rapporteret hos patienter i behandling for osteoporose. Knoglenekrose i kæben er normalt forbundet med tandudtrækning og/eller lokal infektion (herunder osteomyelitis). Diagnose for kræft, kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider og dårlig mund hygiejne anses også for risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Inflammation i øjet

Inflammation i øjet såsom uveitis, episcleritis og scleritis er blevet rapporteret ved brug af ibandronsyre. I nogle tilfælde ophørte disse hændelser ikke, før ibandronsyre blev seponeret.

Anafylaktisk reaktion/shock

Der er rapporteret om tilfælde af anafylaktisk reaktion/shock, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedsgpersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9 Overdosering

Indtil nu foreligger der ingen erfaringer med akut forgiftning med Iasibon koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Da man i forsøg med dyr med høje doser har konstateret, at både nyren og leveren er målorganer for toksiciteten, bør nyre- og leverfunktion overvåges. Klinisk relevant hypokalcæmi bør korrigeres ved administration af intravenøs calciumgluconat.

5 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til behandling af knoglesygdomme, bisphosphonater, ATC kode: M05BA06

Ibandronsyre hører til bisphosphonatgruppen af forbindelser, som virker specifikt på knoglerne. Den selektive virkning på knoglevævet er baseret på bisphosphonaters høje affinitet til knoglemineraler. Bisphosphonater virker ved at hæmme osteoklastaktiviteten, men virkningsmekanismen er endnu ikke fuldt ud klarlagt.

In vivo forhindrer ibandronsyre eksperimentelt induceret knogleødelæggelse forårsaget af ophøret af den gonadale funktion, retinoider, tumorer eller tumorekstrakter. Hæmning af endogen knogleresorption er

dokumenteret ved 45 Ca kinetikstudier og ved frigivelse af radioaktivt tetracyklin, indbygget i skelettet.

Ved doser som var betydeligt større end de farmakologisk effektive doser, havde ibandronsyre ingen effekt på mineraliseringen af knoglerne.

Knogleresorptionen ved malign sygdom karakteriseres ved en udtalt knogleresorption som ikke modsvares af en tilsvarende knogleformation. Ibandronsyre hæmmer selektivt osteoklastaktiviteten, reducerer knogleresorptionen og mindsker herved skeletkomplikationerne ved den maligne sygdom.

Kliniske studier ved behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi

Kliniske undersøgelser ved malign hyperkalcæmi har vist, at ibandronsyres hæmmende virkning på tumorinduceret osteolyse og specifikt på tumorinduceret hyperkalcæmi er karakteriseret ved nedsættelse af serum-calcium og urin-calcium udskillelsen.

Inden for det anbefalede dosisinterval har kliniske studier vist responsrater som anført i figuren med respektive konfidensintervaller for patienter, som har en udgangsværdi for albuminkorrigeret serum- calcium ≥ 3.0 mmol/l efter nødvendig rehydrering.

Ibandronsyre dosis

% af patienter

90 % konfidens-

 

med respons

interval

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Mediantiden for opnåelse af normokalcæmi var 4-7 dage for disse patienter og disse doser. Mediantiden til recidiv (tilbagevenden af albuminkorrigeret serum-calcium til over 3 mmol/l) var 18-26 dage.

Kliniske studier ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser

Kliniske studier hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser har vist, at der er en dosisafhængig hæmmende effekt på knogleosteolysen, udtrykt ved markører for knogleresorption, og en dosisafhængig effekt på de skeletale hændelser.

Behandlingen med ibandronsyre 6 mg administreret intravenøst ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser blev vurderet i et randomiseret, placebokontrolleret fase III-studie, som varede i 96 uger. Kvindelige patienter med brystkræft og radiologisk verificerede knoglemetastaser blev randomiseret til placebo (158 patienter) eller 6 mg ibandronsyre (154 patienter). Resultaterne fra dette studie er beskrevet i det følgende.

Primære effektparametre

Det primære slutpunkt i studie var skeletal morbidity period rate (SMPR). Dette var et sammensat slutpunkt, som havde følgende skeletrelaterede hændelser (SREs) inkluderet:

-knoglestrålebehandling for behandling af frakturer/truende frakturer

-knoglekirurgi for behandling af frakturer

-vertebrale frakturer

-non-vertebrale frakturer.

Analysen af SMPR var tidsjusteret og tog højde for, at en eller flere hændelser opstået i en enkelt 12- ugers periode, kunne være potentielt relateret. Multiple hændelser blev derfor kun talt én gang mhp. analyseformålet. Resultaterne fra dette studie viste en signifikant fordel for intravenøs ibandronsyre 6 mg frem for placebo, ved reduktion af SREs målt ved den tidsjusterede SMPR (p=0,004). Antallet af SREs var desuden signifikant reduceret ved ibandronsyre 6 mg, ligesom der var en 40 % reduktion i risiko for en SRE i forhold til placebo (relativ risiko 0,6, p=0,003). Effektresultaterne fremgår af tabel 2.

Tabel 2 Effektresultater (brystkræftpatienter med metastaserende knoglesygdom)

 

 

Alle knoglerelaterede hændelser (SREs)

 

Placebo

 

Ibandronsyre 6 mg

p-værdi

 

n=158

 

n=154

 

SMPR (pr. patientår)

1,48

 

1,19

p=0,004

Antal hændelser (pr. patient)

3,64

 

2,65

p=0,025

SRE relativ risiko

-

 

0,60

p=0,003

Sekundære effektparametre

Intravenøs ibandronsyre 6 mg viste i sammenligning med placebo en statistisk signifikant forbedring i knoglesmertescore. Smertereduktionen var permanent under baseline gennem hele studiet og blev ledsaget af et signifikant reduceret forbrug af analgetika. Forringelsen i livskvalitet var signifikant mindre

for ibandronsyrebehandlede patienter i forhold til placebo. En oversigt over de sekundære effektresultater fremgår af tabel 3.

Tabel 3 Sekundære effektresultater (brystkræftpatienter med metastaserende knoglesygdom)

 

 

Alle knoglerelaterede hændelser (SREs)

 

Placebo

 

Ibandronsyre 6 mg

p-værdi

 

n=158

 

n=154

 

Knoglesmerte*

0,21

 

-0,28

P<0,001

Analgetika forbrug*

0,90

 

0,51

p=0,083

Livskvalitet*

-45,4

 

-10,3

p=0,004

* Middelændring fra baseline til sidste evaluering

Der påvistes en tydelig nedsættelse af urinmarkørerne for knogleresorption (pyridinolin og deoxypyridinolin) hos patienterne behandlet med ibandronsyre, hvilket var statistisk signifikant i forhold til placebo.

I et klinisk stuide med 130 patienter med metastatisk brystkræft blev sikkerheden af ibandronsyre sammenlignet ved infusion over 1 time i forhold til infusion over 15 minutter. Der blev ikke observeret nogen forskel i nyrefunktionens parametre. Den samlede bivirkningsprofil for ibandronsyre efter 15 minutters infusion svarede til den sikkerhedsprofil, der er set ved længere infusionstider, og der blev ikke identificeret nogen nye sikkerhedsrisici ved anvendelsen af en 15 minutters infusionstid.

Der er ikke foretaget studier med en infusionstid på 15 minutter hos kræftpatienter med kreatininclearance på <50 ml/min.

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.2)

Sikkerheden og virkningen af Iasibon hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Efter 2 timers infusion med 2, 4 og 6 mg ibandronsyre ses farmakokinetiske parametre proportionale med dosis.

FordelingEfter initial systemisk eksponering bindes ibandronsyre hurtigt til knogler eller udskilles med urinen. Hos mennesker er det tilsyneladende terminale fordelingsvolumen mindst 90 liter, og det estimeres, at 40-50 % af den cirkulerende dosis bindes til knoglerne. Proteinbindingen i humant plasma er ca. 87 % ved terapeutiske stofkoncentrationer. Iinteraktioner med andre lægemidler på grund af displacering er derfor ikke sandsynlig.

Biotransformation

Der er ikke tegn på, at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Elimination

Måleområdet for de tilsyneladende halveringstider er bredt og afhænger af dosis og målefølsomhed, men den tilsyneladende terminale halveringstid er generelt i området 10-60 timer. De tidlige plasmaværdier falder dog hurtigt og når 10 % af peakværdien indenfor 3 og 8 timer efter henholdsvis intravenøs og

peroral administration. Der fandtes ingen systemisk akkumulation, når ibandronsyre blev indgivet intravenøst én gang hver 4. uge i 48 uger til patienter med metastaserende knoglesygdom.

Den samlede ibandronsyreclearance er lav med gennemsnitsværdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca. 60 ml/min. hos raske postmenopausale kvinder) udgør 50-60 % af den totale clearance og er relateret til kreatininclearance. Forskellen mellem den tilsyneladende totale og renale clearance afspejler formentlig optagelsen i knoglerne.

Eliminationsvejen gennem nyrerne ser ikke ud til at omfatte kendte syre – eller basetransport-systemer, som anvendes i forbindelse med udskillelsen af andre aktive substanser. Derudover hæmmer ibandronsyre ikke de vigtigste humane CYP-isoenzymer og inducerer ikke CYP-systemet hos rotter.

Farmakokinetik hos særlige populationer

Køn

Biotilgængeligheden og farmakokinetikken for ibandronsyre er ens hos mænd og kvinder.

Race

Der er ikke noget der tyder på en klinisk relevant interetnisk forskel i tilstedeværelsen af ibandronsyre mellem asiater og kaukasere. Der er kun få tilgængelige data vedrørende patienter af afrikansk oprindelse.

Patienter med nedsat nyrefunktion:

Eksponering af ibandronsyre hos patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion er relateret til kreatininclearance (CLcr). Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret gennemsnits CLcr =

21,2 ml/min) var dosisjusteret gennemsnits-AUC0-24t forøget med 110 % sammenlignet med raske frivillige. Det kliniske farmakologiske studie WP18551 viste følgende: Efter administration af en enkelt intravenøs dosis på 6 mg (15 minutters infusion) steg gennemsnits-AUC0-24 med henholdsvis 14 % og 86 % hos patienter med let (estimeret gennemsnits-CLcr = 68,1 ml/min) og moderat (estimeret gennemsnits-CLcr = 41,2 ml/min) nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske frivillige (estimeret gennemsnits-CLcr = 120 ml/min). Gennemsnits-Cmax var ikke øget hos patienter med let nedsat nyrefunktion, og den var øget med 12 % hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion. For patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥50 og <80 ml/min) kræves ingen dosisjustering. For patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CLcr = 30 og < 50 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 30 ml/min), som behandles for at forebygge knoglerelaterede hændelser i forbindelse med brystkræft og knoglemetastaser, anbefales dosisjustering (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat leverfunktion: (se pkt. 4.2)

Der er ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos patienter med nedsat leverfunktion. Leveren spiller ikke nogen væsentlig rolle ved udskillelsen af ibandronsyre, som ikke metaboliseres, men udskilles gennem nyrerne, samt ved optagelse i knoglerne. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Da proteinbindingen for ibandronsyre desuden er ca. 87 % ved terapeutiske koncentrationer, er det ikke sandsynligt at hypoproteinæmi ved svær leversygdom medfører klinisk signifikant øgning af frie plasmakoncentrationer.

Ældre (se pkt. 4.2)

I en multivariatanalyse kunne alder ikke påvises som en uafhængig faktor for nogen af de undersøgte farmakokinetiske parametre. Da nyrefunktionen falder med alderen, er dette den eneste faktor, som bør overvejes (se afsnittet vedrørende nedsat nyrefunktion).

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.1)

Der foreligger ingen data vedrørende brugen af Iasibon til patienter under 18 år.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I de prækliniske studier blev der kun set effekter efter doser, der i væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering, hvilket indikerer ubetydelig relevans mhp. klinisk brug. Som for andre bisphosphonater, blev nyrerne identificeret som det primære målorgan for den systemiske toksicitet.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Der fandtes ingen tegn på karcinogenicitet. Studier for genotoksicitet viste ingen tegn på genetisk aktivitet af ibandronsyre.

Reproduktionstoksicitet:

Der fandtes ikke tegn på direkte føtal toksisk eller teratogen effekt af ibandronsyre hos intravenøst behandlede rotter og kaniner. I reproduktionsstudier hos rotter var effekten på fertiliteten øget præimplantationstab ved orale doser på 1 mg/kg/døgn og derover. I reproduktionsstudier hos rotter nedsatte ibandronsyre sædkvaliteten ved intravenøs indgift af 0,3 og 1 mg/kg/døgn og fertiliteten hos hanner ved 1 mg/kg/døgn og hos hunner ved 1,2 mg/kg/døgn. Bivirkningerne af ibandronsyre hos rotter i reproduktionstoksicitetsstudierne var de samme, som forventet for bisphosphonatklassen. De omfatter en nedsættelse af antallet af implantationssteder, forstyrrelser af den normale fødsel (dystocia), en øgning af viscerale variationer(nyre pelvis ureter syndrom) og tandabnormaliteter på F1 afkommet hos rotter.

6 FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Eddikesyre (99%)

Natriumacetattrihydrat

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

For at undgå potentielle uforligeligheder bør Iasibon koncentrat til infusionsvæske, opløsning kun fortyndes med isotonisk natriumchloridinfusionsvæske eller 5 % glucoseinfusionsvæske.

Iasibon må ikke blandes med væsker, der indeholder calcium.

6.3 Opbevaringstid

5 år

Efter rekonstituering: 24 timer

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Lægemidlet kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser inden rekonstitution.

Efter rekonstituering: Opbevares ved 2-8 °C (i køleskab).

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet anvendes med det samme. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstiden og betingelserne for opbevaring før anvendelsen brugerens ansvar, og

opbevaringstiden må normalt ikke være længere end 24 timer ved 2-8 °C, medmindre rekonstitueringen har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Iasibon 2 mg leveres i pakninger med 1 ampul (4 ml type I ampul).

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Udledningen af lægemidler til miljøet bør minimeres.

7 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini 15351

Attiki

Grækenland

8 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9 DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. januar 2011

Dato for seneste fornyelse: 30 september 2015

10 DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Iasibon findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1 LÆGEMIDLETS NAVN

Iasibon 6 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 hætteglas med 6 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 6 mg ibandronsyre (som natriummonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3 LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Klar, farveløs opløsning

4 KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Iasibon er indiceret til voksne til

-forebyggelse af knoglerelaterede hændelser (patologiske frakturer, knoglekomplikationer, som kræver strålebehandling eller operation) hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser.

-behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi med eller uden metastaser.

4.2 Dosering og administration

Behandling med Iasibon bør kun initieres af læger med erfaring med behandling af kræft. Til intravenøs administration.

Dosering

Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser

Den anbefalede dosis ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser er 6 mg intravenøs injektion hver 3-4 uge. Dosis skal infunderes over mindst 15 minutter.

En kortere infusionstid (dvs.15 minutter) bør kun overvejes for patienter med normal eller let nedsat nyrefunktion. Der er ingen tilgængelige data for kortere infusionstid hos patienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Behandlende læger henvises til afsnittet ”Patienter med nedsat nyrefunktion” (se pkt. 4.2) for anbefaling af dosering og administration til denne patientgruppe.

Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi

Forud for behandling med Iasibon bør patienten være tilfredsstillende hydreret med 9 mg/ml (0,9 %)

NaCl injektionsvæske.. Der skal tages hensyn til hvor alvorlig hyperkalcæmien er samt til tumortype. Generelt kræver patienter med osteolytiske knoglemetastaser lavere doser end patienter med humoral type

hyperkalcæmi. Hos de fleste patienter med svær hyperkalcæmi (albuminkorrigeret serum-calcium* ≥3 mmol/l eller ≥12 mg/dl) er 4 mg en passende enkelt-dosis. Hos patienter med moderat hyperkalcæmi (albuminkorrigeret serum-calcium <3 mmol/l eller <12 mg/dl) er 2 mg en effektiv dosis. Den højeste dosis anvendt i kliniske studier er 6 mg, men denne dosis øger ikke virkningen.

* Bemærk at albuminkorrigerede serum-calciumkoncentrationer beregnes på følgende måde:

Albuminkorrigeret serum-calcium (mmol/l)

=

 

 

eller

Albuminkorrigeret serum-calcium (mg/dl)

=

 

Serum-calcium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

Serum-calcium (mg/dl) + 0,8 x [4-albumin (g/dl)]

Man konverterer albuminkorrigeret serum-calcium fra mmol/l til mg/dl ved at multiplicere med 4.

I de fleste tilfælde kan en forhøjet serum-calcium værdi reduceres til normal værdi i løbet af 7 dage.

Mediantid til recidiv (stigning af albuminkorrigeret serum-calcium til niveauer over 3 mmol/l) var 18-19 dage for doser på 2 mg og 4 mg. Mediantiden til recidiv var 26 dage ved en dosis på 6 mg.

Et begrænset antal patienter (50 patienter) har fået to infusioner mod hyperkalcæmi. Gentagen behandling kan overvejes i tilfælde med gentagen hyperkalcæmi eller utilstrækkelig behandlingseffekt.

Iasibon koncentrat til infusionsvæske skal administreres som intravenøs infusion over 2 timer.

Særlige populationer

Patienter med nedsat leverfunktion:

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion:

For patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥50 og <80 ml/min) kræves ingen dosisjustering. For patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥30 og <50 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) skal følgende dosisanbefalinger følges ved forebyggende behandling af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser (se pkt. 5.2):

Kreatininclearance

 

Dosis

Infusionsvolumen1 og

(ml/min)

 

 

infusionstid2

≥ 50 CLcr < 80

6 mg

(6 ml koncentrat til

100 ml over 15 minutter

 

 

infusionsvæske)

 

≥ 30 CLcr < 50

4 mg

(4 ml koncentrat til

500 ml over 1 time

 

 

infusionsvæske)

 

< 30

2 mg

(2 ml koncentrat til

500 ml over 1 time

 

 

infusionsvæske)

 

10,9 % natriumchlorid- eller 5 % glucoseinfusionsvæske

2Administration hver 3. til 4. uge

Der er ikke foretaget studier med en infusionstid på 15 minutter hos kræftpatienter med kreatininclearance < 50 ml/min.

Ældre population (> 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Iasibons sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data (se pkt. 5.1 og 5.2).

AdministrationTil intravenøs administration.

Hætteglassets indhold skal bruges på følgende måde:

Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser – tilsættes til 100 ml isotonisk natriumchlorid- infusionsvæske eller 100 ml 5 % glucoseinfusionsvæske og infunderes over mindst 15 minutter. Se også afsnittet ovenfor om patienter med nedsat nyrefunktion.

Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi – tilsættes til 500 ml isotonisk natriumchloridinfusionsvæske eller 500 ml 5 % glucoseinfusionsvæske og infunderes over 2 timer.

Kun til engangsbrug. Der må kun anvendes en klar infusionsvæske uden partikler.

Iasibon koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal efter fortynding gives som en intravenøs infusion. Det skal omhyggeligt sikres, at Iasibon koncentrat til infusionsvæske, opløsning ikke administreres intra- arterielt eller paravenøst, da det kan forårsage vævsskade.

4.3 Kontraindikationer

-Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt. 6.1..

-Hypokalcæmi.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter med forstyrrelser i knogle- og mineralmetabolisme

Hypokalcæmi og andre forstyrrelser i knogle- og mineralmetabolisme skal behandles effektivt inden påbegyndelse af Iasibon-behandling ved metastatisk knoglesygdom.

Det er vigtigt, at alle patienter indtager tilstrækkeligt calcium og vitamin D. Hvis den daglige indtagelse gennem kosten ikke er tilstrækkelig, skal patienterne have tilskud af calcium og/eller vitamin D.

Anafylaktisk reaktion/shock

Der er rapporteret anafylaktisk reaktion/shock, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Passende nødhjælpsforanstaltninger skal være let tilgængelige, når intravenøs injektion med Iasibon administreres. Hvis der opstår en anafylaktisk reaktion eller andre svære overfølsomheds-/allergiske reaktioner, skal injektionen øjeblikkelig afbrydes og passende behandling initieres.

Knoglenekrose i kæben

Knoglenekrose i kæben, normalt i forbindelse med tandudtrækning og/eller lokal infektion (herunder osteomyelitis) er rapporteret hos kræftpatienter, der får behandlingsregimer indeholdende primært intravenøst administrerede bisphosphonater. Mange af disse patienter fik også kemoterapi og kortikosteroider. Knoglenekrose i kæben er også rapporteret hos patienter med osteoporose, der får orale bisphosphonater.

En tandundersøgelse med passende forebyggende tandlægearbejde bør overvejes hos patienter med samtidige risikofaktorer (som f.eks. kræft, kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider, dårlig mundhygiejne) før behandling med bisphosphonater.

Hvis det er muligt, bør disse patienter undgå invasive dentale indgreb under behandlingen. For de patienter, der udvikler knoglenekrose i kæben, mens de er i behandling med bisphosphonater, kan tandkirurgi forværre tilstanden. For patienter, hvor dentale indgreb er påkrævet, er der ingen tilgængelige data, der antyder, om afbrydelse af behandlingen med bisphosphonater reducerer risikoen for knoglenekrose i kæben. En klinisk vurdering udført af den behandlende læge bør ligge til grund for behandlingsplanen for hver patient. Den skal baseres på en individuel vurdering af fordele og ulemper.

Osteonekrose af øregangen

Der er rapporteret osteonekrose af øregangen med bisfosfonater, hovedsageligt i forbindelse med langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose af øregangen inkluderer steroider og kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infektioner eller traumer. Muligheden for osteonekrose af

øregangen skal overvejes hos patienter, der får behandling med bisfosfonater, og som udviser øresymptomer, herunder kroniske øreinfektioner.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrochantære og diafyseale femurfrakturer ved bisphosphonatbehandling, primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse transverse eller korte oblikke frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige under trochanter minor til lige over det suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer efter minimalt eller intet traume, men nogle patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med tilhørende billedmæssige karakteristika af stressfrakturer, uger til måneder før den komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor bør den kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisphosphonater, og som har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også blevet rapporteret. Det bør overvejes at seponere bisphosphonat hos patienter med mistanke om atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret på en individuel benefit/risk- vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under bisphosphonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres for en ufuldstændig femurfraktur.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Kliniske studier harikke vist tegn på forringelse af nyrefunktionen vedlængerevarende Iasibon- behandling. I overensstemmelse med god klinisk praksis anbefales det dog alligevel at kontrollere nyrefunktionen, serum-calcium, phosphat og magnesium på den enkelte patient i Iasibon-behandling. (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat leverfunktion

Da kliniske data ikke findes, kan dosis-rekommandation ikke gives for patienter med svær leverinsufficiens. (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat hjertefunktion

Overhydrering skal undgås ved patienter med risiko for hjerteinsufficiens.

Patienter med kendt overfølsomhed over for andre bisphosphonater

Der skal udvises forsigtighed hos patienter med kendt overfølsomhed over for andre bisphosphonater.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Iasibon indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr hætteglas, dvs. natrium gratis.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Metaboliske interaktioner anses ikke for sandsynlige, da ibandronsyre ikke hæmmer de primære humane

CYP-isoenzymer og er vist ikke at inducere CYP-systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres udelukkende ved renal ekskretion og gennemgår ikke biotransformation.

Forsigtighed bør udvises, når bisfosfonater gives sammen med aminoglykosider, idet begge lægemidler kan bevirke nedsættelse af calciumniveauet i blodet i længere perioder. Opmærksomheden bør også henledes på muligheden for eksisterende samtidig hypomagnæsi.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af ibandronsyre til gravide kvinder. Rottestudier har påvist reproduktionstoksisitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke. Iasibon bør ikke anvendes under graviditet.

Amning

Det vides ikke om ibandronsyre udskilles i human mælk. Studier med diende rotter har vist tilstedeværelse af små mængder ibandronsyre i mælken efter intravenøs administration. Iasibon bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Der findes ingen humane data for effekten af ibandronsyre. I reproduktionsstudier på rotter nedsatte ibandronsyre fertiliteten efter oral indgift. I rottestudier hvor intravenøs indgift blev anvendt, nedsatte ibandronsyre fertiliteten ved høje daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På baggrund af den farmakodynamiske og farmakokinetiske profil og de rapporterede bivirkninger forventes Iasibon ikke eller kun i ubetydelig grad at påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De alvorligste rapporterede bivirkninger er anafylaktisk reaktion/shock, atypiske femurfrakturer, knoglenekrose i kæben og inflammation i øjet. Se under ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger” og pkt.

4.4.

Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi er hyppigst forbundet med en stigning i kropstemperatur. Mindre hyppigt er der rapporteret et fald iserum-calcium til under normalområdet (hypokalcæmi). I de fleste tilfælde kræves ingen specifik behandling, og symptomerne fortager sig efter et par timer/dage.

Som forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser er behandlingen oftest forbundet med asteni efterfulgt af stigning i kropstemperatur og hovedpine.

Tabel over bivirkninger

Tabel 1 viser bivirkningerne i de pivotale fase III-studier (Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi: 311 patienter behandlet med ibandronsyre 2 mg eller 4 mg; Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser: 152 patienter behandlet med ibandronsyre 6 mg) samt bivirkninger set efter markedsføring.

Bivirkninger er anført efter MedDRA systemorganklasse og frekvenser. Frekvenserne er defineret på følgende måde: meget almindelig (> 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data). De alvorligste bivirkninger er nævnt først inden for hver gruppe.

Tabel 1

Bivirkninger som er rapporteret efter intravenøst administreret ibandronsyre

 

 

 

 

 

 

System-

Almindelig

Ikke almin-

Sjælden

Meget

Ikke kendt

organklasse

 

delig

 

sjælden

 

Infektioner

Infektion

Cystitis,

 

 

 

og parasitære

 

vaginitis, oral

 

 

 

sygdomme

 

candidiasis

 

 

 

Benigne,

 

Benign

 

 

 

maligne og

 

neoplasma i

 

 

 

uspeci-

 

huden

 

 

 

ficerede

 

 

 

 

 

tumorer

 

 

 

 

 

(inkl. cyster

 

 

 

 

 

og polypper)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod- og

 

Anæmi,

 

 

 

lymfesystem

 

bloddyskrasi

 

 

 

Immun-

 

 

 

Overfølsom-

astma-

systemet

 

 

 

hed, bronko-

eksacerbation

 

 

 

 

spasme †,

 

 

 

 

angioødem†,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaktion/shock

 

 

 

 

 

**

 

Det endo-

Parathyroidea-

 

 

 

 

krine system

sygdomme

 

 

 

 

Metabolisme

Hypo-

Hypofosfatæmi

 

 

 

og ernæring

kalcæmi**

 

 

 

 

Psykiske for-

 

Søvn-

 

 

 

styrrelser

 

forstyrrelser,

 

 

 

 

 

angst,

 

 

 

 

 

affektlabilitet

 

 

 

Nerve-

Hovedpine,

Cerebro-

 

 

 

systemet

svimmelhed,

vaskulære

 

 

 

 

smagsfor-

forstyrrelser,

 

 

 

 

styrrelser

nerverods-

 

 

 

 

 

læsioner,

 

 

 

 

 

amnesi,

 

 

 

 

 

migræne,

 

 

 

 

 

neuralgi,

 

 

 

 

 

hypertoni,

 

 

 

 

 

hyperæstesi,

 

 

 

 

 

paræstesi

 

 

 

 

 

omkring

 

 

 

 

 

munden,

 

 

 

 

 

parosmi

 

 

 

Øjne

Katarakt

 

Inflammation i

 

 

 

 

 

øjet **

 

 

Øre og

 

Døvhed

 

 

 

labyrint

 

 

 

 

 

Hjerte

Grenblok

Myokardiel

 

 

 

 

 

iskæmi,

 

 

 

 

 

kardio-

 

 

 

 

 

vaskulære

 

 

 

 

 

forstyrrelser,

 

 

 

 

 

palpitationer

 

 

 

Luftveje,

Pharyngitis

Lungeødem,

 

 

 

thorax og

 

stridor

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

Mave-tarm-

Diarré,

Gastroenteritis,

 

 

 

kanalen

opkastning,

gastritis, sår i

 

 

 

 

dyspepsi,

munden,

 

 

 

 

gastro-

dysfagi,

 

 

 

 

intestinale

cheilitis

 

 

 

 

smerter,

 

 

 

 

 

tandsygdomme

 

 

 

 

Lever og

 

Cholelithiasis

 

 

 

galdeveje

 

 

 

 

 

Hud og

Hudlidelser,

Udslæt,

 

Stevens-

 

subkutane

ekkymose

alopeci

 

Johnsons

 

væv

 

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

bulløs

 

 

 

 

 

dermatitis

 

Knogler, led,

Osteoarthritis,

 

Atypiske

Knoglenekrose

 

muskler og

myalgi,

 

subtrochantære

i kæben**,

 

bindevæv

artralgi,

 

og diafyseale

Osteonekrose

 

 

ledsygdomme,

 

femurfrakturer

af øregangen

 

 

knoglesmerter

 

 

(klasse-

 

 

 

 

 

bivirkning for

 

 

 

 

 

bisfosfonater)

 

 

 

 

 

Nyrer og

 

Urinretention,

 

 

 

urinveje

 

nyrecyste

 

 

 

Det

 

Pelvissmerter

 

 

 

reproduktive

 

 

 

 

 

system og

 

 

 

 

 

mammae

 

 

 

 

 

Almene

Pyreksi,

Hypotermi

 

 

 

symptomer

influenza-

 

 

 

 

og reaktioner

lignende

 

 

 

 

sygdom**

 

 

 

 

administratio

perifere

 

 

 

 

ns-stedet

ødemer, asteni,

 

 

 

 

 

tørst

 

 

 

 

Under-

Forhøjet

Forhøjet basisk

 

 

 

søgelser

gamma-GT,

fosfatase i

 

 

 

 

forhøjet

blodet, vægttab

 

 

 

 

kreatinin

 

 

 

 

Traumer,

 

Skader,

 

 

 

forgiftninger

 

smerter på

 

 

 

og

 

injektions-

 

 

 

behandlingsk

 

stedet

 

 

 

omplika-

 

 

 

 

 

tioner

 

 

 

 

 

** Se yderligere information nedenfor

† Identificeret efter markedsføring.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hypokalcæmi

Nedsat renal calcium-udskillelse kan efterfølges af et fald i serum-phosphat, men dette kræver ikke terapeutiske forholdsregler. Serum-calcium kan falde til hypokalcæmiske værdier.

Influenzalignende sygdom

En influenzalignende tilstand med feber, kuldegysninger, knogle og/eller muskelsmerter er set.

I de fleste tilfælde krævedes ingen specifik behandling, og symptomerne forsvandt efter et par timer/dage.

Knoglenekrose i kæben

Knoglenekrose i kæben er rapporteret hos patienter, der behandles med bisphosphonater. Hovedparten af rapporterne omhandler kræftpatienter, men lignende tilfælde er også rapporteret hos patienter i behandling for osteoporose. Knoglenekrose i kæben er normalt forbundet med tandudtrækning og/eller lokal infektion (herunder osteomyelitis). Diagnose for kræft, kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider og dårlig mund hygiejne anses også for risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Inflammation i øjet

Inflammation i øjet såsom uveitis, episcleritis og scleritis er blevet rapporteret ved brug af ibandronsyre. I nogle tilfælde ophørte disse hændelser ikke, før ibandronsyre blev seponeret.

Anafylaktisk reaktion/shock

Der er rapporteret om tilfælde af anafylaktisk reaktion/shock, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedsgpersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9 Overdosering

Indtil nu foreligger der ingen erfaringer med akut forgiftning med Iasibon koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Da man i forsøg med dyr med høje doser har konstateret, at både nyren og leveren er målorganer for toksiciteten, bør nyre- og leverfunktion overvåges. Klinisk relevant hypokalcæmi bør korrigeres ved administration af intravenøs calciumgluconat.

5 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til behandling af knoglesygdomme, bisphosphonater, ATC kode: M05BA06

Ibandronsyre hører til bisphosphonatgruppen af forbindelser, som virker specifikt på knoglerne. Den selektive virkning på knoglevævet er baseret på bisphosphonaters høje affinitet til knoglemineraler. Bisphosphonater virker ved at hæmme osteoklastaktiviteten, men virkningsmekanismen er endnu ikke fuldt ud klarlagt.

In vivo forhindrer ibandronsyre eksperimentelt induceret knogleødelæggelse forårsaget af ophøret af den gonadale funktion, retinoider, tumorer eller tumorekstrakter. Hæmning af endogen knogleresorption er

dokumenteret ved 45 Ca kinetikstudier og ved frigivelse af radioaktivt tetracyklin, indbygget i skelettet.

Ved doser som var betydeligt større end de farmakologisk effektive doser, havde ibandronsyre ingen effekt på mineraliseringen af knoglerne.

Knogleresorptionen ved malign sygdom karakteriseres ved en udtalt knogleresorption som ikke modsvares af en tilsvarende knogleformation. Ibandronsyre hæmmer selektivt osteoklastaktiviteten, reducerer knogleresorptionen og mindsker herved skeletkomplikationerne ved den maligne sygdom.

Kliniske studier ved behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi

Kliniske undersøgelser ved malign hyperkalcæmi har vist, at ibandronsyres hæmmende virkning på tumorinduceret osteolyse og specifikt på tumorinduceret hyperkalcæmi er karakteriseret ved nedsættelse af serum-calcium og urin-calcium udskillelsen.

Inden for det anbefalede dosisinterval har kliniske studier vist responsrater som anført i figuren med respektive konfidensintervaller for patienter, som har en udgangsværdi for albuminkorrigeret serum- calcium ≥ 3.0 mmol/l efter nødvendig rehydrering.

Ibandronsyre dosis

% af patienter

90 % konfidens-

 

med respons

interval

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Mediantiden for opnåelse af normokalcæmi var 4-7 dage for disse patienter og disse doser. Mediantiden til recidiv (tilbagevenden af albuminkorrigeret serum-calcium til over 3 mmol/l) var 18-26 dage.

Kliniske studier ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser

Kliniske studier hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser har vist, at der er en dosisafhængig hæmmende effekt på knogleosteolysen, udtrykt ved markører for knogleresorption, og en dosisafhængig effekt på de skeletale hændelser.

Behandlingen med ibandronsyre 6 mg administreret intravenøst ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser blev vurderet i et randomiseret, placebokontrolleret fase III-studie, som varede i 96 uger. Kvindelige patienter med brystkræft og radiologisk verificerede knoglemetastaser blev randomiseret til placebo (158 patienter) eller 6 mg ibandronsyre (154 patienter). Resultaterne fra dette studie er beskrevet i det følgende.

Primære effektparametre

Det primære slutpunkt i studie var skeletal morbidity period rate (SMPR). Dette var et sammensat slutpunkt, som havde følgende skeletrelaterede hændelser (SREs) inkluderet:

-knoglestrålebehandling for behandling af frakturer/truende frakturer

-knoglekirurgi for behandling af frakturer

-vertebrale frakturer

-non-vertebrale frakturer.

Analysen af SMPR var tidsjusteret og tog højde for, at en eller flere hændelser opstået i en enkelt 12- ugers periode, kunne være potentielt relateret. Multiple hændelser blev derfor kun talt én gang mhp. analyseformålet. Resultaterne fra dette studie viste en signifikant fordel for intravenøs ibandronsyre 6 mg frem for placebo, ved reduktion af SREs målt ved den tidsjusterede SMPR (p=0,004). Antallet af SREs var desuden signifikant reduceret ved ibandronsyre 6 mg, ligesom der var en 40 % reduktion i risiko for en SRE i forhold til placebo (relativ risiko 0,6, p=0,003). Effektresultaterne fremgår af tabel 2.

Tabel 2 Effektresultater (brystkræftpatienter med metastaserende knoglesygdom)

 

 

Alle knoglerelaterede hændelser (SREs)

 

Placebo

 

Ibandronsyre 6 mg

p-værdi

 

n=158

 

n=154

 

SMPR (pr. patientår)

1,48

 

1,19

p=0,004

Antal hændelser (pr. patient)

3,64

 

2,65

p=0,025

SRE relativ risiko

-

 

0,60

p=0,003

Sekundære effektparametre

Intravenøs ibandronsyre 6 mg viste i sammenligning med placebo en statistisk signifikant forbedring i knoglesmertescore. Smertereduktionen var permanent under baseline gennem hele studiet og blev ledsaget af et signifikant reduceret forbrug af analgetika. Forringelsen i livskvalitet var signifikant mindre

for ibandronsyrebehandlede patienter i forhold til placebo. En oversigt over de sekundære effektresultater fremgår af tabel 3.

Tabel 3 Sekundære effektresultater (brystkræftpatienter med metastaserende knoglesygdom)

 

 

Alle knoglerelaterede hændelser (SREs)

 

Placebo

 

Ibandronsyre 6 mg

p-værdi

 

n=158

 

n=154

 

Knoglesmerte*

0,21

 

-0,28

P<0,001

Analgetika forbrug*

0,90

 

0,51

p=0,083

Livskvalitet*

-45,4

 

-10,3

p=0,004

* Middelændring fra baseline til sidste evaluering

Der påvistes en tydelig nedsættelse af urinmarkørerne for knogleresorption (pyridinolin og deoxypyridinolin) hos patienterne behandlet med ibandronsyre, hvilket var statistisk signifikant i forhold til placebo.

I et klinisk stuide med 130 patienter med metastatisk brystkræft blev sikkerheden af ibandronsyre sammenlignet ved infusion over 1 time i forhold til infusion over 15 minutter. Der blev ikke observeret nogen forskel i nyrefunktionens parametre. Den samlede bivirkningsprofil for ibandronsyre efter 15 minutters infusion svarede til den sikkerhedsprofil, der er set ved længere infusionstider, og der blev ikke identificeret nogen nye sikkerhedsrisici ved anvendelsen af en 15 minutters infusionstid.

Der er ikke foretaget studier med en infusionstid på 15 minutter hos kræftpatienter med kreatininclearance på <50 ml/min.

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.2)

Sikkerheden og virkningen af Iasibon hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Efter 2 timers infusion med 2, 4 og 6 mg ibandronsyre ses farmakokinetiske parametre proportionale med dosis.

FordelingEfter initial systemisk eksponering bindes ibandronsyre hurtigt til knogler eller udskilles med urinen. Hos mennesker er det tilsyneladende terminale fordelingsvolumen mindst 90 liter, og det estimeres, at 40-50 % af den cirkulerende dosis bindes til knoglerne. Proteinbindingen i humant plasma er ca. 87 % ved terapeutiske stofkoncentrationer. Iinteraktioner med andre lægemidler på grund af displacering er derfor ikke sandsynlig.

Biotransformation

Der er ikke tegn på, at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Elimination

Måleområdet for de tilsyneladende halveringstider er bredt og afhænger af dosis og målefølsomhed, men den tilsyneladende terminale halveringstid er generelt i området 10-60 timer. De tidlige plasmaværdier falder dog hurtigt og når 10 % af peakværdien indenfor 3 og 8 timer efter henholdsvis intravenøs og

peroral administration. Der fandtes ingen systemisk akkumulation, når ibandronsyre blev indgivet intravenøst én gang hver 4. uge i 48 uger til patienter med metastaserende knoglesygdom.

Den samlede ibandronsyreclearance er lav med gennemsnitsværdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca. 60 ml/min. hos raske postmenopausale kvinder) udgør 50-60 % af den totale clearance og er relateret til kreatininclearance. Forskellen mellem den tilsyneladende totale og renale clearance afspejler formentlig optagelsen i knoglerne.

Eliminationsvejen gennem nyrerne ser ikke ud til at omfatte kendte syre – eller basetransport-systemer, som anvendes i forbindelse med udskillelsen af andre aktive substanser. Derudover hæmmer ibandronsyre ikke de vigtigste humane CYP-isoenzymer og inducerer ikke CYP-systemet hos rotter.

Farmakokinetik hos særlige populationer

Køn

Biotilgængeligheden og farmakokinetikken for ibandronsyre er ens hos mænd og kvinder.

Race

Der er ikke noget der tyder på en klinisk relevant interetnisk forskel i tilstedeværelsen af ibandronsyre mellem asiater og kaukasere. Der er kun få tilgængelige data vedrørende patienter af afrikansk oprindelse.

Patienter med nedsat nyrefunktion:

Eksponering af ibandronsyre hos patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion er relateret til kreatininclearance (CLcr). Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret gennemsnits CLcr =

21,2 ml/min) var dosisjusteret gennemsnits-AUC0-24t forøget med 110 % sammenlignet med raske frivillige. Det kliniske farmakologiske studie WP18551 viste følgende: Efter administration af en enkelt intravenøs dosis på 6 mg (15 minutters infusion) steg gennemsnits-AUC0-24 med henholdsvis 14 % og 86 % hos patienter med let (estimeret gennemsnits-CLcr = 68,1 ml/min) og moderat (estimeret gennemsnits-CLcr = 41,2 ml/min) nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske frivillige (estimeret gennemsnits-CLcr = 120 ml/min). Gennemsnits-Cmax var ikke øget hos patienter med let nedsat nyrefunktion, og den var øget med 12 % hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion. For patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥50 og <80 ml/min) kræves ingen dosisjustering. For patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CLcr = 30 og < 50 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 30 ml/min), som behandles for at forebygge knoglerelaterede hændelser i forbindelse med brystkræft og knoglemetastaser, anbefales dosisjustering (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat leverfunktion: (se pkt. 4.2)

Der er ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos patienter med nedsat leverfunktion. Leveren spiller ikke nogen væsentlig rolle ved udskillelsen af ibandronsyre, som ikke metaboliseres, men udskilles gennem nyrerne, samt ved optagelse i knoglerne. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Da proteinbindingen for ibandronsyre desuden er ca. 87 % ved terapeutiske koncentrationer, er det ikke sandsynligt at hypoproteinæmi ved svær leversygdom medfører klinisk signifikant øgning af frie plasmakoncentrationer.

Ældre population (se pkt. 4.2)

I en multivariatanalyse kunne alder ikke påvises som en uafhængig faktor for nogen af de undersøgte farmakokinetiske parametre. Da nyrefunktionen falder med alderen, er dette den eneste faktor, som bør overvejes (se afsnittet vedrørende nedsat nyrefunktion).

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.1)

Der foreligger ingen data vedrørende brugen af Iasibon til patienter under 18 år.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I de prækliniske studier blev der kun set effekter efter doser, der i væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering, hvilket indikerer ubetydelig relevans mhp. klinisk brug. Som for andre bisphosphonater, blev nyrerne identificeret som det primære målorgan for den systemiske toksicitet.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Der fandtes ingen tegn på karcinogenicitet. Studier for genotoksicitet viste ingen tegn på genetisk aktivitet af ibandronsyre.

Reproduktionstoksicitet:

Der fandtes ikke tegn på direkte føtal toksisk eller teratogen effekt af ibandronsyre hos intravenøst behandlede rotter og kaniner. I reproduktionsstudier hos rotter var effekten på fertiliteten øget præimplantationstab ved orale doser på 1 mg/kg/døgn og derover. I reproduktionsstudier hos rotter nedsatte ibandronsyre sædkvaliteten ved intravenøs indgift af 0,3 og 1 mg/kg/døgn og fertiliteten hos hanner ved 1 mg/kg/døgn og hos hunner ved 1,2 mg/kg/døgn. Bivirkningerne af ibandronsyre hos rotter i reproduktionstoksicitetsstudierne var de samme, som forventet for bisphosphonatklassen. De omfatter en nedsættelse af antallet af implantationssteder, forstyrrelser af den normale fødsel (dystocia), en øgning af viscerale variationer(nyre pelvis ureter syndrom) og tandabnormaliteter på F1 afkommet hos rotter.

6 FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Eddikesyre (99%)

Natriumacetattrihydrat

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

For at undgå potentielle uforligeligheder bør Iasibon koncentrat til infusionsvæske, opløsning kun fortyndes med isotonisk natriumchloridinfusionsvæske eller 5 % glucoseinfusionsvæske.

Iasibon må ikke blandes med væsker, der indeholder calcium.

6.3 Opbevaringstid

5 år

Efter rekonstituering: 24 timer

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Lægemidlet kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser inden rekonstitution.

Efter rekonstituering: Opbevares ved 2-8 °C (i køleskab).

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet anvendes med det samme. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstiden og betingelserne for opbevaring før anvendelsen brugerens ansvar, og

opbevaringstiden må normalt ikke være længere end 24 timer ved 2-8 °C, medmindre rekonstitueringen har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Iasibon 6 mg findes i pakninger indeholdende 1, 5 og 10 hætteglas (9 ml type I hætteglas af type I glas med en brombutyl-gummiprop).

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemidde samt affald heraf bør bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Udledningen af lægemidler til miljøet bør minimeres.

7 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini 15351

Attiki

Grækenland

8 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9 DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. januar 2011

Dato for seneste fornyelse: 30 september 2015

10 DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Iasibon findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1 LÆGEMIDLETS NAVN

Iasibon 50 mg filmovertrukne tabletter

2 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 50 mg ibandronsyre (som natriummonohydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

1 tablet indeholder 0.86 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3 LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Hvide, runde, bikonvekse tabletter

4 KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Iasibon er indiceret til voksne til forebyggelse af knoglerelaterede hændelser (patologiske frakturer, knoglekomplikationer, som kræver strålebehandling eller operation) hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser.

4.2 Dosering og administration

Behandling med Iasibon bør kun initieres af læger med erfaring med behandling af kræft.

Dosering

Den anbefalede dosis er én 50 mg filmovertrukket tablet dagligt.

Særlige populationer

Patienter med nedsat leverfunktion:

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion:

Dosisreduktion er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥50 og

<80 ml/min).

For patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥30 og < 50 ml/min) anbefales en dosisjustering til én 50 mg filmovertrukken tablet hver anden dag (se pkt 5.2).

For patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) er den anbefalede dosis én 50 mg filmovertrukken tablet én gang ugentligt. Se doseringsvejledning ovenfor.

Ældre population (> 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Iasibons sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data (se pkt. 5.1 og 5.2).

AdministrationTil oral anvendelse.

Iasibon tabletter skal indtages efter faste om natten (mindst 6 timer) og før indtagelse af dagens første mad- og drikkevarer. Medicin og kosttilskud (herunder calcium) skal ligeledes undgås inden indtagelse af

Iasibon-tabletter. Fasten skal fortsættes mindst 30 minutter efter tabletindtagelsen. Vand kan indtages på ethvert tidspunkt under Iasibon-behandlingen (se pkt. 4.5). Vand med en høj calciumkoncentration må ikke anvendes. Hvis der er usikkerhed omkring potentielt høje calciumkoncentrationer i postevandet (hårdt vand), anbefales det at bruge vand på flaske med et lavt mineralindhold.

-Tabletterne skal synkes hele med et helt glas vand (180 til 240 ml), mens patienten står op eller sidder i oprejst stilling.

-Patienterne må ikke lægge sig ned før 60 minutter efter indtagelse af Iasibon

-Patienterne må ikke tygge, sutte eller knuse tabletterne på grund af risiko for orofaryngeal ulceration.

-Iasibon må kun indtages sammen med vand.

4.3

Kontraindikationer

-

Overfølsomhed over for ibandronsyre eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt 6.1.

-

Hypokalcæmi

-

Anormaliteter i spiserøret, som forsinker tømning af spiserøret, såsom forsnævring eller akalasi

-

Manglende evne til at stå eller sidde oprejst i mindst 60 minutter

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter med forstyrrelser i knogle- og mineralmetabolisme

Hypokalcæmi og andre forstyrrelser i knogle- og mineralmetabolisme skal behandles effektivt før behandling med Iasibon initieres. Det er vigtigt, at alle patienter indtager tilstrækkeligt calcium og vitamin D. Hvis den daglige indtagelse gennem kosten ikke er tilstrækkelig, skal patienterne have tilskud af calcium og/eller vitamin D.

Gastrointestinal irritation

Oralt administrerede bisphosphonater kan forårsage lokal irritation af den øvre gastrointestinale slimhinde. På grund af den mulige irriterende effekt og risikoen for forværring af den underliggende sygdom bør der udvises forsigtighed, når Iasibon gives til patienter med aktive øvre gastrointestinale problemer (f.eks. diagnosticeret Barretts øsofagitis, dysfagi, andre sygdomme i spiserøret, gastritis, duodenitis eller ulcus).

Bivirkninger, såsom øsofagitis, øsofageale sår og øsofageale erosioner, som i visse tilfælde har været alvorlige og hospitalskrævende, sjældent med blødning eller efterfulgt af øsofageal forsnævring eller perforation, er blevet rapporteret hos patienter, som har fået orale bisphosphonater. Risikoen for alvorlige bivirkninger i spiserøret synes at være større hos patienter, som ikke efterlever doseringsvejledningen og/eller forsætter behandling med orale bisphosphonater efter udvikling af symptomer, der tyder på øsofageal irritation. Patienter skal være særligt opmærksomme på og være i stand til at følge doseringsvejledningen (se pkt. 4.2).

Læger skal være opmærksomme på tegn eller symptomer, som tyder på en øsofageal reaktion, og patienterne skal instrueres i at stoppe Iasibonbehandlingen og kontakte lægen, hvis de udvikler dysfagi, odynofagi, retrosternal smerte eller nyopstået eller forværret halsbrand.

Medens der i de kontrollerede kliniske studier ikke blev observeret en forøget risiko, har der været post- marketing rapporter om gastriske og duodenale sår, i visse tilfælde alvorlige og med komplikationer, i forbindelse med brug af orale bisphosphonater.

Acetylsalicylsyre og NSAID-præparater

Da acetylsalicylsyre, NSAID-præparater og bisphosphonater er forbundet med gastrointestinal irritation, bør der udvises forsigtighed, hvis acetylsalicylsyre eller et NSAID-præparat administreres sammen med

Iasibon.

Knoglenekrose i kæben

Knoglenekrose i kæben, normalt i forbindelse med tandudtrækning og/eller lokal infektion (herunder osteomyelitis) er rapporteret hos kræftpatienter, der får behandlingsregimer indeholdende primært intravenøst administrerede bisphosphonater. Mange af disse patienter fik også kemoterapi og kortikosteroider. Knoglenekrose i kæben er også rapporteret hos patienter med osteoporose, der får orale bisphosphonater.

En tandundersøgelse med passende forebyggende tandlægearbejde bør overvejes hos patienter med samtidige risikofaktorer (som f.eks. kræft, kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider, dårlig oral hygiejne) før behandling med bisphosphonater.

Hvis det er muligt, bør disse patienter under behandlingen undgå invasive dentale indgreb. For de patienter, der udvikler knoglenekrose i kæben, mens de er i behandling med bisphosphonater, kan en tandkirurgi forværre tilstanden. For patienter, hvor dentale indgreb er påkrævet, er der ingen tilgængelige data, der antyder, om afbrydelse af bisphosphonatbehandlingen reducerer risikoen for knoglenekrose i kæben. En klinisk vurdering udført af den behandlende læge bør tilpasses behandlingsplanen for hver patient baseret på en individuel vurdering af fordele og ulemper.

Osteonekrose af øregangen

Der er rapporteret osteonekrose af øregangen med bisfosfonater, hovedsageligt i forbindelse med langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose af øregangen inkluderer steroider og kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infektioner eller traumer. Muligheden for osteonekrose af

øregangen skal overvejes hos patienter, der får behandling med bisfosfonater, og som udviser øresymptomer, herunder kroniske øreinfektioner.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrochantære og diafyseale femurfrakturer ved bisphosphonatbehandling, primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse transverse eller korte oblikke frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige under trochanter minor til lige over det suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer efter minimalt eller intet traume, men nogle patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med tilhørende billedmæssige karakteristika af stressfrakturer, uger til måneder før den komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale.

Derfor bør den kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisphosphonater, og som har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også blevet rapporteret. Det bør overvejes at seponere bisphosphonat hos patienter med mistanke om atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret på en individuel benefit/risk- vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under bisphosphonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres for en ufuldstændig femurfraktur.

Nyrefunktion

Kliniske studier har ikke vist tegn på forringelse af nyrefunktionen ved længerevarende Iasibon- behandling. I overensstemmelse med individuel klinisk vurdering anbefales det dog alligevel at kontrollere nyrefunktionen, serum-calcium, phosphat og magnesium hos patienter i Iasibon-behandling.

Sjældne arvelige sygdomme

Iasibon-tabletter indeholder lactose og bør ikke administreres til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Patienter med kendt overfølsomhed over for andre bisphosphonater

Forsigtighed skal udvises hos patienter med kendt overfølsomhed over for andre bisphosphonater.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemiddel-fødevareinteraktion

Produkter, som indeholder calcium og andre multivalente kationer (som f.eks. aluminium, magnesium, jern), herunder mælk og føde, vil sandsynligvis påvirke absorptionen af Iasibontabletter. Indtagelse af sådanne produkter, herunder føde, må derfor først påbegyndes mindst 30 minutter efter peroral

Iasibonindtagelse.

Biotilgængeligheden blev reduceret med ca. 75%, når Iasibontabletter blev indtaget 2 timer efter et standardmåltid. Det anbefales derfor at tabletterne indtages efter natlig faste (mindst 6 timer) og at fasten fortsættes mindst 30 minutter efter tabletindtagelsen (se pkt. 4.2).

Interaktioner med andre lægemidlerMetaboliske interaktioner anses ikke for sandsynlige, da ibandronsyre ikke hæmmer de primære humane CYP-isoenzymer og er vist ikke at inducere CYP-systemet hos rotter

(se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres udelukkende ved renal ekskretion og gennemgår ikke biotransformation.

H2-antagonister og andre lægemidler, der øger gastrisk pH.

Hos raske, mandlige forsøgspersoner og hos postmenopausale kvinder, bevirkede intravenøs ranitidin en ca. 20 % øgning i biotilgængeligheden af ibandronsyre (som ligger inden for den normale variabilitet for biotilgængeligheden af ibandronsyre), formentlig som et resultat af den reducerede gastriske surhedsgrad. Dosisjustering er ikke nødvendig, når Iasibon administreres sammen med H2-antagonister eller andre lægemidle som øger gastrisk pH.

Acetylsalicylsyre og NSAID-præparater

Da acetylsalicylsyre, NSAID-præparater og bisphosphonater er forbundet med gastrointestinal irritation, bør der udvises forsigtighed, hvis acetylsalicylsyre eller et NSAID-præparat administreres sammen med

Iasibon (se pkt. 4.4).

Aminoglykosider

Forsigtighed bør udvises, når bisfosfonater gives sammen med aminoglykosider, idet begge lægemidler kan bevirke nedsættelse af calciumniveauet i blodet i længere perioder. Opmærksomheden bør også henledes på muligheden for eksisterende samtidig hypomagnæsi.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelig data fra anvendelse af ibandronsyre til gravide kvinder. Rottestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke, hvorfor Iasibon bør ikke anvendes under graviditet.

Amning

Det vides ikke om ibandronsyre udskilles i human mælk. Studier på diegivende rotter har vist en forekomst af små mængder ibandronsyre i mælken efter intravenøs administration. Iasibon bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Der findes ingen humane data for effekten af ibandronsyre. I reproduktionsstudier på rotter nedsatte ibandronsyre fertiliteten efter oral indgift. I rottestudier hvor intravenøs indgift blev anvendt, nedsatte ibandronsyre fertiliteten ved høje daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj ogbetjene maskiner

På baggrund af den farmakodynamiske og farmakokinetiske profil og de rapporterede bivirkninger forventes Iasibon ikke eller kun i ubetydelig grad at påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De alvorligste bivirkninger indrapporteret er anafylaktisk reaktion/shock, atypiske femurfrakturer, knoglenekrose i kæben, gastrointestinal irritation og inflammation i øjet (se afsnit ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger” og pkt. 4.4).Behandlingen var hyppigst forbundet med et fald i serum-calcium til under normalområdet (hypokalcæmi), derefter kom dyspepsi.

Tabel over bivirkninger

Tabel 1 viser bivirkningerne i 2 pivotale fase III-studier (forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser: 286 patienter behandlet med 50 mg oralt administreret ibandronsyre) samt bivirkninger set efter markedsføring.

Bivirkninger er anført efter MedDRA systemorganklasse og frekvenser. Frekvenserne er defineret på følgende måde: meget almindelig (> 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data). De alvorligste bivirkninger er nævnt først inden for hver gruppe.

Tabel 1 Bivirkninger rapporteret for oral administration af ibandronsyre

Systemorganklas

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

se

 

 

 

 

 

Blod- og

 

Anæmi

 

 

 

lymfesystem

 

 

 

 

 

Immun-systemet

 

 

 

Overfølsom-

Astma-

 

 

 

 

hed,

eksacerbation

 

 

 

 

bronko-

 

 

 

 

spasme†,

 

 

 

 

 

angioødem †,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaktion/shock

 

 

 

 

 

**

 

Metabolisme og

Hypo-kalcæmi**

 

 

 

 

ernæring

 

 

 

 

 

Nervesystemet

 

Paræstesi,

 

 

 

 

 

smagsforstyrrelser

 

 

 

Øjne

 

 

Inflammation i

 

 

 

 

 

øjet **

 

 

Mave-tarm-

Øsofagitis,

Hæmoragi, ulcus

 

 

 

kanalen

abdominalsmerte

duodeni, gastritis,

 

 

 

 

r, dyspepsi,

dysfagi,

 

 

 

 

kvalme

mundtørhed

 

 

 

Hud og

 

Kløe

 

Stevens-

 

subkutane væv

 

 

 

Johnsons

 

 

 

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

bulløs

 

 

 

 

 

dermatitis

 

Knogler, led,

 

 

Atypiske

Knoglenekrose

 

muskler og

 

 

subtrochantær

i kæben **,

 

bindevæv

 

 

e og diafyseale

Osteonekrose af

 

 

 

 

femurfrakturer

øregangen

 

 

 

 

(klasse-

 

 

 

 

 

bivirkning for

 

 

 

 

 

bisfosfonater)

 

Nyrer og

 

Azotæmi (uræmi)

 

 

 

urinveje

 

 

 

 

 

Almene

Asteni

Brystsmerter,

 

 

 

symptomer og

 

influenzalignende

 

 

 

reaktioner på

 

sygdom,

 

 

 

administrationsst

 

utilpashed,

 

 

 

edet

 

smerter

 

 

 

Undersøgelser

 

Forhøjet

 

 

 

 

 

parathyroideahor

 

 

 

 

 

mon i blodet

 

 

 

** Se yderligere information nedenfor

 

 

 

 

† Identificeret efter markedsføring.

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hypokalcæmi

Nedsat renal calcium-udskillelse kan efterfølges af et fald i serum-phosphat, men dette kræver ikke terapeutiske forholdsregler. Serum-calcium kan falde til hypokalcæmiske værdier.

Knoglenekrose i kæben

Knoglenekrose i kæben er rapporteret hos patienter, der behandles med bisphosphonater. Hovedparten af rapporterne omhandler kræftpatienter, men lignende tilfælde er også rapporteret hos patienter i behandling for osteoporose. Knoglenekrose i kæben er normalt forbundet med tandudtrækning og/eller lokal infektion (herunder osteomyelitis). Diagnose for cancer, kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider og dårlig mundhygiejne er også anset for risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Inflammation i øjet

Inflammation i øjet, såsom uveitis, episcleritis og scleritis er blevet rapporteret ved brug af ibandronsyre. I nogle tilfælde ophørte disse hændelser ikke, før ibandronsyre blev seponeret.

Anafylaktisk reaktion/shock

Der er rapporteret om tilfælde af anafylaktisk reaktion/shock, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedpersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9 Overdosering

Der er ingen tilgængelig specifik information vedrørende behandling af overdosering med Iasibon. Overdosering kan dog forårsage øvre gastrointestinale bivirkninger som f.eks. mavebesvær, halsbrand, øsofagitis, gastritis eller mavesår. Der bør indtages mælk eller antacida med henblik på at binde Iasibon. På grund af risikoen for øsofageal irritation, bør opkastning ikke induceres, og patienten bør forblive i oprejst stilling.

5 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til behandling af knoglesygdomme, bisphosphonater, ATC- kode: M05BA06

Ibandronsyre hører til bisphosphonatgruppen af forbindelser, som virker specifikt på knoglerne. Den selektive virkning på knoglevævet er baseret på bisphosphonaters høje affinitet til knoglemineraler. Bisphosphonater virker ved at hæmme osteoklastaktiviteten, men virkningsmekanismen er endnu ikke fuldt ud klarlagt.

In vivo forhindrer ibandronsyre eksperimentelt induceret knogleødelæggelse forårsaget af ophøret af den gonadale funktion, retinoider, tumorer eller tumorekstrakter. Hæmning af endogen knogleresorption er

dokumenteret ved 45 Ca kinetikstudier og ved frigivelse af radioaktivt tetracyklin, indbygget i skelettet.

Ved doser som var betydeligt større end de farmakologisk effektive doser, havde ibandronsyre ingen effekt på mineraliseringen af knoglerne.

Knogleresorptionen ved malign sygdom karakteriseres ved en udtalt knogleresorption som ikke modsvares af en tilsvarende knogleformation. Ibandronsyre hæmmer selektivt osteoklastaktiviteten, reducerer knogleresorptionen og mindsker herved skeletkomplikationerne ved den maligne sygdom.

Kliniske studier hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser har vist, at der er en dosisafhængig hæmmende effekt på knogleosteolysen, udtrykt ved markører for knogleresorption, og en dosisafhængig effekt på de skeletale hændelser.

Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser med ibandronsyre 50 mg tabletter, blev vurderet i to randomiserede, placebokontrollerede, fase III studier, som varede i 96 uger. Kvindelige patienter med brystkræft og radiologisk verificerede knoglemetastaser blev randomiseret til placebo (277 patienter) eller 50 mg ibandronsyre (287 patienter). Resultaterne fra disse undersøgelser er beskrevet i det følgende.

Primære effektparametre

Det primære endepunkt i undersøgelsen var skeletal morbidity period rate (SMPR). Dette var et sammensat slutpunkt, som havde følgende skeletrelaterede hændelser (SREs) inkluderet:

-knoglestrålebehandling for behandling af frakturer/truende frakturer

-knoglekirurgi for behandling af frakturer

-vertebrale frakturer

-non-vertebrale frakturer

Analysen af SMPR var tidsjusteret og tog højde for, at en eller flere hændelser opstået i en enkelt 12- ugers periode, kunne være potentielt relateret. Multiple hændelser blev derfor kun talt én gang til analyseformålet. Sammenfattende resultater fra disse undersøgelse viste en signifikant fordel for ibandronsyre 50 mg p.o. frem for placebo, til reduktion af SREs målt ved den tidsjusterede SMPR

(p=0,041). Der var en 38% reduktion i risiko for udvikling af en SRE for ibandronsyrebehandlede patienter i forhold til placebo (relativ risiko 0,62, p=0,003). Effektresultaterne fremgår af tabel 2.

Tabel 2 Effektresultater (brystkræftpatienter med metastaserende knoglesygdom)

 

 

Alle knoglerelaterede hændelser (SREs)

 

Placebo

 

Ibandronsyre

p-værdi

 

n=277

 

50 mg

 

 

 

 

n=287

 

SMPR (pr. patientår)

1,15

 

0,99

p=0,041

SRE relativ risiko

-

 

0,62

p=0,003

Sekundære effektparametre

Ibandronsyre 50 mg viste i sammenligning med placebo en statistisk signifikant forbedring i knoglesmertescore. Smertereduktionen var permanent under baseline gennem hele undersøgelsen og blev ledsaget af et signifikant reduceret forbrug af analgetika. Forringelsen i livskvalitet og WHO performance status var signifikant mindre for ibandronsyrebehandlede patienter i forhold til placebo. Koncentrationen af urinmarkører for knogleresorption CTx (C-terminaltelopeptid frigjort fra Type I kollagen) blev signifikant reduceret i ibandronsyregruppen i forhold til placebo. Reduktionen i urin CTx niveauet var signifikant korreleret med det primære endepunkt SMPR (Kendall-tau-b, (p<0,001)). En oversigt over de sekundære effektresultater fremgår af tabel 3.

Tabel 3 Sekundære effektresultater (brystkræftpatienter med metastaserende knoglesygdom)

 

 

Alle knoglerelaterede hændelser (SREs)

 

Placebo

 

Ibandronsyre

p-værdi

 

n=277

 

50 mg

 

 

 

 

n=287

 

Knoglesmerte*

0,20

 

-0,10

p=0,001

Analgetika forbrug*

0,85

 

0,60

p=0,019

Livskvalitet*

-26,8

 

-8,3

p=0,032

WHO performance score*

0,54

 

0,33

p=0,008

Urin CTx**

10,95

 

-77,32

p=0,001

*Middelændring fra baseline til sidste evaluering

**Middelændring fra baseline til sidste evaluering

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.2)

Iasibons sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år, er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Absorptionen af ibandronsyre i den øvre gastrointestinalkanal er hurtig efter oral administration. Maksimal plasmakoncentration blev opnået i løbet af 0,5 til 2 timer (median 1 time) i fastetilstand, og den absolutte biotilgængelighed var ca. 0,6 %. Absorptionen nedsættes ved samtidig indtagelse af føde eller drikkevarer (andet end vand). Biotilgængeligheden reduceres med ca. 90 %, når ibandronsyre indtages sammen med et almindeligt morgenmåltid i forhold til biotilgængeligheden hos fastende personer. Ved indtagelse 30 minutter før et måltid er reduktionen i biotilgængelighed ca. Der er ingen relevant nedsættelse af biotilgængeligheden, når ibandronsyre indtages 60 minutter før et måltid.

Biotilgængeligheden blev reduceret med ca. 75%, når Iasibontabletter blev indtaget 2 timer efter et standardmåltid. Det anbefales derfor, at tabletterne indtages efter natlig faste (mindst 6 timer), og at fasten fortsættes mindst 30 minutter efter tabletindtagelsen (se pkt. 4.2).

FordelingEfter initial systemisk eksponering bindes ibandronsyre hurtigt til knogler eller udskilles med urinen. Hos mennesker er det tilsyneladende terminale fordelingsvolumen mindst 90 liter, og det estimeres, at 40-50% af den cirkulerende dosis bindes til knoglerne. Proteinbindingen i humant plasma er ca. 87% ved terapeutiske koncentrationer. Interaktioner med andre lægemidler på grund af displacering er derfor usandsynlig.

Biotransformation

Der er ikke tegn på, at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Elimination

Den absorberede del af ibandronsyre elimineres fra cirkulationen via knogleresorption (estimeret til 40-50

%) og den resterende del udskilles uændret gennem nyrerne. Den ikke-absorberede del af ibandronsyre udskilles i uændret form via fæces.

Måleområdet for de tilsyneladende halveringstider er bredt og afhænger af dosis og målefølsomhed, men den tilsyneladende terminale halveringstid er generelt i området 10-60 timer. De tidlige plasmaværdier

falder dog hurtigt og når 10% af peakværdien indenfor 3 og 8 timer efter henholdsvis intravenøs og peroral administration.

Den samlede ibandronsyreclearance er lav med gennemsnitsværdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca. 60 ml/min. hos raske postmenopausale kvinder) udgør 50-60 % af den totale clearance og er relateret til kreatininclearance. Forskellen mellem den tilsyneladende totale og renale clearance afspejler formentlig optagelsen i knoglerne.

Eliminationsvejen gennem nyrerne ser ikke ud til at omfatte kendte syre – eller basetransport-systemer, som anvendes i forbindelse med udskillelsen af andre aktive substanser. Derudover hæmmer ibandronsyre ikke de vigtigste humane CYP-isoenzymer og inducerer ikke CYP-systemet hos rotter.

Farmakokinetik hos særlige populationer

Køn

Biotilgængeligheden og farmakokinetikken for ibandronsyre er ens hos mænd og kvinder.

Race

Der er ikke noget der tyder på en klinisk relevant interetnisk forskel i tilstedeværelsen af ibandronsyre mellem asiater og kaukasere. Der er kun få tilgængelige data vedrørende patienter af afrikansk oprindelse.

Patienter med nedsat nyrefunktion:

Eksponering af ibandronsyre hos patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion er lineært relateret til kreatininclearance (CLcr). Patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatinclearance < 30 ml/min), som fik 10 mg peroral ibandronsyre dagligt i 21 dage, havde 2-3 gange højere plasmakoncentrationer end personer med normal nyrefunktion (kreatinclearance > 80 ml/min). Det

samlede ibandronsyreclearance var reduceret til 44 ml/min hos patienter med svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med 129 ml/min hos patienter med normal nyrefunktion. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion (CLcr ≥ 50 og < 80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CLcr ≥ 30 og < 50 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 30 ml/min) anbefales dosisjustering (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat leverfunktion(se pkt. 4.2)

Der er ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos patienter med nedsat leverfunktion. Leveren spiller ikke nogen væsentlig rolle ved udskillelsen af ibandronsyre, som ikke metaboliseres, men udskilles gennem nyrerne, samt ved optagelse i knoglerne. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Da proteinbindingen for ibandronsyre desuden er ca. 87 % ved terapeutiske koncentrationer, er det ikke sandsynligt at hypoproteinæmi ved svær leversygdom medfører klinisk signifikant øgning af frie plasmakoncentrationer.

Ældre population (se pkt. 4.2)

I en multivariatanalyse kunne alder ikke påvises som en uafhængig faktor for nogen af de undersøgte farmakokinetiske parametre. Da nyrefunktionen falder med alderen, er dette den eneste faktor som bør overvejes (se afsnittet vedrørende nedsat nyrefunktion).

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.1)

Der foreligger ingen data vedrørende brugen af Iasibon til patienter under 18 år.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I de prækliniske undersøgelser blev der kun set effekter efter doser, der i væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering, hvilket indikerer ubetydelig relevans mhp. klinisk brug. Som for andre bisphosphonater, blev nyrerne identificeret som det primære målorgan for den systemiske toksicitet.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Der fandtes ingen tegn på karcinogenicitet. Studier for genotoksicitet viste ingen tegn på genetisk aktivitet af ibandronsyre.

Reproduktionstoksicitet:

Der fandtes ikke tegn på direkte føtal toksisk eller teratogen effekt af ibandronsyre hos peroralt eller intravenøst behandlede rotter og kaniner. I reproduktionsstudier hos rotter var effekten på fertiliteten øget præimplantationstab ved orale doser på 1 mg/kg/døgn og derover. I reproduktionsstudier hos rotter nedsatte ibandronsyre sædkvaliteten ved intravenøs indgift af 0,3 og 1 mg/kg/døgn og fertiliteten hos hanner ved 1 mg/kg/døgn og hos hunner ved 1,2 mg/kg/døgn. Bivirkningerne af ibandronsyre hos rotter i reproduktionstoksicitetsstudierne var de samme som forventet for bisphosphonatklassen. De omfatter en nedsættelse i antallet af implantationssteder, forstyrrelser af den normale fødsel (dystocia), en øgning af viscerale variationer (nyre pelvis ureter syndrom) og tandabnormaliteter på F1 afkommet hos rotter.

6 FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Povidon

Mikrokrystallinsk cellulose

Crospovidon

Prægelatineret majsstivelse

Glyceroldibehenat

Silica, kolloid, vandfri

Tabletovertræk:

Lactosemonohydrat

Macrogol 4000

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

5 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Iasibon 50 mg filmovertrukne tabletter leveres i polyamid/aluminium/PVC - aluminium blisterpakninger med 3, 6, 9, 28 eller 84 tabletter pakket i papæske. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer. Udledningen af lægemidler til miljøet bør minimeres.

7 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini 15351

Attiki

Grækenland

8 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

9 DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. januar 2011

Dato for seneste fornyelse: 30 september 2015

10 DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Iasibon findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet