Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Intelence (etravirine) – Produktresumé - J05AG04

Updated on site: 08-Oct-2017

Medicinens navnIntelence
ATC-kodeJ05AG04
Indholdsstofetravirine
ProducentJanssen-Cilag International NV

1.LÆGEMIDLETS NAVN

INTELENCE 25 mg tabletter

INTELENCE 100 mg tabletter

INTELENCE 200 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

INTELENCE 25 mg tabletter

Hver tablet indeholder 25 mg etravirin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder 40 mg lactose.

INTELENCE 100 mg tabletter

Hver tablet indeholder 100 mg etravirin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder 160 mg lactose.

INTELENCE 200 mg tabletter

Hver tablet indeholder 200 mg etravirin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

INTELENCE 25 mg tabletter Tabletter

Ovale, hvide eller offwhite tabletter med delekærv præget med "TMC" på den ene side. Tabletten kan deles i to lige store doser.

INTELENCE 100 mg tabletter Tabletter

Ovale, hvide eller offwhite tabletter præget med "T125" på den ene side og "100" på den anden side.

INTELENCE 200 mg tabletter Tabletter

Aflange, bikonvekse, hvide eller offwhite tabletter præget med "T200" på den ene side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

I kombination med en boosted proteasehæmmer og andre antiretrovirale lægemidler er INTELENCE indiceret til behandling af infektion med humant immundefektvirus type 1 (hiv-1) hos voksne patienter med antiretroviral behandlingserfaring og pædiatriske patienter over 6 år med antiretroviral behandlingserfaring (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.1).

Hos voksne er indikationen baseret på 48-ugers analyser i 2 fase III-forsøg med patienter, som allerede havde været i behandling med forskellige midler, hvor INTELENCE blev undersøgt i kombination med et optimeret baggrundsregime (OBR), som inkluderede darunavir/ritonavir. Indikationen hos pædiatriske patienter er baseret på analyser i uge 48 i et fase II-studie med én enkelt gruppe med antiretroviralt behandlingserfarne pædiatriske patienter (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administration

Behandlingen bør iværksættes af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

INTELENCE skal altid gives i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af INTELENCE til voksne er 200 mg (to 100 mg tabletter) indtaget peroralt to gange dagligt (x 2) efter et måltid (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population (i alderen 6 år til yngre end 18 år)

Den anbefalede dosis INTELENCE til pædiatriske patienter (der er 6 år til yngre end 18 år og som vejer mindst 16 kg) er baseret på legemsvægt (se tabellen nedenfor). INTELENCE tablet/tabletter bør indtages per os efter et måltid (se pkt. 5.2).

Anbefalet dosis INTELENCE til pædiatriske patienter i alderen 6 år til yngre end 18 år

Kropsvægt

Dosis

Tabletter

≥ 16 til < 20 kg

100 mg to gange

4 tabletter a 25 mg to gange dagligt eller

 

dagligt

1 tablet a 100 mg to gange dagligt

≥ 20 til < 25 kg

125 mg to gange

5 tabletter a 25 mg to gange dagligt eller

 

dagligt

1 tablet a 100 mg og 1 tablet a 25 mg to gange

 

 

dagligt

≥ 25 til < 30 kg

150 mg to gange

6 tabletter a 25 mg to gange dagligt eller

 

dagligt

1 tablet a 100 mg og 2 tabletter a 25 mg to gange

 

 

dagligt

≥ 30 kg

200 mg to gange

8 tabletter a 25 mg to gange dagligt eller

 

dagligt

2 tabletter a 100 mg to gange dagligt eller

 

 

1 tablet a 200 mg to gange dagligt

Glemte doser

Hvis en patient glemmer at tage INTELENCE og kommer i tanke om dette inden for 6 timer efter det tidspunkt, hvor patienten skulle have taget lægemidlet, skal patienten tage den pågældende dosis efter et måltid så hurtigt som muligt og dernæst tage den følgende dosis på det sædvanlige tidspunkt. Hvis en patient glemmer at tage en dosis mere end 6 timer efter det tidspunkt, hvor den normalt tages, skal patienten ikke at tage den glemte dosis og blot fortsætte med den sædvanlige dosis.

Ældre

Der er begrænset information vedrørende brug af INTELENCE til patienter over 65 år (se pkt. 5.2). Der bør derfor udvises forsigtighed ved anvendelse til denne patientgruppe.

Nedsat leverfunktion

Der anbefales ingen dosisjustering til patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse A eller B). INTELENCE bør anvendes med forsigtighed til patienter med moderat nedsat leverfunktion. Etravirins farmakokinetik er ikke undersøgt til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse C). INTELENCE anbefales derfor ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen dosisjustering til patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population (i alderen under 6 år)

INTELENCEs sikkerhed og virkning hos børn under 6 år eller med legemsvægt under 16 kg er endnu ikke klarlagt (se pkt. 5.2). Der foreligger ingen data.

Graviditet og post partum

Baseret på de begrænsede data, der er tilgængelige, er dosisjustering ikke nødvendig under graviditet og post partum (se pkt. 5.2).

Administration Oral anvendelse.

Patienterne skal have besked om at synke tabletten/tabletterne hele med væske, f.eks. vand. Patienter, som ikke er i stand til at sluge en hel tablet, kan opløse tabletten/tabletterne i et glas vand.

For instruktioner om dispergering af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig administration med elbasvir/grazoprevir (se pkt. 4.5).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

For at virke optimalt bør INTELENCE kombineres med andre antiretrovirale lægemidler, som er aktive mod patientens virus (se pkt. 5.1).

Nedsat virologisk respons over for etravirin blev observeret hos patienter med virusstammer med tre eller flere af følgende mutationer: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V og G190A/S (se pkt. 5.1).

Konklusionerne vedrørende relevansen af bestemte mutationer eller mutationsmønstre kan ændres, når der fremkommer yderligere oplysninger, og det anbefales altid at konsultere de aktuelle fortolkningssystemer med henblik på analyse af testresultater for resistens.

Der findes ingen andre oplysninger end lægemiddelinteraktionsdata (se pkt. 4.5) vedrørende kombination af etravirin med raltegravir eller maraviroc.

Svære kutane reaktioner og overfølsomhedsreaktioner

Der er rapporteret svære kutane bivirkninger ved INTELENCE. Der er i sjældne tilfælde (< 0,1 %) rapporteret Stevens-Johnsons-syndrom og erythema multiforme. Behandling med INTELENCE bør seponeres, hvis der opstår svær kutan reaktion.

De kliniske data er begrænsede, og en øget risiko for kutane reaktioner hos patienter med tidligere NNRTI-associerede kutane reaktioner kan ikke udelukkes. Der bør udvises forsigtighed hos disse patienter, især i tilfælde af tidligere svær kutan lægemiddelreaktion.

Svære overfølsomhedsreaktioner, inklusive lægemiddelrelateret udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), i nogle tilfælde letale, er rapporteret ved brug af INTELENCE (se pkt. 4.8). DRESS- syndromet er karakteriseret ved udslæt, feber, eosinofili og systemisk påvirkning (inklusive, men ikke begrænset til, alvorligt udslæt eller udslæt i forbindelse med feber, generel svækkelse, træthed, muskel- eller ledsmerter, blærer, læsioner i mundhulen, konjunktivitis, hepatitis og eosinofili). Dette forekommer sædvanligvis efter 3-6 uger, og udfaldet er i de fleste tilfælde favorabelt efter seponering og efter påbegyndelse af kortikosteriodbehandling.

Patienter bør informeres om at søge læge, hvis de får alvorligt udslæt eller alvorlige overfølsomhedsreaktioner. Patienter, der er diagnostiseret med en alvorlig overfølsomhedsreaktion under behandling med INTELENCE, skal straks afbryde behandlingen.

Hvis seponering af behandlingen med INTELENCE udsættes efter indtrædelse af alvorligt udslæt, kan dette medføre en livstruende reaktion.

Patienter, der er seponeret på grund af overfølsomhedsreaktioner, bør ikke påbegynde behandling med INTELENCE igen.

Udslæt

Der er rapporteret udslæt ved brug af INTELENCE. I de fleste tilfælde var udslættet let til moderat, optrådte i den anden uge af behandlingen og optrådte sjældent efter fjerde uge. Udslættet var for det meste selvbegrænsende og forsvandt generelt i løbet af 1-2 uger, hvis behandlingen fortsattes. Ved ordination af INTELENCE til kvinder bør den ordinerende læge være opmærksom på, at incidencen af udslæt var højere hos kvindelige forsøgspersoner (se pkt. 4.8).

Ældre

Erfaring med behandling af ældre er begrænset. I fase III-forsøgene blev INTELENCE givet til seks patienter i alderen 65 år eller derover og 53 patienter i alderen 56-64 år. Typen og incidensen af bivirkninger hos patienter over 55 år svarede til, hvad der blev observeret hos yngre patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Graviditet

På grund af den øgede eksponering for etravirin under graviditet skal der udvises forsigtighed ved behandling af gravide patienter, som kræver samtidig medicinsk behandling eller har komorbiditeter, der kan medføre en øget eksponering for etravirin.

Patienter med andre samtidige tilstande

Nedsat leverfunktion

Etravirin metaboliseres og elimineres primært via leveren og er stærkt bundet til plasmaproteiner. Der kan forventes virkninger på ubunden eksponering (er ikke undersøgt), hvorfor forsigtighed tilrådes hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. INTELENCE er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse C), og brugen anbefales derfor ikke til denne patientgruppe (se pkt. 4.2 og 5.2).

Co-infektion med HBV (hepatitis B-virus) eller HCV (hepatitis C-virus)

Der bør udvises forsigtighed hos patienter, som er co-inficerede med hepatitis B- eller C-virus på grund af de begrænsede data. En øget risiko for forhøjelse af leverenzymer kan ikke udelukkes.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for opstart af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværre allerede tilstedeværende symptomer. Sådanne reaktioner er typisk blevet observeret inden for de første uger eller måneder efter initiering af antiretroviral kombinationsbehandling. Relevante eksempler er retinitis forårsaget af cytomegalovirus, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle infektioner og Pneumocystis jiroveci-pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer skal evalueres og behandling iværksættes efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.8).

Osteonekrose

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med fremskredet hiv-sygdom og/eller hos patienter, som er i langvarig antiretroviral kombinationsbehandling. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunsuppression, højere body mass index). Patienter, der får ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær, bør tilrådes at søge læge.

Interaktion med lægemidler

Det frarådes at kombinere etravirin med tipranavir/ritonavir på grund af en udtalt farmakokinetisk interaktion (76 % reduktion i etravirins AUC), som i væsentligt omfang kan nedsætte det virologiske respons på etravirin.

Det frarådes at kombinere etravirin med simeprevir, daclatasvir, atazanavir/cobicistat eller darunavir/cobicistat (se pkt. 4.5).

Yderligere oplysninger om interaktioner med lægemidler findes i pkt. 4.5.

Lactoseintolerans og lactasemangel INTELENCE 25 mg tabletter

Hver tablet indeholder 40 mg lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapps-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

INTELENCE 100 mg tabletter

Hver tablet indeholder 160 mg lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler, som påvirker etravirineksponeringen

Etravirin metaboliseres af CYP3A4, CYP2C9 og CYP2C19 efterfulgt af glukuronidering af metabolitterne via uridindifosfatglucuronosyltransferase (UDPGT). Lægemidler, som inducerer CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2C19, kan øge clearance af etravirin, hvilket kan reducere plasmakoncentrationen af etravirin.

Samtidig indgift af INTELENCE og lægemidler, der hæmmer CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2C19, kan reducere clearance af etravirin og øge plasmakoncentrationen af etravirin.

Lægemidler, som påvirkes af etravirin

Etravirin er en svag inducer af CYP3A4. Samtidig indgift af INTELENCE og lægemidler, som primært metaboliseres af CYP3A4, kan resultere i en reduktion af plasmakoncentrationen af disse lægemidler, hvilket kan reducere eller forkorte deres terapeutiske virkning.

Etravirin er en svag hæmmer af CYP2C9 og CYP2C19. Etravirin er også en svag hæmmer af P-glykoprotein. Samtidig indgift af lægemidler, som primært metaboliseres af CYP2C9 eller CYP2C19, eller som transporteres af P-glykoprotein, kan resultere i en øget plasmakoncentration af disse lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge deres terapeutiske virkning eller ændre deres bivirkningsprofil.

Kendte og teoretiske interaktioner med udvalgte antiretrovirale og non-antiretrovirale lægemidler er angivet i tabel 1. Tabellen er ikke altomfattende.

Interaktionstabel

Interaktioner mellem etravirin og samtidigt indgivne lægemidler angives i tabel 1 (forhøjelse angives med "↑", reduktion angives med "↓", ingen ændring angives med "↔", ikke undersøgt angives med "ND", konfidensinterval angives med "CI").

Tabel 1: Interaktioner og dosisanbefalinger med andre lægemidler

Lægemidler efter

Virkninger på lægemiddelniveau

Anbefalinger vedrørende

terapeutisk område

Middelværdi i mindste kvadraters metode

samtidig indgift

 

(90 % CI; 1,00 = ingen virkning)

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale midler

 

 

NRTI-midler

 

 

Didanosin

didanosin

Der ses ingen signifikant

400 mg en gang dagligt

AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)

virkning på didanosins eller

 

Cmin ND

etravirins farmakokinetiske

 

Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)

parametre. INTELENCE og

 

etravirin

didanosin kan anvendes uden

 

AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)

dosisjustering.

 

Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)

 

 

Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)

 

Tenofovirdisoproxil

tenofovir

Der ses ingen signifikant

245 mg en gang

AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)

virkning på tenofovirs eller

dagligtb

Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)

etravirins farmakokinetiske

 

Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)

parametre. INTELENCE og

 

etravirin

tenofovir kan anvendes uden

 

AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)

dosisjustering.

 

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)

 

 

Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

 

Andre NRTI-midler

Ikke undersøgt, men der forventes ingen

Etravirin kan anvendes

 

interaktion, eftersom andre NRTI-midler

sammen med disse NRTI-

 

primært elimineres via nyrerne (f.eks. abacavir,

midler uden dosisjustering.

 

emtricitabin, lamivudin, stavudin og

 

 

zidovudin).

 

NNRTI-midler

 

 

Efavirenz

Kombination af to NNRTI-midler har ikke vist

Det frarådes at indgive

Nevirapin

sig gavnlig. Samtidig indgift af INTELENCE

INTELENCE samtidig med

Rilpivirin

og efavirenz eller nevirapin kan forårsage

andre NNRTI-midler.

 

signifikant reduktion i plasmakoncentrationen

 

 

af etravirin og tab af terapeutisk virkning af

 

 

INTELENCE.

 

 

Samtidig indgift af INTELENCE og rilpivirin

 

 

kan forårsage nedsat rilpivirin-plasma-

 

 

koncentration og manglende terapeutisk

 

 

virkning af rilpivirin.

 

Ikke-boostede hiv-proteasehæmmere (PI’er) (dvs. uden samtidig indgift af lavdosis ritonavir)

Indinavir

Samtidig indgift af INTELENCE og indinavir

Det frarådes at indgive

 

kan forårsage signifikant reduktion i

INTELENCE samtidig med

 

plasmakoncentrationen af indinavir og tab af

indinavir.

 

den terapeutiske virkning af indinavir.

 

Nelfinavir

Ikke undersøgt. INTELENCE forventes at øge

Det frarådes at indgive

 

plasmakoncentrationen af nelfinavir.

INTELENCE samtidig med

 

 

nelfinavir.

Boostede hiv-proteasehæmmere med lavdosis ritonavir

 

Atazanavir/ritonavir

atazanavir

INTELENCE og

300/100 mg en gang

AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)

atazanavir/ritonavir kan

dagligt

Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)

anvendes uden

 

Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)

dosisjustering.

 

etravirin

 

 

AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)

 

 

Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)

 

 

Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

 

Darunavir/ritonavir

darunavir

INTELENCE og

600/100 mg to gange

AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)

darunavir/ritonavir kan

dagligt

Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)

anvendes uden dosisjustering

 

Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)

(se også pkt. 5.1).

 

etravirin

 

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)

 

 

Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)

 

 

Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

 

Fosamprenavir/

amprenavir

Det kan være nødvendigt at

ritonavir

AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)

reducere dosis af

700/100 mg to gange

Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)

amprenavir/ritonavir og

dagligt

Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)

fosamprenavir/ritonavir ved

 

etravirin

indgift samtidig med

 

AUC ↔a

INTELENCE. Brug af den

 

Cmin a

orale opløsning kan

 

Cmax a

overvejes til dosisreduktion.

Lopinavir/ritonavir

lopinavir

INTELENCE og

(tablet)

AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)

lopinavir/ritonavir kan

400/100 mg to gange

Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)

anvendes uden

dagligt

Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)

dosisjustering.

 

etravirin

 

 

AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)

 

 

Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)

 

 

Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

 

Saquinavir/ritonavir

saquinavir

INTELENCE og

1.000/100 mg to gange

AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)

saquinavir/ritonavir kan

dagligt

Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)

anvendes uden

 

Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)

dosisjustering.

 

etravirin

 

 

AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)

 

 

Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

 

Tipranavir/ritonavir

tipranavir

Det frarådes at indgive

500/200 mg to gange

AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)

tipranavir/ritonavir samtidig

dagligt

Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)

med INTELENCE (se

 

Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)

pkt. 4.4).

 

etravirin

 

 

AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)

 

 

Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)

 

 

Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)

 

Boostede hiv-proteasehæmmere med cobicistat

 

Atazanavir/cobicistat

Ikke undersøgt. Samtidig administration af

Samtidig administration af

Darunavir/cobicistat

INTELENCE med atazanavir/cobicistat eller

INTELENCE med

 

darunavir/cobicistat kan reducere

atazanavir/cobicistat eller

 

plasmakoncentrationerne for

darunavir/cobicistat frarådes.

 

proteasehæmmerne og/eller cobicistat, hvilket

 

 

kan medføre tabt behandlingsvirkning og

 

 

udvikling af resistens.

 

CCR5-antagonister

Maraviroc

maraviroc

Den anbefalede dosis af

300 mg to gange

AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)

maraviroc i kombination med

dagligt

Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)

INTELENCE ved

 

Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)

tilstedeværelse af potente

 

etravirin

CYP3A-hæmmere (f.eks.

 

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)

boostede proteasehæmmere)

 

Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)

er 150 mg 2 gange daglig

 

Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)

bortset fra

 

maraviroc*

fosamprenavir/ritonavir

Maraviroc/darunavir/

AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)

(maravirocdosis 300 mg 2

ritonavir

Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)

gange daglig). Dosisjustering

150/600/100 mg to

Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)

er ikke påkrævet for

gange dagligt

* sammenlignet med maraviroc 150 mg 2 gange

INTELENCE.

 

daglig

Se også pkt. 4.4.

Fusionshæmmere

 

 

 

 

 

Enfuvirtid

etravirin*

Der forventes ingen

90 mg to gange dagligt

AUC ↔a

interaktion for hverken

 

C0h a

INTELENCE eller

 

Enfuvirtidkoncentrationer er ikke undersøgt, og

enfuvirtid, når stofferne

 

der forventes ingen virkning.

indgives samtidig.

 

* baseret på farmakokinetiske

 

 

populationsanalyser

 

Integrasehæmmere

 

 

Dolutegravir

dolutegravir

Etravirin reducerer

50 mg en gang dagligt

AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)

plasmakoncentrationen af

 

Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)

dolutegravir signifikant.

 

Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)

Etravirins effekt på

 

etravirin

dolutegravir-

 

AUC ↔a

plasmakoncentrationen blev

 

Cmin a

mindsket ved samtidig

 

Cmax a

indgift af darunavir/ritonavir

 

 

eller lopinavir/ritonavir og

Dolutegravir +

dolutegravir

forventes at blive mindsket af

darunavir/ritonavir

AUC↓ 0,75 (0,69-0,81)

atazanavir/ritonavir.

50 mg en gang dagligt +

Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)

 

600/100 mg to gange

Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)

INTELENCE må

dagligt

etravirin

udelukkende anvendes med

 

AUC ↔a

dolutegravir, når det indgives

 

Cmin a

samtidigt med

 

Cmax a

atazanavir/ritonavir,

 

 

darunavir/ritonavir eller

 

dolutegravir

lopinavir/ritonavir. Denne

Dolutegravir +

AUC↔ 1,11(1,02-1,20)

kombination kan anvendes

Lopinavir/ritonavir

Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)

uden dosisjustering.

50 mg en gang dagligt +

Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)

 

400/100 mg to gange

etravirin

 

dagligt

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

Raltegravir

raltegravir

INTELENCE og raltegravir

400 mg to gange

AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)

kan anvendes uden

dagligt

Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)

dosisjustering.

 

Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)

 

 

Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)

 

 

Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

 

ANTIARYTMIKA

Digoxin

digoxin

INTELENCE og digoxin kan

0,5 mg enkeltdosis

AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)

anvendes uden

 

Cmin ND

dosisjustering. Det anbefales

 

Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)

at monitorere

 

 

digoxinniveauet, når digoxin

 

 

kombineres med

 

 

INTELENCE.

Amiodaron

Ikke undersøgt. INTELENCE forventes at

Forsigtighed tilrådes, og

Bepridil

reducere plasmakoncentrationen af disse

monitorering af den

Disopyramid

antiarytmika.

terapeutiske koncentration

Flecainid

 

anbefales om muligt, når

Lidocain (systemisk)

 

antiarytmika indgives

Mexiletin

 

samtidig med INTELENCE.

Propafenon

 

 

Quinidin

 

 

ANTIBIOTIKA

 

 

Azithromycin

Ikke undersøgt. Eftersom azithromycin

INTELENCE og

 

udskilles via galdevejene, forventes ingen

azithromycin kan anvendes

 

lægemiddelinteraktioner mellem azithromycin

uden dosisjustering.

 

og INTELENCE.

 

Clarithromycin

clarithromycin

Clarithromycin-

500 mg to gange

AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)

eksponeringen blev reduceret

dagligt

Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)

af etravirin, men

 

Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)

koncentrationen af den aktive

 

14-OH-clarithromycin

metabolit,

 

AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)

14-OH-clarithromycin, blev

 

Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)

forøget. Eftersom

 

Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)

14-OH-clarithromycin har

 

etravirin

nedsat aktivitet over for

 

AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)

Mycobacterium avium

 

Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)

complex (MAC), kan den

 

Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)

samlede aktivitet over for

 

 

denne patogen måske

 

 

ændres. Derfor bør

 

 

alternativer til clarithromycin

 

 

overvejes til behandling af

 

 

MAC.

ANTIKOAGULANTIA

 

 

Warfarin

Ikke undersøgt. INTELENCE forventes at øge

Det anbefales at monitorere

 

plasmakoncentrationen af warfarin.

International Normalised

 

 

Ratio (INR), når warfarin

 

 

kombineres med

 

 

INTELENCE.

ANTIEPILEPTIKA

 

 

Carbamazepin

Ikke undersøgt. Carbazamepin, phenobarbital

Kombination frarådes.

Phenobarbital

og phenytoin forventes at reducere

 

Phenytoin

plasmakoncentrationen af etravirin.

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

Fluconazol

fluconazol

INTELENCE og fluconazol

200 mg en gang om

AUC 0,94 (0,88-1,01)

kan anvendes uden

morgenen

Cmin 0,91 (0,84-0,98)

dosisjustering.

 

Cmax 0,92 (0,85-1,00)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)

 

 

Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)

 

 

Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

 

Itraconazol

Ikke undersøgt. Posaconazol, en potent

INTELENCE og disse

Ketoconazol

CYP3A4-hæmmer, kan øge

antimykotika kan anvendes

Posaconazol

plasmakoncentrationen af etravirin. Itraconazol

uden dosisjustering.

 

og ketoconazol er potente CYP3A4-hæmmere

 

 

og -substrater. Samtidig systemisk brug af

 

 

itraconazol eller ketoconazol og INTELENCE

 

 

kan øge plasmakoncentrationen af etravirin.

 

 

Samtidig kan plasmakoncentrationen af

 

 

itraconazol eller ketoconazol blive reduceret af

 

 

INTELENCE.

 

Voriconazol

voriconazol

INTELENCE og voriconazol

200 mg to gange

AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)

kan anvendes uden

dagligt

Cmin. ↑ 1,23 (0,87-1,75)

dosisjustering.

 

Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)

 

 

Cmin. ↑ 1,52 (1,41-1,64)

 

 

Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)

 

MALARIAMIDLER

 

 

Artemeter/

artemeter

Tæt monitorering af malaria

lumefantrin

AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)

behandlings respons er

80/480 mg, 6 doser

Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)

berettiget ved samtidig

efter 0, 8, 24, 36, 48 og

Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)

administration af

60 timer

dihydroartemisinin

INTELENCE og

 

AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)

artemether/lumefantrin da et

 

Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)

observeret fald i

 

Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)

eksponeringen af artemether

 

lumefantrin

og/eller dets aktive metabolit,

 

AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)

dihydroartemisinin, kan

 

Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)

resultere i

 

Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)

atantimalariaeffekten falder.

 

etravirin

Ingen dosisjustering er

 

AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)

nødvendig for INTELENCE.

 

Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)

 

 

Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)

 

ANTIBIOTIKA MED VIRKNING PÅ MYKOBAKTERIER

 

Rifampicin

Ikke undersøgt. Rifampicin og rifapentin

Kombination frarådes.

Rifapentin

forventes at reducere plasmakoncentration af

 

 

etravirin.

 

 

INTELENCE bør anvendes i kombination med

 

 

en boosted PI. Rifampicin er kontraindiceret i

 

 

kombination med boostede proteasehæmmere.

 

Rifabutin

I kombination med en boostet PI:

Kombinationen af

300 mg en gang dagligt

Der er ikke udført nogen interaktionsforsøg. På

INTELENCE sammen med

 

baggrund af historiske data kan der forventes en

en boostet PI og rifabutin bør

 

reduktion i etravirineksponeringen. Derimod

anvendes med forsigtighed

 

kan der forventes en øget rifabutineksponering,

på grund af risikoen for

 

især for 25-O-desacetylrifabutin.

reduktion af

 

 

etravirineksponering og

 

Uden kombination med en boostet PI (uden for

risikoen for øget eksponering

 

den anbefalede indikation for etravirin):

for rifabutin og

 

rifabutin

25-O-desacetylrifabutin.

 

AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)

Det anbefales, at der

 

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)

monitoreres omhyggeligt for

 

Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)

virologisk respons og for

 

25-O-desacetylrifabutin

rifabutinrelaterede

 

AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)

bivirkninger. Find venligst

 

Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)

informationer om

 

Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)

dosisjusteringsanbefalinger

 

etravirin

for rifabutin i

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)

produktinformationen for den

 

Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)

tilknyttede boostede PI.

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)

 

BENZODIAZEPINER

Diazepam

Ikke undersøgt. Etravirin forventes at øge

Alternativer til diazepam bør

 

plasmakoncentrationen af diazepam.

overvejes.

KORTIKOSTEROIDER

 

 

Dexamethason

Ikke undersøgt. Dexamethason forventes at

Systemisk dexamethason bør

(systemisk)

reducere plasmakoncentrationen af etravirin.

anvendes med forsigtighed,

 

 

eller alternativer bør

 

 

overvejes, især ved kronisk

 

 

anvendelse.

ØSTROGENBASEREDE ANTIKONCEPTIVA

 

Ethinyløstradiol

ethinyløstradiol

Østrogen- og/eller

0,035 mg en gang

AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)

progesteronbaserede

dagligt

Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)

antikonceptiva og

Norethindron

Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)

INTELENCE kan gives i

1 mg en gang dagligt

norethindron

kombination uden

 

AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)

dosisjustering.

 

Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

ANTIVIRALE MIDLER MED DIREKTE VIRKNING PÅ HEPATITIS C-VIRUS (HCV)

Ribavirin

Ikke undersøgt, men der forventes ingen

Kombinationen af

 

interaktion på baggrund af ribavirins

INTELENCE og ribavirin

 

elimineringsvej via nyrene.

kan anvendes uden

 

 

dosisjusteringer.

Boceprevir

boceprevir

Der er ikke udført direkte

800 mg tre gange

AUC ↑ 1,10 (0,94-1,28)

evaluering af den kliniske

dagligt + etravirin

Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29)

betydning af reduktionerne i

200 mg hver 12. time

Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17)

etravirins farmakokinetiske

 

etravirin

parametre og boceprevir Cmin

 

AUC ↓ 0,77 (0,66-0,91)

i forbindelse med

 

Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85)

kombinationsbehandling med

 

Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95)

antiretrovirale midler mod

 

 

hiv, som også påvirker

 

 

farmakokinetikken af

 

 

etravirin og/eller boceprevir.

 

 

Det anbefales at øge klinisk

 

 

og laboratoriemæssig

 

 

monitorering for suppression

 

 

af hiv og HCV.

Daclatasvir

Ikke undersøgt. Samtidig administration af

Samtidig administration af

 

INTELENCE med daclatasvir kan reducere

INTELENCE og daclatasvir

 

koncentrationerne af daclatasvir.

frarådes.

Elbasvir/grazoprevir

Ikke undersøgt. Samtidig administration af

Samtidig administration er

 

INTELENCE med elbasvir/grazoprevir kan

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

 

reducere koncentrationerne af elbasvir og

 

 

grazoprevir, hvilket medfører nedsat

 

 

behandlingsvirkning for elbasvir/grazoprevir.

 

Simeprevir

Ikke undersøgt. Samtidig brug af INTELENCE

Samtidig administration af

 

med simeprevir kan reducere

INTELENCE og simeprevir

 

plasmakoncentrationerne af simeprevir.

frarådes.

NATURLÆGEMIDLER

 

 

Perikon (Hypericum

Ikke undersøgt. Perikon forventes at reducere

Kombination frarådes.

perforatum)

plasmakoncentrationen af etravirin.

 

HMG-COA-REDUKTASEHÆMMERE

Atorvastatin

atorvastatin

INTELENCE og atorvastatin

40 mg en gang dagligt

AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)

kan gives i kombination uden

 

Cmin ND

dosisjustering, men det kan

 

Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)

være nødvendigt at justere

 

2-OH-atorvastatin

atorvastatindosis på basis af

 

AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)

det kliniske respons.

 

Cmin ND

 

 

Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)

 

 

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

 

 

Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

 

Fluvastatin

Ikke undersøgt. Der forventes ingen interaktion

Det kan være nødvendigt at

Lovastatin

mellem pravastatin og INTELENCE.

justere dosis af disse HMG-

Pravastatin

Lovastatin, rosuvastatin og simvastatin er

CoA-reduktasehæmmere.

Rosuvastatin

CYP3A4-substrater, og samtidig indgift med

 

Simvastatin

INTELENCE kan reducere

 

 

plasmakoncentrationen af HMG-CoA-

 

 

reduktasehæmmeren. Fluvastatin og

 

 

rosuvastatin metaboliseres af CYP2C9, og

 

 

samtidig indgift af INTELENCE kan øge

 

 

plasmakoncentrationen af HMG-CoA-

 

 

reduktasehæmmeren.

 

H2-RECEPTORANTAGONISTER

 

Ranitidin

etravirin

INTELENCE kan indgives

150 mg to gange

AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)

sammen med

dagligt

Cmin ND

H2-receptorantagonister uden

 

Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)

dosisjustering.

IMMUNSUPPRESSIVA

 

 

Ciclosporin

Ikke undersøgt. Etravirin forventes at reducere

Forsigtighed tilrådes ved

Sirolimus

plasmakoncentrationen af ciclosporin, sirolimus

samtidig indgift med

Tacrolimus

og tacrolimus.

systemiske

 

 

immunsuppressiva, fordi

 

 

plasmakoncentrationen af

 

 

ciclosporin, sirolimus og

 

 

tacrolimus kan blive påvirket

 

 

ved indgift sammen med

 

 

INTELENCE.

NARKOTISKE ANALGETIKA

 

Metadon

R(-) metadon

Ændringer i metadondosis er

individuel dosering

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)

ikke påkrævet på baggrund af

60-130 mg en gang

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

klinisk status under eller efter

dagligt

Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)

perioden med samtidig

 

S(+) metadon

indgift af INTELENCE.

 

AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)

 

 

Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)

 

 

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

FOSFODIESTERASE-5-HÆMMERE (PDE5-HÆMMERE)

 

Sildenafil 50 mg

sildenafil

Ved samtidig brug af

enkeltdosis

AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)

PDE5-hæmmere og

Tadalafil

Cmin ND

INTELENCE kan det være

Vardenafil

Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)

nødvendigt at justere dosis af

 

N-desmetylsildenafil

PDE5-hæmmeren for at opnå

 

AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)

den ønskede kliniske effekt.

 

Cmin ND

 

 

Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)

 

TROMBOCYTAGGREGATIONSHÆMMENDE MIDLER

Clopidogrel

In vitro-data viser, at etravirin virker

 

hæmmende på CYP2C19. Det er derfor muligt,

 

at etravirin kan hæmme metaboliseringen af

 

clopidogrel til dets aktive metabolit gennem

 

tilsvarende CYP2C19-hæmning in vivo. Den

 

kliniske relevans af denne interaktion er ikke

 

påvist.

Som forsigtighedsregel anbefales det at undgå samtidig brug af etravirin og clopidogrel.

PROTONPUMPEHÆMMERE

Omeprazol

etravirin

INTELENCE kan anvendes

40 mg en gang dagligt

AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)

sammen med

 

Cmin ND

protonpumpehæmmere uden

 

Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)

dosisjustering.

SELEKTIVE SEROTONINGENOPTAGSHÆMMERE (SSRI)

 

Paroxetin

paroxetin

INTELENCE kan anvendes

20 mg en gang dagligt

AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)

sammen med paroxetin uden

 

Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)

dosisjustering.

 

Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)

 

 

Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

 

aSammenligning baseret på historisk kontrol.

bStudiet blev udført med tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gang dagligt

Bemærk: I lægemiddelinteraktionsforsøg blev der anvendt forskellige formuleringer og/eller doser af etravirin, som førte til nogenlunde ens eksponeringer, og interaktioner, som er relevante for den ene formulering, er derfor også relevante for den anden.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

For at definere sikkerheden for fostret skal såvel dyredata som kliniske erfaringer hos gravide kvinder som hovedregel tages i betragtning, når det besluttes at anvende antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-infektion hos gravide og dermed reducere risikoen for vertikal transmission af hiv til den nyfødte.

Der er set overførsel via placenta hos drægtige rotter, men det vides ikke, om INTELENCE passerer placenta hos gravide kvinder. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Ud fra dyredata er der sandsynligvis ikke risiko for misdannelser hos mennesker. De kliniske data giver ikke anledning til bekymring for sikkerheden, men de er dog ret begrænsede.

Amning

Det vides ikke, om etravirin udskilles i human mælk. For at undgå hiv-transmission anbefales det som hovedregel, at mødre med hiv-infektion ikke under nogen omstændigheder ammer deres børn.

Fertilitet

Der findes ingen data om etravirins virkning på fertiliteten hos mennesker. Hos rotter blev der ikke observeret nogen virkning på parring eller fertilitet ved behandling med etravirin (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

INTELENCE påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Hos personer behandlet med INTELENCE (se pkt. 4.8) er bivirkninger såsom søvnighed og svimmelhed rapporteret med en hyppighed sammenlignelig med placebo. Der findes ingen evidens for,

at INTELENCE skulle ændre patienternes evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, men bivirkningsprofilen bør dog tages i betragtning.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Sikkerhedsvurderingen er baseret på samtlige data fra 1.203 patienter i de placebokontrollerede

fase III-forsøg, DUET-1 og DUET-2, med antiretroviralt behandlingserfarne hiv-1-inficerede voksne patienter, hvoraf 599 har fået INTELENCE (200 mg 2 gange dagligt) (se pkt. 5.1). I disse poolede forsøg var medianeksponeringen for patienterne i INTELENCE-gruppen 52,3 uger.

De hyppigst rapporterede bivirkninger (incidens ≥ 10 % i INTELENCE-gruppen) uanset sværhedsgrad, der forekom i fase III-forsøgene, var udslæt (19,2 % i INTELENCE-gruppen versus 10,9 % i placebogruppen), diaré (18,0 % i INTELENCE-gruppen versus 23,5 % i placebogruppen), kvalme (14,9 % i INTELENCE-gruppen versus 12,7 % i placebogruppen) og hovedpine (10,9 % i INTELENCE-gruppen versus 12,7 % i placebogruppen). Behandlingsophør på grund af bivirkninger forekom hos 7,2 % af de patienter, som fik INTELENCE, og hos 5,6 % af de patienter, som fik placebo. Den mest almindelige bivirkning, som førte til ophør, var udslæt (2,2 % i INTELENCE- gruppen versus 0 % i placebogruppen).

Udslættet var oftest let eller moderat, generelt makuløst til makulopapuløst eller erytematøst, optrådte hyppigst i anden behandlingsuge og var sjældent efter uge 4. Udslættet var i de fleste tilfælde selvbegrænsende og forsvandt generelt inden for 1-2 uger ved fortsat behandling (se pkt. 4.4). Incidensen af udslættet var højere blandt kvinder end blandt mænd i INTELENCE-gruppen i DUET- forsøgene (der rapporteredes udslæt ≥ grad 2 hos 9/60 [15,0 %] kvinder versus 51/539 [9,5 %] mænd. Seponering på grund af udslæt rapporteredes hos 3/60 [5,0 %] kvinder versus 10/539 [1,9 %] mænd) (se pkt. 4.4). Der var ingen forskel mellem kønnene med hensyn til sværhedsgrad eller behandlingsophør på grund af udslæt. De kliniske data er begrænsede, og en øget risiko for kutane reaktioner hos patienter med tidligere NNRTI-associeret kutan reaktion kan ikke udelukkes (se

pkt. 4.4).

Bivirkninger opstillet i tabelform

Bivirkninger af moderat intensitet eller værre (≥ grad 2), som blev rapporteret hos patienter i behandling med INTELENCE, opsummeres i tabel 2 (baggrundsregime angives som "BR"). Laboratorieanormaliteter, der betragtes som bivirkninger, er anført i et afsnit under tabel 2.

Bivirkningerne er opført efter systemorganklasse (SOC) og frekvens. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Frekvenserne defineres som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10) og ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100). Baseret på antallet af patienter inkluderet i DUET-forsøgene kan sjældne og meget sjældne bivirkninger ikke påvises.

Tabel 2: Forsøg DUET-1 og DUET-2

Systemorganklasse

Frekvens-

Bivirkninger (INTELENCE + BR over for placebo +

 

kategori

BR)

Blod og lymfesystem

almindelige

trombocytopeni (1,3 % over for 1,5 %), anæmi (4,0 %

 

 

over for 3,8 %)

Immunsystemet

ikke

immunreaktiveringssyndrom (0,2 % over for 0,3 %),

 

almindelige

lægemiddeloverfølsomhed (0,8 % over for 1,2 %)

Metabolisme og

almindelige

diabetes mellitus (1,3 % over for 0,2 %), hyperglykæmi

ernæring

 

(1,5 % over for 0,7 %), hyperkolesterolæmi (4,3 % over

 

 

for 3,6 %), hypertriglyceridæmi (6,3 % over for 4,3 %),

 

 

hyperlipidæmi (2,5 % over for 1,3 %)

 

ikke

appetitmangel (0,8 % over for 1,5 %), dyslipidæmi

 

almindelige

(0,8 % over for 0,3 %)

Psykiatriske

almindelige

angst (1,7 % over for 2,6 %), insomni (2,7 % over for

forstyrrelser

 

2,8 %)

 

ikke

konfusion (0,2 % over for 0,2 %), desorientering (0,2 %

 

almindelige

over for 0,3 %), mareridt (0,2 % over for 0,2 %),

 

 

søvnforstyrrelser (0,5 % over for 0,5 %), nervøsitet

 

 

(0,2 % over for 0,3 %), unormale drømme (0,2 % over

 

 

for 0,2 %)

Nervesystemet

almindelige

perifer neuropati (3,8 % over for 2,0 %), hovedpine

 

 

(3,0 % over for 4,5 %)

 

ikke

kramper (0,5 % over for 0,7 %), synkope (0,3 % over

 

almindelige

for 0,3 %), amnesi (0,3 % over for 0,5 %), tremor

 

 

(0,2 % over for 0,3 %), døsighed (0,7 % over for 0,5 %),

 

 

paræstesier (0,7 % over for 0,7 %), hypæstesi (0,5 %

 

 

over for 0,2 %), hypersomni (0,2 % over for 0 %),

 

 

opmærksomhedsforstyrrelse (0,2 % over for 0,2 %)

Øjne

ikke

sløret syn (0,7 % over for 0 %)

 

almindelige

 

Øre og labyrint

ikke

vertigo (0,2 % over for 0,5 %)

 

almindelige

 

Hjerte

almindelige

myokardieinfarkt (1,3 % over for 0,3 %)

 

ikke

atrieflimmer (0,2 % over for 0,2 %), angina pectoris

 

almindelige

(0,5 % over for 0,3 %)

Vaskulære sygdomme

almindelige

hypertension (3,2 % over for 2,5 %)

Luftveje, thorax og

ikke

bronkospasme (0,2 % over for 0 %),

mediastinum

almindelige

anstrengelsesdyspnø (0,5 % over for 0,5 %)

Mave-tarm-kanalen

almindelige

gastroøsofageal refluks (1,8 % over for 1,0 %), diaré

 

 

(7,0 % over for 11,3 %), opkastning (2,8 % over for

 

 

2,8 %), kvalme (5,2 % over for 4,8 %),

 

 

abdominalsmerter (3,5 % over for 3,1 %), flatulens

 

 

(1,5 % over for 1,0 %), gastritis (1,5 % over for 1,0 %)

 

ikke

pankreatitis (0,7 % over for 0,3 %), hæmatemese (0,2 %

 

almindelige

over for 0 %), stomatitis (0,2 % over for 0,2 %),

 

 

obstipation (0,3 % over for 0,5 %), abdominal distension

 

 

(0,7 % over for 1,0 %), mundtørhed (0,3 % over for

 

 

0 %), kløgning (0,2 % over for 0 %)

Lever og galdeveje

ikke

hepatitis (0,2 % over for 0,3 %), fedtlever (0,3 % over

 

almindelige

for 0 %), cytolytisk hepatitis (0,3 % over for 0 %),

 

 

hepatomegali (0,5 % over for 0,2 %)

Hud og subkutane væv

meget

udslæt (10,0 % over for 3,5 %)

 

almindelige

 

 

almindelige

nattesved (1,0 % over for 1,0 %)

 

ikke

hævelser i ansigtet (0,3 % over for 0 %), hyperhidrose

 

almindelige

(0,5 % over for 0,2 %), prurigo (0,7 % over for 0,5 %),

 

 

tør hud (0,3 % over for 0,2 %)

Nyrer og urinveje

almindelige

nyresvigt (2,7 % over for 2,0 %)

Det reproduktive system

ikke

gynækomasti (0,2 % over for 0 %)

og mammae

almindelige

 

Almene symptomer og

almindelige

træthed (3,5 % over for 4,6 %)

reaktioner på

ikke

sløvhed (0,2 % over for 0 %)

administrationsstedet

almindelige

 

Yderligere bivirkninger af mindst moderat intensitet, som blev observeret i andre forsøg, var angioødem, erythema multiforme og hæmorrhagia cerebri. Ingen af disse blev rapporteret hos flere end 0,5 % af patienterne. Stevens-Johnsons-syndrom (sjældent; < 0,1 %) og toksisk epidermal nekrolyse (meget sjældent; < 0,01 %) blev rapporteret under den kliniske udvikling af INTELENCE.

Laboratorieabnormiteter

Laboratoriemæssige abnormiteter, som krævede behandling (grad 3 eller 4), som blev betragtet som bivirkninger og som blev rapporteret hos ≥ 2 % af patienterne i henholdsvis INTELENCE-gruppen og placebogruppen, var: forhøjelse af amylase (8,9 % over for 9,4 %), kreatinin (2,0 % over for 1,7 %), lipase (3,4 % over for 2,6 %), totalkolesterol (8,1 % over for 5,3 %), lavdensitetslipoprotein (LDL) (7,2 % over for 6,6 %), triglycerider (9,2 % over for 5,8 %), glukose (3,5 % over for 2,4 %), alaninaminotransferase (ALAT) (3,7 % over for 2,0 %), aspartataminotransferase (ASAT) (3,2 % over for 2,0 %), reduktion i neutrofilocytter (5,0 % over for 7,4 %) og antal hvide blodceller (2,0 % over for 4,3 %).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for initiering af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskredet hiv-sygdom eller langvarig eksponering for antiretroviral kombinationsterapi. Frekvensen herfor er ikke kendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population (i alderen 6 år til yngre end 18 år)

Vurderingen af sikkerhed hos børn er baseret på en analyse i uge 48 af fase II-studiet PIANO med én enkelt gruppe, hvor 101 antiretroviralt behandlingserfarne pædiatriske patienter med hiv-1-infektion i alderen 6 år til yngre end 18 år og en legemsvægt på mindst 16 kg fik INTELENCE i kombination med andre antiretrovirale lægemidler(se pkt. 5.1). Bivirkningernes hyppighed, art og sværhedsgrad hos pædiatriske patienter svarede til niveauerne observeret hos voksne. Der rapporteredes hyppigere udslæt hos kvindelige forsøgspersoner end hos mandlige (udslæt ≥ grad 2 forekom hos 13/64 [20,3 %] kvinder versus 2/37 [5,4 %] mænd. Seponering på grund af udslæt rapporteredes hos 4/64 [6,3 %] kvinder versus 0/37 [0 %] mænd) (se pkt. 4.4). I de fleste tilfælde var udslættet let til moderat, makulopapulært og optrådte i den anden uge af behandlingen. Udslættet var for det meste selvbegrænsende og forsvandt generelt i løbet af 1 uge, hvis behandlingen fortsattes.

Andre særlige populationer

Patienter, som samtidig er inficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

I den poolede analyse af DUET-1 og DUET-2 var der tendens til, at incidensen af leverpåvirkning var højere hos de co-inficerede patienter, som blev behandlet med INTELENCE, end hos co-inficerede patienter i placebogruppen. INTELENCE bør anvendes med forsigtighed til disse patienter (se også pkt. 4.4 og 5.2).

Bivirkninger baseret på erfaringer efter markedsføring af INTELENCE

Der er rapporteret overfølsomhedsreaktioner, inklusive DRESS, ved brug af INTELENCE. Disse overfølsomhedsreaktioner var kendetegnet ved udslæt, feber og i nogle tilfælde organpåvirkning (inklusive, men ikke begrænset til, alvorligt udslæt eller udslæt i forbindelse med feber, generel utilpashed, træthed, muskel- eller ledsmerter, blistere, læsioner i mundhulen, konjunktivitis, hepatitis og eosinofili) (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der foreligger ingen oplysninger om symptomatisk overdosering med INTELENCE, men det er muligt, at de hyppigste bivirkninger med dette lægemiddel, dvs. udslæt, diarré, kvalme og hovedpine, i så fald ville være de mest almindelige symptomer. Der findes ingen specifik antidot mod overdosering af INTELENCE. Behandling af overdosering med INTELENCE består af generelle understøttende foranstaltninger, herunder monitorering af vitale tegn og observation af klinisk status. Eftersom etravirin er stærkt proteinbundet, er det usandsynligt, at dialyse kan medføre signifikant eliminering af det aktive stof.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug, non-nukleosid revers transkriptasehæmmere, ATC-kode: J05AG04.

Virkningsmekanisme

Etravirin er en non-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI) af humant immundefektvirus type 1 (hiv-1). Etravirin binder direkte til revers transkriptase (RT) og blokerer de RNA- og DNA-afhængige DNA-polymeraseaktiviteter ved at forstyrre enzymets katalytiske center.

Antiviral in vitro-aktivitet

Etravirin udviser aktivitet mod vild-type hiv-1 i T-cellelinjer og primære celler med mediane EC50-værdier0,9-5,5 nM. Etravirin udviser aktivitet mod hiv-1 gruppe M (undertype A, B, C, D, E, F og G) og hiv-1 gruppe O primære isolater med EC50-værdier på henholdsvis 0,3-1,7 nM og 11,5-21,7 nM. Selvom etravirin udviser in vitro-aktivitet mod vild-type hiv-2 med mediane EC50- værdier på 5,7-7,2 µM, anbefales det ikke at behandle hiv-2-infektion med etravirin i mangel af kliniske data. Etravirin fastholder aktiviteten mod hiv-1-virusstammer, som er resistente over for nukleosid revers transkriptase- og/eller proteasehæmmere. Endvidere udviser etravirin en fold-ændring (FC) i EC50-værdier ≤ 3 mod 60 % af 6.171 NNRTI-resistente kliniske isolater.

Resistens

Effekten af etravirin i relation til NNRTI-resistens ved baseline er hovedsageligt blevet analyseret ved etravirin i kombination med darunavir/ritonavir (DUET-1 og DUET-2). Boostede proteasehæmmere, såsom darunavir/ritonavir, udviser en højere resistensbarriere sammenlignet med andre klasser af antiretrovirale lægemidler. Grænseværdierne for nedsat virkning af etravirin (>2 etravirin-associerede mutationer ved baseline, se afsnittet om kliniske resultater) er gældende, når etravirin gives i kombination med en boostet proteasehæmmer. Dette grænseværdi er muligvis lavere ved antiretroviral kombinationsterapi, som ikke inkluderer en boostet proteasehæmmer.

I fase III-forsøgene DUET-1 og DUET-2 var de mutationer, som oftest blev udviklet hos patienter med virologisk svigt over for INTELENCE-regimet V108I, V179F, V179I, Y181C og Y181I, som normalt opstod sammen med flere andre NNRTI-resistensassocierede mutationer (RAM). I samtlige andre forsøg med INTELENCE til hiv-1-inficerede patienter var følgende mutationer de mest almindelige: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C og H221Y.

Krydsresistens

Efter virologisk svigt af et etravirinregime bør patienterne ikke behandles med efavirenz og/eller nevirapin.

Klinisk virkning og sikkerhed

Behandlingserfarne voksne patienter Pivotale forsøg

Evidensen for effekten af INTELENCE er baseret på 48 ugers-data fra de to fase III-forsøg, DUET-1 og DUET-2. Disse forsøg har identisk design, og virkningen af INTELENCE var sammenlignelig i de to forsøg. Resultaterne nedenfor er poolede data fra de to forsøg.

Forsøgskarakteristika

-Design: randomiseret (1:1), dobbeltblindet, placebokontrolleret.

-Behandling: INTELENCE over for placebo ud over et baggrundsregime bestående af darunavir/ritonavir (DRV/rtv), investigatorvalgte N(t)RTI-midler og valgfri enfuvirtid (ENF).

-Primære inklusionskriterier:

hiv-1-virusmængde i plasma > 5.000 hiv-1 RNA kopier/ml ved screening

Én eller flere NNRTI-resistensassocierede mutationer ved screening eller fra tidligere genotypeanalyse (dvs. arkiveret resistens)

Tre eller flere primære proteasehæmmermutationer ved screening

Stabilt antiretroviralt regime i de sidste 8 uger.

-Stratificering: Randomiseringen blev stratificeret efter beregnet brug af ENF i baggrundsregimet (BR), tidligere brug af darunavir og virusbelastningen ved screening.

-Virologisk respons blev defineret som opnåelse af bekræftet udetekterbar virusmængde (< 50 hiv-1 RNA kopier/ml).

Oversigt over effektresultater

Tabel 3: Poolede 48 ugers-data fra DUET-1 og DUET-2

 

INTELENCE +

Placebo + BR

Behandlingsforskel

 

BR

N = 604

(95 % CI)

 

N = 599

 

 

 

Baselinekarakteristika

 

 

 

 

Median hiv-1 RNA i plasma

4,8 log10 kopier/ml

4,8 log10 kopier/ml

 

 

Mediant CD4-celletal

99 x 106 celler/l

109 x 106 celler/l

 

 

Resultater

 

 

 

 

Bekræftet udetekterbar

 

 

 

 

virusmængde (< 50 hiv-1 RNA

 

 

 

 

kopier/ml)a

 

 

 

 

n (%)

 

 

20,9 %

 

I alt

363 (60,6 %)

240 (39,7 %)

 

(15,3 %; 26,4 %)d

De novo ENF

109 (71,2 %)

93 (58,5 %)

12,8 %

 

(2,3 %; 23,2 %)f

Ikke de novo ENF

254 (57,0 %)

147 (33,0 %)

23,9 %

 

(17,6 %; 30,3 %) f

< 400 hiv-1 RNA kopier/mla

428 (71,5 %)

286 (47,4 %)

24,1 %

 

n (%)

(18,7 %; 29,5 %)d

hiv-1 RNA log10 gennemsnitlig

 

 

-0,6

 

ændring fra baseline

-2,25

-1,49

c

(-0,8; -0,5)

(log10 kopier/ml)b

 

 

 

CD4-celletal gennemsnitlig

+98,2

+72,9

24,4

 

ændring fra baseline (x 106/l)b

(10,4; 38,5)c

Enhver AIDS-definerende

35 (5,8 %)

59 (9,8 %)

-3,9 %

 

sygdom og/eller død n ( %)

(-6,9 %; -0,9 %)e

aImputeringer i henhold til TLOVR-algoritmen (TLOVR = tid til tab af virologisk respons).

bImputering af manglende gennemførelse svarer til svigt.

cBehandlingsforskelle er baseret på mindste kvadraters gennemsnit (Least Square Means) fra en ANCOVA-model, som inkluderer stratificeringsfaktorer. P-værdi < 0,0001 for gennemsnitlig reduktion i hiv-1 RNA. P-værdi = 0,0006 for gennemsnitlig ændring i CD4-celletal.

dKonfidensinterval for observeret forskel i responsrater. P-værdi < 0,0001 fra logistisk regressionsmodel, som inkluderer stratificeringsfaktorer.

eKonfidensinterval for observeret forskel i responsrater. P-værdi = 0,0408.

fKonfidensinterval for observeret forskel i responsrater. P-værdi fra CMH-test, der kontrollerer for stratificeringsfaktorer = 0,0199 for de novo, og < 0,0001 for ikke de novo.

Eftersom der var en signifikant interaktionseffekt mellem behandlingen og ENF, blev den primære analyse udført for to ENF-strata (patienter, som igen brugte eller ikke brugte ENF, over for patienter, som brugte ENF de novo). Resultaterne fra uge 48 af den poolede analyse af DUET-1 og DUET-

2 viser, at INTELENCE-gruppen var placebogruppen overlegen, uanset om ENF blev brugt de novo (p=0,0199) eller ej (p<0,0001). Resultaterne af denne analyse (data i uge 48) efter ENF-stratum vises i tabel 3.

Signifikant færre patienter i INTELENCE-gruppen nåede et klinisk endpoint (AIDS-defineret sygdom og/eller død) sammenlignet med placebogruppen (p=0,0408).

En undergruppeanalyse af det virologiske respons (defineret som en virusmængde på < 50 hiv-1 RNA kopier/ml) i uge 48 efter virusmængde ved baseline og CD4-celletal ved baseline (poolede DUET-data) vises i tabel 4.

Tabel 4: Poolede data fra DUET-1 og DUET-2

 

Andel af patienter med hiv-1 RNA < 50 kopier/ml i

Undergrupper

 

uge 48

INTELENCE + BR

 

Placebo + BR

 

 

 

N = 599

 

N = 604

hiv-1 RNA ved baseline

 

 

 

< 30.000 kopier/ml

75,8 %

 

55,7 %

≥ 30.000 og < 100.000 kopier/ml

61,2 %

 

38,5 %

≥ 100.000 kopier/ml

49,1 %

 

28,1 %

CD4-celletal (x 106/l) ved baseline

 

 

 

< 50

45,1 %

 

21,5 %

≥ 50 og < 200

65,4 %

 

47,6 %

≥ 200 og < 350

73,9 %

 

52,0 %

≥ 350

72,4 %

 

50,8 %

Bemærk: Imputeringer i henhold til TLOVR-algoritmen (TLOVR = tid til tab af virologisk respons).

Analyse af genotype eller fænotype og virologisk resultat ved baseline

I DUET-1 og DUET-2 var forekomsten ved baseline af tre eller flere af følgende mutationer: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A og G190S (INTELENCE-resistensassocierede mutationer) forbundet med nedsat virologisk respons på INTELENCE (se tabel 5). Disse individuelle mutationer opstod ved tilstedeværelse af andre NNRTI- resistensassocierede mutationer. V179F forekom aldrig uden Y181C.

Konklusionerne vedrørende relevansen af bestemte mutationer eller mutationsmønstre kan ændres, når der fremkommer yderligere oplysninger, og det anbefales altid at konsultere de aktuelle fortolkningssystemer ved analyse af testresultater for resistens.

Tabel 5: Andel af patienter med < 50 hiv-1 RNA kopier/ml i uge 48 efter baselineantal af INTELENCE-resistensassocierede mutationer i den ekskluderede population bestående af patienter uden virologisk svigt i poolede data fra DUET-1 og DUET-2

Antal INTELENCE-

Etraviringrupper

 

resistensassocierede

N = 549

 

mutationer* ved

 

 

 

baseline

 

 

 

 

Brugte igen/brugte ikke ENF

 

De novo ENF

Alle

63,3 % (254/401)

 

78,4 % (109/139)

74,1 % (117/158)

 

91,3 % (42/46)

61,3 % (73/119)

 

80,4 % (41/51)

64,1 % (41/64)

 

66,7 % (18/27)

≥ 3

38,3 % (23/60)

 

53,3 % (8/15)

 

 

 

 

 

 

Placebogrupper

 

 

N = 569

Alle områder

37,1 % (147/396)

 

64,1 % (93/145)

*INTELENCE-resistensassocierede mutationer = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V,

G190A/S

Bemærk: Alle patienter i DUET-forsøgene modtog et baggrundsregime bestående af darunavir/rtv, investigatorvalgte NRTI-midler og valgfri enfuvirtid.

K103N som eneste mutation var den mest prævalente NNRTI-mutation i DUET-1 og DUET-2 ved baseline og blev ikke identificeret som en INTELENCE-resistensassocieret mutation. Ydermere påvirkede tilstedeværelsen af denne mutation alene ikke responset i INTELENCE-gruppen. Der kræves yderligere data for at vurdere indflydelsen fra K103N i forbindelse med mutationer ved andre NNRTI’er.

Data fra DUET-forsøgene tyder på, at fold-ændringen (FC) i EC50 over for etravirin ved baseline var en prædiktiv faktor for virologisk resultat med gradvist reduceret respons observeret over FC 3 og FC 13.

FC-undergrupperne er baseret på de udvalgte patientpopulationer i DUET-1 og DUET-2 og er ikke beregnet til at repræsentere definitive kliniske grænseværdier for følsomhed over for INTELENCE.

Eksplorativ”head to head”-sammenligning med proteasehæmmer (PI) hos PI-naive patienter (forsøg TMC125-C227)

TMC125-C227 var et eksplorativt, randomiseret, aktivt kontrolleret åbent forsøg, som havde til formål at undersøge effekten og sikkerheden af INTELENCE i et behandlingsregime, som ikke er godkendt under den aktuelle indikation. I TMC125-C227-forsøget blev INTELENCE (N = 59) indgivet sammen med to investigatorvalgte NRTI-midler (dvs. uden en ritonavir-boostet PI) og sammenlignet med en investigatorvalgt kombination af én PI med to NRTI-midler (N = 57). Forsøgspopulationen omfattede PI-naive, NNRTI-erfarne patienter med evidens for NNRTI-resistens.

I uge 12 var det virologiske respons større i PI-kontrolgruppen (-2,2 log10 kopier/ml fra baseline,

n = 53) end i INTELENCE-gruppen (-1,4 log10 kopier/ml fra baseline, n = 40). Denne forskel mellem behandlingsgrupperne var statistisk signifikant.

På baggrund af disse forsøgsresultater bør INTELENCE ikke bruges i kombination alene med N(t)RTI-midler til patienter, som har oplevet virologisk svigt med et NNRTI- og N(t)RTI-regime.

Pædiatrisk population

Behandlingserfarne pædiatriske patienter (i alderen 6 år til yngre end 18 år)

PIANO er et fase II-forsøg med en enkelt gruppe til evaluering af farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet og virkning af INTELENCE hos 101 antiretroviralt behandlingserfarne pædiatriske patienter med hiv-1-infektion i alderen 6 år til yngre end 18 år og med en legemsvægt på mindst 16 kg. I studiet indgik patienter, der var i stabil antiretroviral behandling, men med virologisk svigt, og som

havde en bekræftet viral load i plasma på ≥ 500 hiv-1 RNA kopier/ml. Det var et krav, at virussen udviste følsomhed over for INTELENCE ved screeningen.

Median hiv-1 RNA i plasma ved baseline var 3,9 log10 kopier/ml, og mediant CD4-celletal var 385 x 106 celler/l.

Tabel 6: Virologisk respons (ITT - TLOVR), ændringer fra baseline i log10 viral load (NC = F) og ændringer fra baseline i CD4 som procent og celletal (NC = F) i uge 24 i TMC125-C213- studiet og de poolede DUET-studier

 

 

 

 

Poolede DUET-

 

 

 

 

Studie

TMC125-C213

TMC125-C213

TMC125-C213

studier

Alder ved screening

6 til < 12 år

12 til < 18 år

6 til < 18 år

≥ 18 år

Behandlingsgruppe

ETR

ETR

ETR

ETR

 

N=41

N=60

N=101

N=599

Virologiske parametre

 

 

 

 

Viral load < 50 kopier/ml i

24 (58,5)

28 (46,7)

52 (51,5)

363 (60,6)

uge 24, n (%)

 

 

 

 

Viral load < 400 kopier/ml i

28 (68,3)

38 (63,3)

66 (65,3)

445 (74,3)

uge 24, n (%)

 

 

 

 

≥ 1 log10 fald fra baseline i

26 (63,4)

38 (63,3)

64 (63,4)

475 (79,3)

uge 24, n (%)

 

 

 

 

Ændring fra baseline i log10 viral

-1,62 (0,21)

-1,44 (0,17)

-1,51 (0,13)

-2,37 (0,05)

load (kopier/ml) i uge 24,

gennemsnit (SE) og median

-1,68 (-4,3; 0,9)

-1,68 (-4,0; 0,7)

-1,68 (-4,3; 0,9)

-2,78 (-4,6; 1,4)

(interval)

 

 

 

 

Immunologiske parametre

 

 

 

 

Ændring fra baseline i CD4-

125 (33,0)

104 (17,5)

112 (16,9)

83,5 (3,64)

celletal (x 106 cells/l), gennemsnit

(SE) og median (interval)

124 (-410; 718)

81 (-243; 472)

108 (-410; 718)

77,5 (-331; 517)

 

 

 

 

Ændring fra baseline i CD4-

4 %

3 %

4 %

3 %

celletal (%), median (interval)

(-9; 20)

(-4; 14)

(-9; 20)

(-7; 23)

N = antal forsøgspersoner med ; n = antal observationer.

I uge 48 havde 53,5 % af alle pædiatriske patienter en bekræftet ikke-detekterbar viral load på

<50 hiv-1 RNA kopier/ml i henhold til TLOVR-algoritmen. Andelen af pædiatriske patienter med

<400 hiv-1 RNA kopies/ml var 63,4 %. Den gennemsnitlige ændring i hiv-1 RNA i plasma fra

baseline til uge 48 var -1,53 log10 kopier/ml, og den gennemsnitlige stigning i CD4-celletal fra baseline var 156 x 106 celler/l.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med INTELENCE i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved infektion med humant immundefektvirus i henhold til afgørelsen i det Pædiatriske Forsknings- og Udviklingsprogram (PIP) i den godkendte indikation (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Graviditet og post partum

Et studie, der evaluerede INTELENCE (200 mg to gange dagligt) i kombination med andre antiretrovirale lægemidler hos 15 gravide kvinder i andet og tredje trimester af graviditeten samt post partum, viste, at eksponering for total-etravirin generelt var højere under graviditet i forhold til post partum. Dette galdt i mindre udstrækning for eksponering for ubunden etravirin (se pkt. 5.2). Der var ingen nye klinisk relevante sikkerhedsfund hos mødre eller nyfødte i dette forsøg.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Etravirins farmakokinetiske egenskaber er blevet evalueret hos raske voksne forsøgspersoner og hos voksne og pædiatriske behandlingserfarne hiv-1inficerede patienter. Eksponeringen for etravirin var lavere (35-50 %) hos de hiv-1inficerede patienter end hos de raske forsøgspersoner.

Tabel 7: Populationsfarmakokinetiske estimater af etravirin 200 mg to gange dagligt hos voksne forsøgspersoner med hiv-1-infektion (integrerede data fra uge 48 i fase III- studier)*

Parameter

Etravirin 200 mg to gange dagligt

 

N = 575

AUC12h (ng•h/ml)

 

Geometrisk gennemsnitsratio

4.522 ± 4.710

± standardafvigelse

 

Median (interval)

4.380 (458 – 59.084)

C0h (ng/ml)

 

Geometrisk gennemsnitsratio

297 ± 391

± standardafvigelse

 

Median (interval)

298 (2 – 4.852)

*Alle forsøgspersoner med hiv-1-infektion, der indgik i kliniske fase III-studier, fik darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange dagligt som led i deres baggrundsregime. Derfor forklarer tabellens estimater af etravirins farmakokinetiske parametre de reduktioner i parametrene, der skyldes samtidig administration af INTELENCE og darunavir/ritonavir.

Bemærk: Median EC50 justeret for proteinbinding for MT4-celler inficeret med hiv-1/-IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Absorption

Etravirin er ikke tilgængelig i en intravenøs formulering, hvorfor den absolutte biotilgængelighed ikke kendes. Efter peroral indgift sammen med mad opnås den maksimale plasmakoncentration af etravirin normalt inden for 4 timer.

Hos raske forsøgspersoner påvirkes absorptionen af etravirin ikke af samtidig indgift af oral ranitidin eller omeprazol, som er kendt for at øge den gastriske pH-værdi.

Fødevarers virkning på absorptionen

Den systemiske eksponering (AUC) for etravirin blev reduceret med ca. 50 %, når INTELENCE blev indgivet i fastende tilstand sammenlignet med indgift efter et måltid. INTELENCE bør derfor indtages efter et måltid.

Fordeling

Etravirin er ca. 99,9 % bundet til plasmaproteiner, primært til albumin (99,6 %) og α1-syre- glykoprotein (97,66-99,02 %) in vitro. Fordelingen af etravirin i andre kompartmenter end plasma (f.eks. cerebrospinalvæske, genitalsekreter) er ikke evalueret hos mennesker.

Biotransformation

In vitro-forsøg med humane levermikrosomer indikerer, at etravirin primært gennemgår oxidativ metabolisme via det hepatiske CYP-system (CYP3A) og i mindre grad via CYP2C-familien, efterfulgt af glukuronidering.

Elimination

Efter indgift af en radioaktivt mærket 14C-etravirindosis kunne 93,7 % og 1,2 % af den indgivne 14C-etravirindosis genfindes i henholdsvis fæces og urin. 81,2-86,4 % af den indgivne dosis fandtes uforandret i fæces. Uforandret etravirin i fæces er sandsynligvis uabsorberet lægemiddel. Uforandret etravirin blev ikke påvist i urin. Etravirins terminale elimineringshalveringstid var ca. 30-40 timer.

Særlige populationer

Pædiatrisk population (i alderen 6 år til yngre end 18 år)

Etravirins farmakokinetik hos 101 behandlingserfarne hiv-1-inficerede pædiatriske patienter i alderen 6 år til yngre end 18 år og med en legemsvægt på mindst 16 kg viste, at de administrerede vægtbaserede doseringer resulterede i en eksponering for etravirin, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik INTELENCE 200 mg to gange dagligt (se pkt. 4.2 og 5.2), når det blev administreret i en dosis svarende til 5,2 mg/kg to gange dagligt. De populationsfarmakokinetiske estimater for etravirins AUC12h og C0h fremgår af tabellen nedenfor.

Tabel 8:

Populationsfarmakokinetiske estimater af etravirin (alle doser) hos

 

behandlingserfarne pædiatriske patienter med hiv-1-infektion i alderen 6 år til

 

yngre end 18 år (PIANO - analyse i uge 48)

 

Parameter

 

 

Etravirin

 

 

 

N = 101

AUC12h (ng•h/ml)

 

 

Geometrisk gennemsnitsratio

 

3.729 ± 4.305

± standardafvigelse

 

 

Median (interval)

 

4.560 (62 - 28.865)

C0h (ng/ml)

 

 

 

Geometrisk gennemsnitsratio

 

205 ± 342

± standardafvigelse

 

 

Median (interval)

 

287 (2 - 2.276)

Pædiatrisk population (i alderen under 6 år)

Etravirins farmakokinetiske egenskaber hos børn under 6 år er ved at blive undersøgt. For øjeblikket er dokumentationen utilstrækkelig til at anbefale en dosis hos pædiatriske patienter, som er under 6 år eller vejer mindre end 16 kg (se pkt. 4.2).

Ældre

En farmakokinetisk populationsanalyse af hiv-inficerede patienter har vist, at etravirins farmakokinetiske egenskaber ikke er væsentligt forskellige i den evaluerede aldersgruppe (18-77 år), hvor seks patienter var 65 år eller derover (se pkt. 4.2 og 4.4).

Køn

Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske kønsforskelle mellem mænd og kvinder. Antallet af kvinder i forsøgene er begrænset.

Race

En farmakokinetisk populationsanalyse af hiv-inficerede patienter viser ingen synlig forskel i eksponeringen for etravirin mellem kaukasiske, latinamerikanske og sorte forsøgspersoner. De farmakokinetiske egenskaber er ikke evalueret tilstrækkeligt hos andre racer.

Nedsat leverfunktion

Etravirin metaboliseres og elimineres primært af leveren. I et forsøg blev otte patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse A) sammenlignet med otte matchede kontrolforsøgspersoner, og otte patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B) blev sammenlignet med otte matchede kontrolforsøgspersoner ved gentagne doseringer. Farmakokinetikken af etravirin ændredes ikke hos hverken patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion. Ubundne koncentrationer er dog ikke vurderet. Der kan muligvis forventes øget ubunden eksponering. Der anbefales ingen dosisjustering, men forsigtighed tilrådes hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. INTELENCE er ikke undersøgt til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse C) og bør derfor ikke anvendes (se pkt. 4.2 og 4.4).

Samtidig infektion med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Den farmakokinetiske populationsanalyse i DUET-1 og DUET-2 viste nedsat clearance (som potentielt kan føre til øget eksponering og ændring af sikkerhedsprofilen) af INTELENCE hos hiv- 1inficerede patienter, som samtidig var inficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus. I betragtning af de begrænsede tilgængelige data vedrørende samtidig infektion med hepatitis B og/eller C bør der udvises særlig forsigtighed, når INTELENCE gives til disse patienter (se pkt. 4.4 og 4.8).

Nedsat nyrefunktion

Etravirins farmakokinetiske egenskaber er ikke undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens. Resultater fra et massebalanceforsøg med radioaktivt mærket 14C-etravirin viste, at < 1,2 % af den indgivne etravirindosis udskilles med urinen. Der blev ikke påvist uforandret lægemiddel i urinen, så indvirkningen af nedsat nyrefunktion på elimineringen af etravirin forventes at være minimal.

Eftersom etravirin er stærkt bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at stoffet vil kunne fjernes i væsentlig grad ved hæmodialyse eller peritonealdialyse (se pkt. 4.2).

Graviditet og post partum

Studiet TMC114HIV3015 evaluerede 200 mg etravirin to gange dagligt i kombination med andre antiretrovirale lægemidler hos 15 gravide kvinder i andet og tredje trimester af graviditeten og post partum. Eksponering for total-etravirin efter indtagelse af 200 mg etravirin to gange dagligt som del af et antiretroviralt regime var generelt højere under graviditet i forhold til post partum (se tabel 9). Forskellene var mindre udtalte for eksponering for ubundet etravirin.

Hos kvinder, der fik 200 mg etravirin to gange dagligt, blev der observeret højere middelværdier for Cmax, AUC12t og Cmin under graviditeten i forhold til post partum. I andet og tredje trimester af graviditeten var middelværdierne for disse parametre sammenlignelige.

Tabel 9: Farmakokinetiske resultater for total-etravirin efter administration af 200 mg etravirin to gange dagligt som del af et antiretroviralt regime i andet og tredje trimester af graviditeten og post partum.

Farmakokinetik for

200 mg etravirin to

200 mg etravirin to

200 mg etravirin to

etravirin

gange dagligt post

gange dagligt i andet

gange dagligt i tredje

Middel ± SD

partum

trimester

trimester

(median)

N = 10

N = 13

N = 10a

Cmin, ng/ml

269 ± 182 (284)

383 ± 210 (346)

349 ± 103 (371)

Cmax, ng/ml

569 ± 261 (528)

774 ± 300 (828)

785 ± 238 (694)

AUC12t, t*ng/ml

5004 ± 2521 (5246)

6617 ± 2766 (6836)

6846 ± 1482 (6028)

a

n = 9 for AUC12t

 

Hver forsøgsperson var sin egen kontrolperson, og ved intraindividuel sammenligning var Cmin, Cmax og AUC12t for total-etravirin hhv. 1,2, 1,4 og 1,4 gange højere i andet trimester i graviditeten i forhold til post partum og hhv. 1,1, 1,4 og 1,2 gange højere i tredje trimester i graviditeten i forhold til post partum.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Der er udført toksikologiske dyreforsøg med etravirin på mus, rotter, kaniner og hunde. Hos mus var de identificerede primære målorganer leveren og koagulationssystemet. Hæmoragisk kardiomyopati blev kun observeret hos mus af hankøn og blev betragtet som sekundær til svær koagulopati medieret via vitamin K-processen. Hos rotter var de identificerede primære målorganer leveren, skjoldbruskkirtlen og koagulationssystemet. Eksponeringen hos mus svarede til eksponeringen hos mennesker, mens den hos rotter lå under den kliniske eksponering ved den anbefalede dosis. Hos hunde blev der observeret ændringer i lever og galdeblære ved eksponeringer, som var ca. 8 gange højere end den eksponering, som observeres hos mennesker ved den anbefalede dosis (200 mg 2 gange dagligt).

I et forsøg med rotter var der ingen effekt på parring eller fertilitet ved eksponeringsniveauer svarende til eksponeringsniveauer hos mennesker ved den klinisk anbefalede dosis. Der var ingen teratogenicitet med etravirin hos rotter eller kaniner ved eksponeringer svarende til eksponeringsniveauer hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis. Etravirin havde ingen effekt på afkommets udvikling under amning eller efter afvænning ved eksponeringsniveauer hos mødrene, som svarede til dem, som observeres ved den anbefalede kliniske dosis.

Etravirin havde ingen karcinogen virkning hos rotter og hanmus. Der blev observeret en stigning i tilfælde af hepatocellulære adenomer og carcinomer i hunmus. De hepatocellulære observervationer i hunmus anses generelt for værende specifikke for gnavere forbundet med leverenzyminduktion og er af begrænset betydning for mennesker. Den systemiske eksponering (baseret på AUC) med etravirin ved de højeste afprøvede doser var 0,6 gange (for mus) og mellem 0,2 og 0,7 gange (for rotter) i forhold til den, der blev observeret hos mennesker ved den anbefalede terapeutiske dosis (200 mg

2 gange dagligt).

In vitro- og in vivo-forsøg med etravirin har ikke vist evidens for mutagent potentiale.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

INTELENCE 25 mg tabletter

Hypromellose

Mikrokrystallinsk cellulose

Kolloid vandfri silica

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Lactosemonohydrat

INTELENCE 100 mg tabletter

Hypromellose

Mikrokrystallinsk cellulose

Kolloid vandfri silica

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Lactosemonohydrat

INTELENCE 200 mg tabletter

Hypromellose

Silicificeret mikrokrystallinsk cellulose

Mikrokrystallinsk cellulose

Kolloid vandfri silica

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

INTELENCE 25 mg tabletter 2 år i uåbnet beholder.

8 uger efter åbning af beholderen.

INTELENCE 100 mg tabletter 2 år

INTELENCE 200 mg tabletter 2 år i uåbnet beholder.

6 uger efter åbning af beholderen.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale beholder. Hold beholderen tæt tillukket for at beskytte mod fugt. Fjern ikke tørremidlet.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

INTELENCE 25 mg tabletter

Beholderen er en plastikbeholder af højdensitetspolyethylen (HDPE), som indeholder 120 tabletter og to poser med tørremiddel og er forsynet med et børnesikret låg af polypropylen (PP).

Hver æske indeholder én beholder.

INTELENCE 100 mg tabletter

Beholderen er en plastikbeholder af højdensitetspolyethylen (HDPE), som indeholder 120 tabletter og tre poser med tørremiddel og er forsynet med et børnesikret låg af polypropylen (PP).

Hver æske indeholder én beholder.

INTELENCE 200 mg tabletter

Beholderen er en plastikbeholder af højdensitetspolyethylen (HDPE), som indeholder 60 tabletter og tre poser med tørremiddel og er forsynet med et børnesikret låg af polypropylen (PP).

Hver æske indeholder én beholder.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Patienter, som ikke er i stand til at synke tabletten/tabletterne hele, kan opslemme dem i et glas vand. Patienten bør vejledes i at gøre som følger:

-læg tabletten/tabletterne i 5 ml (1 teske) vand, eller mindst nok til at medicinen dækkes

-rør godt rundt i vandet, indtil blandingen har et mælkeagtigt udseende

-tilsæt evt. mere vand, eller tilsæt i stedet appelsinjuice eller mælk (patienten bør ikke lægge tabletterne i appelsinjuice eller mælk uden først at tilsætte vand)

-drik med det samme

-skyl glasset grundigt flere gange med vand, appelsinjuice eller mælk, og drik al skyllevandet hver gang for at sikre, at hele dosen indtages.

Undgå brug af varme drikke (> 40 °C) eller drikke med kulsyre.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. august 2008

Dato for seneste fornyelse: 28. august 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet