Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Increlex (mecasermin) – Produktresumé - H01AC03

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnIncrelex
ATC-kodeH01AC03
Indholdsstofmecasermin
ProducentIpsen Pharma

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

INCRELEX 10 mg/ml injektionsvæske, opløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml indeholder 10 mg mecasermin*.

1 hætteglas indeholder 40 mg mecasermin*.

*Mecasermin er en rekombinant, DNA-afledt, human, insulinlignende vækstfaktor-1(IGF-1), fremstillet i Escherichia coli.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: 1 ml indeholder 9 mg benzylalkohol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektion).

Vandig, klar og farveløs væske.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Til langvarig behandling af vækstmangel hos børn og unge fra 2 til 18 år med svær primær insulinlignende vækstfaktor 1-mangel (primær IGFD).

Svær primær IGFD defineres ved:

højde standardafvigelse score –3,0 og

basale IGF-1-niveauer under 2,5 percentilen for alder og køn og

væksthormon (GH)-sufficiens

Eksklusion af sekundære former for IGF-1-mangel, såsom fejlernæring, hypotyroidisme, eller kronisk behandling med farmakologiske doser af antiinflammatoriske steroider.

Svær primær IGFD omfatter patienter med mutationer i GH-receptoren (GHR), post-GHR signalsti og IGF-1-gendefekter; disse er ikke GH-insufficiente og kan derfor ikke forventes at reagere tilstrækkeligt på eksogen GH-behandling. I nogle tilfælde, når det skønnes nødvendigt, kan lægen beslutte at bekræfte diagnosen ved at udføre en IGF-I-generationstest.

4.2Dosering og administration

Behandling med mecasermin skal styres af læger med erfaring i diagnosticering og behandling af patienter med vækstforstyrrelser.

Dosering

Doseringen skal bestemmes individuelt for hver enkelt patient. Den anbefalede startdosis af mecasermin er 0,04 mg pr. kg legemsvægt to gange daglig ved subkutan injektion. Hvis der ikke forekommer signifikante bivirkninger i mindst en uge, kan dosis øges i trin på 0,04 mg/kg op til den maksimale dosis på 0,12 mg/kg to gange daglig. Doser på mere end 0,12 mg/kg to gange daglig er ikke blevet evalueret hos børn med svær primær IGFD.

Hvis den anbefalede dosis ikke tolereres af patienten, kan behandling med en lavere dosis overvejes. Væksthastigheder bør danne grundlag for evaluering af behandlingssucces. Den laveste dosis, der blev associeret med væsentlig individuel vækstforøgelse, var 0,04 mg/kg to gange daglig (BID).

Pædiatrisk population

Mecasermins sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er ikke klarlagt (se punkt 5.1). Der foreligger ingen data.

Dette lægemiddel frarådes derfor til børn under 2 år.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Der er begrænsede data vedrørende farmakokinetikken for mecasermin hos børn med nedsat leverfunktion i denne specifikke population af patienter med svær primær IGFD. Det anbefales, at dosis tilpasses individuelt for hver patient som beskrevet under dosering.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænsede data vedrørende farmakokinetikken for mecasermin hos børn med nedsat nyrefunktion i denne specifikke population af patienter med svær primær IGFD. Det anbefales, at dosis tilpasses individuelt for hver patient som beskrevet under dosering

Administration

INCRELEX skal indgives ved subkutan injektion umiddelbart inden eller efter et måltid eller mellemmåltid. Hvis der trods passende fødeindtag opstår hypoglykæmi ved de anbefalede doseringer, skal dosis reduceres. Hvis patienten af en eller anden årsag ikke kan spise, bør dette lægemiddel ikke indgives. Mecasermin-dosis må aldrig øges for at erstatte en eller flere glemte doser.

Der skal skiftes injektionssted ved hver injektion.

INCRELEX bør ikke indgives intravenøst.

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af lægemidlet.

Opløsningen skal være klar umiddelbart efter at den tages ud af køleskabet. Opløsningen må ikke injiceres, hvis den er uklar eller indeholder partikler.

INCRELEX skal indgives med sterile engangssprøjter og injektionskanyler. Sprøjterne skal have et tilstrækkeligt lille volumen så den ordinerede dosis kan trækkes op af hætteglasset med rimelig nøjagtighed.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1.

Aktiv neoplasi eller mistanke om neoplasi. Behandlingen skal seponeres, hvis der opstår tegn på neoplasi.

Da INCRELEX indeholder benzylalkohol, må det ikke gives til præmature spædbørn eller nyfødte.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Thyroid- og ernæringsforstyrrelser skal afhjælpes, inden en behandling med mecasermin indledes.

Mecasermin er ikke en erstatning for GH-behandling.

Mecasermin må ikke anvendes til vækststimulering hos patienter med lukkede epifyser.

Mecasermin skal indgives umiddelbart inden eller efter et måltid eller mellemmåltid, da midlet kan have insulinlignende hypoglykæmiske effekter. Især skal man være opmærksom på små børn, børn med tidligere tilfælde af hypoglykæmi og børn med uregelmæssig fødeindtag. Patienter skal undgå høj-risiko-aktiviteter i 2-3 timer efter doseringen, især i begyndelsen af mecasermin-behandlingen, indtil en veltolereret INCRELEX dosis er fastlagt. Hvis en person med svær hypoglykæmi er bevidstløs eller på anden måde er ude af stand til at indtage føden normalt, kan en injektion af glukagon være påkrævet. Personer med en anamnese for svær hypoglykæmi bør have glukagon inden for rækkevidde. Ved den første ordination skal lægen oplyse patienten om tegn, symptomer og behandling af hypoglykæmi, herunder injektion af glukagon.

Insulindoser og/eller andre doser af hypoglykæmiske lægemidler skal muligvis reduceres hos diabetikere, der får dette lægemiddel.

Det anbefales, at alle patienter får taget et ekkokardiogram inden behandlingen med mecasermin påbegyndes. Patienter, der afbryder behandlingen, bør også få taget et ekkokardiogram. Patienter med et abnormt ekkokardiogram eller kardiovaskulære symptomer bør følges regelmæssigt med optagelse af ekkokardiogram.

Hypertrofi i lymfevæv (f.eks. tonsiller) forbundet med komplikationer, såsom snorken, søvnapnø og kronisk mellemøreeffusion, er rapporteret ved anvendelse af dette lægemiddel. Patienter skal undersøges med regelmæssige mellemrum og ved forekomst af kliniske symptomer for at udelukke sådanne potentielle komplikationer eller for at iværksætte en passende behandling.

Der er rapporter om intrakraniel hypertension (IH) med papilødem, synsforstyrrelser, hovedpine, kvalme og/eller opkastning hos patienter i behandling med mecasermin, ligesom det også er rapporteret ved terapeutisk GH-indgivelse. IH-associerede tegn og symptomer forsvandt efter seponering af dosis. Fundoskopi anbefales ved behandlingsstart, med regelmæssige mellemrum i løbet af behandlingen med mecasermin og ved forekomst af kliniske symptomer.

Forskudt caput femoralis epifyser (med risiko for at medføre avaskulær nekrose) og udvikling af skoliose kan forekomme hos patienter i hurtig vækst. Disse tilstande og andre symptomer og tegn, som generelt er forbundet med GH-behandling, skal monitoreres under behandling med mecasermin. Enhver patient, der begynder at halte eller klager over smerter i hofte eller knæ, skal evalueres.

Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af hypersensitivitet, urticaria, pruritus og erytem hos patienter behandlet med INCRELEX. Der er observeret systemiske reaktioner og/eller lokale reaktioner ved injektionstedet. Et lille antal tilfælde, der indikerede anafylaksi og krævede hospitalsindlæggelse, er rapporteret. Forældre og patienter skal informeres om, at sådanne reaktioner kan forekomme, og at behandlingen skal afbrydes og lægen straks kontaktes, hvis en systemisk allergisk reaktion forekommer.

Behandlingen skal tages op til ny overvejelse, hvis patienten ikke har reageret på behandlingen efter et år.

Personer, der får allergiske reaktioner mod injiceret IGF-1, der har uventede høje blodværdier af IGF- 1 efter injektion, eller der ikke udviser et respons i vækst, kan have en antistofrespons på injiceret IGF-1. I sådanne tilfælde skal vejledningen for test for antistof følges.

Hjælpestoffer

INCRELEX indeholder 9 mg/ml benzylalkohol som konserveringsmiddel.

Benzylalkohol kan medføre toksiske reaktioner og anafylaktoide reaktioner hos spædbørn og børn under 3 år.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige ”natriumfrit”.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier.

Insulindoser og/eller doser af andre hypoglykæmiske lægemidler skal muligvis reduceres (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Det anbefales, at der foreligger en negativ graviditetstest for alle kvinder i den fertile alder forud for behandling med mecasermin. Det anbefales også at alle kvinder i den fertile alder bruger passende prævention under behandlingen.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af mecasermin til gravide kvinder.

Data fra dyrestudier er utilstrækkelige hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Dette lægemiddel bør ikke anvendes under graviditet, med mindre det er klart nødvendigt.

Amning

Amning anbefales ikke ved indtagelse af INCRELEX, da data for udskillelse af mecasermin i human mælk er utilstrækkelige.

Fertilitet

Mecasermin er blevet testet i et teratologistudie med rotter uden påvirkning af fosteret ved doser op til 16 mg/kg (20 gange den maksimalt anbefalede humane dosis [MRHD] baseret på legemsoverfladen) og i et teratologistudie med kaniner uden påvirkning af fosteret ved doser på 0,5 mg/kg (2 gange MRHD baseret på legemsoverfladen). Mecasermin har ingen virkning på fetiliteten hos rotter ved brug af intravenøse doser på 0,25, 1 og 4 mg/dag (op til 4 gange den kliniske eksponering med MRHD baseret på AUC).

Virkningen af mecasermin på det ufødte barn er ikke blevet undersøgt. Derfor er der ikke tilstrækkelig medicinsk information til at afgøre om der er signifikant risiko for et foster. Der er ikke gennemført studier med mecasermin hos ammende mødre. INCRELEX bør ikke gives til gravide eller ammende kvinder. En negativ graviditetstest og passende prævention er påkrævet hos alle præ-menopausale kvinder, som får INCRELEX.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

I tilfælde af hypoglykæmi kan INCRELEX i væsentlig grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Hypoglykæmi er en meget almindelig bivirkning.

4.8Bivirkninger

Resume af sikkerhedsprofilen

Data vedrørende bivirkninger blev taget fra kliniske forsøg med i alt 413 patienter med svær primær IGFD. Data blev også indsamlet efter markedsføringen.

De oftest rapporterede bivirkninger i de kliniske forsøg var hovedpine (44 %), hypoglykæmi (28 %), opkastning (26 %), hypertrofi på injektionsstedet (17 %) og otitis media (17 %).

Intrakraniel hypertension/forhøjet intrakranielt tryk forekom hos 4 (0,96 %) af patienterne i de kliniske forsøg og forekom hos behandlingsnaive forsøgspersoner på 7-9 år.

I kliniske forsøg med andre indikationer, der inkluderede ca. 300 patienter, blev der rapporteret lokal og/eller systemisk hypersensivitet hos 8% af patienterne. Ved brug efter markedsføringen var der også tilfælde af systemisk hypersensitivitet, hvoraf nogle tilfælde tydede på anafylaksi. Der var også tilfælde af lokale allergiske reaktioner efter markedsføringen.

Nogle patienter kan udvikle antistoffer over for mecasermin. Der blev ikke observeret væksthæmning som følge af antistofudvikling.

Bivirkninger i tabelform

Tabel 1 indeholder meget almindelige (≥ 1/10), almindelige (≥ 1/100 til < 1/10) og ikke almindelige

(≥ 1/1.000 til < 1/100) bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg. Bivirkningerne præsenteres efter frekvens med angivelse af de alvorligste bivirkninger først indenfor hver frekvensgruppe. Der er blevet identificeret andre bivirkninger under brug af INCRELEX efter markedsføringen. Eftersom disse reaktioner er rapporteret af frivillige fra en befolkningsgruppe af ukendt størrelse er det umuligt med sikkerhed at estimere reaktionernes hyppighed (ikke kendt).

Tabel 1: Bivirkninger

 

Bivirkninger i de kliniske

Bivirkninger rapporteret efter

Systemorganklasse

forsøg

markedsføringen

 

 

 

Blod og lymfesystem

Almindelig: Thymushypertrofi

 

 

 

 

Immunsystemet

 

Ikke kendt: Systemisk

 

 

hypersensitivitet (anafylaksi,

 

 

generaliseret urticaria,

 

 

angioødem, dyspnø), lokale

 

 

allergiske reaktioner ved

 

 

injektionsstedet (pruritus,

 

 

urticaria)

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

 

 

Hypoglykæmi

 

 

Almindelig: Hypoglykæmiske

 

 

kramper, hyperglykæmi

 

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: Depression,

 

 

nervøsitet

 

Nervesystemet

Meget almindelig: Hovedpine

 

 

Almindelig: Kramper,

 

 

svimmelhed, tremor

 

 

Ikke almindelig: Benign

 

 

intrakraniel hypertension

 

Øjne

Almindelig: Papilødem

 

Øre og labyrint

Meget almindelig: Otitis media

 

 

Almindelig: Hypakusi,

 

 

øresmerter, væske i mellemøret

 

Hjerte

Almindelig: Hjertemislyd,

 

 

takykardi

 

 

Ikke almindelig: Kardiomegali,

 

 

ventrikulær hypertrofi,

 

 

mitralklapinsufficiens,

 

 

trikuspidalklapinsufficiens

 

Luftveje, thorax og

Almindelig: Søvnapnø-syndrom,

 

mediastinum

adenoid hypertrofi, tonsillær

 

 

 

 

hypertrofi, snorken

 

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig: Opkastning,

 

 

øvre abdominale smerter

 

 

Almindelig: Abdominalsmerter

 

Hud og subkutane væv

Almindelig: Hypertrofi i huden,

Ikke kendt: Alopeci

 

unormal hårtekstur

 

Knogler, led, muskler og

Meget almindelig: Artralgi,

 

bindevæv

ekstremitetssmerter

 

 

Almindelig: Skoliose, myalgi

 

Benigne, maligne og

Almindelig: Melanocytisk

 

uspecificerede tumorer (inkl.

naevus

 

cyster og polypper)

 

 

Det reproduktive system og

Almindelig: Gynækomasti

 

mammae

 

 

Almene symptomer og

Meget almindelig: Hypertrofi

Ikke kendt: Lokale allergiske

reaktioner på

ved injektionsstedet, blå mærker

reaktioner på injektionsstedet

administrationsstedet

ved injektionsstedet

(pruritus, urticaria)

 

Almindelig: Smerter på

 

 

injektionsstedet, reaktioner på

 

 

injektionsstedet,

 

 

hæmatom på injektionsstedet,

 

 

erytem på injektionsstedet,

 

 

induration på injektionsstedet,

 

 

blødning på injektionsstedet,

 

 

irritation på injektionsstedet

 

 

Ikke almindelig: Udslæt på

 

 

injektionsstedet, hævelse på

 

 

injektionsstedet, lipohypertrofi

 

Undersøgelser

Ikke almindelig: Vægtøgning

 

Kirurgiske og medicinske

Almindelig: Indlæggelse af dræn

 

procedurer

i øret

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Systemisk/lokal hypersensitivitet Klinisk forsøg

I kliniske forsøg med andre indikationer (i alt ca. 300 patienter) rapporterede 8% af patienterne en lokal og/eller systemisk hypensensivitets reaktion. Alle tilfælde var milde eller moderate i sværhedsgrad og ingen var alvorlige

Post-marketing rapporter

Systemisk hypersensitivitet omfatter symptomer så som anafylaksi, generaliseret urticaria, angioødem og dyspnø. Symptomerne i de tilfælde, som tydede på anfylaksi inkluderede udslæt, angioødem og dyspnø. Nogle patienter krævede hospitalsindlæggelse. Ved re-administration, opstod symptomerne ikke igen hos alle patienter. Der var også tilfælde af lokale allergiske reaktioner på injektionsstedet. Disse var typisk pruritus og urticaria.

Hypoglykæmi

Af de 115 patienter (28 %), som havde en eller flere episoder med hypoglykæmi, oplevede 6 patienter hypoglykæmiske krampeanfald ved en eller flere lejligheder. Generelt blev symptomatisk hypoglykæmi undgået, hvis patienten indtog et måltid eller et mellemmåltid enten umiddelbart inden eller efter indgivelse af INCRELEX.

Hypertrofi på injektionsstedet

Denne reaktion forekom hos 71 patienter (17 %) fra de kliniske forsøg og var oftest forbundet med mangel på korrekt rotation af injektionssted. Tilstanden forsvandt, når injektionerne blev spredt ud.

Tonsillær hypertrofi

Dette blev registreret hos 38 patienter (9 %), især i de første 1 til 2 år af behandlingen, med en mindre tonsillær vækst i de efterfølgende år.

Snorken

Dette startede generelt i det første år af behandlingen og blev rapporteret hos 30 patienter (7 %).

Intrakraniel hypertension/forhøjet intrakranielt tryk

Dette forekom hos 4 patienter (0,96 %). Hos to patienter blev INCRELEX seponeret og ikke genstartet, hos to patienter forekom tilstanden ikke igen efter genstart af INCRELEX ved nedsat dosis. Alle 4 patienter kom sig uden sequelae.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

En akut overdosering kan føre til hypoglykæmi. Overdosering over længere tid kan medføre tegn og symptomer på akromegali eller gigantisme.

Behandlingen af en akut overdosering af mecasermin skal rettes mod afhjælpning af hypoglykæmiske effekter. Oral glukose eller føde skal indtages. Hvis overdoseringen medfører bevidstløshed, kan det være nødvendigt at indgive intravenøs glukose eller parenteral glukagon for at modvirke de hypoglykæmiske effekter.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Hypofyse- og hypothalamushormoner og analoger, somatropin og somatropinagonister, ATC-kode: H01AC03

Mecasermin er en human, insulinlignende vækstfaktor-1 (rhIGF-1), fremstillet ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi. IGF-1 består af 70 aminosyrer i en enkelt kæde med tre intramolekylære disulfid-broer og en molekylvægt på 7649 dalton. Aminosyresekvensen i produktet er identisk med endogen human IGF-1. rhIGF-1-proteinet er syntetiseret i bakterier (E. coli), som er modificeret ved at tilføje genet for human IGF-1.

Virkningsmekanisme

Insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1) er den primære hormonelle mediator for højdevækst. Under normale omstændigheder bindes væksthormonet (GH) til dets receptor i leveren og andre væv og stimulerer syntese/sekretion af IGF-1. I målvæv aktiveres type 1 IGF-1-receptoren, som er homolog til insulinreceptoren, af IGF-1. Dette fører til intracellulær signalering, som stimulerer flere forskellige processer og fører til højdevækst. De metaboliske virkninger af IGF-1 er delvist rettet mod stimulering af optagelsen af glukose, fedtsyrer og aminosyrer, således at metabolismen understøtter vævsvæksten.

Farmakodynamisk virkning

Følgende virkninger er påvist for endogen, human IGF-1:

Vævsvækst

Knoglevæksten opnås ved epifyseskiverne ved enderne af en knogle i vækst. Vækst og metabolisme i epifyseskivernes celler stimuleres direkte af GH og IGF-1.

Organvækst: behandling af IGF-1-insufficiente rotter med rhIGF-1 medfører hel krops- og organvækst.

Cellevækst: IGF-1-receptorer findes på de fleste celle- og vævstyper. IGF-1 har mitogen aktivitet, som fører til et øget antal celler i kroppen.

Kulhydratstofskifte

IGF-1 undertrykker glukoseproduktion i leveren, stimulerer perifer glukoseudnyttelse og kan reducere blodglukose og medføre hypoglykæmi.

IGF-1 har en hæmmende effekt på insulinsekretionen.

Knogle-/mineralstofskifte

Cirkulerende IGF-1 spiller en vigtig rolle i dannelse og opretholdelse af knoglemasse. IGF-1 øger knogledensiteten.

Klinisk virkning og sikkerhed

Der har været gennemført fem kliniske studier (4 åbne og 1 dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse) med INCRELEX. Subkutane doser af mecasermin, generelt varierende fra 60 til

120 g/kg indgivet to gange daglig, blev indgivet til 92 pædiatriske patienter med svær primær IGFD. Patienterne blev rekrutteret til studierne ud fra en meget lille højde, langsom vækst, lave IGF-1- serumkoncentrationer og normal GH-sekretion. 83 ud af 92 patienter var INCRELEX-naive ved baseline, og 81 gennemførte mindst et års behandling med INCRELEX. Baseline-karakteristika for de 81 patienter, der blev evalueret i de primære og sekundære effektanalyser fra de kombinerede studier, var (middel ± SD): kronologisk alder (år): 6,8 3,8; aldersinterval (år): 1,7 til 17,5; højde (cm): 84,1 15,8; højde standardafvigelse score (SDS): -6,9 1,8; væksthastighed (cm/år): 2,6 1,7; væksthastighed-SDS: -3,4 1,6; IGF-1 (ng/ml): 24,5 27,9; IGF-1 SDS: -4,2 2,0; og knoglealder (år): 3,8 2,8. Ud af disse havde 72 (89 %) Larons syndrom-lignende fænotype; 7 (9 %) havde GH- gentab, 1 (1 %) havde neutraliserende antistoffer over for GH, og 1(1 %) havde isoleret genetisk GH-mangel. 46 (57 %) af patienterne var af hankøn; 66 (81 %) var kaukasiske. 74 (91 %) af patienterne var præpubertale ved baseline.

De årlige resultater for væksthastighed, væksthastighed-SDS og højde-SDS indtil år 8 er vist i tabel 2. Der var væksthastighedsdata fra før behandlingen til rådighed for 75 patienter. Væksthastigheden for et givent år blev sammenlignet med væksthastigheden for de samme patienter, som afsluttede behandlingen det pågældende år, ved hjælp af parvise t-tests. Væksthastigheden for år 2 og op til år 8 forblev statistisk større end baseline. For de 21 behandlingsnaive patienter med næsten voksenhøjde var middelforskellen (± SD) mellem observeret højdeforøgelse versus den, der forventes i henhold til Larons syndrom, ca. 13 cm (± 8 cm) efter gennemsnitligt 11 års behandling.

Tabel 2: Årlige højderesultater efter antal år i behandling med INCRELEX

 

Pre-Tx

År 1

År 2

År 3

År 4

År 5

År 6

År 7

År 8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Væksthastighed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(cm/år)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Middel (SD)

2,6 (1,7)

8,0 (2,3)

5,9 (1,7)

5,5 (1,8)

5,2 (1,5)

4,9 (1,5)

4,8 (1,4)

4,3 (1,5)

4,4 (1,5)

Middel (SD) for

 

+5,4

+3,2

+2,8

+2,5

+2,1

+1,9

+1,4

+1,3

ændring fra pre-Tx

 

(2,6)

(2,6)

(2,4)

(2,5)

(2,1)

(2,1)

(2,2)

(2,8)

P-værdi for ændring fra

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

0,0001

0,0042

0,0486

pre-Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Væksthastighed SDS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Middel (SD)

-3,4 (1,6)

1,7 (2,8)

-0,0

-0,1

-0,2

-0,3

-0,2

-0,5

-0,2

 

 

 

(1,7)

(1,9)

(1,9)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,6)

Middel (SD) for

 

+5,2

+3,4

+3,3

+3,2

+3,2

+3,3

+3,0

+3,3

ændring fra pre-Tx

 

(2,9)

(2,4)

(2,3)

(2,1)

(2,1)

(2,0)

(2,1)

(2,7)

P-værdi for ændring fra

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

0,0001

0,0003

pre-Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Højde SDS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Middel (SD)

-6,9 (1,8)

-6,1

-5,6

-5,3

-5,1

-5,0

-4,9

-4,9

-5,1

 

 

(1,8)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,7)

Middel (SD) for

 

+0,8

+1,2

+1,4

+1,6

+1,7

+1,8

+1,7

+1,7

ændring fra pre-Tx

 

(0,6)

(0,9)

(1,1)

(1,2)

(1,3)

(1,1)

(1,0)

(1,0)

P-værdi for ændring fra

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

pre-Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pre-Tx = Før behandling; SD = Standardafvigelse; SDS = Standardafvigelse Score

[1] P-værdier for sammenligning kontra pre-Tx-værdier blev beregnet ved hjælp af parvise t-tests.

For patienter med tilgængelig knoglealder i mindst 6 år efter iværksættelse af behandling var middeløgningen i knoglealder sammenlignelig med middeløgningen i kronologisk alder. For disse patienter så der ikke ud til at være noget klinisk signifikant fremrykning i knoglealder i forhold til kronologisk alder.

Effekten er dosisafhængig. En dosis på 120 μg/kg subkutant (s.c.) to gange daglig (BID) var forbundet med det største vækstrespons.

Blandt alle patienter, der blev inkluderet til sikkerhedsvurdering (n=92), rapporterede 83 % af patienterne mindst en bivirkning i løbet af studierne. Der var ingen dødsfald under studierne. Ingen forsøgspersoner udgik af studierne på grund af bivirkninger.

Hypoglykæmi var den hyppigst rapporterede bivirkning, og det er nødvendigt at være opmærksom på måltider i forhold til dosering.

Dette lægemiddel er godkendt under “særlige vilkår”.

Det betyder, at det ikke har været muligt at opnå fuldstændig dokumentation for lægemidlet, fordi det anvendes til en sjælden sygdom.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil hvert år vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den absolutte subkutane biotilgængelighed af mecasermin hos patienter med svær primær IGFD er ikke blevet fastlagt. Biotilgængeligheden af mecasermin efter subkutan indgivelse til raske personer er rapporteret til ca. 100 %.

Fordeling

IGF-1 bindes i blod til seks IGF-bindende proteiner (IGFBP’er) med ~80 % bundet som et kompleks med IGFBP-3 og en syrelabil underenhed. IGFBP-3 reduceres hos patienter med svær primær IGFD, hvilket resulterer i en øget IGF-1-clearance hos disse personer i forhold til raske personer. Det samlede IGF-1-fordelingssvolumen (middel ± SD) efter subkutan indgivelse af INCRELEX hos 12 patienter med svær primær IGFD anslås til at være 0,257 (± 0,073) l/kg ved en mecasermindosis på

0,045 mg/kg, og det anslås, at denne værdi øges i takt med, at mecasermin-dosis øges. Der er begrænsede oplysninger til rådighed om koncentrationen af ubundet IGF-1 efter indgivelse af INCRELEX.

Biotransformation

Det er påvist, at både lever og nyrer metaboliserer IGF-1.

Elimination

Den gennemsnitlige terminale halveringstid (t1/2) af total IGF-1 efter en enkelt subkutan indgivelse af 0,12 mg/kg hos tre pædiatriske patienter med svær primær IGFD anslås til at være 5,8 timer. Clearance af total IGF-1 er omvendt proportional med serum IGFBP-3-niveauer, og total systemisk IGF-1-clearance (CL/F) anslås til at være 0,04 l/t/kg ved 3 mg/l IGFBP-3 hos 12 patienter.

Særlige populationer

Ældre

De farmakokinetiske egenskaber ved INCRELEX er ikke undersøgt hos patienter over 65 år.

Børn

De farmakokinetiske egenskaber ved INCRELEX er ikke undersøgt hos patienter under 12 år.

Køn

De farmakokinetiske egenskaber ved INCRELEX viste ingen tydelig forskel mellem han- og hunkøn hos unge med primær IGFD og raske voksne.

Race

Ingen tilgængelige oplysninger.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke gennemført studier af børn med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke gennemført studier med henblik på at fastslå effekt af nedsat leverfunktion på de farmakokinetiske egenskaber ved mecasermin.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser eller genotoksicitet.

Følgende bivirkninger er set i dyrestudier efter eksponering ved plasmakoncentrationer, der svarer til humane terapeutiske doser. Disse bivirkninger er ikke observeret i kliniske studier, men er formentligt klinisk relevante:

Toksicitet i forbindelse med reproduktion

Reproduktionstoksicitet er undersøgt hos rotter og kaniner efter intravenøs men ikke efter subkutan anvendelse (den normale kliniske indgivelsesvej). Disse studier indikerer ikke nogen direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til fertilitet og graviditet, men på grund af den anderledes indgivelsesvej er relevansen af disse resultater uklar. Placental overførsel af mecasermin er ikke undersøgt.

Karcinogent potentiale

Mecasermin blev indgivet subkutant til Sprague Dawley-rotter ved doser på 0, 0,25, 1, 4 og

10 mg/kg/dag i op til 2 år. En øget forekomst af adrenal medullær hyperplasi og pheochromocytom blev observeret hos hanrotter ved doser på 1 mg/kg/dag og derover ( 1 gange den kliniske eksponering med den maksimale anbefalede humane dosis [MRHD], baseret på AUC) og hunrotter ved alle dosisniveauer ( 0,3 gange den kliniske eksponering med MRHD baseret på AUC).

En øget forekomst af keratoacanthom i huden blev observeret hos hanrotter ved doser på 4 og 10 mg/kg/dag ( 4 gange eksponeringen med MRHD, baseret på AUC). En øget forekomst af

mælkekirtelkarcinom hos både han- og hunrotter blev observeret hos dyr, der blev behandlet med

10 mg/kg/dag (7 gange eksponeringen med MRHD, baseret på AUC). En større dødelighed sekundært til IGF-1-induceret hypoglykæmi blev observeret i karcinogenicitetsstudierne.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Benzylalkohol

Natriumchlorid

Polysorbat 20

Koncentreret eddikesyre

Natriumacetat

Vand til injektionsvæsker.

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3Opbevaringstid

3 år.

Efter åbning

Den kemiske og fysiske holdbarhed under brug er påvist for 30 dage ved 2 C til 8 C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt kan lægemidlet opbevares i maks. 30 dage ved 2 C til 8 C efter åbning.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 C - 8°C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter anbrud af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

5 ml hætteglas (type I glas) lukket med en prop (bromobutyl/isoprenpolymer) og en forsegling (lakeret plast).

Hvert hætteglas indeholder 4 ml injektionsvæske.

1 hætteglas pr. pakke.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

INCRELEX leveres som en opløsning til flergangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningsliner.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Ipsen Pharma

65, quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Frankrig

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/402/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 3. august 2007

Dato for seneste fornyelse: 3. august 2012

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om INCRELEX findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet