Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Insulin Human Winthrop (insulin human) – Produktresumé - A10ABCD01

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnInsulin Human Winthrop
ATC-kodeA10ABCD01
Indholdsstofinsulin human
ProducentSanofi-aventis Deutschland GmbH

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml injektionsvæske, opløsning, i hætteglas

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hvert hætteglas indeholder 5 ml injektionsvæske, opløsning svarende til 500 IE insulin, eller 10 ml injektionsvæske, opløsning svarende til 1000 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Rapid er en neutral insulinopløsning (regular insulin).

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i hætteglas.

Klar, farveløs opløsning.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus. Insulin Human Winthrop Rapid kan også anvendes til behandling af hyperglykæmisk koma og ketoacidose samt til præ-, per- og post-operativ stabilisering af patienter med diabetes mellitus.

4.2Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Rapid injiceres subkutant 15 - 20 min. før et måltid.

Specielt ved behandling af alvorlig hyperglykæmi eller ketoacidose indgår insulin som en del af et komplekst behandlingsregime, der omfatter forholdsregler, der skal beskytte patienten mod mulige alvorlige komplikationer forårsaget af et relativt hurtigt fald i blodglucoseniveauet. Dette regime kræver tæt monitorering (metabolisk status, syre-base- og elektrolytstatus, vitale parametre etc.) på en intensivafdeling eller lignende.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke bruges i eksterne eller implanterede insulinpumper eller i peristaltiske pumper med silikoneslanger.

Kun injektionssprøjter beregnet til denne insulinstyrke (100 IE pr. ml) må anvendes. Injektionssprøjterne må ikke indeholde andre lægemidler eller rester heraf (f.eks. spor af heparin).

Insulin Human Winthrop Rapid indgives subkutant.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

Insulin Human Winthrop Rapid kan også gives intravenøst. Intravenøs insulinbehandling bør som hovedregel foregå på en intensivafdeling eller under lignende monitorerings- og behandlingsforhold (se "Døgndosis og tidspunkt for administration").

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Rapid, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Rapid anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Rapid

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Rapid kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (≥1/10); almindelig: (≥1/100 til <1/10); Usædvanlig: (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden:( ≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

 

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

 

reaktioner

 

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

 

generaliserede

 

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

 

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

 

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

 

 

 

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, hurtigtvirkende, ATC kode: A10AB01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Rapid er et insulin med hurtigt indsættende og kortvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 1 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 7 - 9 timer.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Lokale toleranceforsøg efter subkutan og intramuskulær administration på kaniner viste ingen bemærkelsesværdige fund. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Metacresol,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Rapid må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinopløsningen.

6.3Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anbrud af hætteglasset

Produktet kan anvendes i op til 4 uger ikke over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Det anbefales, at datoen for første brug noteres på hætteglassets etiket.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte hætteglas

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte hætteglas

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

5 ml og 10 ml injektionsvæske i hætteglas (type 1 farveløst glas) med ombøjet hætte (aluminium), en prop (chlorbutylgummi (type 1)) og aftageligt låg (polypropylen).

Findes i pakninger med 1 og 5 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Fjern plastbeskyttelseshætten inden der første gang trækkes insulin op fra hætteglasset.

Hætteglasset må ikke rystes kraftigt, da dette kan forårsage skumdannelse. Skum kan vanskeliggøre en korrekt afmåling af dosis.

Insulin Human Winthrop Rapid må kun anvendes, såfremt opløsningen er klar, farveløs, uden synlige faste partikler og har et vandlignende udseende.

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke bruges i eksterne eller implanterede insulinpumper eller i peristaltiske pumper med silikoneslanger.

Opmærksomheden henledes på, at neutral, opløselig insulin udfælder ved pH omkring 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Rapid kan blandes med alle human insulin formuleringer, men ikke med dem designet specifikt til brug i insulinpumper.

Vedr. uforligelighed med andre insuliner, se pkt. 6.2.

Når to forskellige insulintyper skal trækkes op i samme injektionssprøjte, tilrådes det at trække det korttidsvirkende insulin op først, så dets hætteglas ikke kontamineres med det langtidsvirkende præparat. Injektion bør finde sted umiddelbart efter blandingen.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main,

Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/011

EU/1/06/368/012

EU/1/06/368/169

EU/1/06/368/170

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Rapid 40 IE/ml injektionsvæske, opløsning, i hætteglas

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 40 IE human insulin (svarende til 1,4 mg). Hvert hætteglas indeholder 10 ml injektionsvæske, opløsning svarende til 400 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Rapid er en neutral insulinopløsning (regular insulin).

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i hætteglas.

Klar, farveløs opløsning.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus. Insulin Human Winthrop Rapid kan også anvendes til behandling af hyperglykæmisk koma og ketoacidose samt til præ-, per- og post-operativ stabilisering af patienter med diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Rapid injiceres subkutant 15 - 20 min. før et måltid.

Specielt ved behandling af alvorlig hyperglykæmi eller ketoacidose indgår insulin som en del af et komplekst behandlingsregime, der omfatter forholdsregler, der skal beskytte patienten mod mulige alvorlige komplikationer forårsaget af et relativt hurtigt fald i blodglucoseniveauet. Dette regime kræver tæt monitorering (metabolisk status, syre-base- og elektrolytstatus, vitale parametre etc.) på en intensivafdeling eller lignende.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥ 65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke bruges i eksterne eller implanterede insulinpumper eller i peristaltiske pumper med silikoneslanger.

Kun injektionssprøjter beregnet til denne insulinstyrke (40 IE pr. ml) må anvendes. Injektionssprøjterne må ikke indeholde andre lægemidler eller rester heraf (f.eks. spor af heparin).

Insulin Human Winthrop Rapid indgives subkutant.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

Insulin Human Winthrop Rapid kan også gives intravenøst. Intravenøs insulinbehandling bør som hovedregel foregå på en intensivafdeling eller under lignende monitorerings- og behandlingsforhold (se "Døgndosis og tidspunkt for administration").

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Rapid, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Rapid anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Rapid

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Rapid kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (≥1/10); almindelig: (≥1/100 til <1/10);

Usædvanlig: (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden:( ≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

injektionsstedet, erytem på injektionsstedet, hævelse på injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Forstyrrelser i immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, hurtigtvirkende, ATC kode: A10AB01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Rapid er et insulin med hurtigt indsættende og kortvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 1 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 7 - 9 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Lokale toleranceforsøg efter subkutan og intramuskulær administration på kaniner viste ingen bemærkelsesværdige fund. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Metacresol,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Rapid må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinopløsningen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anbrud af hætteglasset

Produktet kan anvendes i op til 4 uger ikke over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Det anbefales, at datoen for første brug noteres på hætteglassets etiket.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte hætteglas

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte hætteglas

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

10 ml opløsning i hætteglas (type1 farveløst glas) ombøjet hætte (aluminium), en prop (chlorbutylgummi (type 1)) og aftageligt låg (polypropylen). Findes i pakninger med 1 og 5 hætteglas. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering.

Fjern plastbeskyttelseshætten inden der første gang trækkes insulin op fra hætteglasset.

Hætteglasset må ikke rystes kraftigt, da dette kan forårsage skumdannelse. Skum kan vanskeliggøre en korrekt afmåling af dosis.

Insulin Human Winthrop Rapid må kun anvendes, såfremt opløsningen er klar, farveløs, uden synlige faste partikler og har et vandlignende udseende.

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke bruges i eksterne eller implanterede insulinpumper eller i peristaltiske pumper med silikoneslanger.

Opmærksomheden henledes på, at neutral, opløselig insulin udfælder ved pH omkring 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Rapid kan blandes med alle human insulin formuleringer, men ikke med dem designet specifikt til brug i insulinpumper.

Vedr. uforligelighed med andre insuliner, se pkt. 6.2.

Når to forskellige insulintyper skal trækkes op i samme injektionssprøjte, tilrådes det at trække det korttidsvirkende insulin op først, så dets hætteglas ikke kontamineres med det langtidsvirkende præparat. Injektion bør finde sted umiddelbart efter blandingen.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMRE

EU/1/06/368/001

EU/1/06/368/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml injektionsvæske, opløsning, i cylinderampul

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hver cylinderampul indeholder 3 ml injektionsvæske, opløsning svarende til 300 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Rapid er en neutral insulinopløsning (regular insulin).

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i cylinderampul.

Klar, farveløs opløsning.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus. Insulin Human Winthrop Rapid kan også anvendes til behandling af hyperglykæmisk koma og ketoacidose samt til præ-, per- og post-operativ stabilisering af patienter med diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Rapid injiceres subkutant 15 - 20 min. før et måltid.

Specielt ved behandling af alvorlig hyperglykæmi eller ketoacidose indgår insulin som en del af et komplekst behandlingsregime, der omfatter forholdsregler, der skal beskytte patienten mod mulige alvorlige komplikationer forårsaget af et relativt hurtigt fald i blodglucoseniveauet. Dette regime kræver tæt monitorering (metabolisk status, syre-base- og elektrolytstatus, vitale parametre etc.) på en intensivafdeling eller lignende.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥ 65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke bruges i eksterne eller implanterede insulinpumper eller i peristaltiske pumper med silikoneslanger.

Insulin Human Winthrop Rapid indgives subkutant.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

Insulin Human Winthrop Rapid kan også gives intravenøst. Intravenøs insulinbehandling bør som hovedregel foregå på en intensivafdeling eller under lignende monitorerings- og behandlingsforhold (se "Døgndosis og tidspunkt for administration").

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Rapid, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og – om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Rapid anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Rapid

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Penne, der kan bruges til Insulin Human Winthrop Rapid cylinderampuller

Insulin Human Winthrop Rapid cylinderampuller må kun anvendes med følgende penne:

-JuniorSTAR, som giver Insulin Human Winthrop Rapid i dosisintervaller på 0,5 enheder

-OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 og AllStar, som alle giver Insulin Human Winthrop Rapid i dosisintervaller på 1 enhed.

Disse cylinderampuller må ikke bruges med andre former for flergangspenne, da dosisnøjagtighed kun er vist med ovenstående penne.

Ikke alle penne er nødvendigvis markedsført i alle lande.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Rapid kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (≥1/10); almindelig: (≥1/100 til <1/10);

Usædvanlig: (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden:( ≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Forstyrrelser i immunsystemetImmunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, hurtigtvirkende, ATC kode: A10AB01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Rapid er et insulin med hurtigt indsættende og kortvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 1 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 7 - 9 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Lokale toleranceforsøg efter subkutan og intramuskulær administration på kaniner viste ingen bemærkelsesværdige fund. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Metacresol,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Rapid må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinopløsningen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringtid efter første anbrud af cylinderampullen

Cylinderampuller i brug (i pennen) eller taget med som reserve kan anvendes i op til 4 uger ikke over

25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys.

Pen med ampul isat må ikke opbevares i køleskab.

Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte cylinderampuller Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer. Opbevar cylinderampullen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte cylinderampuller

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

3 ml opløsning i en cylinderampul (type 1 farveløst glas) med et stempel (brombutylgummi (type 1)) og et og ombøjet låg (aluminium) med en prop (bromobutyl eller laminate af polyisoprene og bromobutylgummi (type 1)).

Findes i pakninger med 3, 4, 5, 6, 9 og 10 cylinderampuller. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Insulin-pen

Insulin Human Winthrop Rapid cylinderampullerne må kun anvendes med pennene OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar eller JuniorSTAR (se pkt. 4.4). Ikke alle penne er nødvendigvis markedsført i alle lande.

Pennen skal anvendes som anbefalet i informationen fra fremstilleren af pennen.

Fremstillerens instruktioner for anvendelse af pennen skal følges nøje for isætning af cylinderampul, påsætning af injektionsnål og administration af insulininjektionen.

Hvis insulin-pennen er skadet eller ikke virker ordentligt (pga. mekaniske fejl), skal den kasseres, og en ny insulin-pen tages i brug.

Hvis pennen ikke fungerer tilfredsstillende (se instruktionen for brug af pennen), kan opløsningen fra cylinderampullen trækkes op i en injektionssprøjte (der er hensigtsmæssig til insulin med 100 IE/ml) og derefter injiceres.

Cylinderampuller

Insulin Human Winthrop Rapid skal opbevares ved stuetemperatur i 1-2 timer, før cylinderampullen sættes ind i pennen.

Undersøg cylinderampullen før brug. Insulin Human Winthrop Rapid må kun anvendes, såfremt opløsningen er klar, farveløs, uden synlige faste partikler og har et vandlignende udseende.

Luftbobler skal så vidt muligt fjernes fra cylinderampullen inden injektionen (se brugsanvisningen for pennen). Tomme cylinderampuller må ikke genfyldes.

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke bruges i eksterne eller implanterede insulinpumper eller i peristaltiske pumper med silikoneslanger.

Opmærksomheden henledes på, at neutral, opløselig insulin udfælder ved pH omkring 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Rapid kan blandes med alle human insulin formuleringer, men ikke med dem designet specifikt til brug i insulinpumper.

Vedr. uforligelighed med andre insuliner, se pkt. 6.2.

Insulin Human Winthrop Rapid cylinderampuller er ikke beregnet til, at andre insuliner kan iblandes i cylinderampullen.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/088

EU/1/06/368/013

EU/1/06/368/014

EU/1/06/368/093

EU/1/06/368/098

EU/1/06/368/015

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Rapid Solostar 100 IE/ml injektionsvæske, opløsning, i en fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg). Hver pen indeholder 3 ml injektionsvæske, opløsning svarende til 300 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Rapid er en neutral insulinopløsning (regular insulin).

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning, i en fyldt pen.

Klar, farveløs opløsning.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Rapid injiceres subkutant 15 - 20 min. før et måltid.

SoloStar indgiver insulin i doser fra 1 til 80 enheder i trin af 1 enhed. Hver pen indeholder adskillige doser.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥ 65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Rapid indgives subkutant.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt før SoloStar anvendes.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Rapid, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og – om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Rapid anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Rapid

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Anvendelse af pennen

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt før SoloStar anvendes. SoloStar skal anvendes som anbefalet i denne brugsanvisning (se pkt. 6.6).

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Rapid kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (1/10); almindelig: (1/100 til <1/10); Usædvanlig: (1/1.000 til < 1/100); sjælden:( 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

Forstyrrelser i immunsystemetImmunsystemet

 

 

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, hurtigtvirkende, ATC kode: A10AB01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Rapid er et insulin med hurtigt indsættende og kortvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 1 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 7 - 9 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Lokale toleranceforsøg efter subkutan og intramuskulær administration på kaniner viste ingen bemærkelsesværdige fund. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Metacresol,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke blandes med andre insuliner eller med insulin-analoger.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinopløsningen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anbrud

Penne i brug eller medtaget som reserve kan anvendes i op til 4 uger ikke over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys.

Penne i brug må ikke opbevares i køleskab.

Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte penne

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke fryses.

Insulin Human Winthrop Rapid må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer. Opbevar pennen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte penne

For opbevaringsforhold se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Engangspen med 3 ml opløsning i cylinderampul (type 1 farveløst glas) med et stempel (brombutylgummi (type 1)) og ombøjet låg (aluminium) og en prop (brombutyl eller laminate af polyisoprene og bromobutylgummi (type 1)). Cylinderampullen er forseglet i en engangspen. Pakningen indeholder ikke injektionsnåle.

Findes i pakninger med 3, 4, 5, 6, 9 og 10 penne.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Insulin Human Winthrop Rapid må kun anvendes, såfremt opløsningen er klar, farveløs, uden synlige faste partikler og har et vandlignende udseende.

Tomme penne må aldrig genbruges, og skal kasseres på betryggende vis.

For at undgå overførsel af sygdomme, må pennen kun anvendes af den samme patient.

Opmærksomheden henledes på, at neutral, opløselig insulin udfælder ved pH omkring 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Anvendelse af pennen.

Patienten bør opfordres til at læse brugsanvisningen i indlægssedlen omhyggeligt før SoloStar anvendes.

Penhætte

Nål til pen (ikke inkluderet)

Pendel

Beskyttelsessegl

Insulinbeholder

Dosisdisplay

Dosisskala Dosisknap

Ydre

Indre

Nål

Gummipakning

nålekapsel

nålekapsel

 

Skematisk diagram af pennen

Vigtig information vedrørende anvendelse af Solostar:

Før hver anvendelse skal en ny nål påsættes og sikkerhedstest udføres. Vælg ikke en dosis og/eller tryk ikke på dosisknappen uden nål påsat. Brug kun nåle som er kompatible med SoloStar.

Der skal udvises forsigtighed for at undgå skader ved et uheld med nålen og overførsel af infektioner.

SoloStar må aldrig anvendes hvis den er gået i stykker, eller patienten ikke er sikker på at den virker ordentligt.

Patienten skal altid have en ekstra SoloStar tilgængelig i tilfælde af, at SoloStar pennen bliver væk eller går i stykker.

Opbevaringsbetingelser

Læs venligst sektion 6.4 vedrørende opbevaringsbetingelser for SoloStar.

Hvis SoloStar opbevares koldt, bør den tages ud 1-2 timer før injektion, for at varm den op. Kold insulin er mere smertefuldt at injicere.

Den brugte SoloStar bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

Vedligeholdelse

SoloStar skal beskyttes mod støv og snavs.

Ydersiden af SoloStar pennen kan rengøres ved at tørre den af med en fugtig klud.

Pennen må ikke skylles, vaskes eller smøres, da dette kan ødelægge den.

SoloStar er designet til at virke præcist og sikkert. Den bør håndteres med forsigtighed. Patienten bør undgå situationer hvor SoloStar kan blive ødelagt. Hvis patienten er bekymret for om SoloStar kan være ødelagt, skal patienten bruge en ny.

Trin 1. Kontrol af insulinet

Etiketten på pennen skal tjekkes for at sikre den indeholder den korrekte insulin. Insulin Human Winthrop SoloStar er hvid med en farvet dosisknap. Farven på dosisknappen varierer ud fra hvilken formulering af Insulin Human Winthrop insulin der bruges.

Efter fjernelse af penhætten skal insulinets udseende skal også tjekkes:

Insulinopløsningen (Insulin Human Winthrop Rapid) skal være klar, farveløs, uden synlige partikler og skal have en vandlignende konsistens. Brug ikke SoloStar hvis insulinen er tåget, farvet eller indeholder partikler.

Trin 2. Påsætning af nål

Kun nåle som er kompatible til brug med SoloStar må anvendes.

En ny steril nål skal altid bruges til hver injektion. Efter fjernelse af hætten skal nålen omhyggeligt sættes lige på pennen.

Trin 3. Udfør en sikkerhedstest

Før hver injektion skal der udføres en sikkerhedstest for at sikre at pennen og nålen virker rigtigt og for at fjerne luftbobler.

Der vælges en dosis på 2 enheder.

Ydre og indre nålekapsel fjernes.

Imens pennen holdes med nålen opad, bankes forsigtigt med en finger på insulinbeholderen, således at eventuelle luftbobler stiger op mod nålen.

Derefter trykkes dosisknappen helt i bund.

Hvis der afgives insulin ved nålespidsen, virker pennen og nålen korrekt.

Hvis der ikke afgives insulin ved nålespidsen, skal trin 3 gentages indtil der afgives insulin på nålespidsen.

Trin 4. Indstilling af insulindosis

Dosis kan indstilles i trin på 1 enhed fra minimum 1 enhed til maksimalt 80 enheder. Hvis der kræves en dosis på mere end 80 enheder, skal det gives som to eller flere injektioner.

Doseringsvinduet skal vise ”0” efter sikkerhedstesten. Doseringen kan derefter vælges.

Trin 5. Injektion af dosis

Patienten skal trænes i injektionsteknik af sundhedspersonale. Nålen stikkes ind i huden.

Dosisknappen trykkes helt i bund. Derefter holdes dosisknappen inde i 10 sekunder før nålen trækkes ud. Dette sikrer at hele insulindosis injiceres.

Trin 6. Fjernelse og bortskaffelse af nålen

Efter hver injektion skal nålen altid tages af og kasseres. Dette forhindrer smitte og/eller infektion, at der kommer luftbobler i insulinen eller lækage af insulin. Nåle må ikke genbruges.

Der skal udvises særlig forsigtighed ved fjernelse og bortskaffelse af nålen. De anbefalede retningslinjer for fjernelse og bortskaffelse af nåle (f.eks. enkelthåndsteknikken ved påsætning af nålekapslen) skal følges for at reducere risikoen for uheldige skader med nålen og overførsel af infektionssygdomme.

Penhætten bør sættes på pennen igen.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/113

EU/1/06/368/114

EU/1/06/368/115

EU/1/06/368/116

EU/1/06/368/117

EU/1/06/368/118

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml injektionsvæske, suspension, i hætteglas

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg). Hvert hætteglas indeholder 5 ml injektionsvæske, suspension svarende til 500 IE insulin, eller 10 ml injektionsvæske, suspension svarende til 1.000 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Basal er en isophaninsulinsuspension.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i hætteglas.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Basal injiceres subkutant 45 - 60 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥ 65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Basal må ikke administreres intravenøst eller bruges i eksterne eller implanterede insulinpumper eller i peristaltiske pumper med silikoneslanger.

Kun injektionssprøjter beregnet til denne insulinstyrke (100 IE pr. ml) må anvendes. Injektionssprøjterne må ikke indeholde andre lægemidler eller rester heraf (f.eks. spor af heparin).

Insulin Human Winthrop Basal indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Basal må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Basal, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Basal anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Basal

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Basal kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (≥1/10); almindelig: (≥1/100 til <1/10); Usædvanlig: (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden:( ≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middellang virkningstid, ATC kode: A10AC01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Basal (en isophaninsulinsuspension) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 3 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er

11 - 20 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Basal må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Basal må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Basal må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anbrud af hætteglasset

Produktet kan anvendes i op til 4 uger ikke over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Det anbefales, at datoen for første brug noteres på hætteglassets etiket.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte hætteglas

Opbevares i køleskab ved (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Basal må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte hætteglas

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

5 ml og 10 ml injektionsvæske, suspension i et hætteglas (type 1 farveløst glas) med ombøjet hætte (aluminium), en prop (chlorbutylgummi (type 1)) og aftageligt låg (polypropylen).

Findes i pakninger med 1 og 5 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Fjern plastbeskyttelseshætten inden der første gang trækkes insulin op fra hætteglasset.

Insulinet skal resuspenderes umiddelbart før, det trækkes fra hætteglasset op i injektionssprøjten. Det gøres bedst ved at holde hætteglasset skråtstillet og rulle det frem og tilbage mellem håndfladerne. Hætteglasset må ikke rystes kraftigt, da dette kan ændre suspensionen (giver injektionsvæsken et rimfrostagtigt udseende, se nedenfor) og forårsage skumdannelse. Skum kan vanskeliggøre en korrekt afmåling af dosis.

Efter resuspendering skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Basal må ikke anvendes, hvis dette ikke kan opnås, f.eks. hvis suspensionen forbliver klar, eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på glassets væg eller bund. Disse forandringer kan give hætteglasset et rimfrostagtigt udseende. Sker dette skal et nyt hætteglas med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til et nyt hætteglas.

Insulin Human Winthrop Basal må ikke administreres intravenøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på, at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Basal kan blandes med alle human insulin formuleringer, men ikke med dem designet specifikt til brug i insulinpumper.

Vedr. uforligelighed med andre insuliner, se pkt. 6.2.

Når to forskellige insulintyper skal trækkes op i samme injektionssprøjte, tilrådes det at trække det korttidsvirkende insulin op først, så dets hætteglas ikke kontamineres med det langtidsvirkende præparat. Injektion bør finde sted umiddelbart efter blandingen.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/020

EU/1/06/368/021

EU/1/06/368/171

EU/1/06/368/172

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Basal findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Basal 40 IE/ml injektionsvæske, suspension, i hætteglas

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 40 IE human insulin (svarende til 1,4 mg). Hvert hætteglas indeholder 10 ml injektionsvæske, suspension svarende til 400 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Basal er en isophaninsulinsuspension.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i hætteglas.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Basal injiceres subkutant 45 - 60 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥ 65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Basal må ikke administreres intravenøst eller bruges i eksterne eller implanterede insulinpumper eller i peristaltiske pumper med silikoneslanger.

Kun injektionssprøjter beregnet til denne insulinstyrke (40 IE pr. ml) må anvendes. Injektionssprøjterne må ikke indeholde andre lægemidler eller rester heraf (f.eks. spor af heparin).

Insulin Human Winthrop Basal indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Basal må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Basal, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Basal anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Basal

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen

anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Basal kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (≥1/10); almindelig: (≥1/100 til <1/10);

Usædvanlig: (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden:( ≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middellang virkningstid, ATC kode: A10AC01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Basal (isophaninsulinsuspension) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 3 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 11 - 20 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Basal må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Basal må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Basal må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anbrud af hætteglasset

Produktet kan anvendes i op til 4 uger ikke over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Det anbefales, at datoen for første brug noteres på hætteglassets etiket.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte hætteglas

Opbevares i køleskab ved (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Basal må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte hætteglas

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

10 ml suspension i hætteglas (type 1 farveløst glas) med ombøjet hætte (aluminium) en prop (chlorbutylgummi (type 1)) og aftageligt låg (polypropylen).

Findes i pakninger med 1 og 5 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Fjern plastbeskyttelseshætten inden der første gang trækkes insulin op fra hætteglasset.

Insulinet skal resuspenderes umiddelbart før, det trækkes fra hætteglasset op i injektionssprøjten. Dette gøres bedst ved at holde hætteglasset skråtstillet og rulle det frem og tilbage mellem håndfladerne. Hætteglasset må ikke rystes kraftigt, da dette kan ændre suspensionen (giver injektionsvæsken et rimfrostagtigt udseende, se nedenfor) og forårsage skumdannelse. Skum kan vanskeliggøre en korrekt afmåling af dosis.

Efter resuspendering skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Basal må ikke anvendes, hvis dette ikke kan opnås, f.eks. hvis suspensionen forbliver klar, eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på glassets væg eller bund. Disse forandringer kan give hætteglasset et rimfrostagtigt udseende. Sker dette skal et nyt hætteglas med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til et nyt hætteglas.

Insulin Human Winthrop Basal må ikke administreres intravenøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på, at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Basal kan blandes med alle human insulin formuleringer, men ikke med dem designet specifikt til brug i insulinpumper.

Vedr. uforligelighed med andre insuliner, se pkt. 6.2.

Når to forskellige insulintyper skal trækkes op i samme injektionssprøjte, tilrådes det at trække det korttidsvirkende insulin op først, så dets hætteglas ikke kontamineres med det langtidsvirkende præparat. Injektion bør finde sted umiddelbart efter blandingen.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/003

EU/1/06/368/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml injektionsvæske, suspension, i cylinderampul

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg). Hver cylinderampul indeholder 3 ml injektionsvæske, suspension svarende til 300 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til

0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Basal er en isophaninsulinsuspension.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i en cylinderampul.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Basal injiceres subkutant 45 - 60 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥ 65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Basal må ikke administreres intravenøst eller bruges I eksterne eller implanterede insulinpumper eller i peristaltiske pumper med silikoneslanger.

Insulin Human Winthrop Basal indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Basal må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Basal, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Basal anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Basal

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Penne, der kan bruges til Insulin Human Winthrop Basal cylinderampuller

Insulin Human Winthrop Basal cylinderampuller må kun anvendes med følgende penne:

-JuniorSTAR, som giver Insulin Human Winthrop Basal i dosisintervaller på 0,5 enheder

-OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 og AllStar, som alle giver Insulin Human Winthrop Basal i dosisintervaller på 1 enhed.

Disse cylinderampuller bør ikke bruges med andre former for flergangspenne, da dosisnøjagtighed kun er vist med ovenstående penne.

Ikke alle penne er nødvendigvis markedsført i alle lande.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Basal kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (1/10); almindelig: (1/100 til <1/10);

Usædvanlig: (1/1.000 til < 1/100); sjælden:( 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

 

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

 

reaktioner

 

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

 

generaliserede

 

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

 

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

 

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

 

kløe på

 

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

 

hævelse på

 

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middellang virkningstid, ATC kode: A10AC01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Basal (en isophaninsulinsuspension) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 3 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er

11 - 20 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Basal må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Basal må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Basal må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringtid efter første anvendelse af cylinderampullen

Cylinderampuller i brug ( i pennen) eller taget med som reserve kan anvendes i op til 4 uger og ikke

over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Pen med ampul isat må ikke opbevares i køleskab.

Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte cylinderampuller Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Basal må ikke komme i direkte berøring med frostbokse eller fryseelementer.

Opbevar cylinderampullen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Cylinderampuller i brug

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser.

3 ml suspension i en cylinderampul (type 1, farveløst glas), med et stempel (brombutylgummi (type 1)) og ombøjet låg (aluminium) med en prop (bromobutyl eller laminate af polyisoprene og bromobutylgummi (type 1)). Hver cylinderampul indeholder 3 kugler (rustfrit stål).

Findes i pakninger med 3, 4, 5, 6, 9 og 10 cylinderampuller. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Insulin-pen

Insulin Human Winthrop Basal cylinderampullerne må kun anvendes med pennene OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar eller JuniorSTAR (se pkt. 4.4). Ikke alle penne er nødvendigvis markedsført i alle lande.

Pennen skal anvendes som anbefalet i informationen fra fremstilleren af pennen.

Fremstillerens instruktioner for anvendelse af pennen skal følges nøje for isætning af cylinderampul, påsætning af injektionsnål og administration af insulin injektionen.

Hvis insulin-pennen er skadet eller ikke virker ordentligt (pga. mekaniske fejl) skal den kasseres, og en ny insulin pen tages i brug.

Hvis pennen ikke fungerer tilfredsstillende (se instruktionen for brug af pennen), kan suspensionen fra cylinderampullen trækkes op i en injektionssprøjte (der er hensigtsmæssig til insulin med 100 IE/ml) og derefter injiceres.

Cylinderampuller

Insulin Human Winthrop Basal skal før det sættes ind i pennen opbevares ved stuetemperatur i

1 - 2 timer og herefter rystes op for at kontrollere suspensionen. Det gøres bedst ved langsomt at vippe cylinderampullen frem og tilbage (mindst 10 gange). Hver cylinderampul indeholder tre små metalkugler, som fremmer oprystningen af suspensionen.

Når cylinderampullen er placeret i pennen, skal insulinet rystes op inden hver injektion. Det gøres bedst ved langsomt at vippe pennen frem og tilbage (mindst 10 gange).

Efter omrystning skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende, ellers må Insulin Human Winthrop Basal ikke anvendes. Dette er tilfældet, hvis fx suspensionen forbliver klar eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på cylinderampullens væg eller bund. Disse forandringer kan give cylinderampullen et rimfrostagtigt udseende. Sker dette, skal en ny cylinderampul med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til en ny cylinderampul.

Luftbobler skal så vidt muligt fjernes fra cylinderampullen inden injektionen (se brugsanvisningen for pennen). Tomme cylinderampuller må ikke genfyldes.

Insulin Human Winthrop Basal må administreres intravenøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Basal må i lighed med andre insulinpræparater ikke blandes med opløsninger, der indeholder reducerende stoffer som thioler og sulfitter. Opmærksomheden henledes på, at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Basal kan blandes med alle humane insulin formuleringer, men ikke med dem designet specifikt til brug i insulinpumper. Vedr. uforligelighed med andre insuliner, se pkt. 6.2.

Insulin Human Winthrop Basal cylinderampuller er ikke beregnet til, at andre insuliner kan iblandes i cylinderampullen.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/089

EU/1/06/368/022

EU/1/06/368/023

EU/1/06/368/094

EU/1/06/368/099

EU/1/06/368/024

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Basal findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Basal Solostar 100 IE/ml injektionsvæske, suspension i en fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hver pen indeholder 3 ml injektionsvæske, suspension svarende til 300 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Basal er en isophaninsulinsuspension.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension, i en fyldt pen.

Efter opblanding, mælkehvid suspension..

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Basal injiceres subkutant 45 - 60 min. før et måltid.

SoloStar doserer insulin i trin på 1 IE fra 1 enhed op til en maksimal engangsdosis på 80 enheder. Hver pen indeholder adskillige doser.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Basal indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Basal må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt før SoloStar anvendes.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Basal, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og – om nødvendigt – i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Basal anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Basal

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Anvendelse af pennen

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt før SoloStar anvendes. SoloStar skal anvendes som anbefalet i denne brugsanvisning (se pkt. 6.6).

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Basal kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (1/10); almindelig: (1/100 til, <1/10);

Usædvanlig: (1/1.000 til, < 1/100); sjælden:( 1/10.000, til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middellang virkningstid, ATC kode: A10AC01

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Basal (isophaninsulinsuspension) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 3 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 11 - 20 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Basal må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Basal må ikke blandes med nogen andre insuliner eller med insulinanaloger.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anvendelse af pennen

Penne i brug eller medtaget som reserve kan anvendes i op til 4 uger og ikke over 25°C væk fra direkte varme eller direkte lys.

Penne i brug må ikke opbevares i køleskab og skal beskyttes mod direkte varme eller lys. Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Ubrugte penne

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke fryses.

Insulin Human Winthrop Basal må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer. Opbevar pennen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Penne som er taget i brug

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser (art og indhold)

3 ml suspension i en cylinderampul (type1 farveløst glas) med et stempel (brombutylgummi (type 1)) og ombøjet låg (aluminium) med en prop (bromobutyl eller laminate af polyisoprene og brombutylgummi (type 1)).

Hver cylinderampul indeholder 3 metalkugler (rustfrit stål). Cylinderampullen er forseglet i en engangspen.

Pakningen indeholder ikke injektionsnåle. Findes i pakninger med 3, 4, 5, 6, 9 og 10 penne.

Ikke alle pakningsstøørresler er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Før første anvendelse skal Insulin Human Winthrop Basal opbevares ved stuetemperatur i 1 - 2 timer, og herefter rystes indholdet op, og suspensionen kontrolleres. Dette gøres bedst ved langsomt at vippe pennen frem og tilbage (mindst 10 gange). Hver cylinderampul indeholder tre små metalkugler, som fremmer oprystningen af suspensionen. Herefter skal insulinet rystes op igen før hver injektion.

Efter omrystning skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Basal må ikke anvendes, hvis dette ikke er tilfældet, fx hvis suspensionen forbliver klar eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på cylinderampullens væg eller bund. Disse forandringer kan give cylinderampullen et rimfrostagtigt udseende. Sker dette, skal en ny pen med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til en ny pen.

Tomme penne må aldrig genbruges, og skal kasseres på betryggende vis.

For at undgå overførsel af sygdomme, må pennen kun anvendes af den samme patient.

Opmærksomheden henledes på, at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Anvendelse af pennen.

Patienten skal opfordres til at læse brugsanvisningen i indlægssedlen omhyggeligt før SoloStar anvendes.

Penhætte

Nål til pen (ikke inkluderet)

 

Pendel

 

Beskyttelsessegl

Insulinbeholder

Dosisdisplay

Dosisskala Dosisknap

Ydre

Indre

Nål

Gummipakning

nålekapsel

nålekapsel

 

Skematisk diagram af pennen

Vigtig information vedrørende anvendelse af Solostar:

Før hver anvendelse skal en ny nål påsættes og sikkerhedstest udføres. Vælg ikke en dosis og/eller tryk ikke på dosisknappen uden nål påsat. Brug kun nåle som er kompatible med SoloStar.

Der skal udvises forsigtighed for at undgå skader ved et uheld med nålen og overførsel af infektioner.

SoloStar må aldrig anvendes hvis den er gået i stykker, eller hvis patienten ikke er sikker på at den virker ordentligt.

Patienten skal altid have en ekstra SoloStar tilgængelig i tilfælde af, at SoloStar pennen bliver væk eller går i stykker.

Opbevaringsbetingelser

Læs venligst sektion 6.4 vedrørende opbevaringsbetingelser for SoloStar.

Hvis SoloStar opbevares koldt, bør den tages ud 1-2 timer før injektion, for at varm den op. Kold insulin er mere smertefuldt at injicere.

Den brugte SoloStar bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

Vedligeholdelse

SoloStar skal beskyttes mod støv og snavs.

Ydersiden af SoloStar pennen kan rengøres ved at tørre den af med en fugtig klud.

Pennen må ikke skylles, vaskes eller smøres, da dette kan ødelægge den.

SoloStar er designet til at virke præcist og sikkert. Den bør håndteres med forsigtighed. Patienten bør undgå situationer hvor SoloStar kan blive ødelagt. Hvis patienten er bekymret for om SoloStar kan være ødelagt, skal patienten bruge en ny.

Trin 1. Kontrol af insulinet

Etiketten på pennen skal tjekkes for at sikre den indeholder den korrekte insulin. Insulin Human Winthrop SoloStar er hvid med en farvet dosisknap. Farven på dosisknappen varierer udfra hvilken formulering af Insulin Human Winthrop insulin der bruges.

Efter fjernelse af penhætten skal insulinets udseende skal også tjekkes:

Insulinsuspensionerne (Insulin Human Winthrop Basal eller Insulin Human Winthrop blandinger) skal blandes ved at vende SoloStar på hovedet mindst 10 gange, for at opslæmme insulinet igen. Pennen bør vendes forsigtigt for undgå skumdannelse i insulinbeholderen. Efter blanding skal insulinsuspenstionerne have et jævnt, mælkehvidt udseende.

Trin 2. Påsætning af nål

Kun nåle som er kompatible til brug med SoloStar må anvendes.

En ny steril nål skal altid bruges til hver injektion. Efter fjernelse af hætten skal nålen omhyggeligt sættes lige på pennen.

Trin 3. Udfør en sikkerhedstest

Før hver injektion skal der udføres en sikkerhedstest for at sikre at pennen og nålen virker rigtigt og for at fjerne luftbobler.

Der vælges en dosis på 2 enheder.

Ydre og indre nålekapsel fjernes.

Imens pennen holdes med nålen opad, bankes forsigtigt med en finger på insulinbeholderen, således at eventuelle luftbobler stiger op mod nålen.

Derefter trykkes dosisknappen helt i bund.

Hvis der afgives insulin ved nålespidsen, virker pennen og nålen korrekt.

Hvis der ikke afgives insulin ved nålespidsen, skal trin 3 gentages indtil der afgives insulin på nålespidsen.

Trin 4. Indstilling af insulindosis

Dosis kan indstilles i trin på 1 enhed fra minimum 1 enhed til maksimalt 80 enheder. Hvis der kræves en dosis på mere end 80 enheder, skal det gives som to eller flere injektioner.

Doseringsvinduet skal vise ”0” efter sikkerhedstesten. Doseringen kan derefter vælges.

Trin 5. Injektion af dosis

Patienten skal trænes i injektionsteknik af sundhedspersonale. Nålen stikkes ind i huden.

Dosisknappen trykkes helt i bund. Derefter holdes dosisknappen inde i 10 sekunder før nålen trækkes ud. Dette sikrer at hele insulindosis injiceres.

Trin 6. Fjernelse og bortskaffelse af nålen

Efter hver injektion skal nålen altid tages af og kasseres. Dette forhindrer smitte og/eller infektion, at der kommer luftbobler i insulinen eller lækage af insulin. Nåle må ikke genbruges.

Der skal udvises særlig forsigtighed ved fjernelse og bortskaffelse af nålen. De anbefalede retningslinier for fjernelse og bortskaffelse af nåle (f.eks. enkelthåndsteknikken ved påsætning af nålekapslen) skal følges for at reducere risikoen for uheldige skader med nålen og overførsel af infektionssygdomme.

Penhætten bør sættes på pennen igen.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/119

EU/1/06/368/120

EU/1/06/368/121

EU/1/06/368/122

EU/1/06/368/123

EU/1/06/368/124

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2008

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml injektionsvæske, suspension, i hætteglas

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hvert hætteglas indeholder 5 ml injektionsvæske, suspension svarende til 500 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 15 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 15% opløst insulin og 85% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i hætteglas.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 15 injiceres subkutant 30 - 45 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke indgives intravenøst og må ikke anvendes i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Kun injektionssprøjter beregnet til denne insulinstyrke (100 IE pr. ml) må anvendes. Injektionssprøjterne må ikke indeholde andre lægemidler eller rester heraf (f.eks. spor af heparin).

Insulin Human Winthrop Comb 15 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 15 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 15, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 15 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 15

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 15 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (≥1/10); almindelig: (≥1/100 til <1/10); Usædvanlig: (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden:( ≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 15 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 15% opløst insulin) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 - 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 2 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 11 - 20 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anbrud af hætteglasset

Produktet kan anvendes i op til 4 uger og ikke over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Det anbefales, at datoen for første brug noteres på hætteglassets etiket.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte hætteglas

Opbevares i køleskab ved (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte hætteglas

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

5 ml suspension i hætteglas (type 1 farveløst glas) med ombøjet hætte (aluminium), en prop (chlorbutylgummi (type 1)) og aftageligt låg (polypropylen).

Findes i pakninger med 1 og 5 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Fjern plastbeskyttelseshætten inden der første gang trækkes insulin op fra hætteglasset.

Insulinet skal resuspenderes umiddelbart før, det trækkes fra hætteglasset op i injektionssprøjten. Det gøres bedst ved at holde hætteglasset skråtstillet og rulle det frem og tilbage mellem håndfladerne. Hætteglasset må ikke rystes kraftigt, da dette kan ændre suspensionen (giver injektionsvæsken et rimfrostagtigt udseende, se nedenfor) og forårsage skumdannelse. Skum kan vanskeliggøre en korrekt afmåling af dosis.

Efter resuspendering skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke anvendes, hvis dette ikke kan opnås, f.eks. hvis suspensionen forbliver klar, eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på glassets væg eller bund. Disse forandringer kan give hætteglasset et rimfrostagtigt udseende. Sker dette skal et nyt hætteglas med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til et nyt hætteglas.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke administreres intravenøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 15 kan blandes med alle humane insulin formuleringer, men ikke med dem der er designet specifikt til brug i insulinpumper.

Når to forskellige insulintyper skal trækkes op i samme injektionssprøjte, tilrådes det at trække det korttidsvirkende insulin op først, så dets hætteglas ikke kontamineres med det langtidsvirkende præparat. Injektion bør foretages umiddelbart efter blandingen. Insulin i forskellige styrker (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/029

EU/1/06/368/030

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 15 40 IE/ml injektionsvæske, suspension, i hætteglas

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 40 IE human insulin (svarende til 1,4 mg).

Hvert hætteglas indeholder 10 ml injektionsvæske, suspension svarende til 400 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 15 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 15% opløst insulin og 85% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i hætteglas.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 15 injiceres subkutant 30 - 45 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥ 65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke indgives intravenøst og må ikke anvendes i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Kun injektionssprøjter beregnet til denne insulinstyrke (40 IE pr. ml) må anvendes. Injektionssprøjterne må ikke indeholde andre lægemidler eller rester heraf (f.eks. spor af heparin).

Insulin Human Winthrop Comb 15 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 15 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 15, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 15 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 15

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 15 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (1/10); almindelig: (1/100 til <1/10); Usædvanlig: (1/1.000 til < 1/100); sjælden:( 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 15 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 15% opløst insulin) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 - 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 2 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 11 - 20 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anbrud af hætteglasset

Produktet kan anvendes i op til 4 uger og ikke over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Det anbefales, at datoen for første brug noteres på hætteglassets etiket.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte hætteglas

Opbevares i køleskab ved (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte hætteglas

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

10 ml suspension i hætteglas (type 1 farveløst glas) med ombøjet hætte (aluminium), en prop (chlorbutylgummi (type 1)) og aftageligt låg (polypropylen).

Findes i pakninger med 1 og 5 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Fjern plastbeskyttelseshætten inden der første gang trækkes insulin op fra hætteglasset.

Insulinet skal resuspenderes umiddelbart før, det trækkes fra hætteglasset op i injektionssprøjten. Det gøres bedst ved at holde hætteglasset skråtstillet og rulle det frem og tilbage mellem håndfladerne. Hætteglasset må ikke rystes kraftigt, da dette kan ændre suspensionen (giver injektionsvæsken et rimfrostagtigt udseende, se nedenfor) og forårsage skumdannelse. Skum kan vanskeliggøre en korrekt afmåling af dosis.

Efter resuspendering skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke anvendes, hvis dette ikke kan opnås, f.eks. hvis suspensionen forbliver klar, eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på glassets væg eller bund. Disse forandringer kan give hætteglasset et rimfrostagtigt udseende. Sker dette skal et nyt hætteglas med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til et nyt hætteglas.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke administreres intravenøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 15 kan blandes med alle humane insulin formuleringer, men ikke med dem der er designet specifikt til brug i insulinpumper.

Når to forskellige insulintyper skal trækkes op i samme injektionssprøjte, tilrådes det at trække det korttidsvirkende insulin op først, så dets hætteglas ikke kontamineres med det langtidsvirkende præparat. Injektion bør foretages umiddelbart efter blandingen. Insulin i forskellige styrker (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/005

EU/1/06/368/006

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml injektionsvæske, suspension, i cylinderampul

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hver cylinderampul indeholder 3 ml injektionsvæske, suspension svarende til 300 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 15 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 15% opløst insulin og 85% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i cylinderampul.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 15 injiceres subkutant 30 - 45 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke indgives intravenøst og må ikke anvendes i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 15 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 15 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 15, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 15 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 15

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Penne, der kan bruges til Insulin Human Winthrop Comb 15 cylinderampuller

Insulin Human Winthrop Comb 15 cylinderampuller må kun anvendes med følgende penne:

-JuniorSTAR, som giver Insulin Human Winthrop Comb 15 i dosisintervaller på 0,5 enheder

-OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 og AllStar, som alle giver Insulin Human Winthrop Comb 15 i dosisintervaller på 1 enhed.

Disse cylinderampuller må ikke bruges med andre former for flergangspenne, da dosisnøjagtigheden kun er vist med ovenstående penne.

Ikke alle penne er nødvendigvis markedsført i alle lande.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 15 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (1/10); almindelig: (1/100 til <1/10);

Usædvanlig: (1/1.000 til < 1/100); sjælden:( 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

 

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

 

reaktioner

 

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

 

generaliserede

 

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

 

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

 

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

 

kløe på

 

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

 

hævelse på

 

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 15 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 15% opløst insulin) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 - 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 2 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 11 - 20 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringtid efter første anvendelse af cylinderampullen

Cylinderampuller i brug (i pennen) eller taget med som reserve kan anvendes i op til 4 uger og ikke

over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Pen med ampul isat må ikke opbevares i køleskab.

Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte cylinderampuller Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke komme i direkte berøring med frostbokse eller fryseelementer.

Opbevar cylinderampullen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Cylinderampuller i brug

For opbevaringsforhold for cylinderampuller i brug, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

3 ml suspension i cylinderampul (type 1 farveløst glas) med et stempel (brombutylgummi (type 1)) og ombøjet låg (aluminium) med en prop (bromobutyl eller laminate af polyisoprene og bromobutylgummi (type I)). Hver cylinderampul indeholder 3 metalkugler (rustfrit stål).

Findes i pakninger med 3, 4, 5, 6, 9 og 10 cylinderampuller. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Insulin-pen

Insulin Human Winthrop Comb 15 cylinderampullerne må kun anvendes med pennene OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar eller JuniorSTAR (se pkt. 4.4). Ikke alle penne er nødvendigvis markedsført i alle lande.

Pennen skal anvendes som anbefalet i informationen fra fremstilleren af pennen.

Fremstillerens instruktioner for anvendelse af pennen skal følges nøje for isætning af cylinderampul, påsætning af injektionsnål og administration af insulin injektionen.

Hvis insulin-pennen er skadet eller ikke virker ordentligt (pga. mekaniske fejl) skal den kasseres, og en ny insulin pen tages i brug.

Hvis pennen ikke fungerer tilfredsstillende (se instruktionen for brug af pennen), kan suspensionen fra cylinderampullen trækkes op i en injektionssprøjte (der er hensigtsmæssig til insulin med 100 IE/ml) og derefter injiceres.

Cylinderampuller

Insulin Human Winthrop Comb 15 skal før det sættes ind i pennen opbevares ved stuetemperatur i

1 - 2 timer og herefter resuspenderes for at kontrollere suspensionen. Det gøres bedst ved langsomt at vippe cylinderampullen frem og tilbage (mindst 10 gange). Hver cylinderampul indeholder tre små metalkugler, som fremmer oprystningen af suspensionen.

Efter resuspension skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende, ellers må Insulin Human Winthrop Comb 15 ikke anvendes. Dette er tilfældet, hvis f.eks. suspensionen forbliver klar eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på cylinderampullens væg eller bund. Disse forandringer kan give cylinderampullen et rimfrostagtigt udseende. Sker dette, skal en ny cylinderampul med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til en ny cylinderampul.

Luftbobler skal så vidt muligt fjernes fra cylinderampullen inden injektionen (se brugsanvisningen for pennen). Tomme cylinderampuller må ikke genfyldes.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke indgives intravanøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 15 kan blandes med alle human insulin formuleringer, men ikke med dem designet specifikt til brug i insulinpumper. Vedr. uforligelighed med andre insuliner, se pkt. 6.2.

Insulin Human Winthrop Comb 15 cylinderampuller er ikke beregnet til, at andre insuliner kan iblandes i cylinderampullen.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/090

EU/1/06/368/031

EU/1/06/368/032

EU/1/06/368/095

EU/1/06/368/100

EU/1/06/368/033

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 15 Solostar 100 IE/ml injektionsvæske, suspension i en fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hver pen indeholder 3 ml injektionsvæske, suspension svarende til 300 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 15 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 15% opløst insulin og 85% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension, i en fyldt pen.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 15 injiceres subkutant 30 - 45 min. før et måltid.

SoloStar doserer insulin i trin på 2 IE op til en maksimal engangsdosis på 40 IE.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 15 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 15 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt før SoloStar anvendes.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 15, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og – om nødvendigt – i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 15 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 15

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Anvendelse af pennen

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt før SoloStar anvendes. SoloStar skal anvendes som anbefalet i denne brugsanvisning (se pkt. 6.6).

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 15 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (1/10); almindelig: (1/100 til <1/10); Usædvanlig: (1/1.000 til < 1/100); sjælden:( 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 15 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 15% opløst insulin) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 - 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 2 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 11 - 20 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med nogen andre insuliner eller med insulinanaloger.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anvendelse af pennen

Penne i brug eller medtaget som reserve kan anvendes i op til 4 uger og ikke over 25°C væk fra direkte varme eller direkte lys.

Penne i brug må ikke opbevares i køleskab og skal beskyttes mod direkte varme eller lys. Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Ubrugte penne

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke fryses.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer.

Opbevar pennen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Penne som er taget i brug

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

3 ml suspension i en cylinderampul (type 1 farveløst glas) med et stempel (brombutylgummi (type 1)), ombøjet låg (aluminium) med en prop (bromobutyl eller laminate af polyisoprene og bromobutylgummi (type 1)).

Hver cylinderampul indeholder 3 kugler (rustfrit stål). Cylinderampullen er forseglet i en engangspen. Pakningen indeholder ikke injektionsnåle.

Findes i pakninger med 3, 4, 5, 6, 9 og 10 penne.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Før første anvendelse skal Insulin Human Winthrop Comb 15 opbevares ved stuetemperatur i 1 - 2 timer, og herefter rystes indholdet op, og suspensionen kontrolleres. Dette gøres bedst ved

langsomt at vippe pennen frem og tilbage (mindst 10 gange). Hver cylinderampul indeholder tre små metalkugler, som fremmer oprystningen af suspensionen. Herefter skal insulinet rystes op igen før hver injektion.

Efter omrystning skal væsken have et homogent mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke anvendes, hvis dette ikke er tilfældet, fx hvis suspensionen forbliver klar eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på cylinderampullens væg eller bund. Disse forandringer kan give cylinderampullen et rimfrostagtigt udseende. Sker dette, skal en ny pen med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til en ny pen.

Tomme penne må aldrig genbruges, og skal kasseres på betryggende vis.

For at undgå overførsel af sygdomme, må pennen kun anvendes af den samme patient.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Anvendelse af pennen.

Patienten skal opfordres til at læse brugsanvisningen i indlægssedlen omhyggeligt før SoloStar anvendes.

Penhætte

Nål til pen (ikke inkluderet)

 

Pendel

 

Beskyttelsessegl

Insulinbeholder

Dosisdisplay

Dosisskala Dosisknap

Ydre

Indre

Nål

Gummipakning

nålekapsel

nålekapsel

 

Skematisk diagram af pennen

Vigtig information vedrørende anvendelse af Solostar:

Før hver anvendelse skal en ny nål påsættes og sikkerhedstest udføres. Vælg ikke en dosis og/eller tryk ikke på dosisknappen uden nål påsat. Brug kun nåle som er kompatible med SoloStar.

Der skal udvises forsigtighed for at undgå skader ved et uheld med nålen og overførsel af infektioner.

SoloStar må aldrig anvendes hvis den er gået i stykker, eller hvis patienten ikke er sikker på at den virker ordentligt.

Patienten skal altid have en ekstra SoloStar tilgængelig i tilfælde af, at SoloStar pennen bliver væk eller går i stykker.

Opbevaringsbetingelser

Læs venligst sektion 6.4 vedrørende opbevaringsbetingelser for SoloStar.

Hvis SoloStar opbevares koldt, bør den tages ud 1-2 timer før injektion, for at varm den op. Kold insulin er mere smertefuldt at injicere.

Den brugte SoloStar bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

Vedligeholdelse

SoloStar skal beskyttes mod støv og snavs.

Ydersiden af SoloStar pennen kan rengøres ved at tørre den af med en fugtig klud.

Pennen må ikke skylles, vaskes eller smøres, da dette kan ødelægge den.

SoloStar er designet til at virke præcist og sikkert. Den bør håndteres med forsigtighed. Patienten bør undgå situationer hvor SoloStar kan blive ødelagt. Hvis patienten er bekymret for om SoloStar kan være ødelagt, skal patienten bruge en ny.

Trin 1. Kontrol af insulinet

Etiketten på pennen skal tjekkes for at sikre den indeholder den korrekte insulin. Insulin Human Winthrop SoloStar er hvid med en farvet dosisknap. Farven på dosisknappen varierer udfra hvilken formulering af Insulin Human Winthrop insulin der bruges.

Efter fjernelse af penhætten skal insulinets udseende skal også tjekkes:

Insulinsuspensionerne (Insulin Human Winthrop Basal eller Insulin Human Winthrop blandinger) skal blandes ved at vende SoloStar på hovedet mindst 10 gange, for at opslæmme insulinet igen. Pennen bør vendes forsigtigt for undgå skumdannelse i insulinbeholderen. Efter blanding skal insulinsuspensionerne have et jævnt, mælkehvidt udseende.

Trin 2. Påsætning af nål

Kun nåle som er kompatible til brug med SoloStar må anvendes.

En ny steril nål skal altid bruges til hver injektion. Efter fjernelse af hætten skal nålen omhyggeligt sættes lige på pennen.

Trin 3. Udfør en sikkerhedstest

Før hver injektion skal der udføres en sikkerhedstest for at sikre at pennen og nålen virker rigtigt og for at fjerne luftbobler.

Der vælges en dosis på 2 enheder.

Ydre og indre nålekapsel fjernes.

Imens pennen holdes med nålen opad, bankes forsigtigt med en finger på insulinbeholderen, således at eventuelle luftbobler stiger op mod nålen.

Derefter trykkes dosisknappen helt i bund.

Hvis der afgives insulin ved nålespidsen, virker pennen og nålen korrekt.

Hvis der ikke afgives insulin ved nålespidsen, skal trin 3 gentages indtil der afgives insulin på nålespidsen.

Trin 4. Indstilling af insulindosis

Dosis kan indstilles i trin på 1 enhed fra minimum 1 enhed til maksimalt 80 enheder. Hvis der kræves en dosis på mere end 80 enheder, skal det gives som to eller flere injektioner.

Doseringsvinduet skal vise ”0” efter sikkerhedstesten. Doseringen kan derefter vælges.

Trin 5. Injektion af dosis

Patienten skal trænes i injektionsteknik af sundhedspersonale. Nålen stikkes ind i huden.

Dosisknappen trykkes helt i bund. Derefter holdes dosisknappen inde i 10 sekunder før nålen trækkes ud. Dette sikrer at hele insulindosis injiceres.

Trin 6. Fjernelse og bortskaffelse af nålen

Efter hver injektion skal nålen altid tages af og kasseres. Dette forhindrer smitte og/eller infektion, at der kommer luftbobler i insulinen eller lækage af insulin. Nåle må ikke genbruges.

Der skal udvises særlig forsigtighed ved fjernelse og bortskaffelse af nålen. De anbefalede retningslinier for fjernelse og bortskaffelse af nåle (f.eks. enkelthåndsteknikken ved påsætning af nålekapslen) skal følges for at reducere risikoen for uheldige skader med nålen og overførsel af infektionssygdomme.

Penhætten bør sættes på pennen igen.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/125

EU/1/06/368/126

EU/1/06/368/127

EU/1/06/368/128

EU/1/06/368/129

EU/1/06/368/130

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2008

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml injektionsvæske, suspension, i hætteglas

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hvert hætteglas indeholder 5 ml injektionsvæske, suspension svarende til 500 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 25 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 25% opløst insulin og 75% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin 25 fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i hætteglas.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 25 injiceres subkutant 30 - 45 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke indgives intravenøst og må ikke anvendes i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Kun injektionssprøjter beregnet til denne insulinstyrke (100 IE pr. ml) må anvendes. Injektionssprøjterne må ikke indeholde andre lægemidler eller rester heraf (f.eks. spor af heparin).

Insulin Human Winthrop Comb 25 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 25 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 25, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 25 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 25

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 25 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (≥1/10); almindelig: (≥1/100 til <1/10); Usædvanlig: (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden:( ≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 25 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 25% opløst insulin) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 - 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 2 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 12 - 19 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anbrud af hætteglasset

Produktet kan anvendes i op til 4 uger og ikke over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Det anbefales, at datoen for første brug noteres på hætteglassets etiket.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte hætteglas

Opbevares i køleskab ved (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte hætteglas

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

5 ml suspension i hætteglas (type 1 af farveløst glas) med ombøjet hætte (aluminium), en prop (chlorbutylgummi (type 1)) og aftageligt låg (polypropylen).

Findes i pakninger med 1 og 5 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Fjern plastbeskyttelseshætten inden der første gang trækkes insulin op fra hætteglasset.

Insulinet skal resuspenderes umiddelbart før, det trækkes fra hætteglasset op i injektionssprøjten. Det gøres bedst ved at holde hætteglasset skråtstillet og rulle det frem og tilbage mellem håndfladerne. Hætteglasset må ikke rystes kraftigt, da dette kan ændre suspensionen (giver injektionsvæsken et rimfrostagtigt udseende, se nedenfor) og forårsage skumdannelse. Skum kan vanskeliggøre en korrekt afmåling af dosis.

Efter resuspendering skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke anvendes, hvis dette ikke kan opnås, f.eks. hvis suspensionen forbliver klar, eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på glassets væg eller bund. Disse forandringer kan give hætteglasset et rimfrostagtigt udseende. Sker dette skal et nyt hætteglas med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til et nyt hætteglas.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke administreres intravenøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 25 kan blandes med alle humane insulin formuleringer, men ikke med dem der er designet specifikt til brug i insulinpumper.

Når to forskellige insulintyper skal trækkes op i samme injektionssprøjte, tilrådes det at trække det korttidsvirkende insulin op først, så dets hætteglas ikke kontamineres med det langtidsvirkende præparat. Injektion bør foretages umiddelbart efter blandingen. Insulin i forskellige styrker (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/038

EU/1/06/368/039

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 25 40 IE/ml injektionsvæske, suspension, i hætteglas

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 40 IE human insulin (svarende til 1,4 mg). Hvert hætteglas indeholder 10 ml injektionsvæske, suspension svarende til 400 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 25 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 25% opløst insulin og 75% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i hætteglas.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 25 injiceres subkutant 30 - 45 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥ 65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke indgives intravenøst og må ikke anvendes i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Kun injektionssprøjter beregnet til denne insulinstyrke (40 IE pr. ml) må anvendes. Injektionssprøjterne må ikke indeholde andre lægemidler eller rester heraf (f.eks. spor af heparin).

Insulin Human Winthrop Comb 25 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 25 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 25, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 25 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 25

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 25 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (≥1/10); almindelig: (≥1/100 til <1/10); Usædvanlig: (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden:( ≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 25 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 25% opløst insulin) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 - 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 2 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 12 - 19 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anbrud af hætteglasset

Produktet kan anvendes i op til 4 uger og ikke over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Det anbefales, at datoen for første brug noteres på hætteglassets etiket.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte hætteglas

Opbevares i køleskab ved (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte hætteglas

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

10 ml suspension i hætteglas (type 1 farveløst glas) med ombøjet hætte (aluminium), en prop (chlorbutylgummi (type 1)) og aftageligt låg (polypropylen).

Findes i pakninger med 1 og 5 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Fjern plastbeskyttelseshætten inden der første gang trækkes insulin op fra hætteglasset.

Insulinet skal resuspenderes umiddelbart før, det trækkes fra hætteglasset op i injektionssprøjten. Det gøres bedst ved at holde hætteglasset skråtstillet og rulle det frem og tilbage mellem håndfladerne. Hætteglasset må ikke rystes kraftigt, da dette kan ændre suspensionen (giver injektionsvæsken et rimfrostagtigt udseende, se nedenfor) og forårsage skumdannelse. Skum kan vanskeliggøre en korrekt afmåling af dosis.

Efter resuspension skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke anvendes, hvis dette ikke kan opnås, f.eks. hvis suspensionen forbliver klar, eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på glassets væg eller bund. Disse forandringer kan give hætteglasset et rimfrostagtigt udseende. Sker dette skal et nyt hætteglas med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til et nyt hætteglas.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke administreres intravenøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 25 kan blandes med alle humane insulin formuleringer, men ikke med dem der er designet specifikt til brug i insulinpumper.

Når to forskellige insulintyper skal trækkes op i samme injektionssprøjte, tilrådes det at trække det korttidsvirkende insulin op først, så dets hætteglas ikke kontamineres med det langtidsvirkende præparat. Injektion bør foretages umiddelbart efter blandingen. Insulin i forskellige styrker (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/007

EU/1/06/368/008

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml injektionsvæske, suspension, i cylinderampul

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hver cylinderampul indeholder 3 ml injektionsvæske, suspension svarende til 300 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 25 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 25% opløst insulin og 75% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i cylinderampul.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 25 injiceres subkutant 30 - 45 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke indgives intravenøst og må ikke anvendes i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 25 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 25 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 25, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 25 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 25

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Penne, der kan bruges til Insulin Human Winthrop Comb 25 cylinderampuller

Insulin Human Winthrop Comb 25 cylinderampuller må kun anvendes med følgende penne:

-JuniorSTAR, som giver Insulin Human Winthrop Comb 25 i dosisintervaller på 0,5 enheder

-OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 og AllStar, som alle giver Insulin Human Winthrop Comb 25 i dosisintervaller på 1 enhed.

Disse cylinderampuller må ikke bruges med andre former for flergangspenne, da dosisnøjagtigheden kun er vist med ovenstående penne.

Ikke alle penne er nødvendigvis markedsført i alle lande.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 25 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (≥1/10); almindelig: (≥1/100 til <1/10);

Usædvanlig: (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden:( ≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 25 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 25% opløst insulin) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 - 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 2 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 12 - 19 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringtid efter første anvendelse af cylinderampullen

Cylinderampuller i brug (i pennen) eller taget med som reserve kan anvendes i op til 4 uger og ikke

over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Pen med ampul isat må ikke opbevares i køleskab.

Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte cylinderampuller Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke komme i direkte berøring med frostbokse eller fryseelementer.

Opbevar cylinderampullen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Cylinderampuller i brug

For opbevaringsforhold for cylinderampuller i brug, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

3 ml suspension i cylinderampul (type 1 farveløs glas) med et stempel (brombutylgummi (type 1)) og ombøjet låg (aluminium) med en prop (bromobutyl eller laminate af polyisoprene og bromobutylgummi (type I)). Hver cylinderampul indeholder 3 metalkugler (rustfrit stål).

Findes i pakninger med 3, 4, 5, 6, 9 og 10 cylinderampuller. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Insulin-pen

Insulin Human Winthrop Comb 25 cylinderampullerne må kun anvendes med pennene OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar eller JuniorSTAR (se pkt. 4.4). Ikke alle penne er nødvendigvis markedsført i alle lande.

Pennen skal anvendes som anbefalet i informationen fra fremstilleren af pennen.

Fremstillerens instruktioner for anvendelse af pennen skal følges nøje for isætning af cylinderampul, påsætning af injektionsnål og administration af insulin injektionen.

Hvis insulin-pennen er skadet eller ikke virker ordentligt (pga. mekaniske fejl) skal den kasseres, og en ny insulin pen tages i brug.

Hvis pennen ikke fungerer tilfredsstillende (se instruktionen for brug af pennen), kan suspensionen fra cylinderampullen trækkes op i en injektionssprøjte (der er hensigtsmæssig til insulin med 100 IE/ml) og derefter injiceres.

Cylinderampuller

Insulin Human Winthrop Comb 25 skal før det sættes ind i pennen opbevares ved stuetemperatur i

1 - 2 timer og herefter resuspenderes for at kontrollere suspensionen. Det gøres bedst ved langsomt at vippe cylinderampullen frem og tilbage (mindst 10 gange). Hver cylinderampul indeholder tre små metalkugler, som fremmer oprystningen af suspensionen.

Efter resuspension skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende, ellers må Insulin Human Winthrop Comb 25 ikke anvendes. Dette er tilfældet, hvis f.eks. suspensionen forbliver klar eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på cylinderampullens væg eller bund. Disse forandringer kan give cylinderampullen et rimfrostagtigt udseende. Sker dette, skal en ny cylinderampul med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til en ny cylinderampul.

Luftbobler skal så vidt muligt fjernes fra cylinderampullen inden injektionen (se brugsanvisningen for pennen). Tomme cylinderampuller må ikke genfyldes.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke indgives intravanøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 25 kan blandes med alle human insulin formuleringer, men ikke med dem designet specifikt til brug i insulinpumper. Vedr. uforligelighed med andre insuliner, se pkt. 6.2.

Insulin Human Winthrop Comb 25 cylinderampuller er ikke beregnet til, at andre insuliner kan iblandes i cylinderampullen.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/091

EU/1/06/368/040

EU/1/06/368/041

EU/1/06/368/096

EU/1/06/368/101

EU/1/06/368/042

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 25 SoloStar 100 IE/ml injektionsvæske, suspension i en fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hver pen indeholder 3 ml injektionsvæske, suspension svarende til 300 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 25 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 25% opløst insulin og 75% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension, i en fyldt pen.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 25 injiceres subkutant 30 - 45 min. før et måltid.

SoloStar doserer insulin i trin på 2 IE op til en maksimal engangsdosis på 40 IE.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 25 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 25 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt før SoloStar anvendes.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 25, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og – om nødvendigt – i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 25 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 25

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Anvendelse af pennen

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt før SoloStar anvendes. SoloStar skal anvendes som anbefalet i denne brugsanvisning (se pkt. 6.6).

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 25 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (1/10); almindelig: (1/100 til <1/10); Usædvanlig: (1/1.000 til < 1/100); sjælden:( 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 25 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 25% opløst insulin) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 - 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 2 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 12 - 19 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke blandes med nogen andre insuliner eller med insulinanaloger.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anvendelse af pennen

Penne i brug eller medtaget som reserve kan anvendes i op til 4 uger og ikke over 25°C væk fra direkte varme eller direkte lys.

Penne i brug må ikke opbevares i køleskab og skal beskyttes mod direkte varme eller lys. Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Ubrugte penne

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke fryses.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer.

Opbevar pennen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Penne som er taget i brug

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

3 ml suspension i en cylinderampul (type 1 farveløst glas) med et stempel (brombutylgummi (type 1)) og ombøjet låg (aluminium) med en prop (bromobutyl eller laminate af polyisoprene og bromobutylgummi) (type 1)). Hver cylinderampul indeholder 3 kugler (rustfrit stål). Cylinderampullen er forseglet i en engangspen. Pakningen indeholder ikke injektionsåle

Findes i pakninger med 3, 4, 5, 6, 9 og 10 penne.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Før første anvendelse skal Insulin Human Winthrop Comb 25 opbevares ved stuetemperatur i 1 - 2 timer, og herefter rystes indholdet op, og suspensionen kontrolleres. Dette gøres bedst ved

langsomt at vippe pennen frem og tilbage (mindst 10 gange). Hver cylinderampul indeholder tre små metalkugler, som fremmer oprystningen af suspensionen. Herefter skal insulinet rystes op igen før hver injektion.

Efter omrystning skal væsken have et homogent mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke anvendes, hvis dette ikke er tilfældet, fx hvis suspensionen forbliver klar eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på cylinderampullens væg eller bund. Disse forandringer kan give cylinderampullen et rimfrostagtigt udseende. Sker dette, skal en ny pen med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til en ny pen.

Tomme penne må aldrig genbruges, og skal kasseres på betryggende vis.

For at undgå overførsel af sygdomme, må pennen kun anvendes af den samme patient.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Anvendelse af pennen.

Patienten skal opfordres til at læse brugsanvisningen i indlægssedlen omhyggeligt før SoloStar anvendes.

Penhætte

Nål til pen (ikke inkluderet)

 

Pendel

 

Beskyttelsessegl

Insulinbeholder

Dosisdisplay

Dosisskala Dosisknap

Ydre

Indre

Nål

Gummipakning

nålekapsel

nålekapsel

 

Skematisk diagram af pennen

Vigtig information vedrørende anvendelse af Solostar:

Før hver anvendelse skal en ny nål påsættes og sikkerhedstest udføres. Vælg ikke en dosis og/eller tryk ikke på dosisknappen uden nål påsat. Brug kun nåle som er kompatible med SoloStar.

Der skal udvises forsigtighed for at undgå skader ved et uheld med nålen og overførsel af infektioner.

SoloStar må aldrig anvendes hvis den er gået i stykker, eller hvis patienten ikke er sikker på at den virker ordentligt.

Patienten skal altid have en ekstra SoloStar tilgængelig i tilfælde af, at SoloStar pennen bliver væk eller går i stykker.

Opbevaringsbetingelser

Læs venligst sektion 6.4 vedrørende opbevaringsbetingelser for SoloStar.

Hvis SoloStar opbevares koldt, bør den tages ud 1-2 timer før injektion, for at varm den op. Kold insulin er mere smertefuldt at injicere.

Den brugte SoloStar bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

Vedligeholdelse

SoloStar skal beskyttes mod støv og snavs.

Ydersiden af SoloStar pennen kan rengøres ved at tørre den af med en fugtig klud.

Pennen må ikke skylles, vaskes eller smøres, da dette kan ødelægge den.

SoloStar er designet til at virke præcist og sikkert. Den bør håndteres med forsigtighed. Patienten bør undgå situationer hvor SoloStar kan blive ødelagt. Hvis patienten er bekymret for om SoloStar kan være ødelagt, skal patienten bruge en ny.

Trin 1. Kontrol af insulinet

Etiketten på pennen skal tjekkes for at sikre den indeholder den korrekte insulin. Insulin Human Winthrop SoloStar er hvid med en farvet dosisknap. Farven på dosisknappen varierer udfra hvilken formulering af Insulin Human Winthrop insulin der bruges.

Efter fjernelse af penhætten skal insulinets udseende skal også tjekkes:

Insulinsuspensionerne (Insulin Human Winthrop Basal eller Insulin Human Winthrop blandinger) skal blandes ved at vende SoloStar på hovedet mindst 10 gange, for at opslæmme insulinet igen. Pennen bør vendes forsigtigt for undgå skumdannelse i insulinbeholderen. Efter blanding skal insulinsuspensionerne have et jævnt, mælkehvidt udseende.

Trin 2. Påsætning af nål

Kun nåle som er kompatible til brug med SoloStar må anvendes.

En ny steril nål skal altid bruges til hver injektion. Efter fjernelse af hætten skal nålen omhyggeligt sættes lige på pennen.

Trin 3. Udfør en sikkerhedstest

Før hver injektion skal der udføres en sikkerhedstest for at sikre at pennen og nålen virker rigtigt og for at fjerne luftbobler.

Der vælges en dosis på 2 enheder.

Ydre og indre nålekapsel fjernes.

Imens pennen holdes med nålen opad, bankes forsigtigt med en finger på insulinbeholderen, således at eventuelle luftbobler stiger op mod nålen.

Derefter trykkes dosisknappen helt i bund.

Hvis der afgives insulin ved nålespidsen, virker pennen og nålen korrekt.

Hvis der ikke afgives insulin ved nålespidsen, skal trin 3 gentages indtil der afgives insulin på nålespidsen.

Trin 4. Indstilling af insulindosis

Dosis kan indstilles i trin på 1 enhed fra minimum 1 enhed til maksimalt 80 enheder. Hvis der kræves en dosis på mere end 80 enheder, skal det gives som to eller flere injektioner.

Doseringsvinduet skal vise ”0” efter sikkerhedstesten. Doseringen kan derefter vælges.

Trin 5. Injektion af dosis

Patienten skal trænes i injektionsteknik af sundhedspersonale. Nålen stikkes ind i huden.

Dosisknappen trykkes helt i bund. Derefter holdes dosisknappen inde i 10 sekunder før nålen trækkes ud. Dette sikrer at hele insulindosis injiceres.

Trin 6. Fjernelse og bortskaffelse af nålen

Efter hver injektion skal nålen altid tages af og kasseres. Dette forhindrer smitte og/eller infektion, at der kommer luftbobler i insulinen eller lækage af insulin. Nåle må ikke genbruges.

Der skal udvises særlig forsigtighed ved fjernelse og bortskaffelse af nålen. De anbefalede retningslinier for fjernelse og bortskaffelse af nåle (f.eks. enkelthåndsteknikken ved påsætning af nålekapslen) skal følges for at reducere risikoen for uheldige skader med nålen og overførsel af infektionssygdomme.

Penhætten bør sættes på pennen igen.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/131

EU/1/06/368/132

EU/1/06/368/133

EU/1/06/368/134

EU/1/06/368/135

EU/1/06/368/136

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2008

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 30 100 IE/ml injektionsvæske, suspension, i hætteglas

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hvert hætteglas indeholder 5 ml injektionsvæske, suspension svarende til 500 IE insulin, eller 10 ml injektionsvæske, suspension svarende til 1000 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 30 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 30% opløst insulin og 70% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i hætteglas.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 30 injiceres subkutant 30 - 45 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke indgives intravenøst og må ikke anvendes i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Kun injektionssprøjter beregnet til denne insulinstyrke (100 IE pr. ml) må anvendes. Injektionssprøjterne må ikke indeholde andre lægemidler eller rester heraf (f.eks. spor af heparin).

Insulin Human Winthrop Comb 30 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 30 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 30, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 30 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 30

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 15 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (1/10); almindelig: (1/100 til <1/10); Usædvanlig: (1/1.000 til < 1/100); sjælden:( 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 30 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 25% opløst insulin) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 - 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 2 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 12 - 19 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 30 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 30 må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 30 må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anbrud af hætteglasset

Produktet kan anvendes i op til 4 uger og ikke over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Det anbefales, at datoen for første brug noteres på hætteglassets etiket.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte hætteglas

Opbevares i køleskab ved (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Comb 30 må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte hætteglas

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

5 ml suspension i hætteglas og 10 ml suspension i et hætteglas (type 1 af farveløst glas) med ombøjet hætte (aluminium), en prop (chlorbutylgummi (type 1)) og aftageligt låg (polypropylen).

Findes i pakninger med 1 og 5 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Fjern plastbeskyttelseshætten inden der første gang trækkes insulin op fra hætteglasset.

Insulinet skal resuspenderes umiddelbart før, det trækkes fra hætteglasset op i injektionssprøjten. Det gøres bedst ved at holde hætteglasset skråtstillet og rulle det frem og tilbage mellem håndfladerne. Hætteglasset må ikke rystes kraftigt, da dette kan ændre suspensionen (giver injektionsvæsken et rimfrostagtigt udseende, se nedenfor) og forårsage skumdannelse. Skum kan vanskeliggøre en korrekt afmåling af dosis.

Efter resuspendering skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Comb 30 må ikke anvendes, hvis dette ikke kan opnås, f.eks. hvis suspensionen forbliver klar, eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på glassets væg eller bund. Disse forandringer kan give hætteglasset et rimfrostagtigt udseende. Sker dette skal et nyt hætteglas med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til et nyt hætteglas.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke administreres intravenøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 30 kan blandes med alle humane insulin formuleringer, men ikke med dem der er designet specifikt til brug i insulinpumper.

Når to forskellige insulintyper skal trækkes op i samme injektionssprøjte, tilrådes det at trække det korttidsvirkende insulin op først, så dets hætteglas ikke kontamineres med det langtidsvirkende præparat. Injektion bør foretages umiddelbart efter blandingen. Insulin i forskellige styrker (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/143

EU/1/06/368/144

EU/1/06/368/173

EU/1/06/368/174

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 30 100 IE/ml injektionsvæske, suspension, i cylinderampul

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hver cylinderampul indeholder 3 ml injektionsvæske, suspension svarende til 300 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 30 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 30% opløst insulin og 70% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i cylinderampul.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 30 injiceres subkutant 30 - 45 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke indgives intravenøst og må ikke anvendes i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 30 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 30 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 30, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og –om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 30 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 30

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Penne, der kan bruges til Insulin Human Winthrop Comb 30 cylinderampuller

Insulin Human Winthrop Comb 30 cylinderampuller må kun anvendes med følgende penne:

-JuniorSTAR, som giver Insulin Human Winthrop Comb 30 i dosisintervaller på 0,5 enheder

-OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 og AllStar, som alle giver Insulin Human Winthrop Comb 30 i dosisintervaller på 1 enhed.

Disse cylinderampuller må ikke bruges med andre former for flergangspenne, da dosisnøjagtigheden kun er vist med ovenstående penne.

Ikke alle penne er nødvendigvis markedsført i alle lande.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidate (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 30 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (≥1/10); almindelig: (≥1/100 til <1/10);

Usædvanlig: (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden:( ≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 30 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 25% opløst insulin) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 - 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 2 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 12 - 19 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 30 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 30 må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 30 må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringtid efter første anvendelse af cylinderampullen

Cylinderampuller i brug (i pennen) eller taget med som reserve kan anvendes i op til 4 uger og ikke

over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Pen med ampul isat må ikke opbevares i køleskab.

Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte cylinderampuller Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Comb 30 må ikke komme i direkte berøring med frostbokse eller fryseelementer.

Opbevar cylinderampullen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Cylinderampuller i brug

For opbevaringsforhold for cylinderampuller i brug, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

3 ml suspension i cylinderampul (type 1 farveløs glas) med et stempel (brombutylgummi (type 1)) og ombøjet låg (aluminium) med en prop (bromobutyl eller laminate af polyisoprene og bromobutylgummi (type I)). Hver cylinderampul indeholder 3 metalkugler (rustfrit stål).

Findes i pakninger med 3, 4, 5, 6, 9 og 10 cylinderampuller. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Insulin-pen

Insulin Human Winthrop Comb 30 cylinderampullerne må kun anvendes med pennene OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar eller JuniorSTAR (se pkt. 4.4). Ikke alle penne er nødvendigvis markedsført i alle lande.

Pennen skal anvendes som anbefalet i informationen fra fremstilleren af pennen.

Fremstillerens instruktioner for anvendelse af pennen skal følges nøje for isætning af cylinderampul, påsætning af injektionsnål og administration af insulin injektionen.

Hvis insulin-pennen er skadet eller ikke virker ordentligt (pga. mekaniske fejl) skal den kasseres, og en ny insulin pen tages i brug.

Hvis pennen ikke fungerer tilfredsstillende (se instruktionen for brug af pennen), kan suspensionen fra cylinderampullen trækkes op i en injektionssprøjte (der er hensigtsmæssig til insulin med 100 IE/ml) og derefter injiceres.

Cylinderampuller

Insulin Human Winthrop Comb 30 skal før det sættes ind i pennen opbevares ved stuetemperatur i

1 - 2 timer og herefter resuspenderes for at kontrollere suspensionen. Det gøres bedst ved langsomt at vippe cylinderampullen frem og tilbage (mindst 10 gange). Hver cylinderampul indeholder tre små metalkugler, som fremmer oprystningen af suspensionen.

Efter resuspension skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende, ellers må Insulin Human Winthrop Comb 30 ikke anvendes. Dette er tilfældet, hvis f.eks. suspensionen forbliver klar eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på cylinderampullens væg eller bund. Disse forandringer kan give cylinderampullen et rimfrostagtigt udseende. Sker dette, skal en ny cylinderampul med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til en ny cylinderampul.

Luftbobler skal så vidt muligt fjernes fra cylinderampullen inden injektionen (se brugsanvisningen for pennen). Tomme cylinderampuller må ikke genfyldes.

Insulin Human Winthrop Comb 30 må ikke indgives intravanøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 30 kan blandes med alle human insulin formuleringer, men ikke med dem designet specifikt til brug i insulinpumper. Vedr. uforligelighed med andre insuliner, se pkt. 6.2.

Insulin Human Winthrop Comb 30 cylinderampuller er ikke beregnet til, at andre insuliner kan iblandes i cylinderampullen.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/145

EU/1/06/368/146

EU/1/06/368/147

EU/1/06/368/148

EU/1/06/368/149

EU/1/06/368/150

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 30 SoloStar 100 IE/ml injektionsvæske, suspension i en fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hver pen indeholder 3 ml injektionsvæske, suspension svarende til 300 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 30 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 30% opløst insulin og 70% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension, i en fyldt pen.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 30 injiceres subkutant 30 - 45 min. før et måltid.

SoloStar doserer insulin i trin på 2 IE op til en maksimal engangsdosis på 40 IE.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 30 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 30 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt før SoloStar anvendes.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 30, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og – om nødvendigt – i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 30 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 30

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Anvendelse af pennen

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt før SoloStar anvendes. SoloStar skal anvendes som anbefalet i denne brugsanvisning (se pkt. 6.6).

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 30 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (1/10); almindelig: (1/100 til <1/10); Usædvanlig: (1/1.000 til < 1/100); sjælden:( 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 30 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 25% opløst insulin) er et insulin med gradvist indsættende og langvarig virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 - 60 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 2 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 12 - 19 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 30 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 30 må ikke blandes med nogen andre insuliner eller med insulinanaloger.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anvendelse af pennen

Penne i brug eller medtaget som reserve kan anvendes i op til 4 uger og ikke over 25°C væk fra direkte varme eller direkte lys.

Penne i brug må ikke opbevares i køleskab og skal beskyttes mod direkte varme eller lys. Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Ubrugte penne

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke fryses.

Insulin Human Winthrop Comb 30 må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer.

Opbevar pennen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Penne som er taget i brug

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

3 ml suspension i en cylinderampul (type 1 farveløst glas) med et stempel brombutylgummi (type 1)) og ombøjet låg (aluminium) med en prop (bromobutyl eller laminate af polyisoprene og bromobutylgummi) (type 1)).

Hver cylinderampul indeholder 3 kugler (rustfrit stål). Cylinderampullen er forseglet i en engangspen. Pakningen indeholder ikke njektionsåle

Findes i pakninger med 3, 4, 5, 6, 9 eller 10 penne.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Før første anvendelse skal Insulin Human Winthrop Comb 30 opbevares ved stuetemperatur i 1 - 2 timer, og herefter rystes indholdet op, og suspensionen kontrolleres. Dette gøres bedst ved

langsomt at vippe pennen frem og tilbage (mindst 10 gange). Hver cylinderampul indeholder tre små metalkugler, som fremmer oprystningen af suspensionen. Herefter skal insulinet rystes op igen før hver injektion.

Efter omrystning skal væsken have et homogent mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Comb 30 må ikke anvendes, hvis dette ikke er tilfældet, fx hvis suspensionen forbliver klar eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på cylinderampullens væg eller bund. Disse forandringer kan give cylinderampullen et rimfrostagtigt udseende. Sker dette, skal en ny pen med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til en ny pen.

Tomme penne må aldrig genbruges, og skal kasseres på betryggende vis.

For at undgå overførsel af sygdomme, må pennen kun anvendes af den samme patient.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Anvendelse af pennen.

Patienten skal opfordres til at læse brugsanvisningen i indlægssedlen omhyggelig før SoloStar anvendes.

Penhætte

Nål til pen (ikke inkluderet)

 

Pendel

 

Beskyttelsessegl

Insulinbeholder

Dosisdisplay

Dosisskala Dosisknap

Ydre

Indre

Nål

Gummipakning

nålekapsel

nålekapsel

 

Skematisk diagram af pennen

Vigtig information vedrørende anvendelse af Solostar:

Før hver anvendelse skal en ny nål påsættes og sikkerhedstest udføres. Vælg ikke en dosis og/eller tryk ikke på dosisknappen uden nål påsat. Brug kun nåle som er kompatible med SoloStar.

Der skal udvises forsigtighed for at undgå skader ved et uheld med nålen og overførsel af infektioner.

SoloStar må aldrig anvendes hvis den er gået i stykker, eller hvis patienten ikke er sikker på at den virker ordentligt.

Patienten skal altid have en ekstra SoloStar tilgængelig i tilfælde af, at SoloStar pennen bliver væk eller går i stykker.

Opbevaringsbetingelser

Læs venligst sektion 6.4 vedrørende opbevaringsbetingelser for SoloStar.

Hvis SoloStar opbevares koldt, bør den tages ud 1-2 timer før injektion, for at varm den op. Kold insulin er mere smertefuldt at injicere.

Den brugte SoloStar bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

Vedligeholdelse

SoloStar skal beskyttes mod støv og snavs.

Ydersiden af SoloStar pennen kan rengøres ved at tørre den af med en fugtig klud.

Pennen må ikke skylles, vaskes eller smøres, da dette kan ødelægge den.

SoloStar er designet til at virke præcist og sikkert. Den bør håndteres med forsigtighed. Patienten bør undgå situationer hvor SoloStar kan blive ødelagt. Hvis patienten er bekymret for om SoloStar kan være ødelagt, skal patienten bruge en ny.

Trin 1. Kontrol af insulinet

Etiketten på pennen skal tjekkes for at sikre den indeholder den korrekte insulin. Insulin Human Winthrop SoloStar er hvid med en farvet dosisknap. Farven på dosisknappen varierer udfra hvilken formulering af Insulin Human Winthrop insulin der bruges.

Efter fjernelse af penhætten skal insulinets udseende skal også tjekkes:

Insulinsuspensionerne (Insulin Human Winthrop Basal eller Insulin Human Winthrop blandinger) skal blandes ved at vende SoloStar på hovedet mindst 10 gange, for at opslæmme insulinet igen. Pennen bør vendes forsigtigt for undgå skumdannelse i insulinbeholderen. Efter blanding skal insulinsuspensionerne have et jævnt, mælkehvidt udseende.

Trin 2. Påsætning af nål

Kun nåle som er kompatible til brug med SoloStar må anvendes.

En ny steril nål skal altid bruges til hver injektion. Efter fjernelse af hætten skal nålen omhyggeligt sættes lige på pennen.

Trin 3. Udfør en sikkerhedstest

Før hver injektion skal der udføres en sikkerhedstest for at sikre at pennen og nålen virker rigtigt og for at fjerne luftbobler.

Der vælges en dosis på 2 enheder.

Ydre og indre nålekapsel fjernes.

Imens pennen holdes med nålen opad, bankes forsigtigt med en finger på insulinbeholderen, således at eventuelle luftbobler stiger op mod nålen.

Derefter trykkes dosisknappen helt i bund.

Hvis der afgives insulin ved nålespidsen, virker pennen og nålen korrekt.

Hvis der ikke afgives insulin ved nålespidsen, skal trin 3 gentages indtil der afgives insulin på nålespidsen.

Trin 4. Indstilling af insulindosis

Dosis kan indstilles i trin på 1 enhed fra minimum 1 enhed til maksimalt 80 enheder. Hvis der kræves en dosis på mere end 80 enheder, skal det gives som to eller flere injektioner.

Doseringsvinduet skal vise ”0” efter sikkerhedstesten. Doseringen kan derefter vælges.

Trin 5. Injektion af dosis

Patienten skal trænes i injektionsteknik af sundhedspersonale. Nålen stikkes ind i huden.

Dosisknappen trykkes helt i bund. Derefter holdes dosisknappen inde i 10 sekunder før nålen trækkes ud. Dette sikrer at hele insulindosis injiceres.

Trin 6. Fjernelse og bortskaffelse af nålen

Efter hver injektion skal nålen altid tages af og kasseres. Dette forhindrer smitte og/eller infektion, at der kommer luftbobler i insulinen eller lækage af insulin. Nåle må ikke genbruges.

Der skal udvises særlig forsigtighed ved fjernelse og bortskaffelse af nålen. De anbefalede retningslinier for fjernelse og bortskaffelse af nåle (f.eks. enkelthåndsteknikken ved påsætning af nålekapslen) skal følges for at reducere risikoen for uheldige skader med nålen og overførsel af infektionssygdomme.

Penhætten bør sættes på pennen igen.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/163

EU/1/06/368/164

EU/1/06/368/165

EU/1/06/368/166

EU/1/06/368/167

EU/1/06/368/168

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2008

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml injektionsvæske, suspension, i hætteglas

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg). Hvert hætteglas indeholder 5 ml injektionsvæske, suspension svarende til 500 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 50 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 50% opløst insulin og 50% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i hætteglas.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 50 injiceres subkutant 20 – 30 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke indgives intravenøst og må ikke anvendes i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Kun injektionssprøjter beregnet til denne insulinstyrke (100 IE pr. ml) må anvendes. Injektionssprøjterne må ikke indeholde andre lægemidler eller rester heraf (f.eks. spor af heparin).

Insulin Human Winthrop Comb 50 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 50 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 50, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 50 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 50

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 50 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (1/10); almindelig: (1/100 til <1/10); Usædvanlig: (1/1.000 til < 1/100); sjælden:( 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 50 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 50% opløst insulin) er et insulin med hurtigt indsættende og middellang virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 1,5 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 12 - 16 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anbrud af hætteglasset

Produktet kan anvendes i op til 4 uger og ikke over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Det anbefales, at datoen for første brug noteres på hætteglassets etiket.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte hætteglas

Opbevares i køleskab ved (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Comb 50 må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte hætteglas

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

5 ml suspension i hætteglas (type 1 farveløst glas) med ombøjet hætte (aluminium), en prop (chlorbutylgummi (type 1)) og aftageligt låg (polypropylen).

Findes i pakninger med 1 og 5 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Fjern plastbeskyttelseshætten inden der første gang trækkes insulin op fra hætteglasset.

Insulinet skal resuspenderes umiddelbart før, det trækkes fra hætteglasset op i injektionssprøjten. Det gøres bedst ved at holde hætteglasset skråtstillet og rulle det frem og tilbage mellem håndfladerne. Hætteglasset må ikke rystes kraftigt, da dette kan ændre suspensionen (giver injektionsvæsken et rimfrostagtigt udseende, se nedenfor) og forårsage skumdannelse. Skum kan vanskeliggøre en korrekt afmåling af dosis.

Efter resuspension skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Comb 50 må ikke anvendes, hvis dette ikke kan opnås, f.eks. hvis suspensionen forbliver klar, eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på glassets væg eller bund. Disse forandringer kan give hætteglasset et rimfrostagtigt udseende. Sker dette skal et nyt hætteglas med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til et nyt hætteglas.

Insulin Human Winthrop Comb 50 må ikke administreres intravenøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 50 kan blandes med alle humane insulin formuleringer, men ikke med dem der er designet specifikt til brug i insulinpumper.

Når to forskellige insulintyper skal trækkes op i samme injektionssprøjte, tilrådes det at trække det korttidsvirkende insulin op først, så dets hætteglas ikke kontamineres med det langtidsvirkende præparat. Injektion bør foretages umiddelbart efter blandingen. Insulin i forskellige styrker (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/047

EU/1/06/368/048

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 50 40 IE/ml injektionsvæske, suspension, i hætteglas

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 40 IE human insulin (svarende til 1,4 mg). Hvert hætteglas indeholder 10 ml injektionsvæske, suspension svarende til 400 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 50 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 50% opløst insulin og 50% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i hætteglas.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 50 injiceres subkutant 20-30 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥ 65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke indgives intravenøst og må ikke anvendes i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Kun injektionssprøjter beregnet til denne insulinstyrke (40 IE pr. ml) må anvendes. Injektionssprøjterne må ikke indeholde andre lægemidler eller rester heraf (f.eks. spor af heparin).

Insulin Human Winthrop Comb 50 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 50 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 50, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 50 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 50

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 50 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (≥1/10); almindelig: (≥1/100 til <1/10); Usædvanlig: (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden:( ≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 50 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 50% opløst insulin) er et insulin med hurtigt indsættende og middellang virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 1,5 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 12 - 16 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 50 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 50 må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 50 må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anbrud af hætteglasset

Produktet kan anvendes i op til 4 uger og ikke over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Det anbefales, at datoen for første brug noteres på hætteglassets etiket.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte hætteglas

Opbevares i køleskab ved (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Comb 50 må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte hætteglas

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

10 ml suspension i hætteglas (type 1 farveløst glas) med ombøjet hætte (aluminium), en prop (chlorbutylgummi (type 1)) og aftageligt låg (polypropylen).

Findes i pakninger med 1 og 5 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Fjern plastbeskyttelseshætten inden der første gang trækkes insulin op fra hætteglasset.

Insulinet skal resuspenderes umiddelbart før, det trækkes op fra hætteglasset op i injektionssprøjten. Det gøres bedst ved at holde hætteglasset skråtstillet og rulle det frem og tilbage mellem håndfladerne. Hætteglasset må ikke rystes kraftigt, da dette kan ændre suspensionen (giver injektionsvæsken et rimfrostagtigt udseende, se nedenfor) og forårsage skumdannelse. Skum kan vanskeliggøre en korrekt afmåling af dosis.

Efter resuspension skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Comb 50 må ikke anvendes, hvis dette ikke kan opnås, f.eks. hvis suspensionen forbliver klar, eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på glassets væg eller bund. Disse forandringer kan give hætteglasset et rimfrostagtigt udseende. Sker dette skal et nyt hætteglas med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til et nyt hætteglas.

Insulin Human Winthrop Comb 25 må ikke administreres intravenøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 50 kan blandes med alle humane insulin formuleringer, men ikke med dem der er designet specifikt til brug i insulinpumper.

Når to forskellige insulintyper skal trækkes op i samme injektionssprøjte, tilrådes det at trække det korttidsvirkende insulin op først, så dets hætteglas ikke kontamineres med det langtidsvirkende præparat. Injektion bør foretages umiddelbart efter blandingen. Insulin i forskellige styrker (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/009

EU/1/06/368/010

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml injektionsvæske, suspension, i cylinderampul

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hver cylinderampul indeholder 3 ml injektionsvæske, suspension svarende til 300 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 50 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 50% opløst insulin og 50% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension i cylinderampul.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 50 injiceres subkutant 20-30 min. før et måltid.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke indgives intravenøst og må ikke anvendes i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 50 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 50 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 50, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 50 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 50

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Penne, der kan bruges til Insulin Human Winthrop Comb 50 cylinderampuller

Insulin Human Winthrop Comb 50 cylinderampuller må kun anvendes med følgende penne:

-JuniorSTAR, som giver Insulin Human Winthrop Comb 50 i dosisintervaller på 0,5 enheder

-OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 og AllStar, som alle giver Insulin Human Winthrop Comb 50 i dosisintervaller på 1 enhed.

Disse cylinderampuller må ikke bruges med andre former for flergangspenne, da dosisnøjagtigheden kun er vist med ovenstående penne.

Ikke alle penne er nødvendigvis markedsført i alle lande.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 50 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (1/10); almindelig: (1/100 til <1/10);

Usædvanlig: (1/1.000 til < 1/100); sjælden:( 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

 

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

 

reaktioner

 

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

 

generaliserede

 

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

 

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

 

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

 

kløe på

 

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

 

hævelse på

 

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende, ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 50 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 50% opløst insulin) er et insulin med hurtigt indsættende og middellang virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 1,5 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 12 - 16 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med human insulin formuleringer designet specifikt til brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må heller ikke blandes med insuliner af animalsk oprindelse eller med insulinanaloger.

Insulin i forskellige koncentrationer (f.eks. 100 IE pr. ml og 40 IE pr. ml) må ikke blandes.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringtid efter første anvendelse af cylinderampullen

Cylinderampuller i brug (i pennen) eller taget med som reserve kan anvendes i op til 4 uger og ikke

over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Pen med ampul isat må ikke opbevares i køleskab.

Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte cylinderampuller Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Comb 50 må ikke komme i direkte berøring med frostbokse eller fryseelementer.

Opbevar cylinderampullen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Cylinderampuller i brug

For opbevaringsforhold for cylinderampuller i brug, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

3 ml suspension i cylinderampul af (type 1 farveløst glas) med et stempel (brombutylgummi (type 1)) og ombøjet låg (aluminium) med en prop (bromobutyl eller laminate af polyisoprene og bromobutylgummi (type 1)). Hver cylinderampul indeholder 3 metalkugler (rustfrit stål).

Findes i pakninger med 3, 4, 5, 6, 9 og 10 cylinderampuller. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Insulin-pen

Insulin Human Winthrop Comb 50 cylinderampullerne må kun anvendes med pennene OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen og AllStar (se pkt. 4.4). Ikke alle penne er nødvendigvis markedsført i alle lande.

Pennen skal anvendes som anbefalet i informationen fra fremstilleren af pennen.

Fremstillerens instruktioner for anvendelse af pennen skal følges nøje for isætning af cylinderampul, påsætning af injektionsnål og administration af insulin injektionen.

Hvis insulin-pennen er skadet eller ikke virker ordentligt (pga. mekaniske fejl) skal den kasseres, og en ny insulin pen tages i brug.

Hvis pennen ikke fungerer tilfredsstillende (se instruktionen for brug af pennen), kan suspensionen fra cylinderampullen trækkes op i en injektionssprøjte (der er hensigtsmæssig til insulin med 100 IE/ml) og derefter injiceres.

Cylinderampuller

Insulin Human Winthrop Comb 50 skal før det sættes ind i pennen opbevares ved stuetemperatur i

1 - 2 timer og herefter resuspenderes for at kontrollere suspensionen. Det gøres bedst ved langsomt at vippe cylinderampullen frem og tilbage (mindst 10 gange). Hver cylinderampul indeholder tre små metalkugler, som fremmer oprystningen af suspensionen.

Efter resuspension skal væsken have et homogent, mælkehvidt udseende, ellers må Insulin Human Winthrop Comb 50 ikke anvendes. Dette er tilfældet, hvis f.eks. suspensionen forbliver klar eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på cylinderampullens væg eller bund. Disse forandringer kan give cylinderampullen et rimfrostagtigt udseende. Sker dette, skal en ny cylinderampul med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til en ny cylinderampul.

Luftbobler skal så vidt muligt fjernes fra cylinderampullen inden injektionen (se brugsanvisningen for pennen). Tomme cylinderampuller må ikke genfyldes.

Insulin Human Winthrop Comb 50 må ikke indgives intravanøst og må ikke bruges i infusionspumper eller eksterne eller implanterede insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 50 kan blandes med alle human insulin formuleringer, men ikke med dem designet specifikt til brug i insulinpumper. Vedr. uforligelighed med andre insuliner, se pkt. 6.2.

Insulin Human Winthrop Comb 50 cylinderampuller er ikke beregnet til, at andre insuliner kan iblandes i cylinderampullen.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/092

EU/1/06/368/049

EU/1/06/368/050

EU/1/06/368/097

EU/1/06/368/102

EU/1/06/368/051

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Comb 50 SoloStar 100 IE/ml injektionsvæske, suspension i en fyldt pen

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hver pen indeholder 3 ml svarende til 300 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Comb 50 er en bifasisk isophaninsulinsuspension med 50% opløst insulin og 50% krystallinsk protamininsulin.

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, suspension, i fyldt pen.

Efter resuspension, mælkehvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Det ønskede blodglucoseniveau, det anvendte insulin-præparat og insulin-doseringen (dosis og tidspunkt) fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Insulin Human Winthrop Comb 50 injiceres subkutant –20-30 min. før et måltid.

SoloStar doserer insulin i trin på 2 IE op til en maksimal engangsdosis på 40 IE.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Comb 50 indgives subkutant. Insulin Human Winthrop Comb 50 må aldrig injiceres intravenøst.

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Injektionsstedet inden for det enkelte injektionsfelt skal skiftes fra injektion til injektion.

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt før SoloStar anvendes.

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Comb 50, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og – om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 50 anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Comb 50

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstillingen og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Anvendelse af pennen

Brugsanvisningen i indlægssedlen skal læses omhyggeligt før SoloStar anvendes. SoloStar skal anvendes som anbefalet i denne brugsanvisning (se pkt. 6.6).

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Comb 50 kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (1/10); almindelig: (1/100 til <1/10); Usædvanlig: (1/1.000 til < 1/100); sjælden:( 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, middelvirkende kombineret med hurtigtvirkende ATC kode: A10AD01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamisk virkning

Insulin Human Winthrop Comb 50 (bifasisk isophaninsulinsuspension med 50% opløst insulin) er et insulin med hurtigt indsættende og middellang virkning. Virkningen indtræder i løbet af 30 min. efter subkutan injektion. Den maksimale virkning opnås mellem 1,5 og 4 timer efter injektion, og virkningsvarigheden er 12 - 16 timer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Protaminsulphat,

metacresol,

phenol,

zinkklorid,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat,

glycerol,

natriumhydroxid, saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt 6.6.

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Comb 15 må ikke blandes med nogen andre insuliner eller med insulinanaloger.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinsuspensionen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første anvendelse af pennen

Penne i brug eller medtaget som reserve kan anvendes i op til 4 uger og ikke over 25°C væk fra direkte varme eller direkte lys.

Penne i brug må ikke opbevares i køleskab og skal beskyttes mod direkte varme eller lys. Penhætten skal sættes på pennen efter hver injektion for at beskytte mod lys.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Ubrugte penne

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke fryses.

Insulin Human Winthrop Comb 50 må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer.

Opbevar pennen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Penne som er taget i brug

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

3 ml suspension i cylinderampul (type 1 farveløst glas) med et stempel (brombutylgummi (type 1)), og ombøjet låg (aluminium) med en prop (bromobutyl eller laminate af polyisoprene og bromobutylgummi (type 1)).

Hver cylinderampul indeholder 3 kugler (rustfrit stål). Cylinderampullen er forseglet i en engangspen. Pakningen indeholder ikke injektionsnåle.

Findes i pakninger med 3, 4, 5, 6, 9 og 10 penne.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Før første anvendelse skal Insulin Human Winthrop Comb 50 opbevares ved stuetemperatur i 1 - 2 timer, og herefter rystes indholdet op, og suspensionen kontrolleres. Dette gøres bedst ved

langsomt at vippe pennen frem og tilbage (mindst 10 gange). Hver cylinderampul indeholder tre små metalkugler, som fremmer oprystningen af suspensionen. Herefter skal insulinet rystes op igen før hver injektion.

Efter omrystning skal væsken have et homogent mælkehvidt udseende. Insulin Human Winthrop Comb 50 må ikke anvendes, hvis dette ikke er tilfældet, fx hvis suspensionen forbliver klar eller klumper, så partikler eller fnug findes i insulinet eller sætter sig på cylinderampullens væg eller bund. Disse forandringer kan give cylinderampullen et rimfrostagtigt udseende. Sker dette, skal en ny pen med en homogen suspension tages i brug. Hvis insulinbehovet ændres betydeligt, er det også nødvendigt at skifte til en ny pen.

Tomme penne må aldrig genbruges, og skal kasseres på betryggende vis.

For at undgå overførsel af sygdomme, må pennen kun anvendes af den samme patient.

Opmærksomheden henledes på,

-at protamininsulinkrystaller opløses i sur pH,

-det opløselige insulin udfældes ved pH 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem insulin human og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Anvendelse af pennen.

Patienten skal opfordres til at læse brugsanvisningen i indlægssedlen omhyggeligt før SoloStar anvendes.

Penhætte

Nål til pen (ikke inkluderet)

 

Pendel

 

Beskyttelsessegl

Insulinbeholder

Dosisdisplay

Dosisskala Dosisknap

Ydre

Indre

Nål

Gummipakning

nålekapsel

nålekapsel

 

Skematisk diagram af pennen

Vigtig information vedrørende anvendelse af Solostar:

Før hver anvendelse skal en ny nål påsættes og sikkerhedstest udføres. Vælg ikke en dosis og/eller tryk ikke på dosisknappen uden nål påsat. Brug kun nåle som er kompatible med SoloStar.

Der skal udvises forsigtighed for at undgå skader ved et uheld med nålen og overførsel af infektioner.

SoloStar må aldrig anvendes hvis den er gået i stykker, eller hvis patienten ikke er sikker på at den virker ordentligt.

Patienten skal altid have en ekstra SoloStar tilgængelig i tilfælde af, at SoloStar pennen bliver væk eller går i stykker.

Opbevaringsbetingelser

Læs venligst sektion 6.4 vedrørende opbevaringsbetingelser for SoloStar.

Hvis SoloStar opbevares koldt, bør den tages ud 1-2 timer før injektion, for at varm den op. Kold insulin er mere smertefuldt at injicere.

Den brugte SoloStar bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

Vedligeholdelse

SoloStar skal beskyttes mod støv og snavs.

Ydersiden af SoloStar pennen kan rengøres ved at tørre den af med en fugtig klud.

Pennen må ikke skylles, vaskes eller smøres, da dette kan ødelægge den.

SoloStar er designet til at virke præcist og sikkert. Den bør håndteres med forsigtighed. Patienten bør undgå situationer hvor SoloStar kan blive ødelagt. Hvis patienten er bekymret for om SoloStar kan være ødelagt, skal patienten bruge en ny.

Trin 1. Kontrol af insulinet

Etiketten på pennen skal tjekkes for at sikre den indeholder den korrekte insulin. Insulin Human Winthrop SoloStar er hvid med en farvet dosisknap. Farven på dosisknappen varierer udfra hvilken formulering af Insulin Human Winthrop insulin der bruges.

Efter fjernelse af penhætten skal insulinets udseende skal også tjekkes:

Insulinsuspensionerne (Insulin Human Winthrop Basal eller Insulin Human Winthrop blandinger) skal blandes ved at vende SoloStar på hovedet mindst 10 gange, for at opslæmme insulinet igen. Pennen bør vendes forsigtigt for undgå skumdannelse i insulinbeholderen. Efter blanding skal insulinsuspensionerne have et jævnt, mælkehvidt udseende.

Trin 2. Påsætning af nål

Kun nåle som er kompatible til brug med SoloStar må anvendes.

En ny steril nål skal altid bruges til hver injektion. Efter fjernelse af hætten skal nålen omhyggeligt sættes lige på pennen.

Trin 3. Udfør en sikkerhedstest

Før hver injektion skal der udføres en sikkerhedstest for at sikre at pennen og nålen virker rigtigt og for at fjerne luftbobler.

Der vælges en dosis på 2 enheder.

Ydre og indre nålekapsel fjernes.

Imens pennen holdes med nålen opad, bankes forsigtigt med en finger på insulinbeholderen, således at eventuelle luftbobler stiger op mod nålen.

Derefter trykkes dosisknappen helt i bund.

Hvis der afgives insulin ved nålespidsen, virker pennen og nålen korrekt.

Hvis der ikke afgives insulin ved nålespidsen, skal trin 3 gentages indtil der afgives insulin på nålespidsen.

Trin 4. Indstilling af insulindosis

Dosis kan indstilles i trin på 1 enhed fra minimum 1 enhed til maksimalt 80 enheder. Hvis der kræves en dosis på mere end 80 enheder, skal det gives som to eller flere injektioner.

Doseringsvinduet skal vise ”0” efter sikkerhedstesten. Doseringen kan derefter vælges.

Trin 5. Injektion af dosis

Patienten skal trænes i injektionsteknik af sundhedspersonale. Nålen stikkes ind i huden.

Dosisknappen trykkes helt i bund. Derefter holdes dosisknappen inde i 10 sekunder før nålen trækkes ud. Dette sikrer at hele insulindosis injiceres.

Trin 6. Fjernelse og bortskaffelse af nålen

Efter hver injektion skal nålen altid tages af og kasseres. Dette forhindrer smitte og/eller infektion, at der kommer luftbobler i insulinen eller lækage af insulin. Nåle må ikke genbruges.

Der skal udvises særlig forsigtighed ved fjernelse og bortskaffelse af nålen. De anbefalede retningslinier for fjernelse og bortskaffelse af nåle (f.eks. enkelthåndsteknikken ved påsætning af nålekapslen) skal følges for at reducere risikoen for uheldige skader med nålen og overførsel af infektionssygdomme.

Penhætten bør sættes på pennen igen.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/137

EU/1/06/368/138

EU/1/06/368/139

EU/1/06/368/140

EU/1/06/368/141

EU/1/06/368/142

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2008

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml injektionsvæske, opløsning, i hætteglas

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hvert hætteglas indeholder 10 ml injektionsvæske, opløsning svarende til 1000 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Infusat er en neutral insulinopløsning (regular insulin).

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i hætteglas.

Klar, farveløs opløsning.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Insulinkrævende diabetes mellitus.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Insulin Human Winthrop Infusat er specielt udviklet til brug i eksterne transportable insulinpumper. Det er specielt stabiliseret for at formindske effekttabet, der skyldes de mekaniske og termiske stressvilkår i sådanne pumper. Insulin Human Winthrop Infusat er derfor også velegnet til kontinuerlig insulininfusion med andre konventionelle injektion infusionspumper.

Det ønskede blodglucoseniveau og insulin-doseringen fastlægges individuelt og skal tilpasses patientens kostvaner, fysiske aktivitet og levevis.

Døgndosis og tidspunkt for administration

I eksternt bærbare insulinpumper infunderes en del af døgndosis kontinuerligt ("basalrate"), mens den resterende del administreres som bolusinjektioner før måltider. Detaljeret information om infusionspumpen, dens funktioner og de nødvendige sikkerhedsforanstaltninger findes i brugsanvisningen.

Der er ingen faste regler for insulindosering. Det gennemsnitlige insulinbehov udgør dog ofte

0,5 - 1,0 IE pr. kg legemsvægt pr. døgn. Det basale metaboliske behov udgør 40 - 60% af det totale døgnbehov. Derfor administreres omkring 40 - 60% af døgndosis som "basalrate", mens den resterende del indgives i form af bolusinjektioner før måltider.

Sekundær dosisjustering

Forbedret metabolisk kontrol kan øge insulinfølsomheden og dermed nedsætte insulinbehovet. Dosisjustering kan også blive nødvendig, f.eks. hvis:

-patientens vægt ændres,

-patientens levevis ændres,

-andre omstændigheder opstår, som øger følsomheden over for hypoglykæmi eller hyperglykæmi (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre (≥65 år)

Hos ældre kan en fremadskridende nedsættelse af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat insulinmetabolisme.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion kan insulinbehovet være nedsat pga. nedsat gluconeogenesekapacitet og nedsat insulinmetabolisme.

Administration

Insulin Human Winthrop Infusat må ikke bruges i peristaltiske pumper med silikoneslanger. Se brugsanvisningen for kontraindikationer for brug i insulinpumper.

Insulin Human Winthrop Infusat kan infunderes subkutant. Det er udviklet til brug i Hoechst Infusor og H-Tron insulinpumper. Det kan også anvendes i andre insulinpumper, hvis disse er blevet testet og godkendt til anvendelse af dette insulin og denne type cylinderampuller (se brugsanvisning til pumpe). Kun tetrafluoretylen- eller polyetylenkatetre må anvendes. Insulin Human Winthrop Infusat må ikke anvendes i peristaltiske pumper med silikoneslanger.

Insulin skal altid infunderes under aseptiske forhold. Dette gøres bedst ved anvendelse af det særlige udstyr, som findes til insulinpumper (f.eks. katetre, kanyler).

Insulinabsorptionen og den deraf følgende blodglucosesænkende virkning af en dosis kan variere mellem de forskellige injektionsfelter (f.eks. på abdomen i forhold til låret). Indstiksstedet for et bestemt injektionsfelt skal skiftes regelmæssigt (normalt med 1-3 dages mellemrum).

For yderligere information om håndtering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, der er overfølsomme over for Insulin Human Winthrop Infusat, men hvor et bedre behandlingsalternativ ikke findes, må kun fortsætte behandlingen under særlig nøje kontrol og - om nødvendigt - i forbindelse med samtidig anti-allergisk behandling.

Inden omstilling til Insulin Human Winthrop Infusat anbefales det at foretage en intradermal hudtest på de patienter, der er allergiske over for animalsk insulin, da disse patienter kan udvikle immunologiske krydsreaktioner.

I tilfælde af hypoglykæmi skal insulinpumpen lukkes midlertidigt, som minimum indtil patienten er ved fuld bevidsthed.

I tilfælde af utilstrækkelig glucosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal følgende vurderes inden en eventuel dosisjustering: hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, har fulgt forskrifterne for injektionssteder, har anvendt korrekt injektionsteknik, samt hvorvidt øvrige relevante faktorer er opfyldt.

Omstilling til Insulin Human Winthrop Infusat

Omstilling af en patient til en ny type insulin eller til et nyt brand (fremstiller) skal ske under omhyggelig medicinsk supervision. Ændringer i styrke, brand (fremstiller), type (regular, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), oprindelse (animalsk, human, human insulin analog) og/eller fremstillingmetode kan medføre, at det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Dosisjustering (f.eks. reduktion) kan være nødvendig umiddelbart efter præparatomstilling. I andre tilfælde kan behovet for dosisjustering udvikles gradvist i løbet af adskillige uger.

Efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin vil dosisreduktion især være påkrævet hos patienter, der:

-allerede tidligere var indstillet på et relativt lavt blodglucoseniveau,

-har tendens til hypoglykæmi,

-tidligere havde behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer.

Omhyggelig metabolisk monitorering anbefales under præparatomstilling og i de efterfølgende uger. Hos patienter, som har behov for høje insulindoser pga. tilstedeværelse af insulinantistoffer, skal præparatomstilling under indlæggelse eller lignende overvejes.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi kan opstå, såfremt insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet.

Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret monitorering af blodglucose tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, f.eks. hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardielle eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer). Det tilrådes også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi).

Patienterne skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter:

-patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt,

-patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist,

-ældre patienter,

-patienter efter omstilling fra animalsk insulin til human insulin,

-patienter, som lider af autonom neuropati,

-patienter med en lang diabetes-anamnese,

-patienter, som har en psykisk lidelse,

-patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5).

Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab), uden at patienten forudgående har været bevidst om hypoglykæmien.

Såfremt der observeres normale eller ligefrem nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin, skal risikoen for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald tages i betragtning.

For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinet korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol, og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter:

-skift til andet injektionsfelt,

-forbedret insulinfølsomhed (f.eks. pga. fjernelse af stressfaktorer),

-uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet,

-anden samtidig sygdom (f.eks. opkastning, diarré),

-utilstrækkelig fødeindtagelse,

-oversprungne måltider,

-alkoholindtagelse,

-visse ukompenserede endokrine lidelser (f.eks. hypothyroidisme, hypofyseforlap- eller binyrebarkinsufficiens),

-samtidig behandling med visse andre lægemidler.

Fejl i insulinpumpen

Hyperglykæmi, ketoacidose og koma kan udvikles i løbet af timer, hvis pumpekatetret tilstoppes helt. Hvis en patient bliver opmærksom på hurtigt stigende blodglucose, som ikke responderer på en bolusdosis, skal muligheden for kateterobstruktion undersøges.

Patienten skal altid have injektionsudstyr (injektionssprøjte eller pen) og insulin på sig til subkutan injektion i tilfælde af fejl i infusionspumpen. Yderligere oplysninger om sikkerhedsforanstaltninger ved brug af insulinpumper findes i brugsanvisningen.

Interkurrente sygdomme

Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt.

Medicineringsfejl

Der er indrapporteret tilfælde af medicineringsfejl hvor andre formuleringer af Insulin Human Winthrop eller andre insuliner utilsigtet er blevet administreret. Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner.

Kombinationsbehandling med Insulin Human Winthrop og pioglitazon

Der er indrapporteret tilfælde af hjertesvigt ved anvendelse af pioglitazon i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Insulin Human Winthrop overvejes. Hvis kombinationen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtstigning og ødem. Pioglitazon bør seponeres, hvis der sker en forværring i symptomer fra hjertet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række stoffer har indflydelse på glucosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af human insulin.

Stoffer, som kan forstærke den blodglucosesænkende virkning, og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamin oxidase (MAO)-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyphen, salicylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer, som kan nedsætte den blodglucosesænkende virkning, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener (f.eks. orale kontraceptiver), phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (f.eks. adrenalin, salbutamol, terbutalin), thyreoideahormoner, proteasehæmmere samt atypisk antipsykotisk medicin (f.eks. olanzapin og clozapin).

Betablokkere, clonidin, lithiumsalte eller alkohol kan enten forstærke eller nedsætte insulins blodglucosesænkende virkning. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider kan efterfølges af hyperglykæmi.

Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som f.eks. betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for human insulin under graviditet. Insulin passerer placentabarrieren, dog ikke i kliniske signifikante mængder. En begrænset mængde data for gravide kvinder (mindre end 300 graviditetsudfald rapporteret) behandlet med markedsført human insulin viser ingen sikkerhedsproblemer ved brug af human insulin under graviditet. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering til gravide.

Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestationel diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester og stiger normalt i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glucosekontrol er vigtig.

Amning

Der forventes ingen påvirkning af børn, der bliver ammet. Insulin Human Winthrop Rapid kan anvendes under amning. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos ammende kvinder.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data eller data på dyr tilgængelige vedr. human insulins påvirkning af mænd eller kvinders fertilitet.

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan være nedsat som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller f.eks. på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige anfald af hypoglykæmi. I sådanne tilfælde bør det overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådeligt.

4.8 Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigst bivirkning ved insulinbehandling, kan opstå, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. I kliniske forsøg og under anvendelse efter markedsføring varierer hyppigheden mellem patientpopulation og doseringsregimer. Derfor kan der ikke angives nogen specifik frekvens.

Skema over bivirkninger

De relaterede bivirkninger, som er forekommet i kliniske forsøg, er opstillet nedenfor efter organsystem og faldende hyppighed: meget almindelig: (1/10); almindelig: (1/100 til <1/10);

Usædvanlig: (1/1.000 til < 1/100); sjælden:( 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden: (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

MedDRA system

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

organklasser

 

 

 

Immunsystemet

 

Chok

Type 1 allergiske

 

 

 

reaktioner

 

 

 

(hypotension,

 

 

 

angioneurotisk ødem,

 

 

 

bronkospasmer,

 

 

 

generaliserede

 

 

 

hudreaktioner; anti-

 

 

 

insulin-antistoffer

Metabolisme og

Ødem

 

Hypoglykæmi;

ernæring

 

 

natriumretention

Øjne

 

 

Proliferativ retinopati,

 

 

 

diabetisk retinopati,

 

 

 

synsforstyrrelser

Hud og subkutane

 

 

Lipodystrofi

væv

 

 

 

Almene symptomer

Reaktioner på

Urticaria på

Inflammation på

og reaktioner på

injektionsstedet.

injektionsstedet

injektionsstedet, smerte

administrationsstedet

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

kløe på

 

 

 

injektionsstedet, erytem

 

 

 

på injektionsstedet,

 

 

 

hævelse på

 

 

 

injektionsstedet

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsystemet

Type 1 allergiske reaktioner over for insulin eller over for hjælpestofferne kan være livstruende.

Behandling med insulin kan føre til dannelse af anti-insulin-antistoffer. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne anti-insulin-antistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi.

Metabolisme og ernæring

Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange eller alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende.

Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglucose er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer.

Insulin kan forårsage natriumretention og ødem. Dette ses især, hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Øjne

En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindeks.

En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati.

Hud og subkutane væv

Lipodystrofi kan opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. Stadig skift af injektionssted, inden for et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger.

4.9 Overdosering

Symptomer

Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi.

Behandling

Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, samt i kostplanerne og den fysiske aktivitet.

Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glucoseopløsning. Selv efter en indledende bedring kan hypoglykæmien opstå igen. Det kan derfor være nødvendigt med vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Insuliner og analoger til injektion, hurtigtvirkende, ATC kode: A10AB01.

Virkningsmekanisme

Insulin

-sænker blodglucose, fremmer anabolisme og hæmmer katabolisme,

-øger glucosetransporten ind i cellerne, fremmer glykogendannelsen i muskler og lever, og forbedrer udnyttelsen af pyruvat. Hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese,

-øger lipogenesen i lever og fedtvæv, og hæmmer lipolysen,

-fremmer cellernes optagelse af aminosyrer og fremmer proteinsyntese,

-øger cellernes kaliumoptagelse.

Farmakodynamiske karakteristika

Insulin Human Winthrop Infusat er et insulin med hurtigt indsættende og kortvarig virkning.

5.2Farmakokinetisk virkning

Hos raske personer er insulins serum-halveringstid omkring 4 - 6 minutter. Halveringstiden er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Det skal imidlertid bemærkes, at insulins farmakokinetik ikke afspejler dets metaboliske virkning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet er undersøgt på rotter efter subkutan administration. Der fandtes ingen tegn på toksiske virkninger. Lokale toleranceforsøg efter subkutan og intramuskulær administration på kaniner viste ingen bemærkelsesværdige fund. Farmakodynamiske undersøgelser efter subkutan administration på kaniner og hunde viste de forventede hypoglykæmiske reaktioner.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Phenol,

zinkklorid,

trometamol, poloxamer 171, glycerol,

saltsyre (til pH-justering), vand til injektionsvæsker.

6.2 Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Insulin Human Winthrop Infusat må ikke blandes med opløsninger indeholdende reducerende stoffer som eksempelvis thioler og sulfitter.

Blanding af insuliner

Insulin Human Winthrop Infusat må ikke blandes med andre insuliner eller insulin analoger.

Det skal omhyggeligt sikres, at alkohol og andre desinficerende midler ikke kommer i forbindelse med insulinopløsningen.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

Insulin, der er påfyldt pumpens reservoir, kan anvendes i op til 2 uger.

Opbevaringstid efter første anbrud af hætteglasset

Produktet kan anvendes i op til 4 uger ikke over 25°C, væk fra direkte varme eller direkte lys. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Det anbefales, at datoen for første brug noteres på hætteglassets etiket.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uanbrudte hætteglas

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Insulin Human Winthrop Infusat må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Anbrudte hætteglas

For opbevaringsforhold efter anbrud af produktet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

10 ml opløsning i hætteglas (type 1 farveløst glas) med ombøjet hætte (aluminium), en prop (chlorbutylgummi (type 1)) og aftageligt låg (polypropylen).

Findes i pakninger med 3 hætteglas.

6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Insulin Human Winthrop Infusat må kun anvendes, såfremt opløsningen er klar, farveløs, uden synlige faste partikler og har et vandlignende udseende.

Ved anvendelse i infusionspumpe fyldes Insulin Human Winthrop Infusat i pumpens sterile reservoir. Reservoiret må kun anvendes én gang.

Det fyldte reservoir skal før anvendelse opbevares ved stuetemperatur i 1 - 2 timer. Luftbobler skal så vidt muligt fjernes før infusionen påbegyndes (se i brugsanvisningen til pumpen).

Såfremt infusionspumpen får funktionsfejl, kan opløsningen trækkes op fra cylinderampullen i en injektionssprøjte (beregnet til insulin med 100 IE/ml) og indgives med denne.

Insulin Human Winthrop Infusat må ikke bruges i peristaltiske pumper med silikoneslanger. Se brugsanvisningen for kontraindikationer for brug i insulinpumper.

Opmærksomheden henledes på, at neutral, opløselig insulin udfælder ved pH omkring 4,5 - 6,5.

Etiketten på insulinet skal altid kontrolleres før hver injektion for at undgå forveksling mellem human insulin og andre insuliner (se pkt. 4.4).

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/06/368/056

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 17. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. januar 2012

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Insulin Human Winthrop Rapid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Insulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml injektionsvæske, opløsning, i cylinderampul

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 IE human insulin (svarende til 3,5 mg).

Hver cylinderampul indeholder 3,15 ml injektionsvæske, opløsning svarende til 315 IE insulin. En IE (International Enhed) svarer til 0,035 mg vandfri human insulin.

Insulin Human Winthrop Infusat er en neutral insulinopløsning (regular insulin).

Human insulin fremstilles med rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM