Indhold af artikel
- 1. LÆGEMIDLETS NAVN
- 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
- 3. LÆGEMIDDELFORM
- 4. KLINISKE OPLYSNINGER
- 4.1 Terapeutiske indikationer
- 4.2 Dosering og administration
- 4.3 Kontraindikationer
- 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
- 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
- 4.6 Fertilitet, graviditet og amning
- 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
- 4.8 Bivirkninger
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
- 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
- 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
- 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
- 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN
- 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.
1.LÆGEMIDLETS NAVN
Kadcyla 100 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.
Kadcyla 160 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.
2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Et 100 mg hætteglas til engangsbrug indeholdende pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning giver 5 ml trastuzumabemtansin 20 mg/ml efter rekonstitution (se pkt. 6.6).
Et 160 mg hætteglas til engangsbrug indeholdende pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning giver 8 ml trastuzumabemtansin 20 mg/ml efter rekonstitution (se pkt. 6.6).
Trastuzumabemtansin er et
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.LÆGEMIDDELFORM
Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.
Hvidt/hvidligt, frysetørret pulver.
4.KLINISKE OPLYSNINGER
4.1Terapeutiske indikationer
Kadcyla er, som enkeltstof, indiceret til behandling af voksne patienter med
●tidligere have fået behandling for lokalt fremskreden sygdom eller metastatisk sygdom, eller
●have udviklet sygdomsrecidiv under adjuverende behandling eller inden for seks måneder efter, den adjuverende behandling er afsluttet.
4.2Dosering og administration
Kadcyla skal ordineres af en læge med erfaring i behandling af kræftpatienter og administreres under supervision af erfarent sundhedspersonale.
Patienter behandlet med trastuzumabemtansin skal have
For at undgå medicineringsfejl er det vigtigt at kontrollere hætteglasetiketten for at sikre, at det lægemiddel, der tilberedes og administreres, er Kadcyla (trastuzumabemtansin) og ikke Herceptin (trastuzumab).
Dosering
Anbefalet dosis trastuzumabemtansin er 3,6 mg/kg kropsvægt administreret som intravenøs infusion hver 3. uge
Den første dosis administreres som
90 minutter efter. Infusionsstedet skal overvåges omhyggeligt for eventuel subkutan infiltration under administrationen (se pkt. 4.8).
Hvis den foregående infusion var veltolereret, kan efterfølgende doser af trastuzumabemtansin administreres som
Hvis patienten udvikler infusionsrelaterede symptomer, skal infusionshastigheden af trastuzumabemtansin nedsættes eller infusionen afbrydes (se pkt. 4.4 og 4.8). I tilfælde af livstruende infusionsreaktioner seponeres trastuzumabemtansin.
Lægemidler til behandling af allergiske/anafylaktiske infusionsreaktioner samt akutudstyr skal være umiddelbart tilgængelige (se pkt. 4.4).
Forsinket eller manglende dosis
Hvis en planlagt dosis ikke gives til tiden, skal den gives så hurtigt som muligt og ikke vente til næste planlagte cyklus. Herefter justeres behandlingsskemaet, så det igen passer med et
Dosisændringer
Behandling af symptomgivende bivirkninger kan kræve midlertidig afbrydelse, dosisreduktion eller seponering af Kadcyla, som beskrevet i retningslinjerne i teksten samt i tabel 1 til 5.
Dosis af Kadcyla bør ikke titreres op igen, når den først er reduceret.
Tabel 1 | Skema for dosisreduktion |
|
|
|
|
| Startdosis er 3,6 mg/kg | Dosis, der skal administreres |
Første dosisreduktion | 3 mg/kg | |
Anden dosisreduktion | 2,4 mg/kg | |
Behov for yderligere dosisreduktion | Behandlingen seponeres |
Tabel 2 Retningslinjer for dosisjustering i forbindelse med stigning i aminotransferaser (ASAT/ALAT)
Grad 2 | Grad 3 | Grad 4 |
(>2,5 til ≤5 øvre | (>5 til ≤20 øvre | (>20 øvre normalgrænse) |
normalgrænse) | normalgrænse) |
|
Dosisændring ikke nødvendig. | Giv ikke trastuzumabemtansin, | Seponer |
| før ASAT/ALAT er faldet til | trastuzumabemtansin. |
| grad ≤2 (>2,5 til ≤5 x øvre |
|
| normalgrænse). Herefter |
|
| reduceres dosis (se tabel 1). |
|
ALAT = alaninaminotransferase; ASAT = aspartataminotransferase
Tabel 3 | Retningslinjer for dosisjustering i forbindelse med hyperbilirubinæmi | |||||
|
|
|
|
|
|
|
| Grad 2 |
|
| Grad 3 |
| Grad 4 |
(>1,5 til ≤3 øvre |
|
| (>3 til ≤10 øvre | (>10 øvre normalgrænse) | ||
| normalgrænse) |
|
| normalgrænse) |
|
|
Giv ikke trastuzumabemtansin, |
| Giv ikke trastuzumabemtansin, | Seponer | |||
før |
| før | trastuzumabemtansin. | |||
grad ≤1 (>øvre normalgrænse til |
| grad ≤1 (>øvre normalgrænse til |
|
| ||
1,5 x øvre normalgrænse). |
| 1,5 x øvre normalgrænse). |
|
| ||
Dosisændring ikke nødvendig. |
| Herefter reduceres dosis (se tabel |
|
| ||
|
|
| 1). |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Tabel 4 | Retningslinjer for dosisjustering i forbindelse med trombocytopeni | |||||
|
|
|
|
|
| |
| Grad 3 |
| Grad 4 |
|
| |
(Trombocyttal 25.000 til |
| (Trombocyttal <25.000/mm3) |
| |||
| <50.000/mm3) |
|
|
|
| |
Giv ikke trastuzumabemtansin, før |
| Giv ikke trastuzumabemtansin, før |
| |||
trombocyttallet er steget til grad ≤1 | trombocyttallet er steget til grad ≤1 |
| ||||
(dvs. trombocyttal ≥ 75.000/mm3). |
| (dvs. trombocyttal ≥ 75.000/mm3). |
| |||
Dosisændring ikke nødvendig. |
| Herefter reduceres dosis (se tabel |
| |||
|
|
|
| 1). |
|
|
Tabel 5 | Retningslinjer for dosisjustering i forbindelse med dysfunktion af venstre ventrikel | |||||
|
|
|
|
|
| |
|
|
| LVEF 40% | LVEF 40% til |
| |
|
|
| til ≤45%, og | Symptomatisk | ||
|
|
| ≤45%, og faldet er | |||
LVEF <40% | LVEF >45% | faldet er | kongesivt | |||
≥10% point fra | ||||||
|
|
| <10% point | hjertesvigt | ||
|
|
| baseline | |||
|
|
| fra baseline |
| ||
|
|
|
|
| ||
Giv ikke |
| Fortsæt | Fortsæt | Giv ikke | Seponer | |
trastuzumabemtansin. | behandling | behandling | trastuzumabemtansin. | trastuzumabemtansin. | ||
Gentag LVEF- | med | med | Gentag LVEF- |
| ||
trastuzumab- | trastuzumab- |
| ||||
vurdering inden for | emtansin. | emtansin. | vurdering inden for 3 |
| ||
3 uger. Hvis LVEF |
|
| uger. Hvis LVEF |
| ||
<40% bekræftes, |
| Gentag | ikke er forbedret til |
| ||
seponeres |
|
| LVEF- | inden for 10% point |
| |
trastuzumab- |
| vurdering | fra baseline, sepone- |
| ||
emtansin. |
|
| inden for | res trastuzumab- |
| |
|
|
| 3 uger. | emtansin. |
| |
LVEF = Venstre ventrikels | uddrivningsfraktion. |
|
|
|
Perifer neuropati
Trastuzumabemtansin skal afbrydes midlertidigt hos patienter, der oplever grad 3 eller 4 perifer neuropati, indtil denne er svundet til ≤grad 2. Ved genoptagelse af behandling kan dosisreduktion i overensstemmelse med dosisreduktionsskemaet overvejes (se tabel 1).
Ældre patienter
Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter ≥65 år. Data er utilstrækkelige til at vurdere sikkerhed og virkning hos patienter ≥75 år pga. begrænsede data i denne subgruppe. Populationsfarmakokinetiske analyser tyder på, at alder ikke har klinisk relevant effekt på trastuzumabemtansins farmakokinetik (se pkt. 5.1 og 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Justering af startdosis er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). På grund af utilstrækkelige data er det ikke klarlagt, om dosisjustering er nødvendig hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, og patienter med svært nedsat nyrefunktion bør derfor monitoreres omhyggeligt.
Nedsat leverfunktion
Justering af startdosis er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion. Trastuzumabemtansin er ikke undersøgt hos patienter med svær nedsat leverfunktion. Behandling af patienter med nedsat leverfunktion bør ske med forsigtighed, da det er observeret, at trastuzumabemtansin er levertoksisk (se pkt. 4.2 og 5.2).
Pædiatrisk population
Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt, da det ikke er relevant at anvende trastuzumabemtansin i den pædiatriske population på indikationen metastatisk brystkræft.
Administration
Trastuzumabemtansin skal rekonstitueres og fortyndes af sundhedspersonale og administreres som intravenøs infusion. Det må ikke administreres som intravenøs stød- eller bolus.
For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.
4.3Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1
4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
For at bedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede lægemiddels handelsnavn og batchnummer altid registreres (eller angives) tydeligt i patientjournalen.
For at undgå medicineringsfejl er det vigtigt at kontrollere hætteglasetiketten for at sikre, at det lægemiddel, der tilberedes og administreres, er Kadcyla (trastuzumabemtansin) og ikke Herceptin (trastuzumab).
Lungetoksicitet
Der er i kliniske studier med trastuzumabemtansin indberettet tilfælde af interstitiel lungesygdom, herunder pneumonitis, hvoraf nogle har medført akut lungesvigt eller haft dødelig udgang (se pkt. 4.8). Symptomerne omfatter dyspnø, hoste, træthed og lungeinfiltrater.
Det anbefales at seponere behandlingen med trastuzumabemtansin permanent hos patienter, der diagnosticeres med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
Patienter med hviledyspnø på grund af komplikationer fra fremskreden malignitet og/eller
Levertoksicitet
Levertoksicitet, primært i form af asymptomatiske stigninger i aminotransferaser (grad
Patienter med forhøjede aminotransferaser oplevede i størstedelen af tilfældene forbedring til grad 1 eller normalværdi inden for 30 dage efter sidste dosis trastuzumabemtansin (se pkt. 4.8).
Der er set svære lever- og galdeforstyrrelser, herunder nodulær regenerativ hyperplasi af leveren og nogle med dødelig udgang, på grund af lægemiddelinduceret leverskade hos patienter behandlet med trastuzumabemtansin. De observerede tilfælde kan have været påvirket af
Leverfunktionen skal monitoreres inden behandlingsstart og inden hver enkelt dosis. Patienter med forhøjet
Der er identificeret tilfælde af nodulær regenerativ hyperplasi af leveren i leverbiopsier fra patienter behandlet med trastuzumabemtansin. Nodulær regenerativ hyperplasi er en sjælden leversygdom karakteriseret ved udbredt benign omdannelse af leverparenkym til små regenerative noduli. Nodulær regenerativ hyperplasi kan medføre
Trastuzumabemtansin er ikke undersøgt hos patienter med
Dysfunktion af venstre ventrikel
Patienter behandlet med trastuzumabemtansin har øget risiko for at udvikle dysfunktion af venstre ventrikel. Der er set venstre ventrikel uddrivningsfraktion (LVEF) <40% hos patienter behandlet med trastuzumabemtansin, og symptomatisk kongestivt hjertesvigt er derfor en potentiel risiko (se pkt. 4.8). Generelle risikofaktorer for kardiale bivirkninger, og de, der er identificeret i brystkræftstudier med trastuzumab som adjuverende behandling, inkluderer stigende alder (>50 år), lav LVEF ved baseline (<55%), lav LVEF inden eller efter adjuverende behandling med paclitaxel, tidligere eller samtidig brug af antihypertensiva, tidligere behandling med et antracyklin og højt BMI (>25 kg/m2).
Der bør udføres standardtest af hjertefunktion (ekkokardiogram eller isotopkardiografi (MUGA- scanning [multigated acquisition scanning])) inden behandlingsstart samt med jævne mellerum (fx
hver 3. måned) under behandlingen. I de kliniske studier havde patienterne LVEF ≥50% ved baseline. Patienter med kongestivt hjertesvigt i anamnesen, med alvorlig, behandlingskrævende kardiel arytmi, med myokardieinfarkt i anamnesen eller ustabil angina inden for 6 måneder efter randomisering eller aktuel hviledyspnø på grund af fremskreden malignitet blev udelukket fra de kliniske studier. I tilfælde af dysfunktion af venstre ventrikel bør dosering udsættes eller behandlingen seponeres, hvis nødvendigt (se pkt. 4.2).
Infusionsrelaterede reaktioner
Behandling med trastuzumabemtansin er ikke undersøgt hos patienter, der har fået seponeret trastuzumab permanent på grund af infusionsrelaterede reaktioner; behandling af disse patienter frarådes. Patienterne skal observeres tæt for infusionsrelaterede reaktioner, særligt under den første infusion.
Der er indberettet infusionsrelaterede reaktioner (på grund af cytokinfrigørelse), karakteriseret ved en eller flere af følgende symptomer: ansigtsrødme, kulderystelser, feber, dyspnø, hypotension, hvæsende vejrtrækning, bronkospasme samt takykardi. Generelt var disse symptomer ikke alvorlige (se pkt. 4.8). Hos de fleste patienter forsvandt disse reaktioner i løbet af adskillige timer til en dag efter, infusionen var afsluttet. Hos patienter med svære infusionsrelaterede reaktioner bør behandlingen afbrydes, indtil symptomerne er forsvundet. Eventuel genoptagelse af behandlingen kan overvejes på basis af en
klinisk vurdering af reaktionens sværhedsgrad. Ved en livstruende infusionsrelateret reaktion skal behandlingen seponeres permanent (se pkt. 4.2).
Overfølsomhedsreaktioner
Trastuzumabemtansin er ikke undersøgt hos patienter, hvor trastuzumab er seponeret permanent på grund af overfølsomhed; trastuzumabemtansin frarådes til disse patienter.
Patienterne skal observeres nøje for
Blødning
Der er indberettet tilfælde af blødninger ved
Trombocytopeni
Trombocytopeni eller lave trombocytværdier var en hyppigt indberettet bivirkning ved behandling med trastuzumabemtansin og var i kliniske studier den bivirkning, der hyppigst medførte seponering (se pkt. 4.8). I kliniske studier var forekomsten og sværhedsgraden af trombocytopeni højere hos asiatiske patienter (se pkt. 4.8).
Det anbefales at monitorere trombocytværdier inden hver dosis trastuzumabemtansin. Patienter med trombocytopeni (≤100.000/mm3) og patienter i antikoagulansbehandling (fx warfarin, heparin, lavmolekylære hepariner) skal monitoreres tæt under behandling med trastuzumabemtansin. Trastuzumabemtansin er ikke undersøgt hos patienter med trombocytværdier ≤100.000/mm3 inden behandlingsstart. Hvis trombocyttallet er faldet svarende til trombocytopeni grad 3 eller derover (<50.000/mm3), må trastuzumabemtansin ikke administreres, før trombocyttallet er bedret til grad 1 (≥75.000/mm3) (se pkt. 4.2).
Neurotoksicitet
Perifer neuropati, primært grad 1 og hyppigst sensorisk, er indberettet i kliniske studier med
trastuzumabemtansin. Patienter med grad ≥3 perifer neuropati ved baseline blev ikke inkluderet i de kliniske studier. Behandling med trastuzumabemtansin bør afbrydes midlertidigt hos patienter, der oplever grad 3 eller 4 perifer neuropati, indtil symptomerne er forsvundet eller bedret til ≤grad 2. Patienterne bør løbende monitoreres klinisk for symptomer på neurotoksicitet.
Natriumindhold
Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) per dosis og er dermed i det væsentlige ‘natriumfrit’.
4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er ikke udført formelle interaktionsstudier.
In vitro metaboliseringsstudier med humane levermikrosomer tyder på, at DM1, en komponent i trastuzumabemtansin, primært metaboliseres af CYP3A4 og i mindre omfang af CYP3A5. Samtidig brug af potente
indtil den potente
4.6Fertilitet, graviditet og amning
Prævention til mænd og kvinder
Fertile kvinder skal anvende sikker prævention under behandlingsforløbet med trastuzumabemtansin og i 7 måneder efter sidste dosis. Mandlige patienter eller deres kvindelige partner skal ligeledes anvende sikker prævention.
Graviditet
Der er ingen data fra anvendelse af trastuzumabemtansin til gravide kvinder. Trastuzumab, en komponent i trastuzumabemtansin, kan forårsage fosterskader eller fosterdød, hvis det administreres til en gravid kvinde. Der er efter markedsføring indberettet tilfælde af oligohydramnios, nogle forbundet med dødelig lungehypoplasi, hos gravide kvinder behandlet med trastuzumab. Dyrestudier med maytansin, et stof, som er tæt beslægtet med DM1 og af samme maytansinoidklasse, tyder på, at DM1, den mikrotubulærhæmmende cytotoksiske komponent i trastuzumabemtansin, kan forventes at være såvel teratogen som embryotoksisk (se pkt. 5.3).
Administration af trastuzumabemtansin til gravide kvinder frarådes, og kvindelige patienter bør informeres om risikoen for fosterskader, inden de bliver gravide, og om straks at kontakte lægen, hvis de bliver gravide. Hvis en gravid kvinde behandles med trastuzumabemtansin, anbefales tæt monitorering ved et multidisciplinært team.
Amning
Det vides ikke, om trastuzumabemtansin udskilles i humanmælk. Da mange lægemidler udskilles i humanmælk, og da der er risiko for alvorlige bivirkninger hos det ammede barn, bør kvinder holde op med at amme, inden behandling med trastuzumabemtansin påbegyndes. Amning kan påbegyndes 7 måneder efter, behandlingen er afsluttet.
Fertilitet
Der er ikke gennemført studier af reproduktions- eller udviklingstoksicitet med trastuzumabemtansin.
4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Trastuzumabemtansin påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
Betydningen af indberettede bivirkninger som fx træthed, hovedpine, svimmelhed og sløret syn på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner er ukendt. Patienter, der oplever infusionsrelaterede reaktioner, bør informeres om ikke at føre motorkøretøj og betjene maskiner, før symptomerne er aftaget.
4.8Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Sikkerhed af trastuzumabemtansin er evalueret hos 1.871 brystkræftpatienter i kliniske studier. I denne patientpopulation var:
●de hyppigste alvorlige bivirkninger (>0,5% af patienterne) var blødning, feber, dyspnø, muskuloskeletale smerter, trombocytopeni, abdominalsmerter og opkastning. ● de hyppigste bivirkninger (≥25%) var kvalme, træthed og hovedpine. De fleste af de indberettede bivirkninger var af sværhedsgrad 1 eller 2.
●de hyppigste
Skema over bivirkninger
De bivirkninger, der er indberettet fra de 1.871 patienter behandlet med trastuzumabemtansin, vises i tabel 6. Bivirkningerne angives i overensstemmelse med MedDRAs systemorganklasse og frekvenser. Frekvenser defineres som meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til < 1/1000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra nuværende data). Bivirkningerne vises med faldende alvorlighedsgrad inden for hver frekvens og systemorganklasse.
Tabel 6 | Skema over bivirkninger hos patienter behandlet med trastuzumabemtansin | ||||
|
|
|
|
| |
| Systemorganklasse | Meget almindelig | Almindelig | Ikke almindelig | |
|
|
|
|
| |
| Infektioner og parasitære | Urinvejsinfektion |
|
| |
| sygdomme |
|
|
| |
|
|
|
|
| |
| Blod og lymfesystem | Trombocytopeni, | Neutropeni, |
| |
|
|
| anæmi | leukopenia |
|
|
|
|
|
| |
| Immunsystemet |
| Lægemiddel- |
| |
|
|
|
| overfølsomhed |
|
|
|
|
|
| |
| Metabolisme og ernæring | Hypokaliæmi |
|
| |
|
|
|
|
| |
| Psykiske forstyrrelser | Søvnløshed |
|
| |
|
|
|
|
| |
| Nervesystemet | Perifer neuropati, | Svimmelhed, |
| |
|
|
| hovedpine | smagsforstyrrelser, |
|
|
|
|
| svækket hukommelse |
|
| Øjne |
|
| Tørre øjne, |
|
|
|
|
| konjunktivitis, sløret |
|
|
|
|
| syn, tåreflåd |
|
| Hjerte |
|
| Dysfunktion af |
|
|
|
|
| venstre ventrikel |
|
|
|
|
|
| |
| Vaskulære sygdomme | Blødning | Hypertension |
| |
|
|
|
|
| |
| Luftveje, thorax og | Epistaxis, hoste, |
| Pneumonitis | |
| mediastinum | dyspnø |
|
| |
| Stomatitis, diarré, | Dyspepsi, |
| ||
|
|
| opkastning, kvalme, | gingivalblødning |
|
|
|
| obstipation, |
|
|
|
|
| mundtørhed, |
|
|
|
|
| abdominalsmerter |
|
|
| Lever og galdeveje |
|
| Levertoksicitet, | |
|
|
|
|
| leversvigt, nodulær |
|
|
|
|
| regenerativ |
|
|
|
|
| hyperplasi, portal |
|
|
|
|
| hypertension |
| Hud og subkutane væv | Udslæt | Pruritus, alopeci, |
| |
|
|
|
| negleproblemer, |
|
|
|
|
| palmoplantar |
|
|
|
|
| erytrodysæstesi, |
|
|
|
|
| urticaria |
|
| Knogler, led, muskler og | Smerter i |
|
| |
| bindevæv |
| bevægeapparatet, |
|
|
|
|
| artralgi, myalgi |
|
|
| Almene symptomer og | Træthed, feber, | Perifert ødem | Ekstravasation på | |
| reaktioner på | asteni, kulderystelser |
| administrations- | |
| administrationsstedet |
|
| stedet | |
| Undersøgelser | Aminotransferase- | Forhøjet alkalisk |
| |
|
|
| stigninger | fosfatase i blodet |
|
| Traumer, forgiftninger og |
| Infusionsrelaterede |
| |
| behandlingskomplikationer |
| reaktioner |
|
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Forhøjede aminotransferaser (ASAT/ALAT)
Der er i kliniske studier observeret stigning i
Dysfunktion af venstre ventrikel
Dysfunktion af venstre ventrikel indberettedes hos 2,2% af patienterne i kliniske studier med trastuzumabemtansin. I størstedelen af tilfældene var bivirkningen asymptomatisk grad 1 eller 2 fald i LVEF. Grad 3 eller 4 tilfælde indberettedes hos 0,4% af patienterne. Yderligere
Infusionsrelaterede reaktioner
Infusionsrelaterede reaktioner karakteriseres ved en eller flere af følgende symptomer: ansigtsrødme, kulderystelser, feber, dyspnø, hypotension, hvæsende vejrtrækning, bronkospasme og takykardi. Infusionsrelaterede reaktioner indberettedes hos 4,0% af patienterne i kliniske studier med trastuzumabemtansin. Seks af reaktionerne var grad 3, og der var ingen grad
Overfølsomhedsreaktioner
Der er indberettet overfølsomhed hos 2,6% af patienterne i kliniske studier med trastuzumabemtansin; der er indberettet en grad 3 og en grad
Blødning
I kliniske studier blev der observeret svære blødninger (grad ≥3) hos 2,2 % af alle trastuzumabemtansinbehandlede patienter. I nogle af de observerede tilfælde havde patienterne trombocytopeni eller var også i antikoagulans- eller
Trombocytopeni
Der er indberettet trombocytopeni eller nedsat trombocyttal hos 24,94% af patienterne i kliniske studier med trastuzumabemtansin. Trombocytopeni var den bivirkning, der hyppigst medførte seponering af trastuzumabemtansin (2,6%). Størstedelen af patienterne havde grad 1 eller 2 bivirkninger (≥50.000/mm3) med nadir omkring dag 8. Tilstanden var generelt bedret til grad 0 eller 1 (≥75.000/mm3) ved næste planlagte behandling. I de kliniske studier var forekomsten og sværhedsgraden af trombocytopeni højere hos patienter af asiatisk etnicitet. Forekomst af grad 3 og 4 bivirkninger (<50.000/mm3) var 8,7% hos patienter behandlet med trastuzumabemtansin og uafhængig af etnicitet Vedrørende dosisændring i tilfælde af trombocytopeni, se pkt. 4.2 og 4.4.
Immunogenicitet
Som for alle proteinbaserede lægemidler er der risiko for immunrespons på trastuzumabemtansin. I alt 836 patienter fra seks kliniske studier er på forskellige tidspunkter testet for

antistofrespons
Ekstravasation
Reaktioner sekundært til ekstravasation er observeret i kliniske studier med trastuzumabemtansin. Reaktionerne var sædvanligvis lette eller moderate og omfattede erytem, ømhed, hudirritation, smerter eller hævelse på infusionsstedet. Reaktionerne forekommer hyppigst inden for 24 timer efter infusionen. Der kendes endnu ingen specifik behandling af trastuzumabemtansinekstravasation.
Laboratorieafvigelser
Tabel 7 viser laboratorieafvigelser observeret hos patienter behandlet med trastuzumabemtansin i det kliniske studie TDM4370g/BO21977
- Zenapax - Roche Registration Ltd.
- Erivedge - Roche Registration Ltd
- Viracept - Roche Registration Ltd.
- Tamiflu - Roche Registration Ltd.
- Bondronat - Roche Registration Ltd.
- Zelboraf - Roche Registration Ltd
Receptpligtig medicin oplistet. Producent: "Roche Registration Ltd"
Tabel 7 Laboratorieafvigelser observeret hos patienter behandlet med trastuzumabemtansin i studie TDM4370g/BO21977
|
| Trastuzumabemtansin | ||
| Alle |
|
|
|
Parameter | grader (%) |
| Grad 3 (%) | Grad 4(%) |
Lever |
|
|
|
|
Forhøjet bilirubin |
| <1 | ||
Forhøjet ASAT |
| <1 | ||
Forhøjet ALAT |
| <1 | ||
Blod |
|
|
|
|
Nedsat trombocyttal |
| |||
Nedsat hæmoglobin |
| |||
Nedsat neutrofilocyttal |
| <1 | ||
Kalium |
|
|
|
|
Nedsat kalium |
| <1 |
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af
4.9Overdosering
Der er ingen kendt antidot mod overdosering med trastuzumabemtansin. I tilfælde af overdosis skal patienten monitoreres nøje for bivirkninger og relevant symptomatisk behandling institueres. Der har været indberetninger om overdosering med trastuzumabemtansin, oftest forbundet med trombocytopeni, og der har været ét dødsfald. I dette tilfælde fik patienten ved en fejl trastuzumabemtansin 6 mg/kg og døde ca. 3 uger efter overdoseringen. Årsagssammenhæng med trastuzumabemtansin er ikke påvist.
5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastisk middel, andre antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer,
Virkningsmekanisme
Kadcyla, trastuzumabemtansin, er et
Når DM1 konjugeres til trastuzumab, opnås selektivitet for den cytotoksiske agent for tumorceller med
Trastuzumabemtansin har samme virkningsmekanisme som henholdsvis trastuzumab og DM1:
●Trastuzumabemtansin bindes ligesom trastuzumab til domæne IV i det
●DM1, den cytotoksiske komponent i trastuzumabemtansin, bindes til tubulin. Ved at hæmme tubulinpolymerisation bremser såvel DM1 og trastuzumabemtansin cellerne i
●
Klinisk effekt
TDM4370g/BO21977
Der er gennemført et randomiseret, internationalt multicenter, åbent, klinisk fase
●
●Kontrolarm (lapatinib plus capecitabin): lapatinib 1250 mg/dag oralt 1 gang dagligt i en
De
Tid til symptomprogression, defineret ved et fald på 5 point i
symptomprogression i 7,1 måned sammenlignet med 4,6 måned i kontrolarmen (hazard ratio 0,796 (0,667; 0,951);

Tabel 8 Oversigt over virkningsresultater i Studie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
|
|
| Trastuzumab- |
| Lapatinib + Capecitabin |
| emtansin |
| n = 496 |
| n = 495 |
Primære endepunkter |
|
|
|
|
|
|
|
Progressionsfri overlevelse vurderet af en |
|
|
|
uafhængig bedømmelseskomité |
|
|
|
|
|
|
|
Antal (%) patienter med hændelse | 304 (61,3%) |
| 265 (53,5%) |
|
|
|
|
Medianvarighed af progressionsfri |
|
|
|
overlevelse (måneder) | 6,4 |
| 9,6 |
|
|
|
|
Hazard ratio (stratificeret*) | 0,650 |
| |
|
|
| |
95% konfidensinterval for hazard ratio | (0,549; 0,771) |
| |
|
|
| |
<0,0001 |
| ||
|
|
|
|
Samlet overlevelse ** |
|
|
|
|
|
|
|
Antal (%) patienter, der døde | 182 (36,7%) |
| 149 (30,1%) |
|
|
|
|
Medianvarighed af overlevelse (måneder) | 25,1 |
| 30,9 |
|
|
|
|
Hazard ratio (stratificeret*) | 0,682 |
| |
|
|
| |
95% konfidensinterval for hazard ratio | (0,548; 0,849) |
| |
|
|
| |
0,0006 |
| ||
|
|
|
|
De vigtigste sekundære endepunkter |
|
|
|
|
|
|
|
Progressionfri overlevelse vurderet af |
|
|
|
investigator |
|
|
|
|
|
|
|
Antal (%) patienter med hændelse | 335 (67,5%) |
| 287 (58,0%) |
|
|
|
|
Medianvarighed af progressionsfri |
|
|
|
overlevelse (måneder) | 5,8 |
| 9,4 |
|
|
| |
Hazard ratio (95% konfidensinterval) | 0,658 (0,560; 0,774) | ||
|
|
| |
<0,0001 |
| ||
|
|
|
|
Objektiv responsrate |
|
|
|
|
|
|
|
Patienter med målbar sygdom |
| ||
|
|
|
|
Antal patienter med objektiv responsrate (%) | 120 (30,8%) |
| 173 (43,6%) |
|
|
| |
Difference (95% konfidensinterval) | 12,7% (6,0; 19,4) | ||
|
|
| |
0,0002 |
| ||
Varighed af objektivt respons (måneder) |
|
|
|
|
|
|
|
Antal patienter med objektivt respons |
| ||
|
|
|
|
Median 95% konfidensinterval | 6,5 (5,5; 7,2) |
| 12,6 (8,4; 20,8) |
*Stratificeret efter: verdensdel (USA, Vesteuropa, andet), antal tidligere
**Der udførtes interimanalyse for samlet overlevelse, da der var observeret 331 hændelser. Da virkningsgrænserne var nået ved denne analyse, betragtes denne analyse som endelig.
Der sås gavn af behandling i subgruppen af patienter, der havde haft recidiv inden for 6 måneder efter afsluttet adjuverende behandling, og som ikke tidligere havde fået systemisk kræftbehandling efter udvikling af metastaser (n=118); hazard ratio for progressionfri overlevelse og samlet overlevelse var henholdsvis 0,51 (95% konfidensinterval 0,30; 0,85) og 0,61 (95% konfidensinterval 0,32; 1,16). Medianværdier for progressionfri overlevelse og samlet overlevelse var i trastuzumabemtansin- gruppen henholdsvis 10,8 måneder og ikke nået, sammenlignet med henholdsvis 5,7 måneder og 27,9 måneder i lapatinib plus

I studie TDM4370g/BO21977 sås vedvarende gavn af behandling med trastuzumabemtansin hos størstedelen af de evaluerede,
I subgruppen af patienter med udekterbar sygdom (n=205) var hazard ratio for progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse henholdsvis 0,91 (95% konfidensinterval 0,59; 1,42) og 0,96 (95% konfidensinterval 0,54; 1,68), på basis af vurderinger fra en uafhængig komité. Hos patienter ≥65 år (n=138 for begge behandlingsgrupper) var hazard ratio for progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse henholdsvis 1,06 (95% konfidensinterval 0,68; 1,66) og 1,05 (95% konfidensinterval 0,58; 1,91). Hos patienter i alderen
I den deskriptive opfølgningsanalyse af samlet overlevelse var hazard ratio 0,75 (95% konfidensinterval 0,64; 0,88). Median varigheden for samlet overlevelse var 29,9 måneder i
TDM4450g
Effekten af trastuzumabemtansin versus trastuzumab plus docetaxel hos patienter med
Det primære endepunkt var progressionsfri overlevelse vurderet af investigator. Den mediane progressionsfri overlevelse var 9,2 måneder i trastuzumab plus
14 måneder i begge arme. Objektiv responsrate var 58,0% med trastuzumab plus docetaxel og 64,2% med trastuzumabemtansin. Medianvarigheden af respons blev ikke nået med trastuzumabemtansin, og var 9,5 måneder i kontrolarmen.
TDM4374g
Effekten af trastuzumabemtansin hos patienter med
Patienterne (n=110) fik 3,6 mg/kg trastuzumabemtansin intravenøst hver 3. uge indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.
De primære virkningsendepunkter var objektiv responsrate, baseret på uafhængig radiologisk vurdering, og varighed af objektivt respons. Objektiv responsrate var 32,7% (95% konfidensinterval 24,1; 42,1), n=36 respondenter, ved såvel vurdering fra en uafhængig komité som vurdering fra investigator. Medianværdi for varighed af respons, vurderet af en uafhængig komité, blev ikke nået (95% konfidensinterval 4,6 måneder til ikke estimérbar).
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med trastuzumabemtansin i alle undergrupper af den pædiatriske population ved indikationen brystkræft (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).
5.2Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Trastuzumabemtansin administreres intravenøst. Andre administrationsveje er ikke undersøgt.
Fordeling
Patienterne i TDM4370g/BO21977, der fik 3,6 mg/kg trastuzumabemtansin intravenøst hver 3. uge, havde en gennemsnitlig maksimal serumkoncentration (Cmax) af trastuzumabemtansin på
83,4 (±16,5) g/ml. Baseret på farmakokinetiske populationsanalyser svarede det centrale fordelingsvolumen af trastuzumabemtansin efter intravenøs administration (3,13 l) nogenlunde til plasmavoluminet.
Biotransformation (trastuzumabemtansin og DM1)
Trastuzumabemtansin forventes at dekonjugeres og kataboliseres ved proteolyse i cellulære lysosomer.
In vitro metaboliseringsstudier i humane levermikrosomer antyder, at DM1, en lille molekylekomponent i trastuzumabemtansin, primært metaboliseres af CYP3A4 og i mindre grad af CYP3A5. DM1 hæmmede ikke major
Elimination
Baseret på farmakokinetiske populationsanalyser er clearance af trastuzumabemtansin 0,68 l/dag og halveringstiden (t1/2) ca. 4 dage efter intravenøs administration af trastuzumabemtansin til patienter med
Baseret på farmakokinetiske populationsanalyser kan kropsvægt, albumin, sum af mållæsions længste diameter vurderet ved RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), afstødning af HER2- ekstracellulært domæne (ECD), trastuzumabkoncentrationer ved baseline og aspartataminotransferase (ASAT) identificeres som statistisk signifikante kovariater for farmakokinetiske parametre for trastuzumabemtansin. Størrelsesordenen af disse kovariaters effekt på
eksponeringen af trastuzumabemtansin antyder dog, at kovariaterne sandsynligvis ikke vil have klinisk relevant effekt på
Trastuzumabemtansin udviste lineær farmakokinetik på tværs af doser spændende fra 2,4 til 4,8 mg/kg ved intravenøs administration hver 3. uge; hos patienter, der fik doser svarende til 1,2 mg/kg eller derunder, var clearance hurtigere.
Ældre patienter
Farmakokinetiske populationsanalyser viser, at alder ikke påvirker trastuzumabemtansins farmakokinetik. Der sås ingen signifikant forskel i trastuzumabemtansins farmakokinetik hos patienter <65 år (n=577), patienter i aldersgruppen
Nedsat nyrefunktion
Der er ikke gennemført formelle farmakokinetiske studier med patienter med nedsat nyrefunktion. Den farmakokinetiske populationsanalyse har vist, at
(CLcr ≥90 ml/min, n=361). Der er begrænsede farmakokinetiske data (n=1) fra patienter med svært nedsat nyrefunktion (CLcr
Nedsat leverfunktion
Leveren er det primære organ til eliminering af DM1 og
Plasmakoncentrationerne af DM1 og
Den systemiske
Trastuzumabemtansin er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion
Andre særlige populationer
Baseret på farmakokinetiske populationsanalyser synes etnicitet ikke at påvirke trastuzumabemtansins farmakokinetik. Da de fleste af patienterne i de kliniske studier med trastuzumabemtansin var kvinder, er det ikke formelt evalueret, om køn spiller en rolle for farmakokinetikken af trastuzumabemtansin.
5.3Prækliniske sikkerhedsdata
Dyretoksikologi og/eller farmakologi
Administration af trastuzumabemtansin er veltolereret hos rotter og aber i doser op til henholdsvis 20
og 10 mg/kg, svarende til 2.040 g DM1/m2 i begge arter, hvilket nogenlunde svarer til den kliniske dosis af trastuzumabemtansin til patienter. Med undtagelse af irreversibel perifer aksonal toksicitet
(kun observeret hos aber ved ≥10 mg/kg) og toksisk virkning på reproduktionsorganer (kun observeret hos rotter ved 60 mg/kg) er der i
leukocyttal)/blod ved ≥20 mg/kg og ≥10 mg/kg og lymfoidt væv ved ≥20 mg/kg og ≥3 mg/kg hos henholdsvis rotter og aber.
Mutagenicitet
DM1 var aneugent eller klastogent i en in vivo enkeltdosis
Nedsat fertilitet og teratogenicitet
Der er ikke gennemført specifikke fertilitetsstudier med trastuzumabemtansin. Baseret på resultaterne fra generelle toksicitetsstudier hos dyr må negativ påvirkning af fertilitet dog forventes.
Der er ikke gennemført specifikke
6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1Hjælpestoffer
Ravsyre
Natriumhydroxid
Saccharose
Polysorbat 20
6.2Uforligeligheder
Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.
Glucoseinfusionsvæske (5%) må ikke anvendes til rekonstitution eller fortynding, da det forårsager aggregering af proteinet.
6.3Opbevaringstid
3 år.
Holdbarhed af det rekonstituerede koncentrat
Kemisk og fysisk holdbarhed af det rekonstituerede koncentrat er dokumenteret at være op til 24 timer ved 2 °C til 8 °C. Af mikrobiologiske hensyn bør koncentratet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, kan de rekonstituerede hætteglas opbevares i op til 24 timer ved 2°C til 8°C, forudsat at rekonstituering fandt sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold. Herefter skal koncentratet bortskaffes.
Holdbarhed for fortyndet infusionsvæske
Rekonstitueret
6.4Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i køleskab (2°C – 8°C).
Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.
6.5Emballagetype og pakningsstørrelser
Kadcyla leveres i type
Pakker med 1 hætteglas.
6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering
Der skal anvendes relevant aseptisk teknik. Relevante procedurer for tilberedning af kemoterapeutiske lægemidler skal anvendes.
Rekonstitueret
Der skal anvendes 0,20 eller 0,22 mikron integrereret polyethersulfonfilter til infusionen, når koncentratet til infusionsvæske fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) infusionsvæske.
For at undgå medicineringsfejl er det vigtigt at kontrollere hætteglasetiketten for at sikre, at det lægemiddel, der tilberedes og administreres, er Kadcyla (trastuzumabemtansin) og ikke Herceptin (trastuzumab).
Rekonstitutionsvejledning
●Hætteglas med 100 mg trastuzumabemtansin: Brug en steril sprøjte og injicér langsomt 5 ml sterilt vand til injektionsvæsker i hætteglasset.
●Hætteglas med 160 mg trastuzumabemtansin: Brug en steril sprøjte og injicér langsomt 8 ml sterilt vand til injektionsvæsker i hætteglasset.
●Vend forsigtigt hætteglasset, indtil koncentratet er helt opløst. Hætteglasset må ikke rystes.
Rekonstitueret koncentrat skal inden administration inspiceres visuelt for udfældning og misfarvning. Det rekonstituerede koncentrat må ikke indeholde synlige partikler og skal være klart til let opaliserende. Farven på det rekonstituerede koncentrat skal være farveløs til lysebrun. Hvis det rekonstituerede koncentrat indeholder synlige partikler eller er uklart eller misfarvet, må det ikke anvendes.
Fortyndingsvejledning
Beregn, hvor meget rekonstitueret koncentrat der er behov for, til en dosis på 3,6 mg trastuzumabemtansin/kg kropsvægt (se pkt. 4.2):
Volumen (ml) = Totaldosis til administration (kropsvægt (kg) x dosis (mg/kg))
20 (mg/ml, koncentration af rekonstitueret koncentrat)
Det relevante volumen koncentrat trækkes fra hætteglasset og tilsættes en infusionspose indeholdende 250 ml natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45%) infusionsvæske eller natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) infusionsvæske. Glucoseinfusionsvæske (5%) må ikke anvendes. Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45%) infusionsvæske kan anvendes uden 0,20 eller 0,22 mikron integrereret polyethersulfonfilter. Hvis infusionsvæsken fremstilles med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) infusionsvæske, skal der anvendes et 0,20 eller 0,22 mikron integrereret polyethersulfonfilter. Infusionsvæsken skal administreres straks efter tilberedning. Infusionsvæsken må ikke fryses eller rystes under opbevaring.
Bortskaffelse
Det rekonstituerede produkt indeholder ikke konserveringsmiddel og er til éngangsbrug. Eventuel ikke anvendt infusionsvæske skal kasseres.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannien
8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
EU/1/13/885/001
EU/1/13/885/002
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 15. november 2013
- Zoledronic acid medac
- Ofev
- Eporatio
- Pantoloc control
- Mimpara
- Clopidogrel teva pharma (clopidogrel hcs)
Receptpligtig medicin oplistet:
10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.
Kommentarer