Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Produktresumé - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Medicinens navnIbandronic acid Accord
ATC-kodeM05BA06
Indholdsstofibandronic acid
ProducentAccord Healthcare Ltd

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Ibandronsyre Accord 2 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 hætteglas med 2 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 2 mg ibandronsyre (som natriummonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs opløsning

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Ibandronsyre er indiceret til voksne til:

-forebyggelse af knoglerelaterede hændelser (patologiske frakturer, knoglekomplikationer, som kræver strålebehandling eller operation) hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser

-behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi med eller uden metastaser

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Patienter, der behandles med ibandronsyre, skal have udleveret indlægssedlen og patientkortet.

Behandling med ibandronsyre bør kun initieres af læger med erfaring med behandling af kræft.

Dosering

Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser

Den anbefalede dosis ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser er 6 mg intravenøs injektion hver 3.-4. uge. Dosis skal infunderes over mindst 15 minutter.

En kortere infusionstid (dvs.15 minutter) bør kun overvejes for patienter med normal eller let nedsat nyrefunktion. Der er ingen tilgængelige data for kortere infusionstid hos patienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Behandlende læger henvises til afsnittet ”Patienter med nedsat nyrefunktion” (se pkt. 4.2) for anbefaling af dosering og administration i denne patientgruppe.

Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi

Forud for behandling med ibandronsyre bør patienten være tilfredsstillende hydreret med 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionsvæske. Der skal tages hensyn til hvor alvorlig hyperkalcæmien er samt til tumortype. Generelt kræver patienter med osteolytiske knoglemetastaser lavere doser end patienter med humoral type hyperkalcæmi. Hos de fleste patienter med svær hyperkalcæmi (albuminkorrigeret

serum-calcium* 3 mmol/l eller 12 mg/dl) vil 4 mg være en passende enkelt dosis. Hos patienter med moderat hyperkalcæmi (albuminkorrigeret serum-calcium < 3 mmol/l eller < 12 mg/dl) er 2 mg

en effektiv dosis. Den højeste dosis, anvendt i kliniske studier er 6 mg, men den dosis øger ikke virkningen.

* Bemærk at albumin-korrigerede serum-calciumkoncentrationer beregnes på følgende måde:

Albuminkorrigeret serum-calcium

=

Serum-calcium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

(mmol/l)

 

 

Eller

 

 

Albuminkorrigeret serum-calcium

=

Serum-calcium (mg/dl) + 0,8 x [4-albumin (g/dl)]

(mg/dl)

 

 

Man konverterer albuminkorrigeret serum-calcium fra mmol/l til mg/dl ved at multiplicere med 4.

I de fleste tilfælde kan en forhøjet serum-calcium værdi reduceres til normal værdi i løbet af 7 dage. Mediantiden for tilbagefald (stigning af serum albuminkorrigeret serum-calcium til over 3 mmol/l) var 18-19 dage for doserne 2 mg og 4 mg. Mediantiden for tilbagefald var 26 dage med en dosis på 6 mg.

Et begrænset antal patienter (50 patienter) har fået to infusioner mod hyperkalcæmi. Gentagen behandling kan overvejes i tilfælde med gentagen hyperkalcæmi eller utilstrækkelig behandlingseffekt.

Ibandronsyre koncentrat til infusionsvæske skal administreres som intravenøs infusion over 2 timer.

Særlige populationer

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke påkrævet (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

For patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 50 og < 80 ml/min) kræves ingen dosisjustering. For patienter med brystkræft og knoglemetastaser med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 30 og < 50 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <

30 ml/min), som behandles for at forebygge knoglerelaterede hændelser, skal følgende dosisrekommendationer følges (se pkt. 5.2):

Kreatininclearance

Dosis

Infusionsvolumen1 og

(ml/min)

 

infusionstid2

≥ 50 CLcr < 80

6 mg (6 ml koncentrat til

100 ml over 15 minutter

 

infusionsvæske, opløsning)

 

≥ 30 CLcr < 50

4 mg (4 ml koncentrat til

500 ml over en time

 

infusionsvæske, opløsning)

 

< 30

2 mg (2 ml koncentrat til

500 ml over en time

 

infusionsvæske, opløsning)

 

10,9 % natriumchlorid- eller 5 % glucoseinfusionsvæske

2Administration hver 3. til 4. uge

Der er ikke foretaget studier med en infusionstid på 15 minutter hos kræftpatienter med kreatininclearance < 50 ml/min.

Ældre population (> 65 år)

Dosisjustering er ikke påkrævet (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Ibandronsyres sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data (se pkt. 5.1 og 5.2).

Indgivelsesmåde

Til intravenøs administration.

Hætteglassets indhold skal bruges på følgende måde:

-Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser – tilsættes til 100 ml isotonisk natriumchlorid- infusionsvæske eller 100 ml 5 % glucoseinfusionsvæske og infunderes over mindst 15 minutter. Se også afsnittet ovenfor om patienter med nedsat nyrefunktion

-Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi – tilsættes til 500 ml isotonisk natriumchloridinfusionsvæske eller 500 ml 5 % glucoseinfusionsvæske og infunderes over 2 timer

Kun til engangsbrug. Der må kun anvendes en klar infusionsvæske uden partikler.

Ibandronsyre Accord koncentrat til infusionsvæske, opløsning, skal efter fortynding gives som en intravenøs infusion.

Det skal omhyggeligt sikres, at Ibandronsyre Accord koncentrat til infusionsvæske, opløsning, ikke administreres intra-arterielt eller paravenøst, da det kan forårsage vævsskade.

4.3

Kontraindikationer

-

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

 

6.1

-

Hypokalcæmi

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter med forstyrrelser i knogle- og mineralmetabolisme

Hypokalcæmi og andre forstyrrelser i knogle- og mineralmetabolisme skal effektivt behandles inden påbegyndelse af ibandronsyre-behandling ved metastatisk knoglesygdom.

Det er vigtigt, at alle patienter indtager tilstrækkeligt calcium og vitamin D. Hvis den daglige indtagelse gennem kosten ikke er tilstrækkelig, skal patienterne have tilskud af calcium og/eller vitamin D.

Anafylaktisk reaktion/shock

Der er rapporteret anafylaktisk reaktion/shock, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Passende nødhjælpsforanstaltninger skal være let tilgængelige, når intravenøs injektion med ibandonsyre administreres. Hvis der opstår en anafylaktisk reaktion eller andre svære overfølsomheds- /allergiske reaktioner, skal injektionen øjeblikkelig afbrydes og passende behandling initieres.

Osteonekrose i kæben

Osteonekrose i kæben (ONJ) er efter markedsføringen rapporteret med frekvensen meget sjælden hos patienter behandlet med ibandronsyre for onkologiske indikationer (se pkt. 4.8).

Påbegyndelse af behandling eller af nye behandlingsforløb bør udsættes hos patienter med ikke- ophelede, åbne bløddelslæsioner i munden.

Undersøgelse af tænderne sammen med forebyggende tandbehandling og en individuel vurdering af fordele og risici anbefales før behandling med ibandronsyre hos patienter med samtidige risikofaktorer.

De følgende risikofaktorer bør tages i betragtning ved vurdering af en patients risiko for at udvikle ONJ:

·Styrken af det lægemiddel, som hæmmer knogleresorptionen (øget risiko ved meget potente forbindelser), administrationsvej (øget risiko ved parenteral administration) og den kumulative dosis af knogleresorptionsbehandlingen.

·Cancer, komorbide tilstande (fx anæmi, koagulopatier, infektion), rygning.

·Samtidige behandlinger: kortikosteroider, kemoterapi, angiogenesehæmmere, strålebehandling af hoved og hals.

·Dårlig mundhygiejne, parodontal sygdom, dårligt tilpassede tandproteser, tidligere tandsygdom,

invasive tandbehandlinger, f.eks. tandudtrækninger.

Alle patienter skal opfordres til at opretholde god mundhygiejne og møde op til regelmæssige tandundersøgelser og til straks at indberette mundsymptomer såsom tandmobilitet, smerter eller hævelse, sår, der ikke opheler, eller sekretion under behandling med ibandronsyre. Under behandlingen bør invasive tandbehandlinger kun gennemføres efter nøje overvejelse og bør undgås tæt på tidspunktet for administration af ibandronsyre.

Behandlingsplanen for patienter, som udvikler ONJ, skal udarbejdes i tæt samarbejde mellem den behandlende læge og en tandlæge eller tandkirurg med ekspertise inden for ONJ. Det bør overvejes at afbryde behandlingen med ibandronsyre midlertidigt, indtil tilstanden forsvinder, og de bidragende risikofaktorer om muligt er minimeret.

Osteonekrose af øregangen

Der er rapporteret osteonekrose af øregangen med bisfosfonater, hovedsageligt i forbindelse med langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose af øregangen inkluderer steroider og kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infektioner eller traumer. Muligheden for osteonekrose af øregangen skal overvejes hos patienter, der får behandling med bisfosfonater, og som udviser øresymptomer, herunder kroniske øreinfektioner.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrochantære og diafyseale femurfrakturer ved bisphosphonatbehandling, primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse transverse eller korte oblikke frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige under trochanter minor til lige over det suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer efter minimalt eller intet traume, men nogle patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med tilhørende billedmæssige karakteristika af stressfrakturer, uger til måneder før den komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor bør den kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisphosphonater, og som har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også blevet rapporteret. Det bør overvejes at seponere bisphosphonat hos patienter med mistanke om atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret på en individuel benefit/risk-vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under bisphosphonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres for en ufuldstændig femurfraktur.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Kliniske studier har ikke vist tegn på forringelse af nyrefunktionen efter længerevarende ibandronsyre- behandling. I overensstemmelse med god klinisk praksis anbefales det dog alligevel at kontrollere nyrefunktionen, serum-calcium, phosphat og magnesium på den enkelte patient i ibandronsyre- behandling (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat leverfunktion

Da kliniske data ikke findes, kan dosis-rekommandation ikke gives for patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat hjertefunktion

Overhydrering skal undgås ved patienter med risiko for hjerteinsufficiens.

Patienter med kendt overfølsomhed over for andre bisphosphonater

Der skal udvises forsigtighed hos patienter med kendt overfølsomhed over for andre bisphosphonater.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. hætteglas, dvs. ‘i princippet fri for natrium’.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Metaboliske interaktioner anses ikke for sandsynlige, da ibandronsyre ikke hæmmer de primære humane hepatiske P450-isoenzymer og er vist ikke at inducere cytochrom P450-systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres udelukkende ved renal ekskretion og gennemgår ikke biotransformation.

Forsigtighed tilrådes, når der gives bisphosphonater sammen med aminoglykosider, da begge lægemidler kan nedsætte serum-calcium i længere perioder. Man skal også være opmærksom på den mulige samtidige tilstedeværelse af hypomagnesæmi.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der findes ingen adækvate data om anvendelsen af ibandronsyre til gravide. Studier på rotter har vist reproduktionstoksisitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke, hvorfor ibandronsyre ikke bør anvendes under graviditet.

Amning

Det vides ikke om ibandronsyre udskilles i modermælk. Studier på diende rotter har vist tilstedeværelse af små koncentrationer af ibandronsyre i mælken efter intravenøs administration. Ibandronsyre bør ikke anvendes i ammeperioden.

Fertilitet

Der findes ingen humane data for effekten af ibandronsyre. I reproduktionsstudier på rotter nedsatte ibandronsyre fertiliteten efter oral indgift. I rottestudier, hvor intravenøs indgift blev anvendt, nedsatte ibandronsyre fertiliteten ved høje daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På baggrund af den farmakodynamiske og farmakokinetiske profil og de rapporterede bivirkninger forventes ibandronsyre ikke eller kun i ubetydelig grad at påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De alvorligste rapporterede bivirkninger er anafylaktisk reaktion/shock, atypiske femurfrakturer, knoglenekrose i kæben og inflammation i øjet. Se under ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger” og pkt. 4.4.

Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi er hyppigst forbundet med en stigning i kropstemperatur. Mindre hyppigt er der rapporteret et fald i serum-calcium til under normalområdet (hypokalcæmi).

I de fleste tilfælde kræves ingen specifik behandling, og symptomerne fortager sig efter et par timer/dage.

Som forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser er behandlingen oftest forbundet med asteni efterfulgt af stigning i kropstemperatur og hovedpine.

Tabel over bivirkninger

Tabel 1 viser bivirkningerne i de pivotale fase III-studier (Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi: 311 patienter behandlet med ibandronsyre 2 mg eller 4 mg; forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser: 152 patienter behandlet med ibandronsyre 6 mg) samt bivirkninger set efter markedsføring.

Bivirkninger er anført efter MedDRA systemorganklasse og frekvenser. Frekvenserne er defineret på følgende måde: meget almindelig (> 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data). De alvorligste bivirkninger er nævnt først inden for hver gruppe.

Tabel 1 Bivirkninger som er rapporteret efter intravenøst administreret ibandronsyre

System-

Almindelig

Ikke

Sjælden

Meget

Ikke kendt

organklasse

 

almindelig

 

sjælden

 

Infektioner

Infektion

Cystitis,

 

 

 

og parasitære

 

vaginitis, oral

 

 

 

sygdomme

 

candidiasis

 

 

 

Benigne,

 

Benign

 

 

 

maligne og

 

neoplasma i

 

 

 

uspeci-

 

huden

 

 

 

ficerede

 

 

 

 

 

tumorer

 

 

 

 

 

(inkl. cyster

 

 

 

 

 

og polypper)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod- og

 

Anæmi,

 

 

 

lymfesystem

 

bloddyskrasi

 

 

 

Immun-

 

 

 

Overfølsom-

Astma-

systemet

 

 

 

hed†, bronko-

eksacerbation

 

 

 

 

spasme †,

 

 

 

 

angioødem†,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaktion/shock

 

 

 

 

 

†**

 

Det endo-

Parathyroidea-

 

 

 

 

krine system

sygdomme

 

 

 

 

Metabolisme

Hypo-

Hypofosfatæm

 

 

 

og ernæring

kalcæmi**

i

 

 

 

Psykiske for-

 

Søvn-

 

 

 

styrrelser

 

forstyrrelser,

 

 

 

 

 

angst,

 

 

 

 

 

affektlabilitet

 

 

 

Nerve-

Hovedpine,

Cerebro-

 

 

 

systemet

svimmelhed,

vaskulære

 

 

 

 

smagsfor-

forstyrrelser,

 

 

 

 

styrrelser

nerverods-

 

 

 

 

 

læsioner,

 

 

 

 

 

amnesi,

 

 

 

 

 

migræne,

 

 

 

 

 

neuralgi,

 

 

 

 

 

hypertoni,

 

 

 

 

 

hyperæstesi,

 

 

 

 

 

paræstesi

 

 

 

 

 

omkring

 

 

 

 

 

munden,

 

 

 

 

 

parosmi

 

 

 

Øjne

Katarakt

 

Inflammation i

 

 

 

 

 

øjet †**

 

 

Øre og

 

Døvhed

 

 

 

labyrint

 

 

 

 

 

Hjerte

Grenblok

Myokardiel

 

 

 

iskæmi,

 

 

 

kardio-

 

 

 

vaskulære

 

 

 

forstyrrelser,

 

 

 

palpitationer

 

Luftveje,

Pharyngitis

Lungeødem,

 

thorax og

 

stridor

 

mediastinum

 

 

 

Mave-tarm-

Diarré,

Gastroenteritis,

 

kanalen

opkastning,

gastritis, sår i

 

 

dyspepsi,

munden,

 

 

gastro-

dysfagi,

 

 

intestinale

cheilitis

 

 

smerter,

 

 

 

tandsygdomme

 

 

Lever og

 

Cholelithiasis

 

galdeveje

 

 

 

Hud og

Hudlidelser,

Udslæt,

Stevens-

subkutane

ekkymose

alopeci

Johnsons

væv

 

 

syndrom†,

 

 

 

erythema

 

 

 

multiforme,

 

 

 

bulløs

 

 

 

dermatitis

Knogler, led,

Osteoarthritis,

Atypiske

Osteonekrose i

muskler og

myalgi,

subtrochantære

kæben†**

bindevæv

artralgi,

og diafyseale

Osteonekrose

 

ledsygdomme,

femurfrakturer

af øregangen

 

knoglesmerter

(klasse-

 

 

 

bivirkning for

 

 

 

bisfosfonater).

Nyrer og

 

Urinretention,

 

urinveje

 

nyrecyste

 

Det

 

Pelvissmerter

 

reproduktive

 

 

 

system og

 

 

 

mammae

 

 

 

Almene

Pyreksi,

Hypotermi

 

symptomer

influenza-

 

 

og reaktioner

lignende

 

 

sygdom**

 

 

administratio

perifere

 

 

ns-stedet

ødemer, asteni,

 

 

 

tørst

 

 

Under-

Forhøjet

Forhøjet basisk

 

søgelser

gamma-GT,

fosfatase i

 

 

forhøjet

blodet, vægttab

 

 

kreatinin

 

 

Traumer,

 

Skader,

 

forgiftninger

 

smerter på

 

og

 

injektions-

 

behandlingsk

 

stedet

 

omplika-

 

 

 

tioner

 

 

 

** Se yderligere information nedenfor

† Identificeret efter markedsføring.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hypokalcæmi

Nedsat renal calcium-udskillelse kan efterfølges af et fald i serum-phosphat, men dette kræver ikke terapeutiske forholdsregler. Serum-calcium kan falde til hypokalcæmiske værdier.

Influenzalignende sygdom

En influenzalignende tilstand med feber, kuldegysninger, knogle og/eller muskelsmerter, er set. De fleste tilfælde krævedes ingen specifik behandling og symptomerne forsvandt efter et par timer/dage

Osteonekrose i kæben

Tilfælde af osteonekrose i kæben er rapporteret, primært hos cancerpatienter behandlet med lægemidler, der hæmmer knogleresorptionen, såsom ibandronsyre (se pkt. 4.4.) Tilfælde af ONJ i forbindelse med brug af ibandronsyre er blevet rapporteret efter markedsføringen.

Inflammation i øjet

Okulær inflammation såsom uveitis, episcleritis og scleritis er blevet rapporteret ved brug af ibandronsyre. I nogle tilfælde ophørte disse hændelser ikke, før ibandronsyre blev seponeret.

Anafylaktisk reaktion/shock

Der er rapporteret om tilfælde af anafylaktisk reaktion/shock, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedsgpersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Erfaring savnes vedrørende akut forgiftning ved brug af ibandronsyre koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Eftersom både nyrer og lever i prækliniske studier er vist at være de organer, der udsættes for toksicitet ved høje doser, bør nyre- og leverfunktionen overvåges. Klinisk relevant hypokalcæmi bør korrigeres ved intravenøs administration af calciumglukonat.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til behandling af knoglesygdomme, bisphosphonater, ATC- kode: M05BA06.

Ibandronsyre hører til bisphosphonatgruppen af forbindelser, som virker specifikt på knoglerne. Den selektive virkning på knoglevævet er baseret på bisphosphonaters høje affinitet til knoglemineraler. Bisphosphonater virker ved at hæmme osteoklast-aktiviteten. Virkningsmekanismen er endnu ikke klarlagt.

In vivo forhindrer ibandronsyre eksperimentelt-induceret knogleødelæggelse forårsaget af ophøret af den gonadale funktion, retinoider, tumorer eller tumorekstrakter. Hæmning af endogen knogleresorption er dokumenteret ved 45Ca kinetikstudier og ved frigivelse af radioaktivt tetracyklin, indbygget i skelettet.

Ved doser som var betydeligt større end de farmakologisk effektive doser, havde ibandronsyre ingen effekt på mineraliseringen af knoglerne.

Knogleresorptionen ved malign sygdom karakteriseres ved en udtalt knogleresorption som ikke modsvares af en tilsvarende knogleformation. Ibandronsyre hæmmer selektivt osteoklastaktiviteten, reducerer knogleresorptionen og mindsker herved skeletkomplikationerne ved den maligne sygdom.

Kliniske studier ved behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi

Kliniske studier ved malign hyperkalcæmi har vist, at ibandronsyres hæmmende virkning på tumorinduceret osteolyse og specifikt på tumorinduceret hyperkalcæmi er karakteriseret ved nedsættelse af serum-calcium og urin calcium udskillelsen.

Inden for det rekommenderede dosisinterval har kliniske studier vist responsrater som anført i figuren med respektive konfidensintervaller for patienter, som har en udgangsværdi for albuminkorrigeret serum-calcium ≥ 3,0 mmol/l efter nødvendig rehydrering.

Ibandronsyre dosis

% af patienter

90 % konfidens-

 

med respons

interval

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Mediantiden for opnåelse af normokalcæmi var 4-7 dage for disse patienter og disse doser. Mediantiden for tilbagefald (tilbagevenden af albumin-korrigeret serum-calcium til mere end 3 mmol/l) var 18-26 dage.

Kliniske studier ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser

Kliniske studier hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser har vist at der er en dosisafhængig hæmmende effekt på knogleosteolysen, udtrykt ved markører for knogleresorption, og en dosisafhængig effekt på de skeletale hændelser.

Behandlingen med ibandronsyre 6 mg administreret intravenøst ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser blev vurderet i en randomiseret,

placebokontrolleret fase III undersøgelse, som varede i 96 uger. Kvindelige patienter med brystkræft og radiologisk verificerede knoglemetastaser blev randomiseret til placebo (158 patienter) eller 6 mg ibandronsyre (154 patienter). Resultaterne fra denne undersøgelse er beskrevet i det følgende.

Primære effektparametre

Det primære endepunkt i undersøgelsen var skeletal morbidity period rate (SMPR). Dette var et sammensat endepunkt, som havde følgende skeletrelaterede hændelser (SREs) inkluderet:

-knoglestrålebehandling for behandling af frakturer/truende frakturer

-knoglekirurgi for behandling af frakturer

-vertebrale frakturer

-non-vertebrale frakturer

Analysen af SMPR var tidsjusteret og tog højde for at en eller flere hændelser opstået i en enkelt

12 ugers periode, kunne være potentielt relateret. Multiple hændelser blev derfor kun talt én gang for analyseformålet. Resultaterne fra denne undersøgelse viste en signifikant fordel for intravenøs ibandronsyre 6 mg frem for placebo, ved reduktion af SREs målt ved den tidsjusterede SMPR (p=0,004). Antallet af SREs var desuden signifikant reduceret ved ibandronsyre 6 mg ligesom der var en 40 % reduktion i risiko for en SRE i forhold til placebo (relativ risiko 0,6, p=0,003). Effektresultaterne fremgår af tabel 2.

Tabel 2 Effektresultater (brystkræftpatienter med metastaserende knoglesygdom)

 

Alle skeletrelaterede hændelser (SREs)

 

Placebo

Ibandronsyre

p-værdi

 

 

n=158

6 mg

 

 

 

 

n=154

 

 

SMPR (per

1,48

1,19

p=0,004

 

patientår)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

3,64

2,65

p=0,025

(per patient)

 

 

 

 

SRE relativ risiko

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

 

 

Sekundære effektparametre

Intravenøs ibandronsyre 6 mg viste i sammenligning med placebo en statistisk signifikant forbedring i knoglesmertescore. Smerteniveauet var permanent under baseline gennem hele undersøgelsen og blev ledsaget af et signifikant reduceret forbrug af analgetika. Forringelsen i livskvalitet var signifikant mindre for ibandronsyre-behandlede patienter i forhold til placebo. En oversigt over de sekundære effektresultater fremgår af tabel 3.

Tabel 3 Sekundære effektresultater (brystkræftpatienter med metastaserende knoglesygdom)

 

Placebo

Ibandronsyre

p-værdi

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Knoglesmerte*

0,21

-0,28

P<0,001

 

 

 

 

Analgetika forbrug*

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Livskvalitet*

-45,4

-10,3

p=0,004

* Middelændring fra baseline til sidste evaluering

Der påvistes en tydelig nedsættelse af urinmarkørerne for knogleresorption (pyridinolin og deoxypyridinolin) hos patienterne behandlet med ibandronsyre, hvilket var statistisk signifikant i forhold til placebo.

I en klinisk undersøgelse med 130 patienter med metastatisk brystkræft blev sikkerheden af ibandronsyre sammenlignet ved infusion over 1 time i forhold til infusion over 15 minutter. Der blev ikke observeret nogen forskel i nyrefunktionens parametre. Den samlede bivirkningsprofil for ibandronsyre efter 15 minutters infusion svarede til den sikkerhedsprofil, der er set ved længere infusionstider. Der blev heller ikke identificeret nogen nye sikkerhedsrisici ved anvendelsen af en 15 minutters infusionstid.

Der er ikke foretaget studier med en infusionstid på 15 minutter hos kræftpatienter med kreatininclearance på < 50 ml/min.

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.2)

Ibandronsyres sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Efter 2 timers infusion med 2, 4 og 6 mg ibandronsyre ses farmakokinetiske parametre proportionale med dosis.

Fordeling

Efter initial systemisk eksponering, bindes ibandronsyre hurtigt til knogler eller udskilles med urinen. Hos mennesker er det tilsyneladende terminale fordelingsvolumen mindst 90 liter og det estimeres at 40-50% af den cirkulerende dosis bindes til knoglerne. Proteinbindingen i humant plasma er ca. 87% ved terapeutiske koncentrationer. Interaktioner med andre lægemidler på grund af displacering er derfor usandsynlig.

Biotransformation

Der er ikke tegn på at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Elimination

Måleområdet for de tilsyneladende halveringstider er bredt og afhænger af dosis og målefølsomhed, men den tilsyneladende terminale halveringstid er generelt i området 10-60 timer. De tidlige plasma- værdier falder dog hurtigt og når 10% af peakværdien indenfor 3 og 8 timer efter henholdsvis intravenøs og peroral administration. Der fandtes ingen systemisk akkumulation når ibandronsyre blev indgivet intravenøst én gang hver 4. uge i 48 uger til patienter med metastaserende knoglesygdom.

Den totale clearance af ibandronsyre er lav med middelværdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca. 60 ml/min hos raske postmenopausale kvinder) udgør 50-60% af den totale clearance og er relateret til kreatininclearance. Forskellen mellem den tilsyneladende totale og renale clearance afspejler formentlig optagelsen i knoglerne.

Eliminationsvejen gennem nyrerne ser ikke ud til at omfatte kendte syre- eller basetransport-systemer, som anvendes i forbindelse med udskillelsen af andre aktive substanser. Derudover hæmmer ibandronsyre ikke de vigtigste humane hepaqtiske P450-isoenzymer og inducerer ikke det hepatiske cytochrom P450-system hos rotter.

Farmakokinetik hos særlige populationer

Køn

Biotilgængeligheden og farmakokinetikken for ibandronsyre er ens hos mænd og kvinder.

Race

Der er ikke noget der tyder på en klinisk relevant inter-etnisk forskel i tilstedeværelsen af ibandronsyre mellem asiater og kaukasere. Der er kun få tilgængelige data vedrørende patienter af afrikansk oprindelse.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Eksponering af ibandronsyre hos patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion er relateret til kreatininclearance (CLcr). Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret gennemsnits CLcr = 21,2 ml/min) var dosisjusteret gennemsnits-AUC0-24t forøget med 110% sammenlignet med raske frivillige. Den kliniske farmakologiske undersøgelse WP18551 viste følgende: Efter administration af en enkelt intravenøs dosis på 6 mg (15 minutters infusion) steg gennemsnits-AUC0-24 med henholdsvis 14% og 86% hos patienter med let (estimeret gennemsnits-CLcr = 68,1 ml/min) og moderat (estimeret gennemsnits-CLcr = 41,2 ml/min) nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske frivillige (estimeret gennemsnits-CLcr = 120 ml/min). Gennemsnits-Cmax var ikke øget hos patienter med let nedsat nyrefunktion, og den var øget med 12 % hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Hos patienter med let nedsat nyrefunktion (CLcr ≥ 50 og < 80 ml/min) er justering af dosis ikke nødvendig. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CLcr ≥ 30 og < 50 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 30 ml/min), som behandles for at forebygge knoglerelaterede hændelser i forbindelse med brystkræft og knoglemetastaser, anbefales dosisjustering (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Der er ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos patienter med nedsat leverfunktion. Leveren spiller ikke nogen væsentlig rolle ved udskillelsen af ibandronsyre, som ikke metaboliseres, men udskilles gennem nyrerne, samt ved optagelse i knoglerne. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Da proteinbindingen for ibandronsyre desuden er ca. 87% ved terapeutiske koncentrationer, er det ikke sandsynligt at hypoproteinæmi ved svær leversygdom medfører væsentlig øgning af frie plasmakoncentrationer.

Ældre population (se pkt. 4.2)

I en multivariat analyse kunne alder ikke påvises som en uafhængig faktor for nogen af de undersøgte farmakokinetiske parametre. Da nyrefunktionen falder med alderen, er dette den eneste faktor som bør overvejes (se afsnittet vedrørende nedsat nyrefunktion).

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.1)

Der foreligger ingen data vedrørende brugen af ibandronsyre til patienter under 18 år.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I de prækliniske studier blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering. Disse virkninger vurderes derfor til at være af ringe relevans ved klinisk brug. Som for andre bisphosphonater, blev nyrerne identificeret som det primære målorgan for den systemiske toksisitet.

Mutagenicitet/carcinogenicitet:

Der fandtes ingen tegn på carcinogenicitet. Studier for genotoksicitet viste ingen tegn på genetisk aktivitet af ibandronsyre.

Reproduktionstoksicitet:

Der fandtes ikke tegn på direkte føtal toksisk eller teratogen effekt af ibandronsyre hos intravenøst behandlede rotter og kaniner I reproduktionsstudier hos rotter var effekten på fertiliteten øget præimplantationstab ved orale doser på 1 mg/kg/døgn og derover. I reproduktionsstudier hos rotter nedsatte ibandronsyre sædkvaliteten ved intravenøs indgift af 0,3 og 1 mg/kg/døgn og fertiliteten hos hanner ved 1 mg/kg/døgn og hos hunner ved 1,2 mg/kg/døgn. Bivirkningerne af ibandronsyre hos rotter i reproduktionstoksicitets-studierne var de samme som forventet for bisphosphonatklassen. De omfatter en nedsættelse af antallet af implantationssteder, forstyrrelser af den normale fødsel (dystocia), en øgning af viscerale variationer (nyre pelvis ureter syndrom) og tandabnormaliteter på F1 afkommet hos rotter.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Natriumacetattrihydrat

Iseddikesyre

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

For at undgå potentielle uforligeligheder bør ibandronsyre koncentrat til infusionsvæske, opløsning kun fortyndes med isotonisk natriumchlorid-infusionsvæske eller 5 % glucose-infusionsvæske.

Ibandronsyre koncentrat til infusionsvæske, opløsning må ikke blandes med væsker indeholdende calcium.

6.3Opbevaringstid

2 år

Efter fortynding:

Kemisk og fysisk stabilitet under anvendelse efter fortynding med 0,9% natriumchlorid- infusionsvæske eller 5% glucoseinfusionsvæske er blevet påvist for 36 timer ved 25°C og 2°C til 8°C.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal infusionsvæske, opløsning anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstiden og betingelserne for opbevaring før anvendelsen brugerens ansvar, og opbevaringstiden må normalt ikke være længere end 24 timer ved 2°C - 8°C, medmindre fortyndingen har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevarinsbetingelser.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

6 ml hætteglas (type I glas) med flourotec plus gummiprop og lavendelfarvet aluminiumforsegling, der kan vippes af. Det leveres i pakninger med 1 hætteglas.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer. Udledningen af lægemidler til miljøet bør minimeres.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/12/798/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. november 2012

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Ibandronsyre Accord 6 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 hætteglas med 6 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 6 mg ibandronsyre (som natriummonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3. LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs opløsning

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Ibandronsyre er indiceret til voksne til:

-forebyggelse af knoglerelaterede hændelser (patologiske frakturer, knoglekomplikationer, som kræver strålebehandling eller operation) hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser

-behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi med eller uden metastaser

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Patienter, der behandles med ibandronsyre, skal have udleveret indlægssedlen og patientkortet.

Behandling med ibandronsyre bør kun initieres af læger med erfaring med behandling af kræft.

Dosering

Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser

Den anbefalede dosis ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser er 6 mg intravenøs injektion hver 3.-4. uge. Dosis skal infunderes over mindst 15 minutter.

En kortere infusionstid (dvs.15 minutter) bør kun overvejes for patienter med normal eller let nedsat nyrefunktion. Der er ingen tilgængelige data for kortere infusionstid hos patienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Behandlende læger henvises til afsnittet ”Patienter med nedsat nyrefunktion” (se pkt. 4.2) for anbefaling af dosering og administration i denne patientgruppe.

Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi

Forud for behandling med ibandronsyre bør patienten være tilfredsstillende hydreret med 9 mg/ml (0,9%) NaCl-injektionsvæske. Der skal tages hensyn til hvor alvorlig hyperkalcæmien er samt til tumortype. Generelt kræver patienter med osteolytiske knoglemetastaser lavere doser end patienter med humoral type hyperkalcæmi. Hos de fleste patienter med svær hyperkalcæmi (albuminkorrigeret

serum-calcium* 3 mmol/l eller 12 mg/dl) vil 4 mg være en passende enkelt dosis. Hos patienter med moderat hyperkalcæmi (albuminkorrigeret serum-calcium < 3 mmol/l eller < 12 mg/dl) er 2 mg

en effektiv dosis. Den højeste dosis, anvendt i kliniske studier er 6 mg, men den dosis øger ikke virkningen.

* Bemærk at albumin-korrigerede serum-calciumkoncentrationer beregnes på følgende måde:

Albuminkorrigeret serum-calcium

=

Serum-calcium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

(mmol/l)

 

 

Eller

 

 

Albuminkorrigeret serum-calcium

=

Serum-calcium (mg/dl) + 0,8 x [4-albumin (g/dl)]

(mg/dl)

 

 

Man konverterer albuminkorrigeret serum-calcium fra mmol/l til mg/dl ved at multiplicere med 4.

I de fleste tilfælde kan en forhøjet serum-calcium værdi reduceres til normal værdi i løbet af 7 dage. Mediantiden for tilbagefald (stigning af serum albuminkorrigeret serum-calcium til over 3 mmol/l) var 18-19 dage for doserne 2 mg og 4 mg. Mediantiden for tilbagefald var 26 dage med en dosis på 6 mg.

Et begrænset antal patienter (50 patienter) har fået to infusioner mod hyperkalcæmi. Gentagen behandling kan overvejes i tilfælde med gentagen hyperkalcæmi eller utilstrækkelig behandlingseffekt.

Ibandronsyre koncentrat til infusionsvæske skal administreres som intravenøs infusion over 2 timer.

Særlige populationer

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke påkrævet (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

For patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 50 og < 80 ml/min) kræves ingen dosisjustering. For patienter med brystkræft og knoglemetastaser med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 30 og < 50 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <

30 ml/min), som behandles for at forebygge knoglerelaterede hændelser, skal følgende dosisrekommendationer følges (se pkt. 5.2):

Kreatininclearance

Dosis

Infusionsvolumen1 og

(ml/min)

 

infusionstid2

≥ 50 CLcr < 80

6 mg (6 ml koncentrat til

100 ml over 15 minutter

 

infusionsvæske, opløsning)

 

≥ 30 CLcr < 50

4 mg (4 ml koncentrat til

500 ml over en time

 

infusionsvæske, opløsning)

 

< 30

2 mg (2 ml koncentrat til

500 ml over en time

 

infusionsvæske, opløsning)

 

10,9 % natriumchlorid- eller 5 % glucoseinfusionsvæske

2Administration hver 3. til 4. uge

Der er ikke foretaget studier med en infusionstid på 15 minutter hos kræftpatienter med kreatininclearance < 50 ml/min.

Ældre population (> 65 år)

Dosisjustering er ikke påkrævet (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Ibandronsyres sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data (se pkt. 5.1 og 5.2).

Indgivelsesmåde

Til intravenøs administration.

Hætteglassets indhold skal bruges på følgende måde:

-Forebyggelse af knoglerelaterede hændelser – tilsættes til 100 ml isotonisk natriumchlorid- infusionsvæske eller 100 ml 5 % glucoseinfusionsvæske og infunderes over mindst 15 minutter. Se også afsnittet ovenfor om patienter med nedsat nyrefunktion.

-Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi – tilsættes til 500 ml isotonisk natriumchloridinfusionsvæske eller 500 ml 5 % glucoseinfusionsvæske og infunderes over 2 timer.

Kun til engangsbrug. Der må kun anvendes en klar infusionsvæske uden partikler.

Ibandronsyre Accord koncentrat til infusionsvæske, opløsning, skal efter fortynding gives som en intravenøs infusion.

Det skal omhyggeligt sikres, at Ibandronsyre Accord koncentrat til infusionsvæske, opløsning, ikke administreres intra-arterielt eller paravenøst, da det kan forårsage vævsskade.

4.3

Kontraindikationer

-

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

 

 

6.1

-

 

Hypokalcæmi

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter med forstyrrelser i knogle- og mineralmetabolisme

Hypokalcæmi og andre forstyrrelser i knogle- og mineralmetabolisme skal effektivt behandles inden påbegyndelse af ibandronsyre-behandling ved metastatisk knoglesygdom.

Det er vigtigt, at alle patienter indtager tilstrækkeligt calcium og vitamin D. Hvis den daglige indtagelse gennem kosten ikke er tilstrækkelig, skal patienterne have tilskud af calcium og/eller vitamin D.

Anafylaktisk reaktion/shock

Der er rapporteret anafylaktisk reaktion/shock, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Passende nødhjælpsforanstaltninger skal være let tilgængelige, når intravenøs injektion med ibandonsyre administreres. Hvis der opstår en anafylaktisk reaktion eller andre svære overfølsomheds- /allergiske reaktioner, skal injektionen øjeblikkelig afbrydes og passende behandling initieres.

Osteonekrose i kæben

Osteonekrose i kæben (ONJ) er efter markedsføringen rapporteret med frekvensen meget sjælden hos patienter behandlet med ibandronsyre for onkologiske indikationer (se pkt. 4.8).

Påbegyndelse af behandling eller af nye behandlingsforløb bør udsættes hos patienter med ikke- ophelede, åbne bløddelslæsioner i munden.

Undersøgelse af tænderne sammen med forebyggende tandbehandling og en individuel vurdering af fordele og risici anbefales før behandling med ibandronsyre hos patienter med samtidige risikofaktorer.

De følgende risikofaktorer bør tages i betragtning ved vurdering af en patients risiko for at udvikle ONJ:

·Styrken af det lægemiddel, som hæmmer knogleresorptionen (øget risiko ved meget potente forbindelser), administrationsvej (øget risiko ved parenteral administration) og den kumulative dosis af knogleresorptionsbehandlingen.

·Cancer, komorbide tilstande (fx anæmi, koagulopatier, infektion), rygning.

·Samtidige behandlinger: kortikosteroider, kemoterapi, angiogenesehæmmere, strålebehandling af

hoved og hals.

·Dårlig mundhygiejne, parodontal sygdom, dårligt tilpassede tandproteser, tidligere tandsygdom, invasive tandbehandlinger, f.eks. tandudtrækninger.

Alle patienter skal opfordres til at opretholde god mundhygiejne og møde op til regelmæssige tandundersøgelser og til straks at indberette mundsymptomer såsom tandmobilitet, smerter eller hævelse, sår, der ikke opheler, eller sekretion under behandling med ibandronsyre. Under behandlingen bør invasive tandbehandlinger kun gennemføres efter nøje overvejelse og bør undgås tæt på tidspunktet for administration af ibandronsyre.

Behandlingsplanen for patienter, som udvikler ONJ, skal udarbejdes i tæt samarbejde mellem den behandlende læge og en tandlæge eller tandkirurg med ekspertise inden for ONJ. Det bør overvejes at afbryde behandlingen med ibandronsyre midlertidigt, indtil tilstanden forsvinder, og de bidragende risikofaktorer om muligt er minimeret.

Osteonekrose af øregangen

Der er rapporteret osteonekrose af øregangen med bisfosfonater, hovedsageligt i forbindelse med langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose af øregangen inkluderer steroider og kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infektioner eller traumer. Muligheden for osteonekrose af øregangen skal overvejes hos patienter, der får behandling med bisfosfonater, og som udviser øresymptomer, herunder kroniske øreinfektioner.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrochantære og diafyseale femurfrakturer ved bisphosphonatbehandling, primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse transverse eller korte oblikke frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige under trochanter minor til lige over det suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer efter minimalt eller intet traume, men nogle patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med tilhørende billedmæssige karakteristika af stressfrakturer, uger til måneder før den komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor bør den kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisphosphonater, og som har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også blevet rapporteret. Det bør overvejes at seponere bisphosphonat hos patienter med mistanke om atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret på en individuel benefit/risk-vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under bisphosphonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres for en ufuldstændig femurfraktur.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Kliniske studier har ikke vist tegn på forringelse af nyrefunktionen efter længerevarende ibandronsyre- behandling. I overensstemmelse med god klinisk praksis anbefales det dog alligevel at kontrollere nyrefunktionen, serum-calcium, phosphat og magnesium på den enkelte patient i ibandronsyre- behandling (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat leverfunktion

Da kliniske data ikke findes, kan dosis-rekommandation ikke gives for patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat hjertefunktion

Overhydrering skal undgås ved patienter med risiko for hjerteinsufficiens.

Patienter med kendt overfølsomhed over for andre bisphosphonater

Der skal udvises forsigtighed hos patienter med kendt overfølsomhed over for andre bisphosphonater.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. hætteglas, dvs. ‘i princippet fri for natrium’.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Metaboliske interaktioner anses ikke for sandsynlige, da ibandronsyre ikke hæmmer de primære humane hepatiske P450-isoenzymer og er vist ikke at inducere cytochrom P450-systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres udelukkende ved renal ekskretion og gennemgår ikke biotransformation.

Forsigtighed tilrådes, når der gives bisphosphonater sammen med aminoglykosider, da begge lægemidler kan nedsætte serum-calcium i længere perioder. Man skal også være opmærksom på den mulige samtidige tilstedeværelse af hypomagnesæmi.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der findes ingen adækvate data om anvendelsen af ibandronsyre til gravide. Studier på rotter har vist reproduktionstoksisitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke, hvorfor ibandronsyre ikke bør anvendes under graviditet.

Amning

Det vides ikke om ibandronsyre udskilles i modermælk. Studier på diende rotter har vist tilstedeværelse af små koncentrationer af ibandronsyre i mælken efter intravenøs administration. Ibandronsyre bør ikke anvendes i ammeperioden.

Fertilitet

Der findes ingen humane data for effekten af ibandronsyre. I reproduktionsstudier på rotter nedsatte ibandronsyre fertiliteten efter oral indgift. I rottestudier, hvor intravenøs indgift blev anvendt, nedsatte ibandronsyre fertiliteten ved høje daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På baggrund af den farmakodynamiske og farmakokinetiske profil og de rapporterede bivirkninger forventes ibandronsyre ikke eller kun i ubetydelig grad at påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De alvorligste bivirkninger indrapporteret er anafylaktisk reaktion/shock, atypiske femurfrakturer, knoglenekrose i kæben og inflammation i øjet (se afsnit ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger” og pkt. 4.4).

Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi var hyppigst forbundet med en stigning i kropstemperatur. Mindre hyppigt blev der rapporteret et fald i serum-calcium til under normalområdet (hypokalcæmi).

I de fleste tilfælde krævedes ingen specifik behandling, og symptomerne fortog sig efter et par timer/dage.

Som forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser var behandlingen oftest forbundet med asteni efterfulgt af stigning i kropstemperatur og hovedpine.

Tabel over bivirkninger

Tabel 1 viser bivirkningerne i de pivotale fase III-studier (Behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi: 311 patienter behandlet med ibandronsyre 2 mg eller 4 mg; forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser: 152 patienter behandlet med ibandronsyre 6 mg) samt bivirkninger set efter markedsføring.

Bivirkninger er anført efter MedDRA systemorganklasse og frekvenser. Frekvenserne er defineret på følgende måde: meget almindelig (> 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres udfra tilgængelige data). De alvorligste bivirkninger er nævnt først inden for hver gruppe.

Tabel 1 Bivirkninger som er rapporteret efter intravenøst administreret ibandronsyre

System-

Almindelig

Ikke

Sjælden

Meget

Ikke kendt

organklasse

 

almindelig

 

sjælden

 

Infektioner

Infektion

Cystitis,

 

 

 

og parasitære

 

vaginitis, oral

 

 

 

sygdomme

 

candidiasis

 

 

 

Benigne,

 

Benign

 

 

 

maligne og

 

neoplasma i

 

 

 

uspeci-

 

huden

 

 

 

ficerede

 

 

 

 

 

tumorer

 

 

 

 

 

(inkl. cyster

 

 

 

 

 

og polypper)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod- og

 

Anæmi,

 

 

 

lymfesystem

 

bloddyskrasi

 

 

 

Immun-

 

 

 

Overfølsom-

Astma-

systemet

 

 

 

hed†, bronko-

eksacerbation

 

 

 

 

spasme †,

 

 

 

 

angioødem†,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaktion/shock

 

 

 

 

 

†**

 

Det endo-

Parathyroidea-

 

 

 

 

krine system

sygdomme

 

 

 

 

Metabolisme

Hypo-

Hypofosfatæm

 

 

 

og ernæring

kalcæmi**

i

 

 

 

Psykiske for-

 

Søvn-

 

 

 

styrrelser

 

forstyrrelser,

 

 

 

 

 

angst,

 

 

 

 

 

affektlabilitet

 

 

 

Nerve-

Hovedpine,

Cerebro-

 

 

 

systemet

svimmelhed,

vaskulære

 

 

 

 

smagsfor-

forstyrrelser,

 

 

 

 

styrrelser

nerverods-

 

 

 

 

 

læsioner,

 

 

 

 

 

amnesi,

 

 

 

 

 

migræne,

 

 

 

 

 

neuralgi,

 

 

 

 

 

hypertoni,

 

 

 

 

 

hyperæstesi,

 

 

 

 

 

paræstesi

 

 

 

 

 

omkring

 

 

 

 

 

munden,

 

 

 

 

 

parosmi

 

 

 

Øjne

Katarakt

 

Inflammation i

 

 

 

 

 

øjet †**

 

 

Øre og

 

Døvhed

 

 

 

labyrint

 

 

 

 

 

Hjerte

Grenblok

Myokardiel

 

 

 

iskæmi,

 

 

 

kardio-

 

 

 

vaskulære

 

 

 

forstyrrelser,

 

 

 

palpitationer

 

Luftveje,

Pharyngitis

Lungeødem,

 

thorax og

 

stridor

 

mediastinum

 

 

 

Mave-tarm-

Diarré,

Gastroenteritis,

 

kanalen

opkastning,

gastritis, sår i

 

 

dyspepsi,

munden,

 

 

gastro-

dysfagi,

 

 

intestinale

cheilitis

 

 

smerter,

 

 

 

tandsygdomme

 

 

Lever og

 

Cholelithiasis

 

galdeveje

 

 

 

Hud og

Hudlidelser,

Udslæt,

Stevens-

subkutane

ekkymose

alopeci

Johnsons

væv

 

 

syndrom†,

 

 

 

erythema

 

 

 

multiforme,

 

 

 

bulløs

 

 

 

dermatitis

Knogler, led,

Osteoarthritis,

Atypiske

Knoglenekrose

muskler og

myalgi,

subtrochantære

i kæben†**

bindevæv

artralgi,

og diafyseale

Osteonekrose

 

ledsygdomme,

femurfrakturer

af øregangen

 

knoglesmerter

(klasse-

 

 

 

bivirkning for

 

 

 

bisfosfonater).

Nyrer og

 

Urinretention,

 

urinveje

 

nyrecyste

 

Det

 

Pelvissmerter

 

reproduktive

 

 

 

system og

 

 

 

mammae

 

 

 

Almene

Pyreksi,

Hypotermi

 

symptomer

influenza-

 

 

og reaktioner

lignende

 

 

sygdom**

 

 

administratio

perifere

 

 

ns-stedet

ødemer, asteni,

 

 

 

tørst

 

 

Under-

Forhøjet

Forhøjet basisk

 

søgelser

gamma-GT,

fosfatase i

 

 

forhøjet

blodet, vægttab

 

 

kreatinin

 

 

Traumer,

 

Skader,

 

forgiftninger

 

smerter på

 

og

 

injektions-

 

behandlingsk

 

stedet

 

omplika-

 

 

 

tioner

 

 

 

** Se yderligere information nedenfor

† Identificeret efter markedsføring.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hypokalcæmi

Nedsat renal calcium-udskillelse kan efterfølges af et fald i serum-phosphat, men dette kræver ikke terapeutiske forholdsregler. Serum-calcium kan falde til hypokalcæmiske værdier.

Influenzalignende sygdom

En influenzalignende tilstand med feber, kuldegysninger, knogle og/eller muskelsmerter, er set. De fleste tilfælde krævedes ingen specifik behandling og symptomerne forsvandt efter et par timer/dage

Osteonekrose i kæben

Tilfælde af osteonekrose i kæben er rapporteret, primært hos cancerpatienter behandlet med lægemidler, der hæmmer knogleresorptionen, såsom ibandronsyre (se pkt. 4.4.) Tilfælde af ONJ i forbindelse med brug af ibandronsyre er blevet rapporteret efter markedsføringen.

Inflammation i øjet

Okulær inflammation såsom uveitis, episcleritis og scleritis er blevet rapporteret ved brug af ibandronsyre. I nogle tilfælde ophørte disse hændelser ikke, før ibandronsyre blev seponeret.

Anafylaktisk reaktion/shock

Der er rapporteret om tilfælde af anafylaktisk reaktion/shock, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Erfaring savnes vedrørende akut forgiftning ved brug af ibandronsyre koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Eftersom både nyrer og lever i prækliniske studier er vist at være de organer, der udsættes for toksicitet ved høje doser, bør nyre- og leverfunktionen overvåges. Klinisk relevant hypokalcæmi bør korrigeres ved intravenøs administration af calciumglukonat.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til behandling af knoglesygdomme, bisphosphonater, ATC- kode: M05BA06.

Ibandronsyre hører til bisphosphonatgruppen af forbindelser, som virker specifikt på knoglerne. Den selektive virkning på knoglevævet er baseret på bisphosphonaters høje affinitet til knoglemineraler. Bisphosphonater virker ved at hæmme osteoklast-aktiviteten. Virkningsmekanismen er endnu ikke klarlagt.

In vivo forhindrer ibandronsyre eksperimentelt-induceret knogleødelæggelse forårsaget af ophøret af den gonadale funktion, retinoider, tumorer eller tumorekstrakter. Hæmning af endogen knogleresorption er dokumenteret ved 45Ca kinetikstudier og ved frigivelse af radioaktivt tetracyklin, indbygget i skelettet.

Ved doser som var betydeligt større end de farmakologisk effektive doser, havde ibandronsyre ingen effekt på mineraliseringen af knoglerne.

Knogleresorptionen ved malign sygdom karakteriseres ved en udtalt knogleresorption som ikke modsvares af en tilsvarende knogleformation. Ibandronsyre hæmmer selektivt osteoklastaktiviteten, reducerer knogleresorptionen og mindsker herved skeletkomplikationerne ved den maligne sygdom.

Kliniske studier ved behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi

Kliniske studier ved malign hyperkalcæmi har vist, at ibandronsyres hæmmende virkning på tumorinduceret osteolyse og specifikt på tumorinduceret hyperkalcæmi er karakteriseret ved nedsættelse af serum-calcium og urin calcium udskillelsen.

Inden for det rekommenderede dosisinterval har kliniske studier vist responsrater som anført i figuren med respektive konfidensintervaller for patienter, som har en udgangsværdi for albuminkorrigeret serum-calcium ≥ 3,0 mmol/l efter nødvendig rehydrering.

Ibandronsyre dosis

% af patienter

90 % konfidens-

 

med respons

interval

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Mediantiden for opnåelse af normokalcæmi var 4-7 dage for disse patienter og disse doser. Mediantiden for tilbagefald (tilbagevenden af albumin-korrigeret serum-calcium til mere end 3 mmol/l) var 18-26 dage.

Kliniske studier ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser

Kliniske studier hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser har vist at der er en dosisafhængig hæmmende effekt på knogleosteolysen, udtrykt ved markører for knogleresorption, og en dosisafhængig effekt på de skeletale hændelser.

Behandlingen med ibandronsyre 6 mg administreret intravenøst ved forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser blev vurderet i en randomiseret, placebokontrolleret fase III undersøgelse, som varede i 96 uger. Kvindelige patienter med brystkræft

og radiologisk verificerede knoglemetastaser blev randomiseret til placebo (158 patienter) eller 6 mg ibandronsyre (154 patienter). Resultaterne fra denne undersøgelse er beskrevet i det følgende.

Primære effektparametre

Det primære endepunkt i undersøgelsen var skeletal morbidity period rate (SMPR). Dette var et sammensat endepunkt, som havde følgende skeletrelaterede hændelser (SREs) inkluderet:

-knoglestrålebehandling for behandling af frakturer/truende frakturer

-knoglekirurgi for behandling af frakturer

-vertebrale frakturer

-non-vertebrale frakturer

Analysen af SMPR var tidsjusteret og tog højde for at en eller flere hændelser opstået i en enkelt

12 ugers periode, kunne være potentielt relateret. Multiple hændelser blev derfor kun talt én gang for analyseformålet. Resultaterne fra denne undersøgelse viste en signifikant fordel for intravenøs ibandronsyre 6 mg frem for placebo, ved reduktion af SREs målt ved den tidsjusterede SMPR (p=0,004). Antallet af SREs var desuden signifikant reduceret ved ibandronsyre 6 mg ligesom der var en 40 % reduktion i risiko for en SRE i forhold til placebo (relativ risiko 0,6, p=0,003). Effektresultaterne fremgår af tabel 2.

Tabel 2 Effektresultater (brystkræftpatienter med metastaserende knoglesygdom)

 

Alle skeletrelaterede hændelser (SREs)

 

Placebo

Ibandronsyre

p-værdi

 

 

n=158

6 mg

 

 

 

 

n=154

 

 

SMPR (per

1,48

1,19

p=0,004

 

patientår)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal hændelser

3,64

2,65

p=0,025

(per patient)

 

 

 

 

SRE relativ risiko

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

 

 

Sekundære effektparametre

Intravenøs ibandronsyre 6 mg viste i sammenligning med placebo en statistisk signifikant forbedring i knoglesmertescore. Smerteniveauet var permanent under baseline gennem hele undersøgelsen og blev ledsaget af et signifikant reduceret forbrug af analgetika. Forringelsen i livskvalitet var signifikant mindre for ibandronsyre-behandlede patienter i forhold til placebo. En oversigt over de sekundære effektresultater fremgår af tabel 3.

Tabel 3 Sekundære effektresultater (brystkræftpatienter med metastaserende knoglesygdom)

 

Placebo

Ibandronsyre

p-værdi

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Knoglesmerte*

0,21

-0,28

P<0,001

 

 

 

 

Analgetika forbrug*

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Livskvalitet*

-45,4

-10,3

p=0,004

* Middelændring fra baseline til sidste evaluering

Der påvistes en tydelig nedsættelse af urinmarkørerne for knogleresorption (pyridinolin og deoxypyridinolin) hos patienterne behandlet med ibandronsyre, hvilket var statistisk signifikant i forhold til placebo.

I en klinisk undersøgelse med 130 patienter med metastatisk brystkræft blev sikkerheden af ibandronsyre sammenlignet ved infusion over 1 time i forhold til infusion over 15 minutter. Der blev ikke observeret nogen forskel i nyrefunktionens parametre. Den samlede bivirkningsprofil for ibandronsyre efter 15 minutters infusion svarede til den sikkerhedsprofil, der er set ved længere infusionstider. Der blev heller ikke identificeret nogen nye sikkerhedsrisici ved anvendelsen af en 15 minutters infusionstid.

Der er ikke foretaget studier med en infusionstid på 15 minutter hos kræftpatienter med kreatininclearance på < 50 ml/min.

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.2)

Ibandronsyres sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Efter 2 timers infusion med 2, 4 og 6 mg ibandronsyre ses farmakokinetiske parametre proportionale med dosis.

Fordeling

Efter initial systemisk eksponering, bindes ibandronsyre hurtigt til knogler eller udskilles med urinen. Hos mennesker er det tilsyneladende terminale fordelingsvolumen mindst 90 liter og det estimeres at 40-50% af den cirkulerende dosis bindes til knoglerne. Proteinbindingen i humant plasma er ca. 87% ved terapeutiske koncentrationer. Interaktioner med andre lægemidler på grund af displacering er derfor usandsynlig.

Biotransformation

Der er ikke tegn på at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Elimination

Måleområdet for de tilsyneladende halveringstider er bredt og afhænger af dosis og målefølsomhed, men den tilsyneladende terminale halveringstid er generelt i området 10-60 timer. De tidlige plasma- værdier falder dog hurtigt og når 10% af peakværdien indenfor 3 og 8 timer efter henholdsvis intravenøs og peroral administration. Der fandtes ingen systemisk akkumulation når ibandronsyre blev indgivet intravenøst én gang hver 4. uge i 48 uger til patienter med metastaserende knoglesygdom.

Den totale clearance af ibandronsyre er lav med middelværdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca. 60 ml/min. hos raske postmenopausale kvinder) udgør 50-60% af den totale clearance og er relateret til kreatininclearance. Forskellen mellem den tilsyneladende totale og renale clearance afspejler formentlig optagelsen i knoglerne.

Eliminationsvejen gennem nyrerne ser ikke ud til at omfatte kendte syre- eller basetransport-systemer, som anvendes i forbindelse med udskillelsen af andre aktive substanser. Derudover hæmmer ibandronsyre ikke de vigtigste humane hepaqtiske P450-isoenzymer og inducerer ikke det hepatiske cytochrom P450-system hos rotter.

Farmakokinetik hos særlige populationer

Køn

Biotilgængeligheden og farmakokinetikken for ibandronsyre er ens hos mænd og kvinder.

Race

Der er ikke noget der tyder på en klinisk relevant inter-etnisk forskel i tilstedeværelsen af ibandronsyre mellem asiater og kaukasere. Der er kun få tilgængelige data vedrørende patienter af afrikansk oprindelse.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Eksponering af ibandronsyre hos patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion er relateret til kreatininclearance (CLcr). Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret gennemsnits CLcr = 21,2 ml/min) var dosisjusteret gennemsnits-AUC0-24t forøget med 110% sammenlignet med raske frivillige. Den kliniske farmakologiske undersøgelse WP18551 viste følgende: Efter administration af en enkelt intravenøs dosis på 6 mg (15 minutters infusion) steg gennemsnits-AUC0-24 med henholdsvis 14% og 86% hos patienter med let (estimeret gennemsnits-CLcr = 68,1 ml/min) og moderat (estimeret gennemsnits-CLcr = 41,2 ml/min) nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske frivillige (estimeret gennemsnits-CLcr = 120 ml/min). Gennemsnits-Cmax var ikke øget hos patienter med let nedsat nyrefunktion, og den var øget med 12 % hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Hos patienter med let nedsat nyrefunktion (CLcr ≥ 50 og < 80 ml/min) er justering af dosis ikke nødvendig. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CLcr ≥ 30 og < 50 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 30 ml/min), som behandles for at forebygge knoglerelaterede hændelser i forbindelse med brystkræft og knoglemetastaser, anbefales dosisjustering (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Der er ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos patienter med nedsat leverfunktion. Leveren spiller ikke nogen væsentlig rolle ved udskillelsen af ibandronsyre, som ikke metaboliseres, men udskilles gennem nyrerne, samt ved optagelse i knoglerne. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Da proteinbindingen for ibandronsyre desuden er ca. 87% ved terapeutiske koncentrationer, er det ikke sandsynligt at hypoproteinæmi ved svær leversygdom medfører væsentlig øgning af frie plasmakoncentrationer.

Ældre population (se pkt. 4.2)

I en multivariat analyse kunne alder ikke påvises som en uafhængig faktor for nogen af de undersøgte farmakokinetiske parametre. Da nyrefunktionen falder med alderen, er dette den eneste faktor som bør overvejes (se afsnittet vedrørende nedsat nyrefunktion).

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.1)

Der foreligger ingen data vedrørende brugen af ibandronsyre til patienter under 18 år.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I de prækliniske studier blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering. Disse virkninger vurderes derfor til at være af ringe relevans ved klinisk brug. Som for andre bisphosphonater, blev nyrerne identificeret som det primære målorgan for den systemiske toksisitet.

Mutagenicitet/carcinogenicitet:

Der fandtes ingen tegn på carcinogenicitet. Studier for genotoksicitet viste ingen tegn på genetisk aktivitet af ibandronsyre.

Reproduktionstoksicitet:

Der fandtes ikke tegn på direkte føtal toksisk eller teratogen effekt af ibandronsyre hos intravenøst behandlede rotter og kaniner I reproduktionsstudier hos rotter var effekten på fertiliteten øget præimplantationstab ved orale doser på 1 mg/kg/døgn og derover. I reproduktionsstudier hos rotter nedsatte ibandronsyre sædkvaliteten ved intravenøs indgift af 0,3 og 1 mg/kg/døgn og fertiliteten hos hanner ved 1 mg/kg/døgn og hos hunner ved 1,2 mg/kg/døgn. Bivirkningerne af ibandronsyre hos rotter i reproduktionstoksicitets-studierne var de samme som forventet for bisphosphonatklassen. De omfatter en nedsættelse af antallet af implantationssteder, forstyrrelser af den normale fødsel (dystocia), en øgning af viscerale variationer (nyre pelvis ureter syndrom) og tandabnormaliteter på F1 afkommet hos rotter.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Natriumacetattrihydrat

Iseddikesyre

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

For at undgå potentielle uforligeligheder bør ibandronsyre koncentrat til infusionsvæske, opløsning kun fortyndes med isotonisk natriumchlorid-infusionsvæske eller 5 % glucose-infusionsvæske.

Ibandronsyre koncentrat til infusionsvæske, opløsning må ikke blandes med væsker indeholdende calcium.

6.3 Opbevaringstid

2 år

Efter fortynding:

Kemisk og fysisk stabilitet under anvendelse efter fortynding med 0,9% natriumchlorid- infusionsvæske eller 5% glucoseinfusionsvæske er blevet påvist for 36 timer ved 25°C og 2°C til 8°C.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal infusionsvæske, opløsning anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstiden og betingelserne for opbevaring før anvendelsen brugerens ansvar, og opbevaringstiden må normalt ikke være længere end 24 timer ved 2°C - 8°C, medmindre fortyndingen har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevarinsbetingelser.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

6 ml hætteglas (type I glas) med flourotec plus gummiprop og pinkfarvet aluminiumforsegling, der kan vippes af. Det leveres i pakninger med 1, 5 og hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer. Udledningen af lægemidler til miljøet bør minimeres.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. november 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Ibandronsyre Accord 3 mg injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En fyldt injektionssprøjte med 3 ml opløsning, indeholder 3 mg ibandronsyre (som natriummonohydrat).

Koncentrationen af ibandronsyre i injektionsvæske, opløsning er 1 mg pr. ml.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektion).

Klar, farveløs opløsning.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af osteoporose hos postmenopausale kvinder, med øget risiko for frakturer (se pkt. 5.1). Der er vist en reduktion af risikoen for vertebrale frakturer. Effekten på frakturer af lårbenshalsen er ikke fastslået.

4.2Dosering og administration

Patienter, der behandles med ibandronsyre, skal have udleveret indlægssedlen og patientkortet.

Dosering

Den anbefalede dosis af ibandronsyre er 3 mg hver 3. måned, administreret som en intravenøs injektion over 15-30 sekunder.

Patienten skal have et calcium- og vitamin D-tilskud (se pkt. 4.4 og 4.5).

Hvis en dosis glemmes, skal injektionen gives så snart som muligt. Injektionerne skal derefter gives hver tredje måned regnet fra datoen for sidste injektion.

Den optimale varighed af bisphosphonatbehandling af osteoporose er ikke fastlagt. Behovet for fortsat behandling skal revurderes regelmæssigt, baseret på fordele og mulige risici af ibandronsyre for den enkelte patient, især efter anvendelse i 5 år eller mere.

Specielle populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

På grund af manglende klinisk erfaring kan ibandronsyre injektion ikke anbefales til patienter med serumkreatinin over 200 μmol/l (2,3 mg/dl) eller med kreatininclearance (målt eller estimeret) under 30 ml/min (se pkt. 4.4 og 5.2 ).

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nyreinsufficiens, hvor serumkreatinin er lig med eller mindre end 200 μmol/l (2,3 mg/dl) eller hvor kreatininclearance (målt eller estimeret) er lig med eller over 30 ml/min.

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Ældre population (>65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Anvendelse af ibandronsyre er ikke relevant hos børn under 18 år, og der er ingen erfaring med behandling af denne population (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administration

Til intravenøs anvendelse over 15-30 sekunder hver tredje måned.

Proceduren for intravenøs administration skal nøje overholdes (se pkt. 4.4).

4.3

Kontraindikationer

-

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

 

6.1.

-

Hypokalcæmi.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Administrationsfejl

Der skal udvises forsigtighed for ikke at give ibandronsyre-injektionerne intraarterielt eller paravenøst, da det kan medføre vævsskader.

Hypokalcæmi

Ibandronsyre kan, ligesom andre intravenøst administrerede bisphosphonater, forårsage et forbigående fald i værdierne for serum-calcium.

Eksisterende hypokalcæmi skal behandles, før i.v. behandling med ibandronsyre initieres. Andre forstyrrelser i knogle- og mineralmetabolismen skal ligeledes behandles effektivt, før behandlingen med ibandronsyre-injektioner påbegyndes.

Alle patienter skal have et tilstrækkeligt tilskud af calcium og vitamin D.

Anafylaktisk reaktion/shock

Der er rapporteret anafylaktisk reaktion/shock, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Passende nødhjælpsforanstaltninger skal være let tilgængelige, når intravenøs injektion med ibandronsyre administreres. Hvis der opstår en anafylaktisk reaktion eller andre svære overfølsomheds-/allergiske reaktioner, skal injektionen øjeblikkelig afbrydes og passende behandling initieres.

Nedsat nyrefunktion

I henhold til god klinisk praksis, bør patienter med sygdomme eller patienter som tager anden medicin, der kan påvirke nyrefunktionen, regelmæssigt kontrolleres under behandlingen.

På grund af begrænset klinisk erfaring kan i.v. behandling med ibandronsyre ikke anbefales til patienter med serumkreatinin højere end 200μmol/l (2,3mg/dl) eller med en kreatininclearance mindre end 30 ml/min (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med nedsat hjertefunktion

Overhydrering skal undgås hos patienter med risiko for hjertesvigt.

Osteonekrose i kæben

Osteonekrose i kæben (ONJ) er efter markedsføringen rapporteret med frekvensen meget sjælden hos patienter behandlet med ibandronsyre for onkologiske indikationer (se pkt. 4.8).

Påbegyndelse af behandling eller af nye behandlingsforløb bør udsættes hos patienter med ikke- ophelede, åbne bløddelslæsioner i munden.

Undersøgelse af tænderne sammen med forebyggende tandbehandling og en individuel vurdering af fordele og risici anbefales før behandling med ibandronsyre hos patienter med samtidige risikofaktorer.

De følgende risikofaktorer bør tages i betragtning ved vurdering af en patients risiko for at udvikle ONJ:

·Styrken af det lægemiddel, som hæmmer knogleresorptionen (øget risiko ved meget potente forbindelser), administrationsvej (øget risiko ved parenteral administration) og den kumulative dosis af knogleresorptionsbehandlingen.

·Cancer, komorbide tilstande (fx anæmi, koagulopatier, infektion), rygning.

·Samtidige behandlinger: kortikosteroider, kemoterapi, angiogenesehæmmere, strålebehandling af hoved og hals.

·Dårlig mundhygiejne, parodontal sygdom, dårligt tilpassede tandproteser, tidligere tandsygdom, invasive tandbehandlinger, f.eks. tandudtrækninger.

Alle patienter skal opfordres til at opretholde god mundhygiejne og møde op til regelmæssige tandundersøgelser og til straks at indberette mundsymptomer såsom tandmobilitet, smerter eller hævelse, sår, der ikke opheler, eller sekretion under behandling med ibandronsyre. Under behandlingen bør invasive tandbehandlinger kun gennemføres efter nøje overvejelse og bør undgås tæt på tidspunktet for administration af ibandronsyre.

Behandlingsplanen for patienter, som udvikler ONJ, skal udarbejdes i tæt samarbejde mellem den behandlende læge og en tandlæge eller tandkirurg med ekspertise inden for ONJ. Det bør overvejes at afbryde behandlingen med ibandronsyre midlertidigt, indtil tilstanden forsvinder, og de bidragende risikofaktorer om muligt er minimeret.

Osteonekrose af øregangen

Der er rapporteret osteonekrose af øregangen med bisfosfonater, hovedsageligt i forbindelse med langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose af øregangen inkluderer steroider og kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infektioner eller traumer. Muligheden for osteonekrose af øregangen skal overvejes hos patienter, der får behandling med bisfosfonater, og som udviser øresymptomer, herunder kroniske øreinfektioner.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrochantære og diafyseale femurfrakturer ved bisphosphonatbehandling, primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse transverse eller korte oblikke frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige under trochanter minor til lige over det suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer efter minimalt eller intet traume, men nogle patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med tilhørende billedmæssige karakteristika af stressfrakturer, uger til måneder før den komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor bør den kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisphosphonater, og som har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også blevet rapporteret. Det bør overvejes at seponere bisphosphonat hos patienter med mistanke om atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret på en individuel benefit/risk-vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under bisphosphonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres for en ufuldstændig femurfraktur.

Ibandronsyre er stort set uden natrium.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Metaboliske interaktioner anses ikke for sandsynlige, da ibandronsyre ikke hæmmer de primære humane CYP-isoenzymer og er vist ikke at inducere CYP-systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres udelukkende ved renal ekskretion og gennemgår ikke biotransformation.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Ibandronsyre er kun til brug hos postmenopausale kvinder og må ikke anvendes af fertile kvinder. Der er ikke tilstrækkelig erfaring med anvendelse af ibandronsyre til gravide. Studier med rotter har vist en vis reproduktionstoksisitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Ibandronsyre bør ikke anvendes ved graviditet.

Amning

Det vides ikke om ibandronsyre udskilles i human mælk. Studier med diegivende rotter har vist til- stedeværelse af små mængder ibandronsyre i mælken efter intravenøs administration. Ibandronsyre bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Der findes ingen humane data for effekten af ibandronsyre. I reproduktionsstudier på rotter nedsatte ibandronsyre fertiliteten efter oral indgift. I studier på rotter hvor intravenøs indgift blev anvendt, nedsatte ibandronsyre fertiliteten ved høje daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På baggrund af den farmakodynamiske og farmakokinetiske profil og de rapporterede bivirkninger forventes ibandronsyre ikke eller kun i ubetydelig grad at påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De mest alvorlige indberettede bivirkninger er anafylaktisk reaktion/shock, atypiske femurfrakturer, knoglenekrose i kæben og inflammation i øjet (se afsnittet ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ” og pkt. 4.4).

De oftest indberettede bivirkninger er artralgi og influenzalignende symptomer. Disse symptomer ses typisk i forbindelse med den første dosis, er almindeligvis kortvarige, er af let eller moderat intensitet og forsvinder normalt under fortsat behandling uden afhjælpende foranstaltninger (se afsnittet ”Influenzalignende sygdom”).

Tabel over bivirkninger

Tabel 1 viser en komplet liste over kendte bivirkninger.

Sikkerheden af oral behandling med ibandronsyre 2,5mg daglig er undersøgt hos 1.251 patienter, som indgik i 4 placebo-kontrollerede kliniske studier. Langt hovedparten af disse patienter var fra det pivotale tre-års frakturstudie (MF4411).

Ibandronsyres sikkerhedsprofil stammer fra kontrollerede kliniske forsøg og bivirkninger set efter markedsføring. De hyppigst indberettede bivirkninger var artralgi og influenzalignende symptomer. Disse symptomer ses typisk i forbindelse med den første dosis, er oftest kortvarige, lette eller moderate og forsvinder normalt under fortsat behandling uden anden behandling (se afsnit ”Influenzalignende sygdom”).

I det pivotale to-års studie hos postmenopausale kvinder med osteoporose (BM 16550) var sikkerheden af i.v. behandling med ibandronsyre 3mg hver 3 måned og oral ibandronsyre 2,5 mg daglig den samme. Det totale antal patienter, som havde en bivirkning, var 26,0% og 28,6% for ibandronsyre 3mg som injektion hver 3. måned efter henholdsvis et og to år. De fleste tilfælde af bivirkninger førte ikke til seponering.

Bivirkninger er anført efter MedDRA systemorganklasse og frekvenser. Frekvenserne er defineret på følgende måde: meget almindelig (>1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data). De alvorligste bivirkninger er nævnt først indenfor hver gruppe. Tabel 1: Bivirkninger hos postmenopausale kvinder, som fik ibandronsyre 3mg som injektion hver

3. måned eller ibandronsyre 2,5mg daglig i fase III studierne BM16550 og MF4411, samt bivirkninger set efter markedsføring.

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Immunsystemet

 

Astma

Overfølsomheds-

Anafylaktisk

 

 

eksacerbation

reaktioner

reaktion/shock*†

Nervesystemet

Hovedpine

 

 

 

Øjne

 

 

Inflammation i

 

 

 

 

øjet*†

 

Vaskulære sygdomme

 

Flebitis/trombo-

 

 

 

 

flebitis

 

 

Mave-tarmkanalen

Gastritis,

 

 

 

 

dyspepsi, diarré,

 

 

 

 

mavesmerter,

 

 

 

 

kvalme,

 

 

 

 

forstoppelse

 

 

 

Hud og subkutane

Udslæt

 

Angioødem,

Stevens-

væv

 

 

ansigtsødem/hæ-

Johnsons

 

 

 

velse, urticaria

syndrom†,

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

bulløs

 

 

 

 

dermatitis

Knogler, led, muskler

Artralgi, myalgi,

Knoglesmerter

Atypiske

Knoglenekrose i

og bindevæv

muskuloskeletale

 

subtrochantære

kæben*†

 

smerter,

 

og diafyseale

Osteonekrose af

 

rygsmerter

 

femurfrakturer †

øregangen

 

 

 

 

(klasse-

 

 

 

 

bivirkning for

 

 

 

 

bisfosfonater).

Almene symptomer

Influenzalignen-

Reaktioner på

 

 

og reaktioner på

de sygdom*

injektionsstedet,

 

 

administrationsstedet

træthed

asteni

 

 

* Se yderligere information nedenfor

† Identificeret ved erfaring efter markedsføring

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Influenzalignende sygdom

Influenzalignende sygdom omfatter hændelser, der blev beskrevet som akut fasereaktion eller symptomer, inklusive myalgi, artralgi, feber, kulderystelser, træthed, kvalme, appetitløshed og knoglesmerter.

Osteonekrose i kæben

Tilfælde af osteonekrose i kæben er rapporteret, primært hos cancerpatienter behandlet med lægemidler, der hæmmer knogleresorptionen, såsom ibandronsyre (se pkt. 4.4.) Tilfælde af ONJ i forbindelse med brug af ibandronsyre er blevet rapporteret efter markedsføringen.

Inflammation i øjet

Okulær inflammation, såsom uveitis, episcleritis og scleritis er blevet rapporteret ved brug af ibandronsyre. I nogle tilfælde ophørte disse hændelser ikke før ibandronsyre blev seponeret.

Anafylaktisk reaktion/shock

Der er rapporteret om tilfælde af anafylaktisk reaktion/shock, inklusive dødelige tilfælde, hos patienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendix V.*

4.9 Overdosering

Der er ingen tilgængelig specifik information vedrørende behandling af overdosering med ibandronsyre til injektion.

Baseret på erfaringer fra lignende præparater inden for samme klasse kan intravenøs overdosering forårsage hypokalcæmi, hypophosphatæmi og hypomagnesæmi. Klinisk relevant fald i serumkoncentrationerne af calcium, phosphor og magnesium skal korrigeres med intravenøs administration af henholdsvis calciumglukonat, kalium eller natriumphosphat og magnesiumsulfat.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til behandling af knoglesygdomme, bisphosphonater, ATC- kode: M05BA06.

Virkningsmekanisme

Ibandronsyre er et højpotent bisphosphonat, tilhørende gruppen af nitrogen-holdige bisphosphonater, som virker selektivt på knoglevæv og specifikt hæmmer osteoklast-aktiviteten uden direkte påvirkning af knogleopbygningen. Ibandronsyre påvirker ikke osteoklast rekrutteringen. Ibandronsyre medfører hos postmenopausale kvinder en tiltagende forøgelse af knoglemassen og en nedsat frakturhyppighed ved en reduktion af den øgede knogleomsætning henimod et præmenopausalt niveau.

Farmakodynamisk virkning

Den farmakodynamiske virkning af ibandronsyre er hæmning af knogleresorptionen. Ibandronsyre forhindrer in-vivo knogledestruktion eksperimentelt fremkaldt af ophørt gonadefunktion, retinoider, tumorer eller tumorekstrakter. Den endogene knogleresorption er også hæmmet hos unge (hurtigvoksende) rotter, hvilket medfører en øget normal knoglemasse sammenlignet med ubehandlede dyr.

Dyremodeller bekræfter, at ibandronsyre er en højpotent hæmmer af osteoklastaktiviteten. I studier med rotter i vækst, fandtes der ikke tegn på nedsat mineralisering, selv ved doser som var 5.000 gange højere end dosis til osteoporosebehandling.

Både daglig og intermitterende langtidsadminstration (med forlængede dosisfri intervaller) til rotter, hunde og aber resulterede i dannelse af ny knogle med normal kvalitet og bevaret eller øget mekanisk styrke, selv ved toksiske doser. Hos mennesker blev effekten af både daglig og intermitterende administration af ibandronsyre med et dosisfrit interval på 9-10 uger bekræftet i et klinisk studie (MF 4411). I dette studie viste ibandronsyre antifraktur-effekt.

I dyrestudier resulterede ibandronsyre i biokemiske ændringer, som indikerer en dosisafhængig hæmning af knogleresorptionen, herunder suppression af biokemiske urinmarkører for nedbrydning af knoglekollagen (som f.eks deoxypyridinolin og kollagen type 1 krydsbundne N-telopeptider (NTX)).

Både daglige og intermitterende (med et dosisfrit interval på 9-10 uger pr. kvartal) orale doser og intravenøse doser af ibandronsyre til postmenopausale kvinder medførte biokemiske ændringer, som tyder på dosisafhængig hæmning af knogleresorptionen.

Intravenøse injektioner med ibandronsyre nedsatte koncentrationen af serum-C-telopeptid af alfakæden af type I kollagen (CTX) indenfor 3-7 dage efter påbegyndelsen af behandlingen og af osteocalcin indenfor 3 måneder.

Ved postmenopausal osteoporose ses ved behandlingsophør, en tilbagevenden til de patologiske niveauer for knogleresorption, svarende til niveauet før behandling.

Den histologiske analyse af knoglebiopsier efter to- og tre-års behandling af postmenopausale kvinder med orale ibandronsyre -doser på 2,5mg daglig og intermitterende intravenøse doser på op til 1 mg hver 3. måned, viste knogler af normal kvalitet og ingen tegn på mineraliseringsdefekt. Der blev også set et forventet fald i knogleomsætning, normal knoglekvalitet og fravær af mineraliseringsdefekt efter 2-års behandling med i.v. behandling med ibandronsyre 3 mg.

Klinisk virkning

For at identificere kvinder med øget risiko for osteoporotiske frakturer bør uafhængige risikofaktorer overvejes. Disse er for eksempel lav BMD, alder, eksistens af tidligere frakturer, familiær tendens til frakturer, høj knogleomsætning og lavt body mass index.

Ibandronsyre 3mg injektion hver 3. måned

Knoglemineraltæthed (BMD)

I et 2-års, randomiseret, dobbeltblindet, non-inferiority, multicenterstudie (BM 16550) var intravenøs injektion af ibandronsyre 3mg hver 3. måned mindst ligeså effektivt som oral ibandronsyre 2,5 mg daglig hos postmenopausale kvinder (1.386 kvinder i alderen 55-80 år) med osteoporose (lumbal BMD T-score under – 2,5SD ved baseline). Det blev dokumenteret både i den primære analyse efter et år og i den bekræftende analyse af to års endpoint (tabel 2).

Den primære analyse af data fra studie BM 16550 efter et år og den bekræftende analyse efter 2 år dokumenterede non-inferiority af injektionsregimet med 3 mg hver 3. måned sammenlignet med 2,5 mg oralt daglig med hensyn til stigning i BMD af lumbal columna, total hofte, lårbenshals og trochanter (tabel 2).

Tabel 2: Gennemsnitlig relativ ændring i BMD fra baseline af lumbal columna, total hofte, lårbenshals og trochanter efter et års (primær analyse) og to års behandling (per protokol population) i studie BM 16550

 

Et-års data fra studie BM 16550

To-års data fra studie BM 16550

 

 

 

 

 

Gennemsnitlige relative

Ibandronsyre

Ibandronsyre

Ibandronsyre

Ibandronsyre

ændringer fra baseline %

2,5 mg daglig

3 mg injektion

2,5 mg daglig

3 mg injektion

[95 % konfidensinterval]

 

hver 3. måned

 

hver

(N=377)

(N=365)

(N=334)

3. måned

 

 

 

 

 

(N=334)

Lumbal columna

3,8 [3,4, 4,2]

4,8 [4,5, 5,2]

4,8 [4,3, 5,4]

6,3 [5,7, 6,8]

L2-L4 BMD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hofte BMD

1,8 [1,5, 2,1]

2,4 [2,0, 2,7]

2,2 [1,8, 2,6]

3,1 [2,6, 3,6]

 

 

 

 

 

Lårbenshals BMD

1,6 [1,2, 2,0]

2,3 [1,9, 2,7]

2,2 [1,8, 2,7]

2,8 [2,3, 3,3]

 

 

 

 

 

Trochanter BMD

3,0 [2,6, 3,4]

3,8 [3,2, 4,4]

3,5 [3,0, 4,0]

4,9 [4,1, 5,7]

 

 

 

 

 

Desuden blev det i en prospektiv planlagt analyse vist, at injektion med ibandronsyre 3 mg hver 3. måned var bedre end oral ibandronsyre 2,5 mg daglig efter et år (p<0,001) og efter to år (p<0,001).

Efter et-års behandling havde 92,1 % af patienterne, som fik en 3mg injektion hver 3. måned øget eller fastholdt den lumbale columna BMD (dvs. de var respondenter), sammenlignet med 84,9% af patienterne som fik 2,5mg dagligt oralt (p=0,002). Efter 2-års behandling havde 92,8% af patienterne, som fik injektion med 3mg, og 84,7% af patienterne, som fik oral behandling med 2,5mg, øget eller fastholdt den lumbale BMD (p=0,001).

Med hensyn til hofte BMD var 82,3% af patienterne, som fik en 3 mg injektion hver 3. måned, respondenter efter et år sammenlignet med 75,1% af patienterne, som fik 2,5mg dagligt oralt (p=0,02). Efter 2-års behandling havde 85,6% af patienterne, som fik injektion med 3 mg og 77,0% af patienterne, som fik 2,5mg oralt, øget eller fastholdt hofte BMD (p=0,004).

Efter et år var andelen af patienter, som øgede eller fastholdt deres BMD for både lumbal og hofte, 76,2 % i behandlingsarmen med 3 mg injektion hver 3. måned og 67,2 % i armen med 2,5 mg daglig oralt (p=0,007). Efter to år opfyldte henholdsvis 80,1 % og 68,8 % af patienterne dette kriterium i behandlingsarmenene, som fik henholdsvis injektion med 3 mg hver 3. måned og 2,5 mg daglig (p=0,001).

Biokemiske markører for knogleomsætning

Der blev set klinisk betydende reduktioner i serum-CTX-koncentrationer på alle målte tidspunkter. Efter 12 måneder var de mediane, relative ændringer fra baseline –58,6 % for regimet med intravenøs injektion af 3 mg hver 3. måned og –62,6 % for det orale regime med 2,5 mg daglig. Desuden var 64,8 % af patienterne, som fik injektion med 3 mg hver 3. måned, respondenter (defineret som et fald på ≥50 % fra baseline), sammenlignet med 64,9 % af patienterne som fik 2,5 mg daglig oralt. Reduktion i serum-CTX blev fastholdt i de 2 år, med over halvdelen af patienterne klassificeret som respondenter i begge behandlingsgrupper.

Baseret på resultaterne fra studie BM 16550 forventes intravenøs injektion med ibandronsyre 3 mg hver 3. måned at være mindst ligeså effektivt som ibandronsyre 2,5 mg oralt daglig med hensyn til at forebygge frakturer.

Ibandronsyre tabletter, 2,5 mg daglig

I det første tre-års, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede frakturstudie (MF 4411) påvistes et statistisk signifikant og medicinsk relevant fald i hyppigheden af nye røntgen- morfometriske og kliniske vertebrale frakturer (tabel 3). I dette studie blev ibandronsyre undersøgt ved doser på 2,5 mg daglig og 20 mg intermitterende som et eksploratorisk regime. Ibandronsyre blev indtaget 60 minutter før første indtagelse af mad eller drikkevarer (post-dosis fasteperiode). Undersøgelsen omfattede kvinder i alderen 55 til 80 år, som var mindst 5 år postmenopausale, havde lumbal BMD på -2 til -5 SD under den præmenopausale middelværdi (T-score) i mindst én ryghvirvel [L1-L4], og som havde haft 1-4 tidligere vertebrale frakturer. Alle patienter fik dagligt 500 mg calcium og 400 IE vitamin D. Effekten evalueredes hos 2.928 patienter. Ibandronsyre 2,5 mg administreret dagligt resulterede i en statistisk signifikant og medicinsk relevant reduktion i forekomsten af nye vertebrale frakturer. Dette regime reducerede forekomsten af nye røntgenverificerede vertebrale frakturer med 62 % (p=0,0001) gennem den 3-årige undersøgelsesperiode. En relativ risikoreduktion på 61 % blev observeret efter 2 år (p=0,0006). Ingen statistisk signifikant forskel blev opnået efter 1 års behandling (p=0,056). Antifraktur-effekten var konsistent gennem hele undersøgelsen. Der var ingen tegn på aftagende effekt over tid.

Hyppigheden af kliniske vertebrale frakturer blev desuden signifikant reduceret med 49 % (p=0,011). Den udtalte effekt på vertebrale frakturer viste sig desuden ved en statistisk signifikant reduktion i højdetab sammenlignet med placebo (p<0,0001).

Tabel 3:

Resultater fra 3-års frakturstudiet MF 4411 (%, 95 % konfidensinterval)

 

 

 

 

 

 

Placebo

Ibandronsyre 2,5 mg daglig

 

 

(N=974)

(N=977)

Relativ risikoreduktion

 

 

Nye morfometriske

 

62 %

vertebrale frakturer

 

(40,9; 75,1)

Hyppighed af nye morfometriske

9,56 %

4,68 %

vertebrale frakturer

(7,5; 11,7)

(3,2; 6,2)

Relativ risikoreduktion af kliniske

 

49 %

vertebrale frakturer

 

(14,03; 69,49)

Hyppighed af kliniske vertebrale

5,33 %

2,75 %

frakturer

 

(3,73; 6,92)

(1,61; 3,89)

BMD – gennemsnitlig ændring i

 

 

forhold til baseline – lumbal columna -

1,26 %

6,54 %

efter 3 år

 

(0,8; 1,7)

(6,1; 7,0)

BMD – gennemsnitlig ændring i

 

 

forhold til baseline - total hofte - efter

-0,69 %

3,36 %

3 år

 

(-1,0; -0,4)

(3,0; 3,7)

Effekten af behandlingen med ibandronsyre blev yderligere vurderet i en analyse af subpopulationen af patienter, som ved baseline havde en lumbal BMD T-score under -2,5 (tabel 4). Den vertebrale risikoreduktion var meget lig den, der blev set for den samlede population.

Tabel 4: Resultater fra 3-års frakturstudiet MF 4411 (%, 95 % konfidensinterval) for patienter med lumbal BMD T-score under -2,5 ved baseline.

 

Placebo

Ibandronsyre 2,5 mg daglig

 

(N=587)

(N=575)

Relativ risikoreduktion

 

 

Nye morfometriske

 

59 %

vertebrale frakturer

 

(34,5; 74,3)

Hyppighed af nye morfometriske

12,54 %

5,36 %

vertebrale frakturer

(9,53; 15,55)

(3,31; 7,41)

Relativ risikoreduktion af kliniske

 

50 %

vertebrale frakturer

 

(9,49; 71,91)

Hyppighed af kliniske vertebrale

6,97 %

3,57 %

frakturer

(4,67; 9,27)

(1,89; 5,24)

BMD – gennemsnitlig ændring i

 

 

forhold til baseline - lumbal columna -

1,13 %

7,01 %

efter 3 år

(0,6; 1,7)

(6,5; 7,6)

BMD – gennemsnitlig ændring i

 

 

forhold til baseline – total hofte - efter

-0,70 %

3,59 %

3 år

(-1,1; -0,2)

(3,1; 4,1)

I den samlede patientpopulation i studie MF4411 sås ingen reduktion af non-vertebrale frakturer, selvom dagligt indtag af ibandronsyre tilsyneladende havde effekt i en højrisiko-undergruppe (lårbenshals-BMD-T-score < -3,0), hvor en risikoreduktion på 69 % blev observeret.

Daglig oral behandling med 2,5 mg ibandronsyre-tabletter resulterede i en tiltagende øgning af BMD både vertebralt og non-vertebralt.

Der fandtes efter 3 år en lumbal BMD stigning på 5,3 % i forhold til placebo og på 6,5 % i forhold til baseline. Stigningen i hofte BMD i forhold til baseline var 2,8 % i lårbenshalsen, 3,4 % i hele hoften og 5,5 % i trochanter.

Biokemiske markører for knogleomsætning (som f.eks urin-CTX og serum-osteocalcin) viste det forventede suppressionsmønster til præmenopausale værdier og maksimal suppression opnåedes indenfor 3-6 måneder ved anvendelse af 2,5 mg ibandronsyre daglig.

En klinisk relevant reduktion på 50 % i biokemiske markører for knogleresorption blev observeret allerede en måned efter start på behandling med ibandronsyre 2,5 mg.

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.2)

Ibandronsyre er ikke undersøgt i den pædiatriske population. Der foreligger derfor ingen data om sikkerhed og virkning hos denne patientgruppe.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Den primære farmakologiske effekt af ibandronsyre på knogler er ikke direkte relateret til de aktuelle plasmakoncentrationer, hvilket er påvist i flere studier på dyr og mennesker.

Plasmakoncentrationen af ibandronsyre øges dosisproportionalt efter intravenøs administration af 0,5- 6 mg.

Absorption

Ikke relevant

Fordeling

Efter initial systemisk eksponering, bindes ibandronsyre hurtigt til knogler eller udskilles med urinen. Hos mennesker er det tilsyneladende terminale fordelingsvolumen mindst 90 liter og det estimeres, at 40-50 % af den cirkulerende dosis bindes til knoglerne. Proteinbindingen i humant plasma er ca.

85-87 % (bestemt in vitro ved terapeutiske ibandronsyrekoncentrationer). Sandsynligheden for interaktioner med andre lægemidler på grund af displacering er derfor ringe.

Biotransformation

Der er ikke tegn på, at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Elimination

Ibandronsyre fjernes fra cirkulationen via knogleabsorption (estimeret til 40-50 % hos postmenopausale kvinder), og resten udskilles uændret gennem nyrerne.

Måleområdet for de tilsyneladende halveringstider er bredt. Den tilsyneladende terminale halveringstid er generelt i området 10-72 timer. Da de beregnede værdier for en stor dels vedkommende er en funktion af studiets varighed, den anvendte dosis og analysens følsomhed, er den sande terminale halveringstid sandsynligvis væsentlig længere, som for andre bisphosphonater. De tidlige plasmaværdier falder hurtigt, og når 10 % af peakværdien indenfor 3 og 8 timer efter henholdsvis intravenøs og oral administration.

Den totale clearance af ibandronsyre er lav med middelværdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca. 60 ml/min hos raske postmenopausale kvinder) udgør 50-60 % af den totale clearance og er relateret til kreatininclearance. Forskellen mellem den tilsyneladende totale og renale clearance afspejler formentlig optagelsen i knoglerne.

Eliminationsvejen ser ikke ud til at omfatte kendte syre- eller basetransport-systemer, som anvendes i forbindelse med udskillelsen af andre aktive substanser (se pkt. 4.5). Derudover hæmmer ibandronsyre ikke de vigtigste humane CYP-isoenzymer og inducerer ikke CYP-systemet hos rotter.

Farmakokinetik hos særlige populationer

Køn

Farmakokinetikken for ibandronsyre er ens hos mænd og kvinder.

Race

Der er ikke noget, der tyder på en klinisk relevant inter-etnisk forskel i tilstedeværelsen af ibandronsyre mellem asiater og kaukasere. Der er kun begrænsede tilgængelige data vedrørende patienter af afrikansk oprindelse.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Den renale clearance for ibandronsyre hos patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion er lineært relateret til kreatininclearance (CLcr).

Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med mild eller moderat nyrefunktionsnedsættelse

(CLcr ≥ 30 ml/min).

Patienter med svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 30 ml/min), som fik 10 mg oral ibandronsyre dagligt i 21 dage, havde 2-3 gange højere plasmakoncentrationer end personer med normal nyrefunktion og den totale ibandronsyre clearance var 44 ml/min. Efter intravenøs administration af 0,5 mg ibandronsyre faldt den totale, renale og ikke-renale clearance hos patienter med svær nyrefunktions- nedsættelse, med henholdsvis 67 %, 77 % og 50 %, men der fandtes ikke nedsat tolerabilitet i forbindelse med den øgede eksponering. På grund af begrænsede erfaringer, kan ibandronsyre ikke anbefales til patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4). Farmakokinetikken for ibandronsyre hos patienter med terminal nyresygdom blev kun vurderet hos en lille gruppe patienter behandlet med hæmodialyse, og derfor er farmakokinetikken hos patienter, som ikke får hæmodialyse ukendt. På grund af den begrænsede kliniske erfaring, bør ibandronsyre ikke anvendes til alle patienter med terminal nyresygdom.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Der er ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos patienter med nedsat leverfunktion. Leveren spiller ikke nogen væsentlig rolle ved udskillelsen af ibandronsyre, som ikke metaboliseres, men udskilles via nyrerne, samt optages i knoglerne. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion.

Ældre population (se pkt. 4.2)

I en multivariant analyse kunne alder ikke påvises som en uafhængig faktor for nogen af de undersøgte farmakokinetiske parametre. Da nyrefunktionen falder med alderen, er nyrefunktionen den eneste faktor, som bør overvejes (se punktetet vedrørende nedsat nyrefunktion).

Pædiatrisk population (se pkt. 4.2 og 5.1)

Der foreligger ingen data vedrørende brugen af ibandronsyre til disse aldersgrupper.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Hos hunde blev der kun iagttaget toksiske virkninger, f.eks. tegn på nyreskade, ved eksponeringer, som anses for at overstige den maksimale humane eksponering i væsentlig grad. Disse virkninger vurderes derfor til at være af ringe klinisk relevans.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Der fandtes ingen tegn på karcinogen effekt. Studier for genotoksicitet viste ingen tegn på genetisk aktivitet af ibandronsyre.

Reproduktionstoksicitet:

Der er ikke udført specifikke studier for 3-måneders regimet. I studier med daglig intravenøs administration fandtes der ikke tegn på direkte føtal toksisk eller teratogen effekt af ibandronsyre hos rotter og kaniner. Legemsvægten var reduceret hos F1-afkommet hos rotter. I reproduktionsstudier hos rotter var effekten på fertiliteten øget præimplantationstab ved orale doser på 1 mg/kg/døgn og derover. I reproduktionsstudier hos rotter nedsatte ibandronsyre sædkvaliteten ved intravenøs indgift af 0,3 og 1 mg/kg/døgn og fertiliteten hos hanner ved 1 mg/kg/døgn og hos hunner ved 1,2 mg/kg/døgn. Andre bivirkninger af ibandronsyre hos rotter i reproduktionstoksicitets-studierne var de samme som

for øvrige bisphosphonater. De omfatter en nedsættelse af implantationssteder, forstyrrelser af den normale fødsel (dystocia), og en øgning af viscerale forandringer (renal pelvis ureter syndrom).

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Iseddikesyre

Natriumacetattrihydrat

Vand til injektionsvæsker

6.2 Uforligeligheder

Ibandronsyre-injektionsvæske, opløsning må ikke blandes med calciumholdige opløsninger eller andre intravenøst administrerede lægemidler.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Forfyldte injektionssprøjter lavet af farveløst glas med grå gummistempelstopper og gummiprop indeholdende 3 ml opløsning til injektion.

Pakninger indeholdende 1 forfyldt sprøjte og 1 injektionskanyle eller 4 forfyldte sprøjter og 4 injektionskanyler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Hvis præparatet administreres i en eksisterende intravenøs infusionsslange, skal infusionsvæsken begrænses til enten isotonisk saltvand eller 50 mg/ml (5 %) glucoseopløsning. Det gælder også for opløsninger, som anvendes til at skylle venflonet og andet udstyr.

Ubrugt injektionsvæske, opløsning, sprøjter og injektionskanyler skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer. Udledningen af lægemidler til miljøet bør minimeres.

Følgende punkter omhandlende brug og destruktion af sprøjter og medicinske nåle skal følges nøje:

Kanyler og sprøjter må aldrig genbruges

Læg alle brugte kanyler og sprøjter i en kanyleboks (brudsikker engangsbeholder)

Opbevar kanyleboksen utilgængeligt for børn

Undgå at sætte den brugte kanyleboks sammen med husholdningsaffaldet

Destruer den fyldte kanyleboks i henhold til lokale retningslinjer eller i følge vejledning fra din sundhedsperson.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Storbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. november 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Ibandronsyre Accord findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet